ES2244179T3 - Proceso para la preparacion de derivados de acido 5-hidroxibenzo(b)tiofen-3-carboxilico. - Google Patents

Proceso para la preparacion de derivados de acido 5-hidroxibenzo(b)tiofen-3-carboxilico.

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ES2244179T3 ES99910764T ES99910764T ES2244179T3 ES 2244179 T3 ES2244179 T3 ES 2244179T3 ES 99910764 T ES99910764 T ES 99910764T ES 99910764 T ES99910764 T ES 99910764T ES 2244179 T3 ES2244179 T3 ES 2244179T3
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Tsunetoshi Honma
Yoshiharu Hiramatsu
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I): en la que R es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi o un derivado reactivo del mismo, que consiste en someter 4- mercaptofenol a reacciones para la introducción de un grupo propargilo y proteger el grupo hidroxilo para obtener un compuesto de fórmula (II) en la que R1 es un grupo de protección de hidroxi; oxidar el compuesto (II) para obtener un compuesto de fórmula (III): en la que R1 es un grupo de protección de hidroxi; someter el compuesto (III) a una reacción de reordenamiento térmico para obtener un compuesto de fórmula (IV): en la que R1 es como se ha definido antes; y someter el compuesto (IV) a oxidación discontinua del grupo hdiroximetilo y opcionalmente, desprotección.

Description

Proceso para la preparación de derivados de ácido 5-hidroxibenzo[b]tiofen-3-carboxílico.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de ácido 5-hidroxibenzo[b]tiofen-3-carboxílico que son materiales de partida claves para la producción de compuestos útiles en el campo de los productos farmacéuticos.
Antecedentes de la invención
Los derivados de ácido hidroxibenzo[b]tiofen-3-carboxílico de fórmula general (I):
1
en la que R es hidrógeno o un grupo de protección de hidroxi, son importantes materiales de partida en la síntesis de compuestos farmacológicamente activos. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) es esencial en la síntesis de derivados de benzotiofencarboxamida de fórmula general (VI):
2
en la que R es como se ha definido antes y X es hidrógeno o alquilo. Los derivados de benzotiofencarboxamida son antagonistas específicos de PGD_{2} y conocidos como fármacos útiles en el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la disfunción de células cebadas causada por una producción excesiva de PGD_{2}, por ejemplo, mastocitosis sistémica, trastorno de activación de célula cebada sistémico, contracción traqueal, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria, lesión debida a reperfusión isquémica, inflamación y dermatitis atópica (WO 97/00853, PCT/JP97/04527 (WO98/25919)). Entre los compuestos de fórmula (VI), un compuesto en el que OR es 5-hidroxi y X es hidrógeno (en adelante denominado "Compuesto A") tiene un efecto antagonista especialmente alto sobre PGD_{2}, demostrando una excelente actividad anti-oclusión nasal, y se prevé que sea un fármaco prometedor para tratar la oclusión nasal.
En WO 97/02269 se describen derivados de tiazol condensados que tienen Afinidad de Receptor 5-HT, que son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Descripción de la invención
En el esquema de reacción que se ilustra a continuación, se ilustra un proceso para la preparación de los compuestos que se han mencionado (WO 98/25919):
3
Para aplicar clínicamente el compuesto A de forma extendida, es esencial establecer un proceso para la preparación de un material de partida, el compuesto (I), que sea seguro, eficaz e industrialmente aplicable.
