CN1205204C - 3－羟甲基－苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 - Google Patents

3－羟甲基－苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下述反应图所示的通过选择性地使具有X的亚砜化合物环化，并将X选择性地氢化，制备3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，该方法不会生成异构体。[式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，R4表示酰基，X表示卤素原子、羟基、氨基、巯基、碳原子数1～9的烷硫基、碳原子数1～9的酰氧基、碳原子数1～9的酰氨基或三卤甲氧基。]

Description

3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及作为医药领域有用的化合物的制备原料重要的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法。
背景技术
式(II)表示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物作为制备药理学活性化合物的中间体非常重要。
Figure C0280154100051
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基。〕
例如，将式(II)所示化合物的羟基取代成溴原子得到的化合物可以成为WO01/53291号说明书中公开的苯并咪唑衍生物的合成中间体的原料，作为制备药理学活性化合物的中间体非常重要。
但是，象式(II)所示化合物那样在3位具有羟甲基，且位置选择性地配有其他取代基的苯并噻吩衍生物的制备是非常困难的，不适于工业化。例如由苯并[b]噻吩通过Vilsmeier反应等合成3-甲酰基-苯并[b]噻吩(J.Org.Chem.，72，1422，(1957))，再将其还原的方法，或者使苯并[b]噻吩进行Friedel-Crafts反应，合成作为原料的3-三氯乙酰基-苯并[b]噻吩衍生物(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.2，1250，(1973))，将其水解后还原的方等。但是，这些方法均由于最初具有的取代基的种类或位置，在2、3位两处或苯并[b]噻吩环上的2位至7位的任意位置进行取代反应，反应中的位置选择性依赖于使用的基质和反应条件的趋势强，选择性未必高。另外，由这些混合物仅分离出目的化合物非常困难。
另外，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，848(1974中报道了下述反应，即，在苯硫醇衍生物中引入炔丙基，接着进行氧化反应后，得到通式(VIII)表示的化合物，
Figure C0280154100061
〔式中，R6、R7均表示氢原子，或者R6、R7形成苯环。〕
将其供给热转移反应，得到式(IX)表示的化合物，
Figure C0280154100062
〔式中，R6、R7均表示氢原子，或者R6、R7形成苯环。〕
然后在对甲苯磺酸存在的条件下，在水-二氧六环中供给热转移反应，得到式(X)表示的化合物的反应。
Figure C0280154100063
〔式中，R6、R7均表示氢原子，或者R6、R7形成苯环。〕
但是在该反应中，可能对式(VIII)所示化合物中硫原子的两个邻位进行反应，由于苯环上的取代基的位置，陷入了没有获得目的产物的选择性的状况。也就是说，有可能与式(IX)同时生成并非目的产物的式(XI)，与式(X)同时生成并非目的产物的式(XII)。
Figure C0280154100064
〔式中，R6、R7均表示氢原子，或者R6、R7形成苯环。〕
基于上述情况，期望有一种式(II)表示的3-羟甲基苯并[b]噻吩的选择性合成方法，所述合成方法没有通过副反应产生异构体的可能性。
发明公开
本发明的目的在于解决上述现有方法中存在的问题，提供一种选择性的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，所述合成方法没有通过副反应产生异构体的可能性。
本发明涉及式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，
Figure C0280154100071
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基。〕
其中，使氢化剂对式(I)表示的化合物作用，仅使取代基X选择性地进行氢化反应。
Figure C0280154100072
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。〕
在该制备方法中，优选上述式(I)的R1至R3同时或分别独立地为氢原子、碳原子数1～4的烷基或三卤甲基，X为卤素原子。
另外，本发明还涉及上述式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，其中，上述式(I)表示的苯并[b]噻吩衍生物通过将式(IV)表示的化合物用氢化金属络合物还原、碱性水解或酸性水解进行制备。
Figure C0280154100073
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基，R4表示酰基。〕
