CN1216049C - 西酞普兰的制备方法 - Google Patents

西酞普兰的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1216049C
CN1216049C CN01809044.3A CN01809044A CN1216049C CN 1216049 C CN1216049 C CN 1216049C CN 01809044 A CN01809044 A CN 01809044A CN 1216049 C CN1216049 C CN 1216049C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
acid
group
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN01809044.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1427834A (zh
Inventor
A·K·格林伍德
D·麦克哈蒂
J·A·雷希卡
P·C·M·赫格尔
M·P·加姆布勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Resolution Chemicals Ltd
Original Assignee
Resolution Chemicals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Resolution Chemicals Ltd filed Critical Resolution Chemicals Ltd
Publication of CN1427834A publication Critical patent/CN1427834A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1216049C publication Critical patent/CN1216049C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明提供西酞普兰的制备方法，该方法包括步骤：(a)将式(I)的化合物转化为式(II)化合物，其中式(I)中的R代表可被取代或非取代的C2-C5亚烷基，式(II)的化合物中的R1代表羧酸基团或其盐或其酯；和(b)将式(II)化合物转化形成西酞普兰或其药学上可接受的盐，或直接将式(I)的化合物转化为西酞普兰。

Description

西酞普兰的制备方法
本发明涉及抗抑郁药物西酞普兰，1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃甲腈的合成方法。
西酞普兰属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类的抗抑郁药物，其具有以下的化学结构：
Figure C0180904400081
该化合物带有对氟取代的芳环，并在1-位上有N，N-二甲氨基丙基取代基。它的1，3-二氢-异苯并呋喃环(phthalane ring)的芳基部分在5-位上带有腈基。西酞普兰抗抑郁活性的主要部分归属于(+)-对映体。西酞普兰也已显示出治疗肥胖病和酒精中毒的潜在用途(EP 0 347066)。
西酞普兰首先公开在DE 2,657,271(US 4,136,193)中。该专利公开用5-溴-2-苯并[c]呋喃酮作为原料形成西酞普兰的合成路线。
Figure C0180904400082
顺次加入两种用1，4-溴氟苯和N，N-二甲氨基丙基氯形成的格氏试剂，使5-溴-2-苯并[c]呋喃酮的羰基碳形成二醇中间体，然后采用60％磷酸进行酸催化的脱水环化反应，形成1，3-二氢-异苯并呋喃环。为将该中间体的5-溴代基团转化为西酞普兰的5-氰基取代基，可用氰化铜(I)，使该化合物进行5-溴代基团的选择性置换反应。最后这个步骤包括将该化合物与CuCN在二甲基甲酰胺中回流4小时。
US 4,136,193公开一种方法，其中使5-溴-2-苯并[c]呋喃酮与由1，4-溴氟苯形成的格氏试剂反应，用LiAlH4将得到的羰基化合物还原，形成二醇中间体，然后进行环化。使1，3-二氢-异苯并呋喃中间体与CuCN反应，形成5-氰基。加入的N，N-二甲氨基丙基侧链受氟苯基α碳的脱质子影响，用N，N-二甲氨基丙基氯猝灭得到的阴离子，形成西酞普兰。
US 3,467,675公开另一种环化US 4,136,193所指的5-溴代二醇中间体的方法，其中使该二醇与冰醋酸和浓盐酸混合物反应，形成1，3-二氢-异苯并呋喃中间体。
EP-A-0 347 066公开采用甲磺酸酯，将二醇中间体环化形成西酞普兰的1，3-二氢-异苯并呋喃环的方法。该同一公开还公开了通过产生能使独立的非对映体分离的手性酯将所述伯羟基活化，从而产生对映体纯的西酞普兰的方法。
在以上概述的先有技术方法中，西酞普兰的对氟苯基-和N，N-二甲氨基丙基取代基可通过顺次加入两种格氏试剂形成，或者可通过加入1，4-溴氟苯形成的格氏试剂，然后采用N，N-二甲氨基丙基氯脱质子烷基化形成。因此，这些合成方法要求使用至少一种格氏试剂。使用格氏试剂的问题是它存在发生副反应而污染产物的危险。
还应注意的是，在DE 2,657,271和US 4,136,193中说明的西酞普兰的合成路线中，1，3-二氢-异苯并呋喃苯环上的5-腈基可通过在回流的二甲基甲酰胺中，用氰化铜(I)进行5-溴代类似物的置换反应引入。该反应具有氰化铜试剂的高毒性缺点。
另一种方法采用最后的1，3-二氢-异苯并呋喃环5-位上含有能转化为腈基官能团的取代基的化合物为原料。这些方法在国际公开号WO 98/19511、WO 98/19512和WO 98/19513中公开。这些专利公开涉及应用在最后的1，3-二氢-异苯并呋喃环5-位上含有各种取代基(如烷氧基羰基或烷基氨基羰基)的中间体的方法。但是，在WO98/19512中应用的氨基或氨基烷基羰基取代基并不能避免使用金属氰化物试剂，原因是这些基团转化为腈基取代基涉及最初的重氮化反应和随后重氮盐与如CuCN和/或NaCN的反应。
WO 99/30548公开采用含有西酞普兰的二甲氨基丙基-和对氟苯基侧链的5-取代的1，3-二氢-异苯并呋喃的方法，其中该5-取代基可以是取代的酰胺或任选取代的4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基。根据该公开内容，可用多步方法形成西酞普兰的氰基，方法包括采用还原剂如DIBAL-H、过氢化物(superhydride)、LiAlH4使5-取代的中间体化合物进行还原水解反应，形成5-甲酰基衍生物。通过形成如中间体肟，将该5-甲酰基衍生物转化为西酞普兰。该公开指出当所述5-取代基是4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基时，所述还原水解反应要求将该噁唑啉氮原子烷基化。其缺点是在合成路线中加入了另一步骤。虽然实施例未显示烷基化步骤，但要求烷基化方法是通过与碘代甲烷或硫酸二烷基酯反应进行。从试剂的化学性考虑，这一方法很可能导致二甲氨基丙基侧链中的氨基氮的季铵化。这能明显地降低收率，导致产生无用的副产物，由此浪费昂贵的原料。
