DE69925992T2

DE69925992T2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxybenzo[b]thiopen-3-carbonsäurederivaten

Info

Publication number: DE69925992T2
Application number: DE69925992T
Authority: DE
Inventors: Tsunetoshi Honma; Yoshiharu Hiramatsu
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2019-03-31
Also published as: AU2960199A; CN1117743C; PL197331B1; KR100596284B1; US20020026061A1; TR200002839T2; ES2244179T3; WO1999050260A1; CN1431208A; HUP0101728A3; EP1069122A1; EP1069122A4; US6346628B1; EP1069122B1; EP1528060A1; CN1249048C; NO20004919L; ZA200004720B; DE69925992D1; CN1296482A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäurederivate, die Schlüsselausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen sind, die auf dem Gebiet der Pharmazeutika nützlich sind. Stand der Technik Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I):
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, sind wichtige Ausgangsmaterialien zur Synthese von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Zum Beispiel ist eine Verbindung der Formel (I) bei der Synthese von Benzothiophencarboxamidderivaten der allgemeinen Formel (VI) essentiell:
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist. Die Benzothiophencarboxamidderivate sind spezifische Antagonisten von PGD₂ und es ist bekannt, daß sie als Arzneimittel bei der Behandlung verschiedener Krankheiten, die mit einer Funktionsstörung der Mastzelle verbunden sind, die durch übermäßige Produktion von PGD₂ hervorgerufen wird, zum Beispiel systemische Mastozytose, Störung der systemischen Mastzellaktivierung, Luftröhrenkontraktion, Asthma, allergische Rhinitis, allergische Conjunctivitis, Urtikaria, Verletzung durch ischämische Reperfusion, Entzündung und atopische Dermatitis (WO 97/00853, PCT/JP 97/04527 (WO 98/25919)) nützlich sind. Unter den Verbindungen der Formel (VI) hat eine Verbindung, wobei OR eine 5-Hydroxylgruppe ist und X ein Wasserstoffatom ist (nachfolgend als "Verbindung A bezeichnet") eine besonders hohe antagonistische Wirkung auf PGD₂, wobei sie eine exzellente Wirkung gegen Nasenverstopfung zeigt und wird als vielversprechendes Arzneimittel zur Behandlung nasaler Verstopfung ins Auge gefaßt.
WO 97/02269 offenbart kondensierte Thiazolderivate mit 5-HT-Rezeptoraffinität, die zur Behandlung zentraler Nervenstörungen nützlich sind.
Offenbarung der Erfindung
Ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt (WO 98/25919):
Um die Verbindung A weitverbreitet klinisch einzusetzen ist es wesentlich, ein Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsmaterials, die Verbindung (I), zu etablieren, wobei das Verfahren sicher, effizient und industriell anwendbar ist.
Allerdings ist es schwierig, Benzothiophenderivate mit einer 5-Hydroxylgruppe, wie die Verbindung (I), zu synthetisieren und es gab bislang keine industriell anwendbare Verfahren. Die bestehenden Verfahren schließen verschiedene komplizierte Verfahren ein, sind ineffizient und von geringer Ausbeute. Zum Beispiel gab es Verfahren, wo 5-Acetoxybenzo[b]thiophen bromiert wird um 3-Brom-5-acetoxybenzo[b]thiophen zu ergeben, das wiederum an der 5-Acetoxygruppe mit einer Benzylgruppe geschützt wird, um 3-Brom-5-benzyloxybenzo[b]thiophen zu ergeben, gefolgt von einer Umwandlung in die metallische Form mit Magnesium, einer Einführung von Kohlendioxid und der Entfernung der Benzylgruppe (J. Chem. Soc. (C) 1967, 1899–1905); oder es wird 5-Brombenzo[b]thiophen einer Friedel-Crafts-Reaktion unterworfen, um 3-Acetyl-5-Brombenzo[b]thiophen zu ergeben, gefolgt von einer Oxidation mit Natriumhypochlorit, um 5-Brombenzo[b]thiophen-3-carbonsäure zu ergeben (Nippon-Kagaku Zasshi vol. 86, Nr. 10, 1067–1072 (1965), J. Chem. Soc (C). 1967, 2084–2089). 5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure oder 5-Acetoxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure werden dann, ausgehend von den vorstehenden Umsetzungsprodukten sythetisiert. Allerdings ist ein Ausgangsmaterial wie 5-Hydroxybenzo[b]thiophen oder 5-Brombenzo[b]thiophen nicht im Handel erhältlich und mußte in allen Fällen aus einem geeigenten Reagenz synthetisiert werden (z. B., J. Am. Chem. Soc., 57, 1611, (1935), J. Heterocyclic Chem, 25,1271 (1988)), was das Syntheseverfahren länger und komplexer machte.
