PT87669B

PT87669B - Processo para a preparacao de acidos oxoftalazinil aceticos contendo benzotiazole ou outras cadeias heterociclicas laterais

Info

Publication number: PT87669B
Application number: PT87669A
Authority: PT
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari; William James Zembrowski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-06-09
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1992-09-30
Also published as: FI882722A0; ES2040853T3; NO882516L; PH25928A; FI93835B; CN1024347C; YU46696B; DE3881583D1; SU1678208A3; AU593742B2; PT87669A; EP0295051A2; CN88103507A; PL272899A1; HU205108B; CA1321791C; YU111188A; NZ224937A; IE881716L; EP0295051B1

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de ãcidos oxoftalazinil acéticos contendo benzotiazole ou outras cadeias heteroclclicas laterais. Esses compostos funcionam como inibidores da aldose redutase e são uteis no tratamento de certas complicações crónicas gue aparecem na diabetes mellitus, como por exemplo cataratas de diabetes, retinopatia e neuropatia. Esses compostos são apresentados no Pedido de Patente Europeia com o Número de Publicação 0 222 576 da Pfizer Inc.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de um composto com a fórmula

N.

na qual R^ ê hidrogénio ou alguilo C^-C^, R³ e R^ são iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometi lo, alquilo <2^-04, alcoxi C^-C^, alquil Cf-C^-tio, alquil Cf-C^-sulfinilo, alquilo Cf-Cysulfonilo, ou nitro, ou R³ e R^ tomados em conjunto são alcano CfH^-dioxi, R⁵ e R⁶ são iguais ou di ferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo alquilo Cj-C^, alcoxi C^-C^, alquil Cf-Cytio, alquil Cf-C^-sulfinilo, alquilo C^-C^-sulfonilo, nitro, ou benzo ou R e R toma dos em conjunto são alcano Cf-Cydioxi, Z é hidrogénio ou metilo, e U é S, CH₂ ou uma ligação covalente, que compreende fazer-se reagir um composto com a formula

VI

3 4 , na qual R , R , R e Z sao como anteriormente definidos, W' e S,

CH₉ ou uma ligação covalente, e Q ê -CN ou -C=NH, em que R ê al ^z ’ 2 OR quilo 0^-04, ou um seu sal de adição de ãcido com um composto com a fórmula

VII

6 na qual R e R sao como anteriormente definidos, ou com um seu sal de adição de ácido, com a condição de que quando nenhum dos referidos compostos de formula VI e de fórmula VII estã na forma dos seus sais de adição de ácido quando é adicionado ao outro dos referidos compostos, a reacção ser conduzida na presença de um ácido forte, e, se desejado, hidrolisar-se um composto com a fórmula VIII em que R^ é diferente de hidrogénio para o composto correspondente de fórmula VIII em que R^ ê hidrogénio. Os compos. tos de fórmula VI em que Q ê -C=NH e todos os compostos de fórmu la VII podem formar sais de adiçao de ácido. Embora sem apoio da teoria, pensa-se que a adição de um ácido forte ã mistura reaccional acima mencionada resulta na formação local de um sal de adição de ácido de pelo menos um (e possivelmente de ambos) os compostos de fÔrmúla VI e fórmula VII e que o sal reage posteriormente com o outro composto. Assim, pelo menos um dos reagentes ê um sal de adição de ácido que ê pré-formado ou formado loca Imente.

A presente invenção também se refere â preparação dos compostos acima mencionados de fórmula VI, e de intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula VI e a outros processos em que são úteis esses intermediários.

Os intermediários da presente invenção incluem os compostos de fórmula II a seguir descritos e incluem também os compostos de fórmula

na qual R¹ ê hidrogénio ou alquilo.C^-C^, e R e R são iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil C^-C^-tio, alquil C^-C^-sulfinilo, alquil C^-C^-sulfonilo, ou nitro, ou R^ e R^ to mados em conjunto são alcano C^-C^-dioxi, Z é hidrogénio ou meti lo, W' é S, CH2 ou uma ligação covalente, e Y ê hidroxi, cloro, NH

2 bromo, ciano, ou -C-OR em que R ê alquilo C-^-C^, desde que quando W' for S, Y não ser hidroxi, cloro ou bromo.

Mais especificamente, os compostos de fórmula XI incluem os compostos em que:

(a) R¹ ê metilo ou etilo, R³ e R⁴ são hidrogénio, W' ê uma ligação covalente ou C^, e Y ê CN, (b) R è metilo ou etilo, R e

R >* ·· -** ~ **

R sao hidrogénio, Y e CN, W e uma ligaçao covalente e Z e hidrogénio, (c) r! é etilo, W' ê CH~, Y ê CN e Z ê hidrogénio, (d)

1- 3 4 ~ ^Z * R ê metilo ou etilo, R e R são hidrogénio e Y ê cloro ou bromo, e os compostos anteriores em que Z ê hidrogénio, (e) R^ ê me

4 tilo ou etilo, R e R sao hidrogénio e Y e hidroxi, e os compos· - - 2 tos anteriores em que Z ê hidrogénio, (f) Y ê NH em que R é 2

34- - ^C?^R 2 alquilo C^-C^, e (g) R e R sao hidrogénio e Y e -C-OR em que

R e etilo.

