ES2332037T3 - Procedimiento para la produccion de 1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona sustituidos. - Google Patents

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Tetsuo Yoneda
Fumio Kanamori
Shigehisa Kanbayashi
Toyoshi Tanimura
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Abstract

Un procedimiento para producir una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (III): CF3CO-CH=CH-OR 1 (III) donde R 1 es un grupo alquilo que comprende la reacción de un haluro de la fórmula (I): CF3COHal (I) donde Hal es un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (II): CH2=CHOR 1 (II) donde R 1 es tal como se ha definido antes, en presencia de una base.

Description

Procedimiento para la producción de 1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona sustituidos.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (III), después representada, que es útil como precursor para la producción de productos químicos agrícolas o productos farmacéuticos.
Como procedimiento para producir ácido 4-trifluorometilnicotínico se conoce, por ejemplo, (1) un procedimiento descrito en la Patente estadounidense 5.360.806 ó (2) un procedimiento descrito en la Publicación de Patente japonesa sin examinar No. 10841/1995. Sin embargo, el primer procedimiento es complejo, tiene muchas etapas de reacción y requiere condiciones de reacción severas y el último también es complejo y tiene muchas etapas de reacción. Según esto, estos procedimientos resultan costosos y es deseable una mejora para aplicación industrial.
Además, por Chem. Lett. 1976, 499, se sabe que la 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona utilizada como material de partida para producir ácido 4-trifluorometilnicotínico se puede obtener por reacción de anhidrido trifluoroacético con éter etil vinílico. Sin embargo, esta reacción requiere un largo período de tiempo de 10 horas a 20 horas y requiere además anhidrido trifluoroacético que es caro, lo que supone dificultades para la aplicación industrial. Además está descrito un procedimiento de aminación de esta 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona para producir 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona en Chem. Ber. 122 (1989) 1179 y Tetrahedron Letters (1989), 30 (45) 6173. Sin embargo, para producir 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona por combinación de estos procedimientos, es necesario aislar 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona, que hace que el proceso de reacción sea pesado e inadecuado como procedimiento industrial.
Dadas estas circunstancias, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir el compuesto deseado con un buen rendimiento en condiciones de reacción suave con un número pequeño de etapas de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un procedimiento para producir una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (III):
(III)CF_{3}CO-CH=CE-OR^{1}
donde R^{1} es un grupo alquilo que comprende la reacción de un haluro de la fórmula (I):
(I)CF_{3}COHal
donde Hal es un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (II)
(II)CH_{2}=CHOR^{1}
donde R^{1} es tal como se ha definido antes, en la presencia de una base.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe aquí, en un primer aspecto, un procedimiento para producir ácido 4-trifluorometilnicotínico de la fórmula (VIII) o su sal:
1
que comprende (i) una primera etapa de reacción de un haluro de la fórmula (I):
(I)CF_{3}COHal
donde Hal es un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (II):
(II)CH_{2}=CHOR^{1}
donde R^{1} es un grupo alquilo, en la presencia de una base para obtener un 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (III):
(III)CF_{3}CO-CH=CH-OR^{1}
donde R^{1} es como se ha definido antes, y reacción de este compuesto con amoniaco para obtener 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (IV):
2
y (ii) una segunda etapa en la que se somete la 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona, obtenida de la primera etapa, y un compuesto de la fórmula (V):
(V)ACO_{2}R^{2}
donde R^{2} es un radical que forma éster, y A es (R^{3}O)CH=CH ó (R^{3}O)_{2}CHCH_{2}-donde R^{3} es un grupo alquilo, a una reacción de condensación para obtener un compuesto de la fórmula (VI) (incluyendo su sal):
3
donde R^{2} es tal como se ha definido antes, y/o un compuesto de la fórmula (VII) (incluida su sal):
4
donde R^{2} y R^{3} son tales como se han definido antes, como producto de reacción, y sometiendo después el producto de reacción a cierre del anillo e hidrólisis.
También se describe aquí, en un segundo aspecto, un procedimiento para producir 4-amino-1,1,1-difluoro-3-buten-2-ona, que comprende la reacción de un haluro de la fórmula (I):
(I)CF_{3}COHal
donde Hal es un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (II):
(II)CH_{2}=CHOR^{1}
donde R^{1} es un grupo alquilo, en la presencia de una base para obtener una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (III):
(III)CF_{3}-CO-CH=CH-OR^{1}
donde R^{1} es tal como se ha definido antes y reacción de este compuesto con amoníaco.
También aquí se describe, en un tercer aspecto, un procedimiento para producir ácido 4-trifluorometilnicotínico de la fórmula (VIII) o su sal:
5
que comprende someter la 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (IV):
6
y un compuesto de la fórmula (V):
(V)ACO_{2}R^{2}
donde R^{2} es un radical que forma éster, y A es (R^{3}O)CH=CH- ó (R^{3}O)_{2}CHCH_{2}-, donde R^{3} es un grupo alquilo, a una reacción de condensación para obtener un compuesto de la fórmula (VI) (incluida su sal):
7
donde R^{2} es tal como se ha definido antes, y/o un compuesto de la fórmula (VII) (incluida su sal)
8
donde R^{2} y R^{3} son como se han definido antes, como el producto de reacción, y someter después el producto de reacción a cierre del anillo e hidrólisis.
Se describe aquí además un nuevo compuesto de la fórmula (VI) o su sal y un nuevo compuesto de la fórmula (VII) o su sal, como intermediarios en la producción del compuesto de la fórmula (VIII)
A continuación se describirá con detalle la presente invención y sus aspectos primero, segundo y tercero antes mencionados con referencia a los modos de realización preferidos.
(1) Etapa primera
El átomo de cloro representado por Hal en la anterior fórmula (I) puede ser cloro, flúor, bromo o yodo. Entre ellos, se prefiere el cloro.
El grupo alquilo representado por R^{1} en las anteriores fórmulas (II) y (III) es un grupo alquilo lineal o ramificado, preferiblemente un grupo alquilo de C_{2-4} tal como grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo o grupo terc-butilo, más preferiblemente un grupo etilo o grupo propilo, lo más preferiblemente grupo etilo.
Los procedimientos de producción de 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona en relación con la presente invención y el primer aspecto antes mencionado, y 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona en relación con los aspectos primero y segundo antes mencionados se describirán con detalle.
Primera etapa
Producción de 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
9
En las fórmulas anteriores, R^{1} es un grupo alquilo, y Hal es un átomo de halógeno.
Segunda etapa
Aminación de 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
10
En las fórmulas anteriores, R^{1} es un grupo alquilo
Las cantidades del haluro de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) utilizadas en la reacción de la primera etapa no pueden definirse de forma general, dado que varían en relación con los tipos de compuesto de fórmula (II), la base y el disolvente, las condiciones de reacción, etc. Sin embargo, el haluro de la fórmula (I) se utiliza normalmente en una cantidad de 1,0 a 3,0 moles, preferiblemente de 1,05 a 1,5 moles, por mol del compuesto de la fórmula (II).
La reacción de la primera etapa se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base. La base utilizada puede ser, por ejemplo, un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno tal como piridina, quinolina o picolina; o una base terciaria tal como trietilamina, dimetilanilina, dietilanilina o 4-dimetilaminopiridina. Entre ellas se prefiere piridina, trietilamina, dimetilanilina dietilanilina o 4-dimetilaminopiridina. La preferida en particular entre ellas es la piridina. Estas bases pueden utilizarse solas o en combinación como una mezcla. La cantidad de la base utilizada en la reacción de la primera etapa no puede definirse en términos generales, ya que varía dependiendo de los tipos de compuesto de la fórmula (II) y el disolvente, las condiciones de reacción, etc. Sin embargo, la base se utiliza habitualmente en una cantidad de 1,0 a 3,0 pesos equivalentes, preferiblemente de 1,05 a 1,5 pesos equivalentes, por cada mol del compuesto de la fórmula (II).