从以上先有技术的方法和涉及的问题来看，本发明的目的是提供另一种合成西酞普兰或其盐的方法。本发明特定实施方案的其它最低限度的目的是消除使用毒性氰化剂，如CuCN，提供一种避免使用具有对格氏试剂不稳定的官能团的原料来合成西酞普兰的方法，提供一种采用简单的化学试剂，因此是经济的进行合成西酞普兰的方法，和/或提供一种避免复杂、多步反应的合成西酞普兰的简化方法。
本发明一方面提供一种合成西酞普兰的方法，该方法包括：
(a)将式(I)的化合物：
其中R代表C2-C5亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C3-C10环烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C5-C10杂环烷基、C6-C15芳基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代)、C7-C10芳烷基、C1-C6烷氧基和杂芳基；或者该亚烷基可被一或多个通过螺碳原子与该亚烷基相连的C3-C7环烷基取代，或者该亚烷基可含有与两个亚烷基碳原子稠合的C6-C15芳基；
转化为式(II)的化合物：
其中R1代表羧酸基团或其盐或其酯；和
(b)将式(II)的化合物转化形成西酞普兰或其药学上可接受的盐。
选择以上定义的式(I)的化合物的R基团，使最后的1，3-二氢-异苯并呋喃环的C-5位上的取代基(以下表示为“C-5取代基”)可在单罐法(one pot)反应中水解形成式(II)的化合物的R1基团。
应清楚的是R基团的确定并不是本发明的必要特征，原因是含有R的C-5取代基最后可通过水解除去，或者可在以下的反应步骤中，被转化为西酞普兰的氰基。因此，选择基团R是为了使C-5取代基能在单罐法反应中水解而形成式(II)的化合物的R1基团，或者选择基团R是为了使C-5取代基能直接转化成氰基而形成西酞普兰。
优选基团R与氮和氧原子一起在式(I)的化合物的C-5位置上形成5-或6-元取代或非取代的环。特别优选R包括C2或C3亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自C1-C6烷基、C5-C10环烷基、C6-C15芳基和C1-C6烷氧基所取代。这些R基团具有使C-5取代基对在接下反应步骤中使用的格氏试剂稳定的优点，因此可最大程度减小或避免降低产率或降低中间体及终产物纯度的副反应。
R基团还优选是使式(I)的化合物的C-5取代基为取代或非取代的5元环(即噁唑啉)的基团。
在本发明特别优选的实施方案中，式(I)的化合物代表
Figure C0180904400121
其中R4、R5、R6和R7各自独立代表H、C1-C6烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C5-C10环烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C1-C6烷氧基，或者R4或R5中的一个与R6或R7中的一个一起形成与噁唑啉环的亚乙基碳原子稠合的苯环，或者R4和R5或R6和R7其中之一或两者一起代表C3-C8环烷基，该环烷基通过螺碳与该噁唑啉亚乙基碳原子中的一个或两个相连。
优选R6和R7各自独立代表H或C1-C6烷基。在特别优选的实施方案中，R4和R5都代表H，并且R6和R7都代表甲基。
根据本发明优选的实施方案，式(II)的化合物可通过使式(I)的化合物进行单罐法反应形成，其中将二醇官能团闭环形成1，3-二氢-异苯并呋喃，并使噁唑啉取代基水解。
实施式(I)的化合物转化形成式(II)的化合物的优选方法包括使式(I)的化合物进行酸水解，接着进行碱水解。该反应可以以单罐法方式实施，或者可以以两阶段方式实施，即酸水解阶段后停止反应，然后进行独立的碱水解反应。将该酸水解和碱水解反应以单罐法方式实施是有利的。在该步骤中可以使用任何适当的酸和碱。特别适当的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。优选盐酸或硫酸，硫酸是特别优选的试剂。进行碱水解的适当的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
因此在典型的单罐法中，在回流下，采用硫酸水溶液使式(I)的化合物进行酸水解。用适当的碱，如氢氧化钠的水溶液或固体，将反应混合物碱化形成式(II)的酸性1，3-二氢-异苯并呋喃中间体的钠盐。
在本发明的一种作为选择的方法中，以两阶段进行水解，在第一阶段中采用盐酸。在该方法中形成氨基酯中间体。因此，如当R代表被R4、R5、R6和R7取代的亚乙基部分时，形成以下氨基酯中间体：
Figure C0180904400141
其中R4、R5、R6和R7按上式(I)中定义。采用任何适当的碱，如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，通过碱水解反应开裂氨基酯，形成式(II)的酸。该反应可在分离或不分离出该氨基酯下进行。优选以不分离出该氨基酯中间体的单罐法进行该反应。
或者，可采用无机酸，在醇类溶剂存在下，一般为C1-C6醇，如甲醇和乙醇，进行式(I)的化合物的酸水解，形成与式(II)相应的酯。
本发明的另一方面，通过式(III)的酰胺中间体，将式(II)的化合物转化为西酞普兰：
Figure C0180904400142
其中R2和R3独立代表H或C1-C6烷基、C5-C10环烷基、芳烷基或芳基。优选R2和R3各自独立代表H或叔丁基。更优选R2和R3都代表H，或者R2和R3其中之一代表H，另一个代表叔丁基。
可通过本领域已知的方法进行式(II)的化合物向式(III)酰胺的转化。这些方法包括采用亚硫酰氯，接着与氨反应，采用偶合剂，如活性酯(如硫代酸酯、硝基苯酯)，采用混酐、碳化二亚胺(包括DCCI或EDAC)和酶。例如，可将式(II)的化合物的酸基转化为酯，再使得到的酯进行氨基分解反应。
或者，如果在以上描述的醇溶剂存在下，采用无机酸进行式(I)的化合物的水解，可使得到的酯衍生物进行氨基分解反应形成酰胺。对于熟练的技术人员来讲，将羧酸转化为酰胺的其它方法是很明显的。
但是，按照本发明优选的实施方案，可通过两步法将式(II)的化合物转化为式(III)的酰胺，所述方法包括：