II

NH composto acima mencionado de fórmu la VI em que Q é -CN pode ser preparado fazendo reagir um compoiS

IV

2 3 ~ na qual R , R e R sao como definidos para a formula VIII, com um composto com a fórmula

X— C — W’·

I

H

CN

em gue X ê cloro, bromo, -OSOg-(alquilo C^-C^), ou -OSOg-arilo em que o arilo é fenilo, naftilo, fenilo substituído, ou naftilo substituído, em que os substituintes nos grupos fenilo substitui do e naftilo substituído são alquilo C-^-C^, halogéneo ou nitro,

Z ê hidrogénio ou metilo e W* é CHg ou uma ligação covalente na presença de uma base adequada. A base deve ter força suficiente para catalisar o deslocamento nucleofílico pretendido. Exemplos de bases adequadas incluem hidretos de metais alcalinos (por exemplo hidreto de sódio), carbonatos de metais alcalinos (por exemplo carbonato de potássio), hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo hidroxido de sódio ou hidróxido de potássio), e alcõxidos de metais alcalinos (por exemplo t-butóxido de potássio ou metóxido de sõdio). Um solvente adequado para esta reacção ê a DMF (dimetilformamida). A temperatura de reacção e preferivelmente cerca de 20 a cerca de 1009 C, mais preferivelmente cerca de 409 C.

Alternativamente, o composto de fórmula VI em que W’ ê uma ligação covalente, Z é hidrogénio e Q é -CN pode ser preparado fazendo reagir um composto com a fórmula

ra a fórmula VIII, com um cianeto de metal alcalino ou cianeto de metal alcalino-terroso. Exemplos de cianetos adequados incluem cianeto de sódio e de potássio. Os solventes adequados incluem álcoois C₁~C₄, alcanonas C-^-C^ e solventes apróticos polares, por exemplo DMF. A temperatura de reacção ê preferivelmente cerca de 0 a cerca de 409 C, mais preferivelmente cerca de 209 C.

Os compostos de fórmula VI em que W* ê enxofre, Z ê hidrogénio e Q é -CN podem ser preparados fazendo

reagir um composto com a fórmula V na qual Y ê cloro ou bromo, e 13 4R , R e R sao como definidos para a formula VIII, com um tiocianato de metal alcalino ou de amónio. Os solventes adequados incluem álcoois C^-C₄, alcanonas C]_“C₄ e solventes apróticos polares como por exemplo DMF. A temperatura da reacçao é preferivelmente entre cerca de 0 e cerca de 409 C, mais preferivelmente cerca de 209 C.

Os compostos de fórmula V em que Y é cloro ou bromo são, por sua vez, preparados a partir de compostos de fórmula V em que Y ê hidroxi por reacção com o tricloreto de fósforo ou tribrometo de fósforo a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 409 C, preferivelmente a cerca de 209 C.

O composto acima mencionado de fórmu la IV pode ser preparado fazendo reagir um composto com a fórmula o

na qual R^ ê como acima definido, com

Alternativamente, o composto de fórmula II pode fazer-se reagir com um ácido forte (por exemplo áci do sulfúrico ou ácido p-tolueno sulfônico) para se obter um composto de formula

O

III

na qual R^ é como definido para a fórmula VIII, e pode fazer-se reagir o composto de fórmula III com para se obter um com posto com a fórmula IV.

Os compostos de fórmula V em que Z é H, W é uma ligação covalente e Y é cloro ou bromo são também úteis na preparação de compostos com a fórmula

Het

3 4 na qual R , R e R sao como acima definidos para a formula VIII, V ê oxigénio, enxofre ou NH, e Het ê um anel heterociclico com cinco membros com um.átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, dois átomos de azoto um dos quais pode ser substituido por oxigénio ou enxofre, ou três átomos de azoto um dos quais pode ser substi tuído por oxigénio ou enxofre, sendo o referido anel substituido por um ou dois grupos fluoro, cloro, alquilo Cj-C^ ou fenilo ou condensado com benzo, ou substituido por um radical escolhido en tre piridilo, furilo ou tienilo, sendo o referido fenilo ou benzo opcionalmente substituido por um radical escolhido entre iodoj ou trifluorometiltio, ou um grupo escolhido entre fluoro, cloro, bromo, alquilo C^-C₄, alcoxi C-^-C^, alquil C-^-C^-tio, alquil C^-C^-sulfinilo, alquil C^-C^-sulfonilo, trifluorometilo, e sendo o referido piridilo, furilo ou tienilo opcionalmente substituido na posição-3 por fluro, cloro, bromo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^, um anel heterociclico com seis membros com um ou três átomos de azoto, ou um ou dois átomos de azoto e um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, e sendo o referido anel substituido por um ou dois grupos alquilo C-^-C^ ou fenilo, ou condensado com benzo, ou substituido por um grupo escolhido entre piridilo, furilo ou tie nilo, sendo o referido fenilo ou benzo opcionalmente substituido por um grupo iodo ou trifluorometilo, ou um ou dois grupos fluo7

ro, cloro, bromo, alquilo C^-C₄, alcoxi C^-C^, alquil C^-C^-tio, alquil Cj_-C₄ sulfinilo, alquil C-^-C^ sulfonilo ou trifluorometilo, e sendo o referido piridilo, furilo ou tienilo opcionalmente substituído na posição-3 por fluoro, cloro, alquilo C^-C^ ou al-l coxi C₁~C₄, oxazole ou tiazole condensado com um grupo aromático de seis membros contendo um ou dois átomos de azoto ou com tiofe no ou furano, cada um opcionalmente substituído por um grupo escolhido entre fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, metiltio ou metilsulfinilo; imidazolopiridina, naftotiazole, ou naftoxazole. Esses compostos são apresentados no Pedido de Patente Europeia com Número de Publicação 0 222 576 da Pfizer Inc. Os compostos acima mencionados de fórmula X são preparados fazendo reagir um composto de fórmula V em que Z é hidrogénio, W ê uma ligação covalente e X ê cloro ou bromo com um heterociclo adequado contendo um grupo OH, SH, ou NHg num solvente aquoso, alcoólico ou aprôtico polar. Exemplos de solventes adequados incluem etanol e DMF. A reacção pode ser catalisada por uma base adequada. A base deve ter força suficiente para catalisar o deslocamento nucleôfí lico desejado. Exemplos de bases adequadas incluem hidretos de metais alcalinos (por exemplo hidreto de sódio), carbonatos de metais alcalinos (por exemplo carbonato de potássio), hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) e alcóxidos de metais alcalinos (por exemplo t-butô xido de potássio ou metóxido de sódio). A temperatura da reacção e preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 1009 C, preferivelmente cerca de 409 C.