En la reacción de la primera etapa se prefiere utilizar un disolvente. Sin embargo se puede prescindir del disolvente en el caso en que (1) el compuesto (II) se utilice en una cantidad en exceso, o (2) se emplee una base que sirve también como disolvente, tal como piridina o trietilamina. El disolvente utilizado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno, un hidrocarburo alifático tal como pentano o hexano; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o dicloruro de etileno; o un éter tal como éter dietílico, éter dibutílico o tetrahidrofurano. Entre ellos, se prefiere un hidrocarburo aromático. El benceno o tolueno son los preferidos en particular entre ellos. Estos disolventes se pueden utilizar solos o en combinación como una mezcla. La cantidad de disolvente utilizado en la reacción de la primera etapa no puede definirse en general, dado que varía dependiendo de las condiciones de reacción, etc. Sin embargo, el disolvente se emplea habitualmente en una cantidad de 1 a 35 partes en peso, preferiblemente de 3 a 16 partes en peso, por parte en peso del compuesto de fórmula (II).
El tiempo de reacción para la reacción de la primera etapa varía dependiendo de los tipos de compuesto de la fórmula (II), el disolvente y la base, pero está normalmente dentro del intervalo de 1 a 12 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas.
La temperatura de reacción para la reacción de la primera etapa no puede definirse de forma general dado que varía dependiendo de los tipos de compuesto de la fórmula (II), el disolvente y la base, etc. Sin embargo, la temperatura de reacción está normalmente dentro del intervalo de -20ºC a +50ºC, preferiblemente de 0ºC a +30ºC.
El haluro de halógeno formado en la reacción de la primera etapa reaccionará con la base en la solución de reacción para formar una sal. Según esto, la solución de reacción después de completada la reacción de la primera etapa lo contiene como sal además del compuesto de la fórmula (III). En la presente invención y en los aspectos primero y segundo mencionados, el compuesto de la fórmula (III) como producto de reacción, se puede aislar de la solución de reacción, pero puede quedar sometido de manera continua a la reacción de aminación de la segunda etapa sin aislamiento, para obtener el compuesto de la fórmula (IV) como producto deseado según el segundo aspecto antes mencionado. En uno u otro caso, se prefiere llevar a cabo un pretratamiento para eliminar la sal subproducto de la solución que contiene el compuesto de la fórmula (III) con el fin de incrementar el rendimiento del compuesto de fórmula (IV).
El método de eliminación de la sal puede ser, por ejemplo, (1) un método de filtración de la sal sometiendo la solución de reacción que contiene el compuesto de la fórmula (III) a filtración ó (2) un método de separación de la sal por extracción por adición de agua a la solución de reacción que contiene el compuesto de la fórmula (III). Para la extracción por el método (2), además de agua, se puede utilizar un disolvente orgánico en combinación, según lo requiera el caso, con lo que se puede recuperar eficazmente el compuesto de fórmula (III) en la capa orgánica. El disolvente orgánico que puede utilizarse en combinación para la extracción puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo; un éter tal como éter dietílico o éter dibutílico; o un acetato tal como acetato de metilo o acetato de etilo. Entre ellos, se prefiere un hidrocarburo aromático. El particularmente preferido entre ellos es benceno o tolueno. Después de eliminar la sal por extracción, la solución de reacción que contiene el compuesto de la fórmula (III) se somete a tratamiento de lavado, seguido de secado para eliminar el agua. El secado se lleva a cabo preferiblemente utilizando un agente de secado tal como sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro o sulfato de calcio anhidro.
Después de separar la sal, se separa por destilación otro componente líquido (tal como el disolvente) desde la solución de reacción que contiene el compuesto de la fórmula (III) para aislar el compuesto de la fórmula (III) como el producto deseado según la presente invención.
Varias condiciones de la reacción de la primera etapa, es decir, las cantidades de haluro de la fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II), utilización o no de una base y cantidad de la base utilizada, utilización o no de disolvente, y la cantidad de disolvente utilizado, temperatura de reacción y tiempo de reacción, pueden seleccionarse apropiadamente y combinarse utilizando los intervalos habituales y los intervalos preferidos para las respectivas condiciones.
Para la reacción de aminación de la segunda etapa se pueden utilizar varios métodos. Se prefiere, sin embargo, llevar a cabo la reacción insuflando gas amoníaco en la solución de reacción que contiene el compuesto de la fórmula (III). La cantidad de gas amoníaco utilizado no puede definirse de forma general, dado que varía dependiendo de las condiciones de reacción, etc. Sin embargo, el gas amoníaco se utiliza habitualmente en una cantidad de 1,0 a 10 moles, preferiblemente de 1,0 a 5,0 moles, por mol del compuesto de la fórmula (III).
En la reacción de aminación se prefiere utilizar un disolvente. El disolvente puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo; un éter tal como éter dietílico, éter dibutílico o tetrahidrofurano; o un acetato tal como acetato de metilo o acetato de etilo. Entre ellos se prefiere un hidrocarburo aromático. El benceno o el tolueno son los particularmente preferidos entre ellos. Estos disolventes se pueden utilizar solos o en combinación como una mezcla. La cantidad de disolvente utilizada en la reacción de aminación no puede definirse de manera general, dado que varía dependiendo de las condiciones de reacción, etc. Sin embargo, el disolvente se utiliza habitualmente en una cantidad de 1 a 35 partes en peso, preferiblemente de 3 a 16 pares en peso, por cada parte de compuesto de fórmula (III). En un caso en que el anterior disolvente se utiliza ya en una cantidad predeterminada en la reacción de la primera etapa, se puede utilizar el mismo disolvente para la reacción de aminación, y no es necesario utilizar un nuevo disolvente. En el caso en que no se utilice ningún disolvente en la reacción de la primera etapa, el disolvente anterior se puede añadir a la solución de reacción que contiene el compuesto de fórmula (III) según el caso lo requiera.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción para la reacción de aminación no puede definirse en general, dado que puede variar dependiendo de la cantidad de gas amoníaco. La temperatura de reacción, sin embargo, está normalmente entre -10ºC y +50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 30ºC y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 6 horas, preferiblemente de 0,5 a 2 horas.
Varias condiciones en la reacción de aminación de la segunda etapa, es decir, las cantidades del compuesto de la fórmula (III) y el gas amoníaco, la utilización o no de un disolvente y la cantidad de disolvente utilizado, la temperatura de reacción, y el tiempo de reacción, se pueden seleccionar y combinar para utilización de los intervalos habituales e intervalos preferidos para las respectivas condiciones.
Una vez completada la reacción de aminación, se puede obtener 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (IV) como producto deseado del segundo aspecto antes mencionado sometiendo el producto de reacción a post-tratamiento convencional tal como destilación del disolvente, lavado o secado.
(2) Segunda etapa
El radical que forma éster representado por R^{2} de las fórmulas (V), (VI) y (VII) puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o un grupo fenilo. El preferido es un grupo alquilo. El compuesto de la fórmula (V) incluye un compuesto de la fórmula (V-1):
(V-1)(R^{3}O)_{2}-CHCH_{2}-CO_{2}R^{2}
donde R^{2} es un radical que forma éster, y R^{3} es un grupo alquilo, y un compuesto de la fórmula (V-2):
(V-2)(R^{3}O)CH=CHCO_{2}R^{3}
donde R^{2} es un radical que forma éster, y R^{3} es un grupo alquilo. En estos compuestos, el grupo alquilo para R^{2} y el grupo alquilo para R^{3} puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo de C_{1-6} lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo o un grupo terc-butilo, preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, más preferiblemente un grupo metilo. Además, los grupos alquilo para R^{2} y R^{3} de la fórmula (V-1) o (V-2) puede ser igual o diferente, preferiblemente igual.
A continuación, se describirá con detalle el procedimiento para producir ácido 4-trifluorometilnicotínico o su sal en relación con los aspectos primero y segundo antes mencionados con referencia al diagrama de flujo de la reacción.
Reacción de condensación
11
Cierre del anillo e hidrólisis
12
En las fórmulas anteriores, R^{2} es un radical que forma éster, y A es (R^{3}O)CH=CH- ó (R^{3}O)_{2}CHCH_{2}- donde R^{3} es un grupo alquilo.
Las cantidades de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) utilizadas en la reacción de condensación no se pueden definir de forma general, ya que varían dependiendo del tipo de compuesto de la fórmula (II), las condiciones de reacción que se describen después, etc. Sin embargo, el compuesto de la fórmula (V) se utiliza normalmente en una cantidad de 1,0 a 1,2 moles, preferiblemente de 1,02 a 1,06 moles, por mol del compuesto de la fórmula (IV).