(i)将其中R1代表羧酸或其盐的式(II)的化合物转化为酰氯，-COCl；然后
(ii)将该酰氯转化为基团-C(O)NR2R3，其中R2和R3按式(III)中定义，优选R2和R3独立代表H或叔丁基，更优选R2和R3都代表H，或者R2或R3其中之一代表H，另一个代表叔丁基。
式(II)的化合物转化为酰氯的反应优选通过与适当的氯化剂反应进行。这些适当的氯化剂包括亚硫酰氯、POCl3和PCl5、PCl3、草酰氯或四氯化碳-三苯膦混合物。用于该转化的特别优选的试剂是亚硫酰氯。如果是液体的氯化剂，该反应可以纯液体形式进行。或者，可在溶剂存在下进行该反应。可用于该反应中的适当溶剂包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、氯仿、四氯化碳、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或甲苯。
可通过与氨或胺HNR2R3反应，将以上反应中形成的酰氯转化为式(III)的酰胺。优选R2和R3都代表H或都代表叔丁基，或者R2或R3其中之一代表H，另一个代表叔丁基。
该反应可在两阶段中实施，分离出酰氯，但是为了方便，优选采用单罐法进行该反应。在典型的单罐法中，使式(II)的化合物与亚硫酰氯在二氯甲烷溶剂中进行反应。然后使含有酰氯的混合物与适当的胺或氨反应形成酰胺。
可通过本领域已知的方法，将式(III)化合物中的酰胺基转化形成西酞普兰中对应的氰基。例如，当式(III)化合物中的R2和R3都代表H时，可采用脱水剂，如SOCl2、P2O5、POCl3、PCl5、CCl4-PPh3、TiCl4-碱、HMPA和Cl3COCl-Et3N，将该酰胺基脱水。可通过与PCI5反应，将其中R2和R3不是H的式(III)化合物转化为西酞普兰。
因此，本发明优选的实施方案提供了制备西酞普兰的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使具有以下结构的式(I)的化合物：
Figure C0180904400161
与硫酸水溶液进行闭环反应，接着与氢氧化钠水溶液进行水解反应，生成具有以下结构的式(II)的化合物：
Figure C0180904400162
(b)使式(II)的化合物与亚硫酰氯进行反应，接着与氨进行反应，生成具有以下结构的式(III)化合物：
Figure C0180904400163
(c)使式(III)化合物与POCl3进行反应，形成西酞普兰。
步骤(b)优选以单罐法进行。
本发明还提供式(II)的化合物在合成西酞普兰的方法中的用途，其中R1代表羧酸或其盐。
本发明还提供具有式(II)结构的新化合物：
Figure C0180904400171
其中R1代表羧酸或其盐。
本发明的另一方面还提供一种将式(I)的化合物直接转化为西酞普兰的方法：
其中R代表C2-C5亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C3-C10环烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C5-C10杂环烷基、C6-C15芳基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代)、C7-C10芳烷基、C1-C6烷氧基和杂芳基；或者该亚烷基可被一或多个通过螺碳原子与该亚烷基相连的C3-C7环烷基取代，或者该亚烷基可含有与两个亚烷基碳原子稠合的C6-C15芳基，所述方法包括包括使式(I)的化合物与酸性脱水剂进行单罐法反应。
该酸性脱水剂优选包含至少一种V族或VI族元素的卤化物或卤氧化物化合物，或其混合物。因此，例如，该酸性脱水剂可具有下式：
M(N)m(O)n(X)p
其中M和N代表V族或VI族原子，X代表卤原子，m、n各自独立代表0-2，p代表1-5。
该反应优选的酸性脱水剂包括磷或硫的卤化物或卤氧化物化合物。
因此，按照该方法的优选实施方案，使式(I)的化合物(其中R按以上定义)与PCl3、PCl5、POCl3、SOCl2或至少两个选自PCl3、PCl5、POCl3和SOCl2的试剂进行反应。
在特别优选的方法中，可通过使式(I)的化合物(其中R定义同上)与PCl5、三氯氧化磷或亚硫酰氯和三氯氧化磷的组合进行反应，从而将式(I)的化合物转化为西酞普兰。
在后一种情况下，当采用亚硫酰氯和三氯氧化磷的混合物时，优选通过采用SOCl2，接着采用POCl3的单罐法进行反应。
该反应有利于实现式(I)的化合物向西酞普兰的直接、单罐法转化。
式(I)的化合物的C-5取代基直接转化形成西酞普兰的腈基的机理尚未完全清楚。不想受任何特定理论的约束，一种可能的机理是反应通过氯化形成氯代亚胺，接着碎裂形成腈化合物。
该反应优选在适当碱和/或碱性溶剂存在下进行。适用于该反应的碱包括有机碱，例如包括二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、三烷基胺如三乙胺和Hünig氏碱(iPr2NEt)、吗啉、N-甲基吗啉和喹啉。优选用于该反应的碱是吡啶。适用于该反应的溶剂包括甲苯。但是，当碱是液体时，最好单纯采用碱作为溶剂进行反应。反应优选在吡啶中进行。
可采用分段法的条件进行所述反应，以优化式(I)的化合物向西酞普兰的转化。因此，例如，可将反应温度分段，首先在5-40℃下，优选15-30℃的第一温度下开始反应，接着在50-100℃，优选80-90℃的第二温度下继续反应。
在优选实施方案中，用分段法进行反应，所述方法包括在碱存在下，在温度5-40℃，优选15-30℃下，使式(I)的化合物与亚硫酰氯开始反应0.5-4小时，优选1-3小时，然后加入三氯氧化磷，将混合液在50-100℃，优选80-90的温度范围内加热3-6小时，优选4-5小时。如当用三氯氧化磷作为单一反应物时，可用类似的分段反应条件。
本发明还提供以上定义的式(I)的化合物在单罐法合成西酞普兰中的应用。式(I)的化合物中的基团R优选代表C2或C3亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)、C5-C10环烷基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代)或者C6-C15芳基(其可以是非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代)。更优选式(I)的化合物具有以下结构：
Figure C0180904400191
其中R4、R5、R6和R7各自独立代表H、C1-C6烷基、C5-C10环烷基或C6-C15芳基。优选R6和R7各自独立代表H或C1-C6烷基，更优选R4和R5都代表H，并且R6和R7都代表甲基。
本发明还提供具有式(I)结构的新化合物：
