ES2240738T3

ES2240738T3 - Clorometilacion de tiofeno.

Info

Publication number: ES2240738T3
Application number: ES02727810T
Authority: ES
Inventors: Matyas Aradi; Ferenc Bakos; Zsolt Dombrady; Antal Gajary; Istvan Gyongyosi; Ferenc Kovacs; Andrea Major; Erika Matene Torok; Zsolt Parkanyi; Laszlo Schultz; Attila Supic; Sandor Szabo; Erzsebet Szalay; Jozsef Ugrics; Jozsef Zsiga
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-05-22
Filing date: 2002-05-16
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2022-05-16
Also published as: HU0102118D0; DE60204014T2; SK13542003A3; CZ301166B6; KR20040018373A; PL210713B1; US20060161008A1; MXPA03010594A; KR100859386B1; CN1260224C; CA2447440A1; DE60204014D1; JP2004532247A; DK1392672T3; CN1511148A; EP1392672A1; PT1392672E; CZ20032973A3; ATE294790T1; HRP20031068B1

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) **(Fórmula)** por clorometilación de tiofeno, caracterizado porque la clorometilación se realiza en presencia de uno o más compuestos cetónicos.

Description

Clorometilación de tiofeno.

Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de 2-clorometiltiofeno de la fórmula (I) y para la preparación del 2-tienilacetonitrilo de la fórmula (II) a partir de tiofeno.

Los compuestos de la fórmula (I) y (II) son productos intermedios valiosos para la industria farmacéutica. Por ejemplo, la 2-tieniletilamina de la fórmula (III) preparada a partir de ellos es el material de partida de varios Ingredientes Farmacéuticos Activos (API's).

El compuesto de la fórmula (I) se conoce desde hace mucho tiempo (Berichte 19) S 636 (1886). Hierve a 175ºC bajo presión atmosférica, es un líquido aceitoso incoloro. Es un irritante fuerte para las membranas de la mucosa y para la piel. Es un compuesto lábil, tiene una tendencia a descomponerse y a polimerizarse con violencia explosiva.

El compuesto de la fórmula (I) se puede preparar por clorometilación usando ácido clorhídrico y formaldehído, pero durante la reacción aparece una cantidad considerable de producto secundario muy separable (J. Amer. Chem. Soc. 64 (3) p 477 (1942) y el rendimiento de la reacción es bajo (Org. Synth. Coll. 3 p 197 (1955)).

Hubo varios intentos para aumentar el rendimiento de la clorometilación y la pureza del compuesto de la fórmula (I) así obtenido.

De acuerdo con el documento US-2527680, se mezcló disolución acuosa fría concentrada de ácido clorhídrico y disolución acuosa fría de formaldehído, la mezcla se saturó por cloruro de hidrógeno gaseoso y se añadió gradualmente al tiofeno a -10ºC y la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de +1ºC. La mezcla de reacción, que se hizo bifásica tras la adición de agua, se separó y el compuesto de la fórmula (I) se produjo por destilación fraccionada con un rendimiento de 61,8%. Se recogió cantidad significativa (20-28%) de producto secundario, que fue ante todo bis-2-clorometiltiofeno, y el compuesto deseado de la fórmula (I) se contaminó por este compuesto.

De acuerdo con la patente de US No 4501903, se introdujo cloruro de hidrógeno gaseoso en la mezcla de tiofeno, formaldehído y ácido clorhídrico concentrado a (-5ºC)-(-10ºC) durante agitación intensa con una velocidad de 0,3-1,5 mol/mol tiofeno/hora. Después de ello la mezcla de reacción se diluyó con agua, se dejó estar a (-5ºC)-(-10ºC) y entre las fases que se separan la fase orgánica contenía 60-75% de compuesto de la fórmula (I). El rendimiento del compuesto de la fórmula (I) fluctuó entre 65-75%. El compuesto obtenido de la fórmula (I) contenía las impurezas siguientes: 2,5-diclorometiltiofeno, clorometil-bis-tienilmetano, bis-tienilmetano, tiofeno y polímeros.

Las impurezas anteriores y el 2-clorometil-5-hidroximetiltiofeno, el 3-clorometiltiofeno de la fórmula (IV) y el 2-tienilmetanol están presentes en los productos de tiofeno de la fórmula (I) obtenidos por todos los procedimientos conocidos de la técnica anterior.

Las impurezas indicadas hacen difícil la transformación del compuesto no aislado de la fórmula (I) en el compuesto de la fórmula (II), porque causan producción significativa de alquitrán y el correspondiente 3-cianoderivado es una impureza dificultosamente separable con un punto de ebullición muy próximo.

Además, el compuesto de la fórmula (IV) se transforma en los análogos de las síntesis de los API's, y su separación durante las síntesis o la resolución de los API's racémicos o durante la formación de sal o la purificación de los productos finales es extremadamente difícil. Por tanto, la cantidad del 3-clorometiltiofeno de la fórmula (IV) y su ciano- o aminoderivado debe estar por debajo del 0,3% en peso de los primeros productos intermedios (compuestos de la fórmula (I), (II) y (III)).

El aislamiento y la purificación por destilación a vacío del compuesto de la fórmula (I) son arriesgados y no demasiado eficaces.

Con este conocimiento se estableció como objetivo encontrar un procedimiento, que da por resultado un compuesto mucho más puro de la fórmula (I) que contiene menos que 0,3% en peso de 3-clorometiltiofeno de la fórmula (IV), el procedimiento hace evitable el aislamiento del compuesto de la fórmula (I) y da por resultado la preparación del compuesto de la fórmula (II) que no contiene alquitrán.

Un objetivo adicional fue encontrar un procedimiento que elimine la fuerte agitación, la aparición de un sistema bifásico y la emulsión durante el procedimiento y eliminar la fluctuación del rendimiento, dependiendo de la velocidad de la introducción de cloruro de hidrógeno gaseoso.

Otro objetivo fue aumentar el rendimiento en comparación con los procedimientos conocidos y encontrar un procedimiento que se pueda ampliar sin el deterioro de la calidad del producto.

Inesperadamente se ha encontrado que si la clorometilación del tiofeno se realiza en presencia de un compuesto que contiene un grupo cetónico, se produce entonces un compuesto de la fórmula (I) mucho más puro del que el contenido en 3-clorometiltiofeno está muy por debajo del límite de 0,3% en peso, y opcionalmente en presencia de un compuesto que contiene un grupo cetónico sin alterar la formación de alquitrán se puede transformar en el compuesto de la fórmula (II). El rendimiento y las características técnicas de este procedimiento inventado cumple con los parámetros deseados.

De acuerdo con la invención, el tiofeno se clorometila en presencia de uno o más compuestos cetónicos.

Preferentemente, son aplicables compuestos tales que tienen un punto de fusión por debajo de -15ºC y un punto de ebullición por debajo de +250ºC.

Tales compuestos son por ejemplo dimetilcetona, dietilcetona, dipropilcetona, metiletilcetona, metilpropilcetona, metilisopropilcetona, metilbutilcetona, metilisobutilcetona, metil-terc-butilcetona, metilpentilcetona y metilhexilcetona.

Los agentes clorometilantes usados en el procedimiento inventado son preferentemente ácido clorhídrico acuoso concentrado, cloruro de hidrógeno gaseoso y formaldehído o sus polímeros, por ejemplo el paraformaldehido. La clorometilación se puede realizar de diferentes maneras de acuerdo con la invención, por ejemplo se mezcla tiofeno con el compuesto que contiene el grupo cetónico y esta mezcla se puede añadir a la mezcla de ácido clorhídrico acuoso concentrado y formaldehído y después se introduce cloruro de hidrógeno gaseoso en la mezcla de reacción. También es posible que la mezcla de tiofeno y el compuesto que contiene el grupo cetónico esté saturada con cloruro de hidrógeno gaseoso, y entonces se añade a ella una mezcla de formaldehído y ácido clorhídrico. Esta variante del procedimiento es especialmente conveniente en caso de producción a gran escala.

La clorometilación se realiza preferentemente entre -15ºC y +20ºC, el intervalo de temperatura entre 0ºC y +10ºC es el más conveniente. La relación molar de los reactivos y el tiofeno corresponde a la relación habitual usada durante la clorometilación, la relación molar siguiente es la más preferida:

: tiofeno : ácido clorhídrico acuoso : hidrógeno gas : paraformaldehido = 1,0 : 1,0-1,3 : 0,75-1,0 : 1,0.