Sin embargo, resulta difícil sintetizar derivados de benzotiofeno que tengan un grupo 5-hidroxilo como el compuesto (I) y, hasta el momento, no han existido métodos industrialmente aplicables. Los métodos existentes implican diversos procesos complicados y resultan ineficaces y de un bajo rendimiento. Por ejemplo, se han abordado métodos en los que se broma 5-acetoxibenzo[b]tiofeno para producir 3-bromo-5-acetoxibenzo[b]tiofeno, que a su vez se vuelve a proteger en el grupo 5-acetoxi con un grupo bencilo para producir 3-bromo-5-benciloxibeno[b]tiofeno, lo que va seguido de metalización con magnesio, introducción de dióxido de carbono y eliminación del grupo bencilo (J. Chem. Soc. (C) 1967, 1899-1905); o se somete 5-bromobenzo[b]-tiofeno a reacción de Friedel-Crafts para producir 3-acetil-5-bromobenzo[b]-tiofeno, lo que va seguido de oxidación con hipoclorito sódico para producir ácido 5-bromobenzo[b]tiofen-3-carboxílico (Nippon-Kagaku Zasshi vol. 86, Nº 10, 1067-1072(1965), J. Chem. Soc. (C) 1967, 2084-2089). A continuación, se sintetizan ácido 5-hidroxibenzo[b]tiofen-3-carboxílico o ácido 5-acetoxibenzo[b]tiofen-3-carboxílico partiendo de los productos de reacción mencionados. Sin embargo, un material de partida como 5-hidroxibenzo[b]tiofeno o 5-bromobenzo[b]tiofeno no es asequible en el comercio y ha de ser sintetizado a partir de un reactivo apropiado (v.g., J. Am. Chem. Soc., 57, 1611 (1935), J. Heterocyclic Chem., 25, 1271 (1988)) en todos los casos, lo que convierte al proceso de síntesis en largo y complejo.
La presente invención resuelve los problemas de los métodos existentes y proporciona un método para la preparación de los compuestos de fórmula (I), siendo dicho método industrialmente aplicable, eficaz y seguro.
Según esto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
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en la que R es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, o un derivado reactivo del mismo, que consiste en someter 4-mercaptofenol a reacciones para introducir un grupo propargílico y proteger el grupo hidroxilo para obtener un compuesto de fórmula (II):
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5
en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxi; oxidar el compuesto (II) para obtener un compuesto de fórmula (III):
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en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxi; someter el compuesto (III) a una reacción de reordenamiento térmico para obtener un compuesto de fórmula (IV):
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en la que R^{1} es como se ha definido antes; y someter el compuesto (IV) a una oxidación en etapas del grupo hidroximetilo y, opcionalmente desprotección.
El mejor modo de realización para la puesta en práctica de la invención
A continuación se definen los términos utilizados en el presente documento.
El término "grupo de protección de hidroxi" significa alquilo, alcoxialquilo, acilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sililo sustituido con alquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o tetrahidroxipiranilo.
El término "alquilo" significa alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{20}, en particular, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo, prefiriéndose alquilo de C_{1}-C_{6}.
El término "alcoxi" significa alcoxi lineal o ramificado de C_{1}-C_{6}, en particular, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, neopentiloxi, s-pentiloxi, t-pentiloxi, n-hexiloxi, neohexiloxi, i-hexiloxi, s-hexiloxi y t-hexiloxi, prefiriéndose alcoxi de C_{1}-C_{3}.
El término "alcoxialquilo" significa grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi, incluyendo metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, etixietilo y metoxipropilo.
El término "acilo" significa acilo de C_{1}-C_{11} derivado de ácido carboxílico alifático o ácido carboxílico aromático. Entre los ejemplos de acilo derivado de ácido carboxílico alifático se incluyen acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, propionilo, butirilo y valerilo, y entre los ejemplos de acilo derivado de ácido carboxílico aromático se incluyen benzoílo, p-nitrobenzoílo, p-metoxibenzoílo, p-bromobenzoílo, toluoílo y naftoílo.
El término "arilo" significa v.g. fenilo, naftilo o grupo hidrocarburo aromático policíclico. Por otra parte, arilo puede estar sustituido por los siguientes sustituyentes:
Entre los ejemplos de sustituyentes se incluyen alquilo como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o terc-pentilo, alcoxi inferior como metoxi o etoxi, halógeno como flúor, cloro, bromo o yodo, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, sulfonilo, amino, alquilamino inferior como metilamino, dimetilamino, etilmetilamino o dietilamino. El grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes en cualquier posición posible. Entre los ejemplos específicos de arilo se incluyen 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 4-pentilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-(N,N-dimetilamino)fenilo, 4-nitrofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo y 4-yodofenilo.
El grupo arilo en el "aralquilo", "arilsulfonilo", "ariloxicarbonilo" o "aralquiloxicarbonilo" descrito más adelante puede tener sustituyentes similares a los que se han definido.