而且，本发明还涉及上述式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，其中，上述式(IV)表示的苯并[b]噻吩衍生物通过使式(III)表示的化合物与羧酸酐或羧酸中的1种或2种以上反应进行制备。
Figure C0280154100081
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。〕
而且，本发明还涉及上述式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，其中，上述式(III)表示的化合物通过下述(1)～(3)的步骤进行制备。
(1)通过用炔丙基对式(V)表示的化合物进行取代反应，得到式(VI)表示的化合物的步骤。
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基，R5表示烷氧基硫代羰基、烷基、氢原子、卤素原子、钠原子、锂原子、钾原子、镁原子或钙原子。〕
〔式中，R1至R3和X与上述式(V)的定义相同。〕
(2)通过将式(VI)表示的化合物氧化，得到式(VII)表示的化合物的步骤。
〔式中，R1至R3和X与上述式(V)的定义相同。〕
(3)通过将式(VII)表示的化合物供给热转移反应，得到上述式(III)表示的化合物的步骤。
而且，本发明还涉及式(II)表示的化合物中，R1和R2同时或分别独立地为碳原子数1～4的烷基，R3为氢原子的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物。
而且，本发明还涉及式(I)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。〕
其中，将式(IV)表示的化合物用氢化金属络合物还原、碱性水解或酸性水解。
Figure C0280154100094
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基，R4表示酰基。〕
而且，本发明还涉及式(I)表示的化合物中，R1为碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，而且R2、R3同时或分别独立地为氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X为卤素原子的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物。
优选上述式(I)中，X为卤素原子，R1为碳原子数1～4的烷基，R2和R3为氢原子；或者，X为卤素原子，R1和R2同时或分别独立地为碳原子数1～4的烷基，R3为氢原子的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物。
而且，本发明还涉及式(IV)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，
Figure C0280154100102
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基，R4表示酰基。〕
其中，使式(III)表示的化合物与羧酸酐或羧酸中的1种或2种以上反应。
Figure C0280154100103
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。〕
在该制备方法中，优选上述式(III)的R1至R3同时或分别独立地为氢原子、碳原子数1～4的烷基或三卤甲基，X为卤素原子。
而且，本发明还涉及式(IV)表示的化合物中，X为卤素原子，R4为三氟乙酰基，且R1为碳原子数1～4的烷基，R2和R3为氢原子，或者R1和R2同时或分别独立地为碳原子数1～4的烷基，R3为氢原子的苯并[b]噻吩衍生物。
发明的实施方式
本发明中，优选通过使式(III)表示的化合物与羧酸酐或羧酸中的1种或2种以上反应，得到式(IV)表示的化合物，用羟基取代化合物(IV)的R4，得到式(I)表示的化合物，选择性地对式(I)表示的化合物的取代基X进行氢取代反应，制备式(II)表示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物。
Figure C0280154100112
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。〕
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基，R4表示酰基。〕
Figure C0280154100121
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。〕
Figure C0280154100122
〔式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基。〕
本发明的式中的R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基。R1至R3优选同时或分别独立地为氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、卤素原子，特别优选同时或分别独立地为氢原子、碳原子数1～4的烷基。