Figure C0180904400201
其中R代表C2-C5亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自C1-C6烷基、C6-C15芳基、C6-C15杂芳基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C7-C10芳烷基、C1-C6烷氧基所取代；或者通过螺碳原子与该亚烷基相连的C3-C7环烷基取代，或者该亚烷基可含有与两个亚烷基碳原子稠合的C6-C15芳基。
本发明特别优选的新化合物是式(I)的化合物，其中R代表C2-C5亚烷基，其可以是非取代或被一或多个选自C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C7-C10芳烷基、C1-C6烷氧基或者通过螺碳原子与该亚烷基相连的C3-C7环烷基所取代，或者该亚烷基可含有与两个亚烷基碳原子稠合的C6-C15芳基。
本发明还提供这些新化合物在合成西酞普兰中的应用。
优选在本发明新化合物中R代表被C5-C8环烷基、C1-C6烷氧基取代的C2-C5亚烷基，或者与该亚烷基的两个碳原子稠合的苯或萘环。
一般地，式(I)的化合物可用5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮制备，后者可由市售提供，或者通过在30％发烟硫酸中，使对苯二甲酸与三噁烷反应制备(L.S.Forney，J.Org.Chem.35，No.5，P.1695(1970年5月)。使5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮与适当的氨基醇反应形成酰胺醇中间体，后者接着环化形成式(I)的化合物。作为举例说明的例子，具有以下结构的式(I)的化合物：
Figure C0180904400211
可通过使5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮与下式的氨基醇：
进行反应形成下式的酰胺醇：
接着使该酰胺醇进行环化反应来形成。
应清楚的是：以上方法中的C-5取代基的性质取决于与5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的羧基进行缩合的氨基醇的结构。可用于形成式(I)的化合物的适当的氨基醇包括2-氨基-3-甲基苯酚、2-氨基-1-己醇、2-氨基-3-甲基苄醇、1-氨基甲基-1-环己醇、(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。特别优选的氨基醇是2-氨基-2-甲基丙醇。
以下方案举例说明4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基取代的2-苯并[c]呋喃酮的制备方法：
Figure C0180904400221
如以上方案所示，采用亚硫酰氯，将5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮转化为相应的酰氯。该酰氯与氨基醇，2-甲基-2-氨基丙醇反应形成酰胺醇中间体，采用亚硫酰氯可将该中间体环化形成相应的5-噁唑啉取代的2-苯并[c]呋喃酮。
根据已知文献的方法，通过两个连续的格氏反应可将所述噁唑啉2-苯并[c]呋喃酮转化为式(I)的中间体。
此处所用术语“烷基”指C1-C20，优选C1-C6线形或支化碳链。本发明化合物和方法特别优选的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语“C2-C5亚烷基”指-(CH2)n-部分，其中n代表2、3、4或5。本发明化合物和方法特别优选的亚烷基包括亚乙基、亚丙基和亚丁基。特别优选亚乙基。
术语“取代的烷基”指以上定义的C1-C20，优选C1-C6线形或支化碳链，其中一或多个氢原子可被如下定义的卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代。本发明化合物和方法特别优选的取代烷基包括卤基-、甲氧基-或苯基-取代的甲基、乙基、丙基。
术语“芳基”代表包含6-15个碳原子并含有至少一个芳环的碳环基。本发明化合物和方法特别优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“取代的芳基”是指包含6-15个碳原子的芳基，所述碳环基团的所有可以被取代的碳原子均作为可能连接的点，所述碳环基任选被一个或多个卤基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。本发明化合物和方法特别优选的取代芳基包括卤基-和甲氧基-取代的苯基和萘基。
术语“杂芳基”指以上定义的芳基，其中环中的一或多个碳原子被N或S代替。本发明化合物和方法特别优选的杂芳基包括吡啶基、喹啉基和咪唑基。
术语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基定义同上。本发明化合物和方法特别优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语“芳烷基”是指以上定义的烷基，其中一或多个氢原子被以上定义的取代或非取代的芳基置换。本发明化合物和方法优选的芳烷基包括苄基。
术语“环烷基”是指含有3-20，优选3-7个碳原子的饱和碳环。本发明化合物和方法特别优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“取代的环烷基”是指以上定义的环烷基，其中一个或多个氢原子被以上定义的卤基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的任何基团取代。本发明化合物和方法特别优选的取代的环烷基包括卤基、C1-C6烷基-和C1-C6烷氧基-取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
术语“杂环烷基”指C5-C10环烷基，其中一或多个碳原子被杂原子N、O或S置换。本发明化合物和方法特别优选的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基和吗啉基。
术语“卤基”指氟基、氯基、溴基或碘基。
当所述C3-C7环烷基通过螺碳原子与R的亚烷基碳原子连接时，本发明化合物和方法特别优选的基团包括螺-环己基和螺-环戊基。
当所述C6-C15芳基与R的两个亚烷基碳原子稠合时，本发明化合物和方法的优选芳基包括苄基和萘基。
以下实施例和方案说明本发明制备西酞普兰的典型方法。
Figure C0180904400241