Die vorliegende Erfindung löst die Probleme der bestehenden Verfahren und stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, das industriell anwendbar, effizient und sicher ist.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit:
wobei R für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, oder eines reaktiven Derivats davon, umfassend Aussetzen von 4-Mercaptophenol Reaktionen zum Einführen einer Propargylgruppe und Schützen der Hydroxylgruppe, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten:
wobei R¹ für eine Hydroxyschutzgruppe steht; Oxidieren der Verbindung (II), um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
wobei R¹ für eine Hydroxyschutzgruppe steht; Aussetzen der Verbindung (III) einer thermischen Umlagerungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
wobei R¹ wie vorstehend definiert ist; und Aussetzen der Verbindung (IV) einer schrittweisen Oxidierung der Hydroxymethylgruppe und gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe.
Die beste Ausführungsform zur Anwendung der Erfindung
Die hierin verwendeten Begriffe werden nachstehend definiert.
Der Begriff "Hydroxyschutzgruppe" bedeutet einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyl-, Aralkyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkyl-substituierten Silyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Tetrahydropyranylrest.
Der Begriff "Alkyl" bedeutet einen C_1-20 linearen oder verzweigten Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- und Eicosylgruppe, wobei ein C₁-C₆ Alkylrest bevorzugt ist.
Der Begriff "Alkoxy" bedeutet einen C₁ bis C₆ linearen oder verzweigten Alkoxyrest, insbesondere eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, s-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, i-Pentyloxy-, Neopentyloxy-, s-Pentyloxy-, t-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, Neohexyloxy-, i-Hexyloxy-, s-Hexyloxy- und t-Hexyloxygruppe, wobei ein C₁-C₃ Alkoxyrest bevorzugt ist.
Der Begriff "Alkoxyalkyl" bedeutet einen mit einem Alkyoxyrest substituiertem Alkylrest, einschließlich einer Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl- und Methoxypropylgruppe.
Der Begriff "Acyl" bedeutet einen C₁-C₁₂ Acylrest, der sich von einer aliphatischen Carbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure ableitet. Beispiele für einen von einer aliphatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest schließen eine Acetyl-, Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Valerylgruppe ein, und Beispiele für einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest schließen eine Benzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Methoxybenzoyl-, p-Brombenzoyl-, Toluoyl- und Naphthoylgruppe ein.
Der Begriff "Aryl" bedeutet z. B. eine Phenyl-, Naphthylgruppe oder einen polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest. Zusätzlich kann ein Arylrest mit den folgenden Substituenten substituiert sein:
Beispiele für Substituenten schließen Alkylreste ein wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Peetyl-, Isopentyl-, Neopentyl- oder tert-Pentylgruppe, niedere Alkoxyreste wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, Halogene wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Sulfonylgruppe, eine Aminogruppe, niedere Alkylaminreste wie eine Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylmethylamino- oder Diethylaminogruppe ein. Der Arylrest kann einen oder mehrere Substitutenten an jeder möglichen Position besitzen. Spezielle Beispiele für Arylreste schließen eine 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4-Pentylphenyl-, 4-Carboxyphenyl-, 4-Acetylphenyl-, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4 Methoxyphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl- und 4-Iodphenylgruppe ein.
Der Arylrest in den "Aralkyl-" "Arylsulfonyl-", "Aryloxycarbonyl-" oder "Aralkyloxycarbonykesten", die nachstehend beschrieben sind, kann ähnliche Substituenten wie vorstehend definiert haben.
Der Begriff "Aralkyl" bedeutet einen Alkylrest, der mit einen Arylrest substituiert ist und schließt eine Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, Naphthylmethyl-, und Phenylethylgruppe ein.
Der Begriff "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Sulfonylgruppe, die mit einem Alkylrest substituiert ist und schließt eine Methansulfonyl- und Ethansulfonylgruppe ein.