Os processos da presente invenção são ilustrados pelo seguinte esquema reaccional:

Esquema 1

BrCHgCOgR

Η₂Ν

VI (Q= -cí)

HS

R~

R =C^-C₄ alquilo

R_?OH

HCl

KOH

VII

VII + VIA (Q=

NH

-C.HC1) ’ 2

OR

N '/

R

R'

VIII

- π _

Converte-se um composto de fórmula I num composto de formula II utilizando condições de reacção normais de Reformatsky com zinco ou um par de zin.co-cobre ou utilizando várias modificações bem conhecidas da reacção de Reformatsky (ver, por exemplo Tetrahedron Letters, 2569 (1984)). Os sol ventes adequados para a conversão do composto de fórmula I para o composto de fórmula II incluem hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo benzeno) e éteres de dialquilo e éteres cíclicos (por exemplo tetrahidrofurano). A temperatura ê preferivelmente manti da a cerca de 35 a cerca de 1009 C, mais preferivelmente de refluxo.

Converte-se um composto com a fórmula II num composto com a fórmula III na presença de um ácido for te num solvente compatível ou sem utilizar um solvente. Quando se usa um solvente, prefere-se que o solvente seja um solvente hidrocarboneto (por exemplo benzeno ou tolueno) e que o ácido se ja um ácido orgânico (por exemplo, ácido p-toluenossulfônico). Quando se utilizam essas condições, a temperatura preferencial deve ser de cerca de 909 C, mais preferivelmente, cerca de 90 a cerca de 1009 C. A mistura reaccional pode.ser convenientemente mantida à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Quando se pretende converter um composto com a fórmula II num composto com a fórmula III sem utilizar um solvente, prefere-se utilizar como ácido o ácido sulfúrico a uma temperatura de· cerca de 0 a cerca de 309 C, mais preferivelmente cerca de 0 a cerca de 209 C.

A conversão de um composto de fórmula II ou III para um composto com a fórmula IV pode conseguir-se com hidrazina anidra ou aquosa num solvente alcoólico (por exemplo etanol) a uma temperatura de cerca de 20 a cerca de 809 C, preferivelmente cerca de 609 C. Assim, a temperatura pode ser a temperatura ambiente ou a temperatura de refluxo do solvente.

Pode converter-se um composto com a fórmula IV num composto com a fórmula V em que Y é OH como se descreve em Tetrahedron, 531 (1964). A temperatura da reacção é de preferência cerca de 20 a cerca de 1009 C, mais preferivelmen te cerca de 30 a 409 C.

Para se preparar um composto com a fórmula VIII em que R¹ ê alquilo C^-C^, pode-se fazer reagir um composto de fórmula VI em que Q é -CN com um sal de adição de ãeido pré-formado de um composto de fórmula VII (por exemplo, um sal cloridrato). ou com um sal de adição de ãcido preparado local mente, por exemplo, por adição de um ãcido forte como por exemplo ãcido clorídrico. Na prática, é conveniente utilizar o sal de adição de ãcido pré-formado. 0 solvente ê de' preferência um alcanoi C^ a C^'(por exemplo, etanol) mas podem utilizar-se também misturas com pelo menos um equivalente molar de alcanoi C^-C₄ com um solvente hidrocarboneto ou halocarboneto. Exemplos de solventes hidrocarbonetos e halocarbonetos incluem benzeno e cio rofôrmio, respectivamente. A temperatura ê preferivelmente de pe lo menos cerca de 609 C. A mistura reaccional e convenientemente mantida à temperatura de refluxo.

Quando se efectua a reacção anterior em solventes de tipo alcanoi C-^-C^ (por exemplo etanol), o composto resultante de fórmula VIII em que R^ é alquilo C-^-C^ pode ser hidrolisado localmente directamente para o composto de fórmu la VIII em que R^ ê Η. A hidrólise pode ser conseguida adicionan do uma solução aquosa dé'uma base como por exemplo hidróxido de sõdio ou hidróxido de potássio;. A temperatura'ê preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 1009 C, preferivelmente cerca de 609 C.

Se se preparar um composto de fórmula VIII num solvente diferente de um alcanoi C^-C^, o composto pode ser isolado, dissolvido num alcanoi C^-C^, e em seguida hidrolisado como acima descrito.

A preparação de um composto de fórmu la VIII pode também efectuar-se co-fundindo uma mistura de um composto de fórmula VI com um sal de adição de ãcido pré-formado de um composto de fórmula VII (por exemplo um sal cloridrato) a uma temperatura entre cerca de 110 e cerca de 1809 C.