步骤关键：(i)三噁烷，发烟硫酸；(ii)(a)亚硫酰氯，DMF，(b)2-氨基-2-甲基-丙醇；(iii)亚硫酰氯；(iv)(a)MgBr-C6H4-F，(b)MgBr(CH2)3NMe2；(v)(a)H2SO4(水溶液)，(b)NaOH(水溶液)；(vi)亚硫酰氯，NH3(气)；(vii)POCl3，(viii)SOCl2，POCl3
实施例
I.2-苯并[c]呋喃酮酸(1)的制备
Figure C0180904400251
将对苯二甲酸混悬于25-30％发烟硫酸中。加入三恶烷，在140-150℃下，将所得的混合液加热4-8小时。将反应混合液冷却，然后在低于80℃下，小心加入水淬灭。将得到的混悬液冷却至大约40℃，滤出固体。将滤饼顺次用水、接着用丙-2-醇洗涤，然后将该固体在丙-2-醇中搅浆，回流30分钟。冷却至20-25℃，过滤产物，用丙-2-醇洗涤，在60-70℃下减压干燥。
II.羟基酰胺(2)的制备
将2-苯并[c]呋喃酮酸(1)(900g)混悬于含有催化量DMF的5体积甲苯中。将所得的混合液在70-80℃下加热，在低于80℃下，缓慢加入亚硫酰氯(734g)。将所得的混合液加热回流1小时。在大气压力下，将得到的溶液蒸馏浓缩，然后冷却至约75℃。缓慢加入二甲基甲酰胺，将所得的混合液冷却至约20℃。在15-20℃下，将该溶液加入到2-氨基-2-甲基丙醇(993g)的甲苯(1.6kg)溶液中。加入完毕后，将该溶液搅拌30分钟，缓慢加入盐酸将pH调节至2-3。在15-20℃下，将所得的混合液搅拌1小时。过滤出沉淀产物，用水洗涤，然后在60℃下减压干燥。
1H NMR(CDCl3，270MHz)：1.6(6H，s)，4.0(2H，s)，5.4(2H，s)，6.1(1H，br)，7.8-8.1(2H，m)。
III.噁唑啉(3)的制备
将羟基酰胺(2)(1.0kg)混悬于4体积二氯甲烷中，在20-25℃下，加入亚硫酰氯(0.502kg)。在20-25℃下搅拌1小时后，加入甲醇，在室温下将所得的混合液搅拌30分钟。加入三乙胺将混合液中和至pH4-5。然后加入水，静置分层。将有机提取液用水洗涤，蒸出二氯甲烷，然后加入甲苯。在60-70℃下，将得到的混合液过滤。加入庚烷，将所得溶液加热回流。冷却至15-20℃下后，过滤出产物，用庚烷洗涤，在50℃下减压干燥。
1H NMR(CDCl3，270MHz)：1.5(6H，s)，4.2(2H，s)，5.3(2H，s)，8.0(1H，d)，8.1(1H，d)。
IV.噁唑啉二醇(4)的制备
制备格氏试剂
(i)芳族格氏试剂
在氮气气氛下，将1-溴-4-氟苯加入到回流的镁的四氢呋喃混悬液中(含催化量的碘)。加入完毕后，继续回流30分钟。然后将反应混合液冷却，备用。
(ii)脂族格氏试剂
通过加入氢氧化钠溶液，将3-二甲氨基丙基氯盐酸盐的水/甲苯溶液碱化。分层，将水层用甲苯提取。将合并的甲苯层用水洗涤，在低于35℃下，通过真空共沸蒸馏干燥。然后将该溶液用四氢呋喃稀释。在氮气气氛下，将该溶液的一部分加入到镁和催化量的1，2-二溴甲烷中。将混合液加热回流至开始反应，当最初的放热减退后，以恒定的速率加入以上制备的剩余THF溶液，使该混合液保持在回流下。加入完毕后，再将混合液保持回流15分钟，然后冷却至室温，备用。
在氮气气氛下，将噁唑啉(3)(494g)混悬于3体积THF中。在20-30℃下，向该混合液中慢慢加入步骤(i)中制备的芳族格氏试剂(1.94L，1.2mol的THF溶液)。然后在20-30℃下，加入步骤(ii)中制备的脂族格氏试剂(3.0L，0.856mol的THF溶液)。在该温度下，将混合液搅拌30分钟。蒸发溶剂，然后在20-30℃下，加水猝灭反应物。加入甲苯，用盐酸将混合液酸化至pH1.5-1.9。分层，收集水层，用甲苯洗涤。向该水溶液中加入甲苯，加入氨水将混合液碱化至pH9-10。分层，用甲苯萃取水相。将合并的甲苯相冷却至10-15℃，将混合液搅拌约10小时，然后冷却至-10至-5℃下2小时。过滤出沉淀，用冷甲苯洗涤，再用庚烷洗涤，在45-55℃下干燥产物。1H NMR(CDCl3，270MHz)：1.4(6H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.2(6H，s)，2.2-2.7(4H，m)，4.1(2H，s)，4.2(1H，d)，4.4(1H，d)，7.0(2H，m)，7.3(2H，m)，7.5(1H，m)，7.9(2H，m)。
V.二醇酸(5)的制备
将噁唑啉二醇(4)(500g)溶于硫酸水溶液(2.862kg，12.4％)中，将混合液加热回流2小时。将该混合液用氢氧化钠碱化，然后与水共蒸馏除去氨基醇。将该水溶液通过与甲苯共沸蒸馏干燥，将得到的甲苯混合液过滤除去无机盐。真空浓缩得到该酸的钠盐(5)，为含有约15％溶剂的胶凝状固体(100％）mp.-200℃以上分解)。
1H NMR(MeOH-d4，270MHz)：1.2(2H，m)，2-2.4(10H，m)，5.2(2H，s)，7.0(2H，dd)，7.4(1H，d)，7.55(2H，m)，7.8(1H，s)，7.9(1H，d)。
VI.酰胺(6)的制备
Figure C0180904400291
将酸(5)(533g)溶于热的CH2Cl2中，在25℃下加入到亚硫酰氯(520g的0.71kg二氯甲烷溶液)中。15分钟后，将得到的絮状溶液冷却至4℃，加入氨气至混合液变为碱性。用水猝灭得到的混悬液，温热，分离有机层。将水层用2×1体积的CH2Cl2萃取，然后将合并的有机层用热Na2CO3溶液和水洗涤数次，除去未反应的酸。将有机层干燥，蒸发溶剂，过滤分离出产物(6)(45％，mp.126.4℃)。可从所述液体中分离出其它物质。
1H NMR(CDCl3，270MHz)：1.2(2H，m)，2.1-2.3(10H，m)，5.2(2H，dd)，6.3(2H，br)，7.0(2H，dd)，7.3(1H，d)，7.5(2H，m)，7.7(1H，s)，7.75(1H，d)。
VII.西酞普兰(7)的制备
Figure C0180904400292
将酰胺(6)(257g)混悬于乙腈(1.02kg)中，加热至60℃。加入三氯氧化磷(115g)，控制加入速率以保持反应混合液回流。加入完毕后，将所得的反应混合液冷却至0℃，加入20％碳酸钠猝灭。过滤除去沉淀的盐，真空蒸馏该乙腈水溶液。将得到的水溶性混合液用乙酸乙酯提取，然后用活性炭处理。真空浓缩溶剂得到产物(7)，为粘性油状物(92％)。
VIII.西酞普兰游离碱向其氢溴酸盐的转化
将西酞普兰游离碱(7)(393g)溶于5体积的丙酮中，留出10％的该溶液。在氮气下，将大部分的该丙酮溶液冷却至0℃。在保持温度低于10℃下，通入溴化氢气体。如果必要，用保留的游离碱溶液调节溶液pH至7。过滤收集沉淀的盐，用丙酮洗涤。浓缩母液得到二次收获的产物。
IX.西酞普兰的单罐制备法
Figure C0180904400301