式中的R4表示酰基。R4优选为三氟乙酰基或乙酰基，更优选为三氟乙酰基。
式中的X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。X优选为溴原子或氯原子，更优选为溴原子。
优选的R1、R2和R3的组合是R1、R3不同时为同一基团的场合。更优选的R1、R2和R3的组合是R1为碳原子数1～4的烷基且R2和R3为氢原子，或者R1和R2为碳原子数1～4的烷基且R3为氢原子的场合。进一步优选的R1、R2和R3的组合是R1为甲基或乙基且R2和R3为氢原子，或者R1和R2为甲基或乙基且R3为氢原子的场合。特别优选的R1、R2和R3的组合是R1为甲基，且R2和R3为氢原子的场合。
作为R1、R2和R3的优选组合的化合物，具体例举下述化合物。
化合物(III)的优选化合物为7-溴-4-甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇、7-氨-4-甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇、7-溴-4，5-二甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇、7-氯-4，5-二甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇、7-溴-4-乙基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇、7-氯-4-乙基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇。更优选的化合物(III)是7-溴-4-甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇、7-氯-4-甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇。更优选的化合物(III)是7-溴-4-甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇。
化合物(IV)的优选化合物为(7-溴-4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯、(7-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯、(7-溴-4，5-二甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯、(7-氯-4，5-二甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯、(7-溴-4-乙基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯、(7-氯-4-乙基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯。更优选的化合物(IV)是(7-溴-4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯、(7-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯。特别优选的化合物(IV)是(7-溴-4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯。
化合物(I)的优选化合物是7-溴-3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩、7-氯-3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩、7-溴-3-羟甲基-4，5-二甲基-苯并[b]噻吩、7-氯-3-羟甲基-4，5-二甲基-苯并[b]噻吩、7-溴-3-羟甲基-4-乙基-苯并[b]噻吩、7-氯-3-羟甲基-4-乙基-苯并[b]噻吩，化合物(II)的优选化合物是3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩、3-羟甲基-4-乙基苯并[b]噻吩、3-羟甲基-4，5-二甲基苯并[b]噻吩。更优选的化合物(I)是7-溴-3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩、7-氯-3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩。特别优选的化合物(I)是7-溴-3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩。
本发明中，由式(I)到(II)的氢取代反应包括使之与钠氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝(sodium hydrogenated bis(2-methoxyethoxy) aluminum)、氢化铝锂、氢/钯碳/镁、氢/钯碳/三乙胺、氢/钯碳-乙二胺络合物/三乙胺等反应的方法，优选使之与钠氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝、氢化铝锂、氢/钯碳/三乙胺反应的方法。