Noutro processo, pode preparar-se um composto de fórmula VIII fazendo reagir um composto de fórmula

te referido como composto de fórmula VIA) com um composto de fór mula VII tal e qual ou na forma de um sal de adição de ãcido (por

exemplo sal cloridrato). A reacção pode efectuar-se em veículos J alcõolicos, hidrocarbonetos ou halocarbonetos. Exemplos desses solventes incluem etanol, tolueno e clorofórmio, respectivamente. A temperatura de reacção ê preferivelmente de cerca de 609 Cç A mistura reaccional e convenientemente efectuada à temperatura de refluxo. Alternativamente pode efectuar-se a reacção co-fundindo uma mistura do composto de formula VIA com um composto de fórmula VII ã uma temperatura de cerca de 110 e cerca de 1809 C.

composto de fórmula VIA pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula VI com um alcanol C^-C^ na presença de um ácido inorgânico ou orgânico. Um exen. pio preferido de um ácido inorgânico ê o cloreto.de hidrogénio gasoso. Um exemplo de um ácido orgânico é o ácido p-tolueno sulfónico. A reacção pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de -59 C a cerca de 409 C. Se desejado, o composto de fórmula VIA pode ser obtido sem se adicionar um ácido à mistura reaccional. Neste caso, a reacção do composto de fórmula VIA e do composto de fórmula VII deve ser conduzida na presença de um ácido forte.

As.reacções acima descritas podem ser efectuadas a uma pressão de cerca de 0,5 a cerca de 2 atmosferas (preferivelmente â pressão de 1 atmosfera).

Os compostos de fórmula VIII em que r! é H e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como inibidores da enzima aldose redutase no tratamento de complicações crónicas de diabetes, como por exemplo cataratas diabéticas, retinopatia e. neuropatia, Os. compostos podem ser administrados a um paciente com necessidade de tratamento por várias vias conven cionais de administração, incluindo a via oral, parentérica e tó pica. Em geral, estes compostos serão administrados oralmente ou parentéricamente em dosagens de cerca de 0,5 e 25 mg/kg de peso corpóreo do paciente a tratar por dia, preferivelmente entre cer ca de 1,0 e 10 mg/kg. Contudo, ocorrerá necessariamente alguma variação na dosagem dependendo da condição do paciente a tratar.

Os seguintes Exemplos não-limitativos são ilustrativos da presente invenção. Todos os pontos de fu são são não-corrigidos.

EXEMPLO 1

1>3-Dihidro-l-hidroxi-3-oxo-l-isobenzofurano acetato de etilo

Procedimento A

Adicionou-se uma parte (15 ml) de uma solução de bromoacetato de etilo (8,35 g) e anidrido ftãlico (7,4 g) em benzeno (250 ml) a uma suspensão sob refluxo de pó de zinco (37,0 g) em benzeno (250 ml). Após uma reacção exotêrmica que ocorreu durante esta adição, adicionou-se a parte restante da solução de benzeno e continuou-se o refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e em seguida deitou-se numa solução aquosa de. ãcido sulfúrico (100 ml, 10%) e recolheu-se a fase orgânica. Lavou-se sequencialmente esta fase orgânica com ãgua (2 x 50 ml) solução aquosa de bicarbonato de sódio (25 ml, 10% em peso) e finalmente com ãgua (25 ml). Secou-se o extracto orgânico lavado e evaporou-se. Purificou-se o produto bruto resultante por cromatografia (rendimento: 12,84 g;

’ήΕΝΜ (CDClg, 60MHz); 1.25(t, J-8Hz, 3H) , 3.15 .(s, 2H) , 4.2 (9, J=8 Hz, 2H), 6.25 (larga, 1H), 7.6 (Μ, 4H)).

Procedimento B

Adicionou-se gradualmente uma solução de anidrido ftãlico (29,6 g) e bromoacetato de etilo (13,1 g) em tetrahidrofurano (150 ml) a uma suspensão sob refluxo do par zinco-cobre (31,0 g) em tetrahidrofurano (13,1 g). Refluxou-se a mistura reaccional durante duas horas e em seguida arrefeceu-se e filtrou-se. Adicionou-se o filtrado a ãcido clorídrico aquoso (200 ml, 10% em volume) e em seguida extraiu-s'e com aceta to de etilo (3x5 ml). Lavou-se a fase de acetato de etilo com ãgua (2 x 50 ml) e evaporou-se para se obter um óleo incolor transparente (rendimento: 18,2 g;

HRMN como no Procedimento A).

EXEMPLO 2 l,3-Dihidro-l-hidroxi-3-oxo-l-isobenzofurano acetato de t-butilo _ 1 R _

Partindo de anidrido ftãlico (14,81 g) , bromoacetato de t-butilo (29,25 g) , por zlnco-cobre (15,0 g) e tetrahidrofurano (100 ml) e usando o processo do Procedimento B, obteve-se o produto do título (rendimento: 24,0 g). Purificou -se adicionalmente este produto por cromatografia (^HRNM (CDC1, 250 MHz), 1,90 (s, 9H), 4,0 (s, 2H), 6,7 - 7,2 (m, 4H)).

EXEMPLO 3 (Z) -3-Etoxlcarbonilmetilidenaftalido

Dissolveu-se o 1,3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofurano acetato de etilo (2,36 g) em ãcido sulfúrico con centrado (5 ml) e deixou-se em repouso â temperatura ambiente du rante 5 minutos. Deitou-se em seguida lentamente numa mistura de gelo-ãgua (50 ml) e recolheu-se o precipitado branco resultante, lavou-se com ãgua (3 x 25 ml) e em seguida secou-se ao ar (rendi mento: 2,08 g; ver J. Org. Chem., 31, 4077, (1966).

