FI93835C - Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93835C FI93835C FI882722A FI882722A FI93835C FI 93835 C FI93835 C FI 93835C FI 882722 A FI882722 A FI 882722A FI 882722 A FI882722 A FI 882722A FI 93835 C FI93835 C FI 93835C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxo
- phthalazin
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
93835
Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-l-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää tiettyjen 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin- 1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi. Mainitut yhdisteet toimivat aldoosireduktaasi-inhibiittoreina, ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tiettyjä sokeritau-10 dista aiheutuvia kroonisia komplikaatioita, kuten sokeri-tautiharmaakaihia, -verkkokalvosairautta ja -munuaissairautta. Tällaisia yhdisteitä tuodaan esille Pfizer Inc:n EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 222 576.
Täsmällisemmin esitettynä esillä oleva keksintö 15 koskee menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava VIII
S 1 ^COR1 » * 25 jossa Rx on vety tai C1.4-alkyyli; ja R5 ja R6 ovat samoja
tai erilaisia ja ne ovat vety, fluori, kloori, bromi tai trifluorimetyyli; jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava VI
30 ^COR1 (§£l ch2cn 35 0 • · i 2 93835
jossa R1 on C^-alkyyli, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII
HS^^\r6 jossa R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen 10 happoadditiosuolan kanssa, ja haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety.
Läheistä tunnettua tekniikkaa on esitetty patenttijulkaisuissa GB 1 077 177, US 4 064 136 ja US 15 4 585 875. Ko. patenttijulkaisuissa ei kuitenkaan ole esitetty keksinnön mukaista o-aminotiofenolin ja syaani-yhdisteen välistä rekatiota bentsotiatsolin muodostamiseksi. Tämä käy ilmi mm. vertailtaessa tunnettujen menetelmien reaktiokaavioita esillä olevan patenttihakemuksen 20 patenttivaatimuksissa esitetyn menetelmän reaktiokaa-vioon, jotka reaktiokaaviot on esitetty seuraavassa:
Tunnetun tekniikan mukaiset menetelmät: US 4 585 875
cicHK=rcoR hsAJ
imiini 30 US 4 064 136 (V) Γ 1 W HpN ^ K1 _ ^NH2
y-CHp-c (T) + n I —► Y-CHa-r η I
v0R zU
iminoeetterisuola 35 93835 3 GB 1 077 177
cci3cn + l| -* c\3z-^ jT
Keksinnön mukainen menetelmä: CH2C02Rl r5 CHgCOgR1 ' .¾. ~ ίΛ·.,.^ X n R o Vf 15 Edellä mainituista kolmesta viitejulkaisusta vain US-patenttijulkaisussa 4 064 136 viitataan metyylisyani-din. Ko. julkaisun mukaisesti syanidi reagoi alemman alkoholin kanssa, jolla on kaava R-OH, jolloin saadaan yllä esitetty iminoeetterisuola, joka sen jälkeen saatetaan 20 reagoimaan tioaminofenolin kanssa. Välivaihe, jossa syanidi saatetaan reagoiman alemman alkoholin kanssa, ei sisälly esillä olevan patenttihakemuksen patenttivaatimuksissa esitettyyn keksinnön mukaiseen menetelmään. Sitä vastoin keksinnön mukaisessa menetelmässä syanidi reagoi 25 suoraan tioaminofenolin kanssa, ts. ilman välivaihereak-tiota alkoholin kanssa, jossa välivaiheessa muodostuu iminoeetterisuola. Yksivaiheisen menetelmän edullisuus kaksivaiheiseen menetelmään nähden on kaikille alan ammattilaisille täysin selvää.
30 On lisäksi huomattava, että keksinnön mukainen me- ’·' netelmä on erilainen kuin GB-patenttijulkaisussa 1 077 177 esitetty yksivaiheinen menetelmä, koska keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävässä kaavan VI mukaisessa syanidissa on myös kilpaileva esteriryhmä, jota 35 ei ole ko. tunnetussa menetelmässä käytetyssä syanidissa, ts. triklooriasetonitriilissä (CC13CN).
i 4 93835
Muun tunnetun kirjallisuuden perusteella alan ammattilaiselle on lisäksi täysin yllättävää, että keksinnön mukainen menetelmä on toimiva ja johtaa haluttuun lopputulokseen. Tällaista tunnettua kirjallisuutta edus-5 tavat seuraavat julkaisut: (a) Katritzky et ai, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, voi. 6, osa 4B, sivut 321 ja 322, (b) Patai, The Chemistry of carboxylic acids and esters, 1969, sivut 410 - 420, 10 (c) Reid, Organic Compounds of Sulphur, Selenium, and Tellurium, vol. 2, 1973, sivut 654 ja 655, ja (d) Ellis, Synthesis of Fused Heterocyclics, sivut 52 ja 53.
Katritzky esittää julkaisussa (a), että karboksyy-15 lihappojen esterit ja nitriilit kondensoituvat o-amino- tiofenolien kanssa muodostaen 2-substituoituja bentso-tiatsoleja. Tämän perusteella alan ammattilainen olisi odottanut, että keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän kaavan VI mukaisen syanidiyhdisteen 4-asemassa ole-20 va CH2COORx - ryhmä olisi kilpaillut kaavan VI mukaisen syanidiyhdisteen 2-asemassa olevan CH2CN-ryhmän kanssa.