另外，作为由式(I)到(II)的氢取代反应中的溶剂，没有特别指定，优选使用甲苯、THF、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇等。
作为本发明的由式(I)到(II)的反应中的反应温度，优选在0℃至80℃下进行。
特别优选的反应条件是在甲苯-THF中，使化合物(I)与相对于化合物(I)按摩尔比为4倍量的钠氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝在70℃下反应3小时，或者在THF中使化合物(I)与相对于化合物(I)按摩尔比为4倍量的氢化铝锂在70℃下反应36小时，或者在甲醇溶剂中，在氢气环境下，使化合物(I)与相对于化合物(I)按重量比为0.10倍量的钯碳，在相对于化合物(I)按摩尔比为1.2倍量的三乙胺共存的条件下在50℃反应24小时。
对于本发明的式(I)表示的化合物的合成方法，没有特别的限定，可以例举如下所述的方法。但是，以下的反应条件根据使用的基质的性质而不同，决不受下述条件的限定。
Figure C0280154100141
上述方案中采用的R1、R2、R3、R4、R5和X的定义如下所述。R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，R4表示酰基，R5表示烷氧基硫代羰基、烷基、氢原子、卤素原子、钠原子、锂原子、钾原子、镁原子或钙原子，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。
以下，详细说明上述方案中1～8表示的步骤。
(步骤1)
该步骤是仅选择性地将取代硝基苯(XIII)的硝基还原，制备式(XIV)表示的化合物的步骤。该步骤的反应可以通过在乙酸中将盐酸和二氯化锡在室温～60℃下搅拌8小时至12小时实现。或者该步骤的反应也可以通过在肼1水合物和兰尼镍催化剂存在下，在甲醇、乙醇或THF等溶剂中，在室温至回流温度下搅拌8小时至12小时实现。而且，该步骤的反应也可以通过在甲酸和三乙胺中，在铂碳催化剂存在的条件下，在100℃搅拌3小时至12小时实现。
(步骤2)
该步骤是将取代苯胺(XIV)转变成重氮盐，使各种烷氧基二硫代碳酸盐(alkoxydithiocarbonate)、硫醇盐对其作用，得到苯硫醇衍生物(V)的步骤。在盐酸水溶液中，在0～10℃的范围内，使之与亚硝酸钠反应，能够将取代苯胺转变成重氮盐。向重氮盐引入烷氧基二硫代碳酸盐的方法，优选使用O-乙基二硫代碳酸钾，反应温度为40～55℃，优选45～50℃，1～2小时可以完成。
(步骤3)
该步骤是进行取代反应用炔丙基取代苯硫醇衍生物(V)的烷氧基硫代羰基，得到式(VI)表示的化合物的步骤。炔丙基的引入可以使用炔丙基卤，例如炔丙基溴或炔丙基氯等，并使用碱性物质，例如N，N-二甲基乙二胺、乙二胺、2-氨基乙基吗啉或甲胺等，在丙酮、四氢呋喃、2-丁酮、甲醇、乙醇或异丙醇等溶剂中，在-20～30℃下经1～2小时实现。
(步骤4)
该步骤是将硫化物衍生物(VI)氧化成亚砜衍生物(VII)的步骤。该步骤优选将1.05当量的过硫酸氢钾(Oxone)和0.1当量的丙酮、0.05当量的溴化四丁基铵或氯化四丁基铵等相转移催化剂在乙酸乙酯-水的溶剂体系中，在0℃～30℃下搅拌6小时至25小时的方法。或者，该步骤也优选将1.2当量的偏高碘酸钠在甲醇、乙醇或异丙醇等醇-水的溶剂体系中于室温下搅拌数小时的方法。
(步骤5)
该步骤是通过亚砜衍生物(VII)的转移环化反应合成式(III)表示的化合物的步骤。在该步骤的热转移反应中，参考J.C.S.Chem.Comm.，848-849，1974记载的方法。对于本发明中使用的亚砜的场合，作为优选的溶剂可以例举乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、二甲氧基乙烷、2-丁酮或二氧六环等。溶剂的量没有特别的限定，优选基质重量的10倍量以上，更优选基质重量的15倍量至25倍量。通过以该溶剂量使之反应，能够极度抑制副产物的生成，提高收率。反应温度在60℃～100℃下进行，优选在80℃～90℃下进行。反应在回流温度下进行的场合，30分钟至3小时结束。
(步骤6)
该步骤是使步骤5得到的环化体(III)与羧酸酐或羧酸反应，制备式(IV)表示的化合物的步骤。
关于该步骤中的溶剂，可以不浓缩步骤5中使用的反应溶剂，向其反应体系中添加羧酸酐或羧酸，得到3-烷基羰基甲基苯并[b]噻吩衍生物或3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物。将步骤5的溶剂浓缩，在另外的溶剂中使之反应，也发生同样的反应。该反应中添加的羧酸酐或羧酸可以是1种或2种以上，作为羧酸酐，优选三氟乙酸酐或乙酸酐，另外作为羧酸，优选三氟乙酸或乙酸。
作为该反应中的反应温度，在0℃至50℃下进行，优选在0℃至30℃下进行。反应经数十分钟至数小时完成。
(步骤7)
该步骤是在步骤6中得到羧酸酯化合物的场合，将其水解，得到3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物(I)的步骤。反应使用四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇作为溶剂，使氢氧化钠水溶液或硼氢化钠对羧酸酯化合物反应。反应在0℃～30℃的温度下用数小时完成。作为反应溶液，优选例如四氢呋喃-甲醇。
(步骤8)
该步骤是通过3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物(I)的7位的氢化反应，制备式(II)表示的化合物的步骤。
