KR20010042326A - 5-히드록시벤조[비]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

5-히드록시벤조[비]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010042326A
KR20010042326A KR1020007010877A KR20007010877A KR20010042326A KR 20010042326 A KR20010042326 A KR 20010042326A KR 1020007010877 A KR1020007010877 A KR 1020007010877A KR 20007010877 A KR20007010877 A KR 20007010877A KR 20010042326 A KR20010042326 A KR 20010042326A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
compound represented
following formula
reaction
Prior art date
Application number
KR1020007010877A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100596284B1 (ko
Inventor
혼마쓰네토시
히라마쓰요시하루
Original Assignee
요시히코 시오노
시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 요시히코 시오노, 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 filed Critical 요시히코 시오노
Publication of KR20010042326A publication Critical patent/KR20010042326A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100596284B1 publication Critical patent/KR100596284B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

본 발명은 의약의 제조원료로서 유용한 하기 벤조티오펜산 유도체(I), 및 이를 사용한 특이적인 PGD2길항제인 하기 5-히드록시벤조[b]-티오펜-3-카복실산 유도체(VI)의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 VI

Description

5-히드록시벤조[비]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING 5-HYDROXYBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
하기 화학식 I로 표시되는 5-히드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 유도체는 약리학적으로 활성인 화합물의 제조에서 출발물질로서 중요하다:
상기 식에서, R은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다.
예컨대, 이 화합물(I)은 하기 화학식 VI로 표시되는 벤조티오펜카복실산 아미드 유도체의 합성원료로서 필수적이다:
상기 식에서, R은 상기 정의에 따르며, X는 수소 또는 알킬을 나타낸다.
이 벤조티오펜카복실산　아미드　유도체는 특이적인 PGD2길항제이며, PGD2생산 과다에 기인한 비만세포 기능부전에 관련된 다양한 질환, 예컨대, 전신성 비만 세포증이나 전신성 비만세포 활성화 장해의 치료제, 항기관지 수축제, 항천식제, 항알러지성 비염제, 항알러지성 결막염제, 항심마진제, 허혈재관류 장해 치료제, 항염증제, 항아토피성 피부염제로서 유용하다는 것이 알려져 있다(WO97/00853호, PCT/JP97/04527호(WO98/25919호) 참조). 그 중에서도, 화학식 VI으로 표시되는 화합물 중, OR이 5-히드록시이고 X가 수소인 화합물(화합물 A라 칭함)은 높은 PGD2길항 활성을 보이며, 우수한 비폐 억제작용을 나타내는 점에서, 비폐증의 치료제로서 유망하다고 생각되고 있다.
상기 화합물의 제조 방법의 일례는 이하의 반응식으로 표시된다 (PCT/JP97/04527호(WO98/25919호) 참조):
화합물 A의 광범위한 임상 적용을 가능케 하기 위해서도, 출발물질의 하나인 화합물(I)의 공업화에 적합한, 안전하고 효율적인 제조 방법의 확립이 불가결하다.
그러나, 화합물(I)과 같이, 5 위치에 히드록시기를 갖는 벤조티오펜산 유도체의 제조는 곤란하며, 종래 방법은 모두 다수의 복잡한 공정이 필요하고, 비효율적이며 수율이 낮아 공업화에 적합한 것은 아니었다. 예컨대, 5-아세톡시벤조[b]티오펜을 브롬화하고, 수득된 3-브로모-5-아세톡시벤조[b]티오펜의 5-아세톡시기를 벤질기로 다시 보호하여 3-브로모-5-벤질옥시벤조[b]티오펜으로 만들고, 마그네슘으로 금속화시킨 후, 탄산가스를 도입하여, 벤질기를 제거하는 방법(문헌[J. Chem. Soc.(C). 1967, l899-1905] 참조)이나, 5-브로모벤조[b]티오펜의 프리델-크라프트 반응을 수행하여 3-아세틸-5-브로모벤조[b]티오펜을 만들고, 이어서 차아염소산 나트륨으로 산화시켜 5-브로모벤조[b]티오펜-3-카복실산을 수득하고(일본화학잡지 86권, 10호, 1067-1072(1965), J. Chem. Soc(C). 1967, 2084-2089), 이를 원료로 하여 5-히드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산이나 5-아세톡시벤조[b]티오펜-3-카복실산으로 유도하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 어느 방법의 경우이든 원료인 5-히드록시벤조[b]티오펜이나 5-브로모벤조[b]티오펜이 시판되고 있지 않아서, 적당한 시약으로 합성할(예컨대 문헌[J. Am. Chem. Soc. 57 1611(1935), J. Heterocyclic Chem., 25, 1271(1988)] 참조) 필요가 있어, 합성 단계가 길고 복잡하게 되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 상기 종래 방법이 갖고 있는 과제를 해결하여, 화합물(I)의 공업 생산에 적합한 효율적이고 안전한 제조 방법을 제공하는 것이다.
즉, 본 발명은, 4-머캅토페놀을 프로파길기의 도입 및 히드록실기의 보호 반응시켜 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 얻고, 화합물(II)를 산화시켜 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 얻고, 화합물(III)을 열 전이반응시켜 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 화합물(IV)의 히드록시메틸기를 단계적으로 산화시키고, 필요시에 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 반응성 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 히드록시 보호기를 나타내고,
R은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 5-히드록시벤조[b]티오펜을 보호 반응시켜 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 얻고, 화합물(VII)을 프리델-크라프트 반응 조건하에서 할로겐화 아세틸과 반응시켜 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물(VIII)의 아세틸기를 산화시키고, 필요시에 탈보호시킴을 특징으로 하는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
R2는 히드록시 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물을 사용하여 하기 화학식 VI로 표시되는 5-히드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 반응성 유도체를 (1) 하기 화학식 V로 표시되는 화합물과 반응시키거나, 또는 (2) 하기 화학식 V'로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 이어서 산화시키고, 위티그 반응의 조건하에서 일리드와 반응시키고, (3) 필요시에, 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
화학식 VI
상기 식에서,
X는 수소 또는 알킬을 나타내고,
R은 상기 정의에 따르고,
2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다.
본 발명은 의약 분야에서 유용한 화합물의 제조원료로서 중요한 5-히드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용하는 어구의 정의를 이하에 나타낸다.
「히드록시 보호기」로서는, 알킬, 알콕시알킬, 아실, 아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬 치환된 실릴, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 또는 테트라히드로피라닐을 들 수 있다.
「알킬」로서는, C1내지 C20의 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 의미하며, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 이코실 등을 들 수 있으며, C1내지 C6알킬이 바람직하다.
「알콕시」로서는, C1내지 C6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 의미하며, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, s-펜틸옥시, t-펜틸옥시, n-헥실옥시, 네오헥실옥시, i-헥실옥시, s-헥실옥시, t-헥실옥시 등을 들 수 있으며, C1내지 C3알콕시가 바람직하다.
「알콕시알킬」로서는, 알킬기에 알콕시기가 치환된 것으로서, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 등을 들 수 있다.