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción para la reacción de condensación no pueden ser definidos de manera general, dado que varían dependiendo del tipo de compuesto de la fórmula (V), las condiciones de reacción que se describen después, etc. Sin embargo, la temperatura de reacción está normalmente dentro del intervalo de -20ºC a +100ºC y el tiempo de reacción está normalmente en un intervalo de 0,1 a 12 horas, preferiblemente de 0,3 a 6 horas.
Como se ha mencionado antes, el compuesto de la fórmula (V) incluye un compuesto de la fórmula (V-1) y un compuesto de la fórmula (V-2). Las condiciones de reacción para la reacción de condensación varían dependiendo del compuesto utilizado, y estas condiciones se describen a continuación.
En primer lugar, se describirán las condiciones de reacción para la reacción de condensación que se lleva a cabo utilizando el compuesto de la fórmula (V-1) como compuesto de la fórmula (V). En este caso, la temperatura de reacción es, preferiblemente, de -10ºC a +75ºC, y para llevar a cabo eficazmente la reacción de condensación, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base. La base utilizada puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio, un alquil litio tal como n-butil-litio; un metal alcalino tal como sodio o potasio; y un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; un alcóxido tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio o t-butóxido de potasio; o un compuesto heterocíclico básico tal como piridina o quinoleína. Entre ellos, se prefiere un hidruro de metal alcalino. Particularmente se prefiere un hidruro de sodio entre ellos. Estas bases se pueden utilizar solas o en combinación como una mezcla. En este caso, la cantidad de base que se utiliza no puede definirse de manera general, dado que varía dependiendo del tipo de compuesto de fórmula (V-1), utilización o no de un disolvente, condiciones de reacción, etc. Sin embargo, la base se utiliza normalmente en una cantidad de 1,0 a 1,2 pesos equivalentes, preferiblemente 1,02 a 1,06 pesos equivalentes, por mol del compuesto de la fórmula (IV).
Para llevar a cabo la reacción de condensación del compuesto de la fórmula (IV) con el compuesto de la fórmula (V-1) de manera eficaz, es preferible llevar a cabo la reacción en la presencia de un disolvente. En la reacción, el disolvente se puede utilizar de manera que (1) el compuesto de la fórmula (IV) y el compuesto de la fórmula (V-1) se disuelvan en los respectivos disolventes, para que reaccionen las respectivas soluciones, (2) uno de los compuestos se disuelva en un disolvente y el otro compuesto se haga reaccionar con la solución resultante, o (3) se añada una solución que tenga una base disuelta en un disolvente al sistema de reacción que tiene ambos compuestos disueltos. El disolvente utilizado puede ser, por ejemplo, un disolvente aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo; un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano; un alcohol tal como metanol o etanol; o un compuesto heterocíclico básico tal como piridina o quinoleína. Entre ellos se prefiere un disolvente aprótico polar. Entre estos el preferido en particular es la N,N-dimetilformamida. Estos disolventes se pueden utilizar solos o en combinación como una mezcla. La cantidad de disolvente utilizado en la reacción de condensación no puede definirse en general, dado que varía dependiendo del tipo de compuesto de fórmula (V-1), la utilización o no de una base, las condiciones de reacción, etc. El disolvente, sin embargo, se utiliza habitualmente en una cantidad de 1 a 30 partes en peso, preferiblemente 4 a 15 partes en peso, por parte en peso del compuesto de fórmula (IV).
En la reacción de condensación del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V-1), se formará un compuesto de fórmula (VI) o su sal a través de un compuesto de la fórmula (VII) o su sal. Es decir, de los dos grupos R^{3}O presentes en el compuesto de la fórmula (V-1), solamente sale primero uno para formarse el compuesto de la fórmula (VII) o su sal. Después, el otro grupo R^{3}O que queda en el compuesto de fórmula (VII) o su sal saldrá para que se forme un compuesto de la fórmula (VI) o su sal. Es decir tienen lugar las siguientes reacciones de las dos etapas para formar un compuesto de la fórmula (VI) (incluida su sal) y/o un compuesto de la fórmula (VII) (incluida su sal).
Primera etapa
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Segunda etapa
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En las fórmulas anteriores, R^{2} y R^{3} son tales como se han definido antes. Para obtener el compuesto de fórmula (VII) o su sal solamente, es necesario realizar la reacción de condensación a baja temperatura de -10ºC a +30ºC durante 0,2 a 4 horas para dejar que tenga lugar por completo solamente la reacción de la primera etapa. Además, para obtener el compuesto de la fórmula VI o su sal a partir del compuesto de la fórmula (VII) o su sal así obtenido, es necesario llevar a cabo la reacción de condensación a alta temperatura de 40 a 75ºC durante 0,1 a 2 horas para dejar que tenga lugar la reacción de la segunda etapa.
A continuación se describirán las condiciones de reacción en relación con el caso en que la reacción de condensación se realiza utilizando el compuesto de la fórmula (V-2) como compuesto de la fórmula (II). En este caso, la reacción de condensación se lleva a cabo en presencia de una base o un ácido. La reacción en presencia de una base y la reacción en presencia de un ácido son diferentes entre sí en cuanto al mecanismo de reacción, como se describirá con detalle.
Cuando un compuesto de la fórmula (IV) y un compuesto de la fórmula (V-2) se someten a una reacción de condensación en presencia de una base, la temperatura de reacción es preferiblemente de -10ºC a +65ºC. En particular cuando se emplea un hidruro de metal alcalino o un alquil litio como base, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura normal de 0 a 30ºC. La base utilizada puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio; un alquil-litio tal como n-butil-litio o t-butil-litio; un metal alcalino tal como sodio o potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; o un alcóxido tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio o t-butóxido de potasio. Estas bases se pueden utilizar solas o en combinación como una mezcla.
Por reacción de condensación del compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V-2) en presencia de la base se obtiene el compuesto de fórmula (VI) o su sal a través del compuesto de fórmula (VII) o su sal. Es decir, la reacción tiene lugar por el siguiente mecanismo de reacción para obtener un compuesto de la fórmula (VI) (incluida su sal) y/o un compuesto de la fórmula (VII) (incluida su sal).
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En las fórmulas anteriores, R^{2} y R^{3} son tales como se han definido antes. Dependiendo de la diferencia de las condiciones de reacción, el producto de reacción resultante será un compuesto de la fórmula (VI) o su sal, un compuesto de la fórmula (VII) o su sal o una mezcla de ellos.
En el caso en que el compuesto de la fórmula (IV) y el compuesto de la fórmula (V-2) sean sometidos a una reacción de condensación en presencia de un ácido, se cree que la reacción procederá según el siguiente mecanismo de reacción para formar un compuesto de la fórmula (VI).
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En las fórmulas anteriores, R^{2} y R^{3} son tales como se han definido antes. La temperatura de reacción en este caso es preferiblemente de -10ºC a +100ºC. El ácido utilizado puede ser, por ejemplo, un ácido inorgánico fuerte tal como ácido sulfúrico concentrado, ácido clorhídrico concentrado, ácido nítrico concentrado o ácido fosfórico; o un ácido orgánico fuerte tal como ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido trifluorometanosulfónico. Estos ácidos pueden utilizarse solos o en combinación como una mezcla.
Entre los ácidos y bases anteriores, se prefiere utilizar un hidruro de metal alcalino o un alquil-litio, más preferiblemente un hidruro de metal alcalino, lo más preferiblemente hidruro de sodio. En la reacción de condensación donde se utiliza el compuesto de la fórmula (V-2), la cantidad de la base o el ácido que se utiliza no puede definirse en general dado que varía dependiendo del tipo de compuesto de la fórmula (V-2), de la utilización o no de disolvente, las condiciones de reacción, etc. Sin embargo, la base y el ácido se utilizan normalmente en una cantidad de 1,0 a 1,2 pesos equivalentes, preferiblemente de 1,02 a 1,06 pesos equivalentes, por cada mol del compuesto de la fórmula (IV).
