PL197331B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo [b] -tiofeno-3-karboksylowych - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo [b] -tiofeno-3-karboksylowych

Info

Publication number
PL197331B1
PL197331B1 PL380954A PL38095499A PL197331B1 PL 197331 B1 PL197331 B1 PL 197331B1 PL 380954 A PL380954 A PL 380954A PL 38095499 A PL38095499 A PL 38095499A PL 197331 B1 PL197331 B1 PL 197331B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
group
formula
alkyl
reaction
Prior art date
Application number
PL380954A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsunetoshi Honma
Yoshiharu Hiramatsu
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of PL197331B1 publication Critical patent/PL197331B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowych o wzorze (VI): w którym R oznacza atom wodoru lub grup e zabezpieczaj ac a grup e hydroksylow a i X oznacza atom wodoru lub grup e C 1 - -C 6 alkilow a, i wi azanie podwójne ma konfiguracj e albo E albo Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub hydratu, zna- mienny tym, ze prowadzi si e reakcj e 4-merkaptofenolu z halogenkiem propargilu w obecno sci nieorganicznej lub organicznej zasady i zabezpieczenie grupy hydroksylowej z wytworzeniem zwi azku o wzorze (II): w którym R 1 oznacza grup e zabezpieczaj ac a grup e hydroksylow a; utlenienie zwi azku (II) z wytworzeniem zwi azku o wzorze (III): w którym R 1 oznacza grup e zabezpieczaj ac a grup e hydroksylow a;……………………………………………………………… PL PL PL

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 30.03.1999 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
343316 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
30.03.1999, PCT/JP99/01616 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.10.1999, WO99/50260 PCT Gazette nr 40/99 (51) Int.Cl.
C07D 333/56 (2006.01) C07D 333/58 (2006.01)
Sposób wytwarzania pochodnych kwasów
5-hydroksybenzo[b]-tiofeno-3-karboksylowych
(30) Pierwszeństwo: 31.03.1998,JP,10/85819 (73) Uprawniony z patentu: SHIONOGI & CO. LTD.,Osaka,JP
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.08.2001 BUP 17/01 (72) Twórca(y) wynalazku: Tsunetoshi Honma,Nara,JP Yoshiharu Hiramatsu,Osaka,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2008 WUP 03/08 (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) . Spoóbb wytwarzaniapcchddncch kwaóów5-hddrossybenzo[b]tiofeno-3-karbkssylowcch o wzorze (VI):
VI w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i X oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C6 alkilową, i wiązanie podwójne ma konfigurację albo E albo Z, lub jego Oarmaceutycznie dopuszczalnej soli lub hydratu, znamienny tym, że prowadzi się reakcję 45merkapto0enolu z halogenkiem propargilu w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady i zabezpieczenie grupy hydroksylowej z wytworzeniem związku o wzorze (II):
w którym r1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; uttememe związku (N) z w^worzemem związku o wzorze (III):
w którym Ri oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;........................................................................
PL 197 331 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowych.
Pochodne kwasów 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowych są kluczowymi materiałami wyjściowymi do wytwarzania związków przydatnych w dziedzinie farmaceutyków. Ważnymi pochodnymi są benzotiofenokarboksyamidowe związki o wzorze ogólnym (VI):
w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i X oznacza atom wodoru lub grupę alkilową. Pochodne benzotiofenokarboksyamidowe są specyficznymi antagonistami PGD2 i wiadomo, że są przydatne jako lek w leczeniu rozmaitych chorób związanych z zaburzeniem czynności komórki tucznej spowodowanych przez nadmierne wytwarzanie PGD2, na przykład, mastocytozy układowej, zaburzenia aktywacji układowej komórki tucznej, skurczu tchawicy, astmy, alergicznego nieżytu nosa, alergicznego zapalenia spojówek, pokrzywki, urazu wskutek reperfuzji niedokrwiennej, zapalenia, oraz atopowego zapalenia skóry (WO97/00853, PCT/JP97/04527 (WO98/25919)). Wśród związków o wzorze (VI), związek, w którym OR oznacza grupę 5-hydroksylową i X oznacza atom wodoru, (określany dalej jako Związek A) ma szczególnie wysokie działanie antagonistyczne na PGD2, wykazując zwłaszcza wyśmienitą aktywność przeciw zatkaniu nosa, i uważany jest za obiecujący lek do leczenia zatkania nosa.
