KR100381484B1 - 4-트리플루오로메틸니코틴산의제조방법 - Google Patents

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Abstract

(i) 염기의 존재하에 하기 식 (I)의 할라이드를 하기 식 (II)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (III)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻고, 이 화합물을 암모니아와 반응시켜 하기 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻는 제1단계,
및 (ii) 제1단계에서 얻은 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온과 하기 식 (V)의 화합물을 축합 반응시켜 반응산물로서 하기 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 하기 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)을 얻고, 이어서 반응산물을 폐환 및 가수분해 반응시키는 제2단계로 이루어지는 하기 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조 방법.
(식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, A는 (R3O)CH=CH- 또는 (R3O)2CHCH2-이며, 여기서 R3는 알킬기임)
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
(식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같음)

Description

4-트리플루오로메틸니코틴산의 제조 방법
본 발명은 농화학제품용 활성 성분 또는 농화학제품 또는 제약의 전구체로서 유용한 하기 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
4-트리플루오로메틸니코틴산의 제조 방법으로서는, 예를 들어, (1) 미합중국 특허 제5,360,806호에 기재된 방법 또는 (2) 일본국 심사미청구 특허 출원 제 10841/1995호가 공지되어 있다. 그러나, 전자의 방법은 다수의 반응 단계를 거치는 복잡한 방법이며 격렬한 반응 조건을 요구하고, 후자의 방법 또한 다수의 반응 단계를 거친다. 따라서, 이들 방법은 비용이 비싸며, 산업적 응용에 있어서의 개선이 요구되었다.
또한, 문헌 [Chem. Lett. 1976, 499]로부터 본 발명의 4-트리플루오로메틸니코틴산의 제조에서 출발 물질로 사용되는 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온이 트리플루오로아세트산 무수물과 에틸 비닐 에테르의 반응에 의해 얻어질 수 있다는 것이 공지되어 있다. 그러나, 이 반응은 10 시간 내지 20 시간의 장시간을 필요로하며, 더우기 고가의 트리플루오로아세트산 무수물이 필요하고, 따라서 산업적인 응용에 있어서 어려움이 있다. 또한, 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 제조하기 위해 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 아민화하는 방법은 문헌[Chem. Ber. 122 (1989) 1179] 및 [Tetrahedron Letters (1989), 30 (45) 6173]에 기재되어 있다. 그러나, 이들 방법을 조합하여 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 제조하기 위해서는 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 단리하는 것이 필수적이며, 이는 반응 공정을 복잡하게하여 산업적 방법으로서는 부적당하다.
이와 같은 상황에서, 온화한 반응 조건 하에 적은 반응 단계를 통해 좋은 수율로 목적하는 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
첫번째 관점에서, 본 발명은 (i) 염기의 존재하에 하기 식 (I)의 할라이드를 하기 식 (II)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (III)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻고, 이 화합물을 암모니아와 반응시켜 하기 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻는 제I단계,
및 (ii) 제1단계에서 얻은 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온과 하기 식(V)의 화합물을 축합 반응시켜 반응산물로서 하기 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 하기 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)을 얻고, 이어서 반응산물을 폐환 및 가수분해 반응시키는 제2단계로 이루어지는 하기 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
(식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, A는 (R3O)CH=CH- 또는 (R3O)2CHCH2-이며, 여기서 R3는 알킬기임)
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
(식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같음)
두번째 관점에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 할라이드와 하기 식 (II)의 화합물을 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 식 (III)의4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법을 제공한다.
세번째 관점에서, 본 발명은 염기의 존재하에 하기 식 (I)의 할라이드와 하기 식 (II)의 화합물을 반응시켜 하기 식 (III)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻고, 이 화합물을 암모니아와 반응시키는 것으로 이루어지는 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법을 제공한다.
네번째 관점에서, 본 발명은 하기 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온과 하기 식 (V)의 화합물을 축합 반응시켜 반응산물로서 하기 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 하기 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)을 얻고, 이어서 이 반응산물을 폐환 및 가수분해 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
(식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, A는 (R3O)CH=CH- 또는 (R3O)2CHCH2-이며, 여기서 R3는 알킬기임)
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
(식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같음)
또한, 본 발명은 식 (VIII)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서의 신규한 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염 및 신규한 식 (VII)의 화합물 및 그의 염을 제공한다.
이제, 바람직한 실시 태양을 참조하여 본 발명을 상세히 설명하겠다.
(1)제1 단계
상기 식 (I)에서 Hal로 표시되는 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 이들 중, 염소가 바람직하다.
상기 식 (II) 및 (III)에서 R1으로 표시되는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 tert-부틸기와 같은 C2-4알킬기, 더욱 바람직하게는 에틸기 또는 프로필기이며, 가장 바람직하게는 에틸기이다.
본 발명의 첫번째 및 두번째 관점에 관련된 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법 및 본 발명의 첫번째 및 세번째 관점에 관련된 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법을 상세히 설명하겠다.
1 단계: 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
상기 식에서 R1은 알킬기이며, Hal은 할로겐 원자이다.
2 단계: 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 아민화
상기 식에서, R1은 알킬기이다.
1 단계 반응에 사용된 식 (I)의 할라이드 및 식 (II)의 화합물의 양은 식 (II)의 화합물의 종류, 염기 및 용매, 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 식 (I)의 할라이드는 식 (II)의 화합물 몰 당 통상 1.0내지 3.0몰, 바람직하게는 1.05 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다.
1 단계의 반응은 통상 염기의 존재 하에 수행된다. 사용되는 염기는, 예를들어, 피리딘, 퀴놀린 또는 피콜린과 같은 질소-함유 헤테로시클릭 화합물; 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 3급 염기일 수 있다. 이들 중, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린. 디에틸아닐린 또는 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 이들 중, 피리딘이 특히 바람직하다. 이들 염기는 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다. 1 단계 반응에 사용되는 염기의 양은 식 (II)의 화합물의 종류, 용매, 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 염기의 양은 식 (II)의 화합물 몰 당 통상 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.05 내지 1.5 몰의 양으로 사용된다.
1 단계 반응에서는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 용매는 (1) 식 (II)의 화합물을 과량으로 사용하는 경우, 또는 (2) 피리딘 또는 트리에틸아민과 같이 사용된 염기가 또한 용매로 작용하는 경우에는 사용하지 않아야 한다. 사용되는 용매는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 펜탄 또는 헥산과 같은 지방족 탄화수소; 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 할로게화 탄화수소; 또는 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르일 수 있다. 이들 중, 방향족 탄화수소가 바람직하다. 이들 중 특히 바람직한 것은 벤젠 또는 톨루엔이다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다. 1 단계 반응에 사용되는 용매의 양은 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 용매는 식 (II)의 화합물 중량부 당 통상 1 내지 35 중량부, 바람직하게는 3 내지 16 중량부의 양으로 사용된다,
1 단계 반응의 반응 시간은 식 (II)의 화합물의 종류, 용매 및 염기에 따라 달라지지만, 통상 1 내지 12 시간, 바람직하게는 2 내지 6 시간 범위 내에 있다.
1 단계 반응의 반응 온도는 식 (II)의 화합물의 종류, 용매 및 염기 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 반응 온도는 통상 -20 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 +30 ℃의 범위 내에 있다.