Para llevar a cabo la reacción de condensación del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V-2) de manera eficaz, se prefiere realizar la reacción en presencia de un disolvente. En la reacción, el disolvente puede utilizarse de manera que (1) el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V-2) se disuelven, respectivamente, en un disolvente, reaccionando así las soluciones respectivas, (2) uno de los compuestos se disuelve en un disolvente, y el otro compuesto reaccionará con la solución resultante, o (3) ambos compuestos se disuelven en un disolvente para formar una solución, que reaccionará con una solución que tiene la base o el ácido disueltos en un disolvente. El disolvente utilizado puede ser, por ejemplo un disolvente aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo; un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano; un alcohol tal como metanol o etanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno; o un compuesto heterocíclico básico tal como piridina o quinoleína. Entre ellos el preferido es un disolvente aprótico polar. Particularmente preferida es la N,N-dimetil-formamida. Estos disolventes pueden emplearse solos o en combinación como una mezcla. Cuando se emplea un disolvente aprótico polar en combinación con al menos un disolvente seleccionado del grupo consistente en hidrocarburos halogenados, éteres e hidrocarburos aromáticos, es posible obtener substancialmente el mismo nivel de efectos que en el caso de utilizar un disolvente aprótico polar solo. Entre estas combinaciones de disolventes, se prefiere en particular utilizar una combinación de N.N-dimetilformamida y tolueno en una relación dentro de un intervalo de 1:100 a 100:1, preferiblemente 2:1 a 4:1. La cantidad de disolvente utilizado en la reacción de condensación no puede definirse de forma general, dado que varía dependiendo del tipo de compuesto de fórmula (V), de la utilización o no de una base, de las condiciones de reacción, etc. Sin embargo, el disolvente se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 30 partes en peso, preferiblemente de 4 a 15 partes en peso, por cada parte en peso del compuesto de fórmula (IV).
Las diversas condiciones antes mencionadas en la reacción de condensación, es decir, las cantidades del compuesto de la fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V) y las condiciones de reacción, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, que varían dependiendo del tipo de compuesto de fórmula (V) pueden seleccionarse adecuadamente y combinarse desde los intervalos habituales y los intervalos preferidos para las condiciones respectivas.
Cuando la anterior reacción de condensación se lleva a cabo en presencia de una base que contiene un metal alcalino, el compuesto de la fórmula (VI) formará una sal como sigue:
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En las fórmulas anteriores, Met es un elemento metal alcalino, y R^{2} es tal como se ha definido antes, y el compuesto de fórmula (VII) formará una sal como sigue:
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En las fórmulas anteriores, Met, R^{2} y R^{3} son como se han definido antes. Por tanto, estas sales pueden a veces formar parte del contenido del producto de reacción de la reacción de condensación. En este caso, después de completada la reacción de condensación, el producto de reacción puede ser sometido a tratamiento de neutralización con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, con lo que el compuesto de la fórmula (VI) y/o el compuesto de la fórmula (VII) pueden obtenerse con un buen rendimiento.
El compuesto de fórmula (VI) y/o el compuesto de fórmula (VII) pueden aislarse sometiéndolos a tratamiento posterior tal como separación sólido-líquido, lavado y secado después de completar la reacción de condensación. Además, el compuesto de la fórmula (VI) tiene los siguientes tautómeros y es tendente a isomerizarse sobre todo en un disolvente.
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En las fórmulas anteriores, R^{2} es tal como se ha definido antes. Según esto, el compuesto aislado de la fórmula (VI) puede contener a veces un compuesto de la fórmula (VI')
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donde R^{2} es tal como se ha definido antes. Asimismo, el compuesto de la fórmula (VII) tiene los siguientes tautómeros:
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En las fórmulas anteriores, R^{2} y R^{3} son tales como se han definido antes.
Para llevar a cabo el cierre del anillo y la hidrólisis del producto de la reacción de condensación de manera eficaz, se prefiere llevar a cabo la reacción en presencia de una base. La base que aquí se utiliza puede ser, por ejemplo, un metal alcalino tal como sodio o potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, un alcóxido tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio o t-butóxido de potasio; o un compuesto heterocíclico básico tal como piridina o quinoleína. Entre ellos, se prefiere un metal alcalino, un alcóxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino. Particularmente preferido entre ellos es sodio o metóxido de sodio. Estas bases pueden utilizarse solas o en combinación como una mezcla. La cantidad de la base utilizada en el cierre de anillo y en la hidrólisis no puede definirse en términos generales dado que varía dependiendo de la utilización o no de un disolvente, de las condiciones de reacción, etc. La base se utiliza usualmente en una cantidad de 0,2 a 2,0 pesos equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 1,2 pesos equivalentes por mol del producto de la reacción de condensación.
Además, para llevar a cabo eficazmente el cierre de anillo y la hidrólisis, es preferible realizar la reacción en presencia de un disolvente. En la reacción, el disolvente se puede utilizar de manera que (1) la reacción se lleve a cabo en el disolvente o (2) se añada el disolvente al sistema de reacción para la reacción. El disolvente utilizado puede ser, por ejemplo, agua; o un alcohol tal como metanol o etanol. Estos disolventes se pueden utilizar solos o en combinación como una mezcla. Entre los disolventes se prefieren los alcoholes. Los particularmente preferidos entre ellos son metanol o etanol. La cantidad de disolvente utilizado para el cierre de anillo y la hidrólisis no se puede definir de forma general, ya que varía dependiendo de la utilización o no de una base, las condiciones de reacción, etc. Sin embargo, el disolvente se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 30 partes en peso, preferiblemente de 4 a 15 partes en peso, por parte en peso del producto de la reacción de condensación.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción para el cierre del anillo y la hidrólisis no puede definirse de forma general, dado que varía dependiendo de la utilización o no de un disolvente o una base, del tipo de disolvente o base utilizados, etc. Sin embargo, la temperatura de reacción está dentro del intervalo de 0 a 120ºC, preferiblemente de 10 a
80ºC, y el tiempo de reacción está normalmente dentro del intervalo de 1 a 24 horas, preferiblemente de 2 a 16 horas.
En el cierre de anillo y en la hidrólisis, el compuesto de fórmula (VIII) se formará a través de un carboxilato cíclico. Es decir, el cierre del anillo y la hidrólisis comprende reacciones de dos etapas, es decir, una reacción de cierre de anillo para formar un carboxilato cíclico del producto de la reacción de condensación y una reacción de hidrólisis para obtener el compuesto de la fórmula (VIII) a partir del carboxilato cíclico. Para obtener el compuesto de la fórmula (VIII) con un buen rendimiento, se prefiere que la reacción de cierre de anillo se deje que proceda de forma completa para obtener el carboxilato cíclico, con lo que este carboxilato cíclico queda sometido a hidrólisis en presencia de agua, un alcohol o una mezcla de ellos, preferiblemente agua.
Las diversas condiciones antes mencionadas para el cierre del anillo y la hidrólisis, es decir, la utilización o no de base y disolvente, las cantidades de los mismos, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, se pueden seleccionar y combinar adecuadamente desde los intervalos habituales y los intervalos preferidos para las respectivas condiciones.
La selección y combinación de las diversas condiciones para la anterior reacción de condensación pueden además seleccionarse y combinarse adecuadamente según la selección y combinación de las diversas condiciones para el cierre de anillo y la hidrólisis.
El ácido 4-trifluorometilnicotínico de la fórmula (VIII) como compuesto deseado en el primer y tercer aspecto antes mencionados se puede aislar sometiendo el producto de reacción a un post-tratamiento habitual tal como separación sólido-líquido, lavado y secado después de completar el cierre del anillo y la hidrólisis.
A continuación, se describirán modos de realización específicos de la presente invención, y los aspectos primero, segundo y tercero antes mencionados.
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(1) Un proceso para producir ácido 4-trifluorometilnicotínico de fórmula (VIII) o su sal:
que comprende (i) una primera etapa de reacción de un haluro de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base para obtener una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (III):
(III)CF_{3}CO-CH=CH-OR^{1}
donde R^{1} es tal como se ha definido antes, y reacción de este compuesto con amoníaco para obtener 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona, y (ii) una segunda etapa en la que se somete la 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona obtenida en la primera etapa y /o un compuesto de fórmula (V) a una reacción de condensación para obtener un compuesto de la fórmula (VI) (incluida su sal) y/o un compuesto de la fórmula (VII) (incluida su sal), como el producto de reacción, y sometiendo después el producto de reacción a cierre de anillo e hidrólisis.
(2) Un proceso para producir una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona, que comprende la reacción de un haluro de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II) en la presencia de una base.
(3) Un proceso para producir 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona, que comprende la reacción de un haluro de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II) para obtener una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (III):
(III)CF_{3}CO-CH=CH-OR^{1}
donde R^{1} es tal como se ha definido antes, y reacción de este compuesto con amoníaco.
