WO1999050260A1

WO1999050260A1 - PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES D'ACIDE 5-HYDROXYBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIQUE

Info

Publication number: WO1999050260A1
Application number: PCT/JP1999/001616
Authority: WO
Inventors: Tsunetoshi Honma; Yoshiharu Hiramatsu
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 1999-10-07
Also published as: DE69925992T2; BR9909290A; JP3455181B2; TR200002839T2; NO20004919D0; CA2326419A1; HUP0101728A3; EP1069122A1; US6495702B2; RU2186065C1; AU745129B2; TR200101628T2; US20020016476A1; US20020026061A1; PL197331B1; CN1431208A; CN1117743C; ATE298747T1; EP1069122A4; AU2960199A

Description

明細書

5—ヒドロキシベンゾ [ b ] チォフェン— 3—カルボン酸誘導体の製造法技術分野

本発明は、医薬の分野で有用な化合物の製造原料として重要な、 5—ヒドロキシベンゾ [b]チォフェン一 3—カルボン酸誘導体の製造法に関する。背景技術

一般式（ I )

(式中、 Rは水素又はヒドロキシ保護基を表す）

で示される 5—ヒドロキシベンゾ [_^] チォフェン一 3—カルボン酸誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における出発物質として重要である。例えば、：の化合物（I ) は、一般式（V I) ：

(式中、 Rは上記定義に従い、 Xは水素又はアルキルを表す）

で示されるベンゾチォフェンカルボン酸アミド誘導体の合成原料として不可欠である。該ベンゾチォフェンカルボン酸アミド誘導体は、特異的な P G D ₂拮抗剤であり、 P G D ₂産生過多に起因する肥満細胞機能不全に関連した様々な疾患、例えば、全身性肥満細胞症や全身性肥満細胞活性化障害の治療剤、抗気管支収縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー性鼻炎剤、抗アレルギー性結膜炎剤、抗蓴麻疹剤、虚血再灌流障害治療薬、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤として有用であることが知られている（WO 97 00853、 PCT/J P 97/04527 (WO 98/2591 9) )。中でも、式（V I ) で表される化合物中、 ORが 5—ヒドロキシであって Xが水素である化合物（化合物 Aと呼称）は、高い 00₂拮抗活性を示し、優れた鼻閉抑制作用を示すことから、鼻閉症の治療剤として有望と考えられている。発明の開示

上記化合物の製造法の一例は、以下の反応式で示される（PCTZJ P 97 04527 (WO 98 2591 9) ) 。

化合物 Aの広範な臨床適用を可能にするためにも、出発物質の 1つである化合物（I) の工業化に適した、安全で効率的な製造法の確立が不可欠である。

し力しながら、化合物（I) のように、 5位にヒドロキシ基を有するベンゾチオフ:!ン酸誘導体の製造は困難であり、従来の方法はいずれも、多数の複雑なェ程を要し、非効率的で収率が低く、工業化に適するものではなかった。例えば、 5—ァセトキシベンゾチォフェンをブロム化し、得られた 3—ブロモ一 5― ァセトキシベンゾチォフェンの 5—ァセトキシ基をべンジル基で保護し直して 3—ブロモー 5—ベンジルォキシベンゾ [ チォフェンとし、マグネシウムでメタル化した後、炭酸ガスを導入し、ベンジル基を除去する方法（J. Chem. Soc.

(C). 1967, 1899-1905) や、 5—ブロモベンゾ [b] チォフェンのフリーデル ' クラフト反応を行って 3—ァセチルー 5—ブロモベンゾ [b] チォフェンとし、次レヽで次亜塩素酸ナトリウムで酸化して 5—プロモべンゾチォフェン一 3— カルボン酸を得（日本化学雑誌 86卷、 10号、 1067-1072(1965), J. Chem. Soc (C). 1967, 2084-2089) 、これを原料にして 5—ヒドロキシベンゾ [ チオフェン一 3—カルボン酸や 5—ァセトキシベンゾ [ チォフェン一 3—力ルボン酸へ誘導する方法が知られている。しカゝし、いずれの方法の場合でも、原料の 5— ヒドロキシベンゾチォフェンや 5—ブロモベンゾ [ チォフェンが市販されておらず、適当な試薬から合成する（例えば J. Am. Chem. Soc. 57

1611(1935), J. Heterocyclic Chem., 25, 1271(1988)) 必要があり合成ステツプは長く、複雑になっている

本発明は、上記の従来法が抱えている課題を解決し、化合物（I) の工業生産に適した効率的で安全な製造法を提供するものである。

即ち、本発明は、 4 _メルカプトフエノールをプロパルギル基の導入及びヒド口キシル基の保護反応に供して、式（Π) ：

(式中、 R¹はヒドロキシ保護基を表す）

で示される化合物を得、化合物（I I ) を酸化して式（I I I)

(式中、 R¹は上記定義に従う）

で示される化合物を得、化合物（ I I I) を熱転移反応に供して式（I V)

(式中、 R¹は上記定義に従う）で示される化合物を得、次いで、化合物（I V) のヒドロキシメチル基を段階的に酸化し、所望により、脱保護することを特徴とする式（I) ：

(式中、 Rは水素又はヒドロキシ保護基を表す）

で示される化合物又はその反応性誘導体の製造法を提供するものである。

本発明はまた、 5—ヒドロキシベンゾ [ チォフェンを保護反応に供して、式

(V I I) ： νπ

(式中、 R²はヒドロキシ保護基を表す）

で示される化合物を得、化合物（V I I) をフリーデルクラフツ反応の条件下、ハロゲン化ァセチルと反応させて式（V I I I) ：

(式中、 R²はヒドロキシ保護基を表す）

で示される化合物を得、該化合物（V I I I ) のァセチル基を酸ィヒし、所望により、脱保護することを特徴とする式（I) ：

(式中、 Rは水素又はヒドロキシ保護基を表す）

さらに、本発明は、式（ I) で示される化合物を用いて前記の一般式（V I) で示される 5—ヒドロキシベンゾ [b]チォフェン一 3—カルボン酸誘導体を製造する方法を提供する。即ち、本発明は、式（ I) で示される化合物又はその反応性誘導体を、

(1) 式（V) ：

(式中、 Xは水素又はアルキルを表す）

で示される化合物と反応させる力、又は

(2) 式（V') ：

で示される化合物又はその塩と反応させ、次いで酸化し、ウイツチヒ反応の条件下、ィリドと反応させ、

(3) 所望により、脱保護することを特徴とする式（V I) ：

(式中、 R及び Xは上記定義に従い、二重結合は E配置又は Z配置を表す）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物の製造法を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

本明細書において用いる語句の定義を以下に示す。

「ヒドロキシ保護基」としては、アルキル、アルコキシアルキル、ァシル、ァラルキル、アルキルスルホニル、ァリールスルホニル、アルキル置換シリル、ァルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、ァラルキルォキシカルボニル又はテトラヒドロビラ-ルが挙げられる。

「アルキル」としては、〜じ^の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、具体的にはメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチ 7レ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert—ペンチル、へキシノレ、ヘプチノレ、ォクチノレ、ノニノレ、デシノレ、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル及びィコシル等が挙げられ、 C ₁〜C _eアルキルが好ましい。

「アルコキシ」としては、 C i C eの直鎖状又は分枝状のアルコキシを意味し、具体的にはメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 i—プロポキシ、 n—ブトキシ、 i—ブトキシ、 s —ブトキシ、 t 一ブトキシ、 n—ペンチノレオキシ、 iーぺンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 s —ペンチルォキシ、 t—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、ネオへキシルォキシ、 i —へキシルォキシ、 s —へキシルォキシ、 t —へキシルォキシ等が挙げられ、 C ₁〜C ₃アルコキシが好ましレ、。

「アルコキシアルキル」としては、アルキル基にアルコキシ基が置換したものであって、メトキシメチ Λ\ エトキシメチメトキシェトキシメチル、ェトキシェチル、メトキシプロピル等が挙げられる。

「ァシル」としては、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸由来のじ，〜。， ,ァシルを意味し、脂肪族カルボン酸由来のァシルは、ァセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられ、芳香族カルボン酸由来のァシルはべンゾィル、 ρ —二トロべンゾィル、 ρ—メトキシベンゾィル、 ρ—ブロモベンゾィル、トルオイル、ナフトイル等が挙げられる。

「ァリール」としては、フエニル、ナフチル又は多環芳香族炭化水素基等が挙げられる。またァリールは以下の置換基で置換されていてもよい。

置換基としては、アルキル（例えば、メチル、ェチル、 η—プロピル、イソプロピノレ、イソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチル又は tert—ペンチル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、スルホニル、ァミノ、低級アルキルアミノ (例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ又はジェチルァミノ）等が挙げられる。置換基は、すべての可能な位置で 1個又は 1個以上置換されていてよい。ァリールとしては、具体的には、 2—メチルフエニル、 3—メチノレフェニノレ、 4—メチノレフエニノレ、 2—ェチノレフエ二/レ、 3—ェチノレフエ二ノレ、 4—ェチノレフエ二ノレ、 4一ペンチノレフエ二ゾレ、 4—力ノレボキシフエ二ゾレ、 4—ァセチルフエニル、 4— (N， N—ジメチルァミノ）フエ-ル、 4一二トロフエ二ノレ、 4—ヒドロキシフエ二ノレ、 4—メトキシフエ二ノレ、 4ーフノレオロフェェノレ、 4—クロ口フエニル又は 4ーョードフエニル等が挙げられる。

以下に説明する「ァラルキル」、「ァリールスルホニル」、「ァリ一ルォキシカルボニル」又は「ァラルキルォキシカルボニル」のァリール基も上記同様の置換基を有してもよい。

「ァラルキル」とは、アルキル基にァリール基が置換したものであって、ベンジル、 4一メチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3 , 4—ジメトキシベンジル、ナフチルメチル又はフエネチル等が挙げられる。

「アルキルスルホニル」としては、スルホニル基にアルキル基が置換したものであって、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。

「ァリールスルホ -ル」としては、スルホニル基にァリール基が置換したものであって、ベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル等が挙げられる。

「アルキル置換シリル」としては、モノー、ジ一又はトリーアルキル置換シリルを意味し、メチルシリル、ジメチルシリル、トリメチルシリル、 t—ブチルジメチルシリル等が挙げられる。

「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、イソプロポキシ力ルボニル、 t—ブトキシカルボニル等が挙げられる。

「ァリ一ルォキシカルボニル」としては、フエノキシカルボニル等が挙げられる。

「ァラルキルォキシカルボニル」としては、ベンジルォキシカルボ-ル等が挙げ'られる。

前記の各式中、 R R ²及び Rで示されるヒドロキシ保護基としては、上記の全ての基が好ましいが、中でもァリールスルホニルがより好ましく、ベンゼンスルホエルが特に好ましい。

一般式（V I )の化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリゥム塩もしくは力リゥム塩など）アル力リ土類金属塩（例えば、カルシゥム塩など）アンモニゥム塩、有機塩基との塩（例えば、トロメタミン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 2—アミノブタン、 tert—ブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 n—ブチルメチルァミン、 n—ブチルジメチルァミン、トリ一 n—ブチゾレアミン、シクロへキシ /レアミン、ジシクロへキシノレアミン、 N —イソプロビルシクロへキシルァミン、フルフリルァミン、ベンジルァミン、メチルベンジルァミン、ジベンジルァミン、 N, N—ジメチルベンジルァミン、 2 —クロ口べンジノレァミン、 4—メトキシペンジノレアミン、 1 一ナフタレンメチノレァミン、ジフエ二ルペンジルァミン、トリフエニルァミン、 1—ナフチルァミン、 1—ァミノアントラセン、 2—ァミノアントラセン、デヒドロアビエチルァミン、 N—メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、又はアミノ酸塩（例えば、リジンもしくはアルギニン塩）を挙げることができる。