La relación volumétrica de tiofeno y el compuesto que contiene el grupo cetónico se puede cambiar en un intervalo amplio, la relación preferida es 1 : 1-3 y la relación más preferida de tiofeno-compuesto cetónico es 1 : 2,0-2,6.

En el caso de algunos compuestos representantes de compuestos cetónicos es conveniente disolver sales inorgánicas en el ácido clorhídrico acuoso con el fin de ayudar a la disgregación de la mezcla de reacción. El compuesto de la fórmula (I) se puede aislar por procedimiento bien conocido en la técnica o sin aislamiento tras fijar el pH de la mezcla de reacción a neutro se puede transformar por métodos organoquímicos muy conocidos en el compuesto de la fórmula (II); procedimiento preferido es una reacción con cianuros metálicos alcalinos, por ejemplo con cianuro sódico o cianuro potásico, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo halogenuros de tetrabutilamonio).

El compuesto de la fórmula (II) se puede aislar por métodos conocidos per se.

El compuesto de la fórmula (II) se puede transformar en la amina de la fórmula (III) y en API's diferentes.

Se ilustran más detalles de la presente invención mediante los ejemplos siguientes sin restringir nuestra reivindicación sobre ellos. La Figura 1 muestra la fórmula (I), la Figura 2 muestra la fórmula (II),

La Figura 3 muestra la fórmula (III) y la Figura 4 muestra la fórmula (IV).

Ejemplos Ejemplo 1

En la suspensión que contenía 84 g (1 mol) de tiofeno, 168 g de metilisobutilcetona, 100 g (1 mol) de ácido clorhídrico acuoso (37%) y 30 g (1,0 mol) de paraformaldehido (fabricante: Degussa, el número de unidades monoméricas está entre 4-98) a 0ºC -(+5ºC) se introdujeron durante 6 horas 36,5 g (1 mol) de cloruro de hidrógeno gaseoso. Después de parar la introducción de gas, la mezcla de reacción se agitó a lo largo de un periodo de 1 hora a 0ºC-(+5ºC). Después de ello la mezcla de reacción se diluyó con 90 g de agua, la fase orgánica se lavó con 50 g de disolución de carbonato potásico al 20% al pH neutro. La composición de la mezcla de reacción se determinó por cromatografía de gases y fue la siguiente (% de área): tiofeno 30,3%, 2-clorometiltiofeno 61%, 3-clorometiltiofeno 0,2%, 2,5-diclorometiltiofeno 1,1%, bis-tietilmetano 6,7%, clorometil-bis-tienilmetano 0,2%.

El tiofeno no reaccionado (25 g) y la metilisobutilcetona se separaron a vacío por destilación.

La cantidad del 2-clorometiltiofeno obtenido no purificado es 75 g (81%).

Ejemplo 2

En la mezcla de 84 g (1 mol) de tiofeno y 168 g de metilisobutilcetona (su relación volumétrica es 1 : 2,5) entre 0ºC y 15ºC se absorbieron 27,3 g (0,75 mol) de cloruro de hidrógeno. En 130 g (1,25 mol) de ácido clorhídrico acuoso al 37% se disolvieron 30 g (1 mol) de paraformaldehido (fabricante: Degussa, el número de unidades monoméricas está entre 4-98) a 60ºC y la disolución se enfrió a 20-25ºC y esta mezcla se añadió a la mezcla que contenía tiofeno a lo largo de un periodo de 4-6 horas entre 0ºC-(+5ºC). Tras el final de la alimentación la mezcla se diluyó con 90 g de agua y la fase orgánica se separó y se lavó con 50 g de disolución de carbonato potásico al 20%. El tiofeno no reaccionado, 24 g, y la metilisobutilcetona se separaron por destilación a vacío y se recogieron 74,1 g (80%) de 2-clorometiltiofeno. Su calidad fue la misma que en el caso del producto del Ejemplo 1.