EXEMPLO 4

5-Oxo-3H-ftalazin-l-il-acetato de etilo

Adicionou-se hidrazina (1,28 g) toda de uma vez a uma solução de l,3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofurano acetato de etilo (4,72 g) em etanol (20 ml). Recolheu-se o preci pitado branco resultante, lavou-se com ãcido clorídrico aquoso (20 ml, 10% em volume) e em seguida com ãgua. Secou-se ao ar o solido para obter-se o composto do título (Ver Patente Norte-ame ricana 4 251 528).

EXEMPLO 5

4-Oxo-3H-fitalazin-l-il-acetato de t-butilo

Adicionou-se hidrato de hidrazina (5,0 ml, 85% em peso) a uma solução de 1,3-dihidro-l-hidroxi-3-oxo-l-isobenzofurano acetato de t-butilo (7,92 g) em etanol

(200 ml) e èm seguida submeteu-se a refluxo durante 1 hora. Reco lhéu-se o sólido branco precipitado, lavou-se com ãgua (2 x 25 ml) e em seguida secou-se ao ar (rendimento: 5,30 g; p.f. 164-1669 C).

EXEMPLO 6

3-Cianometil-4-oxo-3rH-fitalazin-l-il-acetato de metilo

Procedimento A

Adicionou-se t-butôxido de potássio seco (2,95 g) todo de uma vez a uma mistura de 4-oxo-4-H-fitalazin-l-il-acetato de metilo (5,45 g) em dimetilformamida (25 ml). Adicionou-se gradualmente cloroacetonitrilo (1,89 g) â solução verde-escura resultante. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e em seguida deitou-se em ãgua com gelo (100 ml). Adi cionou-se uma solução aquosa a 10% de ãcido clorídrico suficiente para ajustar o valor de pH na mistura resultante a cerca de 4,0 e recolheu-se o precipitado sólido esbranquiçado e secou-se ao ar (rendimento: 5,74 g; p.f. 118-1199 C).

Procedimento B

Repetiu-se o procedimento A como acama descrito com a excepção de se ter substituído 'o cloroacetonitrilo por bromoácetonitrilo (3,0 g). Obteve-se o produto do títu lo com rendimento de 4,93’g com o mesmo ponto de fusão do produto obtido no Procedimento A.

Procedimento C

Repetiu-se o procedimento A com quan tidadés duplas mas substituiu-se o cloroacetonitrilo por benzenossulfonato de cianometilo (10,90 g). Obteve-se o produto do tí tulo com rendimento de 10,98 g.

EXEMPLO 7 ' 3-Cianometil-4-oxo-3-H-fitalazin-l-ll-acetato de etilo

Procedimento A

Adicionou-se cloroacetonitrilo (3,78 g) a uma solução de 4-oxo-3-H-ftalazi-l-il-acetato de etilo (11,31 g) e t-butõxido de potássio seco (5,9 g) em dimetilformamida (50 ml) e agitou-se a solução durante 30 minutos. Deitou-se esta solução em água com gelo (300 ml); adicionou-se ácido clorí. drico a 10% suficiente para ajustar o valor do pH da mistura resultante a cerca de 4,0 e recolheu-se o sólido prec-ipitado e secou-se ao ar (rendimento: 11,81 g; p.f. 113-1149 C).

Procedimento B

Adicionou-se cloroacetonitrilo (3,0 ml) a uma solução de 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetato de etilo (10,0 g) em dimetilformamida (100 ml) contendo carbonato de potássio anidro (9,0 g) e agitou-se. durante a noite a mistura obti, da. Deitou-se em seguida em gelo com água (550 ml); e ácido clorídrico a 10% suficiente para ajustar o valor do pH a cerca de 4,0 e obteve-se o sólido precipitado com secagem ao ar (rendimen to: 9,7 g; p.f. 113-1149 C).

Procedimento C

Submeteu-se a refluxo durante a noi-l te uma mistura de 4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetato de etilo (5,0 g) carbonato de potássio (4,5 g), acetona (100 ml) e cloroacetonitrd. lo (2,0 ml). Processou-se em seguida a mistura reaccional de acor do com o Procedimento B (rendimento: 4,1 g).

Procedimento D . Adicionou-se gota a gota uma solução de cianeto de potássio (0,49 g) e iodeto de potássio (2 mg) em água (3,5 ml) a uma solução refrigerada com gelo de 3-bromometil -4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de etilo (2,43 g) em acetona (3,5 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas e em se guida deitou-se em água com gelo (200 ml). Purificou-se o sólido precipitado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com uma mistura de 95% de Cl^C^ -5% de acetato de etilo (percentagens em volume) para se obter o composto do título (rendimento: 1,54 ç _ 1 fl _

3-Cianoetil-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-ácetato de etilo

Adicionou-se 3-cloropropionitrilo (4,92 g) a uma solução de 4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de eti lo (10,91 g) e t-butóxido de potássio anidro' (5,90 g) em dimetil formamida (50 ml). Deitou-se em seguida a solução numa mistura de ãgua com gelo (300 ml); adicionou-se uma solução de ãcido cio rídrico a 10% suficiente para ajustar o valor do pH da mistura resultante a cerca de 4,0. e recolheu-se o sólido precipitado e cristalizou-se de metanol (rendimento: 7,64 gr p.f. 125-1269 C).

EXEMPLO 9

3-Hidroximetil-4-oxo-3~H-ftalazin-l-il-acetato de etilo

Submeteu-se a refluxo durante 40 horas uma mistura de 4-oxo-3-H-fitalazin-l-il-acetato de etilo (23,42 g) _r etanol (200 ml)' e formaldeído aquoso (concentração de 37%, 100 ml). Concentrou-se esta solução para 100 ml e em seguida deitou-se em ãgua com gelo (750 ml). Recolheu-se o sólido pre cipitado e secou-se ao ar (rendimento: 17,1 g; p.f. 113-1149 C).

EXEMPLO 10

3-Hidroximétil-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de metilo

Submeteu-se a refluxo durante 40 horas uma mistura de 4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de etilo (2,18 g), metanol (50 ml) e formaldeído aquoso (concentração de 37%, ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e em seguida deitou-se em ãgua (50 ml). Recolheu-se o sólido resultante e cristalizou-se de metanol (rendimento: 0,5 g; p.f. 154-1559 C).

EXEMPLO 11

3-Bromometil-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de etilo

- 19 Agitou-se durante a noite ã temperatura ambiente uma solução de 3-hidroximetil-4-oxo-3-H-ftalazin-1-il-acetato de etilo (13,1 g), tribrometo de fósforo (13,5 g) e éter anidro (250 ml). Deitou-se em seguida em ãgua (200 ml). Recolheu-se a fase orgânica, lavou-se de novo com ãgua (3 x 100 ml) e em seguida secou-se em sulfato de sodio anidro. Evaporou-se o extracto orgânico seco à secura e purificou-se o sólido bruto resultante por cromatografia em silica gel, eluindo a mistura em 95% de diclorometano - 5% de acetato de etilo (percentagens em volume) para se obter o composto do titulo (rendimento: 9,8 g; p.f. 969 C).

EXEMPLO 12

3-Bromometil-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de metilo

Agitou-se â temperatura ambiente durante duas horas uma solução de 3-hidroximétil-4-oxo-ftalazin-l-il-acetato de metilo (0,49 g) , tribrometo de fósforo (0,54 g) e cloreto de metileno (10 ml). Deitou-se a solução em ãgua com gelo (5 ml) recolheu-se a fase de cloreto de metileno separada, se cou-se e evaporou-se. para se obter um sólido amarelo claro (rendimento: 0,43 g; p.f. 98-104? C).

EXEMPLO 13

3-Clorometil-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de. etilo

Agitou-se ã temperatura ambiente durante a noite uma solução de 3-hidroximetil-4-oxo-3-H-ftalazin-1-il-aeetato de etilo (1,31 g) e cloreto dè metanossulfonilo (0,69 g) em cloreto de metileno (10 ml) contendo piridina (0,8 ml). Apôs evaporação do cloreto de metileno e purificação do resíduo por cromatografia'em gel de silica, eluindo com uma mistura de clorofórmio e de acetato de etilo . (9:1), obteve-se o produ to do título (rendimento: 0,51 g? p.f. 99-1009 C).

Alternativamente, seguindo o procedi^ mento do Exemplo 11, mas substituindo o tricloreto de fósforo

por tribrometo de fósforo, obteve-se o composto do título.

EXEMPLO 14

3-(5-Trifluorometilbenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-ftalazin-l-11-acetato de etilo

Procedimento A

Submeteu-se a refluxo durante 8 horas uma mistura de 3-cianometil-4-oxo-ftalazin-l-il-acetato de etilo (2,71 g), cloridrato de 2-amino-4-trifluorometil-tiofenol (2,40 g) e etanol (20 ml). Preparou-se o precipitado denso obtido por arrefecimento e recolheu-se o sólido secando ao ar para se obter o composto do título (rendimento: 4,3 g; p.f. 1369 C).

Procedimento B

Aqueceu-se a 1809 C durante 10 minutos para se obter um fundido, uma mistura de 3-cianometil-4-oxoftalazin-l-il-acetato de etilo (0,27 g), e cloridrato de 2-amino-4-trifluorometiltiofenol (0,23 g). Arrefeceu-se o líquido fluído e em seguida suspendeu-se em ãgua. A filtração da mistura pro duziu o composto do título com rendimento de 75%.

EXEMPLO 15

3- (5,7-Dif luorobenzotia'zol-2-ilmetil) -4-oxo-3-H-f talazin-l-il-acetato de etilo

Submeteu-se a refluxo durante 6 horas uma mistura de 3-cianometil-4-oxo-ftalázin-l-il-acetato de etilo (1,29 g), cloridrato de. 2-amino-4,6-difluoro-tiofenol (0,98 g) e etanol (20 ml). Após arrefecimento, o composto do titulo precipitou na forma de um sólido amarelo pãlido (rendimento: 1,62 g; p.f. 115-1179 C).

EXEMPLO 16

Ãcido 3-(5-trifluorometilbenzotiazole-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-fta- 21 -

lazin-l-ilacêtico

Procedimento A

Agitou-se durante 10 minutos à tempe ratura ambiente uma mistura de 3-(5-trifluorometilbenzotiazole-2-ilmetil-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de etilo (5,0 g), metanol (60 ml), tetrahidrofurano (30 ml) e hidróxido de potássio aquoso a 10% (20 'ml). Concentrou-se a solução para um volume de 20 ml e em seguida diluiu-se com ãgua (50 nil) . Acidificou-se a solução resultante a um valor de pH‘de cerca de 4,0 por adição de ácido cloridrico a 10% suficiente. Recolheu-se o precipitado esbranquiçado e secou-se ao ar (rendimento: 4,8 g; p.f. 197-1989 C) .