Tällainen CHjCOOR1-ryhmän kilpaileva reaktio olisi puolestaan johtanut halutun lopputuotteen saannon alenemiseen. Keksinnön mukaisella menetelmällä haluttua loppu-25 tuotetta saadaan kuitenkin yllättäen suurella saannolla, mikä käy ilmi myös esillä olevan patenttihakemuksen esimerkeistä: esimerkissä 14Ά saanto on 76,2 %, esimerkissä 14B saanto on 75 %, esimerkissä 15 saanto on 79 % ja esimerkissä 16B saanto on 83 %.
30 Patai puolestaan kuvaa julkaisussa (b) primäärisen ; : amiinin, kuten keksinnön mukaisessa menetelmässä käytet tävän kaavan VII mukaisen amiinin, reaktiota esterin kanssa, kuten keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa, amidien synteti-35 soimiseksi. Tämänkin tunnetun menetelmän perusteella alan ammattilainen odottaisi, että keksinnön mukaisessa mene- 5 9583b telmässä syntyisi halutun lopputuotteen saantoa alentavia sivutuotteita kaavan VI mukaisen yhdisteen 4-asemassa olevan esteriryhmän reagoidessa kaavan VI mukaisen yhdisteen 2-asemassa olevan syaaniryhmän sijaan.
5 Reidkin ehdottaa julkaisussa (c), että keksinnön mukaisessa menetelmässä esiintyisi sivureaktioita, joissa reagoivana ryhmänä on kaavan VI mukaisen yhdisteen 4-asemassa olevan esteriryhmä.
Ellis osoittaa julkaisussa (d), että ko. julkaisun 10 sivulla 53 esitetyssä reaktiossa (1), jossa käytetään sekä syaani- että karbonyyliryhmän sisältävää reagenssia, reagenssiin karbonyyliryhmä on paljon reaktiivisempi kuin sen syaaniryhmä. Tästä syystä ko. julkaisun sivulla 53 esitetyssä yhdisteessä [150] on jäljellä syaaniryhmä.
15 Reaktiossa (2) puolestaan COOEt-ryhmä on paljon reaktiivisempi kuin karbonyyliryhmä. Tästä syystä ko. julkaisun sivulla 53 esitetyssä yhdisteessä [1373] on jäljellä COPh-ryhmä. Näiden kahden reaktion perusteella alan ammattilaiselle on ilmeistä olettaa, että COOEt-ryhmä olisi 20 paljon reaktiivisempi kuin C=0-ryhmä, joka puolestaan olisi paljon reaktiivisempi kuin CN.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä reagoivana ryhmän on kuitenkin yllättäen pääasiallisesti tai suuressa määrin kaavan VI mukaisen yhdisteen 2-asemasssa oleva CN-*. 25 ryhmän sisältävä ryhmittymä ko. yhdisteen 4-asemassa ole van COOR1 -ryhmän sisältävän ryhmittymän sijaan.
Lisäksi esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava VI
? x 30 ^COR1
(otjL
^ch2cn 35 ° jossa R1 on vety tai C^-alkyyli.
6 93835
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaikki kaavan VII mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuo-loja. Vaikka emme toivo rajoittuvamme teoriaan, uskomme, että lisättäessä vahvaa happoa kaavojen VI ja VII mukai-5 siä yhdisteitä sisältävään reaktioseokseen, muodostuu in situ ainakin toisen (ja mahdollisesti kummankin) kaavojen VI ja VII mukaisten yhdisteiden happoadditiosuola, ja että ko. happoadditiosuola reagoi sen jälkeen mainitun toisen yhdisteen kanssa. Siten ainakin toinen reagoivista 10 aineista on happoadditiosuola, joka on ennalta valmistettu tai valmistetaan in situ.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettäviä kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava IV 15
? X
^COR1 (Oi ' 20 o jossa R1 on C1.4-alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 t ·
X-CH2-CN
jossa X on kloori, bromi, -0S02-(C1.4-alkyyli) tai -0S02-aryyli, jossa aryyli on fenyyli, naftyyli, substituoitu 30 fenyyli tai substituoitu naftyyli, joissa substituoitujen • fenyyli- ja naftyyliryhmien substituentit ovat C^-alkyy- lejä, halogeeneja tai nitroja, sopivan emäksen läsnäollessa. Emäksen tulee olla riittävän voimakas katalysoimaan haluttu nukleofiilinen korvausreaktio. Esimerkkejä 35 sopivista emäksistä ovat alkalimetallihydridit (esim.
natriumhydridi), alkalimetallikarbonaatit (esim. kalium- •' 93835 karbonaatti), alkalimetallihydroksidit (esim. natriumhyd-roksidi tai kaliumhydroksidi) ja alkalimetallialkoksidit (esim. kalium-tert-butoksidi tai natriummetoksidi). Tähän reaktioon sopiva liuotin on DMF (dimetyyliformamidi).
5 Reaktiolämpötila on edullisesti noin 20 - 100eC, vielä edullisemmin noin 40°C.
Vaihtoehtoisesti kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava V
10 ? ! ^COR1
O
jossa Y on kloori tai bromi ja R1 on C^-alkyyli, reagoimaan alkalimetallisyanidin tai maa-alkalimetallisyanidin 20 kanssa. Esimerkkeinä sopivista syanideista ovat natrium- ja kaliumsyanidi. Sopivia liuottimia ovat C1.4-alkoholit, C1.4-alkanonit ja polaariset aproottiset liuottimet, esim. DMF. Reaktiolämpötila on edullisesti noin 0 - 40°C, vielä edullisemmin se on noin 20°C.
*. 25 Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa Y on kloori tai bromi, valmistetaan vuorostaan kaavan V mukaisista yhdisteistä, joissa Y on hydroksi, saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan fosforitrikloridin tai fosforitribro-midin kanssa lämpötilassa, joka on noin 0 - 40°C, edulli-30 sesti noin 20°C.
Edellä mainittu kaavan IV mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II
« 8 93835
O
— COR1 ©ζ> o
jossa R1 on edellä määritetty, reagoimaan NH2NH2:n kanssa. Vaihtoehtoisesti kaavan II mukainen yhdiste voi-10 daan saattaa reagoimaan vahvan hapon kanssa (esim. rikkihappo tai p-tolueenisulfonihappo), jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava III
0 " 1 ^COR1 " f @L> o 20 jossa R1 on kuten määritettiin kaavalle VIII, ja kaavan III mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan NH2NH2:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan IV mukainen yhdiste.
Esillä olevan keksinnön menetelmiä valaistaan seu-25 raavalla reaktiokulkukaaviolla: • «
Kaavio 1 o 30 BrCH-CO^R1 SO _ ->
O
9 93835
O
" 1 .COR
5 foPS
10 NH2NH2 vahva happo
NK
15 o ^^COR1 ®cS -
T
25 NH2NH2
N
30 I
[ofS,
.NH X-CH2-CN
J| *
35 O IV
» 10 93835
O
" 1
^^.COR
5 (PL^J
>Vs,n:h2Cn 9 VI
A
10 KCN
-— f- _V_Y = Cl tai Br 15 20 0 25 . C-OR1 ,- ©V---1
/ V Ϊ = OH
35 S
t • € ♦ 93835 " * )¾ -
5 HS V
H„N R5
R?OH
10 R7=C1 HC1 V cor1 15 1 20 Jj R VI11
KOH
Γ, ,
^COR R =H
• ®7m©S>. .,, 12 93835
Kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tyypillisiä Reformatsky-reaktion olosuhteita ja sinkki- tai sinkki-kupari -paria tai käyttämällä erilaisia hyvin tunnettuja Reformatsky-5 reaktion muunnelmia (katso esimerkiksi Tetrahedron Letters. 2569 (1984)). Sopivia liuottimia, käytettäväksi kaavan I mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, ovat aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni) ja dialkyylieetterit ja sykliset eetterit 10 (esim. tetrahydrofuraani). Lämpötila pidetään edullisesti noin 35-100°C:ssa, edullisemmin palautusjäähdytysläm-pötilassa.
Kaavan II mukainen yhdiste muutetaan kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi vahvan hapon läsnä ollessa, sekoi-15 tuskelpoisessa liuottimessa tai ilman liuotinta. Käytettäessä liuotinta on edullista, että se on hiilivetyliuo-tin (esim. bentseeni tai tolueeni) ja että happo on orgaaninen happo (esim. p-tolueenisulfonihappo). Käytettäessä tällaisia olosuhteita, lämpötilan tulisi edulli-20 sesti olla vähintään 90°C, edullisemmin noin 90-100°C.
Reaktioseosta voidaan tarkoituksenmukaisesti pitää reak-tioseoksen palautusj äähdytyslämpötilassa.
Haluttaessa muuttaa kaavan II mukainen yhdiste kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi käyttämättä liuotinta, • 25 on edullista käyttää happona rikkihappoa lämpötilassa, joka on noin 0-30°C, edullisemmin noin 0-20°C.
Kaavan II tai III mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa vedettömän tai vesipitoisen hydratsiinin kanssa, alkoholi-30 liuottimessa (esim. etanolissa), lämpötilassa, joka on noin 20-80°C, edullisesti noin 60°C. Siten lämpötila voi olla huoneen lämpötila tai liuottimen palautusjäähdytys-lämpötila.
13 93835
Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on OH, julkaisussa Tetrahedron, 531 (1964) kuvatulla tavalla. Reaktiolämpö-tila on edullisesti noin 20-100oC, edullisemmin noin 30-5 40°C.
Kaavan VIII mukaisen yhdisteen, jossa R1 on C^-alkyyli, valmistamiseksi kaavan VI mukainen yhdiste, voidaan saattaa reagoimaan ennalta valmistetun, kaavan VII mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan kanssa (esim. hyd-10 rokloridisuolan) tai in situ valmistetun happoadditiosuolan kanssa, esimerkiksi sellaisen, joka on valmistettu vahvan hapon, kuten suolahapon, additiolla. Käytännössä on tarkoituksenmukaista käyttää ennalta valmistettua hap-poadditiosuolaa. Liuotin on edullisesti Cx_4-alkanoli 15 (esim. etanoli), mutta voidaan käyttää seoksia, joissa on vähintään yksi moolinen ekvivalentti Cx_4-alkanolia ja hiilivety- tai halogeeniliuotinta. Esimerkkeinä hiilivety- ja halogeenihiililiuottimista ovat bentseeni ja kloroformi, tässä järjestyksessä. Lämpötila on edullisesti 20 vähintään noin 60°C. Reaktioseos pidetään tarkoituksenmukaisesti palautusj äähdytyslämpötilassa.