Ejemplo 3

Todas las etapas fueron idénticas al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero en vez de metilisobutilcetona se usaron 168 g de acetona, y para disgregar la mezcla de reacción se usaron 90 g de disolución de cloruro cálcico al 30% en peso a causa de la solubilidad de la acetona. Se obtuvieron 74,6 g (80,5%) de 2-clorometiltiofeno, su calidad fue la misma que en el caso del producto del Ejemplo 1.

Ejemplo 4

Todas las etapas fueron idénticas al procedimiento del Ejemplo 3, pero en vez de acetona se usaron 168 g de metiletilcetona. Se obtuvieron 74,3 g (80,2%) de 2- clorometiltiofeno. Su calidad fue la misma que en el caso del producto del Ejemplo 1.

Ejemplo 5

Todas las etapas fueron idénticas al procedimiento del Ejemplo 1, pero se disolvieron 30 g de cloruro cálcico en 100 g de ácido clorhídrico acuoso al 37%. Así, la adición de 90 g de agua no fue necesaria y el lavado a pH neutro se realizó inmediatamente. Se obtuvieron 74,1 g (80%) de 2-clorometiltiofeno. Su calidad fue la misma que en el caso del producto del Ejemplo 1.

Ejemplo 6 Preparación de 2-tienilacetonitrilo de la fórmula (II) sin el aislamiento de 2-clorometiltiofeno de la fórmula (I)

El 2-clorometiltiofeno sin purificar obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 se lavó con carbonato potásico al 20% en peso a pH neutro y se separó del tiofeno no reaccionado y la metilisobutilcetona se añadió a 49 g (1 mol) de cianuro sódico y 4 g de bromuro de tetrabutilamonio, ambos disueltos en 150 g de agua a 60ºC. La mezcla se agitó a 70ºC durante 4 horas y después se añadieron a ella 160 g de agua, a 40ºC; las fases orgánica y acuosa se separaron. La fase orgánica superior se lavó dos veces con 50 g de agua y la mezcla de cetona-tiofeno se separó por destilación.

Así, se obtuvieron 64 g (68%) de 2-tienilacetonitrilo destilado, que tenía la composición siguiente en % de área medida por cromatografía de gases:

2-tienilacetonitrilo	87,7%
3-tienilacetonitrilo	0,2%
2-tienilalcohol	3,7%
3-tienilalcohol	0,2%
metilisobutilcetona	0,4%
bis-tieniletano	1,8%

A partir del producto anterior sin purificar se obtuvo el producto 2-tienilacetonitrilo, con 99,5% de pureza, en el que el contenido de 3- tienilacetonitrilo es 0,1%

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)

1

por clorometilación de tiofeno, caracterizado porque la clorometilación se realiza en presencia de uno o más compuestos cetónicos.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la clorometilación se realiza en un disolvente del tipo dialquilcetona.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la clorometilación se realiza en acetona o metiletilcetona o metilisobutilcetona.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la clorometilación se realiza entre -15ºC y +20ºC.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la clorometilación se realiza usando ácido clorhídrico acuoso concentrado, cloruro de hidrógeno gaseoso y paraformaldehido.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el cloruro de hidrógeno gaseoso seco se introduce en la mezcla de reacción o se usa tras absorción en un compuesto que contiene grupo cetónico.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la relación molar de tiofeno, ácido clorhídrico acuoso, cloruro de hidrógeno gaseoso y paraformaldehido es 1,0:1,0-1,3:0,75-1,0:1,0.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan 1-3 unidades de volumen, lo más preferentemente 2,0-2,6 unidades de volumen de compuesto que contiene grupo cetónico contadas por 1 unidad de volumen de tiofeno.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque se disuelve una sal inorgánica, preferentemente cloruro cálcico, en la disolución acuosa de cloruro de hidrógeno usada.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto conseguido de la fórmula (I) se transforma además en un compuesto de la fórmula (II)

2

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto formado de la fórmula (I) se transforma además sin aislamiento en un compuesto de la fórmula (II).

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto conseguido de la fórmula (I) se transforma en un compuesto de la fórmula (II) usando cianuro alcalino acuoso opcionalmente en presencia de catalizador de transferencia de fase.

13. El uso del compuesto de la fórmula (I) preparado de acuerdo con la reivindicación 1 para las síntesis de diferentes API's.

14. El uso del compuesto de la fórmula (II) preparado de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 10 para la síntesis de diferentes API's.