El término "aralquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo, e incluye bencilo, 4-metilbencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, naftilmetilo y fenetilo.
El término "alquilsulfonilo" significa un grupo sulfonilo sustituido con un grupo alquilo e incluye metanosulfonilo y etanosulfonilo.
El término "arilsulfonilo" significa un grupo sulfonilo sustituido con un grupo arilo, e incluye bencenosulfonilo y p-toluensulfonilo.
El término "sililo sustituido con alquilo" significa sililo sustituido con mono-, di- o tri-alquilo, como por ejemplo, metilsililo, dimetilsililo, trimetilsililo y t-butildimetisililo.
El término "alcoxicarbonilo" significa v.g., metoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.
El término "ariloxicarbonilo" significa v.g., fenoxicarbonilo.
El término "aralquiloxicarbonilo" significa v.g., benciloxicarbonilo.
Aunque son preferibles todos los grupos de protección de hidroxi que se han mencionado como grupo protector de hidroxi representado por R^{1} o R en las fórmulas correspondientes anteriores, es más preferible aril sulfonilo, siendo particularmente preferible entre ellos bencenosulfonilo.
A continuación, se describe el método de la presente invención con mayor detalle. Cuando está presente un sustituyente(s) que pueda interferir posiblemente en la reacción, se puede proteger apropiadamente y después desproteger en la etapa que se desee. Dicha protección o desprotección se puede llevar a efecto a través de un procedimiento conocido dentro de la especialidad.
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Proceso I
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siendo R y R^{1} como se han definido anteriormente.
Etapa 1
Esta etapa se refiere a la introducción de un grupo propargílico en el grupo mercapto de 4-mercaptofenol (1) y la protección del grupo hidroxilo.
La introducción de un grupo propargílico se lleva a cabo utilizando un haluro propargílico como por ejemplo bromuro propargílico o cloruro propargílico en presencia de un reactivo básico. La reacción se puede llevar a cabo en un tiempo comprendido entre varias decenas de minutos y varias horas, a temperatura ambiente, empleando como agente básico una base inorgánica, como carbonato potásico o carbonato sódico, o una base orgánica como trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina en un disolvente como acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Cuando se utiliza una base fuerte como hidroxido potásico o hidróxido sódico, también se puede llevar a cabo en un sistema de disolvente de dos capas como tolueno-agua o xileno-agua.
La protección del grupo hidroxilo se puede llevar a cabo utilizando un grupo de protección de hidroxi ordinario según el modo convencional. Los grupos de protección preferibles que se utilizan en el método de la presente invención son aquellos que no experimentan cambios durante las reacciones oxidantes en las etapas 2ª y 4ª del proceso de la presente invención y la etapa 2ª del Proceso II expuesto más adelante para la preparación del compuesto de fórmula (VI) y también durante la reacción de Wittig de la 3ª etapa de dicho Proceso, y se pueden desproteger fácilmente en la 4ª etapa para dar grupos salientes que se pueden separar fácilmente, por ejemplo, del Compuesto A para su purificación, que corresponde a un compuesto de fórmula (VI) en el que OR es 5-hidroxi, X es hidrógeno y el enlace doble está en la configuración Z. Entre los ejemplos de dichos grupos de protección de hidroxi se incluyen alquilo, alcoxialquilo, acilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sililo sustituido con alquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o tetrahidropiranilo.
Teniendo en cuenta el requisito de que el grupo protector debe sobrevivir durante la reacción de Wittig que se lleva a cabo en condiciones fuertemente básicas, debe desprotegerse fácilmente, por ejemplo, en la etapa 4ª para la preparación del Compuesto A, y debe poder ser separable del Compuesto A, es más preferible arilsulfonilo, prefiriéndose en particular bencenosulfonilo.
El grupo bencenosulfonilo es relativamente estable a las bases de los disolventes anhidros y, tras la desprotección, da ácido bencenosulfónico que es soluble en agua y se puede separar fácilmente del producto final de la fórmula (VI). La protección y desprotección se pueden llevar a cabo a través de los métodos conocidos dentro de la especialidad. Por ejemplo, en el caso del grupo bencenosulfonilo, la introducción del grupo bencenosulfonilo se lleva a cabo de una manera similar a la aplicada para la introducción de un grupo propargílico utilizando cloruro de bencenosulfonilo.