Procedimento B

RefluxoU-se durante a noite uma mistura de 3-cianometil-4-oxo-ftalazin-l-il-acetato de etilo (2,71 g), cloridrato de 2-amirio-4-trifluorometil-tiofenol (2,40 g) e etanol (20. ml) . Arrefeceu-se a mistura reaccional para 409 C e adicionou-se a tetrahidrofurano (10 ml) e solução aquosa a 5% de hidróxido de potássio (10 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora â temperatura ambiente e removeram-se os solventes por evaporação. Diluiu-se o resíduo com ãgua (50 ml) e extraiu-se a solução resultante com eter (20 ml). Recolheu-se a fase aquosa bãsica e acidificou-se.a pH de cerca de 4,0 por adição de ácido clorídrico a 10% suficiente. Recolheu-se o sólido precipitado e secou-se ao ar (rendimento: 3,68 g; p.f. 197-1989 C).

EXEMPLO 17

Ãcido 3-(5,7-diflUorobenzotiazole-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-ftalazin-1-ilãcêtico

Hidrolisou-se o 3-(5,7-difluorobenzo tiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de etilo (1,0 g) de acordo com o processo referido no Exemplo 16, Procedimento A, para se obter o composto do título (p.f. 1789 C).

- 22 EXEMPLO 18

Ãcido 3- (5-Trifluorometllbenzotiazole-2-iletil) -4-oxo-3-H-ftalalazin-l-ilacêtico

Refluxou-se durante a noite uma mistura de 3-cianoetil-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de etilo (2,71 g) , cloridrato de 2-amino-4-trifluorometil-tiofenol (2,29 g) e etanol (20 ml) . Purificou-se o produto bruto obtido por eva poração do etanol por cromatografia em gel de sílica, eluindo com uma mistura de hexano e tetrahidrofurano (4:1) . Utilizou-se directamente o sólido branco obtido (0,3 ’g) na fase seguinte que consistia na dissolução do composto em etanol (20 ml) contendo solução'aquosa de hidróxido de potássio a 5% (2 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se o etanol, di luiu-se o resíduo com ãgua (10 ml), extraiu-se com éter (2 x 10 ml)) e acidificou-se o extracto aquoso para pH 2,0. Recolheu-se o sólido precipitado e em seguida cristalizou-se de etanol (rendimento: 0,12 g; p.f. 184-1859 C).

EXEMPLO 19

Cloridrato de 3-(etil acetamidato)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetato de etilo

Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio seco gasoso durante 5 minutos numa solução de 3-cianometil-4-óxo-ftalazin-l-il-acetato de etilo (27,1 g) em tetrahidrofura no anidro (200 ml) e etanol absoluto (5,9 ml)..O precipitado que se formou por repouso da mistura reaccional ã temperatura ambien te durante a noite foi separado por filtração para se obter o produto pretendido (13,05 g, p.f. 208-2109 C).

EXEMPLO 20

3-(5-TriflUorometilbenzotiazole-2-ilmetil)-4-oxo-3H-ftalazin-l-il-acetato de etilo

Refluxou-se durante 16 horas uma mis tura de cloridrato de (acetamidato de 3-etilo)-4-oxo-3H-ftalazin

-1-il-acetato de etilo (0,35 g) e cloridrato de 2-amino-5-trifluorometil tiofenol (0,23 g) em tolueno (20 ml). Cristalisou-se o precipitado recolhido por arrefecimento de etanol para se obter o produto (p.f. 136? C).

EXEMPLO 21

3-Tiocianotometll-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il-acetato de etilo

Seguindo o Procedimento D do Exemplo 7, mas substituindo o cianeto de potássio por tiocianato de potássio, preparou-se o composto do título.

Claims

Processo para a preparação de um com posto com a fórmula

U

VIII na qual R^ ê hidrogénio ou alquilo C^-C^, R³ _e r4 _sao ig_Uai_s ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometi lo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil C^-C^-tio, alquil C^-C^sulfinilo, alquil C,-C,-sulfonilo, ou-nitro, ou R³ e R⁴ tomados em conjunto são alcano C^-C^-dioxi, R é R são iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil C-^-C^-tio, alquil C^-C^-sulfinilo, alquil C^-C^-sulfonilo, nitro, ou benzo, ou R e R toma dos em conjunto são alcano .C^-C^-dioxi, Z ê hidrogénio ou metilo e U ê S, CH
2 ou uma ligação covalente, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula

W'-Q

VI

13 4na qual R , R , R e Z sao como acima definidos, W' e CH- ou uma NH ~ π 2 2 * ' ligação covalente, e Q é -CN ou -C-OR em que R ê alquilo-C^-C^ ou um seu sal de adição de ãcido com um composto com a fórmula

R~

VII

5 6 na qual R, e R sao como acima definidos, ou com um seu sal de adição de ãcido, desde que quando nenhum dos referidos compostos de fórmula VI e de fórmula VII esteja na forma do seu sal de adi ção de ãcido quando e adicionado ao outro dos referidos compostos, a reacção seja conduzida na presença de um ãcido forte, e, se desejado, hidrolisar-se.um composto com a formula VIII em que 1 R e diferente, de hidrogénio para o composto correspondente de 1 fórmula VIII em que R ê hidrogénio.

- 2- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido composto de fórmula VI em que Q ê -CN ser preparado fazendo reagir um composto com a fórmula

IV

13 4 na qual R , R e R sao como anteriormente definidos, com um com posto com a fórmula

X-— C — W'— CN

I

H na qual X ê cloro, bromo, -OSC^- (alquilo C^-C.^) , ou -OSC^-arilo em que o arilo é feniio, naftilo, feniio substituído, ou naftilo substituido, em que os substituintes nos grupos feniio substituí do e naftilo substituído são alquilo C^-C^, halogéneo ou nitro, na presença de uma base adequada.

Processo de acordo com'a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto com a fórmula VI em que W' ê uma ligação covalente eZ ê hidrogénio fazendo reagir um composto com a fórmula na qual Y ê cloro ou bromo e r\ R^ e R^ são como definidos para a fórmula V da reivindicação 1, com um cianeto de metal alcalino ou cianeto de metal alcalino-terroso.

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se co-fundir um composto com a fórmula

VI com um sal pré-formado de adição de ácido de um composto de fórmula VII a uma temperatura entre cerca de 1109 C e cerca de 1809 C.

- 5- Processo*para a preparação de um com posto com a fórmula

II na qual é hidrogénio ou alquilo C^-C^, e R^ e são iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil Cj-C^-tio, alquil C^· -C^-sulfinilo, alquil C₁-C₄-sulfonilo, ou nitro, ou R^ e toma dos em conjunto são alcano C^-C^-dioxi, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula
3 4 na qual R e R mula BrCH_nCO„R^ são como acima definidos cóm um composto de forem que R¹ ê como acima definido.
6Processo para a preparação de um com

1 - - - 3 4 na qual R e hidrogénio ou alquilo C^-C₄, R e R sao iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometi lo, alquilo ^cy~^c^.r alcoxi alquil Cj-C^-tio, alquil C^-C^·

-sulfinilo, alquil C^-C^-sulfonilo,. ou nitro, ou R^ e R^ tomados em conjunto são alcano C^-C^-dioxi, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula

13 4 ~ na qual R , R e R sao como acima definidos comum composto com a fórmula XCH₂CN em que X ê cloro, bromo, -OSC^-(alquilo C^-C₄), ou -0S0₂ ^_arilo em que o arilo ê fenilo, naftilo, fenilo substituído, ou naftilo substituído, em que os substituintes nos grupos fenilo substituído e naftilo substituído são alquilo C-^-C₄, halogéneo ou nitro, Z ê hidrogénio ou metilo e W* ê CH₂ ou uma ligação covalente, na presença de uma base adequada.

- 7- - 99 Processo para a preparaçao de um com

1 - - 3 4 ~ na qual R e hidrogénio ou alquilo C^-C^, R e R sao iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometi lo, alquilo C^-C^, alcoxi-C^-C^, alquilo C^-C^-tio, alquil C-^-C^-sulfinilo, alquil C^-C^-sulfonilo,·ou nitro, ou R^ e R^ tomados em conjunto são alcano C^-C^-dioxi, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula na qual Y ê cloro ou bromo e r\ _e são como acima definido^ com um cianeto de metal alcalino ou cianeto de metal alcalino-terroso.

- 8- Processo para a preparação de um com posto com a fórmula

V-Het na qual R é hidrogénio ou alquilo R e R são iguais ou diferentes e são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometi lo, alquilo C^-C₄, alcoxi C^-C^, alquil C^-C^-tio, alquil C^-C^-sulfinilo, alquil C₄-C₄~sulfonilo, ou nitro, ou R^ e R⁴ tomados em conjunto são alcano C^-C^-dioxi, V ê oxigénio, enxofre ou NH, e Het e um anel heterocíclico com 5 membros comum átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, dois átomos de azoto em que um deles po de ser substituído por oxigénio ou'enxofre, ou três átomos de azoto um dos quais pode ser substituído por oxigénio ou enxofre, sendo o referido anel substituído por um ou dois grupos fluoro, cloro, alquilo ou fenilo, ou condensado com benzo, ou subs tituído por um grupo piridilo, furilo ou tienilo, sendo o referido fenilo ou benzo opcionalmente substituído por um grupo iodo ou trifluorometiltio, ou um ou dois grupos fluoro, cloro, bromo, alquilo C^-C₄, alcoxi C^-C₄, alquil C^-C^-tio, alquil Cg-C^-sulfinilo, alquil C^-C^-sulfonilo, ou trifluorometilo, e sendo o re ferido piridilo, furilp ou tienilo opcionalmente substituído na posição-3 por fluoro, cloro, bromo, alquilo C^-Ç₄ ou alcoxi C^-Ç, um anel heterocíclico com 6 membros com um a três- átomos de azoto, ou um ou dois átomos de azoto e um átomo de oxigénio ou de enxofre, e sendo o referido anel substituído por um ou dois grupos alquilo Cg-C₄ ou fenilo, ou condensado com benzo, ou substituído por um grupo piridilo, furilo ou tienilo, sendo o referido fenilo ou benzo opcionalmente substituído por iodo ou trifluorometiltio, ou um òu dois grupos fluoro,,cloro, bromo, alquilo C^-C₄, alcoxi C₁~C₄, alquil C^-C^-tio, alquil C^-C^-sulfinilo, alquil Cg-C^-sulfonilo, ou trifluorometilo, e sendo o referido piridilo, furilo ou tienilo opcionalmente substituído na posição-3 por fluoro, cloro, alquilo C,-C₄ ou alcoxi CL-CL, oxazole ou tia tf zole condensado com um grupo aromatico de 6 membros contendo um ou dois átomos de azoto ou com tiofeno ou furano, cada um opcionalmente substituido por fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, metiltio ou metilsulfinilo, imidazolópiridina, naftotiazole, ou naftoxazole, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula

13 4na qual R , R e R sao como acima definidos e Y e cloro ou bromo, com um composto com a fórmula HV-Het na qual V e Het são como acima definidos.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da Amêri ca em 9 de Junho de 1987, sob o número de série 59,899.