「아실」로서는, 지방족 카복실산 또는 방향족 카복실산에서 유래된 C1내지 C11아실을 의미하고, 지방족 카복실산에서 유래된 아실은 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 등을 들 수 있고, 방향족 카복실산에서 유래된 아실은 벤조일, p-니트로벤조일, p-메톡시벤조일, p-브로모벤조일, 톨루오일, 나프토일 등을 들 수 있다.
「아릴」로서는, 페닐, 나프틸 또는 다환 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있다. 또한 아릴은 하기의 치환기로 치환되어 있을 수 있다.
치환기로서는, 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 tert-펜틸), 저급 알콕시(예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 할로겐(예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 히드록시, 카복시, 시아노, 설포닐, 아미노, 저급 알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노 또는 디에틸아미노)등을 들 수 있다. 치환기는 모든 가능한 위치에서 1개 또는 1개 이상 치환되어 있을 수 있다. 아릴로서는, 구체적으로는, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-카복시페닐, 4-아세틸페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-니트로페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐 또는 4-요오드페닐 등을 들 수 있다.
이하에 설명하는 「아르알킬」, 「아릴설포닐」, 「아릴옥시카보닐」 또는「아르알킬옥시카보닐」의 아릴기도 상기와 동일한 치환기를 가질 수 있다.
「아르알킬」이란, 알킬기에 아릴기가 치환된 것으로서, 벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 나프틸메틸 또는 페네틸 등을 들 수 있다.
「알킬설포닐」로서는, 설포닐기에 알킬기가 치환된 것으로서, 메탄설포닐, 에탄설포닐 등을 들 수 있다.
「아릴설포닐」로서는, 설포닐기에 아릴기가 치환된 것으로서, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등을 들 수 있다.
「알킬 치환된 실릴」로서는, 모노-, 디- 또는 트리-알킬 치환된 실릴을 의미하며, 메틸실릴, 디메틸실릴, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다.
「알콕시카보닐」로서는, 메톡시 카보닐, 이소프로폭시 카보닐, t-부톡시 카보닐 등을 들 수 있다.
「아릴옥시카보닐」로서는 페녹시 카보닐 등을 들 수 있다.
「아르알킬옥시 카보닐」로서는 벤질옥시 카보닐 등을 들 수 있다.
상기한 각 화학식에서, R1, R2및 R로 표시되는 히드록시 보호기로서는, 상기 모든 기가 바람직하지만, 그 중에서도 아릴설포닐이 보다 바람직하고, 벤젠설포닐이 특히 바람직하다.
화학식 VI의 화합물의 염으로서는, 알칼리 금속염(예컨대, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염 등), 알칼리토 금속염(예컨대, 칼슘염 등), 암모늄염, 유기 염기와의 염(예컨대, 톨로메타민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 2-아미노부탄, tert-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, n-부틸메틸아민, n-부틸디메틸아민, 트리-n-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N-이소프로필시클로헥실아민, 푸르푸릴아민, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디벤질아민, N,N-디메틸벤질아민, 2-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 1-나프탈렌메틸아민, 디페닐벤질아민, 트리페닐아민, 1-나프틸아민, 1-아미노안트라센, 2-아미노안트라센, 디히드로아비에틸아민, N-메틸몰포린 또는 피리딘)과의 염, 또는 아미노산염(예컨대, 리신 또는 아르기닌염)을 들 수 있다.
화학식 V'의 아미노알콜의 염으로서는, 유기산(예컨대, 벤조산 등), 무기산(예컨대, 염산, 황산 등)과의 염을 들 수 있다.
본 발명에 관한 최종 화합물은 상기 화학식 VI으로 표시되고, 알케닐렌 측쇄(5-헵테닐렌 쇄)의 2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치중 임의의 것일 수 있다.
이하에, 본 발명의 방법을 상세히 설명한다. 또한, 반응의 장해가 되는 치환기가 존재하는 경우에는 적절히 보호하고, 바람직한 단계에서 그 보호기를 탈보호하면 된다. 이와 같은 보호 및 탈보호의 방법은 해당 기술분야에서 이미 알려진 방법으로 실행할 수 있다.
방법 I
(상기 식에서, R 및 R1은 상기 정의에 따른다)
(제 1 공정)
본 공정은, 4-머캅토페놀(1)의 머캅토기에 프로파길기를 도입하여 히드록시기를 보호하는 공정이다.
프로파길기의 도입은, 할로겐화 프로파길, 예컨대, 브롬화 프로파길, 염화 프로파길 등을 사용하여 염기성 물질의 존재하에 실행한다. 염기성 물질로서, 예컨대 무기염기의 탄산 칼륨, 탄산나트륨 등, 유기염기로서 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 사용하여, 아세톤, 아세트산 에틸 에스테르, 테트라히드로퓨란, 아세트니트릴 등의 용매중에서 실온하에 수 십분 내지 수 시간내에 달성된다.
또한, 염기로서 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 등의 다양한 강염기를 사용했을 경우, 톨루엔-물, 크실렌-물과 같은 2층계의 용매 중에서도 달성할 수 있다.
히드록시기의 보호는 통상의 히드록시 보호기를 사용하여, 상법에 따라 실행할 수 있다. 본 발명에 사용하는 보호기로서는, 하기의 제 2 공정, 제 4 공정, 및 화합물(VI)의 제조(방법 IV)에 있어서의 제 2 공정의 산화반응이나, 제 3 공정의 위티그(Wittig) 반응으로 변화를 받지 않는 것, 또한, 제 4 공정에서 용이하게 탈보호됨과 동시에, 그 이탈기가 화합물 A(화학식 VI 중 OR이 5-히드록시, X가 수소, 2중 결합이 Z 배치인 화합물)과 용이하게 분리, 정제될 수 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 히드록시 보호기로서, 알킬, 알콕시알킬, 아실, 아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬 치환된 실릴, 알콕시 카보닐, 아릴옥시 카보닐, 아르알킬옥시 카보닐 또는 테트라히드로피라닐을 들 수 있다.
그러나, 강염기성 조건 하에서 실행하는 위티그 반응에서 이탈되지 않고, 화합물 A 합성의 제 4 공정에서는 용이하게 탈보호되고, 게다가 화합물 A와 용이하게 분리할 수 있는 조건을 고려하면, 아릴설포닐이 보다 바람직하며, 벤젠설포닐기가 특히 바람직하다. 벤젠설포닐기는 무수용매 중에서 염기에 비교적 안정하며, 탈보호 처리 후에 생성된 벤젠설폰산은 물에 가용이며, 화합물 A를 포함한, 최종 목적물(VI)과의 분리가 용이하다. 보호 및 탈보호 반응은 당업자에게 공지된 방법으로 실행할 수 있다. 예컨대, 벤젠설포닐기의 경우, 벤젠설포닐화는 염화벤젠설포닐을 사용하여 프로파길화와 동일하게 실행함으로써 달성된다.