Kun edellä oleva reaktio suoritetaan Cx_4-alkano-liliuottimissa (esim. etanolissa), syntynyt kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R1 on Cx_4-alkyyli, voidaan hydro-25 lysoida in situ suoraan kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on H. Hydrolyysi voidaan suorittaa lisäämällä emäksen vesiliuosta, kuten natriumhydroksidin tai ka-liumhydroksidin vesiliuosta. Lämpötila on edullisesti noin 60°C.
30 Jos kaavan VIII mukainen yhdiste valmistetaan jos sakin muussa liuottimessa kuin C1.4-alkanolissa, yhdiste voidaan eristää, liuottaa C1.4-alkanoliin ja sitten hydrolysoida edellä kuvatulla tavalla.
< · 14 93835
Kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistus voidaan suorittaa sulattamalla seosta, jossa on kaavan VI mukaista yhdistettä ja ennalta valmistettua kaavan VII mukaisen yhdisteen happoadditiosuolaa (esim. hydrokloridisuolaa), 5 lämpötilassa, joka on noin 110-180°C.
Edellä kuvatut reaktiot voidaan suorittaa paineessa, joka on noin 0,5-2 atm, edullisesti noin 1 atm.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa R1 on H, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat 10 käyttökelpoisia entsyymialdoosireduktaasin inhibiittoreina hoidettaessa sokeritaudin kroonisia komplikaatioita, kuten sokeritautiharmaakaihia, -munuaissairautta ja -verkkokalvosairautta. Yhdisteet voidaan antaa hoidettavalle kohteelle monilla tunnetuilla antamistavoilla.
15 Seuraavilla esimerkeillä valaistaan esillä olevaa keksintöä. Kaikki sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1
Etyyli-1,3-dihydro-l-hydroksi-3-okso-l-isobentso-furanasetaatti 20 Menetelmä A
Palautusjäähdytyslämpötilassa kiehuvaan suspensioon, jossa oli sinkkipölyä (37,0) bentseenissä (250 ml), lisättiin annos (15 ml) liuosta, jossa oli etyylibromiasetaattia (8,35 g) ja ftaalianhydridiä 25 (7,4 g) bentseenissä (250 ml). Tästä lisäyksestä seurasi eksoterminen reaktio, minkä jälkeen lisättiin jäljelle jäänyt annos bentseeniliuosta, ja kuumennusta palautus-jäähdy tyslämpötilassa jatkettiin 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten 30 rikkihapon vesiliuokseen (100 ml, 10 %) ja orgaaninen kerros otettiin talteen. Tämä orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä (2 x 50 ml), natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (25 ml, 10 % painon mukaan) ja lopuksi vedellä (25 ml). Pesty orgaaninen uute kuivattiin ja haih-35 dutettiin. Syntynyt käsittelemätön tuote puhdistettiin 93835 15 kromatografiällä (saanto: 12,84 g; 1HNMR(CDC13, 60MHz); 1,25 (t, J-8Hz, 3H), 3,15 (s, 2H), 4.2 (9, J-8 Hz, 2H), 6,25 (laaja, 1H), 7,6 (M, 4H)).
Menetelmä B
5 Palautusjäähdytyslämpötilassa kiehuvaan suspen sioon, jossa oli sinkkikupari -paria (31,0 g) tetrahydro-furaanissa (50 ml), lisättiin vähitellen liuos, jossa oli ftaalianhydridiä (36,9 g) ja etyylibromiasetaattia (13,1 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml). Reaktioseosta kuu-10 mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia, sitten se jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos lisättiin HCl:n vesiliuokseen (200 ml, 10 % tilavuuden mukaan) ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 5 ml). Etyyliase-taattikerros pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja haihdutet-15 tiin, jolloin saatiin kirkasta väritöntä öljyä (saanto: 18.2 g; 1HNMR kuten menetelmässä A).
Esimerkki 2 t-butyyli-1,3-dihydro-l-hydroksi-3-okso-l-isobent-sofuranasetaatti 20 Lähtien ftaalianhydridistä (14,81 g), t-butyyli- bromiasetaatista (29,25 g), sinkki-kupari -parista (15,0 G) ja tetrahydrofuraanista (100 ml) ja käyttäen menetelmää B, saatiin otsikoitu yhdiste (saanto: 24,0 g). Tämä tuote puhdistettiin edelleen kromatografiällä.
25 (XHNMR (CDC1, 250 MHz), 1,90 (s, 9H), 4,0 (s, 2H), 6,7- 7.2 (m 4H)).
Esimerkki 3 (Z )-3-etoksikarbonyylimetylideeniftalidi Etyyli-1,3-dihydro-1-hydroksi-3-oksi-1-isobentso-30 furanasetaattia (2,36 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon (5 ml) ja annettiin seistä huoneenlämpötilassa 5 minuuttia. Sitten se kaadettiin hitaasti jääveteen (50 ml), ja syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä (3 x 25 ml) ja ilmakuivattiin sitten (saanto: 35 2,08 g; Katso J. Org. Chem., 31, 4077, (1966).
16 93835
Esimerkki 4
Etyyli-4-okso-3H-ftaalatsin-l-yyliasetaatti Liuokseen, jossa oli etyyli-1,3-dihydro-l-hydrok-si-3-okso-l-isobentsofuranasetaattia (4,72 g) etanolissa 5 (20 ml), lisättiin hydratsiinia (1,28 g) yhtenä annokse na. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen, pestiin HCl:n vesiliuoksella (20 ml, 10 % tilavuuden mukaan) ja sitten vedellä. Kiinteä aine ilmakuivattiin, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (katso US-patentti 4 251 528).
10 Esimerkki 5 t-butyyli-4-okso-3H-ftaaliatsin-l-yyliasetaatti Liuokseen, jossa oli t-butyyli-1,3-dihydro-l-hyd-roksi-3-okso-l-isobentsofuranasetaattia (7,92 g) etanolissa (200 ml), lisättiin hydratsiinihydraattia (5,0 ml, 15 85 % painon mukaan) ja sitten kuumennettiin palautusjääh- dytyslämpötilassa tunnin ajan. Saostunut valkoinen kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä (2 x 25 ml) ja sitten ilmakuivattiin (saanto: 5,30 g; sp. 164-166°C).
Esimerkki 6 20 Metyyli-3-syanometyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-l- yyliasetaatti
Menetelmä A
Seokseen, jossa oli metyyli-4-okso-3-H-ftaaliat-sin-l-yyliasetaattia (5,45 g) dimetyyliformamidissa 25 (25 ml), lisättiin kuivaa kalium-t-butoksidia (2,95 g) kaikki yhdellä kertaa. Syntyneeseen tumman vihreään liuokseen lisättiin vähitellen klooriasetonitriiliä (1,89 g). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten se kaadettiin jääveteen (100 ml). Riittävä määrä 10 % 30 HCl:a (tilavuuden mukaan) lisättiin syntyneen seoksen pH-arvon säätämiseksi arvoon noin 4,0 ja saostunut harmahtavan valkoinen kiinteä aine otettiin talteen ja ilmakuivattiin (saanto; 5,74 g; sp. 118-119°C).
i7 93835
Menetelmä B
Menetelmä A toistettiin, paitsi että klooriase-tonitriili korvattiin bromiasetonitriilillä (3,0 g). Otsikoitu yhdiste saatiin 4,93 g:n saantona, ja tuotteen 5 sulamispiste oli sama kuin menetelmän A tuotteen.
Menetelmä C
Menetelmä A toistettiin kaksinkertaisin määrin, mutta klooriasetonitriili korvattiin syanometyylibent-seenisulfonaatilla (10,90 g). Otsikoitu yhdiste saatiin 10 saantona, joka oli 10,98 g.
Esimerkki 7
Etyyli-3-syanometyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliase-taatti
Menetelmä A
15 Liuokseen, jossa oli etyyli-4-okso-3-H-ftaali- atsin-1-yyliasetaattia (11,31 g) ja kuivaa kalium-t-butoksidia (5,9 g) dimetyyliformamidissa (50 ml), lisättiin klooriasetonitriiliä (3,78 g) ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämä liuos kaadettiin jääveteen 20 (300 ml) lisättiin riittävä määrä 10 % HCl:a syntyneen seoksen pH-arvon säätämiseksi arvoon noin 4,0, ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja ilmakuivattiin (saanto; 11,81 g; sp. 113-114°C).
Menetelmä B
. 25 Klooriaseonitriiliä (3,0 ml) lisättiin liuokseen, jossaoli etyyli-4-okso-3H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (10,0 g) dimetyyliformamidissa (100 ml), joka sisälsi vedetöntä kaliumkarbonaattia (9,0 g) ja seosta sekoitettiin yön yli. Se kaadettiin sitten jääveteen (500 ml); 30 lisättiin riittävä määrä 10 % HCl:a säätämään pH-arvo noin 4,0:ksi, ja saostunut kiinteä aine saatiin ilmakuivaami-sen jälkeen (saanto; 9,7 g; sp. 113-114°C).
Menetelmä C
Seosta, jossa oli etyyli-4-okso-3H-ftaaliatsin-1-35 yyliasetaattia (5,0 g), kaliumkarbonaattia (4,5 g), ase- XB 93835 tonia (100 ml) ja klooriasetonitriiliä (2,0 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Reaktio-seoksella suoritettiin sitten menetelmässä B kuvatut toimenpiteet (saanto: 4,1 g).
5 Menetelmä D
Jääkylmään liuokseen, jossa oli etyyli-3-bromi-metyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (2,43 g) asetonsisa (3,5 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli kaliumsyanidia (0,49 g) ja kaliumjodidia (2 mg) vedes-10 sä (3,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja sitten se kaadettiin jääveteen (200 ml). Saostunut kiinteä aine puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä, eluoiden 95 % CI^C^ “ 5 % etyyliasetaatilla (tilavuus prosentteina) , jolloin saatiin otsikoitu yhdiste 15 (saanto: 1,54 g).
Esimerkki 8
Etyyli-3-syanoetyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliase-taatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-20 1-yyliasetaattia (10,91 g) ja kuivaa kalium-t-butoksidia (5,90 g) dimetyyliformamidissa (50 ml), lisättiin 3-kloo-ripropionitriiliä (4,92 g), ja syntynyttä liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos kaadettiin sitten jääveteen (300 ml)? lisättiin riittävä määrä 10 % HCl:a syntyneen 25 seoksen pH-arvon säätämiseksi arvoon noin 4,0, ja saos tunut kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin meta-nolista (saanto: 7,64 g: sp. 125-126°C).
Esimerkki 9
Etyyli-3-hydroksimetyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-30 yyliasetaatti
Seosta, jossa oli etyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (23,42 g), etanolia (200 ml) ja formaldehydin vesiliuosta (37 % -konsentraatio, 100 ml) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 40 tuntia. Tämä 35 liuos väkevöitiin 100 mliksi ja se kaadettiin sitten 93835 19 jääveteen (750 ml). Saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja ilmakuivattiin (saanto: 17,1 g; sp. 113-114°C).
Esimerkki 10
Metyyli-3-hydroksimetyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-5 yyliasetaatti
Seosta, jossa oli metyyli-4-oksi-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (2,18 g), metanolia (50 ml) ja formaldehydin vesiliusota (37 %-konsentraatio, 10 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 40 tuntia. Reaktio-10 seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten veteen (50 ml). Syntynyt saostuma otettiin talteen ja kiteytettiin metanolista (saanto; 0,5 g; sp.
154-155°C).
Esimerkki 11 15 Etyyli-3-bromimetyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliase taatti
Liuosta, jossa oli etyyli-3-hydroksimetyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (13,1 g), fosfori-tribromidia (13,5 g) ja vedetöntä eetteriä (250 ml), 20 sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Se kaadettiin sitten veteen (200 ml). Orgaaninen kerros ohettiin talteen, pestiin jälleen vedellä (3 x 100 ml) ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin kuiviin ja syntynyt käsit-25 telemätön tuote puhdistettiin kromatografiällä silika- v geelillä, eluoiden 95 % CHjClj - 5 % etyyliasetaatilla (tilavuusprosentteina), jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (saanto; 9,8 g; sp. 96°C).
Esimerkki 12 30 Metyyli-3-bromimetyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaatti
Liuosta, jossa oli metyyli-3-hydroksimetyyli-4-okso-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (0,49 g), fosforitri-bromidia (0,54 g) ja metyleenikloridia (10 ml), sekoi-35 tettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuos kaadettiin 20 93835 sitten jääveteen (5 ml) ja erottunut metyleenikloridi-kerros otettiin talteen, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean keltaista kiinteää ainetta (saanto: 0,43 g: sp. 98-104°).
5 Esimerkki 13
Etyyli-3-kloorimetyvli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliase-taatti
Liuos-ta, jossa oli etyyli-3-hydroksimetyyli-4-okso- 3- H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (1,31 g) ja metaanisulfo-10 nyylikloridia (0,69 g) metyleenikloridissa 810 ml), joka sisälsi pyridiiniä (0,8 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kun metyleenikloridi oli haihdutettu ja jäännös puhdistettu kromatografiällä silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli kloroformia ja etyyliasetaat-15 tia (9:1), saatiin otsikoitu yhdiste (saanto: 0,51 g; sp. 99-100°C).
Vaihtoehtoisesti seurataan esimerkin 11 menetelmää, mutta korvataan fosforitrikloridi fosforitribro-midilla, ja näin saadaan otsikoitu yhdiste.
20 Esimerkki 14
Etyyli-3-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)- 4- okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaatti
Menetelmä A
Seosta, jossa oli etyyli-3-syanometyyli-4-okso-25 ftaali-atsin-l-yyliasetaattia (2,71 g), 2-amino-4-trifluo-• rimetyylitiofenolihydrokloridia 2,40 g) ja etanolia (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpÖtilassa 8 tuntia.
Jäähdyttämisen jälkeen saatu suuri saostuma suodatettiin ja talteen otettu kiinteä aine ilmakuivattiin, jolloin 30 saatiin otsikoitu yhdiste (saanto; 4,3 g? sp. 136°C).
Menetelmä B
Seosta, jossa oli etyyli-3-syanometyyli-4-okso-ftaali-atsin-l-yyliasetaattia (9,27 g) ja 2-amino-4-tri-fluorimetyylitiofenolihydrokloridia (0,23 ), kuumennet-35 tiin sulaksi l80°C:ssa 10 minuutin ajan. Liikkuva neste t •' 21 93835 jäähdytettiin ja suspendoitiin sitten veteen. Suodattamalla seos saatiin otsikoitu yhdiste 75 % saantona. Esimerkki 15
Etyyli-3-(5,7-difluoribentsoatsol-2-yylimetyyli)-4-5 okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaatti
Seosta, jossa oli etyyli-3-syanometyyli-4-okso-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (1,29 g), 2-amino- 4,6-difluori-tiofenolihydrokliridia (0,98 g) ja etanolia (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-10 lassa 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostui otsikoitu yhdiste haalean keltaisena kiinteänä aineena (saanto: 1,72 g; sp. 115-117°C).
Esimerkki 16 3-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-ok-15 so-3-H-ftaaliatsin-1-yyli-etikkahappo
Menetelmä A
Seosta, jossa oli etyyli-3-(5-trifluorimetyyli-bentsotiatsol-2-yylimetyyli-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (5,0 g), metanolia (60 ml), tetrahydro-20 furaania (30 ml) ja 10 % kaliumhydroksidin vesiliuosta (20 ml), sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos väkevöitiin tilavuudeltaan 20 ml:ksi ja laimennettiin sitten vedellä (50 ml). Syntynyt liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon noin 4,0 lisäämällä riittävästi . 25 10 % HCl:a. Saostunut harmahtavan valkoinen kiinteä • aine otettiin talteen ja ilmakuivattiin (saanto: 4,8 gj sp. 197-198°C).
Menetelmä B
Seosta, jossa oli etyyli-3-syanometyyli-4-okso-30 ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (2,72 g) 2-amino-4-trifluo- rimetyyli-tiofenolihydrokloridia (2,40 g) ja etanolia (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 40°C:seen ja siihen lisättiin tetrahydrofuraania (10 ml) ja 5 % kalium-35 hydroksidin vesiliuosta (10 ml). Seosta sekoitettiin m 22 93835 tunti huoneen lämpötilassa, ja liuottimet poistettiin haihduttamalla. Jäännös laimennettiin vedellä (50 ml), ja syntynyt liuos uutettiin eetterillä (20 ml). Emäksinen vesikerros otettiin talteen ja tehtiin happa-5 maksi pH-arvoon noin 4,0 lisäämällä riittävästi 10 % HCl:a. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja il-makuivattiin (saanto: 3,68 g; sp. 197-198°C).
Esimerkki 17 3-(5,7-difluoribentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-10 ftaaliatsin-1-yylietikkahappo
Etyyli-3-(5,7-difluoribentsotiatsol-2-yylimetyy-li)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (1,0 g) hydrolysoitiin esimerkin 16 menetelmän A mukaisesti ja näin saatiin otsikoitu yhdiste (sp. 178°C).
15 Vertailuesimerkki 3-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylietyyli)-4-okso- 3-H-ftaaliatsin-1-yyli-etikkahappo
Seosta, jossa oli etyyli-3-syanoetyyli-4-okso- 3-H-ftaaliatsin-1-yyliasetaattia (2,71 g), 2-amino-20 4-trifluorimetyyli-tiofenolihydrokloridia (2,29 g) ja etanolia (20 ml) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Etanolin haihduttamisen jälkeen saatu käsittelemätön tuote puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli heksaania . 25 ja tetrahydrofuraania (4:1). Saatua valkoista kiinteää ainetta (0,3 g) käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa, jossa yhdiste liuotettiin etanoliin (20 ml), joka sisälsi 5 % KOH:n vesiliuosta (2 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Etanoli haihdu-30 tettiin, jäännös laimennettiin vedellä (10 ml), uutettiin eetterillä (2x10 ml), ja vesiuute tehtiin happa-- : '· maksi pH-arvoon 2,0. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin sitten etanolista (saanto: 0,12 g; sp. 184-185°C).
t « ·
Claims (5)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava VIII
5 I , ^CORx ‘ 15 jossa R1 on vety tai C^-alkyyli? ja R5 ja R6 ovat samoja tai erilaisia ja ne ovat vety, fluori, kloori, bromi tai trifluorimetyyli; tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava VI
20. I Jt 0R VI .· - * ΙΓ ch2cn jossa R1 on Cl.4-alkyyli, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII 30 • ·. . H,H R5 Yr?f •« 35 24 93835 jossa R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen hap-poadditiosuolan kanssa, ja haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan Vili mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan VI mukainen yhdiste valmistetaan siten, että yhdiste, jolla on kaava IV JLr1 ” ' jossa R1 on C^-alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
20 X-CH2-CN jossa X on kloori, bromi, -OSOj-iC^-alkyyli) tai -0S02-aryyli, jossa aryyli on fenyyli, naftyyli, substituoitu fenyyli tai substituoitu naftyyli ja substituoitujen fe-25 nyyli- ja naftyyliryhmien substituentit ovat C1.4-alkyyli, halogeeni tai nitro, sopivan emäksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan VI mukainen yhdiste valmistetaan siten, että yhdiste, joka on kaava V 30 9 ..'cor1 v 93835 25 jossa Y on kloori tai bromi ja R1 on C^-alkyyli, saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanidin tai maa-alkalimetallisya-nidin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan VI mukainen yhdiste sulatetaan yhdessä kaavan VII mukaisen yhdisteen ennalta valmistetun happoadditiosuolan kanssa lämpötilassa, joka on noin 110 - 180 °C.
5. Yhdiste, jolla on kaava VI 10 ^^JLr1 ^ch2cn o 20 jossa R1 on vety tai C^-alkyyli. • « • < * * 93835
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5989987A | 1987-06-09 | 1987-06-09 | |
| US5989987 | 1987-06-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882722A0 FI882722A0 (fi) | 1988-06-08 |
| FI882722A FI882722A (fi) | 1988-12-10 |
| FI93835B FI93835B (fi) | 1995-02-28 |
| FI93835C true FI93835C (fi) | 1995-06-12 |
Family
ID=22026001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882722A FI93835C (fi) | 1987-06-09 | 1988-06-08 | Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0295051B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0676391B2 (fi) |
| KR (1) | KR900004698B1 (fi) |
| CN (1) | CN1024347C (fi) |
| AT (1) | ATE90347T1 (fi) |
| AU (1) | AU593742B2 (fi) |
| CA (1) | CA1321791C (fi) |
| CS (1) | CS274628B2 (fi) |
| DD (3) | DD281600A5 (fi) |
| DE (1) | DE3881583T2 (fi) |
| DK (1) | DK309988A (fi) |
| EG (1) | EG18613A (fi) |
| ES (1) | ES2040853T3 (fi) |
| FI (1) | FI93835C (fi) |
| HU (1) | HU205108B (fi) |
| IE (1) | IE61499B1 (fi) |
| IL (1) | IL86660A0 (fi) |
| MY (1) | MY103573A (fi) |
| NO (1) | NO176317C (fi) |
| NZ (1) | NZ224937A (fi) |
| PH (1) | PH25928A (fi) |
| PL (1) | PL157690B1 (fi) |
| PT (1) | PT87669B (fi) |
| SU (1) | SU1678208A3 (fi) |
| YU (1) | YU46696B (fi) |
| ZA (1) | ZA884075B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0322153A3 (en) * | 1987-12-21 | 1990-08-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids |
| WO1989006651A1 (en) * | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Pfizer Inc. | 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors |
| US4904782A (en) * | 1988-02-29 | 1990-02-27 | Pfizer Inc. | Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate |
| US4954629A (en) * | 1989-05-11 | 1990-09-04 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