作为使用的氢化剂，有钠氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝、氢化铝锂、氢/钯碳/镁、氢/钯碳/三乙胺、或氢/钯碳-乙二胺络合物/三乙胺等，优选钠氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝、氢化铝锂、或氢/钯碳/三乙胺等。
另外，作为该步骤中的溶剂，没有特别指定，优选甲苯、THF、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇等。该步骤的反应温度优选在0℃至80℃下进行。
通过将采用以上方法制备的式(II)的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物中的羟基取代成溴原子，可以合成3-溴甲基-苯并[b]噻吩衍生物。作为由羟基转变成溴原子的取代反应的条件，没有特别的限定，优选已知的采用三溴化磷使之反应的条件。通过使用得到的溴化合物，按照例如WO01/53291号说明书记载的方法，可以合成作为药物组合物有用的苯咪唑衍生物。
实施例
以下，记载本发明的实施例，但是本发明并不受这些实施例的限定。
制备例1  2-溴-5-甲基苯胺的合成
在100℃下加热搅拌4-溴-3-硝基甲苯(60.35g，279mmol)、5wt％铂碳(1.09g，0.28mmol)以及三乙胺(112.93g，1116mmol)，用20分钟滴加甲酸(99％)(42.39g，921mmol)。搅拌12小时后，恢复至室温，加入乙酸乙酯100ml和水100ml，充分搅拌后，进行硅藻土过滤，除去铂碳。再加入乙酸乙酯200ml和水100ml萃取，用水洗涤有机相(300ml×3次)，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到2-溴-5-甲基苯胺(51.30g，276mmol)。收率为99％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.260(1H，d)，6.583(1H，d)，6.439(1H，dq)，3.991(2H，s)，2.221(3H，s)
制备例2  (2-溴-5-甲基苯硫基)乙氧基甲烷-1-硫酮的合成
向2-溴-5-甲基苯胺(51.11g，275mmol)中加入水275ml，接着缓慢滴加6N盐酸水溶液(97.0ml，578mmol)，在室温下搅拌15分钟(放热反应)。在冰浴中将溶液搅拌20分钟，再加入冰55g，使内部温度达到0℃。用15分钟向其中加入亚硝酸钠(19.94g，289mmol)水溶液(150ml)，直接在冰浴中搅拌15分钟。以其作为溶液A。另一方面，将乙基黄原酸钾(52.90g，330mmol)水溶液(200ml)置于50℃的油浴中待用。以其作为溶液B。向溶液B中用70分钟缓慢滴加保持在0℃的溶液A。这时，在确认产生氮气的同时进行。在水相的下层生成红褐色反应产物。滴加结束后在油浴温度55℃下将溶液再搅拌2小时，然后使反应溶液恢复到室温，加入乙酸乙酯(300ml)，进行萃取。再用乙酸乙酯(200ml)萃取水相。合并用乙酸乙酯萃取的有机相，用水洗涤(200ml×2次)后，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到(2-溴-5-甲基苯硫基)乙氧基甲烷-1-硫酮(80.45g，276mmol)。收率为100％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)
δ(ppm)：7.578(1H，m)，7.422(1H，m)，7.100(1H，m)，4.697 and 4.610(2H，q)，2.331 and 2.312(3H，s)，1.429 and 1.328(3H，s)
实施例1  1-溴-4-甲基-2-(丙-2-炔基硫)苯的合成
在冰浴中，向(2-溴-5-甲基苯硫基)乙氧基甲烷-1-硫酮(80.23g，275mmol)的乙醇-THF溶液(2/1)(420ml)中，缓慢滴加炔丙基溴(49.13g，413mmol)的乙醇溶液(140ml)，在冰浴中搅拌20分钟。然后，仍置于冰浴中，用15分钟滴加N，N-二甲基乙二胺(48.48g，550mmol)的乙醇溶液(275ml)。置于冰浴中搅拌20分钟，由冰浴中取出，在室温下搅拌1小时，再在30℃的油浴中搅拌2小时。在分液漏斗中装入2N盐酸水溶液(600ml)和己烷(500ml)，将反应溶液加入其中，直接萃取。用己烷(300ml)萃取水相，用1N盐酸水溶液(200ml)洗涤合并的有机相。接着，用水洗涤(200ml×2次)后，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到1-溴-4-甲基-2-(丙-2-炔基硫)苯(62.35g，259mmol)。收率为94％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.430(1H，d)，7.257(1H，s)，6.895(1H，m)，3.649(2H，s)，2.322(3H，s)，2.246(1H，t)
实施例2  1-溴-4-甲基-2-(丙-2-炔基亚硫酰基)苯的合成
在室温下，向1-溴-4-甲基-2-丙-2-炔基硫苯(62.18g，258mmol)、丙酮(1.50g，25.8mmol)、溴化四丁基铵(4.16g，12.9mmol)的乙酸乙酯溶液(750ml)中，加入Oxone(166.6g，271mmol)水溶液(750ml)，剧烈搅拌21小时。加入水(250ml)，使水相的盐溶解，除去水相，用水洗涤有机相(300ml×3次)。再用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和水(200ml)的混合溶液洗涤2次，再次用水洗涤(300ml×2次)。用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-溴-4-甲基-2-(丙-2-炔基亚硫酰基)苯(63.67g，239mmol(由1H NMR积分比除以残留的乙酸乙酯的重量得到的值))。收率为93％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.728(1H，s)，7.445(1H，d)，7.236(1H，m)，3.875(2H，m)，2.420(3H，s)，2.361(1H，t)
实施例3  7-溴-4-甲基-3-亚甲基-2-氧-苯并[b]噻吩-2- 醇的合成
在油浴温度85℃下，使乙酸乙酯(800ml)处于回流状态，用15分钟向其中滴加1-溴-4-甲基-2-(丙-2-炔基亚硫酰基)苯(63.53g，239mmol)的乙酸乙酯溶液(150ml)。滴加结束后在油浴温度85℃下搅拌2小时，得到7-溴-4-甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇。不分离7-溴-4-甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇，直接进行下面的反应。
实施例4  (7-溴-4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯 的合成
使7-溴-4-甲基-3-亚甲基-2-氢-苯并[b]噻吩-2-醇的乙酸乙酯溶液恢复至25℃后，接着滴加三氟乙酸酐(50.2g，239mmol)。再在冰浴中搅拌20分钟。将反应溶液缓慢滴加到置于水浴中的饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)中，在水浴中搅拌10分钟。直接萃取乙酸乙酯相，用水洗涤(300ml×2次)。用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到(7-溴-4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯(74.76g，200mmol(由1H NMR积分比除以残留的乙酸乙酯的重量得到的值))。收率为84％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.671(1H，s)，7.428(1H，d)，7.081(1H，m)，5.659(2H，s)，2.698(3H，s)
实施例5  7-溴-3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩的合成
在室温下，向硼氢化钠(2.78g，100mmol)的THF溶液(200ml)中加入(7-溴-4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基三氟乙酸酯(74.46g，199mmol)的THF溶液(100ml)，室温下进行搅拌。将装有反应溶液的反应容器置于冰浴中，然后缓慢滴加甲醇(30ml)。直接在冰浴中搅拌10分钟，向反应溶液中加入水(600ml)。将反应溶液移至分液漏斗中，向其中加入己烷1200ml。振荡分液漏斗，除去水相下部生成的泥状黑色物质。再用水洗涤有机相(300ml×6次)，用硫酸镁干燥有机相后，蒸馏除去溶剂，得到橙色固体7-溴-3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩(46.13g，179mmol)。收率为90％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.481(1H，s)，7.380(1H，d)，7.034(1H，m)，4.990(2H，s)，2.758(3H，s)
实施例6  3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩的合成
将7-溴-3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩(45.91g，179mmol)的甲苯-THF溶液(5/1220ml)置于冰浴中，用30分钟滴加3.4M钠氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝甲苯溶液(215ml，731mmol)。滴加结束后，将反应溶液在70℃下搅拌3小时后，恢复至室温，再置于冰浴中，缓慢加入乙酸乙酯(300ml)。在冰浴中搅拌5分钟后，再缓慢滴加水(600ml)。内部温度由17℃上升至35℃。向反应溶液中加入水1L和乙酸乙酯500ml，进行萃取。再用乙酸乙酯300ml萃取水相，用水洗涤合并的有机相(300ml×6次)。用硫酸镁干燥有机相后，蒸馏除去溶剂，得到淡橙色粗晶体3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩(30.80g，173mmol)。收率为97％。
在80℃下将得到的粗晶体3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩(30.72g，173mmol)溶解于乙酸乙酯25ml中，再滴加己烷150ml。在对溶液进行搅拌的状态下，停止油浴的加热，缓慢冷却。6小时后，冷却至室温的阶段出现白色晶体，将其过滤，再用己烷-乙酸乙酯(10/1)(100ml)洗涤。真空干燥，得到白色晶体3-羟甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩(14.43g，81.1mmol)。重结晶收率为47％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.695(1H，d)，7.406(1H，s)，7.245(1H，m)，7.139(1H，m)，5.012(2H，s)，2.795(3H，s)
工业实用性
采用本发明，能够制备作为药品原料有用的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物，具有非常优良的选择性，而且收率高，因此其工业价值非常大。而且，采用本发明，与公知的方法相比，能够在市售试剂水平由取代基的位置和种类丰富、选择范围宽的苯胺衍生物或硝基苯衍生物，通过比较短的步骤，简便地、高选择性地合成目的化合物，具有较高的工业实用性。

Claims (8)

1.式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，
Figure C028015410002C1
式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，
其中，使氢化剂对式(I)表示的化合物作用，仅使取代基X选择性地进行氢化反应，
式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。
2.如权利要求1所述的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，上述式(I)的R1至R3同时或分别独立地为氢原子、碳原子数1～4的烷基或三卤甲基，X为卤素原子。
3.如权利要求1所述的上述式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，其中，上述式(I)表示的苯并[b]噻吩衍生物是通过将式(IV)表示的化合物用氢化金属络合物还原、碱性水解或酸性水解制备的，
Figure C028015410002C3
式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基，R4表示酰基。
4.如权利要求3所述的上述式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，其中，上述式(IV)表示的苯并[b]噻吩衍生物是通过使式(III)表示的化合物与羧酸酐或羧酸中的1种或2种以上反应制备的，
Figure C028015410003C1
式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基。
5.如权利要求4所述的上述式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，其中，上述式(III)表示的化合物是通过下述(1)～(3)的步骤制备的，
(1)通过用炔丙基对式(V)表示的化合物进行取代反应，得到式(VI)表示的化合物的步骤，
Figure C028015410003C2
式中，R1至R3同时或分别独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X表示卤素原子、羟基或碳原子数1～9的酰氧基，R5表示烷氧基硫代羰基、烷基、氢原子、卤素原子、钠原子、锂原子、钾原子、镁原子或钙原子，
Figure C028015410003C3
式中，R1至R3和X与上述式(V)的定义相同，
(2)通过将式(VI)表示的化合物氧化，得到式(VII)表示的化合物的步骤，
Figure C028015410004C1
式中，R1至R3和X与上述式(V)的定义相同，
(3)将式(VII)表示的化合物供给热转移反应，得到上述式(III)表示的化合物的步骤。
6.式(II)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物，其中，R1和R2同时或分别独立地为碳原子数1～4的烷基，R3为氢原子。
7.式(I)表示的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物，其中，R1为碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，而且R2、R3同时或分别独立地为氢原子、碳原子数1～4的烷基、三卤甲基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基或三卤甲氧基，X为卤素原子。
Figure C028015410004C3
8.如权利要求7所述的3-羟甲基-苯并[b]噻吩衍生物，其中，上述式(I)中，X为卤素原子，R1为碳原子数1～4的烷基，R2和R3为氢原子；或者，X为卤素原子，R1和R2同时或分别独立地为碳原子数1～4的烷基，R3为氢原子。
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