将噁唑啉二醇(4)(3摩尔当量)溶于吡啶(5体积)中，加入POCl3(3摩尔当量)。在20-25℃下，将反应混合液搅拌1小时。在80-90℃下，将混合液加热4小时。将反应混合液用水猝灭，萃取至甲苯中，蒸发干燥(38％)。
X.西酞普兰的单罐制备法
将噁唑啉二醇(4)(1.5摩尔当量)溶于吡啶(5体积)中，加入亚硫酰氯(1.5摩尔当量)。在20-25℃下，将反应混合液搅拌1小时。加入三氯氧化磷(2摩尔当量)，将混合液搅拌4小时。将反应混合液用水猝灭，萃取至甲苯中，蒸发干燥(48％)。

Claims (28)

1.一种合成西酞普兰的方法，所述方法包括：
(a)将式(I)的化合物：
其中R代表非取代或被一或多个选自以下的基团所取代的C2-C5亚烷基：非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代的C1-C6烷基、非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代的C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代的C6-C15芳基、C7-C10芳烷基、C1-C6烷氧基和杂芳基；或者该亚烷基可被一或多个通过螺碳原子与该亚烷基相连的C3-C7环烷基取代，或者该亚烷基可含有与两个亚烷基碳原子稠合的C6-C15芳基；转化为式(II)的化合物：
Figure C018090440002C2
其中R1代表羧酸基团或其盐或其酯；和
(b)将式(II)的化合物转化形成西酞普兰或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述式(II)的化合物可通过使式(I)的化合物进行单罐法的环化-水解反应形成。
3.权利要求1或2的方法，其中所述式(II)的化合物，其中R1代表酸或其盐，可通过使式(I)的化合物进行酸水解，接着进行与碱的反应形成。
4.权利要求1或2的方法，其中所述式(II)的化合物可通过以下步骤形成：
(i)使式(I)的化合物与无机酸反应形成氨基酯中间体，然后
(ii)使该氨基酯中间体与碱反应。
5.权利要求1或2的方法，其中所述式(II)的化合物，其中R1代表酯，可通过在醇的存在下，使式(I)的化合物进行酸水解形成。
6.权利要求3的方法，其中采用无机酸进行所述酸水解。
7.权利要求6的方法，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
8.权利要求3的方法，其中所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
9.权利要求3的方法，其中所述式(II)的化合物通过用硫酸对式(I)的化合物进行酸水解，接着与氢氧化钠反应形成。
10.权利要求1的方法，其中通过式(III)的酰胺中间体实施步骤(b)：
Figure C018090440003C1
其中R2和R3独立代表H或C1-C6烷基、C5-C10环烷基、芳烷基或芳基。
11.权利要求10的方法，其中R2和R3各自独立代表H或叔丁基。
12.权利要求11的方法，其中R2和R3都代表H或都代表叔丁基。
13.权利要求12的方法，其中R2和R3中的一个代表H，另一个代表叔丁基。
14.权利要求10的方法，其中所述式(III)的酰胺可通过以下步骤形成：
(i)将其中R1代表羧酸或其盐的式(II)的化合物转化为酰氯，-COCl；然后
(ii)将所述酰氯转化为-C(O)NR2R3，其中R2和R3如权利要求10中定义。
15.权利要求14的方法，其中步骤(i)包括使式(II)的化合物与亚硫酰氯、PCl3、POCl3、PCl5、草酰氯或四氯化碳-三苯基膦混合物进行反应。
16.权利要求14中的方法，其中步骤(ii)包括使所述酰氯与氨或胺HNR2R3进行反应。
17.权利要求10的方法，其中所述式(III)的酰胺可通过其中R1代表羧酸酯基的式(II)的化合物的氨基分解形成。
18.权利要求10的方法，其中可使式(III)的酰胺与脱水剂反应，将其转化为西酞普兰。
19.权利要求18的方法，其中所述脱水剂选自SOCl2、P2O5、POCl3、PCl5和HMPA。
20.一种制备权利要求1的西酞普兰的方法，所述方法包括步骤：
(a)使具有以下结构的式(I)的化合物：
与硫酸水溶液进行闭环反应，接着与氢氧化钠水溶液进行水解反应，生成具有以下结构的式(II)的化合物：
Figure C018090440005C1
(b)使式(II)的化合物与亚硫酰氯进行反应，接着与氨进行反应，生成具有以下结构的式(III)化合物：
Figure C018090440005C2
(c)使式(III)化合物与POCl3进行反应，形成西酞普兰。
21.权利要求20的方法，其中步骤(b)以单罐法实施。
22.前述权利要求1的方法，其中式(I)的R代表非取代或被一或多个选自以下的基团取代的C2或C3亚烷基：非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代的C1-C6烷基、非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代的C5-C10环烷基或者非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代的C6-C15芳基。
23.前述权利要求1的方法，其中式(I)的化合物代表：
Figure C018090440006C1
其中R4、R5、R6和R7各自独立代表H、非取代或被卤基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代的C1-C6烷基、非取代或被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C15芳基取代的C5-C10环烷基、C1-C6烷氧基，或者R4或R5中的一个与R6或R7中的一个一起形成与噁唑啉环的亚乙基碳原子稠合的苯环，或者R4和R5或R6和R7的其中之一或两者一起代表C3-C8环烷基，该环烷基通过螺碳与该噁唑啉亚乙基碳原子的一个或两个相连。
24.权利要求23的方法，其中R4、R5、R6和R7各自独立代表H、C1-C6烷基、C5-C10环烷基或C6-C15芳基。
25.权利要求24的方法，其中R6和R7各自独立代表H或C1-C6烷基。
26.权利要求25的方法，其中R4和R5都代表H，并且R6和R7都代表甲基。
27.式(II)的化合物，其中R3代表羧酸或其盐，在合成西酞普兰方法中的用途。
28.式(II)的化合物：
Figure C018090440007C1
其中R1代表羧酸基团或其盐。
CN01809044.3A 2000-03-07 2001-03-07 西酞普兰的制备方法 Expired - Fee Related CN1216049C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0005477.5A GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-03-07 Process for the preparation of citalopram
GB0005477.5 2000-03-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1427834A CN1427834A (zh) 2003-07-02
CN1216049C true CN1216049C (zh) 2005-08-24

Family

ID=9887136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01809044.3A Expired - Fee Related CN1216049C (zh) 2000-03-07 2001-03-07 西酞普兰的制备方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7002025B2 (zh)
EP (1) EP1268461B1 (zh)
CN (1) CN1216049C (zh)
AT (1) ATE320424T1 (zh)
AU (2) AU3759101A (zh)
BR (1) BR0109048A (zh)
CA (1) CA2401861A1 (zh)
DE (1) DE60117963D1 (zh)
GB (1) GB0005477D0 (zh)
NO (1) NO20024241L (zh)
NZ (1) NZ521172A (zh)
WO (1) WO2001066536A1 (zh)
ZA (1) ZA200206914B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200401456T1 (tr) 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
NZ519739A (en) 1999-12-28 2004-03-26 H Method for the preparation of citalopram
IL150367A0 (en) 1999-12-30 2002-12-01 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EA005134B1 (ru) 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
HUP0300274A2 (hu) 2000-03-13 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás citalopram előállítására
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
CN1418205A (zh) 2000-03-14 2003-05-14 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
FI20011621A (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
PT1181713E (pt) 2000-12-22 2005-02-28 Lundbeck & Co As H Metodo para preparacao de citalopram puro
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
CN106083786A (zh) * 2016-07-07 2016-11-09 孙冉 一种酰基呋喃类医药中间体化合物的合成方法
CN106187965B (zh) * 2016-07-07 2019-02-12 上海博栋化学科技有限公司 一种药物中间体双环呋喃类化合物的合成方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3607884A (en) * 1969-03-11 1971-09-21 Mobil Oil Corp Preparation of 5-carboxyphthalide in liquid sodium trioxide
DE2242007A1 (de) 1972-08-26 1974-03-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von phthalimidinen
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
DE2630927A1 (de) 1976-07-09 1978-01-19 Basf Ag Verfahren zur herstellung von phthalidcarbonsaeure-(5)
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
HU212435B (en) 1990-06-07 1996-06-28 Sandoz Ag Herbicidal compositions containing substituted phthalides and heterocyclic phthalides as active ingredient and process for preparation of their active ingredients.
US6204284B1 (en) * 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
GB9325360D0 (en) 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
WO1997015567A1 (de) * 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE19539091A1 (de) 1995-10-20 1997-04-24 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zur ihrer Herstellung
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
PT1015416E (pt) 1997-07-08 2002-03-28 Lundbeck & Co As H Metodo para a producao de citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
EP1123284B1 (en) 1998-10-20 2003-01-08 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EP1140802B1 (de) 1998-12-16 2004-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte aryl- und heteroarylamidinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
ES2195554T5 (es) * 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
JP2003510266A (ja) 1999-09-28 2003-03-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 溶融顆粒化された調合物及びこの調合物から製造された、放出が調節された投薬形
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
WO2001032643A1 (en) 1999-11-01 2001-05-10 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-carboxyphthalide
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
UA77650C2 (en) 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
EP1242072A4 (en) 1999-12-17 2004-02-04 Bristol Myers Squibb Co ANTIPSYCHOTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
NZ519739A (en) 1999-12-28 2004-03-26 H Method for the preparation of citalopram
IL150367A0 (en) 1999-12-30 2002-12-01 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EA005134B1 (ru) 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001066536A1 (en) 2001-09-13
AU3759101A (en) 2001-09-17
NO20024241D0 (no) 2002-09-05
ZA200206914B (en) 2004-11-29
NZ521172A (en) 2004-05-28
GB0005477D0 (en) 2000-04-26
US20040014997A1 (en) 2004-01-22
DE60117963D1 (de) 2006-05-11
EP1268461A1 (en) 2003-01-02
BR0109048A (pt) 2003-06-03
US7002025B2 (en) 2006-02-21
CN1427834A (zh) 2003-07-02
CA2401861A1 (en) 2001-09-13
NO20024241L (no) 2002-11-07
AU2001237591B2 (en) 2005-05-19
EP1268461B1 (en) 2006-03-15
ATE320424T1 (de) 2006-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1216049C (zh) 西酞普兰的制备方法
CN1097054C (zh) 三环类吡唑衍生物及其组合物
CN1034502C (zh) N-(3-羟基-4-哌啶基)苯并含氧杂环甲酰胺衍生物的制法
CN88102247A (zh) 新颖的吡唑并[3，4-d]嘧啶、其制备方法及其药物组合物
CN1239487C (zh) 制备奎替阿平的中间体及所述中间体的制备方法
CN1155568C (zh) 3-链烷酰基-和3-烷基吲哚的制备方法
CN1121397C (zh) 制备三唑啉硫酮衍生物的方法
CN1024347C (zh) 具有苯并噻唑支链的氧代2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法
CN1052979C (zh) 恩丹西酮的制备方法
CN1019010B (zh) 取代的β-二酮的制备方法
CN1738808A (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
CN1255404C (zh) 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法
CN1720228A (zh) 制备利培酮及其中间体的方法
CN1266057A (zh) 新的氰基－吲哚5－羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1247556C (zh) 二苯并硫氮䓬衍生物的制备方法
CN1178934C (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1205204C (zh) 3－羟甲基－苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
CN1854201A (zh) 热敏染料的制备方法
CN85105643A (zh) 杂环化合物的制备
CN1261073A (zh) 新的三环肟醚,其制备方法和含它们的药物组合物
CN1213029C (zh) 一种5－ht2a受体拮抗剂及其盐的制备方法
CN1058587A (zh) 杀虫，杀螨和杀线虫的2-芳基-5-(三氟甲基)吡咯化合物的制备方法
CN1765893A (zh) 制备芳基乙醇二胺的中间体化合物的制备方法
CN1235880C (zh) 喹啉酮类衍生物及其可接受的盐，其制备方法、作为制备阿立哌唑的应用及阿立哌唑的制备方法
CN1032001C (zh) 氨基酮类的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee