CN88103507A - 具有苯并噻唑或其它杂环支链的氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法 - Google Patents
具有苯并噻唑或其它杂环支链的氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了制备具有苯并噻唑或其他杂环支 链的氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的方法，该方法包 括：将氧代2，3-二氮杂萘基乙酸酯同苯胺衍生物反 应。本发明还公开了制备这类氧代2，3-二氮杂萘基 酯类的方法。
Description
本发明涉及具有苯并噻唑或其它杂环支链的氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备。这类化合物可以起到醛糖还原酶抑制剂的作用，用于治疗某些由糖尿病引起的慢性并发症，如糖尿病性的白内障、视网膜病和糖尿病性神经病。Pfizer Inc.在欧洲专利申请公开第0222576号中介绍了上述化合物。
本发明涉及下式Ⅷ的化合物的制备方法。
式中R1为氢或C1至C4烷基;R3和R4可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基，或硝基，或者R3和R4合在一起是C1-C4链烷二氧基;R5和R6可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚 硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、硝基或苯并，或者R5和R6合在一起，成为C1-C4链烷二氧基;Z是氢或甲基;U是S、CH2或共价键，该方法的特征如下：
将式Ⅵ化合物或其酸加成盐同式Ⅶ化合物或其酸加成盐反应，
式中R1、R3、R4和Z如前所定义，W′为S、CH2或共价键，Q为-CN或 
，其中R2为C1-C4烷基，R5和R6如上所定义，但是，如果所述式Ⅵ和式Ⅶ化合物均不以其酸加成盐形式存在，则当它们中一个化合物加以另一个化合物时，该反应在强酸存在下进行;并且，需要时，将式中R1不是氢的式Ⅷ化合物水解成相应的式中R1为氢的式Ⅷ化合物。式中Q为 
的式Ⅵ化合物和式Ⅶ的所有化合物可形成酸加成盐。虽然我们不愿从理论上加以联系，但我们相信，将强酸加到上述反应混合物中，会直接至少一种（可能两种）形成式Ⅵ和式Ⅶ化合物的酸加成盐，并且该 酸加成盐接着与其他化合物反应。因此，至少一种反应物是预先形成的酸加成盐，或原处直接形成酸加成盐。
本发明还涉及式Ⅵ的上述化合物，涉及生产式Ⅵ化合物时用的中间体的制备方法，涉及制备式Ⅵ化合物时用的中间体和其他这类有效的有中间体的制备方法。
本发明的中间体包括下面所述的式Ⅱ化合物，还包括下式Ⅺ的化合物，
式中R1为氢或C1至C4烷基;R3和R4如式Ⅷ相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基，或硝基，或R3和R4合在一起形成链烷二氧基;Z为氢或甲基;W′为S、CH2或共价键;Y为羟基、氯、溴、氰基或 
，其中R2为C1-C4烷基，但条件是当W′为S时，Y不能是羟基、氯或溴。
式Ⅺ化合物更具体地包括这样的化合物，其中：
（a）R1为甲基或乙基，R3和R4为氢，W′为共价键或CH2，Y为CN;（b）R1为甲基或乙基，R3和R4为氢，Y为CN，W′为共价键，Z为氢;（c）R′为乙基，W′为CH2，Y为CN，Z为氢;（d）R′为甲基或乙基，R3和R4为氢，Y为氯或溴和式中Z为氢的上述化合物;（e）R1为甲基或乙基; R3和R4为氢，Y为羟基和式中Z为氢的上述化合物;（f）Y为 其中R2为C1-C4烷基;（g）R3和R4为氢，Y为 
，其中R2为乙基。
上述式Ⅵ化合物（其中Q为-CN）的制备如下：
在适宜的碱的存在下，将式Ⅳ的化合物同式 
的化合物反应。式Ⅳ为：
上式中R1、R3和R4如式Ⅷ所定义，X为氯、溴、-OSO2-（C1至C4烷基）或-OSO2芳基，其中芳基是苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，其中取代苯基和取代萘基上的取代基是C1至C4烷基、卤素或硝基;Z为氢或甲基，W′为CH2或共价键。所述的碱应足能催化所希望的亲核置换反应。适宜的碱的例子包括碱金属氢化物（如：氢化钠）、碱金属碳酸盐（如：碳酸钾）、碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠或氢氧化钾）和碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠或氢氧化钾）和碱金属醇盐（如：叔丁醇钾或甲醇钠）。用于这一反应的适宜溶剂是DMF（二甲基甲酰胺）。反应温度最好是约20至100℃，更理想的是40℃。
另外，可将下式Ⅴ化合物同碱金属氰化物或碱土金属氰化物反应，制得式中W′为共价键、Z为氢、Q为-CN的式Ⅵ化合物，式Ⅴ如下：
式中Y为氯或溴;R1、R3和R4如式Ⅷ的定义。适宜的氰化物的例子包括氰化钠和氰化钾。适宜的溶剂包括C1-C4醇、C1-C4链烷酮和极性非质子传递溶剂，如：DMF。反应温度最好为约0至40℃，更理想的是20℃。
将式中Y为氯或溴，R1、R3和R4如式Ⅷ定义的式Ⅴ化合物与碱金属或硫氰酸铵反应，制得式中W′为硫，Z为氢和Q为-CN的式Ⅵ化合物。适宜的溶剂包括C1-C4醇，C1-C4链烷酮和极性非质子传递溶剂如DMF。反应温度最好为约0-40℃，更理想的是约20℃。
于0至40℃下，理想的是在20℃，通过将式中Y为羟基的式Ⅴ化合物与三氯化磷或三溴化磷反应，制得式中Y为氯或溴的式Ⅴ化合物。
可将式Ⅱ化合物（其中R1如上所定义）同NH2NH2反应，制得上述式Ⅳ化合物，式Ⅱ为：
另外，可将式Ⅱ化合物同强酸（如：硫酸或对甲苯磺酸）反应，形成下式Ⅲ的化合物，
式中R1如式Ⅷ中所定义;以及可将式Ⅲ化合物同NH2NH2反应，形成式Ⅳ化合物。
式Ⅴ化合物（其中Z为H，W为共价键，Y为氯或溴）也可用于制备式Ⅹ的化合物，
式中R1、R3和R4如式Ⅷ中所定义;V为氧、硫或NH;Het为五元杂环，含有一个氮、一个氧或一个硫，或含两个氮，其中一个可由氧或硫取代，或含三个氮，其中一个可由氧或硫取代，所述的环由一个或两个氟、氯、C1-C4烷基或苯基取代，或与苯并稠合，或被吡啶基、呋喃基或噻吩基之一取代，所述的苯基或苯并任意地由碘或三氟甲硫基之一取代，或由氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基或三氟甲基中的一个或两个任意取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在3位上任意地由氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;Het还为6元杂环，它含有一至三个氮原子，或一个或两个氮原子，以及一个氧或硫，所述的环由一个或两个C1-C4烷基或苯基取代，或与苯并稠合，或由吡啶基、呋喃基或噻吩基中之一所取代，所述的苯基或苯并由碘或三氟甲硫基之一任意取代，或由氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基或三氟甲基中之一个或两个任意取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在3位上由氟、氯、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意地取代;Het也可以为与含一个或两个氮原子的6元的芳香族基团稠合的或与噻吩或呋喃稠合的噁唑或噻唑，各自任意地由所氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亚硫酰基之一所取代;Het还可以为咪唑并吡啶;萘噻唑;或萘噁唑。Pfizer Inc.在欧洲专利申请公开第0222576号中公开了上述化合物。可将式Ⅴ化合物（其中Z为氢，W为共价键，X为氯或溴）同含有OH、SH或NH2基团的合适杂环于含水、含醇或极性非质子传递溶剂中进行反应，制得上述式Ⅹ的化合物。适宜的溶剂的例子包括乙醇和DMF。可通过适宜的碱来催化反应。所用的碱应足以催化所希望的亲核置换反应。适宜的碱的例子包括碱金属氢化物（如：氢化钠）、碱金属碳酸盐如：碳酸钾）、碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠或氢氧化钾）和碱金属醇盐（如：叔丁醇钾或甲醇钠）。反应温度最好在约30至100℃，尤其理想的是40℃。
本发明的方法可由下面反应流程图来说明。
反应式Ⅱ
采用标准的Reformatsky反应条件，利用锌或锌-铜偶合物，或者利用公知的Reformatsky反应的各种改进法（例如见Tetrahedron Letters，2569（1984）），将式Ⅰ化合物转化成式Ⅱ化合物。用于将式Ⅰ化合物转化成式Ⅱ化合物的适宜溶剂包括芳烃（如：苯）和二烷基醚以及环醚（如：四氢呋喃）。反应温度最好维持在35至100℃，更理想的是在回流温度。
在强酸的存在下，于相容的溶剂中，或者不采用溶剂，将式Ⅱ化合物转化成式Ⅲ化合物。如果采用溶剂，则最好是烃类溶剂（如：苯或甲苯），并且采用的酸最好为有机酸（如：对甲苯磺酸）。若采用这样的条件，则反应温度最好应至少为90℃，更理想的是约90至100℃。较理想的是，将反应混合物维持在其回流温度下。
当希望在不采用溶剂的条件下将式Ⅱ化合物转化成式Ⅲ化合物时，最好利用硫酸，于约0至30℃、最好在约0至20℃下进行反应。
在约20至80℃、最好为约60℃的温度下，于含醇溶剂（如：乙醇）中，利用无水的或含水的肼，可将式Ⅱ或式Ⅲ化合物转化成式Ⅳ化合物。因此，反应温度可以是室温或溶剂的回流温度。
按Tetrahedron，531（1964）中所述，可将式Ⅳ化合物转化成式Ⅴ化合物，其中Y为OH。反应温度最好为约20至100℃，更理想的是30至40℃。
为制备式中R1为C1-C4烷基的式Ⅷ化合物，可加入盐酸一类的强酸，将式中Q为-CN的式化合物同预先形成的式Ⅶ的化合物的酸加成盐（如盐酸盐）反应，或者同原处直接制得的酸加成盐反应。在实践中，适宜于采用预先形成的酸加成盐。溶剂最好是C1至C4链烷醇（如：乙醇），但可以使用至少一摩尔当量C1-C4链烷醇与烃溶剂或卤化碳溶剂的混合物。烃溶剂和卤化碳溶剂的例子分别包括苯和氯仿。反应温度最好至少为约60℃。反应混合物合适的维持在回流温度。
如果上述反应在C1-C4链烷醇溶剂（如乙醇）中进行，则可将形成的式中R1为C1-C4烷基的式Ⅷ化合物在原处直接水解成式中R1为H的式Ⅷ化合物。可通过加入碱的水溶液（如：氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液），进行水解。反应温度最好为约20至100℃，尤其理想的是约60℃。
制备式Ⅷ化合物时，如果所采用的溶剂不是C1-C4链烷醇，则可将该化合物分离，溶于C1-C4链烷醇，然后按上述方法水解。
还可以在约110至180℃下，将式Ⅵ化合物与预形成的式Ⅶ化合物的酸加成盐（如盐酸盐）的混合物共熔化，制备式Ⅷ化合物。
另一种方法是：将式中Q为 
（其中R2为C1-C4烷基）的式Ⅵ化合物（下文也将其称之为式ⅥA化合物）同式Ⅶ化合物或其酸加成盐（如盐酸盐）反应，制得式Ⅷ化合物。该反应可以在含醇、烃或卤化碳的溶剂中进行。上述溶剂的例子分别包括乙醇、甲苯和氯仿。反应温度最好至少为约60℃。反应混合物合适的维持在回流温度。另外，可在约110～180℃下，将式ⅥA化合物同式Ⅶ化合物的混合物共熔化，实施反应。
可以在矿物酸或有机酸的存在下，将式Ⅵ化合物同C1-C4链烷醇反应，制备式ⅥA化合物。矿物酸的优选实例是气态盐酸。有机酸的实例是对甲苯磺酸。该反应可在从-5℃直至40℃的温度下进行。需要时，不用将酸加到反应混合物中，便可制得式ⅥA化合物。在这种情况下，式ⅥA化合物和式Ⅶ化合物的反应在强酸的存在下进行。
可在约0.5至2个大气压（最好是1个大气压）下进行上述反应。
式中R1为H的式Ⅷ化合物及其药物上可接受的盐可用作醛糖还原酶抑制剂，以治疗由糖尿病引起的慢性并发病，如糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病及糖尿病性神经病。可采用多种惯用的用药方式，将这类化合物施用于受治疗者。这些用药方式包括口服、非肠道及局部用药。 一般情况下，以每天0.5至25mg/受治疗者的每公斤体重的剂量来口服或非肠道施用上述化合物;更理想的是以1.0至10mg/kg体重的剂量来施用。然而，由于受治疗者症状的差异，需要对上述剂量作某种改变。
下述非限制性的实施例用于说明本发明。所有的熔点均未校正。
实施例1
1，3-二氢-1-羟基-3-氧-1-异苯并呋喃乙酸乙酯
步骤A
回流下将一份溴乙酸乙酯（8.35g）和邻苯二醛（7.4g）的苯溶液（250ml）加到在（250ml）苯中的锌粉（37.0g）浆液中。在添加过程中产生放热反应，之后，加入剩余部分的苯溶液，并继续回流8小时。将该反应混合物冷却至室温，然后将其注入硫酸水溶液（100ml，10%）中，收集有机层。随后，相继用水（2×50ml）、碳酸氢钠水溶液（25ml，10%（重量））和水（25ml）洗涤该有机层。将经过洗涤的有机萃取液干燥，蒸发。经色谱层析提纯所形成的粗制产物。收率：12.84g;1HNMR（CDCl3，60MHz）;1.25（t，J-8Hz，3H），3.15（s，2H），4.2（9，J＝8Hz，2H），6.25（宽峰，1H），7.6（M，4H）。
步骤B
回流下，将含有邻苯二醛（29.6g）和溴乙酸乙酯（13.1g）的四氢呋喃（150ml）溶液逐渐地加入含有锌-铜偶合物的悬浮液中。使该反应混合物回流2小时，然后将其冷却，过滤。将滤液加到HCl水溶液（200ml，10%体积）中，然后用乙酸乙酯（3×5ml）萃取。用水（2×50ml）洗涤乙酸乙酯层，蒸发成澄清的无色油（收率：18.2g;HNMR如步骤A所述）。
YM实施例2
1，3-二氢-1-羟基-3-氧-1-异苯并呋喃乙酸叔丁酯
采用步骤B的方法，从邻苯二醛（14.81g）、溴乙酸叔丁酯（29.25g）、锌-铜偶合物（15.0g）和四氢呋喃（100ml）制得标题产物（收率： 24.0g）。通过色谱层析进一步提纯该产物〔HNMR（CDCl，250MHz），1.90（s，9H），4.0（s，2H），6.7-7.2（m，4H）〕。
实施例3
（Z）-3-乙氧羰基亚甲基N-酰基萘胺
将1，3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃乙酸乙酯（2.36g）溶于浓硫酸（5ml）中，室温静置5分钟。然后将该混合物慢慢地倒入冰水（50ml）中，收集所形成的白色沉淀物，用水（3×25ml）洗涤，然后风干〔收率：2.08g，见J.Org.Chem.，31.4077，（1966）〕。
实施例4
4-氧-3H-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸乙酯
一次性地将全部肼（1.28）加到含有1，3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃乙酸乙酯（4.7g）的乙醇（20ml）溶液中。收集所形成的白色沉淀物，先后用HCl水溶液（20ml，10%体积）和水洗涤。将固体风干，得到标题化合物（见美国专利4，251，528）。
实施例5
4-氧-3H-2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸叔丁酯
将水合肼〔5.0ml，85%（重量）〕加到含有1，3-二氢-1-羟基-3-氧-1-异苯并呋喃乙酸叔丁酯（7.92g）的乙醇（200ml）溶液中，然后回流1小时。收集沉淀下来的白色固体，用水（2×25ml）洗涤，然后风干（收率：5.30g;m.p.164-166℃）。
实施例6
3-氰基甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯
步骤A
一次地将干燥的叔丁醇钾（2.95g）全部加到4-氧-3H-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯（5.45g）和二甲基甲酰胺（25ml）的混合物中。逐渐地将氯乙腈（1.89g）加到所形成的暗绿色溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后将其倒入冰水（100ml）中。加入足量的10%HCl（体积），将产生的混合物的pH调节至约4.0，收集沉淀出的白色固体，风干（收率：5.74g;m.p.118-119℃）。
步骤B
用溴乙腈（3.0g）代替氯乙腈，重复步骤A，得到4.93g标题产物，其熔点与步骤A的产物的熔点相同。
步骤C
将步骤A重复两次，只是用苯磺酸氰甲酯（10.90g）取代氯乙腈，得到标题产物10.98g。
实施例7
3-氰甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
步骤A
将氯乙腈（3.78g）加到含有4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（11.31g）和干燥的叔丁醇钾（5.9g）的二甲基甲酰胺（50ml）溶液中，将该溶液搅拌30分钟后，倒入冰水（300l）中;加入足量的10%HCl，使得到的混合物的pH调整到4.0，收集沉淀出的固体，风干（收率：11.81g;m.p.113～114℃）。
步骤B
将氯乙腈（3.0ml）加到含无水碳酸钾（9.0g）和4-氧-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（10.0g）的二甲基甲酰胺（100ml）溶液中，并搅拌该混合物过夜。然后将其倒入冰水（500ml）中;加入足量的10%HCl，把混合物的pH调节到约4.0，风干后，得到沉淀出的固体（收率：9.7g;m.p.113-114℃）。
步骤C
将4-氧-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（5.0g）、碳酸钾（4.5g）、丙酮（100ml）和氯乙腈（2.0ml）的混合物回流过夜。然后按步骤B的方法处理该反应混合物，得到产物4.1g。
步骤D
将含有氰化钾（0.49g）和碘化钾（2mg）的水溶液（3.5ml）滴加到含有3-溴甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（2.43g）的丙酮冰溶液（3.5ml）中。将该反应混合物搅拌2小时，然后倒入冰水（200ml）中。经硅胶色谱层析，提纯沉淀出的固体，用95%CH2Cl2-5%乙酸乙酯（体积百分比）洗脱，得到标题化合物（收率：1.54g）。
实施例8
3-氰基乙基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
将3-氯丙腈（4.92g）加到含4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（10.91g）和无水叔丁醇钾（5.90g）的二甲基甲酰胺溶液（50ml）中，并将形成的溶液搅拌30分钟。然后将该溶液倒入冰水（300ml）中，将足量的10%HCl加到上述溶液中，以便把形成的混合物的pH调整到4.0，并收集沉淀出的固体，从甲醇中结晶得到7.64g产物，m.p.125～126℃。
实施例9
3-羟甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
将4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（23.42g）、乙醇（200ml）和甲醛（浓度37%，100ml）水溶液的混合物回流40小时。将该溶液浓缩成100ml，然后倒入（750ml）冰水中。收集沉淀出的固体，风干，得到产物17.1g，m.p.113～114℃。
实施例10
3-羟甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯
将4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯（2.18g）、甲醇（50ml）和甲醛水溶液（浓度37%，10ml）的混合物回流40小时。将该反应混合物冷却至室温，然后倒入（50ml）水中。收集所形成的固体，从甲醇中结晶，得到0.5g产物，m.p.154～155℃。
实施例11
3-溴甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
室温下，将3-羟甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（13.1g）、三溴化磷（13.5g）和无水醚（250ml）的溶液搅拌过夜。然后将该溶液倒入（200ml）水中。收集有机层，再次用水（3×100ml）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机萃取物蒸干，经硅胶色谱层析，对生成的粗制固体提纯，用95%CH Cl-5%乙酸乙酯（体积百分比）提纯，得到标题化合物9.8g，m.p.96℃。
实施例12
3-溴甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯
室温下，将3-羟甲基-4-氧-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸甲酯（0.49g）、三溴化磷（0.54g）和二氯甲烷（10ml）的溶液搅拌2小时。将该溶液倒入冰（5ml）水中，收集已分离的二氯甲烷层，干燥，蒸发，得到浅黄色的固体0.43g，m.p.98～104℃。
实施例13
3-氯甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
室温下，将3-羟甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（1.31g）和甲磺酰氯（0.69g）的吡啶（0.8ml）-二氯甲烷（10ml）溶液搅拌过夜。将二氯甲烷蒸发，用硅胶色谱层析提纯残留物，用氯仿和乙酸乙酯（9∶1）的混合物洗脱，得到标题产物0.51g，m.p.99～100℃。
另外，按实施例11的步骤，但用三氯化磷取代三溴化磷，得到标题化合物。
实施例14
3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧
-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
步骤A
将3-氰甲基-4-氧-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（2.7g）、2-氨基-4-三氟甲基-苯硫酚盐酸盐（2.40g）和乙醇（20ml）的混合物回流8小时。对冷却后得到的重质沉淀物过滤，将收集的固体风干，得到标题化合物4.3g，m.p.136℃。
步骤B
在180℃下，将3-氰甲基-4-氧-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（0.27g）和2-氨基-4-三氟甲基-苯硫酚盐酸盐（0.23g）的混合物加热熔化10分钟。将该流动性液体冷却，然后悬浮于水中。将该混合物过滤后，得到标题化合物，收率为75%。
实施例15
3-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧
-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
将3-氰甲基-4-氧-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（1.29g）、2-氨基-4，6-二氟-苯硫酚盐酸盐（0.98g）和乙醇（20ml）的混合物回流6小时。冷却后，沉淀出浅黄色固体的标题化合物1.62g，m.p.115-117℃。
实施例16
3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-
氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸
步骤A
室温下，将3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（5.0g）。甲醇（60ml）、四氢呋喃（30ml）和10%氢氧化钾水溶液（20ml）的混合物搅拌10分钟。将该溶液浓缩成20ml体积，然后用水（50ml）稀释。加入足量的10%HCl，将得到的溶液酸化成pH为约4.0。收集沉淀出的白色固体，风干，得到产物4.8g，m.p.197-198℃。
步骤B
将3-氰甲基-4-氧-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（2.71g）、2-氨基-4-三氟甲基-硫苯酚盐酸盐（2.40g）和乙醇（20ml）的混合物回流过夜。使该反应混合物冷却至40℃，并加入四氢呋喃（10ml）和5%氢氧化钾水溶液（10ml）。室温下，将该混合物搅拌1小时，蒸发除去溶剂。用水（50ml）稀释残留物，用醚（20ml）对形成的溶液进行萃取。收集碱性水层，加入足量的10%HCl，酸化成pH为4.0。收集沉淀的固体，风干，得到产物3.68g，m.p.197-198℃。
实施例17
3-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基）-4-
氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸
按实施例16、步骤A的方法，将3-（5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基）-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（1.0g）水解，得到标题化合物，m.p.178℃。
实施例18
3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基乙基）-4-
氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸
将3-氰乙基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯（2.71g）、2-氨基-4-三氟甲基-硫苯酚盐酸盐（2.29g）和乙醇（20ml）的混合物回流过夜。蒸发乙醇，得到粗制产物。经硅胶色谱层析，提纯该粗制产物，用己烷和四氢呋喃（4∶1）的混合物洗脱。将得到的白色固体（0.3g）直接用于下一步骤，即：将化合物溶于含5%KOH（2ml）的乙醇水溶液（20ml），并于室温下搅拌2小时。将乙醇蒸发，剩余物用水（10ml）稀释，用醚（2×10ml）萃取，将萃取液酸化至pH2.0。收集沉淀出的固体，然后从乙醇中结晶，得到产物0.12g;m.p.184～185℃。
实施例19
3-（乙酰亚氨酸乙酯）-4-氧-3H-2，3-二氮杂萘
-1-基乙酸乙酯盐酸盐
用5分钟时间，将干燥的氯化氢气体通入含4-氧-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸-3-氰甲酯的无水四氢呋喃（200ml）和无水乙醇（5.9ml）的溶液中。该反应物于室温静置过夜后，滤出所形成的沉淀物，得到所希望的产物13.05g，m.p.208～210℃。
实施例20
3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）-4-
氧-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
将3-（乙酰亚氨酸乙酯）-4-氧-3H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯盐酸盐（0.35g）和含2-氨基-5-三氟甲基硫苯酚盐酸盐（0.23g）的甲苯（20ml）的甲苯（20ml）的混合物回流16小时。从乙醇中使冷却得到的沉淀物结晶，得到产物，m.p.136℃。
实施例21
3-氰硫基甲基-4-氧-3-H-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸乙酯
按实施例7步骤D的方法，但用硫氰酸钾替换氰化钾，制得标题化合物。
Claims (8)
1、一种制备式Ⅷ化合物的方法，
式中R1为氢或C1至C4烷基，R3和R4可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基或硝基，或R3和R4合在一起形成C1-C4链烷二氧基，R5和R6可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、硝基或苯并，或R5和R6合在一起形成C1-C4链烷二氧基；Z为氢或甲基；U为S、CH2或共价键，该方法包括：
将式Ⅵ化合物或其酸加成盐同式Ⅷ化合物或其酸加成盐反应，
式中R1、R3、R4和Z如前所定义，W1为CH2、S或共价键，Q为-CN或
2、按权利要求1的方法，其中所述的式中Q为-CN的式Ⅵ化合物，是通过在适宜的碱的存在下，将式Ⅳ化合物同式 
的化合物反应来制备，
上式中R1、R3和R4如权利要求1所定义，X为氯、溴、-OSO2-（C1至C4烷基）或-OSO2-芳基，其中芳基是苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，其中取代苯基和取代萘基上的取代基是C1至C4烷基、卤素或硝基。
3、按权利要求1的方法，其中式中W′为共价键、Z为氢的式Ⅵ化合物是通过将式Ⅴ化合物同碱金属氰化物或碱土金属氰化物反应来制备，式Ⅴ为
式中Y为氯或溴，R1R3和R4如权利要求1的式Ⅴ中所定义。
4、按权利要求1的方法，其中：在约110至180℃的温度下，将式Ⅵ化合物预先形成的式Ⅷ化合物的酸加成盐共熔化。
5、制备式Ⅱ化合物的方法，
式中R1为氢或C1至C4烷基;R3和R4可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基或硝基，或R3和R4合在一起形成C1-C4链烷二氧基，该方法包括：将式Ⅰ化合物同式中R′为如上所定义的式BrCH2CO2R化合物反应，式Ⅰ为
式中R3和R4如上所定义。
6、一种制备式Ⅵ化合物的方法，
式中R1为氢或C1至C4烷基;R3与R4可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基，或硝基，或R3与R4合在一起形成C1-C4链烷二氧基，该方法包括：在适宜的碱的存在下，将式Ⅳ化合物同式XCH2CN的化合物反应，式Ⅳ为：
式中R1，R3和R4如上所定义，X为氯、溴、-OSO2-（C1至C4烷基），或-OSO2-芳基，其中芳基是苯基、萘基、取代的苯基或取代的萘基，其中取代的苯基和取代的萘基上的取代基是C1至C4烷基、卤素或硝基;Z为氢或甲基，W1为CH2或共价键。
7、一种制备式Ⅵ化合物的方法，
式中R1为氢或C1至C4烷基;R3和R4可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基，或硝基，或R3和R4合在一起形成C1-C4链烷二氧基，该方法包括：将式Ⅴ化合物同碱金属氰化物或碱土金属氰化物反应，式Ⅴ为：
式中Y为氯或溴，R1、R3和R4如上所定义。
8、一种制备式Ⅹ的化合物的方法，
式中R1为氢或C1至C4烷基;R3和R4可以相同或不相同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基，或硝基，或R3和R4合在一起形成C1-C4链烷二氧基;V为氧、硫或NH;Het为5元杂环，它含有一个氮、氧或硫，或含两个氮、其中之一可由氧或硫取代，或含三个氮，其中之一可由氧或硫取代，或含三个氮，其中之一可由氧或硫取代，所述的环可由一个或两个氟、氯、C1-C4烷基或苯基取代，或与苯并稠合，或者由吡啶基、呋喃基或噻吩基之一取代，所述的苯基或苯并可以由碘或三氟甲硫基之一任意取代，或由氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基或三氟甲基中的一个或两个取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在3位由氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代;Het也可以为6元杂环，含一至三个氮原子，或一个或两个氮原子，以及一个氧或硫，所述的环由一个或两个C1-C4烷基或苯基取代，或与苯并稠合，或由吡啶基、呋喃基或噻吩基之一取代，所述的苯基或苯并由碘或三氟甲硫基之一任意取代，或由氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基或三氟甲基中的一个或两个任意取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在3位由氟、氯、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代;Het还为同含有一个或两个氮原子的6元芳族基或同噻吩或呋喃稠合的噁唑或噻唑，各自被氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亚硫酰基中之一任意取代;Het还可以是咪唑并吡啶;萘噻唑;或萘噁唑;该方法包括，将下式化合物同式HV-Het化合物反应，
式中R1、R3和R4如前所定义，Y为氯或溴，V和Het如前所定义。
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