CZ297324B6 - Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují - Google Patents
Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297324B6 CZ297324B6 CZ0206599A CZ206599A CZ297324B6 CZ 297324 B6 CZ297324 B6 CZ 297324B6 CZ 0206599 A CZ0206599 A CZ 0206599A CZ 206599 A CZ206599 A CZ 206599A CZ 297324 B6 CZ297324 B6 CZ 297324B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- configuration
- benzothiophenecarboxamide
- derivative
- hydrate
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 17
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 title description 2
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 title 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 title 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- -1 bromo, fluoro, hydroxy, acetoxy, phenylsulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009284 tracheal contraction Effects 0.000 abstract description 5
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDJKRWGHGBKNEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyloxy)-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)O)=CSC2=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BDJKRWGHGBKNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAZIPEFQVRYIGU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 ZAZIPEFQVRYIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SREMGAABESHPOH-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-1-benzothiophen-5-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2SC=C(C(Cl)=O)C2=C1 SREMGAABESHPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCLJJXZYFZQDSV-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-1-benzothiophen-5-yl) benzenesulfonate Chemical compound C1=C2C(C(=O)Cl)=CSC2=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WCLJJXZYFZQDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXBHFWFKSIYJEK-UWUPLFKFSA-N (e)-7-[(1s,3s,4r,5r)-4-[(5-hydroxy-1-benzothiophene-3-carbonyl)amino]-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)N[C@H]3[C@@]4(C[C@](C[C@@H]3C\C=C\CCCC(O)=O)(C4(C)C)[H])[H])=CSC2=C1 ZXBHFWFKSIYJEK-UWUPLFKFSA-N 0.000 description 1
- ZXBHFWFKSIYJEK-DIABNSPFSA-N (z)-7-[(1s,3r,4s,5r)-4-[(5-hydroxy-1-benzothiophene-3-carbonyl)amino]-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)N[C@@H]3[C@@]4(C[C@](C[C@H]3C\C=C/CCCC(O)=O)(C4(C)C)[H])[H])=CSC2=C1 ZXBHFWFKSIYJEK-DIABNSPFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBLTQNCQJXSNU-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 DRBLTQNCQJXSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTIRCKWBGLFNQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[(1-methyltetrazol-5-yl)disulfanyl]tetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1SSC1=NN=NN1C FOTIRCKWBGLFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPVGSJZVCWIKP-XFWSIPNHSA-N 2-[(1s,3s,4r,5r)-4-amino-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]ethanol Chemical compound C1[C@@]2([H])[C@H](N)[C@H](CCO)C[C@]1([H])C2(C)C PDPVGSJZVCWIKP-XFWSIPNHSA-N 0.000 description 1
- PDPVGSJZVCWIKP-KATARQTJSA-N 2-[(1s,3s,4s,5r)-4-amino-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]ethanol Chemical compound C1[C@@]2([H])[C@@H](N)[C@H](CCO)C[C@]1([H])C2(C)C PDPVGSJZVCWIKP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- YZHLEUQXWURDAY-MRUBQFBLSA-N 2-[(1s,3s,4s,5r)-4-amino-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]ethanol;benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1[C@@]2([H])[C@@H](N)[C@H](CCO)C[C@]1([H])C2(C)C YZHLEUQXWURDAY-MRUBQFBLSA-N 0.000 description 1
- AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2OC(Cl)CCC2=C1 AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXIDUNQMRFCFO-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCN=C=NCCCNC VIXIDUNQMRFCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMSMYBDPMXUTO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 PHMSMYBDPMXUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGLNCLBLZFRFK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 ANGLNCLBLZFRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNZOCWPMMEQCH-UHFFFAOYSA-N 5-acetyloxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2SC=C(C(O)=O)C2=C1 PKNZOCWPMMEQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWQBOPASRUUSKR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 DWQBOPASRUUSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXOZGDMHUJRJRR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 ZXOZGDMHUJRJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQUXSAXYAFAHM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2SC=C(C(O)=O)C2=C1 JMQUXSAXYAFAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDDGDCHXGAATCK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2SC=C(C(O)=O)C2=C1 QDDGDCHXGAATCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMDECZLLPFSJO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 ZXMDECZLLPFSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKBFXIZVYAKET-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 JVKBFXIZVYAKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZBZYOXNDFJBDN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 GZBZYOXNDFJBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTNKGUDSUGTBY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2C(C(O)=O)=CSC2=C1 ZHTNKGUDSUGTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPZMCSOENSZPL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2C(C(O)=O)=CSC2=C1 LGPZMCSOENSZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITREOVVQONLSU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1Br LITREOVVQONLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HABIPOWWOQGXGJ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1O HABIPOWWOQGXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100428216 Caenorhabditis elegans vab-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AEVNPWHRDGIDES-SRGPKSBQSA-M [Na+].C1=C(O)C=C2C(C(=O)N[C@H]3[C@@]4(C[C@](C[C@@H]3C\C=C/CCCC([O-])=O)(C4(C)C)[H])[H])=CSC2=C1 Chemical compound [Na+].C1=C(O)C=C2C(C(=O)N[C@H]3[C@@]4(C[C@](C[C@@H]3C\C=C/CCCC([O-])=O)(C4(C)C)[H])[H])=CSC2=C1 AEVNPWHRDGIDES-SRGPKSBQSA-M 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Benzothiofenkarboxamidový derivát vzorce I, jeho farmaceuticky prijatelná sul nebo hydrát, mající antagonistickou úcinnost vuci PGD.sub.2.n., inhibicní úcinnost vuci infiltraci eosinofilu a která je uzitecná jako lécivo pro lécbu nemocí, jako jsou systematická mastocytóza a choroba aktivace systemické zírné bunky a rovnez tracheální kontrakce, astmatu, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, koprivky, poranení následkem ischemické reperfuze, zánetu a atopické dermatitidy.
Description
Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benzothiofenkarboxamidových derivátů, jejich meziproduktů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, antagonistů PGD2 (prostaglandin D2) které je obsahují a léčiv pro léčbu nazálního blokování, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Některé bicyklické amidové deriváty analogické sloučeninám podle předkládaného vynálezu jsou popsány jako užitečné antagonisty tromboxanu A2 (TXA2) (Japonská patentová publikace (Rokoku) JP 53 295/1991). Avšak Japonská patentová publikace (Rokoku) JP 53 295/1991 pouze uvádí, že sloučeniny jsou užitečné jako antagonisty TXA2, ale neuvádí jejich užitečnost jako antagonisty PGD2, jak je uvedeno v této přihlášce vynálezu. Na druhé straně, Japonská patentová publikace (Rokoku) č. 79060/1993, Japonská patentová publikace (Rokoku) JP 23 170/1994 a Chem. Pharm. Bull, díl 37, č. 6, 1 524-1 533 (1989) popisují bicyklické amidové deriváty, které jsou meziprodukty pro bicyklické sulfamidové deriváty. Avšak sloučeniny zde popisované se liší od sloučenin podle vynálezu v substituentech na amidové části. A o některých ze sloučenin analogických sloučeninám podle vynálezu se uvádí ve WO 97/00 853, že jsou užitečné jako antagonisty PGD2. Nicméně nikde se neuvádí, že sloučeniny objevené ve WO 97/00 853 vykazují inhibiční aktivitu vůči infiltraci eosinofilů.
Je známo, že TAX2 je účinný proti shlukování krevních destiček, trombogenézi atd. Antagonisty TXA2 jsou proto považovány jako užitečná antitrombotická činidla a také jako léčiva při léčbě infarktu myokardu nebo astma.
Na druhé straně, antagonisty PGD2 podle vynálezu jsou užitečná ke zlepšení stavů způsobených nadbytečnou produkcí PGD2. Zejména jsou užitečná pro léčbu nemocí způsobených disfunkcí žímé buňky, například systemické mastocytózy a poruch aktivace systemické žímé buňky a také tracheální kontrakce, astmatu, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, kopřivky, poranění následkem ischemické reperfuze, zánětu a atopické dermatitidy.
PGD2 se připravuje přes PGG2 a PGH2 z kyseliny arachidonové působením cyklooxygenázy aktivované imunologickou nebo neimunologickou stimulací a je hlavní prostanoid, který je produkován a uvolňován z žímých buněk. PGD2 má různě silné fyziologické a patologické účinky. Například PGD2 může způsobit silnou tracheální kontrakci, která vede k bronchiálnímu astmatu v systemickém alergickém stavu a může rozšiřovat periferní cévy, což vede k anafýlaktickému šoku. Zejména zvláštní pozornost je věnována myšlence, že PGD2 je jedna ze základních substancí, které způsobují počátek nazální okluze při alergické rinitidě. Proto bylo navrženo vyvinout inhibitor proti biosyntéze PGD2 jako léčivo pro snížení nazálního blokování. Avšak inhibitor biosyntézy PGD2 zvyšuje syntézu prostaglandinů v jiných částech organizmů a je proto žádoucí vyvinout antagonistů (blokátor) specifického vůči receptoru PGD2.
Podstata vynálezu
Intenzivně byl studován vývoj antagonistů receptorů PGD2 (blokátory) specifických vůči receptoru PGD2 a zjistili, že sloučeniny obecného vzorce I uvedené dále, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, vykazují silnou účinnost jako antagonisty receptoru PGD2 a inhibiční účinnost proti infiltraci eosinofilů a jsou užitečné jako léčiva pro léčbu nazálního blokování. Sloučeniny podle vynálezu mající antagonistickou účinnost vůči PGD2 se liší od známých antagonistů TXA2 v aktivním místě a mechanizmu, aplikaci a charakteru.
-1 CZ 297324 B6
Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I:
kde
znamená
nebo (A) (B)
R znamená vodík, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, hydroxy, C1-C9 acyloxy, nebo C6C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou, haloge10 nem nebo hydroxyskupinou, X znamená vodík nebo C1-C6 alkyl a dvojná vazba na cc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, s tím, že sloučenina vzorce:
kde Rla znamená vodík, C1-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxy, X má význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci je vyloučena, její farmaceuticky přija15 telné soli nebo hydrátu.