Der Begriff "Arylsulfonyl" bedeutet eine Sulfonylgruppe, die mit einem Arylrest substituiert ist und schließt eine Benzolsulfonyl- und p-Toluolsulfonylgruppe ein.
Der Begriff "Alkyl-substituiertes Silyl" bedeutet eine Mono-, Di- oder Tri-Alkyl-substituierte Silylgruppe, zum Beispiel eine Methylsilyl-, Dimethylsilyl-, Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppe.
Der Begriff "Alkoxycarbonyl" bedeutet z.B. eine Methoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, und t-Butoxycarbonylgruppe.
Der Begriff "Aryloxycarbonyl" bedeutet z. B. eine Phenoxycarbonylgruppe.
Der Begriff "Aralkyloxycarbonyl" bedeutet z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe.
Obwohl alle vorstehend genannten Hydroxyschutzgruppen als Hydroxyschutzgruppen, wie durch R¹ oder R in den entsprechenden vorstehenden Formeln gezeigt, bevorzugt sind, wird ein Arylsulfonylrest stärker bevorzugt und unter ihnen ist eine Benzolsulfonylgruppe besonders bevorzugt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird nachstehend genauer beschrieben. Falls ein Substituent oder Substituenten anwesend ist/sind, der/die möglicherweise mit der Umsetzung interferiert/en, kann/können er/sie zu einem gewünschten Zeitpunkt angemessen geschützt und dann entschützt werden. Derartiges Schützen oder Entschützen kann durch ein im Fachgebiet bekanntes Verfahren erreicht werden.
Verfahren I
Wobei R und R¹ wie vorstehend definiert sind.
Schritt 1
Dieser Schritt betrifft die Einführung einer Propargylgruppe an die Mercaptogruppe des 4-Mercaptophenols (1) und das Schützen der Hydroxylgruppe.
Die Einführung einer Propargylgruppe wird unter Verwendung eines Propargylhalogenids wie Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt. Die Umsetzung kann innerhalb einiger zehn Minuten bis einiger Stunden bei Raumtemperatur unter Anwendung einer anorganischen Base als ein basisches Mittel wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, durchgeführt werden.
Wenn eine starke Base wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid verwendet wird, kann sie auch in einem Zwei-Schichten-Lösungssystem wie Toluol-Wasser oder Xylol-Wasser durchgeführt werden.
Das Schützen der Hydroxylgruppe kann unter Verwendung einer herkömmlichen Hydroxyschutzgruppe in einer herkömmlichen Art und Weise durchgeführt werden. Bevorzugte Schutzgruppen, die im vorliegenden Verfahren verwendet werden, sind solche, die während den oxidativen Umsetzungen im zweiten und vierten Schritt des vorliegenden Verfahrens und im zweiten Schritt des nachstehenden Verfahrens II, zur Herstellung der Verbindung der Formel (VI) und auch während der Wittig-Reaktion des dritten Schrittes dieses Verfahrens keinen Veränderungen unterliegen und die im vierten Schritt leicht entschützt werden können, um Abgangsgruppen zu ergeben, die von, zum Beispiel, Verbindung A zu deren Reinigung einfach abzutrennen sind, was der Verbindung der Formel VI entspricht, wobei OR eine 5-Hydroxygruppe ist, X ein Wasserstoffatom ist und die Doppelbindung in der Z-Konfiguration ist. Beispiele für deratige Hydroxyschutzgruppen schließen einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyl-, Aralkyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkyl-substituierten Silyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl- oder Tetrahydropyranylrest ein.
Wenn man die Voraussetzungen bedenkt, daß eine Schutzgruppe während der Wittig-Reaktion unter stark basischen Bedinungen überleben sollte, daß sie einfach zu entschützen sein soll, zum Beispiel im vierten Schritt bei der Herstellung von Verbindung A, und daß sie von Verbindung A abtrennbar sein soll, dann ist ein Arylsulfonylrest stäker bevorzugt und eine Benzolsulfonylgruppe besonders bevorzugt.
Die Benzolsulfonylgruppe ist in wasserfreien Lösungsmittel gegenüber Basen relativ stabil und gibt bei Entschützung Benzolsulfonsäure, die wasserlöslich ist und leicht vom Endprodukt der Formel (VI) abgetrennt werden kann. Das Schützen und Entschützen kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel wird im Fall der Benzolsulfonylgruppe die Einführung der Benzolsulfonylgruppe in einer Weise ausgeführt, die zur Einführung einer Propargylgruppe, unter Verwendung von Benzolsulfonylchlorid ähnlich ist.