(제 2 공정)
본 공정은 화합물(II)의 산화에 관한 것이다. 이와 같은 경우의 산화 방법으로서, 과산화수소수-아세트산(문헌[J. Am, Chem. Soc., 87, 1109-1114(1965)] 참조), 과산화 수소수-염화티탄(III)(문헌[Synthesis 1981, 204-206] 참조), m-클로로 과벤조산(문헌[0rg. Synth., 64, 157-163(1985)] 참조), 메타 과옥소산 나트륨(문헌[J. Org. Chem, 27, 282-284(1962)] 참조) 등을 사용하는 방법이 알려져 있다. 본 공정에서는, 3O% 과산화 수소수를 약간 과잉으로 사용하고, 용매로서 포름산을 포함하는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3급 부탄올의 알콜계의 용매를 사용하는 방법이 바람직하다. 본 반응은, 냉각하에서 또는 실온에서 수 십분 내지 수 시간내에 달성된다.
(제 3 공정)
본 공정은, 화합물(III)의 열 전이 반응에 의한 히드록시메틸체(IV)로의 변환에 관한 것이다. 본 공정의 열 전이반응은 문헌[J. C, S. Chem. Comm., 1974,848-849]에 기재된 방법에 따라 실행한다. 본 반응에 있어서의 용매로서는 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세트산 프로필, 3-펜타논 등이 바람직하다. 반응은 이들 용매 중에서 수시간 환류하여 생성된 중간체에 산(파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산 등)을 가함으로써 달성된다.
(제 4 공정)
본 공정은 화합물(IV)을 산화시켜서 카복실산(I)으로 유도하는 공정이다. 산화는 직접 또는 단계적으로 실행할 수 있고, 방향족의 제1급 알콜류를 대응하는 카복실산으로 직접 산화시키는 경우의 산화제로서는 크롬산류(문헌[Synthesis. 1986, 285-288] 참조), 과망간산 칼륨(문헌[J. 0rg. Chem, 18, 806-809(1953)] 참조), 산화 루테늄류(문헌[J. C. S. Chem. Conm., 1979, 58-59] 참조) 등이 있다. 그러나, 반응 시간이 길고, 반응후의 산화제의 무해화 처리가 필요하며, 시약이 불안정하고/하거나 조작이 복잡할 뿐만 아니라, 수율 면에서 문제점이 있다.
이에 대해, 1급 알콜을 알데히드로 산화한 후, 카복실산으로 유도하는 단계적인 산화법이 수율 면에서 유리한 경우가 있다. 통상, 알콜로부터 알데히드로의 산화반응은 크롬산계의 산화제, 예컨대 존스 시약(문헌[J. 0rg. Chem., 40, 1664-1665 (1975)] 참조), 콜린즈 시약(문헌[J. C. S. Chem. Comm., 1972 1126] 참조), 피리디늄·클로로크로메이트(문헌[Tetrahedron Lett., 2647-2650(1975)] 참조)를 산화제로 사용하여 실행된다. 그 밖에, 이산화망간(문헌[Helv. Chim. Acta., 39, 858-862(1956)] 참조)나 디메틸설폭사이드를 사용하는 스완 산화(문헌[J. 0rg. Chem., 43, 2480-2482(1978)] 참조)도 이미 알려져 있다. 그러나, 이들 종래법에는 이하의 문제점이 있다. 즉, 크롬산류는 인체에 유해한 금속이기 때문에, 사용 후 무해화 처리가 필요하다. 또한, 디메틸설폭사이드-옥살릴 클로라이드를 사용하는 스완 산화는, 작업자에게 있어 유해한 일산화탄소의 발생이나 황에서 유래된 악취가 있을 뿐 아니라, 예컨대, -50℃ 내지 -78℃의 저온에서 실행할 필요가 있는 점에서 대량 합성에는 적합하지 않다.
또한, 알콜체(IV)를 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실(TEMPO)류의 존재 하에서 문헌에 기재된 방법(예컨대, 문헌[J. 0rg. Chem., 52, 2559-2562(1987)] 참조)에 준하여, 할로겐 옥소산 등의 산화제를 이용하는 산화법을 적용함으로써 종래 방법의 문제점을 해결하여, 거의 정량적으로 알데히드(IV')를 얻을 수 있다. TEMPO류로서는 (예컨대, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-메톡시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-아세틸아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-벤조일옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 4-시아노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 등이 사용된다. 할로겐 옥소산으로는 예컨대, 차아염소산 나트륨, 차아브롬산 나트륨, 아브롬산 나트륨, 고도 표백분 등이 사용된다. 또한, 산화제의 용액을 탄산수소 나트륨, 염산, 황산 등의 광물산으로 예컨대, pH 8.5 내지 9.5로 조정하거나, 탄산수소나트륨의 존재 하에 산화제의 용액을 가할 수 있다. 용매로서 에틸 아세테이트, 아세트니트릴, 디클로로메탄 중에서, 빙냉하 내지 실온에서 수 분 내지 수 십분내에 달성된다.
이어서, 생성된 알데히드체(IV')의 반응액을 산성으로 하고, 그 용액에 아염소산 나트륨과 과산화수소수를 가하면, 빙냉하에 수 십분 내지 수 시간내에 카복실산으로 변환된다.
또한, 필요에 따라 5-히드록시 보호기를 탈보호하고/하거나 3-카복실기의 반응성 유도체로 유도할 수 있다. 이와 같은 반응성 유도체란, 대응하는 할로겐화물(예, 염화물, 브롬화물, 요오드화물), 산 무수물(예, 포름산 또는 아세트산과의 혼합 산 무수물), 활성 에스테르(예, 숙신이미드 에스테르) 등을 의미하고, 통상, 아미노기의 아실화에 사용하는 아실화제를 포함한다. 예컨대, 산 할로겐화물로 할 때는 카복실산을 할로겐화 티오닐(예, 염화 티오닐), 할로겐화 인(예, 삼염화인, 오염화인), 할로겐화 옥살릴(예, 염화 옥살릴)등과 공지된 방법(예컨대, 문헌[신실험화학강좌 14권 1787페이지(1978); Synthesis 852-854(1986); 신실험화학강좌 22권 115 페이지(1992)] 참조)에 따라 반응시킨다.
방법 II
(상기 식에서, R 및 R2는 상기 정의에 따른다)
(제 1 공정)
본 공정은 화합물(7)의 5 위치의 히드록시기를 보호하는 공정이다.