式（V' ) のァミノアルコールの塩としては、有機酸（例えば、安息香酸等）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）との塩を挙げることができる。

本発明に係る最終化合物は前記の一般式（V I )で示され、アルケニレン側鎖 ( 5 プテュレン鎖）の 2重結合は、 Ε配置又は Ζ配置のいずれでもよい。以下に、本発明方法を詳しく説明する。なお、反応の障害となる置換基が存在する場合には、適宜、保護し、望ましい段階でその保護基を脱保護すればよい。そのような保護及び脱保護の方法は、当該技術分野で既知の方法で行うことがでさる。

方法 I

Π

IV

(式中、 R及び R ¹は上記定義に従う）

(第 1工程）

本工程は、 4一メルカプトフエノール（1 ) のメルカプト基にプロパルギル基を導入し、ヒドロキシ基を保護する工程である。

プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質として、例えば無機塩基の炭酸力リウム、炭酸ナトリゥムなど、有機塩基としてトリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンなどを用い、アセトン、酢酸ェチルエステル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等の溶媒中室温下、数十分から数時間で達成される。

更に塩基として水酸化力リウム、水酸化ナトリゥムなどの様な強塩基を用いた場合、トルエン一水、キシレン一水の様な 2層系の溶媒中でも達成することがでさる。

ヒドロキシ基の保護は、通常のヒドロキシ保護基を用いて、常法に従って行うことができる。本発明に用いる保護基としては、下記の第 2工程、第 4工程、及び化合物（V I ) の製造（方法 I V) における第 2工程の酸化反応や、第 3工程のウイツチヒ（Wittig) 反応で変化を受けないこと、更には第 4工程で容易に脱保護されると共に、その脱離基が化合物 A (式（V I ) 中 O Rが 5—ヒドロキシ、 Xが水素、二重結合が Z配置である化合物）と容易に分離、精製できるものが好ましレ、。そのようなヒドロキシ保護基として、アルキル、アルコキシアルキル、ァシル、ァラルキル、アルキルスルホニル、ァリールスルホ -ル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、ァラルキルォキシカルボニル又はテトラヒドロビラニルを挙げることができる。

しかしながら、強塩基性条件下で行うウイツチヒ反応で脱離されず、化合物 A 合成の第 4工程では容易に脱保護され、しかも化合物 Aと容易に分離できるという条件を考慮すると、ァリ一ルスルホニルがより好ましく、ベンゼンスルホニル基が特に好ましい。ベンゼンスルホニル基は、無水溶媒中、塩基に比較的安定であり、脱保護処理後に生成するベンゼンスルホン酸は水に可溶であり、化合物 A を含む、最終目的物（V I ) との分離が容易である。保護、及び脱保護反応は、当業者既知の方法で行うことができる。例えば、ベンゼンスルホ-ル基の場合、ベンゼンスルホ -ル化は塩化ベンゼンスルホニルを用いプロパルギル化と同様に行うことで達成される。

(第 2工程）

本工程は、化合物（Π) の酸ィヒに関する。このような場合の酸化方法として、過酸化水素水一齚酸（J. Am, Chem. Soc. , 87, 1109-1114 (1965)，過酸化水素水—塩化チタン（ΙΠ) (Synthesis 1981, 204-206)， m-クロ口過安息香酸（Org. Synth. , 64, 157-163 (1985)，メタ過よう素酸ナトリウム（J. Org. Chem. , 27, 282-284 (1962)等を用いる方法が知られている。本工程としては、 3 0 %過酸化水素水を僅か過剰に使用し、溶媒として蟻酸を含むメタノール、エタノール、ィソプロパノール、 3級ブタノールのアルコール系の溶媒を用レ、る方法が好ましい。本反応は、冷却下もしくは室温にて、数十分から数時間で達成される。

(第 3工程）

本工程は、化合物（III) の熱転移反応によるヒドロキシメチル体（I V) への変換に関する。本工程の熱転移反応は、 J. C, S. Chem. Comm. , 1974, 848-849 に記載の方法に従って行う。この反応における溶媒としては、ジォキサン、 1, 2 ージメトキシェタン、酢酸プロピル、 3—ペンタノン等が好ましい。反応は、これらの溶媒中で数時間還流して生成した中間体に、酸（パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等）を加えることにより、達成される。 (第 4工程）

本工程は、化合物（I V ) を酸ィヒし、カルボン酸（I ) へ導く工程である。酸化は直接又は段階的に行うことができ、芳香族の第 1級アルコール類を対応するカルボン酸に直接、酸化する場合の酸化剤としては、クロム酸類 (Synthesis. 1986, 285-288) 、過マンガン酸カリウム（J. Org. Chem. , 18, 806-809 (1953)、酸化ルテニウム類（J. C. S. Chem. Comm. , 1979, 58 - 59) 等がある。し力、し、反応時間が長いこと、反応後の酸化剤の無害化処理が必要であること、試薬が不安定であること及び Ζ又は操作が複雑であることに加え、収率の点で問題点がある。これに対して、 1級アルコールをアルデヒドに酸化した後、カルボン酸に誘導する段階的な酸化法の方が、収率の点で有利な場合がある。通常、アルコールからアルデヒドへの酸ィ匕反応は、クロム酸系の酸化剤、例えばジョンズ試薬（J.

Org. Chem.， 40， 1664-1665 ( 1975) ) 、コリンス、試薬（J. C. S. Chem. Comm. , 1972 1126) 、ピリジ -ゥム ' クロ口クロメート（Tetrahedron Lett.， 2647- 2650 (1975) ) を酸化剤として用いて行われる。その他、二酸化マンガン（Helv. Chim. Acta. , 39, 858-862 (1956) ) やジメチルスルホキシドを用いるスヮーン酸化（J. Org. Chem. , 43， 2480-2482 (1978) ) も既知である。しかしながら、これらの従来法には、以下の問題点がある。即ち、クロム酸類は人体に有害な金属であるため、使用後、無害化処理が必要である。また、ジメチルスルホキシド一ォキザリルクロリドを用いるスヮーン酸化は、作業者にとって有害な一酸化炭素の発生や硫黄由来の臭気があることに加えて、例えば、 _ 50°Cから— 78°Cの低温で行う必要があることから、大量合成には適さなレ、。

また、アルコール体（I V) を 2, 2, 6， 6-テトラメチルピペリジン 1-ォキシル (TEMPO)類の存在下、文献記載の方法（例、 J. Org. Chem. , 52, 2559-2562 ( 1987) ) に準じて、ハロゲンォキソ酸等の酸化剤を用いる酸化法を適用することにより、従来法の問題点を解決し、ほぼ定量的にアルデヒド（I V ' )を得ることができる。 T E M P O類としては（例えば、 2， 2, 6， 6 -テトラメチルピベリジン- 1 -ォキシル、 4—メトキシ一 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1—ォキシル、 4ーァセチルアミノー 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1—ォキシル、 4—ベンゾィルォキシ一 2， 2， 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1ーォキシル、 4ーシァノー 2， 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1 —ォキシル等が用いられる。ハロゲンォキソ酸としては例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、高度さらし粉等が用いられる。また、酸化剤の溶液を炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸等の鉱酸で例えば、 pH 8. 5〜9. 5に調整する力、炭酸水素ナトリウムの存在下に酸ィ匕剤の溶液を加えてもよレ、。溶媒として酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジクロロメタン中で、氷冷下から室温で数分から数十分で達成される。

次いで、生成したアルデヒド体（IV' ) の反応液を酸性にし、その溶液に亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素水を加えると、氷冷下、数十分から数時間でカルボン酸に変換される。

さらに、所望により、 5—ヒドロキシ保護基を脱保護し、及び Z又は 3—カルボキシル基の反応性誘導体に導いてもよい。そのような反応性誘導体とは、対応するハロゲン化物（例、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、酸無水物（例、ギ酸もしくは酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例、スクシンイミドエステル）等を意味し、通常、ァミノ基のァシル化に使用するァシル化剤を包含する。例えば、酸ノ、ロゲン化物とするときは、カルボン酸をハロゲン化チォエル（例、塩化チォ -ル）、ハロゲン化リン（例、三塩化リン、五塩化リン）、ハロゲン化ォキザリル（例、塩化ォキザリル）等と公知の方法 [例、新実験化学講座 1 4卷 1 7 8 7 頁（1 9 7 8 ) ； Synthesis 852-854 (1986) ；新実験化学講座 2 2巻 1 1 5頁 ( 1 9 9 2 ) ] に従って反応させる。

方法 II

7 VII

VIII (式中、 R及び R ²は上記定義に従う）

(第 1工程）

本工程は、化合物（7 ) の 5位のヒドロキシ基を保護する工程である。

本工程の出発物質（7 ) は、文献（J. Am. Chem. Soc. , 57， 1611 - 1616 (1935) , Ann. Chem. , 527， 83-114 (1938) , J. Am. Chem. Soc.， 78, 5351—

5357 (1956) , J. Org. Chem. , 41, 1118-1124 (1976) ) に記載の既知化合物である。この化合物の水酸基を方法 Iの第 1工程に記載の方法と同様の方法で適宜保護する。例えば、ベンゼンスルホニル基で保護する場合、無機塩基の炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥムゃ有機塩基のトリェチルァミン、トリプロピルァミンの存在下、塩化ベンゼンスルホニルに加える。溶媒としてはアセトン、酢酸ェチル、テトラヒドロフランが望ましい。本反応は室温から溶媒の沸点で数分から数時間で達成される。なお、化合物（VII) は、一般にショッテン-バウマン（Schotten- Baumann) 反応と言われ、広く用いられている方法に従っても合成できる。

(第 2工程）

本工程はフリーデル-クラフト反応により、化合物（V II) の 3位ヘアセチル基を導入する工程である。ァセチル基の導入は例えば、塩化ァセチルか臭化ァセチルを用い、触媒として、例えば塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化錫、三弗ィヒほう素などのルイス酸の存在下で行う。溶媒として二硫化炭素、二トロベンゼンやハロゲン化炭化水素類、例えば塩ィヒメチレン、塩化エチレン等が用いられる。通常、反応は、氷冷下から室温で、数時間で達成される。副産物として少量生成する 2位ァセチル体は再結晶法により容易に除くことが可能である。 (第 3工程）

本工程は化合物（V I I I) のァセチル基を、次亜ハロゲン酸塩の存在下、酸ィヒしてカルボン酸（I ) 又はその反応性誘導体へ導く工程である。次亜ハロゲン酸塩としては、次亜ハロゲン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が好ましく、次亜塩素酸又は次亜臭素酸の力リウム、ナトリゥム又はカルシウム塩が特に好ましい。

これらの塩の水溶液中、比較的低温で酸化は進行するが、被酸化体の溶解度を上げるために、溶媒としてジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタンを用いてもよい。反応は室温もしくは加温し数時間力ら十数時間で達成される方法 III

VI

(式中、 R及び Xは上記定義に従い、二重結合は E配置又は Z配置を表す）本工程は、方法 I又は方法 I Iで得られた式（ I ) で示される化合物又はその反応性誘導体に式（V) で示される化合物を反応させ、式（V I ) で示される化合物にする工程である。

本反応法における化合物（V) は、特公平 6— 2 3 1 7 0号明細書に記載された方法により製造することができる。

反応は、通常のァミノ基のァシル化反応の条件に従って行うことができる。例えば、カルボン酸のハロゲン化物を用いる場合には、一般にショッテン一バウマン（Schotten-Baumann) 反応として広く用いられている方法によって行う。即ち、アルカリ水溶液中でァシル化するアミンを冷却攪拌下に、通常、カルボン酸ハロゲン化物を滴下して反応させ、発生する酸をアルカリで除く。また、カルボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、ァミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC)、 1一ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、 Ν, Ν'—カルボニルジィミダゾール）の存在下、常法通り行う。

方法 IV

IX

VI

VI-l

(式中、 R及び Xは上記定義に従い、二重結合は E配置又は Z配置を表す） (第 1工程）

本工程は、式（I) で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体に式（V' ) で示される化合物またはその塩を反応させ、式（I X) で示される化合物にする工程であり、方法 I I I と同様にして製造することができる。尚、式（V' ) で示される化合物の一部については、その製造方法が Chem. Pharm. Bull. Vol.37, No. 6 1524-1533 (1989)に記載されている。

(第 2工程）

本工程は、式（I X) で示される化合物を酸ィヒし、式（X) で示されるアルデヒド化合物にする工程である。本工程は、酸化剤として、例えばクロム酸系の酸化剤、例えばジョ一ンズ試薬、コリンズ試薬、ピリジニゥム ·クロロクロメート、ピリジニゥム .ジクロメ一ト、ジメチルスルホキシドーォキザリルクロリド等を用い、塩素化炭化水素系のクロ口ホルム、ジクロロメタン、エーテル系のェチルエーテル、テトラヒドロフランまたはアセトン、ベンゼン等の溶媒中、冷却下または室温で数時間実施すればょレ、。

(第 3工程）

本工程は、式（X) で示される化合物とイリド（Ph₃P = CH (CH₂) ₃C OOH) を反応させて二重結合を生成させる工程である。二重結合を生成させる反応は、ウイツチヒ反応の常法に従って行えばよい。反応に用いるイリドは、塩 W

16 基存在下、トリフエ-ルホスフィン及び縮合させたいアルキルを持つハロゲン化アルキル、例えば、 5—ブロモペンタン酸より合成したホスホニゥム塩を処理して合成する。塩基としては、ジムシルナトリゥム、ジムシルカリゥム、水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、カリウム一 3 _ブトキシドまたはリチウムジィソプロピルアミド等を挙げることができる。本反応は溶媒として例えば、ェ一テル、テトラヒドロフラン、 n—へキサン、 1 ， 2—ジメトキシェタンまたはジメチルスルホキシドを用い、室温で数時間完了する。

(第 4工程）

本工程は Rがヒドロキシ保護基の場合、所望ならば化合物（V I ) のヒドロキシ保護基を除去し、さらに化合物（V I— 1 ) に導く工程である。本工程は、常法に従って行うことができる。触媒として、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム等を使用する。溶媒としてメタノール一水、エタノール一水、アセトン一水、ァセトニトリル一水、望ましくはジメチルスルホキシドー水等で数十分から数時間加温することにより完了する。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本実施例中における略語の意味は以下の通りである。

P h ：フエ-ル； A c ：ァセチル； T EM P O ； 2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン一 1—ォキシノレ

実施例 1

( 1 ) 第 1工程ンゼンス /レホン酸 4 ( 2—プロピン一 1ーィルチオ）フエニル（2 )

1 2

4—メルカプトフエノール（1 ) (37. 85_g， 300匪 ol)、臭化プロパギル（42. 8 2g, 360mmol) を酢酸ェチル（757ml) に溶かした。その溶液に氷冷攪拌下、トリェチルァミン（42. 5g, 420瞧 ol) を 2 5分で滴下した。同温度で L 5時間攪拌を続けた後、トリェチルァミン（42.5g， 420mmol) を一度に加え、次いで塩化ベンゼンスルホ-ル（63.58g， 360瞧 ol) を 20分で滴下した。同温度で 1時間後、冷却浴を除き室温で 30分攪拌し、氷水（500ml) と 2規定塩酸（110ml) を加えて 2層を分液した。水層は酢酸ヱチル（200ml) で抽出した。有機層を合併て水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、减圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物 (2) を 100.04g得た。粗収率 109%。

IR(CHC1₃)； 3306， 3071, 3031, 3019, 3009, 1585, I486, 1449, 1378 cm"¹ ^XH NMR6 (CDC1₃), 300MHz； 2.23 (1H, t, J=2.7Hz) , 3.56 (2H, d， J=2.7Hz) , 6.94 and 7.34 (each 2H, each d, J=8.7Hz) , 7.51〜7.56 (2H， m), 7.68 (1H, m), 7.82〜7.85(2H, m)

(2) 第 2工程ベンゼンスルホン酸 4一（2—プロピン一 1ーィルチオ）フェニル（3)

上記（1) で得た化合物（2) (60.8g, 183mmol) をぎ酸（30.4ml) とメタノ —ル（122ml) に溶かし、次いで 31%過酸化水素水（26.29g, 240瞧 ol) を加えた。 3· 5時間後、氷水（240ml) を加え、酢酸ェチル（300ml) で 2回抽出した。有機層を合併して 5 %炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物（3) を 65.47g得た。粗収率 117%。

IR(CHC1₃)； 3305, 3066， 3032, 3012, 1586, 1486, 1449， 1382 cm—¹

Ή NMR6 (CDC1₃) , 300MHz； 2.34(1H, t, J=3.9Hz) , 3.58 and 3.68 (each 1H, each dd, J =3.9 and 23.7Hz) , 7.18 and 7.67 (each 2H, each d, J=9.9Hz) , 7.51〜7.59(2H， m)， 7. 66 (1H, m) , 7.82〜7.87 (2H, m)

(3) 第 3工程 5—ベンゼンスルホニルォキシ _3—ヒドロキシメチルベンゾ [b]チオフン（4) 5

18

上記（2) で得た化合物（3) (65.47 g, 183mmol) を 1,2—ジメトキシェタン (1.6L) に溶かし、その溶液を 4時間還流した後、水（64ml) と p-トルエンスルホン酸一水和物（19.2g， lOOmmol) を加え、さらに 2時間還流した。反応溶液を減圧で濃縮し、得られた油状物に水（200ml) を加えて醉酸ヱチル（300ml) で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物（4) を 60.18g得た。粗収率 103%。

IR(CHC1₃)； 3609, 3067, 3033, 3013, 2935, 2878, 1589, 1566, 1449, 1435， 1376 cm—¹

^XH NMR6 (CDC1₃), 300MHz; 4.78 (2H, d, J=0.9Hz) , 6.98(1H, dd, J=2.4 and 8.7Hz), 7.26 (1H, s), 7.43〜7· 45 (2H, m), 7.50〜7.55 (2H, m), 7.66(1H, m), 7.73(1H, d, J=8.7Hz )， 7.83〜7.86(2H， m)

(4) 第 4工程 5—ベンゼンスルホ-ルォキシベンゾ [ ]チオフヱンー 3—カルボン酸（6)

上記（3) で得た化合物（4) (51.26g, 155画 ol) をァセトニトリル (1.54 に溶解し、 TEMPO (2, 2, 6, 6 -テトラメチルピペリジン 1-ォキシル 250mg, 0.01当量）を加えた。内温を一 1°C〜8°Cに保ちながら、 0.81規定次亜塩素酸ナトリゥム水溶液 (1.63規定次亜塩素酸ナトリゥム水溶液（ 0ml) を水（75ml) で希釈し、 1規定硫酸で pH 8.6とした後に全量を 300mlに製した溶液）を 1 5分で滴下した。同温度で 25分攪拌後、 1規定亜硫酸ナトリウム水溶液

(32ml) を加えた。次いで 79%亜塩素酸ナトリウム（27.48g， 240mmol) と 31% 過酸化水素水（23.26g, 212mmol) を氷冷下に加えた後、冷却浴を除き、 2時間攪拌した。反応液を水（1.5L) で希釈し、 1規定塩酸で pH 3にし、析出した結晶を濾過して水（200ml) 、ァセトニトリル（50ml) で 2回洗浄し、粗結晶を 32.4_g得た。この粗結晶（32.4g) をァセトニトリル（224ml) に懸濁し、 1 5分還流した後、氷冷し、結晶を濾過してァセトニトリル（65ml) で洗浄し、標題の化合物（6) を 26.79g得た。収率 51.7%、 mp 202- 203°C。

IR(Nujol)： 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558， 1500， 1460, 1451 cm—¹

NMR6 (CDC1₃), 300MHz； 7.16 (1H, dd, J=2.7 and 9.0Hz) , 7.55〜7.61 (2H， m) , 7.73 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=9.0Hz) , 7, 90〜7.94(2H, m) , 8.16 (1H, d,

J=2.7Hz) , 8.60 (1H, s)

元素分析 (C_1SH₁₀0_SS₂として）

計算値 (%) ： C, 53.88; H， 3.01; S, 19.18

実測値 (%) ： C, 53.73; H， 3.24; S, 19.09

実施例 2

(1) 第 1工程 5—ベンゼンスルホ-ルォキシベンゾ [b]チォフェン（8)

8 化合物（7) [J. Am. Chem. So ， 57, 1611-1616 (1935) ； Ann. Chem. , 52, 83-114 (1938), J. Am. Chem. So ， 78, 5351-5357 (1956) ； J. Org. Chem. , 41， 1118-1124 (1976)] (l.36g, 9.05mmol) とトリエチルァミン（1.89ml, 13.6mmol) をテトラヒドロフラン（10ml) に溶角 ¥し、次いで塩化ベンゼンスルホニル（1.92g， 10.9瞧 ol) のテトラヒドロフラン（3ml) 溶液を滴下した。 2時間 9 /

20 攪拌後、反応混合物を水で希釈してトルユン抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。残留物はシリ力ゲルク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 5 : 1) を行った後、少量の齚酸ェチルを含むへキサンから再結晶して標題の化合物（ 8 ) を 2.28g得た。収率 86.8%、 mp 80- 81。C。

IR(Nujol)： 1599， 1579, 1564, 1497， 1448, 1440, 1415， 1352 cm^-1

XH NMR6 (CDCI3)； 300MHz； 6.92 (1H, dd, J=2.4 and 8.7Hz) , 7.26 (1H, dd， J=0.9 and 5.4Hz)， 7.47(1H, d, J=2.4Hz) , 7.51(1H, d, J=5.4Hz) , 7.52〜 7.55 (2H, m), 7.67 (1H， m) , 7.74(1H, d. J=8.7Hz) , 7.83〜7.87 (2H， m) 元素分析 (C₁₄H₁₀0₃S₂として）

計算値 (%) :C， 57.91; H, 3.47; S, 22.09

実測値 (%) ： C, 57.72; H, 3.45; S， 21.98

(2) 第 2工程 3—ァセチルー 5—ベンゼンスルホニルォキシベンゾ [ ]チオフニン（9)

粉末にした塩化アルミニウム（1.34g, lOmmol) をジクロロメタン（10ml) に懸濁し、氷冷攪拌下に塩化ァセチル（1.02ml, 14.3mmol) を 5分で滴下した。次いで先に得た化合物（8) (2.075g, 7.2mmol) のジクロロメタン（6ml) 溶液を 1 5分で滴下した。同温度で 2時間、次いで、室温で 2.5時間攪拌した後、氷水に注入し、ジクロロメタン抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸ェチル（3ml) とへキサン（3ml) 力ら再結晶し、標題の化合物（9) を 2.01_g得た。収率 84.4% mp 129- 130°C。

IR(Nujol)： 3094, 1672, 1619, 1596， 1556， 1494, 1450, 1437, 1428, 1369 cm" ¹

^:H N R0 (CDCI3)； 300MHz； 2.58 (3H, s), 7.22(1H, ddd, J=0.6, 2.4 and 9.0Hz), 7.52〜7· 58(2H， m), 7.69 (1H, m)， 7.79 (1H, d, J=9.0Hz) , 7.87〜 7.91(2H, m)， 8.27 (1H, dd, J=0.6 and 2.4Hz), 8.31 (1H, s)

元素分析 (C₁₆H₁₂0₄S₂として）

計算値 (%) ： C, 57.82; H, 3.64; S, 19.29

実測値 (%) ： C, 57.62; H, 3.71; S, 19.23

(3) 第 3工程 5—ベンゼンスルホニルォキシベンゾ [ ]チォフェン一 3—カルボン酸（6)

9 6

上記（2) で得た化合物（9) (6.65g, 20mmol) をジォキサン（⁵0ml) に溶解し、 10〜12°Cに保ち、 10% 次亜素塩素酸ナトリウム（46.2ml) を 20分で攪拌下、加えた。 7時間後、反応混合物を氷水（80ml) で希釈し、濃塩酸

(5.2ml) を加えて酸性にした。析出した結晶を濾過し、水洗、乾燥して、粗結晶を 5.84g得た。この粗結晶 5.84gをメタノール（66ml) と水（16ml) から再結晶して標題の化合物（6) を 5.51g得た。収率 82.4%。 mp 203 - 204°C。

この化合物は実施例 1で得られた化合物（6) と同一化合物である。

参考例 1 5—べンゼンスルホ二ルォキシべンゾ [b]チォフェン一 3—力ルボエルクロリド（ 10 )

実施例で得た 5—ベンゼンスルホ二ルォキシべンゾ [ チォフェン一 3—カルボン酸（⁶) (5.582g, 16.7mmol) をジメチルホルムアミド（1滴）、塩化チォニル（3.57ml， 50mmol) 及びトルエン（22ml) と 1.5時間還流した後、溶媒を減圧で濃縮し、標題の化合物（1 0) を 5.89g得た。

参考例 2 (1 ) 第 1工程 5—ヒドロキシベンゾ ¾]チォフェン一 3—力ルボン酸（1 1)

⁶ 11

実施例で得た 5—ベンゼンスルホ二ルォキシべンゾ [ チォフェン一 3—力ルボン酸（6) (lOOmg, 0.3mmol) を 1規定水酸化ナトリウム（1.2ml) に溶解し、 40°Cで 8時間加温攪拌した。反応溶液に 1規定塩酸 (1.2ml) を加え、析出した結晶を濾過し、水洗し、乾燥して標題の化合物（1 1) を 58mg得た。収率 96.6% mp 262 - 263°C。

この化合物（1 1) は、 M. Martin-Smith et al. J. Chem. Soc (C) , 1899 - 1905 (1967)に記載の 5—ヒドロキシベンゾ [b]チォフェン一 3—カルボン酸と同一化合物である。

(2) 第 2工程 5—ァセトキシベンゾ [b]チォフェン一 3—カルボン酸（12)

上記（1) で得た 5—ヒドロキシベンゾ ¾]チォフェン一 3—カルボン酸（1 1) (1, 140mg) を無水酢酸（2ml) 、ピリジン（4ml) に溶解し、 3時間後、水を加えて氷冷下、 1.5時間攪拌を続けた。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し標題の化合物（1 2) を l,349mg得た。収率 97.3% mp 239- 240°C。

JH NMR6 (CDC1₃), 300MHz; 2.37 (H, s), 7.20 (1H, dd, J=2.4 and 8.7Hz) , 7.87 (1H, d, J=8.7Hz), 8.34(1H, d, J=2.4Hz) , 8.57(1H, s)

(3) 第 3工程 5—ァセトキシベンゾ ]チォフェン一3—カルボ-ルクロリ K (1 3) 類工程 CIOC. OCOCH3

12 13 前記で得た 5—ァセトキシベンゾ [ チォフェン一 3_カルボン酸（1 2)

(1, 349mg) はジメチルホルムアミド（1滴）、塩化チォエル（1.22ml) 、トルェン（25ml) と 1.5時間還流後、溶媒を減圧で濃縮し標題の化合物（13) を 1, 454mg得た。

実施例 3 (5Z)-7-[(lR, 2R, 3S, 5S) —2— (5—ヒドロキシベンゾチォフェン —3—ィルカルボニルァミノ）— 10—ノルピナン— 3—ィル ]— 5_ヘプテン酸 (1 7)

17 (1) 第 1工程ベンゼンスルホン酸 [3—[(l ，2 ,3g，5§) —3—（2—ヒドロキシェチル）一 10—ノルピナン一 2—ィル]力ルバモイルベンゾ [blチォフェン一 5— ィル]エステル（14) の製造

(+)-2-[(lR,2R, 3R, 5S)— 2—アミノー 10—ノルピナン一 3—ィル]エタノール安息香酸塩（Chem. Pharm. Bull. Vol.37, No. 6 1524-1533(1989)に記載 (V - 1))(5. lg, 16.7mmol) を水（10ml) に懸濁し、 1規定塩酸（17ml) を加え、析出した安息香酸は酢酸ェチルで抽出して除いた。有機層は水（10ml) で洗浄した。水層を合併し、氷冷下、 4規定水酸化ナトリウム（9.2ml, 36.8画 ol) を加え、次いで 5—ベンゼンスルホニルォキシベンゾ [b]チォフェン一 3_カルボニルク口リド（1 0) (5.89g， 16.7ramol) のテトラヒドロフラン（36ml) 溶液を攪拌下、 15分で滴下した。同温度で 1時間攪拌を続けた後、 1規定塩酸 (4ml) を加え、醉酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。無色アモルファス状の標題の化合物（1 4) を 8.00g (95.6%) 得た。

NMR6 (CDC1₃), 300MHz; 0.96 (1H， d, J二 9.9Hz) , 1.12 and 1.26 (each 3H， each s)， 1 .50-2.42 (9H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 4.30 (1H, m)， 6.21 (1H, d， J=8.1Hz) , 7.06 (1H, dd, J=2.4 and 8.7Hz) , 7.51-7.56 (2H, m) , 7.67 (1H, m) , 7.73 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.85 —7.88 (2H, m) , 7.88 (1H, s)， 8.06 (1H, d，

J=2.4Hz) . [a]_D ^2S +35.7。 (c=l.00%, CH₃0H)

(2) 第 2工程ベンゼンスルホン酸 [3— [(1 2 3g,5 ） —3—ホルミルメチル一10—ノルピナン一 2—ィノレ]力ルバモイルベンゾ [ チォフェン一 5—ィル]ェステル（）の製造

ジメトキシェタン（50ml) にジメチルスルホキシド（3.16ml, 44.5謹 ol) を溶解し- 60°C〜- 65°Cに冷却下、ォキザリルクロリド（1.91ml， 21.9瞧 ol) を加えた後、化合物（ 1 4) (7.352g, 14.7mmol) の 1，2—ジメトキシェタン（58ml) 溶液を同温度で滴下した。その混合物は- 55°C〜- 60°Cで 30分撹拌した後、トリエチルァミン（6.1ml) を加え 30分後に冷却浴を除き室温に戻した。反応混合物は水（100ml) で希釈しトルエン抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物はシリ力ゲルク口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 5〜4 ： 6) で精製して無色アモルファス状の標題化合物（1 5) を 7.32_g (100%) 得た。

IR (CHC1₃)； 3443, 3093, 3066, 3030, 3016, 2925, 2871, 2828, 2729, 1720, 1655， 1599, 1558， 1513, 1377 cm"¹ ^:H NMR6 (CDCI3), 300MHz； 0.97(1H, d， J=10.2Hz), 1.17 and 1.28 (each 3H, each s)， 1.46(1H, m)， 2.03 (1H, m), 2.22 (1H, m)， 2.36-2.60 (3H, m),

2.69 (1H, ddd, J=l.2, 8.7 and 17.4Hz), 3.14(1H, dd, J=4.5 and 17.4Hz), 4.28 (1H, m), 6.18 (1H, d， J=8.1Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4 and 8.7Hz) , 7.50- 7.55 (2H, m), 7.67 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.7Hz) , 7· 85 - 7.89 (2H， m),

7.89(lH ,s)， 8.03 (1H, d, J=2.4Hz) , 9.80 (1H, d, J=l.2Hz)

[a]_D ²³ +31.8。 (c=l.00%, CH₃0H)

(3 ) 第 3工程（5Z)— 7— [(1β, 2 3§,5 ）一2—（5—ベンゼンスルホ-ルォキシベンゾ [ ]チォフェン一 3— / fルカルポ-ルァミノ）一10—ノルピナン一 3—ィル]一 5—ヘプテン酸（1 6) の製造

4—カルボキシブチルトリフエ-ルホスホニゥムブロミド（12.17g,

27.5mmol) とカリウム t -ブトキシド（7.19_g, 64. lmmol) をテトラヒドロフラン

(64ml) に懸濁し、氷冷下、 1時間攪拌した。その反応混合物に、上記（2) で得た化合物（ 15) (9. llg, 18.3mmol) のテトラヒドロフラン（27ml) 溶液を 15 分で加え、同温度で 2時間攪拌を続けた。反応物を水（80ml) で希釈し、トルェン（105ml) で 2回洗浄した。水層は 5規定塩酸（4.8ml) で pH 8.1に調整した後、無水塩化カルシウム（8. lg， 73mmol) を水（16ml) に溶かして加え、次いで酢酸ェチル（100ml) で 2回抽出した。有機層に水（100ml) を加え、水層を 5規定塩酸で pH 2以下に調整し酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、化合物（1 6) を 11.06g得た。精製することなしに次の反応にそのまま使用した。

(4) 第 4工程 (5Z)-7-[(lR, 2R, 3S, 5S) ー2—（5—ヒドロキシベンゾチォフェン一 3—ィルカルボエルァミノ）一 10—ノルピナン一 3—ィル]一 5—ヘプテン酸（ 1 7 (化合物 A) ) の製造

上記（3) で得た化合物（1 6) (U.06g, 18.3mraol) をジメチルスルホキシド（22ml) に溶解し、 4規定-水酸化ナトリウム（27.5ml) を加えて 55°Cで 2時間加温攪拌した。反応物を水（130ml) で希釈し、トルエン（65ml) で 2回洗浄した。水層は 5規定塩酸で酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、减圧で溶媒を留去し、粗製の目的化合物を 8.26g 得た。これをメタノール（40ml) 及び水（16ml) に溶解後、種核を加え攪拌下徐々に冷却した。析出結晶をろ過、水：メタノール（2 ： 5) で洗浄し 6.35gの目的化合物を得た。収率 78.6%。この結晶をメタノール（40ml) に溶解後、水 (12ml) を攪拌下 7分でカ卩え、次いで種核を加え 25°Cで 1時間攪拌を続けた。更に、水（7ml) を 40分で加え 25°Cで 1.5時間攪拌した。析出結晶をろ過、水：メタノ一ル（3 : 5) (8ml) で洗浄し 6.14gの殆ど無色の目的化合物（17) を得た。収率 76.0%、 mp 145 - 146。C。

IR (Nujol)； 3313, 3096, 3059， 3001, 1717, 1627, 1603, 1548, 1469, 1440 cm—¹

'Η NMR6 (CDC1J, 300MHz； 1.02(1H, d, J=10.2Hz) , 1.12 and 1.24 (each 3H, each s), 1.56-2.55(14H, m), 4.29 (1H, m) , 5.32-5.51 (2H, m), 6.20 (1H, d， J=9.3Hz)， 7.01 (1H, dd, J=2.4 and 9.0Hz) , 7.66 (1H, d, J=9.0Hz) ,

7.69(1H ,s), 8.03 (1H, d, J=2.4Hz)

[a]_D ²⁴+50.7° (c=1.01,CH₃0H)

元素分析 (C₂₅H₃₁N0₄Sとして）

計算値（％) ： C, 68.00; H, 7.08; N, 3.17; S, 7.26

実測値（％) ： C, 67.84; H, 7.08; N, 3.24; S， 7.31