Etapa 2
La presente etapa se refiere a la oxidación del compuesto (II). Se conocen métodos de oxidación en los que se utiliza, por ejemplo, peróxido de hidrógeno acuoso - ácido acético (J. Am. Chem. Soc., 87, 1109-1114 (1965)), peróxido de hidrógeno acuoso - cloruro de titanio(III) (Síntesis 1981, 204-206), ácido m-cloroperbenzoico (Org. Synth, 64, 157-163 (1985)), o metaperiodato sódico (J. Org. Chem. 27, 282-284 (1962)). En esta etapa, es preferible utilizar una cantidad en ligero exceso de 30% de peróxido de hidrógeno acuoso en un disolvente alcohólico como etanol, metanol, isopropanol o solución de terc-butanol, con contenido en ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo en unas decenas de minutos a varias horas con enfriamiento o a temperatura ambiente.
Etapa 3
Esta etapa se refiere a la conversión del compuesto (III) en el compuesto hidroximetilo (IV) a través de una reacción de reordenamiento térmico. La reacción de reordenamiento térmico en esta etapa se lleva a cabo con arreglo al método descrito en J. C. S. Chem. Communication., 1974, 848-849. Entre los ejemplos de disolventes preferibles para esta reacción se incluyen dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de propilo y 3-pentanona. La reacción se lleva a cabo por reflujo en un disolvente durante varias horas seguido de la adición al producto intermedio resultante de un ácido (v.g., ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico o ácido sulfúrico).
Etapa 4
Esta etapa se refiere a la oxidación del compuesto (IV) para proporcionar un ácido carboxílico (I). La oxidación se puede llevar a cabo o bien directamente o bien por etapas. Entre los ejemplos de agente oxidante para la conversión de un alcohol primario aromático en el ácido carboxílico correspondiente directamente se incluyen ácidos crómicos (Synthesis 1986, 285-288), permanganato potásico (J. Org. Chem., 18, 806-809 (1953)) y óxidos de rutenio (J. C. S. Chem. Communication., 1979, 58-59)). Sin embargo, estos métodos presentan desventajas no solamente en el rendimiento, sino también en las cuestiones que se indican a continuación. Por ejemplo, el tiempo de reacción es prolongado, se requiere un tratamiento de destoxificación del agente oxidante tras la reacción, los reactivos son inestables y/o implican operaciones complicadas.
Por el contrario, en algunos casos, puede ser ventajoso en lo que respecta al rendimiento una oxidación en etapas en la que se oxida un alcohol primario en un aldehído y después en un ácido carboxílico. En general, la oxidación de un alcohol para dar un aldehído ha sido llevada a cabo utilizando un agente oxidante de la serie de ácidos crómicos, como por ejemplo, reactivos de Jones (J. Org. Chem., 40, 1664-1665 (1975)), reactivos de Collins (J. C. S. Chem. Communication, 1972 1126)), clorocromato de piridinio (Tetrahedron Lett., 2647-2650 (1975)). Hay también métodos conocidos en los que se utiliza dióxido de manganeso (Helv. Chim. Acta., 39, 858-862 (1956)) o sulfóxido de dimetilo (Swern oxidation, J. Org. Chem. 43, 2480-2482 (1978)). No obstante, dichos métodos existentes presentan desventajas. Por ejemplo, los ácidos crómicos son tóxicos para el organismo humano y es necesario destoxificarlos tras su uso. Asimismo, la oxidación de Swern en la que se utiliza sulfóxido de dimetilo-cloruro de oxalilo no es adecuada para la producción a gran escala ya que va acompañada de la generación de monóxido de carbono que es dañino para los trabajadores, presenta un olor azufrado y también debe llevarse a cabo a una baja temperatura, por ejemplo, entre -50ºC y -78ºC.
Se puede convertir el alcohol (IV) a un aldehído (IV') prácticamente de forma cuantitativa a través de un método en el que se oxida un alcohol (IV) con un reactivo oxidante como por ejemplo un halo oxoácido en presencia de v.g., 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (denominado "TEMPOs") con arreglo a la descripción de la bibliografía (v.g., J. Org. Chem., 52, 2559-2562 (1987)), según lo cual se resuelven los problemas de los métodos existentes. Entre los ejemplos de TEMPOs que se pueden utilizar se incluyen 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo, 4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo, 4-acetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo, 4-benzoiloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo y 4-ciano-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo. Entre los ejemplos de halo oxoácidos que se pueden utilizar se incluyen hipoclorito sódico, hipobromito sódico, bromito sódico y polvo de lixiviación superior. Se puede ajustar una solución de un agente oxidante, por ejemplo, a un pH 8,5 a 9,5, con un ácido mineral, como por ejemplo hidrogen carbonato sódico, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico. Alternativamente, se puede añadir una solución de un agente oxidante en presencia de hidrogen carbonato sódico. La reacción se puede llevar a cabo en un período comprendido entre varios minutos y varias decenas de minutos, a una temperatura comprendida entre enfriamiento con hielo y la temperatura ambiente, en un disolvente como acetato de etilo, acetonitrilo o dicloro-
metano.
Cuando se acidula la solución de reacción que contiene el aldehído resultante (IV') y se añaden clorito sódico y peróxido de hidrógeno acuoso, se convierte el aldehído a ácido carboxílico con enfriamiento con hielo durante varias decenas de minutos a varias horas.
Si se desea, se puede someter posteriormente el producto a la desprotección del grupo 5-hidroxi-protector y/o la conversión en derivados reactivos en el grupo 3-carboxilo. Dichos "derivados reactivos" incluyen los haluros de ácido correspondiente (v.g., cloruro, bromuro, yoduro), anhídridos ácidos (v.g., anhídrido ácido mixto con ácido fórmico o ácido acético), ésteres activados (v.g., éster succinimida) e incluye agentes acilantes, utilizados generalmente para la acilación de grupos amino. Por ejemplo, para obtener haluros ácidos, se hace reaccionar un ácido carboxílico con haluro de tionilo (v.g., cloruro de tionilo), haluro de fósforo (v.g., tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo), haluro de oxalilo (v.g., cloruro de oxalilo), con arreglo a métodos conocidos (v.g., Shin-jikken Kagaku Koza, vol., 14, p. 1787 (1978); Synthesis 852-854 (1986); Shin-jikken Kagaku Koza vol. 22, p. 115 (1992)).
A continuación, se ilustra el Proceso II antes mencionado. El Proceso II no es un proceso de la presente invención, pero requiere el compuesto de fórmula I como material de partida.
Proceso II
9
siendo R y X como se han definido antes y representando el enlace doble la configuración E- o Z.
Etapa 1
Esta etapa se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula (IX) por reacción de un compuesto de fórmula (I) o un derivado reactivo del mismo con un compuesto de fórmula (V') o su sal, de manera similar a la descrita en el proceso III anterior. La preparación de algunos de los compuestos de fórmula (V') se describe en Chem. Pharm. Bull. vol. 37, Nº 6 1524-1533 (1989).
Etapa 2
Esta etapa se refiere a la preparación de un aldehído de fórmula (X) por oxidación de un compuesto de fórmula (IX). La reacción se puede llevar a cabo durante varias horas con enfriamiento o a temperatura ambiente utilizando un agente oxidante seleccionado entre la serie de ácidos crómicos, como por ejemplo reactivos de Jones, reactivos de Collins, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio o sulfóxido de dimetilo-cloruro de oxalilo en un disolvente como hidrocarburo clorado (v.g., cloroformo o diclorometano), un éter (v.g., éter etílico o tetrahidrofurano), acetona o benceno.
Etapa 3
Esta etapa se refiere a la formación de un enlace doble por reacción de un compuesto de fórmula (X) con un iluro (Ph_{3}P=CH(CH_{2})_{3}COOH). La reacción para proporcionar un enlace doble se puede llevar a cabo según el modo convencional para la reacción de Wittig. Los iluros utilizads en la reacción se pueden sintetizar en presencia de una base por tratamiento de una sal de fósfonio que ha sido sintetizada a partir de trifenilfosfina y un haluro de alquilo que tiene un grupo alquilo deseado que ha de condensarse, por ejemplo, ácido 5-bromopentanoico. Entre los ejemplos de bases se incluyen dimsil sódico, dimsil potasio, hidruro sódico, n-butil litio, t-butóxido de potasio y diisopropilamida de litio. La reacción se lleva a cabo en unas horas a temperatura ambiente en un disolvente como por ejemplo éter, tetrahidrofurano, n-hexano, 1,2-dimetoxietano o sulfóxido de dimetilo.
Etapa 4
En esta etapa, se desprotege opcionalmente un compuesto (VI) en el que R es un grupo protector de hidroxi para dar el compuesto (VI-1). La reacción se puede llevar a cabo según el modo convencional utilizando un catalizador como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario. La reacción se lleva a cabo en un período comprendido entre varias decenas de minutos y varias horas, con calentamiento, en un disolvente como metanol-agua, etanol-agua, acetona-agua o acetonitrilo-agua, preferiblemente, sulfóxido de dimetilo-agua.
Los ejemplos que se exponen a continuación sirven para ilustrar mejor la presente invención con mayor detalle y no deberán ser interpretados en ningún modo como una limitación del marco de la misma. Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos tienen los siguientes significados:
Ph : fenilo
Ac : acetilo
TEMPO : 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo
Ejemplo 1
(1) Etapa 1
Bencenosulfonato de 4-(2-propin-1-iltio)fenilo (2)
10
Se disolvieron 4-mercaptofenol (1) (37,85 g, 300 mmoles) y bromuro de propargilo (42,82 g, 360 mmoles) en acetato de etilo (757 ml). Se añadió a la solución gota a gota trietilamina (42,5 g, 420 mmoles) durante 25 minutos con agitación y con enfriamiento con hielo. Después de agitar durante otras 1,5 horas a la misma temperatura, se añadió gota a gota trietilamina (42,5 g, 420 mmoles) en una porción, y cloruro de bencenosulfonilo (63,58 g, 360 mmoles) durante 20 minutos. Después de mantenerlo durante 1 hora a la misma temperatura, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y se repartió en dos capas añadiendo hielo-agua (500 ml) y ácido clorhídrico 2N (110 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (200 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para proporcionar 100,04 g del compuesto del título (2) como un aceite. Rendimiento bruto: 109%.
IR (CHCl_{3}); 3306, 3071, 3031, 3019, 3009, 1585, 1486, 1449, 1378 cm^{-1}.
^{1}H RMN \delta(CDCl_{3}), 300 MHz; 2,23 (1H, t, J = 2,7 Hz), 3,56 (2H, d, J = 2,7 Hz), 6,94 y 7,34 (cada 2H, cada d, J = 8,7 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,82-7,85 (2H, m).
(2) Etapa 2
Bencenosulfonato de 4-(2-propin-1-iltio)fenilo (3)
11
Se disolvió el compuesto (2) (60,8 g, 183 mmoles) preparado en la etapa (1) anterior en ácido fórmico (30,4 ml) y metanol (122 ml), y a continuación se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 31% (26,29 g, 240 mmoles). Al cabo de 3,5 horas, se añadió agua con hielo (240 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 300 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con carbonato sódico acuoso al 5% y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para proporcionar 65,47 g del compuesto del título (3) como un aceite. Rendimiento bruto: 117%.
IR (CHCl_{3}); 3305; 3066; 3032; 3012; 1586; 1486; 1449, 1382 cm^{-1}.
^{1}H RMN6 (CDCl_{3}): 300 MHZ; 2,34 (1H, t, J = 3,9 Hz), 3,58 y 3,68 (cada 1H, cada dd, J = 3,9 y 23,7 Hz), 7,18 y 7,67 (cada 2H, cada d, J = 9,9 Hz), 7,51-7,59 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,82-7,87 (2H, m).
(3) Etapa 3
5-bencenosulfoniloxi-3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno(4)
12
Se disolvió el compuesto (3) (65,47 g, 183 mmoles) obtenido en (2) anterior en 1,2-dimetoxietano (1,6 L) y se sometió a reflujo la solución durante 4 horas. Se añadió a la solución agua (64 ml) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (19,2 g, 100 mmoles) y se continuó el reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Después de añadir agua (200 ml) al aceite resultante, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (300 ml). Se lavó la capa orgánica con hidrogen carbonato sódico acuoso y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para proporcionar 60,18 g del compuesto del título (4) como un aceite.
Rendimiento bruto: 103%
IR (CHCl_{3}); 3609, 3067, 3033, 3013, 2935, 2878, 1589, 1566, 1449, 1435, 1376 cm^{-1}.
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 300 MHZ; 4,78 (2H, d, J = 0,9 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,43-7,45 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,83-7,86 (2H, m)
(4) Etapa 4
Ácido 5-bencenosulfoniloxibenzo[b]tiofen-3-carboxílico
13
Se disolvió el compuesto (4) (51,26 g, 155 mmoles) preparado en (3) anterior en acetonitrilo (1,54 L) y se añadieron TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo, 250 mg, 0,01 eq.). Se añadió gota a gota a la mezcla hipocloritro sódico acuoso 0,81 N, que había sido preparado diluyendo hipoclorito sódico acuoso 1,63N (150 mL) con agua (75 ml), ajustando el pH a 8,6 con ácido sulfúrico 1N, y ajustando el volumen total a 300 ml, durante 15 minutos, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura interior entre -1ºC y 8ºC. Después de agitar durante 25 minutos a esta temperatura, se añadió sulfito sódico acuoso 1N (32 ml). A continuación, se añadieron clorito sódico al 79% (27,48 g, 240 mmoles) y peróxido de hidrógeno acuoso al 31% (23,26 g, 212 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se separó el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (1,5 L), se ajustó a un pH de 3 con ácido clorhídrico 1N y se filtraron los cristales depositados, y se lavó dos veces con agua (200 ml), acetonitrilo (50 ml) para proporcionar 32,4 g de cristales en bruto. Se suspendieron los cristales en bruto (32,4 g) en acetonitrilo (224 ml), se sometió a reflujo durante 15 minutos y se enfrió sobre hielo. Se filtraron los cristales y se lavaron con acetonitrilo (65 ml) para dar 26,79 g del compuesto del título (6). Rendimiento: 51,7%, p.f 202-203ºC
IR (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm^{-1}.
RMN \delta (CDCl_{3}), 300 MHz; 7,16 (1H, dd, J = 2,7 y 9,0 Hz), 7,55 - 7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,60 (1H, s).
Análisis elemental para C_{15}H_{10}O_{5}S_{2}
Calculado (%): C, 53,88, H, 3,01; S, 19,18
Encontrado : C, 53,73; H, 3,24; S, 19,09

Claims (3)

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
14
en la que R es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi o un derivado reactivo del mismo, que consiste en someter 4-mercaptofenol a reacciones para la introducción de un grupo propargilo y proteger el grupo hidroxilo para obtener un compuesto de fórmula (II)
15
en la que R^{1} es un grupo de protección de hidroxi; oxidar el compuesto (II) para obtener un compuesto de fórmula (III):
16
en la que R^{1} es un grupo de protección de hidroxi; someter el compuesto (III) a una reacción de reordenamiento térmico para obtener un compuesto de fórmula (IV):
17
en la que R^{1} es como se ha definido antes; y someter el compuesto (IV) a oxidación discontinua del grupo hdiroximetilo y opcionalmente, desprotección.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el grupo de protección de hidroxi representado por R^{1} es alquilo, alcoxialquilo, acilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sililo sustituido con alquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o tetrahidropiranilo,
siendo cada fracción alquilo un alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{20}, siendo cada fracción alcoxi un alcoxi lineal o ramificado de C_{1}-C_{6}, siendo cada fracción acilo un acilo de C_{1}-C_{11} derivado de ácido carboxílico alifático y siendo cada fracción aralquilo un alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{20} sustituido con un grupo arilo.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que el grupo de protección de hidroxi representado por R^{1} es arilsulfonilo.
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