Schritt 2
Dieser Schritt betrifft die Oxidation der Verbindung (II). Es sind Oxidationsverfahren bekannt, wie zum Beispiel wässrige Wasserstoffperoxid-Essigsäure (J. Am, Chem. Soc., 87, 1109–1114 (1965)), wässrige Wasserstoffperoxid-Titan III-chlorid (Synthesis 1981, 204–206), m-Chlorperbenzoesäure (Org. Synth., 64, 157–163 (1985)), oder Natrium-Metaperiodat (J. Org. Chem., 27, 282–284 (1962)) verwenden. Im vorliegenden Schritt ist es bevorzugt, einen leichten Überschuß an 30%-igem wässrigem Wasserstoffperoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Isopropanol oder tert-Butanollösung, enthaltend Ameisensäure zu verwenden. Die Umsetzung wird innerhalb einiger zehn Minuten bis zu einigen Stunden unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Schritt 3
Dieser Schritt betrifft die Umwandlung der Verbindung (III) in die Hydroxymethylverbindung (IV) durch eine thermische Umlagerungsreaktion. Die thermische Umlagerunsgsreaktion in diesem Schritt wird nach dem in J. C. S. Chem. Communication., 1974, 848–849 beschriebenen Verfahren ausgeführt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel für diese Umsetzung schließen Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Propylacetat und 3-Pentanon ein. Die Umsetzung wird unter Rückfluß in einem Lösungsmittel über einige Stunden hinweg, gefolgt von der Zugabe einer Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure) zum entstehenden Intermediat, durchgeführt.
Schritt 4
Dieser Schritt betrifft die Oxidation der Verbindung (IV), um eine Carbonsäure (I) zu ergeben. Die Oxidation kann entweder direkt oder schrittweise duchgeführt werden. Beispiele für ein Oxidationsmittel zur Umsetzung eines aromatischen primären Alkohols zur korrespondierenden Carbonsäure schließen Chromsäuren (Synthesis. 1986, 285–288), Kaliumpermanganat (J. Org. Chem., 18, 806–809 (1953)) und Rutheniumoxide (J. C. S. Chem. Communication., 1979, 58–59)) ein. Diese Verfahren haben jedoch nicht nur hinsichtlich der Ausbeute sondern auch hinsichtlich der folgenden Punkte Nachteile. Zum Beispiel ist die Umsetzungszeit lang, es ist eine Entgiftungsbehandlung des Oxidationsmittels nach der Umsetzung nötig, die Reagenzien sind instabil und/oder sie beinhalten komplizierte Arbeitsschritte.
Im Gegensatz dazu kann in manchen Fällen eine schrittweise Oxidation, wo ein primärer Alkohol zu einem Aldehyd oxidiert wird und dann zu einer Carbonsäure, in Hinblick auf die Ausbeute von Vorteil sein. Im Allgemeinen wurde die Oxidation eines Alkohols zu einem Aldeyd unter Verwendung eines Oxidationsmittels aus der Chromsäureserie, zum Beispiel den Jones Reagenz (J. Org. Chem, 40, 1664–1665 (1975)) dem Collins Reagenz (J. C. S. Chem. Communication., 1972 1126)) oder, Pyridiniumchlorchromat (Tetrahedron Lett., 2647–2650 (1975)) ausgeführt. Es gibt auch bekannte Verfahren, die Mangandioxyd (Helv. Chim. Acta., 39, 858–862 (1956)) oder Dimethylsulfoxid (Swern oxidation, J. Org. Chem, 43, 2480–2482 (1978)) verwenden. Allerdings haben diese bestehenden Verfahren Nachteile. Zum Beispiel sind Chromsäuren für den menschlichen Körper giftig und müssen nach Gebrauch entgiftet werden. Ferner ist die Swernoxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid-oxalylchlorid nicht für die Herstellung im großen Maßstab geeignet, weil sie von der Entstehung von Kohlenmonoxid, das für die Arbeiter schädlich ist, und von schwefligem Geruch begleitet ist und auch bei niederen Temperaturen ausgeführt werden muß, zum Beispiel zwischen –50 °C und –78 °C.
Alkohol (IV) kann fast quantitativ in Aldehyd (IV) umgewandelt werden durch ein Verfahren, wo ein Alkohol (IV) mit einem Oxidationsmittel, wie einer Halogen-Oxo- Säure in Gegenwart von z. B. 2, 2, 6, 6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl ("TEMPOs" genannt), gemäß der Beschreibung in der Literatur (z. B., J. Org. Chem., 52, 2559–2562 (1987)), oxidiert wird, wobei die Probleme der bekannten Verfahren gelöst werden. Beispiele geeigneter TEMPOs schließen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl, 4-Methoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl, 4-Acetylamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl, 4-Benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl und 4-Cyano-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl ein. Beispiele geeigneter Halogen-Oxo-Säuren schließen Natriumhypochlorit, Natriumhypobromit, Natriumbromit und höhere Bleichpulver mit ein. Eine Lösung eines Oxidationsmittels kann zum Beispiel auf pH 8,5 bis 9,5 mit einer Mineralsäure wie Natriumhydrogencarbonat, Salzsäure oder Schwefelsäure eingestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann eine Lösung eines Oxidationsmittels in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat zugegeben werden. Die Umsetzung kann innerhalb einiger Minuten bis zu einiger zehn Minuten bei einer Temperatur von Eiskühlung bis zu Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Acetonitril oder Dichlormethan durchgeführt werden.
Wenn die Umsetzungslösung, die das entstandene Aldehyd (IV) enthält, angesäuert wird und Natriumchlorit und wässriges Wasserstoffperoxid zugegeben werden, wird das Aldehyd unter Eiskühlung innerhalb von einigen zehn Minuten bis zu einigen Stunden in die Carbonsäure umgewandelt.
Wenn gewünscht, kann das Produkt weiter einer Entschützung der 5-Hydroxyschutzgruppe und/oder einer Umwandlung in reaktive Derivate an der 3-Carboxylgruppe unterworfen werden. Derartige "reaktive Derivate" schließen die entsprechenden Säurehalogenide (z. B. Chlor, Brom, Jod), Säureanhydride (z. B. gemischte Säureanhydride mit Ameisensäure oder Essigsäure), aktivierte Ester (z. B. Succinimidester) ein und schließen acylierende Agentien, die im allgemeinen zur Acylierung von Amiogruppen verwendet werden, ein. Zum Beispiel wird, um Säurehalogenide zu erhalten, eine Carbonsäure mit Thionylhalogenid (z. B. Thionylchlorid), Phosphorhalogenid (z. B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid), Oxalylhalogenid (z. B. Oxalylchlorid) gemäß bekannter Verfahren, (z. B., Shin-jikken Kagaku Koza, vol. 14, 5.1787 (1978); Synthesis 852–854 (1986); Shin-jikken Kagaku Koza vol. 22, S. 115 (1992)) umgesetzt.
Das vorstehend erwähnte Verfahren II wird nachstehend veranschaulicht. Verfahren II ist kein Verfahren der vorliegenden Erfindung, aber es benötigt die Verbindung der Formel I als ein Ausgangsmaterial. Verfahren II
Wobei R und X wie vorstehend definiert sind und die Doppelbindung eine E- oder Z-Konfiguration darstellt.
Schritt 1
Dieser Schritt betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel (IX) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (V') oder eines Salzes davon in einer Weise, die ähnlich ist zu der, die in Verfahren III vorstehend beschrieben ist. Die Herstellung von einigen Verbindungen der Formel (V') ist in Chem. Pharm. Bull. Vol. 37, No. 6 1524–1533 (1989) beschrieben.
Schritt 2
Dieser Schritt betrifft die Herstellung eines Aldehyds der Formel (X) durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (IX). Die Umsetzung kann über einige Stunden hinweg unter Kühlung oder bei Raumtemperatur ausgeführt werden, indem man ein Oxidationsmittel verwendet, das ausgewählt ist aus der Chromsäureserie wie z. B. dem Jones Reagenz, Collins Reagenz, Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichromat oder Dimethylsulfoxid-Oxalylchlorid, in einem Lösungsmittel wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff (z. B. Chloroform oder Dichlormethan), einem Ether (z. B. Ethylether oder Tetrahydrofuran), Aceton oder Benzol.
Schritt 3
Dieser Schritt betrifft die Bildung einer Doppelbindung durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) mit einem Ylid (Ph₃P=CH(CH₂)₃COOH). Die Umsetzung zum Einführen einer Doppelbindung kann in einer für die Wittig-Reaktion herkömmlichen Weise durchgeführt werden. Die Ylide, die bei der Umsetzung verwendet werden, können in Anwesenheit einer Base synthetisiert werden, indem man ein Phosphoniumsalz, das aus Triphenylphosphin und einem Halogenalkan mit einer gewünschten zu kondensierenden Alkylgruppe, zum Beispiel 5-Brompentansäure, hergestellt wurde behandelt. Beispiele für Basen schließen Dimsyl-Natrium, Dimsyl-Kalium, Natriumhydrid, n-Butyllithium, Kalium-t-butoxid und Lithiumdüsopropylamid ein. Die Umsetzung wird innerhalb einiger Stunden bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, n-Hexan, 1,2-Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid erreicht.
Schritt 4
In diesem Schritt wird eine Verbindung (VI), wobei R eine Hydroxyschutzgruppe ist, gegebenenfalls entschützt, um eine Verbindung (VI-1) zu ergeben. Die Umsetzung kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, indem man einen Katalysator wie Salzsäure, Schwefelsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid verwendet. Die Umsetzung wird innerhalb einiger zehn Minuten bis einiger Stunden bei Erwärmen in einem Lösungsmittel wie Methanol-Wasser, Ethanol-Wasser, Aceton-Wasser oder Acetonitril-Wasser, vorzugsweise Dimethylsulfoxyd-Wasser erreicht.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung detaillierter weiter zu veranschaulichen und sollen nicht dahingehend ausgelegt werden, daß sie ihren Schutzbereich begrenzen. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutung:

Ph:: Phenyl
Ac:: Acetyl
TEMPO:: 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl

Beispiel 1
4-(2-Propyn-1-ylthio)phenylbenzolsulfonat (2) (1) Schritt 1:
4-Mercaptophenol (1) (37,85 g, 300 mmol) und Propargylbromid (42,82 g, 360 mmol) wurden in Ethylacetat (757 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde über 25 Minuten hinweg unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise Triethylamin (42,5g, 420 mmol) zugegeben. Nach Rühren für weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur wurde Triethylamin (42,5 g, 420 mmol) auf einmal zugegeben, Benzolsulfonylchlorid (63,58 g, 360 mmol) wurde tropfenweise über 20 Minuten hinweg zugegeben. Nachdem man eine Stunde lang die gleiche Temperatur beibehalten hatte, wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch über weitere 30 Minuten hinweg bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von Eiswasser (500 ml) und 2 N Salzsäure (110 ml) in zwei Schichten aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, was 100,04 g der Titelverbindung (2) als ein Öl ergab. Rohausbeute: 109 %.
IR (CHCl₃); 3306, 3071, 3031, 3019, 3009, 1585, 1486,1449, 1378 cm^–1
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 2,23 (1H, t, J = 2,7 Hz), 3,56 (2H, d, J = 2,7 Hz), 6,94 und 7,34 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,7 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,8-7,85 (2H, m) 4-(2-Propyn-1-yltio)phenylbenzolsulfonat (3) (2) Schritt 2:
Die Verbindung (2) (60,8 g, 183 mmol), die vorstehend in Schritt (1) hergestellt wurde, wurde in Ameisensäure (30,4 ml) und Methanol (122 ml) gelöst, und dann wurden 31 % wässriges Wasserstoffperoxid (26,29 g, 240 mmol) zugegeben. Nach 3,5 Stunden wurde Eiswasser (240 ml) zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 5 % wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, was 65,47 g der Titelverbindung (3) als ein Öl ergab. Rohausbeute: 117 %.
IR (CHCl₃); 3305, 3066, 3032, 3012, 1586, 1486, 1449, 1382 cm^–1
¹H NMR 6(CDCl₃), 300 MHz; 2,34 (1 H, t, J = 3,9 Hz), 3,58 und 3,68 (jeweils 1H, jeweils dd, J = 3,9 und 23,7 Hz), 7,18 und 7,67 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,9 Hz), 7,51-7,59 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,82-7,87 (2H, m) 5-Benzolsulfonyloxy-3-hydroxymethylbenzo[b]thiophen (4) (3) Schritt 3:
Die Verbindung (3) (65,47 g, 183 mmol), die vorstehend in (2) erhalten wurde, wurde in 1,2-Dimethoxyethan (1,6 l) gelöst und die Lösung wurde über 4 Stunden hinweg unter Rückfluß erhitzt. Zu der Lösung wurden Wasser (64 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (19,2 g, 100 mmol) zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß wurde 2 Stunden fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nachdem Wasser (200 ml) zu dem erhaltenen Öl zugegeben worden war, wurde das Gemisch mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, was 60,81 g der Titelverbindung (4) als ein Öl ergab.
Rohausbeute 103 %.
IR (CHCl₃); 3609, 3067, 3033, 3013, 2935, 2878, 1589, 1566, 1449, 1435, 1376 cm^–1
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 4,78 (2H, d, J = 0,9 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,4 und 8,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,43-7,45 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,83-7,86 (2H, m) 5-Benzolsulfonyloxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (6) (4) Schritt 4:
Die Verbindung (4) (51,26 g 155 mmol), die vorstehend in (3) hergestellt wurde, wurde in Acetonitril (1,54 L) gelöst, und TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl, 250 mg, 0,01 eq.) hinzugefügt. Zu der Mischung wurde tropfenweise 0,81 N wässrige Natriumhypochloritlösung zugegeben, die durch Verdünnung von 1,63 N wässriger Natriumhypochloritlösung (150 ml) mit Wasser (75 ml) hergestellt worden war, wobei der pH-Wert mit 1 N Schwefelsäure auf pH 8,6 eingestellt wurde und das Gesamtvolumen über 15 Minuten hinweg auf 300 ml gebracht wurde, während die innere Temperatur zwischen –1 °C und 8 °C gehalten wurde. Nach Rühren für 25 Minuten bei dieser Temperatur wurde 1 N wässrige Natriumsulfitlösung (32 ml) zugegeben. Anschließend wurde 79 %-iges Natriumchlorit (27,48 g, 240 mmol) und 31 %-ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung (23,26 g, 212 mmol) unter Eiskühlung zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser (1,5 l) verdünnt, der pH-Wert mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt und die abgelagerten Kristalle wurden gefiltert und zweimal mit Wasser (200 ml) und Acetonitril (50 ml) gewaschen, um 32,4 g Rohkristalle zu ergeben. Die Rohkristalle (32,4 g) wurden in Acetonitril (224 ml) suspendiert, über 15 Minuten hinweg unter Rückfluß erhitzt und auf Eis gekühlt. Die Kristalle wurden gefiltert und mit Acetonitril (65 ml) gewaschen, um 26,79 g der Titelverbindung (6) zu ergeben. Ausbeute: 51,7 %, Schmp. 202–203 °C.
IR (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm^–1
NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 7,16 (1H, dd, J = 2,7 und 9,0 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,60 (1H, s)
Elementaranalyse für C₁₅H₁₀O₅S₂
Berechnet (%): C, 53,88; H, 3,01; S, 19,18
Erhalten (%): C, 53,73; H, 3,24; S, 19,09

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
wobei R für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, oder eines reaktiven Derivats davon, umfassend Aussetzen von 4-Mercaptophenol Reaktionen zum Einführen einer Propargylgruppe und Schützen der Hydroxylgruppe, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten:
wobei R¹ für eine Hydroxyschutzgruppe steht; Oxidieren der Verbindung (II), um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
wobei R¹ für eine Hydroxyschutzgruppe steht; Aussetzen der Verbindung (III einer thermischen Umlagerungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
wobei R¹wie vorstehend definiert ist; und Aussetzen der Verbindung (IV) schrittweiser Oxidierung der Hydroxymethylgruppe und gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydroxyschutzgruppe, dargestellt durch R¹, Alkyl, Alkoxyalkyl, Acyl, Aralkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkyl-substituiertes Silyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl oder Tetrahydropyranyl ist, wobei jede Alkyleinheit ein lineares oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkyl ist, jede Alkoxyeinheit ein lineares oder verzweigtes C₁-C₆-Alkoxy ist, jede Acyleinheit ein von einer aliphatischen Carbonsäure abgeleitetes C₁-C₁₁-Acyl ist und jede Aralkyleinheit ein mit einem Arylrest substituiertes lineares oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydroxyschutzgruppe, dargestellt durch R¹, Arylsulfonyl ist.