(4) Un proceso para producir ácido trifluorometilnicotínico de la fórmula (VIII) o su sal, que comprende someter un compuesto de la fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V) a una reacción de condensación para obtener un compuesto de fórmula (VI) (incluida su sal) y/o un compuesto de fórmula (VII) (incluida su sal), como producto de reacción, y someter después el producto de reacción a cierre de anillo e hidrólisis.
(5) El proceso según (1), (2) o (3), donde el haluro de la fórmula (I) es cloruro de trifluoroacetilo.
(6) El proceso según (1), (3) o (5), donde el compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con amoníaco sin aislamiento.
(7) El proceso según (1), (3), (5) ó (6), donde el amoníaco utilizado en la reacción es gas amoníaco.
(8) El proceso según (1), (2), (3), (5), (6) ó (7), donde se utiliza un disolvente en la reacción del haluro de fórmula (I) con el compuesto de la fórmula (II).
(9) El proceso según (1) ó (4), donde el compuesto de la fórmula (IV) y un compuesto de la fórmula (V-1) se someten a la reacción de condensación
(10) El proceso según (1) ó (4), donde se someten el compuesto de la fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V-2) a reacción de condensación en presencia de una base o un ácido.
(11) El proceso según (9) donde la reacción de condensación se lleva a cabo en la presencia de una base y/o un disolvente.
(12) El proceso según (10), donde la reacción de condensación se lleva a cabo en la presencia de un disolvente.
(13) El proceso según (1), (4), (9), (10), (11) o (12), donde el cierre de anillo y la hidrólisis se llevan a cabo en presencia de una base y/o un disolvente.
(14) El proceso según (1), (4), (9), (10), (11), (12) ó (13), donde, en la reacción de condensación, el compuesto de la fórmula (V) se emplea en una cantidad de 1,0 a 1,2 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (IV).
(15) Un compuesto de la fórmula (VI) o su sal.
(16) Un compuesto de la fórmula (VI') o su sal
(17) Un compuesto de la fórmula (VII) o su sal.
(18) El proceso según (1), (2), (3) ó (5), donde la temperatura de reacción para la reacción del haluro de la fórmula (I) con el compuesto de fórmula (II) está dentro del intervalo de -20ºC a +50ºC.
(19) El proceso según (1), (3), (5), (6) ó (7), donde la temperatura de reacción para la reacción del compuesto de la fórmula (III) con amoníaco está dentro del intervalo de -10ºC a +50ºC.
(20) El proceso según (1), (3) ó (5), donde la sal formada como sub-producto por reacción del haluro de fórmula (I) con el compuesto de fórmula (II) en presencia de una base, se separa de la solución de reacción que contiene el compuesto de la fórmula (III).
(21) Un proceso para producir 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (IV), que comprende la reacción de un haluro de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II) en la presencia de una base, extracción y separación de la sal formada como subproducto de la reacción, con agua para obtener una solución de reacción, insuflado de gas amoníaco en esta solución de reacción para aminar el compuesto de la fórmula (III).
(22) Un proceso para producir 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (IV), que comprende la reacción de un haluro de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II) en un disolvente en la presencia de una base, extracción y separación de la sal formada como subproducto de la reacción, con agua, para obtener una solución de reacción, insuflado de gas amoníaco en la solución de reacción para aminar el compuesto de la fórmula (III).
(23) Un proceso para producir 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (IV), que comprende reacción de un haluro de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II) en la presencia de una base, extracción y separación de la sal formada como subproducto de la reacción, con agua, para obtener una solución de reacción, eliminación del disolvente por destilación de la solución de reacción para aislar el compuesto de fórmula (III), y posterior aminación del compuesto.
(24) Un proceso para producir un compuesto de la fórmula (VI) (incluida su sal) y/o un compuesto de la fórmula (VII) (incluida su sal), que comprende someter un compuesto de la fórmula (IV) y un compuesto de la fórmula (V) a una reacción de condensación.
(25) El proceso según (24), donde el compuesto de la fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V-1) se someten a la reacción de condensación.
(26) El proceso según (24), donde el compuesto de la fórmula (IV) y un compuesto de la fórmula (V-2) se someten a la reacción de condensación en la presencia de una base o un ácido.
(27) El proceso según (9) o (25), donde, en la reacción de condensación, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (V-1) en una cantidad de 1,0 a 1,2 moles, por mol del compuesto de la fórmula (IV) en la presencia de una base o un disolvente a una temperatura en el intervalo de -10ºC a +30ºC, para formar un compuesto de la fórmula (IV), y posterior reacción a alta temperatura de 40 a 75ºC para obtener un compuesto de la fórmula (VI) o su
sal.
(28) Un proceso para producir ácido 4-trifluorometilnicotínico de la fórmula (VIII) o su sal, que comprende someter un compuesto de la fórmula (VI) (incluida su sal) y/o un compuesto de la fórmula (VII) (incluida su sal) para cierre de anillo e hidrólisis.
(29) El proceso según (28), donde el cierre de anillo y la hidrólisis se llevan a cabo en presencia de una base y/o un disolvente.
(30) El proceso según (4) ó 28), donde en el cierre de anillo e hidrólisis, el compuesto de la fórmula (VI) y/o el compuesto de fórmula (VII) se somete a una reacción de cierre de anillo a una temperatura de 50 a 120ºC en la presencia de una base y un alcohol para formar un carboxilato cíclico, y el carboxilato cíclico se somete a hidrólisis en la presencia de agua, un alcohol o una mezcla de los mismos.
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En modos de realización específicos de la presente invención y en los aspectos, primero, segundo y tercero antes mencionados, se pueden combinar las diversas condiciones de reacción antes mencionadas para producir 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y diversas condiciones para la reacción de aminación de tal compuesto, en la práctica.
Además, en modos de realización específicos de los aspectos primero y segundo antes mencionados, las diversas condiciones antes mencionadas, es decir (1) la base y/o el disolvente de la reacción de condensación, (2) la base y/o el disolvente en el cierre de anillo y la hidrólisis, (3) las cantidades del compuesto de la fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V), (4) la temperatura para la reacción de condensación, y las temperaturas para el cierre del anillo y la hidrólisis, se pueden combinar adecuadamente en la práctica.
Además, como compuesto de la fórmula (VI) o su sal, se prefiere una N-2-alcoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina o su sal. Entre ellas las preferidas en particular son N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina, N-2-etoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina, o una sal de las mismas.
Además, como compuesto de la fórmula (VII) o su sal, como intermediario, se prefiere N-1-alcoxi-2-alcoxicarboniletil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina o su sal. Particularmente preferidas entre ellas son N-1- metoxi-2-metoxicarboniletil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina, N-1-etoxi-2-etoxi-carbonil-etil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina o una sal de las mismas.
A continuación se describirá con más detalle la invención con referencia a ejemplos.
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Ejemplo 1 (1) Preparación de 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
Se disolvieron 20 ml (0,21 moles) de éter etil vinílico y 18,2 g (0,23 moles) de piridina en 150 ml de tolueno, y la solución se enfrió con hielo a una temperatura de +2ºC a +5ºC.
Se insuflaron en esta solución 30,5 g (0,23 moles) de cloruro de trifluoroacetilo a lo largo de un período de 30 minutos. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo a una temperatura de +2ºC a +5ºC durante 2,5 horas. Se extrajo entonces la solución de reacción por adición de 100 ml de tolueno y 100 ml de agua con hielo.
La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó luego por adición de sulfato de magnesio anhidro. Se confirmó por cromatografía de gases que esta solución contenía 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona.
(2) Preparación de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
Se eliminó por filtración el sulfato magnésico anhidro de la solución de tolueno obtenida en la anterior etapa. Se enfrió entonces la solución con hielo a una temperatura de +2ºC a +5ºC. Estando bajo enfriamiento con hielo a una temperatura de +2ºC a +5ºC, se insufló gas amoníaco en la solución durante 30 minutos. Después de completar el insuflado, se dejó volver la solución a la temperatura ambiente y se agitó 30 minutos más. Una vez completada la reacción, se eliminaron por destilación a presión reducida el disolvente y el etanol formado, y el residuo se destiló al vacío para obtener 24,5 g (rendimiento 84%) del producto deseado que mostraba un punto de ebullición de
65ºC/2 mm Hg.