1 단계 반응에 의해 형성된 할로겐화수소는 반응 용액 중의 염기와 반응하여 염을 형성할 것이다. 이와 같이, 1 단계 반응이 완결된 후의 반응 용액은 식 (III)의 화합물에 더하여 염과 같은 것을 함유한다. 본 발명의 첫번째, 두번째 및 세번째 관점에서, 반응산물로서의 식 (III)의 화합물은 반응 용액으로부터 단리될 수 있으나, 본 발명의 세번째 관점에 따라 목적 생성물인 식 (IV)의 화합물이 얻기 위해 단리하지 않고 연속적으로 2 단계의 아민화 반응을 할 수 있다. 두 가지 경우 모두에서, 식 (IV)의 화합물의 수율을 증가시키기 위해, 식 (III)의 화합물을 함유하는 용액으로부터 부산물염을 제거하는 전처리를 수행하는 것이 바람직하다.
염을 제거하는 방법은, 예를 들어, (1) 식 (III)의 화합물을 함유하는 반응 용액을 여과하여 염을 여과 제거하는 방법, 또는 (2) 식 (III)의 화합물을 함유하는 반응 용액에 물을 가하여 추출함으로써 염을 제거하는 방법이 있다. 방법 (2)에 의한 추출법에 있어서, 물에 더하여 식 (III)의 화합물이 유기층에서 효과적으로 회수될 수 있는 경우 필요하다면 유기 용매를 조합하여 사용할 수 있다. 추출에 조합하여 사용할 수 있는 유기 용매에는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르 또는 디부틸 에테르와 같은 에테르; 또는 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 같은 아세테이트가 있다. 이들 중, 방향족 탄화수소가 바람직하다. 이들 중 특히 바람직한 것은 벤젠 또는 톨루엔이다, 추출에 의해 염을 제거한 후, 식 (III)의 화합물을 함유하는 반응 용액을 세척 처리하고, 이어서 물을 제거하기 위해 건조시킨다. 건조는 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨 또는 무수 황산 칼슘과 같은 건조제를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
염을 제거한 후, 본 발명의 두번째 관점에 따라 목적하는 생성물인 식 (III)의 화합물을 단리하기 위해, 기타 액상 성분(예, 용매)은 식 (III)을 함유하는 반응 용액으로부터 증류 제거한다.
1 단계 반응의 다양한 반응 조건, 즉, 식 (I)의 할라이드 및 식 (II)의 화합물의 양, 염기의 사용 여부 및 사용되는 염기의 양, 용매의 사용 여부 및 사용되는 용매의 양, 반응 온도 및 반응 시간은 각 조건의 통상적인 범위 및 바람직한 범위에서 적당히 선택 및 조합하여 사용할 수 있다,
2 단계의 아민화 반응에 있어서, 다양한 방법을 생각할 수 있다. 그러나, 식(III)의 화합물을 함유하는 반응 용액에 암모니아 가스를 불어 넣음으로써 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 암모니아 가스의 양은 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 암모니아 가스는 식 (III)의 화합물 몰 당 통상 1.0 내지 10몰, 바람직하게는 1.0내지 5.0몰의 양으로 사용된다.
상기 아민화 반응에서는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또느 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 같은 아세테이트일 수 있다. 이들 중, 방향족 탄화수소가 바람직하다. 이들 중 특히 바람직한것은 벤젠 또는 톨루엔이다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다. 아민화 반응에 사용되는 용매의 양은 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 용매는 식 (III)의 화합물 중량부 당 통상 1 내지 35 중량부, 바람직하게는 3 내지 16 중량부의 양으로 사용된다. 1 단계 반응에서 상기 용매가 예정된 양으로 이미 사용된 경우, 아민화 반응에도 동일한 용매를 사용할 수 있으며, 새로운 용매를 사용할 필요가 없다. 1 단계 반응에서 용매를 사용하지 않은 경우, 상기 용매를 필요에 따라 식 (III)의 화합물을 함유하는 반응 용액에 가할 수 있다.
아민화 반응을 위한 반응 온도 및 반응 시간은 암모니아 가스의 양에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 반응 온도는 통상 -10 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이며, 반응 시간은 통상 10 분 내지 6 시간, 바람직하게는 0.5 내지 2 시간이다.
2 단계의 아민화 반응에 있어서 다양한 조건, 즉, 식 (III)의 화합물 및 암모니아 가스의 양, 용매의 사용 여부 및 사용되는 용매의 양, 반응 온도, 반응 시간은 각 조건의 통상적인 범위 및 바람직한 범위에서 적당히 선택 및 조합하여 사용할 수 있다.
아민화 반응이 완결된 후, 본 발명의 세번째 관점의 목적 생성물인 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온은 반응산물을 용매 증류, 세척 또는 건조와 같이 통상적으로 후처리하여 얻을 수 있다.
(2)제2 단계
식 (V), (VI) 및 (VII)에서 R2로 표시되는 에스테르-형성 잔기는, 예를 들어, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 페닐기일 수 있다. 바람직한 것은 알킬기이다. 식 (V)의 화합물은 식 (V-1)의 화합물 및 식 (V-2)의 화합물을 포함한다.
(식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, R3는 알킬기임)
이들 화합물에서, R2의 알킬기 및 R3의 알킬기는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기일 수 있으며, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다. 또한, 식 (V-1) 또는 (V-2)에서 R2및 R3의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 동일하다.
이제, 본 발명의 첫번째 및 네번째 관점에 따른 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조 방법을 하기 반응도를 참조하여 상세히 설명하겠다.
축합 반응
및(또는)
폐환 및 가수분해 반응
상기 식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, A는 (R3O)CH=CH- 또는 (R3O)2CHCH2-(여기서, R3은 알킬기임)이다.
축합 반응에 사용되는 식 (IV) 및 (V)의 화합물의 양은 식 (II)의 화합물의 종류, 하기할 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 식 (V)의 화합물은 식 (IV)의 화합물 몰 당 통상 1 0 내지 1.2몰, 바람직하게는 1.02 내지 1.06 몰의 양으로 사용된다.
축합 반응을 위한 반응 온도 및 반응 시간은 식 (V)의 화합물의 종류, 하기할 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 반응온도는 통상 -20 ℃ 내지 +100 ℃ 범위 내에 있으며, 반응 시간은 통상 0.1 내지 12 시간, 바람직하게는 0.3 내지 6 시간 범위 내에 있다.
이상에서 언급한 바와 같이, 식 (V)의 화합물은 식 (V-1)의 화합물 및 식 (V-2)의 화합물을 포함한다. 축합 반응의 반응 조건은 사용되는 화합물의 종류에 따라 달라지며, 이와 같은 조건을 아래에서 설명하겠다.
우선, 식 (V)의 화합물로서 식 (V-1)의 화합물을 사용하여 축합 반응을 수행하는 반응 조건에 대해 설명하겠다. 이러한 경우, 반응 온도는 바람직하게 -10 ℃ 내지 +75 ℃이며, 축합 반응을 효율적으로 수행하기 위해 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 염기는, 예를 들어, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; n-부틸 리튬 또는 t-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬; 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속; 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨 또는 t-부톡시화 칼륨과 같은 알콕시화물; 또는 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 염기성 헤테로시클 화합물이 있다, 이들 중, 알칼리 금속수소화물이 바람직하다. 이들 중, 특히 바람직한 것은 수소화 나트륨이다. 이들 염기는 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 경우, 사용되는 염기의 양은 식 (V-1)의 화합물의 종류, 용매의 사용 여부, 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 염기는 식 (IV)의 화합물 몰 당 통상 1.0 내지 1.2 당량, 바람직하게는 1.02 내지 1.06 당량의 양으로 사용된다.
식 (IV)의 화합물과 식 (V-1)의 화합물의 축합 반응을 효율적으로 수행하기 위해, 용매의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에서 용매는 (1) 식 (IV)의 화합물 및 식 (V-1)의 화합물을 각 용매에 용해시켜 각 용액을 반응시키거나, (2) 둘 중 한 화합물을 용매에 용해시키고, 다른 하나를 생성된 용액과 반응시키거나, 또는 (3) 염기를 용매에 용해시킨 용액을 두 가지 화합물이 용해된 반응계에 가하는 것과 같은 방법으로 사용할 수 있다. 사용되는 용매는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양자성 용매; 염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올; 또는 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 염기성 헤테로시클릭 화합물일 수 있다. 이들 중, 극성 비양자성 용매가 바람직하다. 이들 중 특히 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드이다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다. 축합 반응에 사용되는 용매의 양은 식 (V-1)의 화합물의 종류, 염기의 사용 여부, 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 용매는 식 (IV)의 화합물 중량부 당 통상 1 내지 30 중량부, 바람직하게는 4 내지 15 중량부의 양으로 사용된다.
식 (IV)의 화합물과 식 (V-1)의 화합물의 축합 반응에서, 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염은 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염을 통해 형성될 것이다. 즉, 식 (V-1)의 화합물에 존재하는 두 개의 R3O기 중, 하나가 먼저 이탈하여 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염을 형성한다. 그 후, 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염에 남아있는 다른 R3O기가 이탈하여 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염을 형성한다. 즉, 하기 2 단계 반응이 일어나 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)을 형성한다.
1 단계
2 단계
상기 식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다. 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염만을 얻기 위해, 축합 반응은 반응의 1 단계만 완전히 일어나도록 -10 ℃ 내지 +30 ℃의 저온에서 0.2 내지 4 시간 동안 수행해야 한다. 또한, 이와 같이 얻어진 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염으로부터 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염을 얻기 위해서는, 2 단계가 일어나도록 40 내지 75 ℃의 고온에서 0.1 내지 2 시간 동안 축합 반응을 수행해야 한다.
이제, 식 (V)의 화합물로서 식 (V-2)의 화합물을 사용하여 수행되는 축합 반응의 반응 조건을 설명하겠다. 이러한 경우의 축합 반응은 염기 또는 산의 존재하에 수행된다. 염기 존재하의 반응 및 산 존재하의 반응은 이하 상술하는 바와 같이 반응 기작에 있어서 서로 상이하다.
식 (IV)의 화합물과 식 (V-2)의 화합물을 염기의 존재하에 축합 반응시킬 때, 반응 온도는 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +65 ℃이다. 특히 알칼리 금속 수소화물 또는 알킬 리튬을 염기로서 사용하는 경우, 반응은 0 내지 30 ℃의 정상 온도에서 수행할 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들어, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; n-부틸 리튬 또는 t-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬; 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속; 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨 또는 t-부톡시화 칼륨과 같은 알콕시화물이 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다.
염기의 존재하에 식 (IV)의 화합물 및 식 (V-2)의 화합물을 축합 반응시킴으로써, 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염은 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염을 통해 형성된다. 즉, 반응이 하기 반응 기작을 따라 일어나 식 (VI)의 화합물(그의 염포함) 및(또는) 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)이 형성된다.
상기 식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다. 반응 조건의 차이에 따라 생성되는 반응산물은 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염, 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 혼합물이 된다.
산의 존재하에 식 (IV)의 화합물 및 식 (V-2)의 화합물을 축합 반응시키는 경우, 반응은 하기 반응 기작을 따라 일어나 식 (VI)의 화합물을 형성할 것으로 믿어진다.
상기 식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 경우 반응 온도는 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +100 ℃이다. 사용되는 산은, 예를 들어, 진한 황산, 진한 염산, 진한 질산 또는 인산과 같은 무기 강산; 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 강산일 수 있다. 이들 산은 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다.
상기 산 및 염기들 중, 알칼리 금속 수소화물 또는 알킬 리튬을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 알킬 금속 수소화물이고, 가장 바람직한 것은 수소화 나트륨이다. 식 (V-2)의 화합물을 사용하는 축합 반응에서, 사용되는 염기 또는 산의 양은 식 (V-2)의 화합물의 종류, 용매의 사용 여부, 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 염기 또는 산은 식 (IV)의 화합물 몰 당 통상 1.0 내지 1.2 당량, 바람직하게는 1.02 내지 1.06 당량의 양으로 사용된다.
식 (IV)의 화합물과 식 (V-2)의 화합물의 축합 반응을 효율적으로 수행하기 위해서, 용매의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에서 용매는 (1) 식 (IV)의 화합물 및 식 (V-2)의 화합물을 각 용매에 용해시켜 각 용액을 반응시키거나, (2) 둘 중 한 화합물을 용매에 용해시키고, 다른 하나를 생성된 용액과 반응시키거나, 또는 (3) 두 가지 화합물을 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 용매에 용해시킨 산 또는 염기를 함유하는 용액과 이를 반응시키는 것과 같은 방법으로 사용할 수 있다. 사용되는 용매는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양자성 용매; 염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 또는 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 염기성 헤테로시클릭 화합물일 수 있다. 이들 중, 극성 비양자성 용매가 바람직하다. 이들 중 특히 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드이다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다. 극성 비양자성 용매를 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 1종 이상의 용매와 조합하여 사용하는 경우, 극성 비양자성 용매를 단독으로 사용하는 경우와 실질적으로 동등한 수준의 효과를 얻을 수 있다. 이와 같은 조합의 용매들 중, N,N-디메틸포름아미드 및 톨루엔의 조합을 1:100 내지 100:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1 범위의 비율로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 축합 반응에 사용되는 용매의 양은 식 (V)의 화합물의 종류, 염기의 사용 여부, 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 용매는 식 (IV)의 화합물 중량부 당 통상 1내지 30 중량부, 바람직하게는 4 내지 15 중량부의 양으로 사용된다.
축합 반응에 있어서 상기 다양한 조건, 즉, 식 (IV)의 화합물 및 식 (V)의 화합물의 양 및 식 (V)의 화합물의 종류에 따라 달라지는 반응 조건, 반응 온도 및 반응 시간은 각 조건의 통상적인 범위 및 바람직한 범위에서 적당히 선택 및 조합하여 사용할 수 있다.
알칼리 금속을 함유하는 염기의 존재하에 상기 축합 반응을 수행하는 경우, 식 (VI)의 화합물은 하기와 같이 염을 형성할 것이다:
상기 식 중, Met는 알칼리 금속 원소이며, R2는 상기 정의한 바와 같다. 이와 마찬가지로 식 (VII)의 화합물도 하기와 같이 염을 형성할 것이다:
상기 식 중, Met, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다. 따라서, 이들 염은 때때로 축합 반응의 반응산물 중에 포함되어 있다. 이와 같은 경우, 축합 반응이 종결된 후, 반응산물을 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 중화 처리하여 식 (VI)의 화합물 및(또는) 식 (VII)의 화합물을 양호한 수율로 얻을 수 있다.
식 (VI)의 화합물 및(또는) 식 (VII)의 화합물은 축합 반응이 완결된 후 이를 고상-액상 분리, 세척 및 건조시키는 등의 후처리를 통해 단리할 수 있다. 또한, 식 (VI)의 화합물은 하기 토오토머를 가지며 특히 용매 중에서 이성질화할 수있다.
상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다. 따라서, 단리된 식 (VI)의 화합물은 때때로 하기 식 (VI')의 화합물을 함유할 수 있다.
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
마찬가지로, 식 (VII)의 화합물은 하기 토오토머를 가진다.
상기 식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
축합 반응 산물의 폐환 및 가수분해 반응을 효율적으로 수행하기 위해, 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 여기서 사용되는 염기는, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속; 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨 또는 t-부톡시화 칼륨과 같은 알콕시화물; 또는 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 염기성 헤테로시클릭 화합물이 있다. 이들 중, 알칼리 금속, 알칼리 금속 알콕시화물 또는 알칼리 금속 수산화물이 바람직하다. 이들 중, 특히 바람직한 것은 나트륨 또는 메톡시화 나트륨이다. 이들 염기는 단독으로 또는 혼합물로서 조합하여 사용할 수 있다. 폐환 및 가수분해 반응에 사용되는 염기의 양은 용매의 사용 여부, 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 염기는 축합 반응산물 몰 당 통상 0.2 내지 2.0 당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.2 당량의 양으로 사용된다.
또한, 폐환 및 가수분해 반응을 효율적으로 수행하기 위해서는 용매의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에서, 용매는 (1) 반응을 용매 중에서 수행하거나 또는 반응 동안에 (2) 용매를 반응계에 가하는 것과 같은 방법으로 사용할 수 있다. 사용되는 용매는, 예를 들어, 물, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올일 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물로 배합하여 사용할 수 있다. 이들 용매 중, 알코올이 바람직하다. 이들 중 특히 바람직한 것은 메탄올 또는 에탄올이다. 폐환 및 가수분해 반응에 사용되는 용매의 양은 염기의 사용 여부, 반응 조건 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 용매는 축합 반응산물 중량부 당 통상 1 내지 30 중량부, 바람직하게는 4 내지 15 중량부의 양으로 사용된다.
폐환 및 가수분해 반응을 위한 반응 온도 및 반응 시간은 용매 또는 염기의 사용 여부, 이와 같은 용매 또는 염기의 종류 등에 따라 달라지기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다, 그러나, 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 80 ℃ 범위 내에 있으며, 반응 시간은 통상 1 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 16 시간 범위 내에 있다.
폐환 및 가수분해 반응에서, 식 (VIII)의 화합물은 시클릭 카르복실레이트를 통해 형성될 것이다. 즉, 폐환 및 가수분해 반응은 2 단계 반응, 즉, 축합 반응산물로부터 시클릭 카르복실레이트를 형성하는 폐판 반응 및 시클릭 카르복실레이트로부터 식 (VIII)의 화합물을 얻는 가수분해 반응으로 이루어진다, 식 (VIII)의 화합물을 양호한 수율로 얻기 위해, 폐환 반응이 완전히 일어나 시클릭 카르복실레이트를 얻은 상태에서, 물, 알코올 또는 그의 혼합물(바람직하게는 물)의 존재하에 이 시클릭 카르복실레이트을 가수분해하는 것이 바람직하다.
폐환 및 가수분해 반응에 있어서 상기 다양한 조건, 즉, 염기 및 용매의 사용 여부, 그들의 양, 반응 온도 및 반응 시간은 각 조건의 통상적인 범위 및 바람직한 범위에서 적당히 선택 및 조합하여 사용할 수 있다.
폐환 및 가수분해 반응을 위한 다양한 조건의 선택 및 조합이라는 관점에서 상기 축합 반응을 위한 다양한 조건의 선택 및 조합으로부터 추가로 선택 및 조합할 수 있다.
본 발명의 첫번째 및 네번째 관점의 목적 화합물인 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산은 폐환 및 가수분해 반응이 완결된 후 이를 고상-액상 분리, 세척 및 건조시키는 등의 후처리를 통해 단리할 수 있다.
이제, 본 발명의 구체적인 실시 태양을 설명하겠다. 그러나, 본 발명은 이와같은 구체적인 태양에 의해 어떠한 방법으로도 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
(1) (i) 염기의 존재하에 식 (I)의 할라이드를 식 (II)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (III)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻고, 이 화합물을 암모니아와 반응시켜 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻는 제1단계,
및 (ii) 제1단계에서 얻은 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온과 식 (V)의 화합물을 축합 반응시켜 반응산물로서 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)을 얻고, 이어서 반응산물을 폐환 및 가수분해 반응시키는 제2단계로 이루어지는 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조 방법.
(2) 염기의 존재하에 식 (I)의 할라이드와 식 (II)의 화합물을 반응시키는 것으로 이루어지는 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법.
(3) 식 (I)의 할라이드와 식 (II)의 화합물을 반응시켜 하기 식 (III)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻고, 이 화합물을 암모니아와 반응시키는 것으로 이루어지는 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법.
(4) 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물을 축합 반응시켜 반응산물로서 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 식 (VII)의 화합물 (그의 염 포함)을 얻은 후, 반응산물을 폐환 및 가수분해 반응시키는 것으로 이루어지는 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산의 제조 방법.
(5) 상기 (1), (2) 또는 (3)에 있어서, 식 (I)의 할라이드가 트리플루오로아세틸 클로라이드인 방법.
(6) 상기 (1), (3) 또는 (5)에 있어서, 식 (III)의 화합물을 단리하지 않고 암모니아와 반응시키는 방법.
(7) 상기 (1), (3), (5) 또는 (6)에 있어서, 반응에 사용하는 암모니아가 암모니아 가스인 방법.
(8) 상기 (1), (2), (3), (5), (6) 또는 (7)에 있어서, 식 (I)의 할라이드와 식 (II)의 화합물의 반응에 용매를 사용하는 방법.
(9) 상기 (1) 또는 (4)에 있어서, 식 (IV)의 화합물과 식 (V-1)의 화합물을 축합 반응시키는 방법.
(10) 상기 (1) 또는 (4)에 있어서, 염기 또는 산의 존재하에 식 (IV)의 화합물과 식 (V-2)의 화합물을 축합 반응시키는 방법.
(11) 상기 (9)에 있어서, 염기 및(또는) 용매의 존재하에 축합 반응을 수행하는 방법.
(12) 상기 (10)에 있어서, 용매의 존재하에 축합 반응을 수행하는 방법.
(13) 상기 (1), (4), (9), (10), (11) 또는 (12)에 있어서, 염기 및(또는) 용매의 존재하에 폐환 및 가수분해 반응을 수행하는 방법.
(14) 상기 (1), (4), (9), (10), (11), (12) 또는 (13)에 있어서, 축합 반응에서 식 (V)의 화합물을 식 (IV)의 화합물 몰 당 1.0 내지 1.2 몰의 양으로 사용하는 방법.
(15) 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염.
(16> 식 (VI')의 화합물 또는 그의 염.
(17) 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염.
(18) 상기 (1), (2), (3) 또는 (5)에 있어서, 식 (I)의 할라이드와 식 (II)의 화합물의 반응을 위한 반응 온도가 -20 ℃ 내지 +50 ℃ 범위인 방법.
(19) 상기 (1), (3), (5), (6) 또는 (7)에 있어서, 식 (III)의 화합물과 암모니아의 반응을 위한 반응 온도가 -10 ℃ 내지 +50 ℃ 범위인 방법.
(20) 상기 (1), (3) 또는 (5)에 있어서, 염기의 존재하에 식 (I)의 할라이드와 식 (II)의 화합물을 반응시킴으로써 생성되는 부산물을 식 (III)의 화합물을 함유하는 반응 용액으로부터 제거하는 방법.
(21) 염기의 존재하에 식 (I)의 할라이드를 식 (II)의 화합물과 반응시키고, 반응에 의해 부산물로서 형성되는 염을 물로 추출 및 제거하여 반응 용액을 얻고, 이 반응 용액에 암모니아 가스를 불어 넣어 식 (III)의 화합물을 아민화하는 것으로 이루어지는 식 (IV)의 4-아미노-1.1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법.
(22) 염기의 존재하에 용매 중에서 식 (I)의 할라이드를 식 (II)의 화합물과 반응시키고, 반응에 의해 부산물로서 형성되는 염을 물로 추출 및 제거하여 반응 용액을 얻고, 이 반응 용액에 암모니아 가스를 불어 넣어 식 (III)의 화합물을 아민화하는 것으로 이루어지는 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법.
(23) 염기의 존재하에 식 (I)의 할라이드를 식 (II)의 화합물과 반응시키고, 반응에 의해 부산물로서 형성되는 염을 물로 추출 및 제거하여 반응 용액을 얻고, 이 반응 용액으로부터 용매를 중류 제거하여 식 (III)의 화합물을 단리한 후 화합물을 아민화하는 것으로 이루어지는 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법.
(24) 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물을 축합 반응시키는 것으로 이루어지는 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)의 제조 방법.
(25) 상기 (24)에 있어서, 식 (IV)의 화합물과 식 (V-1)의 화합물을 축합 반응시키는 방법.
(26) 상기 (24)에 있어서, 염기 또는 산의 존재하에 식 (IV)의 화합물과 식(V-2)의 화합물을 축함 반응시키는 방법.
(27) 상기 (9) 또는 (25)에 있어서, 축합 반응에서 염기 또는 용매 존재하의 -10 ℃ 내지 +30 ℃의 온도 범위에서 식 (V-1)의 화합물을 식 (IV)의 화합물 몰 당 1.0 내지 1.2 몰의 양으로 반응시켜, 식 (IV)의 화합물을 형성한 후, 이를 40 내지75 ℃의 고온에서 반응시켜 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염을 얻는 방법.
(28) 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 식 (VII)의 화합물(그의 염포함)을 폐환 및 가수분해 반응시키는 것으로 이루어지는 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조 방법.
(29) 상기 (28)에 있어서, 염기 및(또는) 용매의 존재하에 폐환 및 가수분해 반응을 수행하는 방법.
(30) 상기 (4) 또는 (28)에 있어서, 폐환 및 가수분해 반응에서 식 (VI)의 화합물 및(또는) 식 (VII)의 화합물을 염기 및 알코올 존재하의 50 내지 120 ℃에서 폐환 반응시켜 시클릭 카르복실레이트를 형성하고, 시클릭 카르복실레이트를 물, 알코올 또는 그의 혼합물의 존재하에 가수분해하는 방법.
본 발명의 첫번째, 두번째 및 세번째 관점을 위한 구체적인 태양에서, 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 제조하기 위한 상기 반응의 다양한 조건 및 이와 같은 화합물의 아민화 반응을 위한 다양한 조건은 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 첫번째 및 네번째 관점을 위한 구체적인 태양에서, 상기 다양한 조건, 즉, (1) 축합 반응에서의 염기 및(또는) 용매, (2) 폐환 및 가수분해 반응에서의 염기 및(또는) 용매, (3) 식 (IV)의 화합물 및 식 (V)의 화합물의 양, (4) 축합 반응을 위한 온도, 및 폐환 및 가수분해 반응을 위한 온도를 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 중간체로서 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염으로서 바람직한것은 N-2-알콕시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민 또는 그의 염이다. 이들 중 특히 바람직한 것은 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민, N-2-에톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민 또는 그들의 염이다.
또한, 본 발명의 중간체로서 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염으로서 바람직한 것은 N-1-알콕시-2-알콕시카르보닐에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민 또는 그의 염이다. 이들 중 특히 바람직한 것은 N-1-메톡시-2-메톡시카르보닐에틸4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민, N-1-에톡시-2-에톡시카르보닐에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민 또는 그들의 염이다.
이제, 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠다. 그러나, 본 발명은 이와 같은 구체적인 실시예에 의해 어떠한 방법으로도 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1
(1) 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
톨루엔 150ml 중에 에틸 비닐 에테르 20ml (0.21mol) 및 피리딘 18.2g(0.23mol)을 용해시키고, 이 용액을 +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시켰다.
상기 용액에, 트리플루오로아세틸 클로라이드 30.5g (0.23mol)을 30 분 이상 동안 불어 넣었다. 혼합물을 +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시키면서 2.5 시간 동안 더 교반하였다. 이어서 반응 용액에 톨루엔 100ml 및 빙수 100ml를 가하여 추출하였다.
유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 가하여 건조시켰다. 상기 용액에 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온이 함유되어 있다는 것을 기체 크로마토그래피로 확인하였다.
(2) 4-아미노1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
상기 단계로부터 얻은 톨루엔 용액에서 무수 황산 마그네슘을 여과 제거하였다. 이어서, 용액을 +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시켰다. +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시키면서 용액에 무수 암모니아 가스를 30 분 동안 불어 넣었다. 불어넣기가 완결된 후, 반응 용액을 실온으로 전환시키고 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에 용매 및 형성된 에탄올을 감압하에 증류 제거하고, 진공하에 잔류물을 증류하여 비점이 65 ℃/2 mmHg인 목적 생성물 24.58 (수율: 84%)을 수득하였다.
실시예 2
(1) 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
염화 메틸렌 150ml 중에 에틸 비닐 에테르 21ml (0.22mol) 및 피리딘 26.1g (0.33mol)을 용해시키고, 이 용액에 트리플루오로아세틸 클로라이드 43.8g (0.33mol)을 실온에서 30분 동안 불어 넣었다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 더 교반하였다. 이어서 반응 용액에 염화 메틸렌 100ml 및 빙수 100ml를 가하여 추출하였다.
유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 가하여 건조시켰다. 상기 용액에 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온이함유되어 있다는 것을 기체 크로마토그래피로 확인하였다.
(2) 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
상기 단계로부터 얻은 염화 메틸렌 용액에서 무수 황산 마그네슘을 여과 제거한 후, 용액을 +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시켰다. +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시키면서 용액에 무수 암모니아 가스를 30 분 동안 불어 넣었다. 불어 넣기가 완결된 후, 반응 용액을 30 분 더 교반하면서 실온으로 되돌렸다.
반응이 완결된 후, 용매 및 형성된 에탄올을 감압하에 증류 제거하고, 진공하에 잔류물을 중류하여 목적 생성물 21.4g (수율: 70%)을 수득하였다.
실시예 3
피리딘 26.1g (0.33mol) 대신 트리에틸아민 33.4g (0.33mol)을 사용한 것을 제외하면, 실시예 2와 동일한 방법에 의해 목적 생성물 15.0g (수율: 49%)을 제조하였다.
실시예 4
피리딘 26.1g (0.33mol) 대신 N,N-디메틸아닐린 40.0g (0.33mol)을 사용한 것을 제외하면, 실시예 2와 동일한 방법에 의해 목적 생성물 19.3g (수율: 63%)을 제조하였다.
실시예 5
(1) 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
에틸렌 디클로라이드 150ml 중에 에틸 비닐 에테르 21ml (0.22mol) 및 피리딘 26.1g (0.33mol)을 용해시키고, 이 용액을 15 내지 20 ℃의 온도로 빙냉시켰다.
이 용액에 트리플루오로아세틸 클로라이드 43.8g (0.33mol)을 15 내지 20 ℃의 온도에서 30 분 동안 불어 넣었다. 불어 넣기가 완결된 후, 반응 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 더 교반하면서 반응 용액을 실온으로 되돌렸다. 이어서 반응용액에 에틸렌 디클로라이드 100ml 및 빙수 100ml를 가하여 추출하였다.
유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무근 황산 마그네슘을 가하여 건조시켰다. 상기 용액에 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온이 함유되어 있다는 것을 기체 크로마토그래피로 확인하였다.
(2) 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
상기 단계로부터 얻은 에틸렌 디클로라이드 용액에서 무수 황산 마그네슘을 여과 제거하였다. 이어서 용액을 +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시켰다. +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시키면서 용액에 무수 암모니아 가스를 30 분 동안 불어넣었다. 불어 넣기가 완결된 후, 반응 용액을 30분 더 교반하면서 실온으로 되돌렸다.
반응이 완결된 후, 용매 및 형성된 에탄올을 감압하에 중류 제거하고, 진공하에 잔류물을 중류하여 목적 생성물 22.0g (수율: 72%)을 수득하였다.
실시예 6
(1) 4-부톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
톨루엔 150ml 중에 n-부틸 비닐 에테르 28ml (0.22mol) 및 피리딘 26.1g (0.33mol)을 용해시키고, 이 용액을 10 내지 15 ℃의 온도로 빙냉시켰다.
상기 용액에, 트리플루오로아세틸 클로라이드 43.8g (0.33mol)을 10 내지 15℃의 온도에서 30 분 이상 동안 불어 넣었다. 불어 넣기가 완결된 후, 반응 용액을 2.5 시간 동안 더 교반하면서 실온으로 되돌렸다. 이어서 반응 용액에 톨루엔 100ml 및 빙수 100ml를 가하여 추출하였다.
유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 가하여 건조시켰다. 상기 용액에 4-부톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온이 함유되어 있다는 것을 기체 크로마토그래피로 확인하였다.
(2) 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조
상기 단계로부터 얻은 톨루엔 용액에서 무수 황산 마그네슘을 여과 제거하였다. 이어서, 용액을 +2℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시켰다. +2 ℃ 내지 +5 ℃의 온도로 빙냉시키면서 용액에 무수 암모니아 가스를 30분 동안 불어 넣었다. 불어넣기가 완결된 후, 반응 용액을 30분 동안 더 교반하면서 실온으로 되돌렸다.
반응이 완결된 후, 용매 및 형성된 n-부탄올을 감압하에 증류 제거하고, 진공하에 잔류물을 증류하여 목적 생성물 18.7g (수율: 61%)을 수득하였다,
실시예 7
(1) 축합 반응의 단계
메틸 3,3-디메톡시프로피오네이트 11.18g (0.076mol) 및 수소화 나트륨(60% 오일 현탁액) 3.04g (0.076mol)을 N,N-디메틸포름아미드 65ml에 가한 후, 빙냉시켰다. 이어서, 여기에 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 10.0g (0.072mol)을 서서히 적가하였다. 적가가 완결된 후, 반응 용액을 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 되돌렸다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 가열하고 1 시간 동안 추가 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 용액을 빙수 300ml에 부어 넣은 후, 진한 염산을 가하여 중화시켰다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 냉수로 세척함으로써 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민(융점: 93.0-95.3 ℃) 12.06g (수율: 75%)을 수득하였다.
(2) 폐환 및 가수분해 반응의 단계
금속 나트륨 0.87g (0.038mol)을 메탄올 200ml에 용해시키고, 이 용액에 상기 축합 반응에 의해 얻어진 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민 12.06g (0.54mol)을 가하고, 혼합물을 가열 및 환류하에 12 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 메탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 이어서, 물 50ml 및 수산화 나트륨 1.0g (0.025mol)을 잔류물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하면서 추가 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 디에틸 에테르 50ml을 가하여 추출을 수행하였다. 진한 염산으로 수성층을 산성화하고(pH 1 내지 2), 디에틸 에테르 20ml을 가하여 혼합물을 다시 추출하였다. 에테르층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 4-트리플루오로메틸니코틴산(융점: 147-149 ℃) 7.61g (수율: 74%)을 수득하였다.
실시예 8
축합 반응의 단계
메틸 3,3-디메톡시프로피오네이트 5.63g (0.038mol) 및 수소화 나트륨(60% 오일 현탁액) 1.52g (0.038mol)을 N,N-디메틸포름아미드 28ml에 가하였다, 이 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 5ml 중에 용해된 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐2-온 5.0g (0.036mol)을 함유하는 용액을 서서히 적가하였다. 적가가 완결된 후, 반응 혼합물을 65 ℃에서 20분 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 용액을 빙수 150ml에 부어 넣은 후, 진한 염산을 가하여 중화시켰다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 냉수로 세척함으로써 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민 4.09g (수율: 51%)을 수득하였다.
실시예 9
축합 반응의 단계
수소화 나트륨(60% 오일 현탁액) 4.53g (0.11mol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 현탁시키고, 현탁액을 5 ℃로 빙냉시켰다. 이어서 5 내지 10 ℃의 온도로 빙냉하면서 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중에 용해된 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 15.0g (0.11mol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 13.14g (0.11mol)을 함유하는 용액을 30 분 이상 동안 격렬히 교반하면서 서서히 적가하였다. 적가가 완결된 후, 용액을 5 내지 10 ℃의 온도로 빙냉하면서 2.5 시간 동안 추가 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 용액을 빙수 5ml에 부어 넣은 후, 격렬히 교반하면서 진한 염산을 가하여 중화시켰다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 냉수로 세척함으로써 결정을 수득하였으며, 이를 갑압하의 50℃에서 건조시킴으로써 융점이92.0 ℃인 반응산물 19.98g (수율: 83%)을 얻었다.
이와 같이 얻어진 융점이 92.0 ℃인 반응산물을 중수소-클로로포름에 용해시키고, NMR을 측정하여 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민에 대한 피크에 더하여 N-2-메톡시카르보닐에틸리덴 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민에 대한 피크를 검출하였다.
실시예 10
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 1.50g (10.8mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.31g (11.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 1.70g (11.3mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 90 ℃의 오일조에서 교반하면서 1 시간 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반음 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 반응산물 1.25g (수율: 51.9%)을 수득하였다. 얻어진 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 11
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 1.50g (10.8mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.31g (11.3mmol)을 디메틸술폭사이드 15ml에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 1.70g (11.3mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 90 ℃의 오일조에서 교반하면서 1 시간 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반응 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 반응산물 0.92g (수율: 38.2%)을 수득하였다. 얻어진 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 12
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 1.50g (10.8mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.31g (11.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml 및 톨루엔 10ml의 혼합 용매에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 1.70g (11.3mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 90 ℃의 오일조에서 교반하면서 1 시간 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반응 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 반응산물 1.02g (수율: 42.3%)을 수득하였다. 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 13
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 1.50g (10.8mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.31g (11.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 1.70g (11.3mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 60 ℃의 오일조에서 교반하면서 1 시간 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반응 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 반응산물 0.42g (수율: 17.4%)을 수득하였다. 얻어진 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 14
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 1.50g (10.8mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.31g (11.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml 및 톨루엔 10ml로 이루어지는 혼합 용매에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 1.70g (11.3mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 60 ℃의 오일조에서 교반하면서 2 시간 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반응 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써반응산물 1.02g (수율: 42.3%)을 수득하였다. 얻어진 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 15
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 1.50g (10.8mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.31g (11.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml 및 톨루엔 10ml로 이루어지는 혼합 용매에 용해시키고, 파라톨루엔술폰산 1.95g (11.3mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 90 ℃의 오일조에서 교반하면서 2 시간 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반응 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기충을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 반응산물 0.48g (수율 19.9%)을 수득하였다. 얻어진 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 16
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 1.50g (10.8mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.31g (11.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml 및 톨루엔 10ml로 이루어지는 혼합 용매에 용해시키고, 메탄술폰산 1.09g (11.3mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 90 ℃의 오일조에서 교반하면서 1 시간 동안반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반응 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 반응산물 0.89g (수율: 36.9%)을 수득하였다. 얻어진 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 17
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 2.00g (14.4mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.70g (14.6mmol)을 톨루엔 15ml에 용해시키고, 85% 인산 560mg (4.86mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 60 ℃의 오일조에서 교반하면서 18 시간 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반응 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔 걸림 크로마토그래피로 정제함으로써 반응산물 1.09g (수율: 34.0%)을 수득하였다. 얻어진 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 18
축합 반응의 단계
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 2.00g (14.4mmol) 및 메틸 3-메톡시아크릴레이트 1.70g (14.6mmol)을 디메틸술폭사이드 14ml에 용해시키고, 98% 진한 인산 0.4ml (7.2mmol)을 실온에서 이 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 60 ℃의 오일조에서 교반하면서 5시간 동안 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 생성된 반응 용액을 빙수 100ml에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 반응산물 1.80g (수율: 56.0%)을 수득하였다. 얻어진 반응산물이 실시예 9의 반응산물과 동일한 것임을 기체 크로마토그래피에 의해 확인하였다.
실시예 19
축합 반응의 단계
온도계, 교반 날개 및 적하 깔대기가 장착된 500ml 4-목(four-necked) 플라스크에 수소화 나트륨(60% 오일 현탁액) 13.1g (0.33mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 140ml을 가하고 냉각제에 의해 온도를 -5 ℃ 이하로 냉각시켰다. 이어서 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 63.3% (4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 0.33 mol 함유)을 함유하는 톨루엔 용액 72.2g을 적하 깔대기에 의해 1 시간 30분 이상 동안 이에 적가하면서 온도를 -5 ℃ 이하로 유지하였다. 이어서 메틸 3-메톡시아크릴레이트 38.1g (0.33mmol)을 적하 깔대기에 의해 30분 이상 동안 적가하면서 온도를 -5 ℃ 이하로 유지하였다, 적가가 완결된 후, 반응 용액을 실온(18 ℃)으로 되돌린 후, 실온에서 교반하면서 1.5 시간 동안 추가 반응시켰다. 이어서 얻어진 반응 용액을 60 ℃로 가열하고, 감압하에 30 분 이상 동안 톨루엔을 증류제거하였다. 이어서 반응 용액을 냉각시켰다.
냉각시킨 반응 용액을 빙수 840ml에 부어 넣은 후, 진한 염산을 가하여 그 pH를 약 3으로 하였다. 5 ℃ 이하의 온도에서 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 물 140ml로 세척하였다, 얻어진 결정을 40 ℃에서 3 일 동안 건조시켜 반응산물 67.0g (수율: 78.1%)를 수득하였다.
얻어진 반응산물을 중수소-클로로포름에 용해시키고 NMR을 측정하여 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민에 대한 피크를 검출하였다.
실시예 20
축합 반응의 단계
온도계, 교반 날개 및 적하 깔대기가 장착된 500ml 4-목 플라스크에 수소화나트륨(60% 오일 현탁액) 2.87g (0.072mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 30ml을 가하고, 혼합물의 온도를 냉각제에 의해 -5 ℃ 이하로 냉각시켰다. 이어서 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(순도: 99.6%) 10.0g (0.072mol), 메틸 3-메톡시아크릴레이트 8.31g (0.072mol) 및 톨루엔 10ml을 적하 깔대기에 의해 1 시간 이상동안 이에 적가하면서 온도를 -5 ℃ 이하로 유지하였다. 적가가 완결된 후, 반응용액을 -5 ℃ 이하의 온도로 유지하면서 30 분 동안 추가로 반응시켰다. 이어서 혼합물을 실온(19 ℃)으로 되돌렸다. 실온에서 교반하면서 2 시간 동안 반응시킨 후, 얻어진 반응 용액을 60 ℃로 가열하고, 감압하에 1 시간 동안 톨루엔을 증류제거하였다. 이어서 반응 용액을 냉각시켰다.
냉각시킨 반응 용액을 빙수 180ml에 부어 넣었다. 이어서 진한 염산을 가하여 그 pH를 약 3으로 하였다. 5 ℃ 이하의 온도에서 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 물 100ml로 세척하였다. 얻어진 결정을 40 ℃에서 3 일 동안 건조시켜 반응산물 14.1g (수율: 77.2%)를 수득하였다.
얻어진 반응산물을 중수소-클로로포름에 용해시키고 NMR을 측정하여 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민에 대한 피크를 검출하였다.
실시예 21
축합 반응의 단계
온도계, 교반 날개 및 적하 깔대기가 장착된 50ml 4-목 플라스크에 수소화나트륨(60% 오일 현탁액) 4.0g (0.10mol) 및 테트라히드로푸란 41.7ml을 가하고, 혼합물의 온도를 냉각제에 의해 -5 ℃ 이하로 냉각시켰다. 이어서 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(순도: 98.1%) 14.2g (0.10mol)을 적하 깔대기에 의해 30 분 이상 동안 이에 적가하면서 온도를 -5 ℃ 이하로 유지하였다. 이어서 메틸 3-메톡시아크릴레이트 11.68 (0.10mol)을 적하 깔대기에 의해 30 분 이상 동안 이에 적가하면서 온도를 -5 ℃ 이하로 유지하였다. 적가가 완결된 후, 반응 용액을 실온(19 ℃)으로 되돌린 후, 실온에서 교반하면서 2 시간 30 분 동안 반응시킨 후, 실온에서 수소화 나트륨 0.4g (0.01mol)을 가하면서 30분 동안 추가로 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 얻어진 반응 용액을 빙수 250ml에 부어 넣었다. 이어서 진한 염산을 가하여 그 pH를 약 3으로 하였다. 5 ℃ 이하의 온도에서 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과엔 의해 수집하고 물 100ml로 세척하였다. 얻어진 결정을 40 ℃에서 3 일 동안 건조시켜 반응산물 20.1g (수율: 73.6%)를 수득하였다.
얻어진 반응산물을 중수소-클로로포름에 용해시키고, NMR을 측정하여 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민에 대한 피크를 검출하였다.
실시예 22
폐환 및 가수분해 반응의 단계
N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민 7.94g (0.036mol)을 메탄올 95ml 중에 용해시키고, 이 용액을 5 ℃의 온도로 빙냉시켰다. 이어서 메탄올 40ml 중에 금속 나트륨 1.64g (0.071mol)을 함유하는 용액을 여기에 서서히 적가하였다. 적가가 완결된 후, 반응 용액을 30 분 이상에 걸쳐 실온으로 되돌리고, 가열 및 환류하에 교반하면서 3시간 45분 동안 다시 가열 및 반응시켰다. 메탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 이어서 물 40ml 중에 수산화 나트륨 0.85g (0.21mol)을 함유하는 용액을 잔류물에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하면서 2 시간 동안 추가로 반응시켰다.
반응이 완결된 후, 디에틸 에테르 50ml을 가하여 추출하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화하였다(pH 1 내지 2). 이어서 혼합물에 디에틸 에테르 20ml을 가하여 다시 추출하였다. 에테르충을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 4-트리플루오로메틸니코틴산(융점: 145.9 ℃) 5.25g(수율: 77%)을 제조하였다.
또한, 실시예 8 내지 21에서 수득한 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민을 사용하여 실시예 7(2) 및 실시예 22에 따라 폐환 및 가수분해 반응을 수행하여, 4-트리플루오로메틸니코틴산을 수득하였다.
실시예 23
(1) 축합 반응의 단계
수소화 나트륨(60% 오일 현탁액) 183g (4.57mol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액 2.100ml을 빙냉시키고, 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 706g (5.08mol)을 이에 적가하여 온도가 -5 ℃ 이하가 되게하였다. 이어서, 이 용액을 가열하고, 메틸 3-메톡시아크릴레이트 589g (5.08mol)을 적가하여 온도가 10 ℃ 이하가 되게하였다. 적가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응이 완결된 후, 얻어진 반응 용액을 빙수 8,400ml에 부어 넣고, 혼합물을 5 ℃ 이하의 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 또한, 묽은 염산을 여기에 가하여 반응 용액을 가할 때의 빙수의 pH를 4 내지 5로 하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 얻어진 결정을 40 ℃에서 2 일 동안 건조시켜 반응산물 1.192g(수율: 84.8%)을 수득하였다.
얻어진 반응산물을 중수소-클로로포름에 용해시키고, NMR을 측정하여 N-1-메톡시-2-메톡시카르보닐에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민에 대한 피크에 더하여 N-2-메톡시카르보닐비닐 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민에 대한 피크를 검출하였다.
이와 같이 얻어진 반응산물의 일부를 단리하고 시리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점이 68 내지 70 ℃인 N-1-메톡시-2-메톡시카르보닐에틸4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민을 수득하였다.
(2) 폐환 및 가수분해 반응의 단계
나트륨 메톡사이드(28 중량부 메탄올 용액) 1.221g (6.33mol)을 함유하는 메탄을 용액 1.050ml을 60 ℃로 가열하고, (1)의 반응산물로서 얻어진 N-1-메톡시-2-메톡시카르보닐에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-부테닐아민 1.076g (4.22mol)을 함유하는 메탄을 용액 830ml을 여기에 적가하였다. 적가가 완결된 후, 혼합물을 가열 및 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 물 152g (8.44mol)을 더 가하고, 혼합물을 30 분 동안 가열 및 환류하였다.
반응이 완결된 후, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고, 잔류물에 물 2,600ml을 가하고, 혼합물을 에틸렌 디클로라이드로 세척하였다. 수성층을 묽은 염산으로 산성화하고(pH 1 내지 2), 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과에 의해 얻어진 결정을 40 ℃에서 하루 동안 건조시켜 4-트리플루오로메틸니코틴산 651g (수율: 78.1%)를 얻었다.
본 발명의 방법에 따라, 염기의 존재하에 식 (I)의 화합물 및 식 (II)의 화합물을 반응시키고, 여기서 식 (III)의 화합물, 즉, 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 단시간에 양호한 수율로 제조할 수 있다. 또한, 상기 방법으로 얻어진 화합물과 암모니아를 반응시켜 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 단순한 반응 단계에 의해 양호한 수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 식 (IV)의 화합물과 식 (II)의 화합물을 축합시켜 식(III)의 화합물 또는 그의 염을 얻은 후, 이를 폐환 및 가수분해 반응시켜 목적 생성물인 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염이 용이하게 얻어진다. 이 반응은 통상의 반응에 비해 소수의 반응 단계를 필요로하여, 온화한 반응 조건하에 양호한 수율로 목적 생성물을 제조할 수 있다.

Claims (18)

  1. (i) 염기의 존재하에 하기 식 (I)의 할라이드를 하기 식 (II)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (III)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻고, 이 화합물을 암모니아와 반응시켜 하기 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻는 제1단계,
    및 (ii) 제1단계에서 얻은 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온과 하기 식(V)의 화합물을 축합 반응시켜 반응산물로서 하기 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 하기 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)을 얻고, 이어서 반응산물을 폐환 및 가수분해 반응시키는 제2단계
    (식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, A는 (R3O)CH=CH- 또는 (R3O)2CHCH2-이며, 여기서 R3은 알킬기임)
    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
    (식 중, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음)
    를 포함하는 하기 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조방법.
  2. 염기의 존재하에 하기 식 (I)의 할라이드와 하기 식 (II)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (III)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법.
  3. 염기의 존재하에 하기 식 (I)의 할라이드와 하기 식 (II)의 화합물을 반응시켜 하기 식 (III)의 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 얻고, 이 화합물을 암모니아와 반응시키는 것을 포함하는, 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 제조 방법.
  4. 하기 식 (IV)의 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온과 하기 식 (V)의 화합물을 축합 반응시켜 반응산물로서 하기 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 하기 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)을 얻고, 이어서 반응산물을 폐환 및 가수분해 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조 방법.
    (식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, A는 (R3O)CH=CH- 또는 (R3O)2CHCH2-이며, 여기서 R3는 알킬기임)
    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
    (식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같음)
  5. 제1항에 있어서, 식 (I)의 할라이드가 트리플루오로아세틸 클로라이드인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 식 (III)의 화합물을 단리하지 않고 암모니아와 반응시키는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응에 사용하는 암모니아가 암모니아 가스인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 식 (I)의 할라이드와 식 (II)의 화합물의 반응에 용매를 사용하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 식 (IV)의 화합물과 하기 식 (V-1)의 화합물을 축합 반응시키는 방법.
    (식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, R3는 알킬기임)
  10. 제1항에 있어서, 염기 또는 산의 존재하에 식 (IV)의 화합물과 하기 식 (V-2)의 화합물을 축합 반응시키는 방법.
    (식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, R3는 알킬기임)
  11. 제9항에 있어서, 염기 및(또는) 용매의 존재하에 축합 반응을 수행하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 용매의 존재하에 축합 반응을 수행하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 염기 및(또는) 용매의 존재하에 폐환 및 가수분해 반응을 수행하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 축합 반응에서 식 (V)의 화합물을 식 (IV)의 화합물 1 몰 당 1.0 내지 1.2 몰의 양으로 사용하는 방법.
  15. 하기 식 (VI)의 화합물(그의 염 포함) 및(또는) 하기 식 (VII)의 화합물(그의 염 포함)을 폐환 및 가수분해 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (VIII)의 4-트리플루오로메틸니코틴산 또는 그의 염의 제조 방법.
    (식 중, R2는 에스테르-형성 잔기임)
    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같으며, R3은 알킬기임)
  16. 하기 식 (VI)의 화합물 또는 그의 염.
    (식 중, R2는 에스테르-형성 잔기임)
  17. 하기 식 (VI')의 화합물 또는 그의 염.
    (식 중, R2는 에스테르-형성 잔기임)
  18. 하기 식 (VII)의 화합물 또는 그의 염.
    (식 중, R2는 에스테르-형성 잔기이며, R3은 알킬기임)
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