본 공정의 출발물질(7)은 문헌[J. Am. Chem. Soc., 57, 1611-1616(1935); Ann. Chem., 527, 83-114(1938); J. Am. Chem. Soc., 78, 5351-5357(1956); J. 0rg. Chem., 41,1118-1124(1976)]에 기재된 이미 알려진 화합물이다. 이 화합물의 수산기를 방법 I의 제 1 공정에 기재된 방법과 동일한 방법으로 적절히 보호한다. 예컨대, 벤젠설포닐기로 보호할 경우, 무기 염기의 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 유기 염기의 트리에틸아민, 트리프로필아민의 존재 하에서 염화 벤젠설포닐에 가한다. 용매로서는 아세톤, 에틸 아세트산, 테트라히드로푸란이 바람직하다. 본 반응은 실온 내지 용매의 비점에서 수분 내지 수 시간내에 달성된다. 또한, 화합물(VII)은 일반적으로 숏텐-바우만(Schotten-Baumann) 반응이라 지칭되는, 널리 사용되는 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
(제 2 공정)
본 공정은 프리델-크라프트 반응에 의해, 화합물(VII)의 3 위치에 아세틸기를 도입하는 공정이다. 아세틸기의 도입은 예컨대, 염화 아세틸이나 브롬화 아세틸을 사용하고, 촉매로서 예컨대 염화 알루미늄, 염화제2철, 염화 아연, 염화 주석, 3불화 붕소 등의 루이스산의 존재 하에서 행한다. 용매로서 2황화탄소, 니트로벤젠 또는 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 염화메틸렌, 염화에틸렌 등이 사용된다. 통상적으로, 반응은 빙냉하 내지 실온에서 수 시간이면 달성된다. 부산물로서 소량 생성된 2위 아세틸체는 재결정법에 의해 용이하게 제거하는 것이 가능하다.
(제 3 공정)
본 공정은 화합물(VIII)의 아세틸기를 차아 할로겐산 염의 존재 하에서 산화시켜 카복실산(I) 또는 그 반응성 유도체로 만드는 공정이다. 차아 할로겐산 염으로는 차아할로겐산의 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염이 바람직하며, 차아 염소산 또는 차아브롬산의 칼륨, 나트륨 또는 칼슘염이 특히 바람직하다.
이들 염의 수용액 중, 비교적 저온에서 산화가 진행되지만, 피산화체의 용해도를 증가시키기 위해, 용매로서 디옥산, 1,2-디메톡시에탄을 사용할 수 있다.
반응은 실온 또는 가온하여, 수 시간 내지 수십 시간이면 달성된다.
방법 III
(상기 식에서, R 및 X는 상기 정의에 따르고, 2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다)
본 공정은 방법 I 또는 방법 II에서 얻어진 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체에 화학식 V로 표시되는 화합물을 반응시키고, 화학식 VI으로 표시되는 화합물로 만드는 공정이다.
본 반응법에 있어서의 화합물(V)은 일본국 특허공고 제94-23170호의 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응은 통상의 아미노기의 아실화 반응의 조건에 따라 실시할 수 있다. 예컨대, 카복실산의 할로겐화물을 사용하는 경우에는 일반적으로 숏텐-바우만 반응으로서 널리 사용되고 있는 방법에 의해 실행한다. 즉, 알칼리 수용액 중에서 아실화되는 아민을 냉각 교반하에, 통상적으로 카복실산 할로겐화물을 적하하여 반응시키고, 발생하는 산을 알칼리로 제거한다. 또한, 카복실산을 반응성 유도체로서 사용하지 않고 유리된 형태로 사용할 경우에는, 아민과 카복실산의 축합 반응에 사용하는 축합제(예컨대, 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, N, N'-카보닐디이미다졸)의 존재하에서 통상적인 방법으로 실시한다.
방법 IV
(상기 식에서, R 및 X는 상기 정의에 따르며, 2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다)
(제 1 공정)
본 공정은 화학식 I로 표시되는 카복실산 또는 그 반응성 유도체에 화학식V'로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키고, 화학식 IX로 표시되는 화합물로 만드는 공정이며, 방법 III과 동일하게 제조할 수 있다. 또한, 화학식 V'로 표시되는 화합물의 일부에 대해서는, 그 제조 방법이 문헌[Chem. Pharm. Bul1. Vol. 37, No. 6 1524-1533(1989)]에 기재되어 있다.
(제 2 공정)
본 공정은 화학식 IX로 표시되는 화합물을 산화시켜 화학식 X로 표시되는 알데히드 화합물로 되는 공정이다. 본 공정은 산화제로서, 예컨대 크롬산계의 산화제, 예컨대 존스 시약, 콜린즈 시약, 피리디늄·클로로크로메이트, 피리디늄·디크로메이트, 디메틸설폭사이드-옥살릴 클로라이드 등을 사용하여, 염소화 탄화수소계의 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르계의 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 아세톤, 벤젠 등의 용매 중에서 냉각하 내지는 실온에서 수 시간동안 실시할 수 있다.
(제 3 공정)
본 공정은 화학식 X로 표시되는 화합물과 일리드(Ph3P= CH(CH2)3COOH)를 반응시켜 2중 결합을 생성시키는 공정이다. 2중 결합을 생성시키는 반응은 위티그 반응의 통상적인 방법에 따라 실행하면 좋다. 반응에 사용하는 일리드는 염기 존재 하에서, 트리페닐포스핀 및 축합시키고 싶은 알킬을 갖는 할로겐화 알킬, 예컨대, 5-브로모펜탄산으로 합성한 포스포늄염을 처리하여 합성한다. 염기로서는, 디므실나트륨, 디므실칼륨, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 칼륨-3-부톡사이드 또는 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 본 반응은 용매로서 예컨대, 에테르, 테트라히드로푸란, n-헥산, 1, 2-디메톡시에탄 또는 디메틸설폭사이드를 이용하여 실온에서 수 시간이면 완료된다.
(제 4 공정)
본 공정은 R이 히드록시 보호기인 경우, 필요시에 화합물(VI)의 히드록시 보호기를 제거하고, 추가로 화합물(VI-1)로 이끄는 공정이다. 본 공정은, 통상적인 방법에 따라 실행할 수 있다. 촉매로서 염산, 황산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등을 사용한다. 용매로서 메탄올-물, 에탄올-물, 아세톤-물, 아세트니트릴-물, 바람직하게는 디메틸설폭사이드-물 등으로 수십 분 내지 수 시간동안 가온함으로써 완료한다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 본 실시예 중에 있어서 약어의 의미는 이하와 같다.
Ph:페닐; Ac:아세틸; TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실
실시예 1
(1) 제 1 공정: 벤젠설폰산 4-(2-프로핀-1-일티오)페닐(2)
4-머캅토페놀(1)(37.85 g, 300 mmol), 브롬화 프로파길(42.82 g, 360 mmol)을 에틸 아세테이트(757 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에서 빙냉 교반하에 트리에틸아민(42.5g, 420 mmol)을 25분간 적하시켰다. 같은 온도에서 1.5 시간 교반을 계속한 뒤, 트리에틸아민(42.5 g, 420 mmol)을 한번에 가하고, 이어서 염화벤젠설포닐(63.58 g, 360 mmol)을 2O 분간 적하시켰다. 같은 온도에서 1 시간 후, 냉각 욕을 제외하고 실온에서 30분 교반하고, 얼음물(500 ml)과 2 당량농도 염산(110 ml)을 가하여 2층을 분액하였다. 수층은 에틸 아세테이트(200 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 감압에서 용매를 증류 제거하고, 오일상 물질로서 표제 화합물(2)을 100.04 g 얻었다. 조수율 109%.
IR(CHCl3); 3306, 3071, 3031, 3019, 3009, 1585, 1486, 1449, 1378 cm-1
1H NMRδ(CDCl3), 30O MHz; 2.23(1H, t, J= 2.7 Hz), 3.56(2H, d, J= 2.7 Hz), 6.94 및 7.34(각각 2H, 각각 d, J=8.7 Hz), 7.51 내지 7.56(2H, m), 7.68(1H, m), 7.82 내지 7.85(2H, m)
(2) 제 2 공정: 벤젠설폰산 4-(2-프로핀-1-일티오)페닐(3)
상기 (1)에서 수득한 화합물(2)(60.8 g, 183 mmol)을 포름산(30.4 ml)과 메탄올(122 ml)에 용해시키고, 이어서 31% 과산화수소수(26.29 g, 240 mmol)을 가하였다. 3.5 시간 후, 얼음물(240 ml)을 가하여, 에틸 아세테이트(300 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 5% 탄산나트륨 수용액과 물로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 감압에서 용매를 증류 제거하고, 오일상 물질로서 표제 화합물(3)을 65.47 g 얻었다. 조수율 117%
IR(CHCl3); 3305, 3066, 3032, 3012, 1586, 1486, 1449, 1382 cm-1
1H NMRδ(CDCl3), 30O MHz; 2.34(1H, t, J=3.9 Hz), 3.58 및 3.68(각각 1H, 각각 dd, J=3.9 및 23.7 Hz), 7.18 및 7.67(각각 2H, 각각 d, J=9.9 Hz), 7.51 내지 7.59(2H, m), 7.66(1H, m), 7.82 내지 7.87(2H, m)
(3) 제 3 공정: 5-벤젠설포닐옥시-3-히드록시메틸벤조[b]티오펜(4)
상기 (2)에서 수득한 화합물(3)(65.47 g, 183 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(1.6 L)에 용해시키고, 그 용액을 4시간 환류시킨 후, 물(64 ml)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(19.2 g, 100 mmol)을 가하여 추가로 2시간 환류시켰다. 반응 용액을 감압에서 농축시키고, 수득된 오일상 물질에 물(200 ml)을 가하여 에틸 아세테이트(300 ml)로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 뒤, 감압에서 용매를 증류 제거하고, 오일상 물질로서 표제 화합물(4)을 60.18 g 얻었다. 조수율 103%
IR(CHCl3); 3609, 3067, 3033, 3013, 2935, 2878, 1589, 1566, 1449, 1435, 1376 cm-1
1H NMRδ(CDCl3), 30O MHz; 4.78(2H, d, J= O.9 Hz), 6.98(1H, dd, J= 2.4 및 8.7 Hz), 7.26(1H, s), 7.43 내지 7.45(2H, m), 7.50 내지 7.55(2H, m), 7.66(1H, m), 7.73(1H, d, J=8.7 Hz), 7.83 내지 7.86(2H, m)
(4) 제 4 공정: 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카복실산(6)
상기 (3)에서 수득한 화합물(4)(51.26 g, 155 mmol)을 아세토니트릴(1.54 L)에 용해시키고, TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘-1-옥실 250 mg, 0.01 당량)을 가하였다. 내부 온도를 -1℃ 내지 8℃로 유지하면서, 0.81 당량농도의 차아염소산 나트륨 수용액(1.63 당량농도의 차아염소산 나트륨 수용액(150 ml)을 물(75 ml)로 희석하고, 1 당량농도의 황산으로 pH 8.6로 만든 후에 전량을 300 ml로 제조한 용액)을 15분간 적하하였다. 같은 온도에서 25분간 교반한 후, 1 당량농도의 아황산나트륨 수용액(32 ml)을 가하였다. 이어서, 79% 아염소산나트륨(27.48 g, 240 mmol)과 31% 과산화수소수(23.26 g, 212 mmol)를 빙냉 하에 가한 후, 냉각 욕을 제외하고 2 시간 교반하였다. 반응액을 물(1.5 L)로 희석하고, 1 당량농도의 염산으로 pH 3으로 만들고, 석출한 결정을 여과하여 물(200 ml), 아세토니트릴(50 ml)로 2회 세정하고, 조결정을 32.4 g 얻었다. 이 조결정(32.4 g)을 아세토니트릴(224 ml)에 현탁시키고, 15분 환류시킨 후, 빙냉하고, 결정을 여과한 후, 아세토니트릴(65 ml)로 세정하여 표제 화합물(6)을 26.79 g 얻었다. 수율 51.7%, mp 202-203 ℃
IR(Nujo1); 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm-1
NMRδ(CDCl3), 30O MHz; 7.16(1H, dd, J= 2.7 및 9.0 Hz), 7.55 내지 7.61(2H, m), 7.73(1H, m), 7.81(1H, d, J= 9.0 Hz), 7.90 내지 7.94(2H, m), 8.16(1H, d, J=2.7 Hz), 8.60(1H, s)
원소분석(C15H10O5S2로 하여)
계산값(%): C, 53.88; H, 3.01; S, 19.18
실측값(%): C, 53.73; H, 3.24; S, 19.09
실시예 2
(1) 제 1 공정: 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜(8)
화합물(7)(문헌[J. Am. Chem. Soc., 57, 1611-1616(1935); Ann. Chem., 52, 83-114 (1938), J. Am. Chem. Soc., 78, 5351-5357(1956); J. Org. Chem., 41, 1118-1124 (1976)] 참조)(1.36 g, 9.05 mmol)과 트리메틸아민(1.89 ml, 13.6 mmol)을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시키고, 이어서 염화벤젠설포닐(1.92 g, 10.9 mmol)의 테트라히드로퓨란(3 ml) 용액을 적하시켰다. 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 희석하여 톨루엔 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 5:1)를 실시한 후, 소량의 에틸 아세테이트를 포함하는 헥산으로 재결정하여 표제 화합물(8)을 2.28 g 수득하였다. 수율 86.8%, mp 80-81℃.
IR(Nujo1) : 1599, 1579, 1564, 1497, 1448, 1440, 1415, 1352 cm-1
1H NMRδ(CDCl3); 30O MHz; 6.92(1H, dd, J= 2.4 및 8.7 Hz), 7.26(1H, dd, J=0.9 및 5.4 Hz), 7.47(1H, d, J= 2.4 Hz), 7.51(1H, d, J=5.4 Hz), 7.52 내지 7.55(2H, m), 7.67(1H, m), 7.74(1H, d. J=8.7 Hz), 7.83 내지 7.87(2H, m)
원소분석(C14H10O3S2로 하여)
계산값(%):C, 57.91; H, 3.47; S, 22.09
실측값(%):C, 57.72; H, 3.45; S, 21.98
(2) 제 2 공정: 3-아세틸-5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜(9)
분말의 염화 알루미늄(1.34 g, 10 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 현탁시키고, 빙냉 교반하에 염화아세틸(1.02 ml, 14.3 mmol)을 5분간 적하하였다. 이어서 앞서 수득한 화합물(8)(2.075 g, 7.2 mmol)의 디클로로메탄(6 ml) 용액을 15분간 적하하였다. 같은 온도에서 2 시간, 이어서, 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 얼음물에 주입하고, 디클로로메탄 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(3 ml)와 헥산(3 ml)으로 재결정하고, 표제 화합물(9)을 2.01 g 수득하였다. 수율 84.4 %. mp 129-130℃.