V předkládaném popisu ve vzorci I, vazba představovaná skupinou:
CH=CH coox kde X má význam uvedený shora;
se vztahuje k α-řetězci, vazba reprezentovaná skupinou:
kde R má význam uvedený shora;
se vztahuje k ω-řetězci.
-2CZ 297324 B6
Dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.
Stručný popis výkresu
Obrázek 1 ukazuje účinnost sloučeniny (IA-a-5) proti infiltraci eosinofilů v nazální dutině zavedené antigenem. V obrázku znamená bílý sloupec skupinu, kde byl inhalován fyziologický roztok místo ovalbuminu; tmavý sloupec indikuje skupinu, u které byl inhalován antigen k zavedení zánětlivé reakce, ale kde nebyla podána sloučenina IA-a-5; a šedivý sloupec indikuje skupiny, kde byl inhalován antigen k zavedení zánětlivé reakce a kde byla podána sloučenina IA-a-5. Hvězdička ** indikuje podstatnou odchylku od vehikula při p < 0,01.
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Specifičtěji, sloučeniny I mohou být doloženy sloučeninou vzorce IA:
(IA), kde R a X mají význam uvedený shora dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, s tím, že sloučenina vzorce:
kde Rla znamená vodík, C1-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxy, X má význam uvedený shora, a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci je vyloučena a její farmaceuticky přijatelnou solí nebo hydrátem.
Podobně může být sloučenina vzorce I doložena sloučeninou vzorce IB:
kde R a X mají význam uvedený shora, a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci a její farmaceuticky přijatelnou solí nebo hydrátem.
-3CZ 297324 B6
Specifičtěji může být sloučenina vzorce IA doložena sloučeninami:
(IA-d)
kde R1 znamená halogen, hydroxy, C1-C9 acyloxy, C6-C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou, halogenem nebo hydroxyskupinou, R aX mají 5 význam uvedený shora a dvojná vazba na a- řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.
Výhodné příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny vzorce IA-a, IA-b, IA-c, IA-d a IA-b'. Zejména výhodné příklady sloučenin zahrnují sloučeniny IA-a.
Podobně mohou být sloučeniny vzorce IB doloženy sloučeninami:
CH=CH
CH=CH
CH=CH O A
COOX
-4CZ 297324 B6 kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.
Výhodné příklady sloučenin zahrnují sloučeniny vzorce IB-a'a IB-b'.
Další příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny kde dvojná vazba α-řetězce má E konfiguraci vzorce I, ΙΑ, IB, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, IA-b'a IB-b'.
Podobně, příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny, kde dvojná vazba α-řetězce má Z konfiguraci vzorce I, IA, IB, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, IA-b', IB-a' a IB-b'.
Podobně, příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny, kde R je brom, fluor, hydroxy, acetoxy, fenylsulfonyl, a X je vodík, vzorce I, IA, IB, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, IA-b', IB-a' a IB-b'.
Podobně, příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny, kde R je vodík, methyl nebo methoxy a X je vodík, vzorce I, IA, IB, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, IA-b', IB-a' a IB-b'.
Jako příklady meziproduktů se uvádějí sloučeniny vzorce V:
(V), kde kruh Y a R mají význam uvedený shora.
Další příklady meziproduktů zahrnují sloučeniny vzorce VI:
(VI) kde kruh Y a R mají význam uvedený shora.
Další příklady meziproduktů zahrnují sloučeniny vzorce lila:
R3OC |TX^r2 (ΙΠ3), kde R2 znamená C1-C9 acyloxy nebo C6-C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný ClC6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou, halogenem nebo hydroxyskupinou a R3 znamená vodík nebo halogen.
Výhodné příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny vzorce IHb:
anb),
-5CZ 297324 B6 kde R2 2 a R3 mají význam uvedený shora, nebo vzorce lile:
kde R2 a R3 mají význam uvedený shora.
Zvlášť výhodné příklady sloučenin jsou ty sloučeniny, kde R3 je hydroxy nebo R2 fenylsulfonyloxy nebo acetyloxy vzorce lila, Illb a IIIc.
Dalším provedením předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo antagonist PGD2. Zejména jsou sloučeniny vzorce I užitečné při léčbě nazálního blokování. Antagonisty PGD2 podle předkládaného vynálezu inhibují infiltraci zánětlivých buněk. Výraz „zánětlivé buňky znamená všechny lymfocyty, eosinofily, neutrofily, a makrofágy a zejména eosinofily.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost k PGD2 vázáním receptoru PGD2, takže jsou účinné jako léčiva pro léčení nemocí způsobených disfunkcí žímé buňky v důsledku nadměrné produkce PGD2. Například jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako léčiva pro léčbu nemocí, jako je systemická mastocytóza, porucha aktivace systemické žímé buňky a také tracheální kontrakce, astmatu, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, kopřivky, poranění následkem ischemické reperfuze, zánětu a atopické dermatitidy. Navíc, sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost inhibující infiltraci zánětlivých buněk. Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména užitečné jako léčiva pro nazální blokování.
Výrazy používané v předkládaném popise mají význam jak je uvedeno dále.
Výraz „halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Výraz „acyl“ v acyloxy znamená C]-C9 acyl odvozený od alifatické karboxylové kyseliny, například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a pod. Výraz „acyloxy“ znamená acyloxylový derivát odvozený od shora uvedeného acylu, například acetoxy, propionyloxy, butyiyloxy, valeryloxy a pod.
Výraz „aryl“ znamená C6-Cu monocyklický nebo kondenzovaný kruh, například fenyl, naftyl (například 1—naftyl, 2-nafiyl), antryl (například 1-antryl, 2-antryl, 9-antryl) a pod. Substituenty na arylu zahrnují alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy a pod.
Výraz „alkyl“ znamená Ci-Cé přímý nebo rozvětvený alkyl, například methyl, ethyl, w-propyl, z-propyl, zz-butyl, z-butyl, .sďF-butyl, Zerc-butyl, zz-pentyl, z-pentyl, neopentyl, terc-pentyl, hexyl a pod.
Výraz „alkoxy znamená Ci-C6 alkoxy, například methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, nbutoxy a pod.
Příklady solí sloučenin I zahrnují soli, které jsou tvořeny s alkalickým kovem (například lithium, sodík nebo draslík), s kovem alkalických zemin (například vápník) organickou bází (například tromethamin, trimethylamin, triethylamin, 2-aminobutan, Zerc-butylamin, diisopropylethylamin, w-butylmethylamin, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, N-isopropylcyklohexylamin, furfurylamin, benzylamin, methylbenzylamin, dibenzylamin, Ν,Ν-dimethylbenzylamin, 2-chlorbenzylamin, 4-methoxybenzylamin, 1-naftalenmethylamin, difenylbenzylamin, trifenylamin, 1-nafitylamin, 1-aminoantracen, 2-aminoantracen, dehydroabietylamin, N-methylmorfolin a pyridin), aminokyselinou (například lysin nebo arginin) a pod.
-6CZ 297324 B6
Příklady hydrátů sloučenin reprezentovaných vzorcem I mohou být uspořádány se sloučeninou I v nezávazných poměrech.
Sloučeniny představované vzorcem I představují případnou sférickou konfiguraci, kde dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, vazba k bicyklickému kruhu představuje R konfiguraci nebo S konfiguraci a zahrnují všechny izomery (diastereomery, epimery, enantiomery a pod.), racemáty a jejich směsi.
Obecné postupy přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny dále. V případě sloučenin, majících substituenty, které ruší reakci, takové substituenty mohou být předběžně chráněny chránícími skupinami a potom mohou být vhodným způsobem odstraněny.
Postup 1
ai)
kde kruh Y, X a R mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.
Sloučeniny vzorce I, jak je uvedeno ve shora uvedeném postupu se mohou připravit reakcí karboxylové kyseliny III nebo jejího reaktivního derivátu s aminovými sloučeninami vzorce II.
V tomto postupu výchozí sloučeniny II kde
je (A) jsou popsány v japonské patentové publikaci (Kokoku) JP 23 170/1994.
Sloučeniny II kde je
(Β) jsou popsány v Japonské patentové publikaci (Kokai)) JP 49/1986 a JP 180 862/1990.
Karboxylová kyselina vzorce III zahrnuje 4-brombenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5brombenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-brombenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 7-brombenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-fluorbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-fluorbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 4-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 7-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, benzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu a 5benzosulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu. Karboxylové kyseliny mohou mít substituenty jak je uvedeno shora.
Karboxylové kyseliny se mohou připravit podle způsobů, jak je popsáno v Nippon Kagaku Zasshi díl 1 88, č. 7, 758-763 (1967), Nippon Kagaku Zasshi díl 86, č. 10, 1 067-1 072 (1965), J. Chem. Soc. (c) 1 899-1 905 (1967), J. Heterocyclic Chem. díl 10 679-681 (1973), J. Heterocyclic Chem. díl 19 1 131-1 136 (1982) a J. Med. Chem. díl 29 1 637-1 643(1986).
Reaktivní derivát karboxylové kyseliny vzorce III znamená odpovídající halogenid kyseliny (například chlorid, bromid, jodid), anhydrid kyseliny (například směsný anhydrid s kyselinou mravenčí nebo kyselinou octovou), aktivní ester (například ester kyseliny jantarové) a pod. a může být obecně definován jako acylační činidlo pro acylaci aminoskupiny. Například, jestliže se použije halogenid kyseliny, sloučenina III reaguje s thionylhalogenidem (například thionylchlorid) halogenidem fosforu (například chlorid fosforitý, chlorid fosforečný), oxalylhalogenidem (například oxalylchlorid) a pod., v souladu se známými postupy, jak je popsáno v literatuře (například Shin-Jikken-Kagaku-Koza, díl 14, 1 787 (1978); Synthesis 852-854 (1986); ShinJikken-Kagaku-Koza díl 22, 115 (1992)).
Reakce se může provést za podmínek obvykle používaných při alkylaci aminoskupiny. Například v případě kondenzace s halogenidem kyseliny se reakce provádí v rozpouštědle jako je etherové rozpouštědlo (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), benzenové rozpouštědlo (například benzen, toluen, xylen), halogenované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan, chloroform) a rovněž ethylacetát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a vodná rozpouštědla nebo pod., je-li to nezbytné, v přítomnosti báze (například organická báze jako je triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin; anorganická báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný nebo pod.) za chlazení při teplotě místnosti nebo za zahřívání, výhodně při teplotě -20 °C do teploty dosažené za chlazení ledem, nebo od teploty místnosti do teploty refluxu reakčního systému, po dobu několika minut až několika hodin, výhodně 0,5 hodiny až 24 hodin, výhodně 1 hodinu až 12 hodin. V případě použití kyseliny karboxylové ve volné formě bez převedení na reakční deriváty se reakce provede v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1 -ethyl-3-(3-methyIaminopropyl)karbodiimid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol) obvykle používané při kondenzační reakci.
Sloučeniny I podle předkládaného vynálezu se mohou také připravit podle následujícího způsobu.
-8CZ 297324 B6
Postup 2
COOX kde kruh Y, R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na oc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.
(Stupeň 1)
V tomto stupni se může sloučenina vzorce V připravit reakcí aminové sloučeniny vzorce IV s karboxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž tento stupeň se provede stejným způsobem jako postup 1. Některá z aminosloučenin vzorce IV je popsána v postupu popsaném v Chem. Pharm. Bull, díl 37, č.6, 1 524-1 533(1989).
(Stupeň 2)
V tomto stupni se sloučenina vzorce V oxiduje na aldehydovou sloučeninu vzorce VI. Tento stupeň se může provést chromanovým oxidačním činidlem, jako je Jonesovo činidlo, Collinsovo činidlo pyridinium chlorchroman, pyridinium dichroman v rozpouštědle, jako chlorovaný uhlovodík (například chloroform, dichlormethan), ether (například ethylether, tetrahydrofuran) nebo aceton, benzen, a pod. za chlazení nebo při teplotě místnosti po dobu několika hodin. Tento stupeň se také může provést oxidačními činidly v kombinaci vhodných aktivačních činidel (například anhydrid kyseliny trifluoroctové, oxalylchlorid) a dimethylsulfoxid, je-li to nezbytné, v přítomnosti báze (například organické báze, jako je triethylamin, diethylamin).
(Stupeň 3)
V tomto stupni se α-řetězec aldehydové sloučeniny vzorce VI převede na sloučeninu vzorce I.
V tomto stupni se sloučenina vzorce I může připravit reakcí aldehydové sloučeniny vzorce VI s ylidovou sloučeninou odpovídající zbytkové části α-řetězce v souladu s podmínkami Wittigovy reakce, dále, ylidová sloučenina odpovídající zbytkové části α-řetězce se může připravit reakcí trifenylfosfinu s odpovídající halogenovanou alkanovou kyselinou nebo jejím esterovým derivátem v přítomnosti báze podle známého způsobu.
Při reakci jiných reaktivních derivátů nebo volné kyseliny s aminem II nebo IV, jsou reakční podmínky stanoveny podle vlastností každého reaktivního derivátu nebo volné kyseliny v souladu se známým postupem. Reakční produkt se může čistit obvyklým způsobem, jako je extrakce rozpouštědlem, chromatografie, rekrystalizace a pod.
-9CZ 297324 B6
Sloučenina podle vynálezu vzorce I může být převáděna na odpovídající ester, je-li to žádoucí. Například ester se může připravit esterifikací karboxylové kyseliny známým způsobem. Je-li to žádoucí, může se v závislosti na reakčních podmínkách připravit E izomer nebo Z izomer.
Při použití sloučeniny vzorce I podle vynálezu k léčbě, může být tato sloučenina formulována do obvyklých formulací vhodných pro orální a parenterální podání. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I podle vynálezu může být ve formě pro orální nebo parenterální podání. Zejména, prostředek může být formulován do formulací pro orální podání, jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky, sirup a pod; pro parenterální podání jsou formulovány jako injektovatelný roztok nebo suspenze pro intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekci, inhalační činidlo, oční kapky, nasální kapky, čípky nebo perkutánní formulace, jako jsou masti.
Při přípravě formulací se mohou použít nosiče, excipienty, rozpouštědla a báze, které jsou odborníkům známé. Tablety se připraví lisováním nebo formulací aktivní složky spolu s pomocnými látkami. Příklady použitelných pomocných látek zahrnují farmaceuticky přijatelná pojivá (například kukuřičný škrob), plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza), dezintegrační činidla (například glykolát sodný odvozený od škrobu) nebo mazadla (například stearát horečnatý). Tablety mohou být vhodně povlečeny. Kapalné formulace, jako jsou sirupy, roztoky nebo suspenze mohou obsahovat suspenzační činidla (například methylcelulóza), emulgátory (například lecitin), konzervační činidla a pod. Injektovatelné formulace mohou být ve formě suspenze nebo olejových nebo vodných emulzí, které mohou obsahovat stabilizující činidlo pro suspenzi nebo dispergační činidlo a pod. Inhalační činidlo je formulováno do kapalné formulace použitelné v inhalátoru. Oční kapky jsou formulovány do roztoku nebo suspenze. Zejména nazální léčivo pro léčení nazálního blokování se může použít jako roztok nebo suspenze připravené konvenčními formulačními postupy, nebo jako prášek formulovaný za použití práškového činidla (například hydroxypropyllcelulóza, karbopol), které se podají do nazální dutiny. Alternativně, léčivo může být použito jako aerosol po naplnění do speciálního zásobníku společně s rozpouštědlem o nízkém bodu varu.
Ačkoliv vhodná dávka sloučeniny vzorce i závisí na cestě podání, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví nebo stavu pacienta a druhu současně podávaného léčiva, pokud se podává a nakonec by měla být stanovena ošetřujícím lékařem, v případě orálního podání činí denní dávka mezi 0,1 až 100 mg, výhodně 0,01 až 10 mg, výhodněji 0,01 až 1 mg na kg tělesné hmotnosti. V případě parenterálního podání činí denní dávka 0,001 až 100 mg, výhodně 0,001 až 1 mg, výhodněji 0,001 až 0,1 mg na kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v 1 až 4 dávkách.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Zkratky použité v popise příkladů předkládaného vynálezu mají následující význam.
Me methyl
Ac acetyl
Ph fenyl
-10CZ 297324 B6
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Příprava 5-benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karbonylchloridu 3
HOOC
K roztoku 8,63 g (44,4 mmol) 5-hydroxy[b'Jthiofen-3-karboxylové kyseliny 1 (J. Chem. Soc. (C), 1 899-1 905 (1967), M. Martin-Smith a kol.) ve 160 ml 80% vodného tetrahydrofuranu a 44 ml IN hydroxidu sodného se přidá 87 ml 0,56 N hydroxidu sodného a 6,2 ml (48,4 nmol) benzensulfonylchloridu za současného udržování pH na 11 až 12 a za míchání a chlazení ledem. Po skončení reakce se směs zředí vodou, alkalizuje se a promyje se toluenem. Vodná vrstva se slabě okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za míchání. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se vodou a sušením se získá 14,33 g 5-benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3karboxylové kyseliny 2, teploty tání 202 až 203 °C.
NMR8 (CDC13), 300MHz
7,16 (1H, dd, J=2,7 a 9,0Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=9,0Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,7Hz), 8,60 (1H, s).
IČ (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm’1.
Elementární analýza pro C15H10O5S2
Vypočteno (%): C, 53,88; H, 3,01; S, 19,18 Nalezeno (%): C, 53,83; H, 3,03; S, 19,04
Směs 5,582 g (16,7 mmol) shora uvedené 5-benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 2, kapka dimethylformamidu, 3,57 ml (50 mmol) thionylchloridu a 22 ml toluenu se zahřívá pod refluxem 1,5 hodiny a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 5,89 g předmětné sloučeniny 3.
Referenční příklad 2
Příprava 5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-karbonylchloridu 5
HOOC.
OSO2Ph
HOOC
(1)
CIOC
(5)
- 11 CZ 297324 B6
Roztok 100 mg (0,3 mmol) shora získané 5-benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 2 v 1,2 ml IN hydroxidu sodného se nechá stát po dobu 8 hodin při teplotě 40 °C. Přidá se kyselina chlorovodíková (IN, 1,2 ml) a vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se vodou a sušením se získá 58 mg 5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 1. Výtěžek 96,6 %, teplota tání 262 až 263 °C.
Roztok 1,140 mg shora získané 5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 1 ve 2 ml anhydridu kyseliny octové a 4 ml pyridinu se nechá stát 3 hodiny. Po přidání vody se směs míchá 1,5 hodiny za chlazení ledem a vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se vodou a sušením se získá 1,349 mg 5-acetoxy[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 4. Výtěžek 97,3 %, teplota tání 239 až 240 °C.
Směs 1,349 mg shora získané 5-acetoxy[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 4, kapka dimethylformamidu, 1,22 ml (17,3 mmol) thionylchloridu a 25 ml toluenu se refluxuje 1,5 hodiny a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 1,454 mg žádané sloučeniny 5.
Referenční příklad 3
Příprava (lR,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1 ,l]hept-3-yl)ethanolu IVA-b-1 a (1 R,2R,3 S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl)ethanolu IVA-c-1
COOC2H51) Na/n-PrOH
2RNH2
NOCH3 2) PhCOOH
2SNH2
(IVA-b-1) (IVA-c-1· (6) (IVA-a-1)
Sloučenina 6 (Chem. Pharm. Bull, díl 37, č. 6, 1 524-1 533 (1989)) se redukuje sodíkem podle způsobu popsaném ve shora uvedené literatuře a sloučenina (IV-a-1) se odstraní filtrací soli benzoové kyseliny. Matečný louh (79 g) se suspenduje ve 150 ml ethylacetátu, přidá se 260 ml IN kyseliny chlorovodíkové a míchá se. Vodná vrstva oddělená ze dvou vrstev se alkalizuje 65 ml 4N-hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný olejový zbytek (6,7 g z 30 g) se rozpustí ve 40 ml 90 % methanolu, adsorbuje se 500 ml iontoměničové pryskyřice, Amberlit CG-50 (NH4 +) typ I a eluuje se 2,2 1 vody a 1Ν-2,2 1 vodným amoniakem gradientovou metodou.
Jedna frakce: 300 ml. Každá frakce se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě (vyvíjecí činidlo; chloroform : methanol: konc. vodný amoniak = 90 : 10 : 1). Frakce 3 až 8 se seberou a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z hexanu; rekrystalizací se získá 538 mg jehliček.
Teplota tání 117 až 118°C.
NMRb (CDCI3), 300MHz
1,01 a 1,21 (vždy 3H, vždy s), 1,34 (1 H, d, J=9,9Hz), 1,52-1,66 (2H, m), 1,90-2,07 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,12 (3H, bs), 3,49 (1H, dd, J=3,9 a 9,6Hz), 3,61 (1H, dt, J=2,4 a 10,5Hz), 3,84 (1H, ddd, J=3,3, 4,8 a 10,5Hz).
1Č (Nujol): 3 391, 3293, 3108, 2989, 2923, 2869, 2784, 2722, 2521, 1601, 1489, 1466 cm 1 [a]D 23 -2,5° (c=l,02, CH3OH)
-12CZ 297324 B6
Elementární analýza (CnH2iNO)
Vypočteno: (%): C, 72,08; Η, 11,55; N, 7,64
Nalezeno: (%): C, 72,04; H, 11,58; N, 7,58
Rentgenovou krystalovou analýzou se strukturní vzorec identifikuje jako (lR,2R,3S,5S)-2-(2amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1.5]hept-3-yl)ethanol IVa-c-1. Matečný louh (2,9 g) se po rekrystalizací z hexanu rozpustí v 15 ml ethylacetátu, ke kterému se přidá roztok 30 ml ethylacetátu obsahující 1,93 g kyseliny benzoové. Vysrážené krystaly se filtrují a získá se 2,93 g soli kyseliny benzoové sloučeniny IVA-a-1.
Teplota tání 182 až 183 °C.
Frakce 10 až 17 se seberou a koncentrují se za sníženého tlaku. K roztoku 2,66 g zbytku v 15 ml ethylacetátu se přidá 11 ml ethylacetátu obsahující 1,77 g kyseliny benzoové. Vysrážené krystaly se filtrují a získá se 4,08 g jehliček.
Teplota tání 160 až 161 °C.
NMR δ (CDC13), 300MHz
0,61 a 1,06 (vždy 3H, vždy s), 1,36 (1 H, m), 1,53-1,65 (2H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,95-2,04 (4H, m), 3,18 (lH,d, J=6,3 Hz), 3,58 (1H, dt, J=3,0 a 10,8Hz), 3,81 (1H, m), 5,65 (4H, bs), 7,33-7,42 (3H, m), 7,98-8,01 (2H, m).
IČ (Nujol): 3320, 2922, 2854, 2140, 1628, 1589, 1739, 1459, 1389 cm 1 [oc]D 28—31,8° (c=1,01, CH3OH)
Elementární analýza (pro CisH27NO3)
Vypočteno: (%): C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59 Nalezeno (%): C, 70,63; H, 8,86; N, 4,58
Rentgenovou krystalovou analýzou se strukturní vzorec identifikuje jako (lR,2S,3S,5S)-2-(2amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1,5]hept-3-yl)ethanol IVa-b-.
-13CZ 297324 B6
Příklad 1
Příprava (5Z)-7-{(lR,2R,3S,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl-karbonylamino)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-3-yl}-5-heptenoátu sodného IA-a-6
COOCH3
Stupeň I (IIA-a-1)
Stupeň 3
(Stupen 1)
K roztoku 1,450 mg (5,2 mmol) sloučeniny ΠΑ-a-l (Japonská patentová publikace (Kokoku) JP 23 170/1994) v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,6 ml (18,7 mmol) triethylaminu a 1,454 mg (1,1 mmol) 5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-karbonyl chloridu 5 získaném v referenčním příkladu 2. Po 1,5 hodině se směs zředí vodou a extrahuje se toluenem. Organická vrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (toluen : ethylacetát = 9:1) a získá se 2,481 mg sloučeniny IA-a-10. Výtěžek 96,1 %.
[oc]D 23 = +48,0° (c=l,01 %, CH3OH)
Elementární analýza (pro C28H35NO5S.0,lH2O)
Vypočteno (%): C, 67,34; H, 7,10; N, 2,80; S, 6,42
Nalezeno (%): C, 67,23; H, 7,12; N, 2,86; S, 6,59 (Stupeň 2)
K roztoku 2,357 mg (4,73 mmol) shora získané sloučeniny IA-a-10 v 25 ml methanolu se přidá 4,1 ml (16,4 mmol) 4N hydroxidu sodného. Po míchání po dobu 6 hodin se směs neutralizuje 17 ml IN kyseliny chlorovodíkové, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem horečnatým a redukuje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaiuje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 1,859 mg sloučeniny IA-a-5 jako prizma. Výtěžek 86,5 %.
Teplota tání 142 až 143 °C.
[a]D 23 = +47,6° (c=l,01 %, CH3OH)
Elementární analýza (pro C25H3]NO4S)
Vypočteno (%): C, 68,00; H, 7,08; N, 3,17; S, 7,26
Nalezeno (%) C, 67,93; H, 7,08; N, 3,19; S, 7,24
-14CZ 297324 B6 (Stupeň 3)
K roztoku 203 mg (0,46 mmol) shora uvedené sloučeniny 1 A-a-5 ve 3 ml methanolu se přidá 0,42 ml (0,42 mmol) IN hydroxidu sodného a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v malém množství ethylacetátu a zředí se π-hexanem. Nerozpustný materiál se rozpustí v methanolu a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 210 mg požadované sloučeniny IA-a-6. Výtěžek 98,5 %.
[a]D 25 = +38,9° (c=l,00 %, CH3OH)
Elementární analýza (pro Ci25H3oN04SNa.O,5H20)
Vypočteno (%): C, 63,54; H, 6,61; N, 2,96; S, 6,78; Na, 4,86 Nalezeno (%): C, 63,40; H, 6,69; N, 3,13; S, 6,73; Na, 4,68
Příklad 2
Příprava (5Z)-7-[(lR,2S,3R,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl-karbonylamino)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]-5-heptenové kyseliny IA-b-1
OH Stupeň 1
Stupeň 2
H (VIA-b-1) s^OSOíPh (VA-b-1)
Stupeň 3
(IA-b-1')
(IA-b-1) (Stupeň 1)
K suspenzi 916 mg (3 mmol) soli (lR,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept3-yl)ethanol benzoové kyseliny ve 3 ml vody se přidá 3,1 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená kyselina benzoová se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se upraví na pH 10,5 pomocí 700 mg bezvodého uhličitanu sodného a po kapkách se přidá roztok 1,06 g (3 mmol) 5benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karbonylchloridu v 6 ml tetrahydrofuranu. Po 1,5 hodině se směs zředí vodou a extrahuje se toluenem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek (1,5 g) se chromatografuje na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 1 : 1) a získá se 1,497 g sloučeniny Vab-1. Výtěžek 99,8%.
[a]D23 = 31,1 °(c= 1,00, CH3OH)
Elementární analýza (pro C26H29NO5S2.0,2H2O)
Vypočteno (%): C, 62,05; H, 5,98; N, 2,78; S, 12,74
Nalezeno (%): C, 62,03; El, 5,93; N, 2,79; S, 12,72
- 15CZ 297324 B6 (Stupeň 2)
Roztok 0,61 ml (8,6 mmol) dimethylsulfoxidu v 9,7 ml 1,2-dimethoxyethanu se ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá 0,37 ml (4,3 mmol) oxalylchloridu. Po 15 minutách se přidá roztok 1,427 g (2,9 mmol) shora uvedené sloučeniny VA-b-1 v 11 ml 1,2-dimethoxyethanu. Směs se míchá 30 minut, přidá se 1,2 ml triethylaminu a směs se míchá 30 minut a postupně se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se zředí vodou a extrahuje se toluenem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 6 : 4) a získá se 1,338 g sloučeniny VIA-b-1. Výtěžek 94,1 %.
[a]D 24 = -29,1° (c=l,01, CH3OH)
Elementární analýza (pro C26H27NO5S2.0,4H2O)
Vypočteno (%): C, 61,85; H, 5,55; N, 2,77; S, 12,70 Nalezeno (%): C, 61,92; H, 5,60; N, 2,79; S, 12,88 (Stupeň 3)
Suspenze 1,72 g (3,9 mmol) 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu a 1,016 g (9 mmol) Zerc-butoxidu draselného v 9 ml tetrahydrofuranu se míchá za chlazení ledem 1 hodinu. Ke směsi se přidá během 6 minut roztok 1,288 g (2,6 mmol) shora získané sloučeniny VIA-b-1 ve 4 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při téže teplotě 2 hodiny. Směs se zředí 15 ml vody, okyselí se na pH 5,5 s IN kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se promyje 15 ml toluenu. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 8,0, přidá se 1,15 g (10,4 mmol) bezvodého chloridu sodného a extrahuje se dvakrát 15 ml ethylacetátu. Organická vrstva se zředí 16 ml vody, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3 a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se na bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 1,44 g sloučeniny lA-b-1'. Výtěžek 95,5 %.
Sloučenina se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
(Stupeň 4)
K roztoku 1,44 g (2,6 mmol) shora uvedené sloučeniny IA-b-1' v 2,8 ml dimethylsulfoxidu se přidá 3,9 ml 4N hydroxidu sodného a směs se míchá při 55 °C po dobu 3 hodin. Směs se zředí vodou a promyje se dvakrát 15 ml toluenu. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 1,097 g sloučeniny IA-b-1. Výtěžek 95,9 %.
[oc]d25 = -43,0° (c=l ,01, CH3OH)
Elementární analýza (pro C25H31NO4S.0,5H2O)
Vypočteno (%): C, 67,45; El, 7,11; N, 3,15; S, 7,20 Nalezeno (%): C, 67,51; H, 7,15; N, 3,38; S, 6,96
-16CZ 297324 B6
Příklad 3
Příprava (5E)-7-[(lR,2R,3S,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl-karbonylamino)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]-5-heptenové kyseliny IA-a-17
(IA-a-5)
(IA-a-17)
Roztok 11,04 g (25 mmol) (5Z)-7-[(lR,2R,3S,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl- karbonylamino)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-3-yl]-5-heptenové kyseliny IA-a-5, 4,32 g (18,8 mmol) l-methyltetrazol-5-yldisulfidu (J. Org. Chem., 50, 2 794-2 796 (1985), M. Narisada, Y. Terui, M. Yamakawa, F. Watanebe, M. Othani a H. Miyazaki a kol.) a 2,84 g (17,3 mmol) 2,2'-azobisisobutyronitrilu v 1,1 1 benzenu se refluxuje za míchání po dobu 8 hodin. Směs se extrahuje dvakrát 400 ml 0,4N hydroxidu sodného. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se sebere filtrací. Sraženina (11,08 g) se chromatografuje na silikagelu (chloroform : methanol = 10: 1) a získá se 6,93 g sloučeniny. Získaná sloučenina se rozpustí v 69 ml dimethoxyethanu, přidá se 2,15 g 4-methoxybenzylaminu a postupně se za chlazení ledem zředí 120 ml etheru. Sraženina se filtruje a získá se 7,45 g krystalického produktu, který se rekrystaluje ze směsi isopropylalkohol/ethylacetát/ether (=2/10/5).
Teplota tání 108 až 111 °C.
[ot]D 24 = +18,9° (c=l,00, CH3OH)
Čistota izomeru 4-methoxybenzylaminové soli se analyzuje HPLC. Výsledek: (E-izomer): (Zizomeru) = 98,4 : 1,6.
[Podmínky HPLC] Kolona: YMC-pack AM-303-10 (10 pm; 120A.ODS) (4,6 mm φ X250 mm); průtoková rychlost: 1 ml/min.; detekce: UV 254 nm; mobilní fáze: kyselina octová/voda/acetonitril = 0,1/52/48; retenční čas (E-izomer) 21 minut, (Z-izomer) 23 minut.
Čistá 4-methoxybenzylaminová sůl (1,6 g) se suspenduje v 25 ml vody, okyselí se 25 ml lN-kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 1,21 g sloučeniny IA-a-17.
[a]D 24 = +14,4° (c=l ,01, CH3OH)
Elementární analýza (pro C25H3iNO4S.0,1H2O)
Vypočteno (%): C, 67,72; H, 7,09; N, 3,16; S, 7,23 Nalezeno (%): C, 67,59; H, 7,26; N, 3,35; S, 7,39
Sloučeniny a fyzikální konstanty získané stejným způsobem jako u shora uvedených příkladů jsou uvedeny v následující tabulce 1 až tabulce 14.
- 17CZ 297324 B6
Tabulka l
Sloučenina č. X z
Sloučenina č. χ Z
IA-a-1 H lA-a-2 H
IA-a-3 H
IA-a-4 H
IA-a-5 H
IA-a-6 Na
lA-a-7 H lA-a-8 H
,OAc
| IA-a-9 | H | v? OAc |
| I-A-a-10 | CHj | v? |
| IA-a-11 | H | |
| IA-a-12 | H | kO-F s OH |
| IA-a-13 | H | b OAc |
| lA-a-14 | H | k |
| IA-a-15 | H | <X^0Ac s |
| LA-a-16 | H | w |
OAc
- 18CZ 297324 B6
Tabulka 2
IA-c-2
IA-c-3
IA-c-4
OMe
COOH
iA-bl
COOH
COOH
COOH
- 19CZ 297324 B6 ilka 3
Sloučeninač
IB-b-4
IB-b'-2
IB-b'-5
IB-b'-3
IB-a-l
IB-a-2
IB-a-5
lB-a’-3
-20CZ 297324 B6
Tabulka 4
Sloučenina č.
Sloučenina č.
OH
-21 CZ 297324 B6
Tabulka 5
Sloučenina č.
-22CZ 297324 B6
Tabulka 6
Sloučenina č.
Sloučenina č.
IB-a-1
IB-a-2
IB-a-3
IB-a-4
IB-a-5
IB-b-1
IB-b-2
-23 CZ 297324 B6
Tabulka 7
Sloučenina č.
Sloučenina č.
lB-d-3
-24CZ 297324 B6
Tabulka 8
IB-c-3
IB-ď-3
Sloučenina č.
IB-c-4
IB-c-5
IB-ď-2
IB-ď-4
IB-ď-5
IB-ď-3
-25CZ 297324 B6
Tabulka 9
Slouč. č Fyzikální konstanta lÁ-a 1 ! NMR δ (CDCIs ppm), 300 MHz :0,97 (1H, d, J=10,2Hz, 1,16 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,53-2,46 (14H, m), 4,28 (1H, m), 5,36-5,53 (2H, m), 6,34 (1H, d, J=8,7Hz), 7,26 (1H, t, 7,8Hz), ! 7,56 (1H, dd, J=0,9 a 7,8Hz), 7,77 (1H, m), 7,80 (1H, d, J=0,6Hz).
IČ (CHCIs). 3509, 3446, 3429, 1738, 1708, 1651, 1548, 1525, 1498 cm* 1.
! [ot]D +53 0 (CH30H, c=1,01, 25 °C).
IZVa-2 0,99 (1H, d, J=10,2Hz), 1,13 a a 1,26 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,51 (14H, ;m), 4,32 (1H, m), 5,37-5,54 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=8,4Hz), 7,49 (1H, dd, J=1,8 a 8,7Hz), 7,72 (1H, d, J=8,7Hz), 7,81 (1H, s), 8,54 (1H, d, J=1,8Hz). : IČ (CHCh): 3517, 3443, 2665, 1708, 1654, 1514 cm’1.
[a]D 39,5° (CH3OH, c=1,00, 26 °C).
IA-a-3 :0,98 (1H, d, J=10,2Hz), 1 ,Ί fa 1,24 (vždy 3H, vždy s), 1,53-2,50 (14H, m), ' '4,32 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,18 (1H, d, J=8,7Hz), 7,54 (1H, dd, J=1,8 a 8,7Hz), 7,75 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=7,5Hz), 8,23 (1H, d, J=8,7Hz). |IČ (CHCI3): 3517, 3443, 3095, 1708, 1654, 1585, 1512 cm'1.
i [ajD +49,4° (CH3OH, c=1,01, 23°C).
IŽVa-4 0,99 (1H, d7J=10,2Hz), 1,12 a f25 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,51 (14H, m), 4.32 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,19 (1H, d, J=9,0Hz), 7,34 (1H. dd, J=7,8 ‘ a 8,4Hz), 7,55 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,33 (1H, dd, J=0,9 a 8,4Hz).
IČ (CHCI3): 3517, 3442, 3095, 2667, 1708, 1653, 1545, 1515 cm’1. [a]D :+54,6° (CH3OH, C=1,01, 23 °C).
-26CZ 297324 B6
Tabulka 10
| Slouč. č. | Fyzikální konstanta |
| IA-a-5 | 1,02 (1H, d, J=10,2Hz), 1,12 a 1,24 (vždy3H, vždy s), 1,56-2,55 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,32-5,51 (2H, m), 6,20(1 H, d, J=9,3Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0Hz), 7,69 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=2,4Hz). IČ: (CHCE): 3600, 3440, 3226, 1707, 1638, 1602, 1516 cm ’. [a]D +47,6° (CH3OH, c=1,00, 23 °C). teplota tání 142 až 143 °C. |
| IA-a-6 | (CD3OD) 0,97 (1H, d, J=9,9Hz), 1,16 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,55-2,43 (14H, m), 4,18 (1H, m), 5,41-5,53 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J=0,6 a 8,7Hz), 7,68 (1H, dd, 0,6 a 8,7Hz), 7,71 (1H, m), 8,01 (1H, s). IČ (KBr): 3436, 2621, 1637, 1600, 1557, 1520, 1434 cm'1. (a]D +38,9° (CH3OH, c=1,00, 25 °C |
| IA-a-7 | 0,97 (1H, d, J=10,2Hz), 1,10 a 1,23 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,52 (14H, m), 4,32 (1H, m), 5,35-5,54 (2H, m), 6,26 (1H, d, J=8,7Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,26 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9,0Hz). IČ (CHCE): 3592, 3439, 3223, 3102, 1708, 1639, 1604, 1518 cm’1. [a]D +51,5° (CH3OH, c=1,01, 25 °C). |
| IA-a-8 | 0,96 (1H, d, J=10,2Hz), 1,11 a 1,24 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,53 (14H, m), 4,34 (1H, m), 5,35-5,53 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=9,0Hz), 6,79 (1H, d, J=7,5Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,5 a 8,4Hz), 7,74 (1H, d, J=8,4Hz), 7,86 (1H, s). IČ (CHCE): 3586, 3437, 3104, 1708, 1638, 1568, 1522, 1501, 1471 cm'1. [a]D +57,10 (CH3OH, c=1,01, 25 °C). |
-27CZ 297324 B6
Tabulka 11
| Slouč. č. | Fyzikální konstanta |
| IA-a-9 | 0,98 (1H, d, J=10,2Hz), 1,12 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,51 (14H, m), 2,33 (3H, s), 4,30 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=8,7Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,1 a 9,0Hz), 7,83 (1H, d, J=9,0Hz), 7,84 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=2,1Hz). IČ (CHCIs): 3510, 3443, 2665, 1758, 1708, 1653, 1514 cm’1. [a]D +47,8° (CH3OH, c=1,00, 25 °C). |
| IA-a-17 | NMR δ (CDCI3) 300MHz 1,00 (1H, d, J=10,5Hz), 1,12 a 1,23 (vždy 3H, vždy s), 1,50-1,66 (3H, m), 1,84-2,03 (4H, m), 2,17-2,40 (7H, m), 4,33 (1H, m), 5,42-5,45 (2H, m), 6,16 (1H, d, J=9,0Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 a 8,7Hz), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 7,69 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCI3): 3441, 3237, 3035, 3009, 2992, 2924, 2870, 1708, 1637, 1601, 1516, 1436 cm'1. [a]o24 +14,4° (c=1,01 %, CH3OH) |
| IA-c-1 | 1,09 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,50 (1H, d, J=9,9Hz), 1,52-1,69 (3H, m), 2,02-2,30 (10H, m), 2,49 (1H, m), 4,89 (1H, dt, J=3,9 a 9,6Hz), 5,30-5,54 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=9,6Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,4 a 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, >8.7 Hz), 7,74 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCI3): 3464, 3225, 3022, 3016, 2924, 2870, 1707, 1639, 1602, 1519, 1479, 1459, 1437 cm’1. t [a]o2S-57,1° (c=1,00 %, CH3OH) i |
-28CZ 297324 B6
Tabulka 12
| Slouč. č. | Fyzikální konstanta |
| IA-c-2 | i | 1,08 a 1,25 (vždy a vždy s), 1,49-1,62 (4H, m), 1,84-2,10 (5H, m), 2,142,30 (5H, m), 2,56 (1H, m), 4,89 (1H, dt, J=3,3 a 9,9 Hz), 5,25-5,40 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=10,2Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,68 (1H, d, J=9,0Hz), 7,69 (1H, s), 8,09 (1H, d, J2,4Hz). IČ (Nujol). 3460, 3178, 2927, 2854, 2726, 2680, 1702, 1639, 1600, 1517 cm'1 . [a]0 24 -34,6° (c=1,01 %, CH3OH) teplota tání 166 až 167 °C |
| IA-b-1 | 1,00 a 1,23 (vždy a vždy s), 1,22-1,40 (6H, m), 1,92-2,25 (8H, m), 2,47 (1H, m), 4,32 (1H, t, J=8,6Hz), 5,26-5,50 (2H, m), 6,15 (1H, d, J=9,0Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 a 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,7Hz), 7,73 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=2,4Hz). ' IČ (CHCh): 3423, 3223, 3033, 3016, 2925, 2870, 1707, 1638, 1601, 1436 cm’1. [a]D 25 -43,0° (c=1,01 %, CH3OH) |
| IA-d-1 | 1,06 a 1,23 (vždy a vždy s), 1,07 (1H. d, J=9,9Hz), 1,51-1,68 (3H, m), 1,80- 2,60 (11H, m), 4,81 (1H, dt, J=2,7 a 9,9Hz), 5,29-5,51 (2H, m), 6,32 (1H, d, J=9,6Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0Hz), 7,77 (1H, s), 7,99 (1H, d, J~2,4Hz). IČ (CHCIs): 3394, 3163, 2926, 2854, 2681, 2609. 1698, 1636, 1599. 1529, 1458, 1437 cm’. [α]ο25 +77,3° (C=1,01 %, CH3OH) |
| teplota tání 148 až 149 °C |
-29CZ 297324 B6
Tabulka 13
| Slouč. č. | Fyzikální konstanta |
| IA-b'-1 | 1,02 (1H, d, J=10,2Hz), 1,13 a 1,24 (vždy 3H, vždy s), 1,56-2,55 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,35-5,51 (2H, m), 6,20 (1H, d, J=9,3Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,65 (1H, d, J=9,0Hz), 7,69 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCIs): 3440, 3226, 1708, 1637, 1602, 1516 cm’1. [<x]d25 -49,9° (C=1,01 %, CH3OH) teplota tání 143 až 144 °C |
| IB-b'-1 | 0,87 a 1,24 (vždy 3H, vždy s), 1,51 (1H, d, J=10,5Hz), 1,60-2,61 (14H, m), 4,24 (1H, m), 5,32-5,45 (2H, m), 6,12 (1H, d, J=9,0Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=7,8Hz). IČ (CHCI3): 3429, 3067, 3023, 3014, 2923, 2871, 1708, 1652, 1556, 1516, 1494 cm'1. [a]D 25 -23,0° (C=1,00%, CH3OH) |
| IB-b-2 | 1,11 a 1,24 (vždy3H, vždy s), 1,50 (1H, d, J=10,8Hz), 1,59-2,60 (14H, m), 4,2 (1H, m), 5,32-5,45 (2H, m), 6,09 (1H, d, J=8,4Hz), 7,16 (1H, ddd, J=2,4, 9,0 a 10,2Hz), 7,77 (1H, dd, J=4,8 a 9,0Hz), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J=2,4 a 0,2Hz). IČ (CHCI3). 3429, 3095, 3030, 3015, 2923, 2871, 1708, 1653, 1603, 1566, 1517, 1432 cm'1. |a]D 25 -22,4° (c=1,01 %, CH3OH) |
| IB-b'-3 | 0,86 a 1,23 (vždy3H, vždy s), 1,49-2,58 (15H, m), 4,24 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,18 (1H, d, J=9,0Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,4 a 8,7Hz), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 7,77 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCI3): 3425, 3237, 3029, 3021, 3017, 2924, 2871, 1707, 1637, 1519, 1457, 1437 cm'1. |a]D 25 -18,7° (c=1.00%, CH3OH) |
-30CZ 297324 B6
Tabulka 14
| Slouč. č. | Fyzikální konstanta |
| lB-a -1 | 0,91 (ÍH, d, J=10,2Hz), 1,13a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,60-1,88 (3H, m), 2,01-2,50 (10H, m), 2,79 (1H, t, J=11,6Hz), 4,54 (1H, m), 5,31-5,50 (2H, m), 6,10 (1H, d, J=8,4Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,33 (1H, d, J-7,5Hz). IČ (CHCh): 3429, 3065, 3023, 3015, 2923, 2872, 1708, 1651, 1556, 1516, 1493 cm’1. [a]D 25 +26,5° (c=1,01 %, CH3OH) |
| IB-a'-2 | 0,91 (1H. d, J=10,2Hz), 1,12 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,60-1,90 (3H, m), 2,01-2,50 (10H, m), 2,78 (1H, t, J=12,2Hz), 4,52 (1H, m), 5,30-5,50 (2H, m), 6,08 (1H, d, J=8,4Hz), 7,16 (1H, dt, J=2,7 a 8,7Hz), 7,77 (1H, dd, J=4,5 a 8,7Hz), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J=2,7 a 9,9Hz). IČ (CHCh): 3430, 3095, 3024, 3015, 2923, 2872, 1708, 1652, 1603, 1565, 1517, 1433 cm’1. [a]o25 +25,8° (c=1,00 %, CH3OH) |
| IB-a'-3 | 0,88 (1H, d, J=9,9Hz), 1,11 a 1,26 (vždy 3H, vždy s), 1,50-1,90 (3H, m), 2,00-2.23 (8H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,83 (1H, t, J=12,0Hz), 4,55 (1H, m), 5,24-5,44 (2H, m), 6,11 (1H, d, J=9,0Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 a 8,4Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4Hz), 7,75 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCh): 3425, 3222, 3028, 3022, 3015, 2923, 2872, 1707, 1637, 1601, 1519, 1456, 1437 cm’1. [a]D 25 +19,3° (c=1,00%, CH3OH) |
Sloučeniny připravené v příkladech shora se testují na stanovení in vivo a in vitro účinků podle metody uvedené v experimentálních příkladech dále.
Pokus 1 Vazba na receptor PGD2
Materiály a způsoby (1) Příprava membránové frakce lidské krevní destičky
Vzorek krve získaný za použití plastické injekční stříkačky obsahující 3,8 % roztok citrátu sodného ze žíly zdravého dobrovolníka (dospělý muž nebo žena) se vloží do plastické zkušební zkumavky a jemně se míchá překlápěním. Vzorek se potom odstřeďuje při 1800 otáčkách/min, po dobu 10 minut při teplotě místnosti a supematant obsahující plasmu bohatou na krevní destičky 15 se sebere. Tato plasma se znovu odstřeďuje při 2300 otáčkách/minutu po dobu 22 minut při teplotě místnosti a získají se krevní destičky. Krevní destičky se homogenizují za použití homogenizéru (Ultra-Turrax) a následuje 3x odstředění při 20 000 otáčkách/minutu po dobu 10 minut při
-31 CZ 297324 B6 teplotě 4 °C a získá se membránová frakce krevních destiček. Po stanovení proteinu se membránová frakce upraví na objem 2 mg/ml a uloží se do mrazáku při -80 °C do použití.
(2) Vazba na receptor PGD2
K reakčnímu roztoku na zkoušku vazby (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl2) (0,2 ml) se přidá lidská membránová frakce krevních destiček (0,1 mg) a 5 nM [3H]PGD2 (115Ci/mmol) a nechá se proběhnout reakce při 4 °C po dobu 90 minut. Po skončení reakce se reakční směs filtruje přes skleněný filtrační papír, promyje se několikrát studeným fyziologickým roztokem ío a měří se radioaktivita zbylá na filtračním papíru. Specifická vazba se vypočte odečtením nespecifické vazby (vazba v přítomnosti 10 μΜ PGD2) od celkové vazby. Účinnost inhibice vazby každé sloučeniny se vyjádří jako koncentrace požadovaná pro 50 % inhibici (IC50) a která se stanoví zobrazením substituční křivky vynesením vazebného poměru (%) v přítomnosti každé sloučeniny, kde vazebný poměr v nepřítomnosti sloučeniny je 100 %. Výsledky jsou uvedeny 15 v tabulce 15.
Tabulka 15
| Sloučenina č. | IC50 (nM) |
| IA-a-2 | 3,3 |
| IA-a-5 | 0,4 |
| IA-a-7 | 1,3 |
| IA-a-9 | 6,5 |
| IA-a-17 | 1.2 |
| IA-c-1 | 28 |
| IA-c-2 | 1 |
| IB-a'-2 | 37 |
Pokus 2 Hodnocení antagonistické účinnosti proti receptorů PGD2 za použití lidských krevních destiček
Periferní krev se získá od zdravého dobrovolníka za použití plastické injekční stříkačky do které bylo předem přidáno 1/9 objemu roztoku kyseliny citrónové a dextrózy. Injekční stříkačka se 25 odstřeďuje při 180 g po dobu 10 minut a získá se supematant (plasma bohatá na krevní destičky).
Tento supematant se promyje 3x fyziologickým roztokem a počet krevních destiček se stanoví mikrobuněčným sčítačem. Suspenze se upraví na obsah krevních destiček na konečnou koncentraci 5 x 108 /ml a zahřívá se na 37 °C a potom se předběžně zpracuje 3-isobutyl-l-methylxanthinem (0,5 mM) po dobu 5 minut. K suspenzi se přidá testovaná sloučenina zředěná na různé 30 koncentrace. O 10 minut později se indukuje reakce přidáním 0,1 μΜ PGD2 a o 2 minuty později se reakce zastaví přidáním HC1. Krevní destičky se zničí v ultrazvukovém homogenizéru.
Po odstředění se stanoví cAMP v supematantu radiozkouškou. Antagonismus receptorů PGD2 léčiva se stanoví následovně. Inhibiční poměr odpovídající cAMP zvýšenému přidáním PGD2 se stanoví při individuální koncentraci a potom se určí koncentrace léčiva potřebná pro 50 % inhi35 biči (IC50). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 16 dále.
-32CZ 297324 B6
Tabulka 16
| Sloučenina č. | IC50 (nM) |
| IA-a-5 | 1.3 |
| IA-a-7 | 2,8 |
| IA-a-9 | 0,21 |
| IA-a-17 | 28 |
| IA-c-1 | 55 |
| IA-c-2 | 61 |
| IB-b'-3 | 57 |
| IB-a'-1 | 41 |
Pokus 3 Pokus využívající nazální okluzní model
Pokus používaný pro měření odolnosti nazální dutiny a vyjadřující antinazální blokování používající morčata je popsán dále.
% ovalbuminový (OVA) roztok se zpracuje na aerosol v ultrazvukovém zamlžovači. Hartleyova morčata se senzitizují inhalací dvakrát aerosolem po dobu 10 minut v týdenním intervalu. Sedm dní po senzitizaci se morčata vystaví působení antigenu k vyvolání reakce. Potom se trachea nařízne pod anestézií pentobarbitalem (30 mg/kg intraperitorálně) a kanyly se zavedou do trachey na pulmonámí a nazální straně. Kanál zavedený na pulmonámí straně se spojí s umělým dýchacím přístrojem, který dodává 4 ml vzduchu 60 krát/minutu. Po úpravě spontánního dýchání u morčat pomocí Gallaminu (2 mg/kg) se vzduch dodává na nosní stranu umělým dýchacím přístrojem při frekvenci 70 krát/minuta a rychlosti průtoku 4 ml/dávka vzduchu a atmosférický tlak požadovaný po aeraci se měří použitím elektromechanického převodníku umístěným v přívodu. Měření se použije jako parametr rezistence nazální dutiny. Vystavení antigenu se provádí vytvořením aerosolu z 3 % roztoku OVA po dobu 30 minut mezi dýchacím přístrojem a kanylou nazáiní dutiny. Testovaná sloučenina se injektuje 60 minut před zavedením antigenu. Intranazální tlak mezi 0 až 30 minutami se měří kontinuálně a účinek se vyjádří jako inhibiční poměr k účinku, který se získá pro vehikulum užívající AUC po dobu 30 minut (na vertikální ose, intranazální tlak (cm H2O) a na horizontální ose, čas (0 až 30 minut). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 17.
Tabulka 17
| Sloučenina č. | Inhibiční poměr (%) |
| IA-a-5 | 96 |
Pokus 4 Aktivita infiltrace eosinofilů v nazální dutině stimulací antigenu
Hartleyovo morče se injektuje intraperitoneálně cyklofosfamidem (30 mg/kg) a po dvou dnech se injektuje intraperitoneálně 1 ml suspenze obsahující 1 mg ovalbuminu (OVA) a 100 mg hydroxidu hlinitého. Po 3 týdnech se intraperitoneálně injektuje 1 ml směsi OVA (10 pg) a hydroxidu hlinitého jako další imunizace k senzitizaci. Po 3 týdnech se provede lokální senzitizace, roztok 10 μΐ 1 % OVA se vkapává do obou nazálních dutin čtyřikrát ve 2 až 4 denních intervalech.
-33CZ 297324 B6
Po 5 až 7 dnech od finální senzitizace se provede stimulace nazálním antigenem vkapáním 10 μΐ 1 % roztoku OVA do obou nazálních dutin morčat. Pět hodin po nazální stimulaci se morčata usmrtí pod anestetizací. Nazální průdušky se promyjí infuzí 10 ml fyziologického roztoku a promývací kapaliny se seberou. Promývací kapaliny se centrifugují, buněčné pelety se znovu suspendují ve 100 μΐ fyziologického roztoku a celkový počet buněk se určí Turkovou skvrnou. Potom se připraví stěrové vzorky a buňky se klasifikují podle May-Grunvald-Giemsovy skvrny. Eosinofilní číslo se určí násobením poměru eosinofílů s celkovým počtem buněk. Testovaná sloučenina IA-a-5 se suspenduje v 0,5 % methylcelulóze a podá se orálně v dávce 1 mg/kg, 3 mg/kg a 10 mg/kg, 1 hodinu před antigenovou stimulací. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 1.
Ze shora uvedených pokusů 1 a 2 vyplývá, že sloučenina podle vynálezu má silnou antagonistickou účinnost vůči PGD2; z pokusu 4 vyplývá, že sloučenina podle vynálezu podstatně potlačuje infiltraci eosinofílů; a z pokusu 3 vyplývá, že sloučenina podle vynálezu je užitečná jako léčivo pro léčbu nazálního blokování.
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje antagonisty PGD2 a inhibitory pro infiltraci eosinofílů, které jsou užitečné jako léčivo pro léčbu nemocí, jako je systematická mastocytóza a choroba systematické aktivace žímé buňky a rovněž tracheální kontrakce, astmatu, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, kopřivky, ischemické reperfuze, zánětu a atopické dermatitidy.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce 1:kde znamená <·.·· <(A) (B)R znamená vodík, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, hydroxy, C1-C9 acyloxy, nebo C6C14 arylsulfonyloxy případně substituovaný s C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxylem, halogenem nebo hydroxyskupinou, X znamená vodík nebo C1-C6 alkyl a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, s podmínkou, že sloučenina vzorce:-34CZ 297324 B6 kde Rla znamená vodík, C1-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxy, X má význam uvedený shora a dvojná vazba na oc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci je vyloučena, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 2. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA:kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, s podmínkou, že sloučenina obecného vzorce:kde Rla znamená vodík, C1-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxy, X má význam uvedený shora a dvojná vazba na oc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci je vyloučena, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 3. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IB:kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na oc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 4. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA-a:kde R1 je halogen, hydroxy, C1-C9 acyloxy nebo C6-C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný s C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxylem, halogenem nebo hydroxyskupinou, X má význam uvedený shora a dvojná vazba na cc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.-35CZ 297324 B6
- 5. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA-b:kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 6. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce ÍA-c:kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 7. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA-d:kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 8. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA—b’:(lA-b1) f kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 9. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IB—a':(IB-a’)I-36CZ 297324 B6 kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 10. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IB—b':(IB-b1) kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 11. Benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho hydrát jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 10, kde dvojná vazba na α-řetězci má konfiguraci E.
- 12. Benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho hydrát jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 10, kde dvojná vazba na α-řetězci má konfiguraci Z.
- 13. Benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho hydrát jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 12, kde R je brom, fluor, hydroxy, acetoxy, fenylsulfonyloxy skupina a X je vodík.
- 14. Benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho hydrát jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 3 nebo 5 až 10, kde R je vodík, methyl nebo methoxy skupina a X je vodík.
- 15. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce V:kde kruh Y a R mají význam uvedený shora.
- 16. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce VI:(VI) f kde kruh Y a R mají význam uvedený shora.
- 17. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce lila:-37CZ 297324 B6 kde R2 znamená acyloxy nebo C6-C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou nebo hydroxyskupinou a R3 znamená hydroxy nebo halogen.
- 18. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce Illb:kde R2 a R3 mají význam uvedený shora.
- 19. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IIIc: (IIIc) kde R2 a R3 mají význam uvedený shora.
- 20. Benzothiofenkarboxamidový derivát podle kteréhokoli z nároků 17 až 19, kde R3 je hydroxy.
- 21. Benzothiofenkarboxamidový derivát podle kteréhokoli z nároků 17 až 20, kde R2 je fenylsulfonyloxy nebo acetyloxy.
- 22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jeho hydrát, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 14.
- 23. Farmaceutický prostředek s antagonistickou aktivitou vůči PGD2, vyznačující se t í m , že obsahuje benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jeho hydrát, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 14.
- 24. Farmaceutický prostředek pro inhibici infiltrace zánětlivých buněk, vyznačující se t í m , že obsahuje benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jeho hydrát, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 14.
- 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že zánětlivé buňky jsou eosinofily.
- 26. Léčivo pro léčbunazálního blokování, vyznač u j í cí se tí m , že obsahuje benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jeho hydrát, podle kteréhokoli z nároků 1 až 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33349596 | 1996-12-13 | ||
| JP25400197 | 1997-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ206599A3 CZ206599A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ297324B6 true CZ297324B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=26541496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0206599A CZ297324B6 (cs) | 1996-12-13 | 1997-12-10 | Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6083974A (cs) |
| EP (1) | EP0944614B1 (cs) |
| JP (1) | JP3215441B2 (cs) |
| KR (1) | KR100433568B1 (cs) |
| CN (2) | CN1105112C (cs) |
| AR (1) | AR008939A1 (cs) |
| AT (1) | ATE223911T1 (cs) |
| AU (1) | AU718958B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714016A (cs) |
| CA (1) | CA2274591C (cs) |
| CZ (1) | CZ297324B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715448T2 (cs) |
| DK (1) | DK0944614T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181039T3 (cs) |
| HU (1) | HU226458B1 (cs) |
| ID (1) | ID22753A (cs) |
| IL (1) | IL130660A (cs) |
| NO (1) | NO992838L (cs) |
| NZ (1) | NZ336143A (cs) |
| PL (1) | PL191760B1 (cs) |
| PT (1) | PT944614E (cs) |
| RU (1) | RU2161617C1 (cs) |
| TR (1) | TR199901280T2 (cs) |
| TW (1) | TW438790B (cs) |
| WO (1) | WO1998025919A1 (cs) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3340428B2 (ja) | 1998-03-31 | 2002-11-05 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体の製造法 |
| KR100596284B1 (ko) | 1998-03-31 | 2006-07-03 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 5-히드록시벤조[비]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법 |
| ATE295183T1 (de) * | 1998-06-03 | 2005-05-15 | Shionogi & Co | Mittel zur linderung von juckreiz, enthaltend pgd2- antagonisten |
| AU5430100A (en) | 1999-07-02 | 2001-01-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel process for producing bicyclic amino alcohol |
| CN1179945C (zh) | 2000-03-09 | 2004-12-15 | 小野药品工业株式会社 | 吲哚衍生物、其制备方法及用途 |
| CA2405233A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists |
| US6410583B1 (en) * | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US7217725B2 (en) | 2000-09-14 | 2007-05-15 | Allergan, Inc. | Prostaglandin D2 antagonist |
| US7273883B2 (en) | 2000-09-14 | 2007-09-25 | Allergan, Inc. | Prostaglandin EP4 antagonist |
| WO2002032892A1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Shionogi & Co., Ltd | Process for the preparation of pgd2 antagonist |
| JPWO2002036583A1 (ja) * | 2000-11-01 | 2004-03-11 | 塩野義製薬株式会社 | Ｐｇｄ２受容体拮抗性医薬組成物 |
| AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
| WO2003078409A1 (fr) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes d'acide carboxylique et medicaments renfermant les composes comme principe actif |
| CA2493883C (en) * | 2002-07-12 | 2011-08-30 | Japan Science And Technology Agency | Drugs for improving the prognosis of brain injury and a method of screening the same |
| AU2003242485A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Shionogi And Co., Ltd. | Novel uses of prostaglandin d2, prostaglandin d2 agonist and prostaglandin d2 antagonist |
| DE60334015D1 (de) | 2002-10-30 | 2010-10-14 | Merck Frosst Canada Ltd | Pyridopyrrolizin- und pyridoindolizinderivate |
| RU2387652C2 (ru) | 2004-03-11 | 2010-04-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Производные тетрагидропиридоиндола |
| WO2006068162A1 (ja) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Shionogi & Co., Ltd. | 慢性閉塞性肺疾患の治療剤 |
| TW200716093A (en) * | 2005-04-28 | 2007-05-01 | Shionogi & Co | An antiasthmatic agent containing PGD2 receptor antagonist and leukotriene receptor antagonist |
| TWI410410B (zh) | 2007-08-10 | 2013-10-01 | Ono Pharmaceutical Co | Phenylacetic acid compounds |
| MX2012007239A (es) | 2009-12-23 | 2012-10-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Moduladores de crth2. |
| WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| JP5860459B2 (ja) | 2010-06-30 | 2016-02-16 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ｓＧＣ刺激薬 |
| US20130259830A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-10-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
| WO2012009137A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
| RU2016101964A (ru) | 2010-11-09 | 2018-11-21 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ sGC |
| US9139564B2 (en) | 2011-12-27 | 2015-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators |
| WO2014047111A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| CA2885645A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| KR102502937B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-02-23 | 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. | ｓＧＣ 자극인자 |
| EA032028B1 (ru) | 2013-12-11 | 2019-03-29 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ |
| US20160324856A1 (en) | 2014-01-13 | 2016-11-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders |
| WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
| AU2015317824A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-03-23 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Pyrazole derivatives as sGC stimulators |
| MX2017003518A (es) | 2014-09-17 | 2017-07-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc). |
| US20180021302A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-01-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus |
| US10927136B2 (en) | 2016-07-07 | 2021-02-23 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Phosphorus prodrugs of pyrazolo-substituted pyrimidine sGC stimulators |
| EP3481820B1 (en) | 2016-07-07 | 2023-10-18 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Solid forms of an sgc stimulator |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0171146A1 (en) * | 1984-06-12 | 1986-02-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 13-Aza-14-oxo-txa2 analogues |
| EP0608847A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbocyclic sulfonamides as agonists or antagonists of PGEZ |
| WO1997000853A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives amino bicycliques et antagoniste de pgd2 contenant ces derives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8406906D0 (en) * | 1984-03-16 | 1984-04-18 | Akzo Nv | Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives |
| US4560343A (en) * | 1984-06-11 | 1985-12-24 | Honeywell Inc. | Functional check for a hot surface ignitor element |
| NZ218115A (en) * | 1985-11-18 | 1990-02-26 | Shionogi & Co | Bicyclic sulphonamides and pharmaceutical compositions |
| CA1294974C (en) * | 1987-05-08 | 1992-01-28 | Sanji Hagishita | Bicyclic sulfonamide derivatives and process therefor |
| US5356926A (en) * | 1992-02-24 | 1994-10-18 | Warner-Lambert Company | 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
| DE4317076A1 (de) * | 1993-05-21 | 1994-11-24 | Bayer Ag | Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide |
| US5863936A (en) * | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| JP2001501946A (ja) * | 1996-10-08 | 2001-02-13 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 新規セロトニン５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト |
-
1997
- 1997-12-10 NZ NZ336143A patent/NZ336143A/en unknown
- 1997-12-10 WO PCT/JP1997/004527 patent/WO1998025919A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-10 EP EP97947866A patent/EP0944614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 CN CN97180628A patent/CN1105112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 CZ CZ0206599A patent/CZ297324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 BR BR9714016-3A patent/BR9714016A/pt active Search and Examination
- 1997-12-10 KR KR10-1999-7005154A patent/KR100433568B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 US US09/308,176 patent/US6083974A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 TR TR1999/01280T patent/TR199901280T2/xx unknown
- 1997-12-10 DE DE69715448T patent/DE69715448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 AT AT97947866T patent/ATE223911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 RU RU99115766/04A patent/RU2161617C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 CA CA002274591A patent/CA2274591C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 DK DK97947866T patent/DK0944614T3/da active
- 1997-12-10 JP JP52649298A patent/JP3215441B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 PT PT97947866T patent/PT944614E/pt unknown
- 1997-12-10 IL IL13066097A patent/IL130660A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 HU HU0002869A patent/HU226458B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-10 ID IDW990472A patent/ID22753A/id unknown
- 1997-12-10 ES ES97947866T patent/ES2181039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 AU AU54097/98A patent/AU718958B2/en not_active Ceased
- 1997-12-10 PL PL334072A patent/PL191760B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 TW TW086118667A patent/TW438790B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 AR ARP970105862A patent/AR008939A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-10 NO NO992838A patent/NO992838L/no unknown
-
2002
- 2002-06-11 CN CNB021227608A patent/CN1185226C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0171146A1 (en) * | 1984-06-12 | 1986-02-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 13-Aza-14-oxo-txa2 analogues |
| EP0608847A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbocyclic sulfonamides as agonists or antagonists of PGEZ |
| WO1997000853A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives amino bicycliques et antagoniste de pgd2 contenant ces derives |
| CZ401397A3 (cs) * | 1995-06-21 | 1998-04-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Bicyklické aminoderiváty a antagonist PGD2, který je obsahuje |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Martin-Smith M. et.al.: Journal of the Chemical Society, Section C: Organic Chemistry 1967, 1899-1905 str. 1900, schema I, sl. IV * |
| Seno K. a hagishita S.: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1989 37(6), 1524-1533 str. 1525, schema 2; str. 1526, schemata 3 a 4 * |
| Tsuri T. et.al.: Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40(22), 3504-3507 str. 3505, schema 3, sl. 18-22 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297324B6 (cs) | Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují | |
| EP0945450B1 (en) | Fused heterocyclic benzenecarboxylic acid amide derivatives and pgd2 antagonists containing the same | |
| KR100422920B1 (ko) | Ｐｇｄ2 길항제를 포함하는 소양증을 위한 치료제 | |
| US6225336B1 (en) | Compounds having [2.2.1] bicyclo skeleton | |
| US6506789B2 (en) | Methods for the treatment of itching comprising administering PGD2 receptor antagonist | |
| JPS63258854A (ja) | カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 | |
| HK1020045B (en) | Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 antagonists comprising them | |
| MXPA99005469A (en) | Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 | |
| HUP0002669A2 (hu) | Diabetes kezelése dioxo-tiazolidinnel és szulfonil-karbamiddal | |
| WO1990003374A1 (en) | 1,4-dihydrothionapthoquinone and heterocyclic congeners which inhibit lipoxygenase enzymes | |
| JPH04154766A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
| JPH0641051A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091210 |