Sposób wytwarzania wyżej wymienionego związku jest zobrazowany przez następujący schemat reakcji (WO98/25919):
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowych o wzorze ogólnym (VI)
PL 197 331 B1
w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i X oznacza atom wodoru lub grupę Οι-Οθ alkilową, i wiązanie podwójne ma konfigurację albo E albo Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub hydratu, charakteryzujący się tym, że prowadzi się reakcję 4-merkaptofenolu z halogenkiem propargilu w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady i zabezpieczenie grupy hydroksylowej z wytworzeniem związku o wzorze (II):
w którym R1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; utlenienie związku (II) z wytworzeniem związku o wzorze (III):
w którym R- oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; poddanie związku (III) reakcji przegrupowania termicznego z wytworzeniem związku o wzorze (IV):
w którym R- oznacza jak zdefiniowano powyżej; i poddanie związku (IV) stopniowemu utlenianiu grupy hydroksymetylowej i ewentualnie odbezpieczenie z wytworzeniem związku o wzorze (I):
w którym R oznacza jak zdefiniowano powyżej, lub jego pochodnej reaktywnej wybranej z grupy obejmującej halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester sukcynoimidowy; poddanie związku o wzorze (I) albo jego pochodnej reaktywnej wybranej z grupy obejmującej halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester sukcynoimidowy następującym reakcjom:
(1) reakcja acylowania grupy aminowej ze związkiem o wzorze (V)
PL 197 331 B1
w którym X oznacza atom wodoru lub grupę Oi-Οθ alkilową w warunkach reakcji Schottena-Baumanna; lub (2) reakcja ze związkiem o wzorze (V'):
lub jego solą, a następnie utlenianie i reakcja z (fenyl) 3P=OH(OH2)30OOH w warunkach reakcji Wittiga; i (3) ewentualnie odbezpieczenie, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej Ο1-Ο20 alkil, Oi-O6-alkoksy-Oi-O20-alkil, Οι-Οιι-acyl, fenylo-Oi-Oio-alkil, naftylo-Oi-Oio-alkil, Oi-020-alkilosulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony Oi-020-alkilem, silil di-podstawiony OI-O20 alkilem, silil tri-podstawiony OI-O20 alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowych o wzorze (VI):
w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i X oznacza atom wodoru lub grupę Oi-Οθ alkilową, i wiązanie podwójne ma konfigurację albo E albo Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub hydratu, charakteryzujący się tym, że prowadzi się poddanie 5-hydroksy-benzo[b]-tiofenu reakcji zabezpieczenia z wytworzeniem związku o wzorze (VII):
w którym R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; poddanie związku (VII) reakcji z halogenkiem acetylu w warunkach reakcji Friedela-Oraftsa z wytworzeniem związku o wzorze (VIII):
PL 197 331 B1 w którym R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; poddanie związku (VIII) utlenianiu grupy acetylowej i ewentualnie odbezpieczenie z wytworzeniem związku o wzorze (I):
w którym R oznacza jak zdefiniowano powyżej, lub jego pochodnej reaktywnej wybranej z grupy obejmującej halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester sukcynoimidowy; poddanie związku (I) lub jego pochodnej reaktywnej wybranej z grupy obejmującej halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester sukcynoimidowy następującym reakcjom:
(1) reakcja acylowania grupy aminowej ze związkiem o wzorze (V)
w którym X oznacza jak zdefiniowano powyżej w warunkach reakcji Schottena-Baumanna; lub (2) reakcja ze związkiem o wzorze (V’):
lub jego solą, a następnie utlenianie i reakcja z (fenyl)3P=CH(CH2)3COOH w warunkach reakcji Wittiga; i (3) ewentualnie odbezpieczenie, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej C1-C20 alkil, Ci-C6-alkoksy-Ci-C2o-alkil, Ci-Cii-acyl, fenylo-Ci-Cio-alkil, naftylo-Ci-Cio-alkil, Ci-C20-alkilosulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony Ci-C2o-alkilem, silil di-podstawiony Ci-C2o alkilem, silil tri-podstawiony Ci-C2o alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.
Określenie grupa alkilowa oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę Ci-C2o alkilową, szczególnie metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, sec-butylową, tert-butylową, n-pentylową, izopentylową, neopentylową, tert-pentylową, heksylową, heptylową, oktylową, nonylową, decylową, undecylową, dodecylową, tridecylową, tetradecylową, pentadecylową, heksadecylową, heptadecylową, oktadecylową, nonadecylową i ikozylową, a korzystna jest grupa Ci-C6 alkilowa.
Określenie grupa alkoksylowa oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę Ci-C6 alkoksylową, szczególnie metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, i-propoksylową, n-butoksylową, i-butoksylową, s-butoksylową, t-butoksylową, n-pentyloksylową, i-pentyloksylową, neopentyloksylową, s-pentyloksylową, t-pentyloksylową, n-heksyloksylową, neoheksyloksylową, i-heksyloksylową, s-heksyloksylową, t-heksyloksylową itp., a korzystna jest grupa Ci-C3 alkoksylowa.
Określenie grupa alkoksyalkilowa oznacza grupę alkilową podstawioną przez grupę alkoksylowa, w tym grupę metoksymetylową, etoksymetylową, metoksyetoksymetylową, etoksyetylową, metoksypropylową itp.
Określenie grupa acylowa oznacza grupę Ci-Cii acylową pochodzącą od alifatycznego kwasu karboksylowego lub aromatycznego kwasu karboksylowego. Przykłady grup acylowych pochodzących od alifatycznych kwasów karboksylowych obejmują grupę acetylową, chloroacetylową, trichloroacetylową, propionylową, butyrylową, walerylową itp., a przykłady grup acylowych pochodzących od aromatycznych kwasów karboksylowych obejmują grupę benzoilową, p-nitrobenzoilową, p-metoksybenzoilową, p-bromobenzoilową, toluoilową, naftoilową itp.
PL 197 331 B1
Określenie grupa alkilosulfonylowa oznacza grupę sulfonylową podstawioną przez grupę alkilową i obejmuje grupę metanosulfonylową, etanosulfonylową itp.
Określenie alkilo-podstawiona grupa sililowa oznacza grupę sililową mono-, di- lub tri-podstawioną alkilem, na przykład, grupę metylosililową, dimetylosililową, trimetylosililową, t-butylodimetylosililową, itp.
Przykłady soli związku o wzorze ogólnym (VI) obejmują sole metali alkalicznych, takie jak sól litowa, sól sodowa lub sól potasowa itp., sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa itp., sól amonowa, sole z zasadą organiczną, taką jak trometamina, trimetyloamina, trietyloamina, 2-aminobutan, tert-butyloamina, diizopropyloetyloamina, n-butylometyloamina, n-butylodimetyloamina, tri-n-butyloamina, cykloheksyloamina, dicykloheksyloamina, N-izopropylocykloheksyloamina, furfuryloamina, benzyloamina, metylobenzyloamina, dibenzyloamina, N,N-dimetylobenzyloamina, 2-chlorobenzyloamina, 4-metoksybenzyloamina, 1-naftalenometyloamina, difenylobenzyloamina, trifenyloamina, 1-naftyloamina, 1-aminoantracen, 2-aminoantracen, dehydroabietyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna, lub sole aminokwasów, takie jak sól lizyny lub sól argininy.
Sole aminoalkoholu o wzorze (V') obejmują sole z kwasem organicznym, takim jak kwas benzoesowy, itp., i kwasem mineralnym, takim jak kwas solny, kwas siarkowy, itp.
W związku przedstawionym wzorem (VI) wiązanie podwójne alkenylenowego łańcucha bocznego (łańcucha 5-heptenylenowego) może mieć konfigurację E lub Z.
Sposób według wynalazku opisano poniżej bardziej szczegółowo. Jeżeli obecne są podstawniki mogące przeszkadzać w reakcji, to można je właściwie zabezpieczyć i odbezpieczyć na pożądanym etapie. Takie zabezpieczenie lub odbezpieczenie można uzyskać procedurą znaną w technice.
gdzie R i X oznaczają jak zdefiniowano powyżej i wiązanie podwójne ma konfigurację E lub Z. Ten sposób odnosi się do syntezy związku o wzorze (VI) metodą poddania związku o wzorze (I) lub jego pochodnej reaktywnej ze związkiem o wzorze (V).
Związek (V) stosowany w niniejszym sposobie można otrzymać zgodnie ze sposobem opisanym w japońskiej publikacji patentowej (KOKOKU) nr 6-23170 (23170/1994).
Reakcję można przeprowadzić w zwykłych warunkach acylowania grupy aminowej. Na przykład, gdy stosuje się halogenek kwasu karboksylowego, to reakcję prowadzi się zgodnie ze sposobem powszechnie znanym jako reakcja Schottena-Baumanna. W ogólności, halogenek kwasu karboksylowego dodaje się kroplami do wodnego alkalicznego roztworu aminy z mieszaniem i równocześnie usuwając zasadą tworzący się kwas. Alternatywnie, gdy kwas karboksylowy stosuje się jako wolny kwas, a nie pochodną reaktywną, to reakcję można prowadzić zwyczajowo w obecności środka sprzęgającego ogólnie stosowanego w reakcjach sprzęgania między aminą i kwasem karboksylowym, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimid lub N,N'-karbonylodiimidazol.
PL 197 331 B1
gdzie R i X oznaczają jak zdefiniowano powyżej i wiązanie podwójne ma konfigurację E lub Z.
[Etap 1]
Ten etap odnosi się do wytwarzania związku o wzorze (IX) metodą poddania związku o wzorze (I) lub jego pochodnej reaktywnej reakcji ze związkiem o wzorze (V') lub jego solą w sposób podobny do opisanego w sposobie I powyżej. Wytwarzanie pewnych związków o wzorze (V') opisano w Chem. Pharm. Bull., tom 37, nr 6, str. 1524-1533 (1989).
[Etap 2]
Ten etap odnosi się do wytwarzania aldehydu o wzorze (X) metodą utleniania związku o wzorze (IX). Reakcję można przeprowadzić przez kilka godzin przy chłodzeniu lub w temperaturze pokojowej stosując środek utleniający wybrany z szeregu kwasów chromowych, takich jak odczynniki Jonesa, odczynniki Collinsa, chlorochromian pirydyniowy, dichromian pirydyniowy lub dimetylosulfotlenek-chlorek oksalilu w rozpuszczalniku takim jak węglowodory chlorowane (chloroform, dichlorometan, itp.), etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, itp.), aceton lub benzen.
[Etap 3]
Ten etap odnosi się do tworzenia wiązania podwójnego metodą poddania związku o wzorze (X) reakcji z ((fenyl)3P=CH(CH2)3COOH). Reakcję tworzącą wiązanie podwójne można przeprowadzić w sposób typowy dla reakcji Wittiga. Ylidy stosowane w reakcji można zsyntetyzować, w obecności zasady, działając na sól fosfoniową, którą zsyntetyzowano z trifenylofosfiny i halogenku alkilu mającego pożądaną grupę alkilową, która ma zostać skondensowana, na przykład, kwasu 5-bromopentanowego. Przykłady zasady obejmują sól sodową dimsylu, sól potasową dimsylu, wodorek sodu, n-butylolit, t-butanolan potasu i diizopropyloamidek litu. Reakcja jest zakończona w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku, takim jak eter, tetrahydrofuran, n-heksan, 1,2-dimetoksyetan lub dimetylosulfotlenek.
PL 197 331 B1
[Etap 4]
W tym etapie, związek (VI), w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, zostaje ewentualnie odbezpieczony z wytworzeniem związku (VI-1). Reakcję można przeprowadzić w typowy sposób stosując katalizator, taki jak kwas solny, kwas siarkowy, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek baru lub tym podobne. Reakcja jest zakończona w ciągu kilkudziesięciu minut do kilku godzin przy ogrzewaniu w rozpuszczalniku, takim jak metanol-woda, etanol-woda, aceton-woda, acetonitryl-woda, lub tym podobnych, korzystnie dimetylosulfotlenek-woda.
Przykład przedstawiono dla dalszego zobrazowania niniejszego wynalazku bardziej szczegółowo. Skróty stosowane w przykładzie mają następujące znaczenia:
Ph: grupa fenylowa
Ac: grapa acetllowa
TEMPO: 2,2,6,6tfetrametylopicetydyno1--oknyl
P r z y k ł a d
Kwas (5Z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hydroksybenzo[b]tiofen-3-ylo-karbonyloamino)-10-norpinan-3-ylo]-5-heptenowy (17)
(1) Etap 1: Wywarzanie [3--(1 R,2R,3R,5S))3--2-hydroksyeeylo))10-norpinan-2-ylojkarbamoiiobenzo[b]tiofen-5-ylo]-benzenosulfonianu (14)
Sól kwasu benzoesowego i (+)-2-[(1R,2R,3R,5S)-2-amino-10-norpinan-3-ylo]etanolu (opisaną w Chem. Pharm. Bull., tom 37, nr 6, 1524-1533 (1989) (V'-1)) (5,1 g, 16,7 mmol) zawieszono w wodzie (10 ml). Do zawiesiny dodano 1 N kwas solny (17 ml) i osadzony kwas benzoesowy usunięto metodą ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą (10 ml). Do połączonej warstwy
PL 197 331 B1 wodnej dodano 4 N wodorotlenek sodu (9,2 ml, 36,8 mmol) chłodząc lodem. Następnie, w ciągu 15 minut, mieszając, dodano kroplami roztwór chlorku 5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofeno-3-karbonylu (10) (5,89 g, 16,7 mmol) w tetrahydrofuranie (36 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, dodano 1 N kwas solny (4 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,00 g (95,6%) związku tytułowego (14) jako bezbarwną substancję bezpostaciową.
1H NMR δ (CDCl3), 300 MHz; 0,96 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,12 i 1,26 (każdy 3H, każdy s), 1,50-2,42 (9H, m), 3,69-3,82 (2H, m), 4,30 (1H, m), 6,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J=2,4 i 8,7 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,7HZ), 7,85-7,88 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=2,4 Hz).
[a]d25 +35,7° (c=1,00%, CH3OH) (2) Etap 2: Wytwarzanie [3-[(1R,2R,3R,5S)-3-Formylometylo-10-norpinan-2-ylo]karbamoilobenzo[b]tiofen-5-ylo]benzenosulfonianu (15)
Do dimetylosulfotlenku (3,16 ml, 44,5 mmol) rozpuszczonego w dimetoksyetanie (50 ml) dodano chlorek oksalilu (1,91 ml, 21,9 mmol) chłodząc w temperaturze -60°C - -65°C. Roztwór związku (14) (7,352 g, 14,7 mmol) w 1,2-dimetoksyetanie (58 ml) dodano kroplami w tej samej temperaturze. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze -55°C - -60°C przez 30 minut, dodano trietyloaminę (6,1 ml) i po 30 minutach usunięto łaźnię chłodząca umożliwiając ogrzanie mieszaniny do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml) i ekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 5:5-4:6) otrzymując 7,32 g (100%) związku tytułowego (15) jako bezbarwną substancję bezpostaciową.
IR (CHCl3); 3443, 3093, 3066, 3030, 3016, 2925, 2871, 2828, 2729, 1720, 1655, 1599, 1558, 15^ 1377 cm-1 1H NMR δ (CDCla), 300 MHz; 0,97 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,17 i 1,28 (każdy 3H, każdy s), 1,46 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,36-2,60 (3H, m), 2,69 (1H, ddd, J=1,2, 8,7 i 17,4 Hz), 3,14 (1H, dd, J=4,5 i 17,4 Hz), 4,28 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,4 i 8,7 Hz), 7,50-7,55 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,75 (1H, d, J=8,7 Hz) , 7,85-7,89 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,80 (1H, d, J=1,2 Hz)
[a ]d23 +31,8° (c=1,00%, CH3OH) (3) Etap: Wytwarzanie kwasu (5Z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-benzenosulfonyloksybenzo[b]tiofen-3-ylokarbonyloamino)-10-norpinan-3-ylo]-5-heptenowego (16)
Bromek 4-karboksybutylotrifenylofosfoniowy (12,17 g, 27,5 mmol) i t-butanolan potasu (7,19 g, 64,1 mmol) zawieszono w tetrahydrofuranie (64 ml) i mieszano przez 1 godzinę chłodząc lodem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano w ciągu 15 minut roztwór związku (15) (9,11 g, 18,3 mmol) wytworzonego w powyższym punkcie (2) w tetrahydrofuranie (27 ml) i mieszaninę ciągle mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (80 ml) i przemyto toluenem (2 x 105 ml) . Po doprowadzeniu warstwy wodnej do pH 8,1 przy użyciu 5 N kwasu solnego (4,8 ml), dodano bezwodny chlorek wapnia (8,1 g, 73 mmol) rozpuszczony w wodzie (16 ml), i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Do warstwy organicznej dodano wodę (100 ml), i warstwę wodną doprowadzono do poniżej pH 2 stosując 5 N kwas solny i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 11,06 g związku (16). Związek (16) zastosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
(4) Etap 4: Wytwarzanie kwasu (5Z)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hydroksybenzo[b]tiofen-3-ylokarbonyloamino)-10-norpinan-3-ylo]-5-heptenowego (17) (Związek A))
Związek (16) (11,06 g, 18,3 mmol) wytworzony w powyższym punkcie (3) rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (22 ml). Po dodaniu 4 N wodorotlenku sodu (27,5 ml), mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 2 godziny, mieszając. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (130 ml) i przemyto toluenem (2 x 65 ml). Warstwę wodną zakwaszono stosując 5 N kwas solny i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,26 g surowego związku docelowego, który następnie rozpuszczono w metanolu (40 ml) i wodzie (16 ml). Do roztworu dodano zarodki krystalizacji i stopniowo ochłodzono mieszając. Odsączono osadzone kryształy i przemyto wodą:metanolem (2:5) otrzymując 6,35 g związku docelowego. Wydajność: 78,6%. Kryształy roz10
PL 197 331 B1 puszczono w metanolu (40 ml). Do roztworu dodano wodę (12 ml) w ciągu 7 minut, mieszając. Do mieszaniny dodano zarodki krystalizacji i ciągle mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 25°C. Po dodaniu wody (7 ml) w ciągu 40 minut, mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 25°C. Odsączono osadzone kryształy i przemyto wodą : metanolem (3 : 5) (8 ml) otrzymując 6,14 g docelowego związku (17), który był niemal bezbarwny. Wydajność: 76,0%, t.t. 145-146°C.
IR (Nujol); 33^ 3096, 3059, 3001, 17^ 1627, 1603, 1548, 1469, 1440 cm-1
1H NMR δ (CDCls), 300 MHz; 1,02 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,12 i 1,24 (każdy 3H, każdy s), 1,562,55 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,32-5,51 (2H, m), 6,20 (1H, d, J=9,3 Hz) , 7,01 (1H, dd, J=2,4 i 9,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=2,4 Hz)
[a]D 24 +50,7° (c=1,01, CH3OH)
Analiza elementarna dla C25H3-1NO4S
Obliczono (%): C ,68,00; HI, 7,08; N, 3,17; S , 7,26
Stwierdzono (%): C , 67,84; H, 7,08; N, 3,24; S, 7,31

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowych o wzorze (VI):
    w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i X oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, i wiązanie podwójne ma konfigurację albo E albo Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub hydratu, znamienny tym, że prowadzi się reakcję 4-merkaptofenolu z halogenkiem propargilu w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady i zabezpieczenie grupy hydroksylowej z wytworzeniem związku o wzorze (II):
    w którym r1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; utlenienie związku (II) z wy- w którym r1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; poddanie związku (III) reakcji przegrupowania termicznego z wytworzeniem związku o wzorze (IV):
    PL 197 331 B1 w którym R1 oznacza jak zdefiniowano powyżej; i poddanie związku (IV) stopniowemu utlenianiu grupy hydroksymetylowej i ewentualnie odbezpieczenie z wytworzeniem związku o wzorze (I):
    w którym R oznacza jak zdefiniowano powyżej, lub jego pochodnej reaktywnej wybranej z grupy obejmującej halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester sukcynoimidowy; poddanie związku o wzorze (I) albo jego pochodnej reaktywnej wybranej z grupy obejmującej halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester sukcynoimidowy następującym reakcjom:
    (1) reakcja acylowania grupy aminowej ze związkiem o wzorze (V) w którym X oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową w warunkach reakcji Schottena-Baumanna; lub (2) reakcja ze związkiem o wzorze (V'):
    lub jego solą, a następnie utlenianie i reakcja z (fenyl)3P=CH(CH2)3COOH w warunkach reakcji Wittiga; i (3) ewentualnie odbezpieczenie, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej C1-C20 alkil, C1-C6-alkoksy-C1-C20-alkil, C^Cn-acyl, fenylo-C1-C10-alkil, naftylo-C1-C10-alkil, C1-C20-alkilosulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony CrC20-alkilem, silil di-podstawiony C1-C20 alkilem, silil tri-podstawiony C1-C20 alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.
  2. 2. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo[b]tiofeno-3-karboksylowych o wzorze (VI):
    w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i X oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, i wiązanie podwójne ma konfigurację albo E albo Z, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub hydratu, znamienny tym, że prowadzi się poddanie 5-hydroksy-benzo[b]-tiofenu reakcji zabezpieczenia z wytworzeniem związku o wzorze (VII):
    PL 197 331 B1 w którym R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; poddanie związku (VII) reakcji z halogenkiem acetylu w warunkach reakcji Friedela-Craftsa z wytworzeniem związku o wzorze (VIII):
    w którym r2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; poddanie związku (VIII) utlenianiu grupy acetylowej i ewentualnie odbezpieczenie z wytworzeniem związku o wzorze (I):
    w którym R oznacza jak zdefiniowano powyżej, lub jego pochodnej reaktywnej wybranej z grupy obejmującej halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester sukcynoimidowy; poddanie związku (I) lub jego pochodnej reaktywnej wybranej z grupy obejmującej halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester sukcynoimidowy następującym reakcjom:
    (1) reakcja acylowania grupy aminowej ze związkiem o wzorze (V) w którym X oznacza jak zdefiniowano powyżej w warunkach reakcji Schottena-Baumanna; lub (2) reekcjazzzwiązkiem owzzrzz (V’):
    lub jego solą, a następnie utlenianie i reakcja z (fenyl)3P=CH(CH2)3COOH w warunkach reakcji Wittiga; i (3) ewentualnie odbezpieczenie, przy czym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana z grupy obejmującej C1-C20 alkil, Ci-C6-alkoksy-Ci-C2o-alkil, Ci-Cii-acyl, fenylo-Ci-Cio-alkil, naftylo-Ci-Cio-alkil, Ci-C20-alkilosulfonyl, benzenosulfonyl, naftylosulfonyl, silil mono-podstawiony Ci-C2o-alkilem, silil di-podstawiony Ci-C2o alkilem, silil tri-podstawiony Ci-C2o alkilem, metoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i tetrahydropiranyl.
PL380954A 1998-03-31 1999-03-30 Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo [b] -tiofeno-3-karboksylowych PL197331B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8581998 1998-03-31
PCT/JP1999/001616 WO1999050260A1 (en) 1998-03-31 1999-03-30 PROCESS FOR PRODUCING 5-HYDROXYBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL197331B1 true PL197331B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=13869477

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99343316A PL343316A1 (en) 1998-03-31 1999-03-30 Process for producing 5-hydroxybenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid derivatives
PL380954A PL197331B1 (pl) 1998-03-31 1999-03-30 Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo [b] -tiofeno-3-karboksylowych

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99343316A PL343316A1 (en) 1998-03-31 1999-03-30 Process for producing 5-hydroxybenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6320060B1 (pl)
EP (2) EP1069122B1 (pl)
JP (1) JP3455181B2 (pl)
KR (1) KR100596284B1 (pl)
CN (2) CN1117743C (pl)
AT (1) ATE298747T1 (pl)
AU (1) AU745129B2 (pl)
BR (1) BR9909290A (pl)
CA (1) CA2326419A1 (pl)
DE (1) DE69925992T2 (pl)
ES (1) ES2244179T3 (pl)
HU (1) HUP0101728A3 (pl)
ID (1) ID26346A (pl)
NO (1) NO20004919L (pl)
PL (2) PL343316A1 (pl)
RU (1) RU2186065C1 (pl)
TR (2) TR200101628T2 (pl)
TW (1) TWI247007B (pl)
WO (1) WO1999050260A1 (pl)
ZA (1) ZA200004720B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769165B1 (fr) * 1997-09-26 2002-11-29 Technical Maintenance Corp Systeme sans fil a transmission numerique pour haut-parleurs
US6051044A (en) 1998-05-04 2000-04-18 Cabot Corporation Nitrided niobium powders and niobium electrolytic capacitors
WO2001002334A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Shionogi & Co., Ltd. Novel process for producing bicyclic amino alcohol
WO2002042289A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes
US20050192271A1 (en) * 2003-07-15 2005-09-01 Hythiam, Inc. Use of selective chloride channel modulators to treat alcohol and/or stimulant substance abuse
CN1205204C (zh) * 2001-05-07 2005-06-08 帝人株式会社 3－羟甲基－苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
AU2005233125A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
RU2397169C2 (ru) * 2005-03-28 2010-08-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
US20110244798A1 (en) * 2010-02-24 2011-10-06 Wherepro, Llc Data Packet Generator and Implementations of Same
RU2722595C1 (ru) * 2019-12-27 2020-06-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Способ получения сложного эфира 4-формил-6,7-дигидрокси-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты
CN117384186A (zh) * 2023-10-12 2024-01-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种可用于制备依度沙班的中间体的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE809894A (nl) * 1973-01-30 1974-07-18 Antikleursluierstoffen voor fotografische kleurenmaterialen
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
CA1294974C (en) * 1987-05-08 1992-01-28 Sanji Hagishita Bicyclic sulfonamide derivatives and process therefor
US5328927A (en) * 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100428601B1 (ko) * 1995-06-21 2004-09-16 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 비사이클릭아미노유도체및이들을함유하는프로스타글란딘디2길항제
GB9513467D0 (en) 1995-07-01 1995-09-06 Knoll Ag Therapeutic agents
CZ297324B6 (cs) * 1996-12-13 2006-11-15 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují

Also Published As

Publication number Publication date
EP1069122A4 (en) 2002-06-26
HUP0101728A2 (hu) 2001-12-28
CN1249048C (zh) 2006-04-05
TR200101628T2 (tr) 2002-07-22
AU745129B2 (en) 2002-03-14
JP3455181B2 (ja) 2003-10-14
EP1528060A1 (en) 2005-05-04
DE69925992T2 (de) 2006-05-24
AU2960199A (en) 1999-10-18
NO20004919L (no) 2000-11-28
EP1069122A1 (en) 2001-01-17
ID26346A (id) 2000-12-14
US20020016476A1 (en) 2002-02-07
US20020026061A1 (en) 2002-02-28
ZA200004720B (en) 2001-03-09
EP1069122B1 (en) 2005-06-29
HUP0101728A3 (en) 2002-04-29
BR9909290A (pt) 2000-12-05
ATE298747T1 (de) 2005-07-15
RU2186065C1 (ru) 2002-07-27
CN1117743C (zh) 2003-08-13
PL343316A1 (en) 2001-08-13
KR20010042326A (ko) 2001-05-25
DE69925992D1 (de) 2005-08-04
ES2244179T3 (es) 2005-12-01
CN1431208A (zh) 2003-07-23
US6346628B1 (en) 2002-02-12
WO1999050260A1 (en) 1999-10-07
CA2326419A1 (en) 1999-10-07
TWI247007B (en) 2006-01-11
TR200002839T2 (tr) 2001-01-22
NO20004919D0 (no) 2000-09-29
KR100596284B1 (ko) 2006-07-03
CN1296482A (zh) 2001-05-23
US6320060B1 (en) 2001-11-20
US6495702B2 (en) 2002-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197331B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 5-hydroksybenzo [b] -tiofeno-3-karboksylowych
PL171026B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
JPWO1999050260A1 (ja) ５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造法
EP1069123B1 (en) Process for producing benzothiophenecarboxylic acid amide derivatives
JPWO1999050261A1 (ja) ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体の製造法
JP3621373B2 (ja) ５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造法
US6723857B1 (en) Processes for the preparation of bicyclic aminoalcohols
MXPA00009477A (es) Proceso para preparar derivados del acido 5-hidroxibenzo [b]tiofen-3-carboxilico
MXPA00009478A (en) Process for producing benzothiophenecarboxylic acid amide derivatives