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Ejemplo 2 (1) Preparación de 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
Se disolvieron 21 ml (0,22 moles) de éter etil vinílico y 26,1 g (0,33 moles) de piridina en 150 ml de cloruro de metileno y se insuflaron en esta solución 43,8 g (0,33 moles) de cloruro de trifluoroacetilo a lo largo de un período de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se extrajo entonces la solución de reacción por adición de 100 ml de cloruro de metileno y 100 ml de agua con hielo.
Se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó por adición de sulfato de magnesio anhidro. Se confirmó por cromatografía de gases que esta solución contenía 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona.
(2) Preparación de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
Se eliminó por filtración el sulfato magnésico anhidro de la solución de cloruro de metileno obtenida en la anterior etapa y después se enfrió la solución con hielo a temperatura de +2ºC a +5ºC. Estando bajo enfriamiento con hielo a temperatura de +2ºC a +5ºC. se insufló gas amoníaco seco en la solución durante 30 minutos. Una vez completado el insuflado, se agitó la solución de reacción durante otros 30 minutos mientras se dejaba retornar a temperatura ambiente.
Una vez completada la reacción, se separaron, por destilación a presión reducida, el disolvente y el etanol formado y el residuo se destiló al vacío para obtener 21,4 g (rendimiento: 70%) del producto deseado.
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Ejemplo 3
Se prepararon 15,0 g (rendimiento: 49%) del producto deseado de la misma manera que en el Ejemplo 2 excepto en que, en lugar de 26,1 g (0,33 moles) de piridina, se utilizaron 33,4 g (0,33 moles) de trietilamina.
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Ejemplo 4
Se obtuvieron 19,3 g (rendimiento: 63%) del producto deseado de la misma manera que en el Ejemplo 2 excepto en que se emplearon 40,0 g (0,33 moles) de N,N-dimetilanilina en lugar de 26,1 g (0,33 moles) de piridina.
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Ejemplo 5 (1) Preparación de 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
Se disolvieron 21 ml (0,22 moles) de éter etil vinílico y 26,1 g (0,33 moles) de piridina en 150 ml de dicloruro de etileno, y la solución se enfrió con hielo a una temperatura de 15 a 20ºC.
Se insuflaron a esta solución 43,8 g (0,33 moles) de cloruro de trifluoroacetilo a lo largo de un período de 30 minutos a temperatura de 15 a 20ºC. Una vez completado el insuflado, se agitó la solución de reacción durante 2,5 horas mientras se dejaba volver la solución a temperatura ambiente. Se extrajo entonces la solución de reacción por adición de 100 ml de dicloruro de etileno y 100 ml de agua con hielo.
Se lavó con agua la capa orgánica y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó luego por adición de sulfato de magnesio anhidro. Se confirmó por cromatografía de gases que esta solución contenía 4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona.
(2) Preparación de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
Se eliminó por filtración el sulfato de magnesio anhidro desde la solución de dicloruro de etileno obtenida en la etapa anterior. Se enfrió entonces la solución con hielo a temperatura de +2ºC a +5ºC. Estando bajo enfriamiento con hielo a la temperatura de +2ºC a +5ºC, se insufló gas amoníaco seco en la solución durante 30 minutos. Una vez completado el insuflado, se agitó la solución de reacción 30 minutos más mientras se dejaba volver a la temperatura ambiente.
Después de completada la reacción, se eliminaron por destilación a presión reducida el disolvente y el etanol formado y el residuo se destiló al vacío para obtener 22,0 g (rendimiento: 72%) del producto deseado.
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Ejemplo 6 (1) Preparación de 4-butoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
Se disolvieron 28 ml (0,22 moles) de éter n-butil vinílico y 26,1 g (0,33 moles) de piridina en 150 ml de tolueno y la solución se enfrió con hielo a una temperatura de 10 a 15ºC.
En esta solución se insuflaron 43,8 g (0,33 moles) de cloruro de trifluoroacetilo a lo largo de un período de 30 minutos a una temperatura de 15 a 20ºC. Una vez completado el insuflado, se agitó la solución de reacción además durante 2,5 horas, mientras se dejaba retornar a temperatura ambiente. Se extrajo entonces la solución de reacción por adición de 100 ml de tolueno y 100 ml de agua con hielo.
Se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó entonces por adición de sulfato de magnesio anhidro. Se confirmó por cromatografía de gases que esta solución contenía 4-butoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona.
(2) Preparación de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
Se eliminó por filtración el sulfato de magnesio anhidro de la solución de tolueno obtenida en la anterior etapa. Se enfrió entonces la solución con hielo a una temperatura de +2ºC a +5ºC. Estando bajo enfriamiento con hielo a una temperatura de +2ºC a +5ºC, se insufló gas amoníaco seco en la solución durante 30 minutos. Una vez completado el insuflado, se agitó la solución durante 30 minutos más, mientras se dejaba volver a temperatura ambiente.
Después de completar la reacción, se separaron por destilación a presión reducida el disolvente y el n-butanol formado y el residuo se destiló al vacío para obtener 18,7 g (rendimiento: 61%) del producto deseado.
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Ejemplo 7
(Ejemplo de referencia)
(1) Etapa de reacción de condensación
Se añadieron 11,18 g (0,076 moles) de 3,3-dimetoxipropionato de metilo y 3.04 g (0,076 moles) de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) a 65 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de enfriamiento con hielo. A lo anterior se añadieron entonces gradualmente, gota a gota, 10,0 g (0,072 moles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona. Después de completada esta adición gota a gota, se hizo reaccionar la solución de reacción agitando durante 2 horas, mientras se dejaba retornar a la temperatura ambiente. Se calentó entonces la solución de reacción a 50ºC y se dejó reaccionar durante una hora más.
Una vez completada la reacción, la solución de reacción obtenida se vertió en 300 ml de agua con hielo y se neutralizó entonces por adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua fría para obtener 12,06 g (75% de rendimiento) de N-2-metoxi-carbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina (punto de fusión: 93,0-95,3ºC).
(2) Etapa de cierre de anillo e hidrólisis
Se disolvieron 0,87 g (0,038 moles) de sodio metálico en 200 ml de metanol y a esta solución se añadieron 12,06 g (0,54 moles) de N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina obtenida por la anterior reacción de condensación, y la mezcla se hizo reaccionar con agitación durante 12 horas bajo calentamiento y a reflujo. Se eliminó el metanol por destilación a presión reducida. Se añadieron entonces al residuo 50 ml de agua y 1,0 g (0,025 moles) de hidróxido de sodio, y la mezcla se dejó reaccionar además con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se llevó a cabo la extracción por adición de 50 ml de éter dietílico. La capa acuosa se aciduló (pH 1 a 2) con ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se volvió a extraer de nuevo por adición de 200 ml de éter dietílico. La capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó entonces el disolvente por destilación a presión reducida para obtener 7,61 g (rendimiento: 74%) de ácido 4-trifluorometilnicotínico (punto de fusión: 147-149ºC)
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Ejemplo 8
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se añadieron 5,63 g (0,038 moles) de 3,3-dimetoxipropionato de metilo y 1,52 g (0,038 moles) de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) a 28 ml de N,N-dimetilformamida. A esta mezcla, se añadió gradualmente, gota a gota, una solución que tenía 5,0 g (0,036 moles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona disuelta en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Una vez completada la adición gota a gota, se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 65ºC durante 20 minutos.
Después de completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 150 ml de agua con hielo y luego se neutralizó por adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua fría para obtener 4,09 g (rendimiento: 51%) de N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina.
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Ejemplo 9
(Ejemplo de referencia)
Etapa de la reacción de condensación
Se suspendieron 4,53 g (0,11 moles) de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) en 100 ml de N,N-dimetilformamida y la suspensión se enfrió con hielo a 5ºC. A lo anterior se añadió entonces, gota a gota a lo largo de un período de 30 minutos, una solución que contenía 15,0 g (0,11 moles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 13,14 g (0,11 moles) de 3-metoxiacrilato de metilo disueltos en 20 ml de N,N-dimetilformamida, con agitación vigorosa bajo enfriamiento con hielo a una temperatura de 5 a 10ºC. Después de completada la adición gota a gota, la solución se hizo reaccionar además durante 2,5 horas bajo enfriamiento con hielo a una temperatura de 5 a 10ºC.