| FR2647676A1 (fr) * | 1989-06-05 | 1990-12-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase |
| WO1991009019A1 (en) * | 1989-12-15 | 1991-06-27 | Pfizer Inc. | Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
| US5064830A (en) * | 1990-08-02 | 1991-11-12 | Pfizer Inc. | Lowering of blood uric acid levels |
| WO1992003432A1 (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-05 | Pfizer Inc. | 3-(5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3h-phythalazin-1-ylacetic acid monohydrate |
| AU658887B2 (en) * | 1991-03-28 | 1995-05-04 | Pfizer Inc. | Pyridazinone acetic acids as aldose reductase inhibitors |
| FR2682108B1 (fr) * | 1991-10-07 | 1994-01-07 | Lipha | Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant. |
| EP0652213B1 (en) * | 1993-10-06 | 1997-08-27 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate |
| US5700819A (en) * | 1994-11-29 | 1997-12-23 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications |
| IL124236A (en) * | 1997-05-05 | 2003-01-12 | Pfizer | Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor |
| EP0982306A3 (en) * | 1998-08-21 | 2000-07-05 | Pfizer Products Inc. | Polymorph of zopolrestat monohydrate |
| SG82702A1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-08-21 | Ebauchesfabrik Eta Ag | Timepiece including a movement mounted in a casing ring |
| CN116970317B (zh) * | 2023-03-20 | 2024-06-25 | 安徽庆丰涂料科技有限公司 | 可呼吸的负离子抗菌涂料及其加工工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| JPS5931509B2 (ja) * | 1979-06-06 | 1984-08-02 | 昭和電工株式会社 | ３−ヒドロキシ−３−メチルフタリド又はその核置換体の製造法 |
| IL80475A (en) * | 1985-11-07 | 1993-01-31 | Pfizer | Heterocyclic-substituted 4-oxo (or thio)-3h- phthalazinyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1988
- 1988-06-02 JP JP63136601A patent/JPH0676391B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-06 MY MYPI88000606A patent/MY103573A/en unknown
- 1988-06-06 PH PH37013A patent/PH25928A/en unknown
- 1988-06-07 DD DD88316492A patent/DD281600A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 CS CS392488A patent/CS274628B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 DD DD88326850A patent/DD280323A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 EP EP88305180A patent/EP0295051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 CA CA000568775A patent/CA1321791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 PL PL1988272899A patent/PL157690B1/pl unknown
- 1988-06-07 AT AT88305180T patent/ATE90347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 DE DE8888305180T patent/DE3881583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 DD DD88326849A patent/DD280320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 ES ES198888305180T patent/ES2040853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 NZ NZ224937A patent/NZ224937A/xx unknown
- 1988-06-08 HU HU882971A patent/HU205108B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 ZA ZA884075A patent/ZA884075B/xx unknown
- 1988-06-08 SU SU884355901A patent/SU1678208A3/ru active
- 1988-06-08 IE IE171688A patent/IE61499B1/en unknown
- 1988-06-08 YU YU111188A patent/YU46696B/sh unknown
- 1988-06-08 AU AU17491/88A patent/AU593742B2/en not_active Ceased
- 1988-06-08 CN CN88103507A patent/CN1024347C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 PT PT87669A patent/PT87669B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 KR KR1019880006855A patent/KR900004698B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 FI FI882722A patent/FI93835C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 NO NO882516A patent/NO176317C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 DK DK309988A patent/DK309988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-08 IL IL86660A patent/IL86660A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EG EG320/88A patent/EG18613A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93835C (fi) | Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100381484B1 (ko) | 4-트리플루오로메틸니코틴산의제조방법 | |
| CA2101521A1 (en) | 5-heteroyl indole derivatives | |
| HU205339B (en) | Process for producing intermediates of substituted indolinone derivatives | |
| US4868301A (en) | Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains | |
| US20040176614A1 (en) | Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process | |
| JPH013173A (ja) | ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法 | |
| CA2032231C (en) | Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof | |
| JPS63310865A (ja) | ３−シアノ−４−アリール−ピロール類の製造方法 | |
| US7582771B2 (en) | Process for the synthesis of cPLA2 inhibitors | |
| JP2939280B2 (ja) | フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
| CA1125765A (en) | Carbazole derivatives | |
| AU2006240772B2 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
| JP4026233B2 (ja) | ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法 | |
| CA1123447A (en) | Process for the preparation of novel halogeno-benzofuranone-carboxylic acids | |
| US4900844A (en) | Intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains | |
| IL93393A (en) | Process for the preparation of -0-carboxypyridyl and 0-carboxyquinolylimidazolinones | |
| EP1533306A1 (en) | Azlactone compound and method for preparation thereof | |
| EP1188752B1 (en) | Process for producing substituted alkylamine derivative | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| US6423849B1 (en) | Process of preparing 5-(2-substituted-4-nitrophenyl)-oxazole, novel oxazole compound, and process of preparing the same | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| KR900003407B1 (ko) | 실릴화합물 및 그 제조방법 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |