TWI247007B - Method for preparing 5-hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents

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I 層 % 1247007

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 -五、發明說明（） • 以及抗異位性皮膚炎劑（WO 97/00853，PCT/JP 97/04527 (WO 98/25919))。其中，式（VI)所示之化合物中，OR為5 - —羥基，X為氫之化合物（稱之為化合物A )，顯示出高 • PGD2拮抗活性，由於其所顯現之優良的鼻塞抑制作用，可 望做為鼻塞症治療劑。 發明說明 上述化合物之製造方法的一個例子，係如以下之反應 _ 式所示（PCT/JP 97/04527(WO 98/25919))。

為了使化合物A在臨床上可以廣範圍的適用，確立其 起始物質之一的化合物（I)之適於工業化，而且既安全又 有效率的製造方法乃不可或缺者。 然而，如化合物（I )般，在5位上含有羥基之苯並喧 吩衍生物在製造上有困難，任何一種習知的方法都必須有 多數個複雜的步驟，而且因效率不佳而收率低，並不適於 工業化。例如，將5-乙醯氧基苯並[b]噻吩予以溴化所獲得 之3-溴基-5-乙醯氧基苯並[b]噻吩的5-乙醯氧基以苄基保 護之而直接成為3-溴基-5-苄氧基苯並[b]噻吩，再以鎂將 之金屬化以後，導入二氧化碳氣體以除去苄基之方法（J. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^ · I------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 1247007 A7 I-----1--—----- 五、發明說明（）

Chem· Soc· (C). 1967, 1899-1905)，以及施行 5-溴基苯並[b] 噻吩之弗里德爾一克拉夫茨反應（Friedel-Crafts reacti〇n) 以形成3-乙醯基-5-溴基苯並噻吩，接著以次亞氣酸鈉 將之氧化而製得5-溴基苯並噻吩羧酸（日本化學雜誌 86 卷，1〇 號，1067_1〇72(1965)，】chem s〇c (c) 1〇67, 2084-2089)，並以之做為原料而衍生成5_羥基苯並噻吩 -3-羧酸和5-乙醯氧基苯並[b]噻吩-3_羧酸之方法為已知。 但是，在任何一種方法中，做為原料之5_羥基苯並[b]噻吩 和5-溴基苯並[b]噻吩均非市埸上有販售者，而必須由適當 的試劑合成之（例如 J· Am· Chem· Soc· 57 1611 (1935)，J. Heterocyclic Chem·，25, 1271(1988))，因此其合成步驟變得 既長且複雜。 本發明為解決上述習知方法所具有之課題，乃提供既 有效率且安全性高，並且適於工業生產之化合物的製 造方法。 亦即，本發明係提供特徵為，在炔丙基之導入以及羥 基之保護反應中供以4-疏基盼，以製得式（jj ):

(式中，R1代表羥基保護基） 所示之化合物，並將化合物（Π)氧化而製得式（瓜）·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-裝 0 |_1 1 ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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本紙張尺度剌中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公着1 [247007 A7 B7

•五、發明說明（） • (式中，R1之定義同上述） 所示之化合物；提供化合物（m)於熱轉化反應中而製得式（ - IV)：

IV (式中，R1之定義同上述） 所示之化合物；接著，將化合物（IV)之羥甲基按階段地氧 化，並依所欲脫去保護之式（〗）：

HOOC

(式中，R代表氫或羥基保護基） 所示的化合物或反應性衍生物的製造方法。 本發明亦提一種特徵為，將5-羥基苯並[b]噻吩供至保 護反應中而製得式（VI):

B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g〇c (式中，R2代表羥基保護基） 所示之化合物；使化合物（w)在弗里德爾一克拉夫茨反應 的條件下，與函化乙醯基反應以製得式: h3coc

νπ (式中，R2代表羥基保護基） 所示之化合物；再將該化合物（观）的乙醯基予以氧化，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----I--— ml — #^·ιιιιιιι^ίι —---I ·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1247007 A7 五 發明說明（） 依所欲脫去保護之式（I ): HOOC、 (式中，R為氫或羥基保護基） 所示化合物或其反應性衍生物之製造方法。 本發明進一步提供使用式（1)所示化合物以製造前述 之一般式（VI)所示之5-羥基苯並噻吩_3_羧酸衍生物的 方法。亦即，本發明係提供特徵在於使式（1)所示化合物 或其反應性衍生物， ⑴與式（V):

COOX

V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，X代表氫或烷基） 所示之化合物反應；或 (2)與式（V’）： >Γίλ'ΝΗ2 V* I I n ϋ -I n ϋ^eJa ·1 n ϋ «ϋ -1 ϋ ϋ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所示之化合物或其鹽類反應，接著將之氧化，並使其於維 特（Witting)反應的條件下，與内鑽化合物（ylide)反應； (3)依所欲脫去保護而製造式（V!):

VI 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公漦） 1247007 .五

A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 6 發明說明（） (式中，R以及X之定義同上所述，雙鍵則代表E構型或Z 構型） 所示之化合物或其製藥上可容許鹽，或其等之水和物的方 法。 實施發明之最佳態樣 本說明書中所使用之術語，其定義示釋如下。 「羥基保護基」可舉例如烷基（alkyl)、烷氧基烷基 (alkoxyalkyl)、醯基（acyl)、芳烧基（aralkyl)、烧基續醯基 (alkylsulfonyl)、芳基石黃醯基（arylsulfonyl)、烧基取代之石夕 烧基（alkyl substituted silyl)、烧氧幾基（alkoxycarbonyl)、 芳氧羰基（aryloxycarbonyl)、 芳烷氧羰基 (aralkyloxy-carbonyl)或四氫哌喃基（tetra_hydropyranyl)。 「烧基」意指之直鏈狀或分枝狀的烷基，具體 而言’可為曱基、η—丙基、異丙基、η—丁基、異丁基、 sec — 丁基、tert — 丁基、η —戊基、異戊基、新戊基（neopentyl) 、tert—戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基 、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基 、十七烷基、十八烷基、十九烷基以及二十烷基；以 烷基為佳。 「烧氧基」意指（^〜(：6之直鏈狀或分枝狀的烷氧基， 具體而§為曱氧基、乙氧基、η —丙氧基、i 一丙氧基、η 一丁氧基、i 一丁氧基、s—丁氧基、t 一丁氧基、η 一戊氧 基、i—戊氧基、新戊氧基、s—戊氧基、t 一戊氧基、η — 己氧基、新己氧基、i —己氧基、s 一己氧基、t 一己氧基等 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — — — — — — — — — — — — — — — — — — — I— I-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 1247007 A7 B7 7-- 五、發明說明（） ;以Ci〜C3烷氧基為佳。 「烷氧烷基」係於烷基上取代有烷氧基者，如甲氧曱 基、乙氧甲基、甲氧乙氧甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「醯基」意指來自脂肪族羧酸或芳香族羧酸之Cl〜Cn 醯基；來自脂肪族羧酸的醯基可舉例如，乙醯基、氣乙醯 基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等；來自芳香 族羧酸的醯基可舉例如苯醯基、對—硝基苯醯基、對—甲 氧基苯酿基、對一溴基苯醯基、甲苯酿基、萘酿基等。 「芳基」可舉例如苯基、萘基或者多環芳香族烴基等 。又芳基以下列之取代基取代者亦可。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代基可為烷基（例如，甲基、乙基、η—丙基、異丙 基、異丁基、sec — 丁基、tert—丁基、η一戊基、異戊基、 新戊基，或tert —戊基），低級烧氧基（例如，甲氧基或乙 氧基）’鹵素（例如，氟 '氯、溴或碟），硝基，經基，鼓 基，氰基，磺醯基，胺基，低級烷胺基（例如，甲胺基、 二甲胺基、乙基甲胺基或二乙胺基）等。取代基可以在所 有可能的位置上有1個或1個以上的取代。芳基具體而言 為’2 —甲基苯基、3—甲基苯基、4 —甲基笨基、2—乙基 苯基、3—乙基苯基、4一乙基苯基、4 —戊基苯基、4一敌 基苯基、4—乙醯基苯基、4一（N，N —二甲胺）苯基、4 —硝 基苯基、4一經基苯基、4 —甲氧基苯基、4一氟苯基、4一 氣苯基，或4一碘苯基等。 以下所說明之「芳烧基」、「芳基續醒基」、「芳氧幾基 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247007 A7

1247007 A7 B7 五、發明說明（ 胺、2—胺基丁烷、tert一丁胺、二異丙基乙胺、n—丁基曱 胺、η—丁基二曱胺、三一 η 一丁胺、環己胺、二環己基胺 、Ν —異丙基環己胺、糠胺（furfurylamine)、爷胺、甲基千 胺、二苄胺、N，N 一二曱苄胺、2 —氯苄胺、4 —曱氧基苄 胺、1—萘甲胺、二苯基替节胺（diphenyl benzyl-amine)、 三苯胺、1一萘胺、1一胺基蒽、2—胺基蒽、脫氫二乙胺、 N—甲替嗎啉，或吡啶之鹽），或胺基酸鹽（例如，賴氨酸 (lysine)或精氨酸鹽）。 式（V’）之胺基醇的鹽類可舉例如有機酸（例如安息香 酸等）和無機酸（例如鹽酸、硫酸等）的鹽類。 本發明所相關之最終化合物係以前述之一般式（VI)所 表示’伸婦基（alkenylene)側鏈（5 —伸庚烯基鏈 (5-hepte-nylene))之雙鍵可為E構型或Z構型之任一者。 以下將詳細說明本發明之發法。又，當有會構成反應 障害之取代基存在時，可以適當地予以保護，並可於所欲 的階段將該保護基脫除保護。此種保護以及脫除保護之方 法，可藉該技術領域中已知之方法而實施。

方法I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· i·— I 1 n I n n 一 δ，_ n I n ϋ amat n ϋ·. I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HsO on第1步驟 導入炔丙基 7(桌護笨紛基

Π OR1第2步驟 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1247007 A7 B7 玉·、發明說明（）

OR 第3步驟 Ο 冚

第4步驟

OR

OR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(式中，R及R1之定義同上所述） (第1步驟） 此步驟係於4胃巯基酚（1)之巯基導入炔丙基，並保護羥 基之步驟。 炔丙基之導入係使用_化炔丙基，例如溴化炔丙基、 氯化炔丙基等，並在鹼性物質的存在下進行。所使用做為 驗性物質者有例如無機驗中的碳酸卸、碳酸納等，或者有 機驗中之三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等，並於丙酮、 乙酸乙S旨、四氫決喃、乙腈等的溶劑中，在室溫下以數十 分鐘至數小時完成。 當進一步使用氫氧化鉀、氫氧化鈉等之各種強驗時， 可以在甲笨—水、二曱苯—水之類的2層系統之溶劑中完 成。 經基之保護可以使用一般的羥基保護基並依照一般的 方法進行。於本發明中所使用之保護基以在下述之第2步 驟、第4步驟，以及製造化合物（VI)(方法JV)的第2步驟之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 χ 297公釐） 13 Μ--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1247007 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

11五、發明說明（） 成。 羥基之保護可以使用一般的羥基保護基並依照一般的 方法進行。於本發明中所使用之保護基以在下述之第2步 驟、第4步驟，以及製造化合物（VI)(方法IV)的第2步驟之 氧化反應，和第3步驟之維特（Witting)反應中都不會受到 變化；而且在第4步驟中不但可以容易地被脫去保護，同 時其脫離基與化合物A(式（VI)中OR為5-羥基、X為氫， 雙鍵為Z構型之化合物）可以容易地分離、精製者為宜。此 種羥基保護基可舉例如烷基、烷氧基烷基、醯基、芳烷基 、烧基續醯基、芳基續醯基、烧基取代之;g夕烧基、烧氧羰 基、芳氧羰基、芳烷氧羰基或四氩哌喃基。 但是’如果考慮在強鹼性的條件下不使之於所進行的 維特反應中發生脫離，而使其易於在合成化合物A的第4 步驟脫去保遵’同時可以容易地與化合物A分離之條件時 ’則以芳基磺醯基為較佳，並以笨磺醯基為特佳。苯續醯 基係於無水溶劑中呈鹼性為比較安定，經脫保護處理後所 生成之本橫酸可溶於水中’並易於和含有化合物A之最終 目的產物（VI)分離。保護以及脫保護反應都可以藉熟習此 項技術者所熟知的方法進行。例如，當其為苯磺醯基時， 係使用苯磺醯氣進行苯磺醯化，並與炔丙基化同樣地進行 而完成。 (第2步驟） 此步驟係有關化合物（Π)之氧化。使用於此種情形之 氧化方法已知有過氧化氫水一醋酸（j. Am，chem. Soe” W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 ---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 121247007 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（） 1109-1114 (1965))，過氧化氫水一氯化鈦（ΠΙ) (Synthesis 1981，204-206)，m-氯化過苯曱酸（Org· Synth·，64, 157-163 (1985))，偏高碘酸鈉（J. Org· Chem.，27, 282-284 (1962))等 。於此步驟可以使用略為過量之30%過氧化氫水溶液，做 為溶劑者則以使用含有甲酸之甲醇、乙醇、異丙醇、3級 丁醇之醇系的溶劑之方法。此反應係於冷卻下或者室溫， 以數十分鐘至數小時完成。 (第3步驟） 此步驟係與藉由化合物（Π )之熱轉化反應而變換成經 甲基型（IV)有關。此步驟之熱轉化反應係根據J· C，S· Chem. Comm·，1974，848-849中所記載的方法而進行。在 此反應中之溶劑係以二噁烷、1，2-二曱氧乙烷、乙酸丙酯 、3-戊酮等為宜。反應係藉由將酸（對甲苯磺酸、甲磺酸、 硫酸等）加至在該等溶劑中回流數小時所生成的中間體而 完成。 (第4步驟） 此步驟係將化合物（IV)氧化並誘導成羧酸（I )的步驟 。氧化可以直接或者分階段的進行；將芳香族的1級醇直 接氧化成羧酸時，所使用的氧化劑有鉻酸類（Synthesis. 1986，285-288)，過锰酸_(J. Org. Chem. Comm·，806-809 (1953))，氧化釕類（J. C. S· Chem· Comm·，1979, 58-59)等。 但是，除了反應時間長，反應後之氧化劑必須經過無害化 處理，試劑不安定，以及/或操作複雜以外，尚有收率的問 題。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 1· .1 ϋ n I I — ϋ 1 ϋ I > ϋ ϋ ί 1 1 I ai 一^Ja .1 I I ϋ n a— n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 1247007 Α7 Β7 13 ----- 五、發明說明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 相對於此，將1級醇氧化成醛之後，再將之誘導成羧 酉文的卩ό ί又式氧化方法’在收率上具有優勢。通常，由醇氧 化成搭的氧化反係使用絡酸系的氧化劑，例如瘦斯試劑（ 夕 3 > X 試藥；J. Org. chem·，40，1664-1665 (1075))、柯 林試劑（U > 只試藥；j· C. S. Chem. Comm” 1972，1126 )、σ比啶嗡•氣化鉻酸鹽（pyridinium chlorochromate)( Tetrahedron Lett·，2647-2650 (1075))做為氧化劑而進行者 。其他’如使用二氧化猛（Hev· Chim. Acta.，39，858-862 (1956))和二甲亞颯之斯翁氧化（只7 一 >氧化，j. 〇rg. Chem·，43, 2480-2482 (1978))亦為已知。然而，此等習知 方法中有以下的問題點。亦即，由於鉻酸類為對人體有害 之金屬，因此使用後必須施以無害化的處理。而使用二甲 亞颯一乙二醯氣之斯翁氧化則除了對作業員而言，會產生 有害的一氧化碳和來自硫確的臭氣之外，由於必須在例如 —50°C〜一78°C的低溫進行，因此不適於大量合成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再者，醇型（IV)係於2,2,6,6-四甲基六氫。比啶d-氧基 (TEMPO)類的存在下，依照文獻記載之方法（例如，j. 〇rg. Chem·，52，2559-2562 (1987))，而適用於使用鹵氧酸等之 氧化劑的氧化法，而得以解決習知方法的問題點，並可以 大體上定量地獲得醛（IV’）。所使用之TEMP0類有例如 2,2,6,6-四甲基六氫呲啶-1-氧基、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基 六氫σ比咬-1-氧基、4-乙醯胺基-2，2,6,6-四甲基六氫0比咬-1一 氧基、4-苯曱酸基-2,2,6,6-四甲基六氫咣啶-氧基、4-氰 基-2,2,6,6-四甲基六氫°比啶-1-氧基等。所使用之鹵氧酸有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 1247〇〇7

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 例如次氯酸鈉、次溴酸鈉、亞溴酸鈉，和高度漂白粉等。 又’將氧化劑之溶液以碳酸氫鈉、鹽酸、硫酸等無機酸調 整成例如pH 8.5〜9.5，或者在碳酸氫鈉的存在下加入氧化 劑的溶液亦可。在作為溶劑之乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷 中’自冰冷下在室溫以數分鐘至數十分鐘使之完成。 其次’將所生成之醛（JV，）的反應液調整成酸性，並於 該/谷液中加入次氣酸納和過氧化氫水溶液，使其於冰冷下 用數十分鐘至數小時的時間轉換成羧酸。 接著，依所欲將5 —羥基保護基脫除保護，及/或誘導 成3—叛基的反應性衍生物亦可。此種反應性衍生物意指 對應的齒化物（例如氣化物、漠化物、碟化物），酸酐（例如 甲酸或乙酸之混合酸酐），活性酯（例如丁二醯亞胺酯）等， 通常包括於胺基之醯化中所使用的醯化劑。例如，當其為 酿基鹵時，係使羧酸和函化亞硫醯基（例如亞硫醯氣），鹵 化麟（二氣化罐、五氣化磷）、函化乙二醯（乙二醯氯）等依照 公知的方法[例如，新實驗化學講座14卷1787頁（1978); Synthesis 852-854(1986);新實驗化學講座 22 卷 115 頁 (1992)]反應。

方法II 17 -裝！— II訂·！----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247007 A7 B7 五、發明說明（ 15

7 ,ΟΗ第1步驟 gDOR2 第2步驟

VII

H3COC to OR2 第3步驟

HOOC

WR

VIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R以及R2之定義同上所述） (第1步驟） 此步驟係保護化合物（7)之5位上的經基之步驟。此步驟之起始物質（7)為文獻（J, Am· Chem. Soc.，57, 1611-1616 (1935)，Ann· Chem·，41，1118-1124 (1976))中 記載的已知化合物。將該化合物之羥基以相同於第1步驟 中所記載之方法I予以適當的保護。例如以苯確醯基保護 時，係於無機鹼，例如碳酸鈉、碳酸鉀，和有機鹼，例如 三乙胺、三丙胺的存在下，加至笨磺醯氯中。做為溶劑者 以丙酮、乙酸乙酯、四氫咬喃為宜。本反應係於室溫至溶 劑的沸點下以數分鐘至數小時的時間完成。再者，化合物（ W)可以按照一般稱為蕭一鮑式（Schotten-Baumann)反應 ，並廣泛地被使用之方法而合成。 (第2步驟） 此步驟係以弗里德爾一克拉夫茨反應（Friedel-Crafts reaction)，將乙醯基導入化合物（狐）的3位之步驟。乙醯基 之導入係例如，使用氯化乙醯或溴化乙醯，並在做為觸媒 之例如，氣化铭、氣化鐵、氣化亞鉛、氣化錫、三氟化硼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 1247007 A7 •1、發明說明（ 16 Β7 等的路易士酸之存在下進行。所使用做為溶劑的有二硫化 石反、硝基苯，以及_化烴類，例如二氣曱烷、二氯乙烷等 。通常，反應是在冰冷至室溫下以數小時的時間完成。門 產物是少量生成的2位乙醯，可以利用再結晶法而容易地 除去。 (第3步驟） 此步驟係於次_酸鹽的存在下將乙醯基氧化，並將其 誘導至㈣⑴或者其反應性衍生物的步驟υ酸鹽以 次鹵酸之鹼金屬或驗土金屬鹽類為宜，並以次氣酸或:漢 酸之鉀、鈉或鈣鹽為特佳。 彳、 此等鹽類的水溶液中，氧化以比較低的溫度進行，為 訂 &南被氧化物的溶解度，使用二嗔烧、1，2 —二甲氧乙产亦 可。反應於室溫或者經加溫，以數小時至數十小時的=門' 完成。 、曰

方法JR Φ ,coox HOOC、

gO~OR

V

-OR

zCOOX

VI (式中’R以及X之定義同上，雙鍵代表E構型或z構型） 此步驟係使藉由方法I或方法π而獲得之以式)所 表示的化合物或其反應性衍生㉟，和4(ν)所表示之化人 物反應，以製成式（VI)所表示之化合物的步驟。 σ 在此反應方法中之化合物（V)可以利用日本專利特公 本紙張尺度適用中闕家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)— 1247007 A7 B7 17 五、發明說明（ 平6— 23170號說明書中所記載的方法加以製造。 反應可以依照一般的胺基之醯化反應條件而進行。例 如，使用羧酸之_化物時，一般係依照廣泛地被使用之蕭 —鮑式（Schotten-Baumann)反應方法而進行。亦即，在驗 性水溶液中將要醯化之氨予以冷卻攪拌下，通常，將羧酸 鹵化物滴下使發生反應，產生之酸則以鹵除去。又，不使 羧酸和反應性衍生物發生反應，而以保持遊離地使用時， 係在氨和竣酸之縮合反應中所使用的縮合劑（例如，雙環己 基碳化二亞胺（DCC)、1一乙基一3 — (3 —二甲胺基丙基）碳 化二亞胺、N，N’一羰基二咪唑）之存在下，如一般方法地進 行。

方法W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H00C 〇R 第1步驟

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第2步驟

第3步驟

COOX VI X 第4步驟

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 181247007 五

A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明說明（) (式中，R以及X之定義同上，雙鍵代表E構型或Z構型） (第1步驟） 此步驟為使式（I )所表示之羧酸或其反應性衍生物，和式( V ’）所表示之化合物或其鹽類反應，以製成式（IX)所表示之 化合物的步驟；可以和方法ΠΙ —樣的製造。此外，有關式( V’）所表示之化合物的一部份，其製造方法記載於0^111· Pharm. Bull. Vol.37? No. 6 1524-1533 (1989) t ° (第2步驟） 此步驟為氧化式（IX)所示化合物，並製成式（X)所示之 醛類化合物的步驟。此步驟可以使用例如，鉻酸系氧化劑 ，例如竣斯試劑、柯林試劑、σ比唆°翁•氯化鉻酸鹽（pyridinium • chlorochromate)、^比 °定翁•二鉻酸鹽（pyridi-nium · dichromate)、二甲亞观一草醯氯（dimethyl sulfoxide — oxalylchloride)等之氧化劑，並於氣化烴系之四氣甲烧、二 氣甲烷，醚系之乙醚、四氫呋喃，或丙酮、苯等的溶劑中 ，在冷卻下或者室溫下進行數小時。 (第3步驟） 此步驟係令式（X)所示之化合物與内鐵化合物（Ph3P =CH (CH2)3COOH)反應而形成雙鍵的步驟。雙鍵之形成反 應按照維特反應之一般方法進行即可。反應中所使用之内 鍇化合物係在鹼的存在下，處理由三苯膦以及含有待縮合 之烷基的i化烷基，例如，5—溴化戊酸所合成的鱗鹽而 合成。所使用之驗可例舉者有sodium dimsyl、kalium dimsyl、氫化鈉、η — 丁基經、鉀一 3 — 丁醇金屬，或链化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 1247007

發明說明（ 19 二異丙基亞胺等。使用作為本反應之溶劑者例如，乙鱗、 四氫呋喃、卜己烷、1,2-二曱氧基乙烷，或二甲亞颯等 ，並在室溫下以數小時完成。 (第4步驟） 此步驟係於R為羥基保護基時，若希望將化合物（νι) 之羥基保護基除去，而進一步將之衍生成化合物丨贝一。 的步驟。此步驟可以依照一般的方法進行。所使用之觸媒 為鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀，或氫氧化鋇等。以 甲醇一水、乙醇—水、丙酮一水、乙腈—水，較佳為二甲 亞颯一水等作為溶劑，經由數十分鐘至數小時的加溫而完 以下所例舉之實施例係用以詳細詳明本發明，惟其等 並非本發明之限制。實施例中之縮寫具有以下的意義。 Ph :苯基；Ac :乙醯基；TEMPO : 2,2,6,6—四甲基吡 啶一 1 一烴氧基 實施例1 (1)苐1步驟4—(2—丙炔一1 一基硫代）苯基苯橫酸酯(2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HS

ΌΗ 第1步驟

將4 —疏基紛（1) (37.85g，300mmol)、溴化炔丙基 (42.82g，360mmol)溶於乙酸乙酯（757ml)。於冰冷攪拌下將 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1247007

A7 二_B7_ 20 、五、發明說明（） 三乙胺（42.5g，420mmol)以25分鐘的時間滴入該溶液中。 在相同溫度持續攪拌1·5小時後，將三乙胺（42.5g， " 42Ommol)—次加入，接著以20分鐘滴入苯石黃醯氯（63.58g， 、 360mmol)。同溫度下1小時後，除去冷卻浴並在室溫中攪 拌30分鐘，再加入冰水（500ml)與2當量鹽酸（110ml)將之 分液成2層。水層以乙酸乙酯（200ml)萃取。將有機層合併 後以水洗淨，並以無水硫酸鎮乾燥後，減壓鶴除溶劑，獲 得標題化合物（2)之油狀物100.04g。粗收率109%。 IR(CHC13); 3306，3071，3031，3019，3009，1585，1486, 1449, 1378 cm·1 !H NMR5 (CDC13)5 300MHz; 2.23(1H, t? J=2.7Hz), 3.56(2H, d, J=2.7Hz), 6.94 and 7.34(each 2H, each d, J=8.7Hz), 7.51〜7.56(2H，m)，7.68(lH，m)，7.82〜7.85(2H，m) (2)第2步驟4一（2—丙炔一 1一基硫代）苯基苯磺酸酯 (3)

OSOfh第2步驟

OS02Ph 將在上述（1)中所製得的化合物（2)(60.8g，183mmol)溶 於甲酸（30.4ml)和甲醇（122ml)中，接著加入30%過氧化氫 水溶液（26.29g，240mmol)。3.5小時後加入冰水（240ml)， 並以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層後以5%碳酸鈉水溶 液和水洗淨之，再以無水硫酸儀乾燥徵，減壓德除溶劑， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----II--- --- I ! —-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23 1247007 A7 B7 五、發明説明（21 ) 獲得標題化合物（3)之油狀物65.47g。粗收率117%。 IR(CHC13); 3305，3066，3032，3012，1586，1486，1449, 1382 cm'1 lR NMR5(CDC13)? 300MHz; 2.34(1H? t? J=3.9Hz)? 3.58 and 3.68(each 1H, each dd5 J=3.9 and 23.7Hz), 7.18 and 7.67( each 2H，each d，J=9.9Hz)，7.51 〜7·59(2Η，m)， 7·66(1Η，m)，7.82〜7·87(2Η，m) (2)第3步驟 5 —苯磺醯氧基一 3—羥曱基苯並[y噻 吩 （4) [5-benzenesulfonyloxy-3-hydroxymethylbenzo[b]thio-phene (4)] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

將在上述（2)中所製得的化合物（3) (65.47g，183mmol)溶於 1，2 —二甲氧基乙烷中；將該溶液回流4小時後，加入水 (64ml)和p—甲苯續酸一水和物（19.2g，lOOmmol)，再進一 步回流2小時。將反應溶液減壓濃縮，於所獲得之油狀物 中加入水（200ml)並以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水 溶液和水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑， 獲得標題化合物（4)之油狀物60.18g。粗收率103%。 IR(CHC13); 3609，3067，3033，3013，2935，2878，1589, 1566, 1449, 1435, 1376 cm-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 1247007 B7 五、發明説明（22 ) !H NMR (5 (CDCls), 300MHz; 4·78(2Η，d，J=0.9Hz)， 6·98(1Η， dd， J=2.4 and 8.7Hz)， 7.43 〜7.45(2H， m)， 7.50〜7.55(2H，m)，7.66(lH，m)，7.73(lH，d，J=8.7Hz)， 7.83〜7·86(2Η，m) (4)第4步驟 5 —苯磺醯氧基苯並[k]噻吩一 3 —羧酸 (6) [5-benzenesulfonyloxy-benzo[b]thio-phene-3-carboxylic acid (6)]

6 將在上述（3)中製得的化合物（4) (51.26g，155mmol)溶 解於乙腈（1.54L)中，並加入TEMPO(2,2,6,6-四甲基六氫吡 啶-1-氧基250mg，0.01當量）。一邊將内溫保持於一 1°C〜8 °C，一邊以15分鐘的時間將0.81當量之次氣酸鈉水溶液（ 以水（75ml)稀釋1.63當量之次氣酸鈉水溶液（150ml)，並以 1當量之硫酸調成pH 8.6之後，使其總量成為300ml而製 成之溶液）滴入。接著於冰冷下加入79%的次氣酸鈉 (27.48g，240mmol)和 31% 的過氧化氫水溶液（23.26g，212 mmol)後，除去冷卻浴並攪拌2小時。以水（1.5L)稀釋反應 液，並以1當量的鹽酸調成pH 3，再過濾析出的結晶，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 批衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247007 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以水（2〇Oml)、乙腈（50ml)洗淨2次，而獲得粗結晶32.4 g 。將此粗結晶（32.4g)懸浮於乙胯（224ml)中，經過15分鐘 的回流後，使之冰冷，並過濾結晶且以乙腈（65ml)洗淨之 ，而獲得26.79g之標題化合物（6)。收率51.7%，mp 202 一 203°C。 IR(Nujol) : 3102，2925，2854，2744，2640，2577，1672, 1599, 1558, 1500, 1460 cm·1 lH NMR δ (CDC13), 300ΜΗζ; 7·16(1Η，dd，J=2.7 and 9.0Hz), 7·55 〜7·61(2Η，m)，7·73(1Η，m)， 7·81(1Η，d， J=9.0Hz)，7.90〜7·94(2Η，m)，8·16(1Η，d，J=2.7Hz)，8·60(1Η， s) 疋素分析（C15H1QO5S2) 計算值（％) : C，53.88; H，3.01; S，19.18 實測值（％) : C，53.73; H，3·24; S，19.09 實施例2 (1)第1步驟 5-苯磺醯氧基苯並[k]噻吩（8) [5-benzenesulfonyloxyl-benzo[b]thiophene (8)] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第 1 步驟 os〇2Ph 7 8 將化合物（7) [J· Am· Chem· Soc·，57，1611-1616 (1935); Ann· Chem·，52, 83-114 (1938)，J· Am. Chem. Soc·， 78, 5351-5357 (1956); J. 〇rg. Chem·，41，1118-1124 (1976)] 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 1247007 B7 五、發明説明（24 ) (1.36g，9.05mmol)和三乙胺（1.89ml，13.6mmol)溶解於四氫 呋喃（10ml)中，接著將苯磺醯氯（1.92g，10.9mmol)的四氫呋 喃（3ml)溶液滴入。經過2小時的攪拌後，以水稀釋反應混 合物並以甲苯萃取。將有機層水洗並以無水硫酸鎂乾燥後 ，減壓餾除溶劑。殘留物經過矽膠色譜分析（己烷：乙酸乙 酯5 : 1)後，再以含有少量乙酸乙酯的己烷再結晶而獲得 2.28g 之標題化合物（8)。收率 86.8%，mp 80 — 81°C。 IR(Nujol) ： 1599，1579，1564，1497，1448，1440，1415, 1352 cm*1 lR NMR δ (CDC13)? 300MHz; 6·92(1Η，dd，J=2.4 and 8.7Hz), 7.26(1H，dd，J=0.9 and 5·4Ηζ)，7.47(1H，d， J=2.4Hz)，7·51(1Η，d，J=5.4Hz)，7.52〜7.55(2H，m)，7·67(1Η， m)，7·74(1Η，d，J=8.7Hz)，7.83〜7·87(2Η，m) 元素分析（C14H1G03S2) 計算值（％) : C，57·91; H，3.47; S，22.09 實測值（％) : C，57.72; H，3.45; S，21.98 (2)第2步驟 3—乙醯一5—苯磺醯氧基笨並[bj噻吩（9) [3-acetyl-5-benzenesulfonyloxybenzo[b] thiophene]

8 9 做成粉末之氯化鋁（1.34g，lOmmol)懸浮於二氯甲烷 (10ml)中，於冰冷攪拌下以5分鐘的時間將氯乙醯（1.02ml， 14.3mmol)滴入。接著將先前所製得之化合物（8) (2.075g， 二·f 一二- 批衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1247007 A7 B7 五、發明説明（25 ) 7.2mmol)的二氯甲烷（6ml)溶液以15分鐘的時間滴入。在 相同溫度下2小時，接著在室溫下攪拌2·5小時之後，將 之注入冰水中，萃取出二氣曱烷。有機層經過水洗，並以 無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。所獲得之殘留物以乙 酸乙酯（3ml)和己烷（3ml)再結晶，獲得2.01g之標題化合物 。收率 84.4%，mp 129— 130°C。 IR(Nujol) : 3094，1672，1619，1596，1556，1494，1450, 1437, 1428, 1369 cm·1 lR NMR (5 (CDC13), 300MHz; 2.58(3H, s), 7.22(1H, ddd, J=0.6，2.4 and 9.0Hz)，7.52〜7·58(2Η，m)，7·69(1Η，m)， 7·79(1Η，d，J=9.0Hz)，7·87〜7·91(2Η，m)，8.27(1H, dd, J=0.6 and 2.4Hz) 元素分析（C16H1204S2) 計算值（％) : C，57·82; H，3.64; S，19.29 實測值（％) : C，57.62; H，3.71; S，19.23 (3)第3步驟5—苯磺醯氧基苯並[y噻吩一 3 —羧酸 (6) [5-benzenesulfonyloxy-benzo[b]thio-phene-3-carboxylic acid (6)]

9 6 將在上述（2)中所製得之化合物（9) (6.65g，20mm〇l)溶 解於二噁烷（50ml)中，並保持於10〜12°C，在攪拌下將10% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247007 Α Ί B7 五、發明説明（26 ) 的次氯酸鈉（46.2ml)以20分鐘的時間加入。7小時後，以 冰水（80ml)稀釋反應混合物，並加入濃鹽酸（5.2ml)調成酸 性。過濾析出之結晶，並經水洗與乾燥而獲得5.84g之粗 結晶。將該粗結晶5.84g以曱醇（66ml)和水（16ml)再結晶而 獲得5.51g之標題化合物（6)。收率82.4%。mp 203 — 204 °C。 此化合物與實施例1所製得之化合物（6)為相同化合物 〇 參考例1 5 —苯磺醯氧基苯並[k]噻吩一 3 —羰基氯化物 (10) [5-benzenesulfonyloxybenzo[b] thiophene-3-carbonyl-chi ori de (10)]

將在實施例中所製得之5 —苯磺醯氧基苯並[k]噻吩一 3—羧酸（6)(5.582g，16.7mmol)和二曱基曱醯胺（1滴）、氣化 亞硫醯（thionyl chloride, 3.57ml，50mmol)以及甲苯（22 ml) 回流1.5小時後，以減壓濃縮溶劑，獲得標題化合物 (10)5.89g。 參考例2 (1)第1步驟 5—羥基苯並[b]噻吩一3—羧酸（11) [5-hydroxybenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid (11)] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247007 A7 B7 五、發明説明（ 27 HOOC,

0S02Ph 第 1 步驟 KOOC,

將在實施例中製得之5—苯磺醯氧基苯並[k]噻吩一 3 —竣酸（6)(100mg，0.3mmol)溶解於1當量氫氧化納水溶液 (1.2ml)中，在40°C下加溫攪拌8小時。於反應溶液中添加 1當量鹽酸（1.2ml)，將析出之結晶予以過濾並水洗後，乾 燥而得58mg之標題化合物（11)。收率96.6%，mp 262 — 263 °C。 此化合物（11)與 M. Martin-Smith et al· J· Chem. Soc (C)，1899-1950 (1967)中所所記載之5—羥基苯並[b]噻吩 —3 —叛酸為相同化合物。 (2)第2步驟 5—乙醯氧基苯並[k]噻吩一 3—羧酸（12) [5-acetoxybenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid (12)] HOOC,

〇H第2步驟 HOOC,

OCOCHa (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在上述（1)中所製得之5—羥基苯並[b]噻吩一 3—羧 酸（11)(1，140mg)溶解於醋酸酐（2ml)、。比啶（4ml)中，3小時 後加水並於冰冷下持續攪拌1.5小時。析出之結晶經過濾 、水洗並乾燥而獲得l，349mg之標題化合物（12)。收率 97.3%，mp 239— 240〇C。 lU NMR(CDC13)5 300MHz; 2.37(H, s), 7.20(1H? dd, J=2.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1247007 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 and 8.7Hz)，7.87(1H，d，J=8.7Hz)，8.34(1H，d，J=2.4Hz)， 8·57(1Η，s) (3)第3步驟 5—乙醯氧基苯並[k]噻吩一 3—羰基氯 化物（13 ) [5-acetoxybenzo[b]thiophene-3-carbonylchloride (13)] HOOC,

ococh3 第 3 步驟 cioc，

13 OCOCHa 將前述所製得之5 —乙醯氧基苯並[y噻吩一3 —羧酸 (12)(1，349mg)和二甲基甲醯胺（1滴）、氣化亞硫醯（1.22ml) 以及甲苯（25 ml)回流1.5小時後，以減壓濃縮溶劑，獲得 l，454mg之標題化合物（13) 〇 實施例 3 (5Z)-7-[(lR3 2R, 3S, (5 —經基苯並 [k]噻吩一 3—碳醯胺基）一 10—二環庚烷一3—基]—5 —庚 烯酸（17) [(5Z)-7-[(lK，2R，3^_，5§>2-(5-hydi:oxybenzo[b] thiophene-3-ylcarbonyl amino) -10-norpinane-3-yl]-5-hepte-noic acid (17)] I--------1衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -rt 1247007 A7 B7 五、發明説明（29

Lj>v λνη2 hoocH^^> 第 1 步骑 -VM c-ir-〇r 0S02Ph OSO^Ph 第2步驟 0jlY1 贫 第 3 步驟 OH 14

16 ,ΟΗΟ 15 第4步驟

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)第1步驟苯磺酸[3 — [(1氏，2氏，3氏，5幻一3 —（2 — 羥乙基）一 10—二環庚烷2—基]胺基甲醯苯並[b]噻吩一 5 一基]酯（14)之製造 將（+)—2 — [(1R, 2氏，3氏，5幻一 2—胺基一10—二環庚 烷一3—基]乙醇苯甲酸鹽（Chem. Pharm. Bull· Vol· 37, No· 6 1524-1533 (1989)中所記載之（V’-l))(5.1g，16.7mmol)懸 浮於水中，並加入1當量鹽酸（17ml)，再以乙酸乙酯萃取 所析出之苯甲酸並除去之。有機層以水（l〇ml)洗淨。將水 層合併於冰冷下加入4當量氫氧化納（9.2ml，36.8mmol)， 接著將5—苯磺醯氧基苯並[k]噻吩一 3—羰基氯化物（10) (5.89g，16.7mmol)之四氫σ夫喃（36ml)溶液於授拌下以15分 鐘的時間滴入。於相同溫度持續攪拌1小時後，加入1當 量鹽酸（4ml)並以乙酸乙酯萃取。有機層經水洗及以無水硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^2 1247007 A7 A7 B7 ，五、發明説明（30 ) 酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。獲得8.00g(95.6%)之無色非 晶狀之標題化合物（14)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 巾 NMR(CDC13)，300MHz; 0·96(1Η，d，J=9.9Hz)，1.12 and 1.26(each 3H，each s)，1.50-2.42(9H，m)，3·69-3·82(2Η，m)， 4·30(1Η，m)，6.21(1H，d，J=8.1Hz)，7.06(1H，dd，J=2.4 and 8.7Hz)，7·51-7.56(2Η，m)，7.67(1H，m)，7.73(1H，d，J=8.7 Hz)，7·85-7·88(2Η，m)，7.88(1H，s)，8.06(1H，d，J=2.4Hz).

[a ]D25 +35.7 (c=1.00%，CH3OH) (2)第 2 步驟 苯磺酸[3 — [(1K，2R，3K，3—曱醯 甲基一 10—二環庚烷2—基]胺基甲醯苯並[b]噻吩一 5—基] 酯（15)之製造 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二甲亞颯（3.16ml，44.5mmol)溶解於二甲氧乙烧（50 ml)中，並於冷卻至-60°C〜-65°C的情況下，於加入草醯氣 (oxalylchloride)後，在相同溫度下將化合物（14) (7.352g， 14.7mmol)之1，2 —二甲氧乙烧（58ml)溶液滴入。在-55°C 〜-60°C下攪拌30分鐘後，加入三乙胺（6.1ml)，於30分鐘 後除去冷卻浴，該混合物回復至室溫。反應混合物以水稀 釋並以曱苯萃取。有機層經水洗及以無水硫酸鎂乾燥，減 壓餾除溶劑。所獲得之殘留物以矽膠色譜法（己烷：乙酸乙 酯=5 : 5〜4 : 6)精製而獲得無色非晶狀之標題化合物（15) 7.32g(100%) 〇 IR (CHC13); 3443，3093，3066，3030，3016，2925，2871， 2828, 2729, 1720, 1655, 1599, 1558, 1513, 1377 cm-1 lH NMR(CDC13)5 300MHz; 0.97(1H? d, J=10.2Hz), 1.17 and 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1247007 A7 B7 五、發明説明（31 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.28(each 3H，each s)，1.46(1H，m)，2.03(1H，m)，2·22(1Η， m)，2·36-2·60(3Η，m)，2·69(1Η，ddd，J=1.2, 8.7 and 17·4Ηζ)， 3.14(1H，dd，J=4.5 and 17·4Ηζ)，4·28(1Η，m)，6·18(1Η，d， J=8.1Hz)，7·09(1Η，dd，J=2.4 and 8·7Ηζ)，7.50_7.55(2H，m)， 7·67(1Η，m)，7·75(1Η，d，J=8.7Hz)，7·85-7·89(2Η，m)，7.89 (1H，s)，8.03(1H，d，J=2.4Hz)，9.80(1H，d，J=1.2Hz) [a ]D23 +31.8 (c=1.00%，CH3OH) (3) 第 3 步驟（5Z) — 7—[(1K，2K，3 丄 5幻一 2 —（5—苯 %酿乳基苯並[L]喧吩一3—碳酿胺基）一1〇—二環庚烧一 3 一基]—5—庚烯酸（16)之製造 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4—竣基丁基三苯基溴化鱗（4-carboxybutyltriphenyl phosphoniumbromide)(12.17g，27.5mmol)和 t- 丁 氧化卸 (7· 19g，64.1 mmol)懸浮於四氫呋喃（64ml)中，於冰冷下攪拌 1小時。於該反應混合物中，以15分鐘的時間加入在上述 (2)中所製得之化合物（15) (9.11g，18.3mm〇l)的四氫呋喃 (27ml)溶液，並在相同溫度下持續攪拌2小時。將反應物 以水稀釋’並以甲苯（l〇5ml)洗淨2次。水層以5當量鹽酸 (4.8ml)調整成ρΗ 8·1之後，將無水氣化鈣（8.lg， 73 mmol) 溶於水中再加入，接著以乙酸乙酯（100ml)萃取2次。於有 機層中加水（100ml)，並以5當量鹽酸將水層調整至pH 2 以下再以乙酸乙酯萃取。有機層經水洗並以無水硫酸鎮乾 燥後’減壓餾除溶劑而獲得ll.〇6g之化合物（16)。不加以 精製而直接使用於接下來的反應中。 (4) 第 4 步驟（5Z)— 7— [(1氏，2民，3匕 5幻一2—(5—羥 =—34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇χ297公釐） 1247007 A7 B7 •五、發明説明（32 ) 基苯並[k]噻吩一 3 —碳醯胺基）一 10 —二環庚烷—3 一基]— 5 —庚烯酸（17(化合物A))之製造 將在上述（3)中所製得之化合物（16) (ll.〇6g，18.3mmol)溶 解於二甲亞颯（22ml)中，加入4當量之氫氧化鈉（27.5ml) ，並於55°C加溫攪拌2小時。反應物以水（130ml)稀釋， 並以甲苯（65ml)洗淨2次。水層以5當量鹽酸調成酸性後 ，用乙酸乙酯萃取。有機層經水洗及無水硫酸鎂乾燥後， 減壓餾除溶劑，獲得8.26g之粗製的目的化合物。將之溶 解於甲醇（40ml)以及水（16ml)後，加入種核並於攪拌下緩 緩地使之冷卻。析出之結晶經過濾並以水：曱醇（2 : 5)洗 淨，獲得6.35g之目的化合物。收率78.6%。將該結晶溶 解於甲醇（40ml)後，在攪拌下以7分鐘的時間加入水（Uml) ，接著再加入種核，並於2 5 °C持續擾拌1小時。再更進一 步以40分鐘加水（7ml)，於25°C授拌1.5小時。析出之結 晶經過濾並以水：甲醇（3 : 5) (8ml)洗淨，獲得幾近無色 之目的化合物（17) 6.14g。收率 76.0%，mp 145-146°C。IR (Nujol); 3313, 3096, 3059, 3001，1717, 1627, 1603, 1548, 1469, 1440 cm·1 'H NMR(CDC13)5 300MHz; 1.02(1H, d5 J=10.2Hz), 1.12 and 1.24(each 3H，each s)，1·56-2·55(14Η，m)，4.29(1H，m)， 5·32-5·51(2Η，m)，6·20(1Η，d，J=9.3Hz)，7.01(1H，dd，J=2.4 and 9·0Ηζ)，7·66(1Η，d，J=9.0Hz)，7·69(1Η，s)，8·03(1Η，d， J=2.4Hz) [a ]D24 +50.7 (c=1.01, CH30H) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '0' ·. > j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247007 A. A Ί B7 五、發明説明（33 ) 元素分析（c25h31no4s) 計算值（％) : C，68.00; Η，7·08; N，3.17; S，7.26 實測值（％) : C，67.84; H，7·08; N，3·24; S，7.31 I;~|；------Φ------1T------#, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1247007 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 第88105047號專利申請案申請專利範圍修正本94年6月 1 · 一種式（I)所示化合物或其醯氯化物的製造方法， HOOC、 ,OR

(式中，R代表氫或苯磺醯基） 其特徵在於： 將炔丙基導入4 一 Μ基酚，並提供至羥基保護反應 ’以製得式（Π )所示之化合物；

Π (式中，R1代表苯磺醯基） 再將化合物（Π)氧化以製得式（皿）所示之化合物；

m (式中，R1之定義同上所述） 將化合物（m)置於選自二噁烷、ι，2-二曱氧乙烷、乙酸 丙酯及3-戊酮之溶劑中，並在選自對甲苯磺酸、曱磺 酸及硫酸之酸存在下，藉由回流而製得式（IV)所示之化 合物；

^ IV (式中，R1之定義同上所述） 且接著將化合物（IV )之羥基甲基階段性地予以氧化，若 尺度過用中國國家標準（CMS ) A4規格（2]0X297公釐） 37 1247007 六、申請專利範圍 有需要再進行脫除保護。 2· —種式（V!)所示化合物或其製藥上容許鹽類或其等之 水合物的製造方法，

(式中’ R代表氫或苯確隨基，X代表氫或者 疋直鏈或分支狀C^-Cm烷基，雙鍵代表E構 型或Z構型） 其特徵在於： 將炔丙基導入4一巯基酚，並提供至羥基保護反應 ’以製得式（Π)所示之化合物；

(式中，R1代表苯磺醯基） 再將化合物（Π)氧化以製得式（羾；)所示化合物；

II 0 (式中，R1之定義同上所述） 將化合物（m)置於選自二噁烷、；I，孓二甲氧乙烷、乙酸 丙酯及3-戊酮之溶劑中，並在選自對甲苯磺酸、甲磺 酸及硫酸之酸存在下，藉由回流而製得式（IV)所示化合 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2]0Χ297公楚） 1247007 8 δ 8 8 A BCD

(式中，R1之定義同上所述） 且接著將化合物（IV)之羥基曱基階段性地予以氧化，若 有需要再進行脫除保護以製得式（1 )所示之化合物； HOOC、 (式中’ R之定義同上所述） 讓將该化合物（I)轉換為醯氯化物而得之醯氣化物與

COOX V 式（ν’）所示化合物或其鹽類反應；

V 接著將之氧化，並使之於維特反應的條件下與 Ph3P=CH(CH2)3COOX(式中，Χ之定義同上所迷）所示之 化合物反應，若有需要再進行脫除保護。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2】0X297公楚） 39