IR(Nujo1) : 3094, 1672, 1619, 1596, 1556, 1494, 1450, 1437, 1428, 1369 cm-1
1H NMRδ(CDCl3); 30O MHz; 2.58(3H, s), 7.22(1H, ddd, J=0.6, 2.4 및 9.0 Hz), 7.52 내지 7.58(2H, m), 7.69(1H, m), 7.79(1H, d, J=9.0 Hz), 7.87 내지 7.91(2H, m), 8.27(1H, dd, J=0.6 및 2.4 Hz), 8.31(1H, s)
원소분석(C16H12O4S2로 하여)
계산값(%):C, 57.82; H, 3.64; S, 19.29
실측값(%):C, 57.62; H, 3.71; S, 19.23
(3) 제 3 공정: 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카복실산(6)
상기 (2)에서 수득한 화합물(9)(6.65 g, 20 mmol)를 디옥산(50 ml)에 용해시키고, 10 내지 12 ℃로 유지하고, 10% 차아소염소산 나트륨(46.2 ml)을 20분간 교반하에 가했다. 7 시간 후, 반응 혼합물을 얼음물(80 ml)로 희석하고, 진한 염산(5.2 ml)을 가하여 산성으로 하였다. 석출된 결정을 여과하고, 수세, 건조하여 조결정을 5.84 g 수득하였다. 이 조결정 5.84 g을 메탄올(66 ml)과 물(16 ml)로 재결정하여 표제 화합물(6)을 5.51 g 얻었다. 수율 82.4%. mp 203-204℃.
이 화합물은 실시예 1에서 수득된 화합물(6)과 동일한 화합물이다.
참고예 1: 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드(10)
실시예에서 수득한 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카복실산(6)(5.582 g, 16.7 mmol)을 디메틸포름아미드(1 방울), 염화 티오닐(3.57 ml, 50 mmol) 및 톨루엔(22 ml)과 1.5 시간 환류시킨 후, 용매를 감압에서 농축하여 표제 화합물(1O)을 5.89 g 얻었다.
참고예 2
(1) 제 1 공정: 5-히드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산(11)
실시예에서 수득한 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카복실산(6)(100 mg, 0.3 mmol)을 1당량농도의 수산화 나트륨(1.2 ml)에 용해시키고, 40℃에서 8시간 가온 교반하였다. 반응 용액에 1당량농도의 염산(1.2 ml)을 가하고, 석출한 결정을 여과하고, 수세하고, 건조하여 표제 화합물(11)을 58 mg 얻었다. 수율 96.6% mp 262-263℃.
이 화합물(11)은 문헌[M. Martin-Smith et al. J. Chem. Soc(C), 1899-1905(1967)]에 기재된 5-히드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산과 동일한 화합물이다.
(2) 제 2 공정: 5-아세톡시벤조[b]티오펜-3-카복실산(12)
상기 (1)에서 수득한 5-히드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산(11)(1,140 mg)을 무수 아세트산(2 ml), 피리딘(4 ml)에 용해시키고, 3 시간 후, 물을 가하여 빙냉 하에서 1.5 시간 교반을 계속하였다. 석출한 결정을 여과, 수세, 건조하여 표제 화합물(12)을 1,349 mg 얻었다. 수율 97.3% mp 239-240℃.
1H NMRδ(CDCl3), 30O MHz; 2.37(H, s), 7.20(1H, dd, J=2.4 및 8.7 Hz), 7.87(1H, d, J=8.7 Hz), 8.34(1H, d, J=2.4 Hz), 8.57(1H, s)
(3) 제 3 공정: 5-아세톡시벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드(13)
상기에서 수득한 5-아세톡시벤조[b]티오펜-3-카복실산(12)(1,349 mg)은 디메틸포름아미드(1 방울), 염화 티오닐(1.22 ml), 톨루엔(25 ml)과 1.5 시간 환류한 후, 용매를 감압에서 농축하여 표제 화합물(13)을 1,454 mg 얻었다.
실시예 3 : (5Z)-7-[(1R, 2R, 3S, 5S)-2-(5-히드록시벤조[b]티오펜-3-일카보닐아미노)-10-노르피난-3-일]-5-헵텐산(17)
(1) 제 1 공정: 벤젠설폰산[3-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3-(2-히드록시에틸)-10-노르피난-2-일]카바모일벤조[b]티오펜-5-일]에스테르(14)의 제조
(+)-2-[(1R,2R,3R,5S)-2-아미노-10-노르피난-3-일]에탄올 벤조산염(문헌[Chem. Pharm. Bull. Vo1. 37, No.6 1524-1533(1989)]에 기재(V'-1) 참조)(5.1 g, 16.7 mmol)을 물(10 ml)에 현탁시키고, 1 당량농도의 염산(17 ml)을 가하고, 석출한 벤조산은 에틸 아세테이트로 추출하여 제거하였다. 유기층은 물(1O ml)로 세정하였다. 수층을 합하고, 빙냉 하에서 4 당량농도의 수산화나트륨(9.2 ml, 36.8 mmol)을 가하고, 이어서 5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-카보닐클로라이드(1O)(5.89 g, 16.7 mmol)의 테트라히드로푸란(36 ml) 용액을 교반 하에서 15분간 적하하였다. 같은 온도에서 1시간 교반을 계속한 후, 1당량농도의 염산(4 ml)을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하였다. 무색 아모르파스 형상의 표제 화합물(14)을 8.00 g(95.6%) 얻었다.
1H NMRδ(CDCl3), 30O MHz; 0.96(1H, d, J=9.9 Hz), 1.12 및 1.26(각각 3H, 각각 s), 1.50 내지 2.42(9H, m), 3.69 내지 3.82(2H, m), 4.30(1H, m), 6.21(1H, d, J=8.1 Hz), 7.06(1H, dd, J= 2.4 및 8.7 Hz), 7.51-7.56(2H, m), 7.67(1H, m), 7.73(1H, d, J=8.7 Hz), 7.85 내지 7.88(2H, m), 7.88(1H, s), 8.06(1H, d, J=2.4 Hz). [α]D 25+35.7°(c=1.00%, CH3OH)
(2) 제 2 공정: 벤젠설폰산[3-[(1R,2R,3R,5S)-3-포르밀메틸-10-노르피난-2-일]카바모일벤조[b]티오펜-5-일]에스테르(15)의 제조
디메톡시에탄(50 ml)에 디메틸설폭사이드(3.16 ml, 44.5 mmol)를 용해시켜 -60℃ 내지 -65℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이드(1.91 ml, 21.9 mmol)를 가한 뒤, 화합물(14)(7.352 g, 14.7 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(58 ml) 용액을 같은 온도에서 적하하였다. 그 혼합물은 -55℃ 내지 -60℃에서 3O분 교반한 후, 트리에틸아민(6.1 ml)을 가하여 30분 후에 냉각욕을 제외하고 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 물(1OO ml)로 희석하여 톨루엔 추출하였다. 유기층을 수세, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압에서 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:5 내지 4:6)로 정제하여 무색 아모르파스 형상의 표제 화합물(15)을 7.32 g(100%) 수득하였다.
IR(CHCl3); 3443, 3093, 3066, 3030, 3016, 2925, 2871, 2828, 2729, 1720, 1655, 1599, 1558, 1513, 1377 cm-1
1H NMRδ(CDCl3), 300 MHz; 0.97(1H, d, J=10.2 Hz), 1.17 및 1.28(각각 3H, 각각 s), 1.46(1H, m), 2.03(1H, m), 2.22(1H, m), 2.36 내지 2.60(3H, m), 2.69(1H, ddd, J=1.2, 8.7 및 17.4 Hz), 3.14(1H, dd, J=4.5 및 17.4 Hz), 4.28(1H, m), 6.18(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, dd, J=2.4 및 8.7 Hz), 7.50 내지 7.55(2H, m), 7.67(1H, m), 7.75(1H, d, J= 8.7 Hz), 7.85 내지 7.89(2H, m), 7.89(1H, s), 8.03(1H, d, J= 2.4 Hz), 9.80(1H, d, J= 1.2 Hz).
[α]D 23+ 31.8°(c= 1.OO%, CH3OH)
(3) 제 3 공정: (5z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-벤젠설포닐옥시벤조[b]티오펜-3-일카보닐아미노)-10-노르피난-3-일]-5-헵텐산(16)의 제조
4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(12.17 g, 27.5 mmol)와 칼륨 t-부톡사이드(7.19 g, 64.1 mmol)를 테트라히드로푸란(64 ml)에 현탁시키고, 빙냉 하에서 1시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 상기 (2)에서 수득한 화합물(15)(9.11 g, 18.3 mmol)의 테트라히드로푸란(27 ml) 용액을 15분간 가하고, 같은 온도에서 2 시간 교반을 계속하였다. 반응물을 물(80 ml)로 희석하고, 톨루엔(105 ml)으로 2회 세정하였다. 수층은 5 당량농도의 염산(4.8 ml)으로 pH 8.1로 조정한 후, 무수염화칼슘(8.1 g, 73 mmol)을 물(16 ml)에 녹여서 가하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 ml)로 2회 추출하였다. 유기층에 물(100 ml)을 가하고, 수층을 5 당량농도 염산으로 pH 2 이하로 조정하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하고, 화합물(16)을 11.06 g 수득하였다. 정제할 필요없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
(4) 제 4 공정: (5Z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-히드록시벤조[b］티오펜-3-일카보닐아미노)-10-노르피난-3-일]-5-헵텐산(17(화합물 A))의 제조
상기 (3)에서 수득한 화합물(16)(11.06 g, 18.3 mmol)을 디메틸설폭사이드(22 ml)에 용해시키고, 4 당량농도의 수산화나트륨(27.5 ml)을 가하여 55℃에서 2 시간 가온 교반하였다. 반응물을 물(130 ml)로 희석하고, 톨루엔(65 ml)으로 2회 세정하였다. 수층은 5당량농도 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압에서 용매를 증류 제거하고, 조제의 목적 화합물을 8.26 g 얻었다. 이를 메탄올(40 ml) 및 물(16 ml)에 용해한 후, 종핵을 가하여 교반 하에서 서서히 냉각하였다. 석출 결정을 여과하고, 물:메탄올(2:5)로 세정하여 6.35 g의 목적 화합물을 수득하였다. 수율 78.6%. 이 결정을 메탄올(40 ml)에 용해한 후, 물(12 ml)을 교반 하에서 7분간 가하고, 이어서 종핵을 가하여 25℃에서 1시간 교반을 계속하였다. 추가로, 물(7 ml)을 40분간 가하여 25℃에서 1.5 시간 교반하였다. 석출 결정을 여과하고, 물:메탄올(3:5)(8 ml)로 세정하여 6.14 g의 거의 무색의 목적 화합물(17)을 수득하였다. 수율 76.0%, mp 145-146℃.
IR(Nujo1); 3313, 3096, 3059, 3001, 1717, l627, 1603, 1548, 1469, 1440 cm-1
1H NMRδ(CDCl3), 300 MHz; 1.02(1H, d, J=10.2 Hz), 1.12 및 1.24(각각 3H, 각각 s), 1.56 내지 2.55(14H, m), 4.29(1H, m), 5.32 내지 5.51(2H, m), 6.20(1H, d, J=9.3 Hz), 7.01(1H, dd, J= 2.4 및 9.0 Hz), 7.66(1H, d, J= 9.0 Hz), 7.69(1H, s), 8.03(1H, d, J= 2.4 Hz)
[α]D 24+ 5O.7°(c= 1.O1, CH3OH)
원소분석(C25H31NO4S로 하여)
계산값(%) :C, 68.00; H, 7.08; N, 3.17; S, 7.26
실측값(%) :C, 67.84; H, 7.08; N, 3.24; S, 7.31

Claims (10)

  1. 4-머캅토페놀에 프로파길기를 도입하고 히드록시기의 보호 반응을 실시하여 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 수득하고, 화합물(II)을 산화시켜 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 수득하며, 화합물(III)을 열 전이반응시켜 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 수득하고, 이어서 화합물(IV)의 히드록시메틸기를 단계적으로 산화시키고, 필요에 따라 탈보호시킴을 특징으로 하는,
    하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
    R1은 히드록시 보호기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1로 표시되는 히드록시 보호기가 알킬, 알콕시알킬, 아실, 아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬 치환된 실릴, 알콕시 카보닐, 아릴옥시 카보닐, 아르알킬옥시카보닐 또는 테트라히드로피라닐인 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1로 표시되는 히드록시 보호기가 아릴설포닐인 제조 방법.
  4. 제 1 항에 기재된 방법에 의해 수득된 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체를, (1) 하기 화학식 V로 표시되는 화합물과 반응시키거나, 또는 (2) 하기 화학식 V'로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 이어서 산화시키고, 위티그 반응의 조건 하에서 일리드와 반응시키고, (3) 필요에 따라 탈보호시킴을 특징으로 하는,
    하기 화학식 VI로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제조 방법:
    화학식 VI
    화학식 I
    화학식 V
    화학식 V'
    상기 식에서,
    R은 상기 정의에 따르고,
    X는 수소 또는 알킬을 나타내며,
    2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다.