Después de completada la reacción, la solución de reacción obtenida se vertió en 500 ml de agua con hielo y luego se neutralizó por adición de ácido clorhídrico concentrado con agitación vigorosa. Se recogió el precipitado por filtración y se lavó con agua fría para obtener cristales, que se secaron a presión reducida a 50ºC para obtener 19,98 g (rendimiento: 83%) del producto de reacción que tiene un punto de fusión de 92,0ºC.
El producto de reacción así obtenido que tiene un punto de fusión de 92,0ºC se disolvió en deutero-cloroformo y se midió la RMN (resonancia magnética nuclear) con lo que, además del pico de N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina, se detectó un pico de N-2-metoxicarboniletiliden-4,4,4-trifluoro-3-oxo-2-butenilamina.
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Ejemplo 10
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 1,50 g (10,8 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,31 g (11,3 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo en 15 ml de N,N-dimetilformamida y a esta solución se añadieron 1,70 g (11,3 mmoles) de ácido trifluorometanosulfónico a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar entonces esta solución durante una hora con agitación en un baño de aceite a 90ºC.
Una vez completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua de hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se purificó entonces el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,25 g (rendimiento: 51,9%) del producto de reacción. Se confirmó que el producto de reacción obtenido era idéntico al producto de reacción del Ejemplo 9 por cromatografía de gases.
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Ejemplo 11
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 1,50 g (10,8 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,31 g (11,3 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo en 15 ml de dimetilsulfóxido y a esta solución se añadieron 1,70 g (11,3 mmoles) de ácido trifluorometanosulfónico a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar entonces esta solución durante una hora con agitación en un baño de aceite a 90ºC.
Una vez completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua de hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,92 g (rendimiento: 38,2%) del producto de reacción. El producto de reacción obtenido se confirmó como idéntico al producto de reacción del Ejemplo 9 por cromatografía de gases.
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Ejemplo 12
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 1,50 g (10,8 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,31 g (11,3 moles) de 3-metoxiacrilato de metilo en una mezcla disolvente que comprendía 5 ml de N,N-dimetilformamida y 10 ml de tolueno, se añadieron 1,70 g (11,3 mmoles) de acido trifluorometanosulfónico a esta solución a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar entonces esta solución durante una hora con agitación en un baño de aceite a 90ºC.
Después de completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua de hielo y se extrajo con éter dietílico. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. Se purificó entonces el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,02 g (rendimiento: 42,3%) del producto de reacción. Se confirmó, por cromatografía de gases, que el producto de reacción obtenido cera idéntico al producto de reacción del Ejemplo 9.
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Ejemplo 13
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 150 g (10.8 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,31 (11,3 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo en 15 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadieron 1,70 g (11,3 mmoles) de ácido trifluorometanosulfónico a esta solución a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar entonces esta solución durante una hora con agitación en un baño de aceite a 60ºC.
Una vez completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua con hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. Se purificó entonces el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,42 g (rendimiento:17,4%) del producto de reacción. Se confirmó, por cromatografía de gases, que el producto de reacción obtenido era idéntico al del Ejemplo 9.
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Ejemplo 14
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 1,50 g (10,8 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,31 g (11,3 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo en una mezcla disolvente que comprendía 5 ml de N.N-dimetilformamida y 10 ml de tolueno, y a esta solución se añadieron 1,70 g (11,3 mmoles) de ácido trifluorometanosulfónico a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar entonces esta solución durante dos horas con agitación en un baño de aceite a 60ºC.
Una vez completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua de hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se purificó entonces el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,02 g (rendimiento. 42,3%) del producto de reacción. El producto de reacción obtenido se confirmó como idéntico al del Ejemplo 9 por cromatografía de gases.
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Ejemplo 15
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 1,50 g (10,8 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,31 g (11,3 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo en una mezcla disolvente que comprendía 5 ml de N,N-dimetilformamida y 10 ml de tolueno, y se añadieron 1,95 g (11,3 mmoles) de ácido para-toluensulfónico a esta solución a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar entonces esta solución durante 2 horas con agitación en un baño de aceite a 90ºC.
Después de completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua con hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. Se purificó entonces el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,48 g (rendimiento: 19,9%) del producto de reacción. El producto de reacción obtenido se confirmó como idéntico al producto de reacción del Ejemplo 9 por cromatografía de gases.
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Ejemplo 16
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 1,50 g (10,8 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,31 g (11,3 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo en una mezcla disolvente que comprendía 5 ml de N,N-dimetilformamida y 10 ml de tolueno y a esta solución se añadieron 1,09 g (11,3 mmoles) de ácido metanosulfónico a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar entonces esta solución durante una hora con agitación en baño de aceite a 90ºC.
Después de completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua con hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se purificó entonces el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,89 g (rendimiento: 36,9%) del producto de reacción. El producto de reacción obtenido se confirmó como idéntico al producto de reacción del Ejemplo 9 por cromatografía de gases.
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Ejemplo 17
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 2,00 g (14,4 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,70 g (14,6 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo en 15 ml de tolueno y a esta solución se añadieron 560 mg (4,86 mmoles) de ácido fosfórico al 85% a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar entonces esta solución durante 18 horas con agitación en un baño de aceite a 60ºC.
Después de completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua con hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se purificó entonces el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,09 g (rendimiento: 34,0%) del producto de reacción. Se confirmó que el producto de reacción obtenido era idéntico al producto de reacción del Ejemplo 9 por cromatografía de gases.
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Ejemplo 18
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se disolvieron 2,00 g (14,4 mmoles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona y 1,70 g (14,6 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo en 14 ml de dimetilsulfóxido, y a esta solución se añadieron 0,4 ml (7,2 mmoles) de ácido fosfórico concentrado al 98% a temperatura ambiente. Se hizo reaccionar después esta solución durante 5 horas con agitación en un baño de aceite a 60ºC.
Después de completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 100 ml de agua con hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,80 g (rendimiento: 56,0%) del producto de reacción. Se confirmó, por cromatografía de gases, que el producto de reacción obtenido era idéntico al producto de reacción del Ejemplo 9.
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Ejemplo 19
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se cargaron, en un matraz de cuatro bocas de 500 ml de capacidad, equipado con termómetro, huecos para agitación y embudo de goteo,13.1 g (0,33 moles) de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) y 140 ml de N,N-dimetilformaida y se enfriaron a una temperatura no superior a -5ºC con un agente de refrigeración. Se añadieron después, gota a gota, 72,2 g de solución de tolueno que contenía 63,3% de 4-mino-1,1,1-3-buten-2-ona (que contenía 0,33 moles de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona) a lo anterior a lo largo de un período de una hora y treinta minutos por el embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a un nivel no superior a -5ºC. Se añadieron entonces 38,1 g (0,33 mmoles) de 3-metoxiacrilato de metilo a lo largo de un período de 30 minutos por el embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a un nivel no más alto de -5ºC. Después de completada la adición gota a gota, se dejó volver la solución de reacción a temperatura ambiente (18ºC) y después se hizo reaccionar durante 1,5 horas más con agitación a temperatura ambiente. Se calentó entonces la solución de reacción obtenida a 60ºC, y se separó el tolueno por destilación a presión reducida a lo largo de un período de 30 minutos. Se dejó enfriar la solución de reacción.
La solución de reacción enfriada se vertió en 840 ml de agua con hielo y se añadió entonces ácido clorhídrico concentrado para que el pH fuera aproximadamente 3. La mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura no superior a 5ºC. Se recogieron por filtración los cristales precipitados y se lavaron con 140 ml de agua. Los cristales obtenidos se secaron a 40ºC durante 3 días para obtener 67,0 g (rendimiento: 78,1%) del producto de reacción.
El producto de reacción obtenido se disolvió en deuterocloroformo y se midió con una RMN (resonancia magnética nuclear), con lo que se detectó un pico para N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina.
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Ejemplo 20
(Ejemplo de referencia)
Se cargaron en un matraz de cuatro bocas de 500 ml de capacidad, equipado con termómetro, huecos para agitación y un embudo de goteo, 2,87 g (0,072 moles) de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) y 30 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se enfrió a una temperatura no superior a -5ºC por un agente refrigerante. Se añadieron gota a gota entonces 10,0 g (0,072 moles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (pureza: 99,6%), 8,31 g (0,072 moles) de 3-metoxiacrilato de metilo y 10 ml de tolueno a lo anterior a lo largo de un período de una hora por un embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura a un nivel no superior a -5ºC. Después de completada la adición gota a gota, se hizo reaccionar la solución de reacción durante 30 minutos con agitación mientras se mantenía la temperatura a un nivel no superior a -5ºC. Se dejó volver la mezcla entonces a temperatura ambiente (19ºC). Después de reaccionar con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución de reacción obtenida se calentó a 60ºC, y se eliminó el tolueno por destilación a presión reducida durante una hora. Se dejó enfriar entonces la solución de reacción.
La solución de reacción enfriada se vertió en 180 ml de agua con hielo. Se añadió entonces ácido clorhídrico concentrado para que el pH fuera aproximadamente 3. La mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura no superior a 5ºC. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 100 ml de agua. Los cristales obtenidos se secaron a 40ºC durante 3 días para obtener 14,1 g (rendimiento: 77,2%) del producto de reacción.
El producto de reacción obtenido se disolvió en deutero-cloroformo y se midió la RMN (resonancia magnética nuclear), con lo que se detectó un pico de N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina.
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Ejemplo 21
(Ejemplo de referencia)
Etapa de reacción de condensación
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 500 de capacidad equipado con termómetro, huecos para agitación y un embudo de goteo, con 4,0 g (0,10 moles) de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) y 41,7 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se enfrió a una temperatura no superior a -5ºC con un agente de refrigeración. Se añadieron entonces, gota a gota a lo anterior, 14,2 g (0,10 moles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (pureza 98,1%) a lo largo de un período de 30 minutos por el embudo de goteo, mientras se mantenía la temperatura a un nivel no superior a -5ºC. Se añadieron entonces gota a gota 11,6 g (0,10 moles) de 3-metoxiacrilato de metilo a lo largo de un período de 30 minutos por el embudo de goteo, mientras se mantenía la temperatura a un nivel no superior a -5ºC. Después de completada la adición gota a gota, se dejó volver la solución a la temperatura ambiente (19ºC) y se hizo reaccionar entonces durante 2 horas y 30 minutos con agitación a temperatura ambiente y se dejó reaccionar después durante 30 minutos por adición de 0,4 g (0,01 moles) de hidruro de sodio a temperatura ambiente.
Después de completada la reacción, se vertió la solución de reacción obtenida en 250 ml de agua con hielo. Se añadió entonces ácido clorhídrico concentrado a lo anterior para que el pH llegara a aproximadamente 3. La mezcla se agitó a una temperatura no más alta de 5ºC durante 30 minutos. Se recogieron por filtración los cristales precipitados y se lavaron con 100 ml de agua. Los cristales obtenidos se secaron a 40ºC durante 3 días para obtener 20,1 g (rendimiento: 73,6%) del producto de reacción.
El producto de reacción obtenido se disolvió en deutero-cloroformo, y se midió la RMN, con lo que se detectó un pico de N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina.
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Ejemplo 22
(Ejemplo de referencia)
Etapa de cierre del anillo e hidrólisis
Se disolvieron 7,94 g (0,036 moles) de N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina en 95 ml de metanol y esta solución se enfrió con hielo a una temperatura de 5ºC. Se añadió entonces gradualmente, gota a gota, una solución que tenía 1,64 g (0,071 moles) de sodio metal disuelto en 40 ml de metanol a lo anterior. Después de completada la adición gota a gota, se hizo volver la solución de reacción a temperatura ambiente a lo largo de un período de 30 minutos y se calentó de nuevo entonces dejándola reaccionar durante 3 horas y 45 minutos con agitación bajo calefacción y reflujo. Se eliminó el metanol por destilación a presión reducida. Se añadió entonces al residuo una solución que tenía 0,85 g (0,21 moles) de hidróxido de sodio disuelto en 40 ml de agua, y la mezcla se dejó reaccionar durante 2 horas con agitación a temperatura ambiente.
Una vez completada la reacción, se llevó a cabo la extracción por adición de 50 ml de éter dietílico. La capa acuosa se aciduló (pH 1 a 2) con ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo entonces la mezcla de nuevo por adición de 200 ml de éter dietílico. La capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para obtener 5,25 g (rendimiento: 77%) de ácido 4-trifluoro-metilnicotínico (punto de fusión: 145,9ºC).
Además, utilizando la N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina obtenida en los Ejemplos 8 a 21, se llevaron a cabo el cierre del anillo y la hidrólisis de acuerdo con el Ejemplo 7 (2) y Ejemplo 22, con lo que se produjo ácido 4-trifluorometilnicotínico.
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Ejemplo 23
(Ejemplo de referencia)
(1) Etapa de reacción de condensación
Se enfriaron con hielo 2.100 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 183 g (4,57 moles) de hidruro de sodio (suspensión oleosa al 60%) y se le añadieron, gota a gota, 706 g (5,08 moles) de 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de manera que la temperatura no rebasara los -5ºC. Se calentó entonces esta solución y se le añadieron, gota a gota, 589 g (5,08 moles) de 3-metoxiacrilato de metilo de manera que la temperatura no superara los 10ºC. Después de completada la adición gota a gota, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de completada la reacción, la solución de reacción obtenida se vertió en 8.400 ml de agua con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura no superior a 5ºC. Después se añadió ácido clorhídrico diluido a lo anterior para que el pH del agua con hielo, en el momento de la introducción de la solución, fuese de 4 a 5. Se recogió por filtración el precipitado y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se secaron a 40ºC durante 2 días para obtener 1.192 g de producto de reacción (rendimiento: 84,8%).
El producto de reacción obtenido se disolvió en deutero-cloroformo, y se midió la RMN, con lo que, además del pico de N-1-metoxi-2-metoxicarboniletil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina, se detectó un pico para N-2-metoxicarbonilvinil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina.
Una parte del producto de reacción así obtenido se aisló y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener N-1-metoxi-2-metoxicarboniletil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina que tiene un punto de fusión de 68 a 70ºC.
(2) Etapa de cierre de anillo e hidrólisis
Se calentaron a 60ºC 1.050 ml de una solución de metanol que contenía 1.221 g (6,33 moles) de metóxido de sodio (solución en metanol al 28% en peso), y se le añadieron, gota a gota, 830 ml de una solución de metanol que contenía1.076 g (4,22 moles) de N-1-metoxi-2-metoxicarboniletil-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenilamina como producto de reacción obtenido en (1). Una vez completada la adición gota a gota, se agitó la mezcla durante 1 hora bajo calentamiento y a reflujo. Se añadieron entonces 152 g (8,44 moles) de agua además y la mezcla se calentó y se refluyó durante 30 minutos.
Después de completada la reacción, se eliminó el metanol por destilación a presión reducida y se añadieron al residuo 2.600 ml de agua, y la mezcla se lavó con dicloruro de etileno. Se aciduló la capa acuosa (pH 1 a 2) con ácido clorhídrico diluido y el precipitado se recogió por filtración. Los cristales obtenidos por filtración se secaron durante un día a 40ºC para obtener 651 g (rendimiento: 78,1%) de ácido 4-trifluorometilnicotínico.
Según el procedimiento de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) se hacen reaccionar en presencia de una base, con lo que se puede producir un compuesto de fórmula (III), es decir, una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona, con un buen rendimiento en un corto período de tiempo. Además, por reacción del compuesto obtenido por el proceso anterior, con amoníaco, es posible producir 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (IV) con un buen rendimiento por una simple etapa de reacción.
Según el procedimiento descrito aquí, el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (II) se condensan para obtener un compuesto de la fórmula (III) o su sal, que se somete entonces a cierre de anillo e hidrólisis para obtener fácilmente el deseado producto ácido trifluorometilnicotínico o su sal. Esta reacción requiere un menor número de etapas de reacción si se compara con las reacciones convencionales, con lo que el producto deseado se puede producir con un buen rendimiento bajo condiciones de reacción suaves.

Claims (1)

1. Un procedimiento para producir una 4-alcoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona de la fórmula (III):
(III)CF_{3}CO-CH=CH-OR^{1}
donde R^{1} es un grupo alquilo que comprende la reacción de un haluro de la fórmula (I):
(I)CF_{3}COHal
donde Hal es un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (II):
(II)CH_{2}=CHOR^{1}
donde R^{1} es tal como se ha definido antes, en presencia de una base.
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