  5. 5-히드록시벤조[b]티오펜의 보호 반응을 실시하여 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 수득하고, 화합물(VII)을 프리델-크라프트 반응 조건하에서 할로겐화 아세틸과 반응시켜 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 수득하며, 이 화합물(VIII)의 아세틸기를 산화하여, 필요에 따라 탈보호시킴을 특징으로 하는,
    하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
    R2는 히드록시 보호기를 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2로 표시되는 히드록시 보호기가 알킬, 알콕시알킬, 아실, 아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬 치환된 실릴, 알콕시 카보닐, 아릴옥시 카보닐, 아르알킬옥시 카보닐 또는 테트라히드로피라닐인 제조 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R2로 표시되는 히드록시 보호기가 아릴설포닐인 제조 방법.
  8. 제 5 항에 기재된 방법에 의해 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체를, (1) 하기 화학식 V로 표시되는 화합물과 반응시키거나, 또는 (2) 하기 화학식 V'로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 이어서 산화시키고, 위티그 반응의 조건하에서 일리드와 반응시키고, (3) 필요에 따라 탈보호시킴을 특징으로 하는,
    하기 화학식 VI로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제조 방법:
    화학식 VI
    화학식 I
    화학식 V
    화학식 V'
    상기 식에서,
    R 및 X는 상기 정의에 따르고,
    2중 결합은 E 배치 또는 Z 배치를 나타낸다.
  9. R이 아릴설포닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 반응성 유도체.
  10. R이 벤젠설포닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 반응성 유도체.
KR1020007010877A 1998-03-31 1999-03-30 5-히드록시벤조[비]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법 KR100596284B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP98-85819 1998-03-31
JP8581998 1998-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010042326A true KR20010042326A (ko) 2001-05-25
KR100596284B1 KR100596284B1 (ko) 2006-07-03

Family

ID=13869477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007010877A KR100596284B1 (ko) 1998-03-31 1999-03-30 5-히드록시벤조[비]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6320060B1 (ko)
EP (2) EP1069122B1 (ko)
JP (1) JP3455181B2 (ko)
KR (1) KR100596284B1 (ko)
CN (2) CN1117743C (ko)
AT (1) ATE298747T1 (ko)
AU (1) AU745129B2 (ko)
BR (1) BR9909290A (ko)
CA (1) CA2326419A1 (ko)
DE (1) DE69925992T2 (ko)
ES (1) ES2244179T3 (ko)
HU (1) HUP0101728A3 (ko)
ID (1) ID26346A (ko)
NO (1) NO20004919L (ko)
PL (2) PL197331B1 (ko)
RU (1) RU2186065C1 (ko)
TR (2) TR200101628T2 (ko)
TW (1) TWI247007B (ko)
WO (1) WO1999050260A1 (ko)
ZA (1) ZA200004720B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769165B1 (fr) * 1997-09-26 2002-11-29 Technical Maintenance Corp Systeme sans fil a transmission numerique pour haut-parleurs
US6051044A (en) 1998-05-04 2000-04-18 Cabot Corporation Nitrided niobium powders and niobium electrolytic capacitors
ATE404524T1 (de) 1999-07-02 2008-08-15 Shionogi & Co Neuartiges verfahren zur herstellung bicyclischer amino-alkohole
US6921827B2 (en) * 2000-11-27 2005-07-26 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo{b} thiophenes
US20050192271A1 (en) * 2003-07-15 2005-09-01 Hythiam, Inc. Use of selective chloride channel modulators to treat alcohol and/or stimulant substance abuse
ATE404551T1 (de) * 2001-05-07 2008-08-15 Teijin Pharma Ltd 3-hydroxymethylbenzo b thiophen-derivate und verfahren zu deren herstellung
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
CN101018770A (zh) * 2004-04-07 2007-08-15 千禧药品公司 炎性疾病治疗用pgd2受体拮抗剂
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
WO2011106529A2 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Wherepro, Llc Data packet generator and implementations of same
RU2722595C1 (ru) * 2019-12-27 2020-06-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE809894A (nl) * 1973-01-30 1974-07-18 Antikleursluierstoffen voor fotografische kleurenmaterialen
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
CA1294974C (en) * 1987-05-08 1992-01-28 Sanji Hagishita Bicyclic sulfonamide derivatives and process therefor
EA000987B1 (ru) * 1995-06-21 2000-08-28 Сионоги Энд Ко., Лтд. Бициклические аминопроизводные и содержащие их антагонисты pgd2
GB9513467D0 (en) * 1995-07-01 1995-09-06 Knoll Ag Therapeutic agents
BR9714016A (pt) * 1996-12-13 2000-02-29 Shionogi & Co Derivados de benzotiofenocarboxamida e antagonistas a pgd2, que compreendem os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
ID26346A (id) 2000-12-14
DE69925992D1 (de) 2005-08-04
EP1528060A1 (en) 2005-05-04
AU745129B2 (en) 2002-03-14
CN1431208A (zh) 2003-07-23
US6346628B1 (en) 2002-02-12
EP1069122A1 (en) 2001-01-17
HUP0101728A3 (en) 2002-04-29
JP3455181B2 (ja) 2003-10-14
CN1249048C (zh) 2006-04-05
ATE298747T1 (de) 2005-07-15
ES2244179T3 (es) 2005-12-01
CN1296482A (zh) 2001-05-23
KR100596284B1 (ko) 2006-07-03
WO1999050260A1 (fr) 1999-10-07
US20020026061A1 (en) 2002-02-28
RU2186065C1 (ru) 2002-07-27
US6320060B1 (en) 2001-11-20
EP1069122A4 (en) 2002-06-26
NO20004919L (no) 2000-11-28
TWI247007B (en) 2006-01-11
DE69925992T2 (de) 2006-05-24
NO20004919D0 (no) 2000-09-29
CA2326419A1 (en) 1999-10-07
AU2960199A (en) 1999-10-18
US20020016476A1 (en) 2002-02-07
CN1117743C (zh) 2003-08-13
TR200101628T2 (tr) 2002-07-22
PL197331B1 (pl) 2008-03-31
PL343316A1 (en) 2001-08-13
TR200002839T2 (tr) 2001-01-22
US6495702B2 (en) 2002-12-17
ZA200004720B (en) 2001-03-09
BR9909290A (pt) 2000-12-05
EP1069122B1 (en) 2005-06-29
HUP0101728A2 (hu) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100596284B1 (ko) 5-히드록시벤조[비]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법
PL130584B1 (en) Process for preparing derivatives of benzothiophene
JP3621373B2 (ja) ５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造法
JP3629460B2 (ja) ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体の合成における中間体の製造法
MXPA00009477A (es) Proceso para preparar derivados del acido 5-hidroxibenzo [b]tiofen-3-carboxilico
JPH11507338A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成方法
JP2001524114A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
MXPA00009478A (en) Process for producing benzothiophenecarboxylic acid amide derivatives
US20040171882A1 (en) Novel processes for the preparation of bicyclic aminoalcohols

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee