CZ297324B6

CZ297324B6 - Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují

Info

Publication number: CZ297324B6
Application number: CZ0206599A
Authority: CZ
Inventors: Honma@Tsunetoshi; Hiramatsu@Yoshiharu; Arimura@Akinori
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-10
Publication date: 2006-11-15
Also published as: JP3215441B2; PL191760B1; NZ336143A; AR008939A1; PT944614E; HK1020045A1; HU226458B1; AU718958B2; TR199901280T2; KR100433568B1; ID22753A; BR9714016A; DE69715448D1; DK0944614T3; US6083974A; IL130660A; KR20000069402A; CN1185226C; CZ206599A3; CA2274591C

Abstract

Benzothiofenkarboxamidový derivát vzorce I, jeho farmaceuticky prijatelná sul nebo hydrát, mající antagonistickou úcinnost vuci PGD.sub.2.n., inhibicní úcinnost vuci infiltraci eosinofilu a která je uzitecná jako lécivo pro lécbu nemocí, jako jsou systematická mastocytóza a choroba aktivace systemické zírné bunky a rovnez tracheální kontrakce, astmatu, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, koprivky, poranení následkem ischemické reperfuze, zánetu a atopické dermatitidy.

Description

Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD₂, které je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká benzothiofenkarboxamidových derivátů, jejich meziproduktů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, antagonistů PGD₂ (prostaglandin D₂) které je obsahují a léčiv pro léčbu nazálního blokování, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Některé bicyklické amidové deriváty analogické sloučeninám podle předkládaného vynálezu jsou popsány jako užitečné antagonisty tromboxanu A₂ (TXA₂) (Japonská patentová publikace (Rokoku) JP 53 295/1991). Avšak Japonská patentová publikace (Rokoku) JP 53 295/1991 pouze uvádí, že sloučeniny jsou užitečné jako antagonisty TXA₂, ale neuvádí jejich užitečnost jako antagonisty PGD₂, jak je uvedeno v této přihlášce vynálezu. Na druhé straně, Japonská patentová publikace (Rokoku) č. 79060/1993, Japonská patentová publikace (Rokoku) JP 23 170/1994 a Chem. Pharm. Bull, díl 37, č. 6, 1 524-1 533 (1989) popisují bicyklické amidové deriváty, které jsou meziprodukty pro bicyklické sulfamidové deriváty. Avšak sloučeniny zde popisované se liší od sloučenin podle vynálezu v substituentech na amidové části. A o některých ze sloučenin analogických sloučeninám podle vynálezu se uvádí ve WO 97/00 853, že jsou užitečné jako antagonisty PGD₂. Nicméně nikde se neuvádí, že sloučeniny objevené ve WO 97/00 853 vykazují inhibiční aktivitu vůči infiltraci eosinofilů.

Je známo, že TAX₂ je účinný proti shlukování krevních destiček, trombogenézi atd. Antagonisty TXA₂ jsou proto považovány jako užitečná antitrombotická činidla a také jako léčiva při léčbě infarktu myokardu nebo astma.

Na druhé straně, antagonisty PGD₂ podle vynálezu jsou užitečná ke zlepšení stavů způsobených nadbytečnou produkcí PGD₂. Zejména jsou užitečná pro léčbu nemocí způsobených disfunkcí žímé buňky, například systemické mastocytózy a poruch aktivace systemické žímé buňky a také tracheální kontrakce, astmatu, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, kopřivky, poranění následkem ischemické reperfuze, zánětu a atopické dermatitidy.

PGD₂ se připravuje přes PGG₂ a PGH₂ z kyseliny arachidonové působením cyklooxygenázy aktivované imunologickou nebo neimunologickou stimulací a je hlavní prostanoid, který je produkován a uvolňován z žímých buněk. PGD₂ má různě silné fyziologické a patologické účinky. Například PGD₂ může způsobit silnou tracheální kontrakci, která vede k bronchiálnímu astmatu v systemickém alergickém stavu a může rozšiřovat periferní cévy, což vede k anafýlaktickému šoku. Zejména zvláštní pozornost je věnována myšlence, že PGD₂ je jedna ze základních substancí, které způsobují počátek nazální okluze při alergické rinitidě. Proto bylo navrženo vyvinout inhibitor proti biosyntéze PGD₂ jako léčivo pro snížení nazálního blokování. Avšak inhibitor biosyntézy PGD₂ zvyšuje syntézu prostaglandinů v jiných částech organizmů a je proto žádoucí vyvinout antagonistů (blokátor) specifického vůči receptoru PGD₂.

Podstata vynálezu

Intenzivně byl studován vývoj antagonistů receptorů PGD₂ (blokátory) specifických vůči receptoru PGD₂ a zjistili, že sloučeniny obecného vzorce I uvedené dále, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, vykazují silnou účinnost jako antagonisty receptoru PGD₂ a inhibiční účinnost proti infiltraci eosinofilů a jsou užitečné jako léčiva pro léčbu nazálního blokování. Sloučeniny podle vynálezu mající antagonistickou účinnost vůči PGD₂ se liší od známých antagonistů TXA₂v aktivním místě a mechanizmu, aplikaci a charakteru.

-1 CZ 297324 B6

Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I:

kde

znamená

nebo (A) (B)

R znamená vodík, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, hydroxy, C1-C9 acyloxy, nebo C6C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou, haloge10 nem nebo hydroxyskupinou, X znamená vodík nebo C1-C6 alkyl a dvojná vazba na cc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, s tím, že sloučenina vzorce:

kde R^la znamená vodík, C1-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxy, X má význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci je vyloučena, její farmaceuticky přija15 telné soli nebo hydrátu.

V předkládaném popisu ve vzorci I, vazba představovaná skupinou:

CH=CH coox kde X má význam uvedený shora;

se vztahuje k α-řetězci, vazba reprezentovaná skupinou:

kde R má význam uvedený shora;

se vztahuje k ω-řetězci.

-2CZ 297324 B6

Dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.

Stručný popis výkresu

Obrázek 1 ukazuje účinnost sloučeniny (IA-a-5) proti infiltraci eosinofilů v nazální dutině zavedené antigenem. V obrázku znamená bílý sloupec skupinu, kde byl inhalován fyziologický roztok místo ovalbuminu; tmavý sloupec indikuje skupinu, u které byl inhalován antigen k zavedení zánětlivé reakce, ale kde nebyla podána sloučenina IA-a-5; a šedivý sloupec indikuje skupiny, kde byl inhalován antigen k zavedení zánětlivé reakce a kde byla podána sloučenina IA-a-5. Hvězdička ** indikuje podstatnou odchylku od vehikula při p < 0,01.

Nej lepší způsob provedení vynálezu

Specifičtěji, sloučeniny I mohou být doloženy sloučeninou vzorce IA:

(IA), kde R a X mají význam uvedený shora dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, s tím, že sloučenina vzorce:

kde R^la znamená vodík, C1-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxy, X má význam uvedený shora, a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci je vyloučena a její farmaceuticky přijatelnou solí nebo hydrátem.

Podobně může být sloučenina vzorce I doložena sloučeninou vzorce IB:

kde R a X mají význam uvedený shora, a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci a její farmaceuticky přijatelnou solí nebo hydrátem.

-3CZ 297324 B6

Specifičtěji může být sloučenina vzorce IA doložena sloučeninami:

(IA-d)

kde R¹ znamená halogen, hydroxy, C1-C9 acyloxy, C6-C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou, halogenem nebo hydroxyskupinou, R aX mají 5 význam uvedený shora a dvojná vazba na a- řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.

Výhodné příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny vzorce IA-a, IA-b, IA-c, IA-d a IA-b'. Zejména výhodné příklady sloučenin zahrnují sloučeniny IA-a.

Podobně mohou být sloučeniny vzorce IB doloženy sloučeninami:

CH=CH

CH=CH O A

COOX

-4CZ 297324 B6 kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.

Výhodné příklady sloučenin zahrnují sloučeniny vzorce IB-a'a IB-b'.

Další příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny kde dvojná vazba α-řetězce má E konfiguraci vzorce I, ΙΑ, IB, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, IA-b'a IB-b'.

Podobně, příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny, kde dvojná vazba α-řetězce má Z konfiguraci vzorce I, IA, IB, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, IA-b', IB-a' a IB-b'.

Podobně, příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny, kde R je brom, fluor, hydroxy, acetoxy, fenylsulfonyl, a X je vodík, vzorce I, IA, IB, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, IA-b', IB-a' a IB-b'.

Podobně, příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny, kde R je vodík, methyl nebo methoxy a X je vodík, vzorce I, IA, IB, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, IA-b', IB-a' a IB-b'.

Jako příklady meziproduktů se uvádějí sloučeniny vzorce V:

(V), kde kruh Y a R mají význam uvedený shora.

Další příklady meziproduktů zahrnují sloučeniny vzorce VI:

(VI) kde kruh Y a R mají význam uvedený shora.

Další příklady meziproduktů zahrnují sloučeniny vzorce lila:

R³OC |TX^^r2 (ΙΠ3), kde R² znamená C1-C9 acyloxy nebo C6-C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný ClC6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou, halogenem nebo hydroxyskupinou a R³ znamená vodík nebo halogen.

Výhodné příklady sloučenin zahrnují ty sloučeniny vzorce IHb:

anb),

-5CZ 297324 B6 kde R² 2 a R³ mají význam uvedený shora, nebo vzorce lile:

kde R² a R³ mají význam uvedený shora.

Zvlášť výhodné příklady sloučenin jsou ty sloučeniny, kde R³ je hydroxy nebo R² fenylsulfonyloxy nebo acetyloxy vzorce lila, Illb a IIIc.

Dalším provedením předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo antagonist PGD₂. Zejména jsou sloučeniny vzorce I užitečné při léčbě nazálního blokování. Antagonisty PGD₂ podle předkládaného vynálezu inhibují infiltraci zánětlivých buněk. Výraz „zánětlivé buňky znamená všechny lymfocyty, eosinofily, neutrofily, a makrofágy a zejména eosinofily.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost k PGD₂ vázáním receptoru PGD₂, takže jsou účinné jako léčiva pro léčení nemocí způsobených disfunkcí žímé buňky v důsledku nadměrné produkce PGD₂. Například jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako léčiva pro léčbu nemocí, jako je systemická mastocytóza, porucha aktivace systemické žímé buňky a také tracheální kontrakce, astmatu, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, kopřivky, poranění následkem ischemické reperfuze, zánětu a atopické dermatitidy. Navíc, sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost inhibující infiltraci zánětlivých buněk. Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména užitečné jako léčiva pro nazální blokování.

Výrazy používané v předkládaném popise mají význam jak je uvedeno dále.

Výraz „halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.

Výraz „acyl“ v acyloxy znamená C]-C₉ acyl odvozený od alifatické karboxylové kyseliny, například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a pod. Výraz „acyloxy“ znamená acyloxylový derivát odvozený od shora uvedeného acylu, například acetoxy, propionyloxy, butyiyloxy, valeryloxy a pod.

Výraz „aryl“ znamená C₆-Cu monocyklický nebo kondenzovaný kruh, například fenyl, naftyl (například 1—naftyl, 2-nafiyl), antryl (například 1-antryl, 2-antryl, 9-antryl) a pod. Substituenty na arylu zahrnují alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy a pod.

Výraz „alkyl“ znamená Ci-Cé přímý nebo rozvětvený alkyl, například methyl, ethyl, w-propyl, z-propyl, zz-butyl, z-butyl, .sďF-butyl, Zerc-butyl, zz-pentyl, z-pentyl, neopentyl, terc-pentyl, hexyl a pod.

Výraz „alkoxy znamená Ci-C₆ alkoxy, například methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, nbutoxy a pod.

Příklady solí sloučenin I zahrnují soli, které jsou tvořeny s alkalickým kovem (například lithium, sodík nebo draslík), s kovem alkalických zemin (například vápník) organickou bází (například tromethamin, trimethylamin, triethylamin, 2-aminobutan, Zerc-butylamin, diisopropylethylamin, w-butylmethylamin, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, N-isopropylcyklohexylamin, furfurylamin, benzylamin, methylbenzylamin, dibenzylamin, Ν,Ν-dimethylbenzylamin, 2-chlorbenzylamin, 4-methoxybenzylamin, 1-naftalenmethylamin, difenylbenzylamin, trifenylamin, 1-nafitylamin, 1-aminoantracen, 2-aminoantracen, dehydroabietylamin, N-methylmorfolin a pyridin), aminokyselinou (například lysin nebo arginin) a pod.

-6CZ 297324 B6

Příklady hydrátů sloučenin reprezentovaných vzorcem I mohou být uspořádány se sloučeninou I v nezávazných poměrech.

Sloučeniny představované vzorcem I představují případnou sférickou konfiguraci, kde dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, vazba k bicyklickému kruhu představuje R konfiguraci nebo S konfiguraci a zahrnují všechny izomery (diastereomery, epimery, enantiomery a pod.), racemáty a jejich směsi.

Obecné postupy přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny dále. V případě sloučenin, majících substituenty, které ruší reakci, takové substituenty mohou být předběžně chráněny chránícími skupinami a potom mohou být vhodným způsobem odstraněny.

Postup 1

ai)

kde kruh Y, X a R mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.

Sloučeniny vzorce I, jak je uvedeno ve shora uvedeném postupu se mohou připravit reakcí karboxylové kyseliny III nebo jejího reaktivního derivátu s aminovými sloučeninami vzorce II.

V tomto postupu výchozí sloučeniny II kde

je (A) jsou popsány v japonské patentové publikaci (Kokoku) JP 23 170/1994.

Sloučeniny II kde je

(Β) jsou popsány v Japonské patentové publikaci (Kokai)) JP 49/1986 a JP 180 862/1990.

Karboxylová kyselina vzorce III zahrnuje 4-brombenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5brombenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-brombenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 7-brombenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-fluorbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-fluorbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 4-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 7-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, benzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu a 5benzosulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 5-methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu, 6-methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylovou kyselinu. Karboxylové kyseliny mohou mít substituenty jak je uvedeno shora.

Karboxylové kyseliny se mohou připravit podle způsobů, jak je popsáno v Nippon Kagaku Zasshi díl 1 88, č. 7, 758-763 (1967), Nippon Kagaku Zasshi díl 86, č. 10, 1 067-1 072 (1965), J. Chem. Soc. (c) 1 899-1 905 (1967), J. Heterocyclic Chem. díl 10 679-681 (1973), J. Heterocyclic Chem. díl 19 1 131-1 136 (1982) a J. Med. Chem. díl 29 1 637-1 643(1986).

Reaktivní derivát karboxylové kyseliny vzorce III znamená odpovídající halogenid kyseliny (například chlorid, bromid, jodid), anhydrid kyseliny (například směsný anhydrid s kyselinou mravenčí nebo kyselinou octovou), aktivní ester (například ester kyseliny jantarové) a pod. a může být obecně definován jako acylační činidlo pro acylaci aminoskupiny. Například, jestliže se použije halogenid kyseliny, sloučenina III reaguje s thionylhalogenidem (například thionylchlorid) halogenidem fosforu (například chlorid fosforitý, chlorid fosforečný), oxalylhalogenidem (například oxalylchlorid) a pod., v souladu se známými postupy, jak je popsáno v literatuře (například Shin-Jikken-Kagaku-Koza, díl 14, 1 787 (1978); Synthesis 852-854 (1986); ShinJikken-Kagaku-Koza díl 22, 115 (1992)).

Reakce se může provést za podmínek obvykle používaných při alkylaci aminoskupiny. Například v případě kondenzace s halogenidem kyseliny se reakce provádí v rozpouštědle jako je etherové rozpouštědlo (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), benzenové rozpouštědlo (například benzen, toluen, xylen), halogenované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan, chloroform) a rovněž ethylacetát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a vodná rozpouštědla nebo pod., je-li to nezbytné, v přítomnosti báze (například organická báze jako je triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin; anorganická báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný nebo pod.) za chlazení při teplotě místnosti nebo za zahřívání, výhodně při teplotě -20 °C do teploty dosažené za chlazení ledem, nebo od teploty místnosti do teploty refluxu reakčního systému, po dobu několika minut až několika hodin, výhodně 0,5 hodiny až 24 hodin, výhodně 1 hodinu až 12 hodin. V případě použití kyseliny karboxylové ve volné formě bez převedení na reakční deriváty se reakce provede v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1 -ethyl-3-(3-methyIaminopropyl)karbodiimid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol) obvykle používané při kondenzační reakci.

Sloučeniny I podle předkládaného vynálezu se mohou také připravit podle následujícího způsobu.

-8CZ 297324 B6

Postup 2

COOX kde kruh Y, R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na oc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci.

(Stupeň 1)

V tomto stupni se může sloučenina vzorce V připravit reakcí aminové sloučeniny vzorce IV s karboxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž tento stupeň se provede stejným způsobem jako postup 1. Některá z aminosloučenin vzorce IV je popsána v postupu popsaném v Chem. Pharm. Bull, díl 37, č.6, 1 524-1 533(1989).

(Stupeň 2)

V tomto stupni se sloučenina vzorce V oxiduje na aldehydovou sloučeninu vzorce VI. Tento stupeň se může provést chromanovým oxidačním činidlem, jako je Jonesovo činidlo, Collinsovo činidlo pyridinium chlorchroman, pyridinium dichroman v rozpouštědle, jako chlorovaný uhlovodík (například chloroform, dichlormethan), ether (například ethylether, tetrahydrofuran) nebo aceton, benzen, a pod. za chlazení nebo při teplotě místnosti po dobu několika hodin. Tento stupeň se také může provést oxidačními činidly v kombinaci vhodných aktivačních činidel (například anhydrid kyseliny trifluoroctové, oxalylchlorid) a dimethylsulfoxid, je-li to nezbytné, v přítomnosti báze (například organické báze, jako je triethylamin, diethylamin).

(Stupeň 3)

V tomto stupni se α-řetězec aldehydové sloučeniny vzorce VI převede na sloučeninu vzorce I.

V tomto stupni se sloučenina vzorce I může připravit reakcí aldehydové sloučeniny vzorce VI s ylidovou sloučeninou odpovídající zbytkové části α-řetězce v souladu s podmínkami Wittigovy reakce, dále, ylidová sloučenina odpovídající zbytkové části α-řetězce se může připravit reakcí trifenylfosfinu s odpovídající halogenovanou alkanovou kyselinou nebo jejím esterovým derivátem v přítomnosti báze podle známého způsobu.

Při reakci jiných reaktivních derivátů nebo volné kyseliny s aminem II nebo IV, jsou reakční podmínky stanoveny podle vlastností každého reaktivního derivátu nebo volné kyseliny v souladu se známým postupem. Reakční produkt se může čistit obvyklým způsobem, jako je extrakce rozpouštědlem, chromatografie, rekrystalizace a pod.

-9CZ 297324 B6

Sloučenina podle vynálezu vzorce I může být převáděna na odpovídající ester, je-li to žádoucí. Například ester se může připravit esterifikací karboxylové kyseliny známým způsobem. Je-li to žádoucí, může se v závislosti na reakčních podmínkách připravit E izomer nebo Z izomer.

Při použití sloučeniny vzorce I podle vynálezu k léčbě, může být tato sloučenina formulována do obvyklých formulací vhodných pro orální a parenterální podání. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I podle vynálezu může být ve formě pro orální nebo parenterální podání. Zejména, prostředek může být formulován do formulací pro orální podání, jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky, sirup a pod; pro parenterální podání jsou formulovány jako injektovatelný roztok nebo suspenze pro intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekci, inhalační činidlo, oční kapky, nasální kapky, čípky nebo perkutánní formulace, jako jsou masti.

Při přípravě formulací se mohou použít nosiče, excipienty, rozpouštědla a báze, které jsou odborníkům známé. Tablety se připraví lisováním nebo formulací aktivní složky spolu s pomocnými látkami. Příklady použitelných pomocných látek zahrnují farmaceuticky přijatelná pojivá (například kukuřičný škrob), plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza), dezintegrační činidla (například glykolát sodný odvozený od škrobu) nebo mazadla (například stearát horečnatý). Tablety mohou být vhodně povlečeny. Kapalné formulace, jako jsou sirupy, roztoky nebo suspenze mohou obsahovat suspenzační činidla (například methylcelulóza), emulgátory (například lecitin), konzervační činidla a pod. Injektovatelné formulace mohou být ve formě suspenze nebo olejových nebo vodných emulzí, které mohou obsahovat stabilizující činidlo pro suspenzi nebo dispergační činidlo a pod. Inhalační činidlo je formulováno do kapalné formulace použitelné v inhalátoru. Oční kapky jsou formulovány do roztoku nebo suspenze. Zejména nazální léčivo pro léčení nazálního blokování se může použít jako roztok nebo suspenze připravené konvenčními formulačními postupy, nebo jako prášek formulovaný za použití práškového činidla (například hydroxypropyllcelulóza, karbopol), které se podají do nazální dutiny. Alternativně, léčivo může být použito jako aerosol po naplnění do speciálního zásobníku společně s rozpouštědlem o nízkém bodu varu.

Ačkoliv vhodná dávka sloučeniny vzorce i závisí na cestě podání, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví nebo stavu pacienta a druhu současně podávaného léčiva, pokud se podává a nakonec by měla být stanovena ošetřujícím lékařem, v případě orálního podání činí denní dávka mezi 0,1 až 100 mg, výhodně 0,01 až 10 mg, výhodněji 0,01 až 1 mg na kg tělesné hmotnosti. V případě parenterálního podání činí denní dávka 0,001 až 100 mg, výhodně 0,001 až 1 mg, výhodněji 0,001 až 0,1 mg na kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v 1 až 4 dávkách.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Zkratky použité v popise příkladů předkládaného vynálezu mají následující význam.

Me methyl

Ac acetyl

Ph fenyl

-10CZ 297324 B6

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1

Příprava 5-benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karbonylchloridu 3

HOOC

K roztoku 8,63 g (44,4 mmol) 5-hydroxy[b'Jthiofen-3-karboxylové kyseliny 1 (J. Chem. Soc. (C), 1 899-1 905 (1967), M. Martin-Smith a kol.) ve 160 ml 80% vodného tetrahydrofuranu a 44 ml IN hydroxidu sodného se přidá 87 ml 0,56 N hydroxidu sodného a 6,2 ml (48,4 nmol) benzensulfonylchloridu za současného udržování pH na 11 až 12 a za míchání a chlazení ledem. Po skončení reakce se směs zředí vodou, alkalizuje se a promyje se toluenem. Vodná vrstva se slabě okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za míchání. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se vodou a sušením se získá 14,33 g 5-benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3karboxylové kyseliny 2, teploty tání 202 až 203 °C.

NMR8 (CDC1₃), 300MHz

7,16 (1H, dd, J=2,7 a 9,0Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=9,0Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,7Hz), 8,60 (1H, s).

IČ (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm’¹.

Elementární analýza pro C15H10O5S2

Vypočteno (%): C, 53,88; H, 3,01; S, 19,18 Nalezeno (%): C, 53,83; H, 3,03; S, 19,04

Směs 5,582 g (16,7 mmol) shora uvedené 5-benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 2, kapka dimethylformamidu, 3,57 ml (50 mmol) thionylchloridu a 22 ml toluenu se zahřívá pod refluxem 1,5 hodiny a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 5,89 g předmětné sloučeniny 3.

Referenční příklad 2

Příprava 5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-karbonylchloridu 5

HOOC.

OSO₂Ph

HOOC

(1)

CIOC

(5)

- 11 CZ 297324 B6

Roztok 100 mg (0,3 mmol) shora získané 5-benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 2 v 1,2 ml IN hydroxidu sodného se nechá stát po dobu 8 hodin při teplotě 40 °C. Přidá se kyselina chlorovodíková (IN, 1,2 ml) a vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se vodou a sušením se získá 58 mg 5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 1. Výtěžek 96,6 %, teplota tání 262 až 263 °C.

Roztok 1,140 mg shora získané 5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 1 ve 2 ml anhydridu kyseliny octové a 4 ml pyridinu se nechá stát 3 hodiny. Po přidání vody se směs míchá 1,5 hodiny za chlazení ledem a vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se vodou a sušením se získá 1,349 mg 5-acetoxy[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 4. Výtěžek 97,3 %, teplota tání 239 až 240 °C.

Směs 1,349 mg shora získané 5-acetoxy[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny 4, kapka dimethylformamidu, 1,22 ml (17,3 mmol) thionylchloridu a 25 ml toluenu se refluxuje 1,5 hodiny a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 1,454 mg žádané sloučeniny 5.

Referenční příklad 3

Příprava (lR,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1 ,l]hept-3-yl)ethanolu IVA-b-1 a (1 R,2R,3 S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl)ethanolu IVA-c-1

COOC₂H₅1) Na/n-PrOH

2RNH₂

NOCH₃ 2) PhCOOH

2SNH₂

(IVA-b-1) (IVA-c-1· (6) (IVA-a-1)

Sloučenina 6 (Chem. Pharm. Bull, díl 37, č. 6, 1 524-1 533 (1989)) se redukuje sodíkem podle způsobu popsaném ve shora uvedené literatuře a sloučenina (IV-a-1) se odstraní filtrací soli benzoové kyseliny. Matečný louh (79 g) se suspenduje ve 150 ml ethylacetátu, přidá se 260 ml IN kyseliny chlorovodíkové a míchá se. Vodná vrstva oddělená ze dvou vrstev se alkalizuje 65 ml 4N-hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný olejový zbytek (6,7 g z 30 g) se rozpustí ve 40 ml 90 % methanolu, adsorbuje se 500 ml iontoměničové pryskyřice, Amberlit CG-50 (NH₄ ⁺) typ I a eluuje se 2,2 1 vody a 1Ν-2,2 1 vodným amoniakem gradientovou metodou.

Jedna frakce: 300 ml. Každá frakce se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě (vyvíjecí činidlo; chloroform : methanol: konc. vodný amoniak = 90 : 10 : 1). Frakce 3 až 8 se seberou a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z hexanu; rekrystalizací se získá 538 mg jehliček.

Teplota tání 117 až 118°C.

NMRb (CDCI3), 300MHz

1,01 a 1,21 (vždy 3H, vždy s), 1,34 (1 H, d, J=9,9Hz), 1,52-1,66 (2H, m), 1,90-2,07 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,12 (3H, bs), 3,49 (1H, dd, J=3,9 a 9,6Hz), 3,61 (1H, dt, J=2,4 a 10,5Hz), 3,84 (1H, ddd, J=3,3, 4,8 a 10,5Hz).

1Č (Nujol): 3 391, 3293, 3108, 2989, 2923, 2869, 2784, 2722, 2521, 1601, 1489, 1466 cm ¹ [a]_D ²³ -2,5° (c=l,02, CH₃OH)

-12CZ 297324 B6

Elementární analýza (CnH₂iNO)

Vypočteno: (%): C, 72,08; Η, 11,55; N, 7,64

Nalezeno: (%): C, 72,04; H, 11,58; N, 7,58

Rentgenovou krystalovou analýzou se strukturní vzorec identifikuje jako (lR,2R,3S,5S)-2-(2amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1.5]hept-3-yl)ethanol IVa-c-1. Matečný louh (2,9 g) se po rekrystalizací z hexanu rozpustí v 15 ml ethylacetátu, ke kterému se přidá roztok 30 ml ethylacetátu obsahující 1,93 g kyseliny benzoové. Vysrážené krystaly se filtrují a získá se 2,93 g soli kyseliny benzoové sloučeniny IVA-a-1.

Teplota tání 182 až 183 °C.

Frakce 10 až 17 se seberou a koncentrují se za sníženého tlaku. K roztoku 2,66 g zbytku v 15 ml ethylacetátu se přidá 11 ml ethylacetátu obsahující 1,77 g kyseliny benzoové. Vysrážené krystaly se filtrují a získá se 4,08 g jehliček.

Teplota tání 160 až 161 °C.

NMR δ (CDC1₃), 300MHz

0,61 a 1,06 (vždy 3H, vždy s), 1,36 (1 H, m), 1,53-1,65 (2H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,95-2,04 (4H, m), 3,18 (lH,d, J=6,3 Hz), 3,58 (1H, dt, J=3,0 a 10,8Hz), 3,81 (1H, m), 5,65 (4H, bs), 7,33-7,42 (3H, m), 7,98-8,01 (2H, m).

IČ (Nujol): 3320, 2922, 2854, 2140, 1628, 1589, 1739, 1459, 1389 cm ¹ [oc]_D ²⁸—31,8° (c=1,01, CH₃OH)

Elementární analýza (pro CisH₂₇NO₃)

Vypočteno: (%): C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59 Nalezeno (%): C, 70,63; H, 8,86; N, 4,58

Rentgenovou krystalovou analýzou se strukturní vzorec identifikuje jako (lR,2S,3S,5S)-2-(2amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1,5]hept-3-yl)ethanol IVa-b-.

-13CZ 297324 B6

Příklad 1

Příprava (5Z)-7-{(lR,2R,3S,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl-karbonylamino)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-3-yl}-5-heptenoátu sodného IA-a-6

COOCH₃

Stupeň I (IIA-a-1)

Stupeň 3

(Stupen 1)

K roztoku 1,450 mg (5,2 mmol) sloučeniny ΠΑ-a-l (Japonská patentová publikace (Kokoku) JP 23 170/1994) v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,6 ml (18,7 mmol) triethylaminu a 1,454 mg (1,1 mmol) 5-acetoxybenzo[b]thiofen-3-karbonyl chloridu 5 získaném v referenčním příkladu 2. Po 1,5 hodině se směs zředí vodou a extrahuje se toluenem. Organická vrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (toluen : ethylacetát = 9:1) a získá se 2,481 mg sloučeniny IA-a-10. Výtěžek 96,1 %.

[oc]_D ²³ = +48,0° (c=l,01 %, CH3OH)

Elementární analýza (pro C₂₈H35NO₅S.0,lH₂O)

Vypočteno (%): C, 67,34; H, 7,10; N, 2,80; S, 6,42

Nalezeno (%): C, 67,23; H, 7,12; N, 2,86; S, 6,59 (Stupeň 2)

K roztoku 2,357 mg (4,73 mmol) shora získané sloučeniny IA-a-10 v 25 ml methanolu se přidá 4,1 ml (16,4 mmol) 4N hydroxidu sodného. Po míchání po dobu 6 hodin se směs neutralizuje 17 ml IN kyseliny chlorovodíkové, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem horečnatým a redukuje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaiuje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 1,859 mg sloučeniny IA-a-5 jako prizma. Výtěžek 86,5 %.

Teplota tání 142 až 143 °C.

[a]_D ²³ = +47,6° (c=l,01 %, CH₃OH)

Elementární analýza (pro C₂₅H₃]NO4S)

Vypočteno (%): C, 68,00; H, 7,08; N, 3,17; S, 7,26

Nalezeno (%) C, 67,93; H, 7,08; N, 3,19; S, 7,24

-14CZ 297324 B6 (Stupeň 3)

K roztoku 203 mg (0,46 mmol) shora uvedené sloučeniny 1 A-a-5 ve 3 ml methanolu se přidá 0,42 ml (0,42 mmol) IN hydroxidu sodného a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v malém množství ethylacetátu a zředí se π-hexanem. Nerozpustný materiál se rozpustí v methanolu a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 210 mg požadované sloučeniny IA-a-6. Výtěžek 98,5 %.

[a]_D ²⁵ = +38,9° (c=l,00 %, CH₃OH)

Elementární analýza (pro Ci₂₅H₃oN0₄SNa.O,5H₂0)

Vypočteno (%): C, 63,54; H, 6,61; N, 2,96; S, 6,78; Na, 4,86 Nalezeno (%): C, 63,40; H, 6,69; N, 3,13; S, 6,73; Na, 4,68

Příklad 2

Příprava (5Z)-7-[(lR,2S,3R,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl-karbonylamino)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]-5-heptenové kyseliny IA-b-1

OH Stupeň 1

Stupeň 2

H (VIA-b-1) s^OSOíPh (VA-b-1)

Stupeň 3

(IA-b-1')

(IA-b-1) (Stupeň 1)

K suspenzi 916 mg (3 mmol) soli (lR,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept3-yl)ethanol benzoové kyseliny ve 3 ml vody se přidá 3,1 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená kyselina benzoová se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se upraví na pH 10,5 pomocí 700 mg bezvodého uhličitanu sodného a po kapkách se přidá roztok 1,06 g (3 mmol) 5benzensulfonyloxybenzo[b]thiofen-3-karbonylchloridu v 6 ml tetrahydrofuranu. Po 1,5 hodině se směs zředí vodou a extrahuje se toluenem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek (1,5 g) se chromatografuje na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 1 : 1) a získá se 1,497 g sloučeniny Vab-1. Výtěžek 99,8%.

[a]D23 = 31,1 °(c= 1,00, CH₃OH)

Elementární analýza (pro C₂₆H₂₉NO₅S₂.0,2H₂O)

Vypočteno (%): C, 62,05; H, 5,98; N, 2,78; S, 12,74

Nalezeno (%): C, 62,03; El, 5,93; N, 2,79; S, 12,72

- 15CZ 297324 B6 (Stupeň 2)

Roztok 0,61 ml (8,6 mmol) dimethylsulfoxidu v 9,7 ml 1,2-dimethoxyethanu se ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá 0,37 ml (4,3 mmol) oxalylchloridu. Po 15 minutách se přidá roztok 1,427 g (2,9 mmol) shora uvedené sloučeniny VA-b-1 v 11 ml 1,2-dimethoxyethanu. Směs se míchá 30 minut, přidá se 1,2 ml triethylaminu a směs se míchá 30 minut a postupně se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se zředí vodou a extrahuje se toluenem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 6 : 4) a získá se 1,338 g sloučeniny VIA-b-1. Výtěžek 94,1 %.

[a]_D ²⁴ = -29,1° (c=l,01, CH₃OH)

Elementární analýza (pro C₂6H₂₇NO₅S₂.0,4H₂O)

Vypočteno (%): C, 61,85; H, 5,55; N, 2,77; S, 12,70 Nalezeno (%): C, 61,92; H, 5,60; N, 2,79; S, 12,88 (Stupeň 3)

Suspenze 1,72 g (3,9 mmol) 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu a 1,016 g (9 mmol) Zerc-butoxidu draselného v 9 ml tetrahydrofuranu se míchá za chlazení ledem 1 hodinu. Ke směsi se přidá během 6 minut roztok 1,288 g (2,6 mmol) shora získané sloučeniny VIA-b-1 ve 4 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při téže teplotě 2 hodiny. Směs se zředí 15 ml vody, okyselí se na pH 5,5 s IN kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se promyje 15 ml toluenu. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 8,0, přidá se 1,15 g (10,4 mmol) bezvodého chloridu sodného a extrahuje se dvakrát 15 ml ethylacetátu. Organická vrstva se zředí 16 ml vody, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3 a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se na bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 1,44 g sloučeniny lA-b-1'. Výtěžek 95,5 %.

Sloučenina se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.

(Stupeň 4)

K roztoku 1,44 g (2,6 mmol) shora uvedené sloučeniny IA-b-1' v 2,8 ml dimethylsulfoxidu se přidá 3,9 ml 4N hydroxidu sodného a směs se míchá při 55 °C po dobu 3 hodin. Směs se zředí vodou a promyje se dvakrát 15 ml toluenu. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 1,097 g sloučeniny IA-b-1. Výtěžek 95,9 %.

[oc]d²⁵ = -43,0° (c=l ,01, CH₃OH)

Elementární analýza (pro C₂₅H₃₁NO₄S.0,5H₂O)

Vypočteno (%): C, 67,45; El, 7,11; N, 3,15; S, 7,20 Nalezeno (%): C, 67,51; H, 7,15; N, 3,38; S, 6,96

-16CZ 297324 B6

Příklad 3

Příprava (5E)-7-[(lR,2R,3S,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl-karbonylamino)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]-5-heptenové kyseliny IA-a-17

(IA-a-5)

(IA-a-17)

Roztok 11,04 g (25 mmol) (5Z)-7-[(lR,2R,3S,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl- karbonylamino)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-3-yl]-5-heptenové kyseliny IA-a-5, 4,32 g (18,8 mmol) l-methyltetrazol-5-yldisulfidu (J. Org. Chem., 50, 2 794-2 796 (1985), M. Narisada, Y. Terui, M. Yamakawa, F. Watanebe, M. Othani a H. Miyazaki a kol.) a 2,84 g (17,3 mmol) 2,2'-azobisisobutyronitrilu v 1,1 1 benzenu se refluxuje za míchání po dobu 8 hodin. Směs se extrahuje dvakrát 400 ml 0,4N hydroxidu sodného. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se sebere filtrací. Sraženina (11,08 g) se chromatografuje na silikagelu (chloroform : methanol = 10: 1) a získá se 6,93 g sloučeniny. Získaná sloučenina se rozpustí v 69 ml dimethoxyethanu, přidá se 2,15 g 4-methoxybenzylaminu a postupně se za chlazení ledem zředí 120 ml etheru. Sraženina se filtruje a získá se 7,45 g krystalického produktu, který se rekrystaluje ze směsi isopropylalkohol/ethylacetát/ether (=2/10/5).

Teplota tání 108 až 111 °C.

[ot]_D ²⁴ = +18,9° (c=l,00, CH₃OH)

Čistota izomeru 4-methoxybenzylaminové soli se analyzuje HPLC. Výsledek: (E-izomer): (Zizomeru) = 98,4 : 1,6.

[Podmínky HPLC] Kolona: YMC-pack AM-303-10 (10 pm; 120A.ODS) (4,6 mm φ X250 mm); průtoková rychlost: 1 ml/min.; detekce: UV 254 nm; mobilní fáze: kyselina octová/voda/acetonitril = 0,1/52/48; retenční čas (E-izomer) 21 minut, (Z-izomer) 23 minut.

Čistá 4-methoxybenzylaminová sůl (1,6 g) se suspenduje v 25 ml vody, okyselí se 25 ml lN-kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 1,21 g sloučeniny IA-a-17.

[a]_D ²⁴ = +14,4° (c=l ,01, CH₃OH)

Elementární analýza (pro C₂₅H₃iNO₄S.0,1H₂O)

Vypočteno (%): C, 67,72; H, 7,09; N, 3,16; S, 7,23 Nalezeno (%): C, 67,59; H, 7,26; N, 3,35; S, 7,39

Sloučeniny a fyzikální konstanty získané stejným způsobem jako u shora uvedených příkladů jsou uvedeny v následující tabulce 1 až tabulce 14.

- 17CZ 297324 B6

Tabulka l

Sloučenina č. X z

Sloučenina č. χ Z

IA-a-1 H lA-a-2 H

IA-a-3 H

IA-a-4 H

IA-a-5 H

IA-a-6 Na

lA-a-7 H lA-a-8 H

,OAc

IA-a-9	H	v? OAc
I-A-a-10	CHj	v?
IA-a-11	H
IA-a-12	H	kO-F s OH
IA-a-13	H	^b OAc
lA-a-14	H	k
IA-a-15	H	<X^^0Acs
LA-a-16	H	w

OAc

- 18CZ 297324 B6

Tabulka 2

IA-c-2

IA-c-3

IA-c-4

OMe

COOH

iA-bl

COOH

- 19CZ 297324 B6 ilka 3

Sloučeninač

IB-b-4

IB-b'-2

IB-b'-5

IB-b'-3

IB-a-l

IB-a-2

IB-a-5

lB-a’-3

-20CZ 297324 B6

Tabulka 4

Sloučenina č.

OH

-21 CZ 297324 B6

Tabulka 5

Sloučenina č.

-22CZ 297324 B6

Tabulka 6

Sloučenina č.

IB-a-1

IB-a-2

IB-a-3

IB-a-4

IB-a-5

IB-b-1

IB-b-2

-23 CZ 297324 B6

Tabulka 7

Sloučenina č.

lB-d-3

-24CZ 297324 B6

Tabulka 8

IB-c-3

IB-ď-3

Sloučenina č.

IB-c-4

IB-c-5

IB-ď-2

IB-ď-4

IB-ď-5

IB-ď-3

-25CZ 297324 B6

Tabulka 9

Slouč. č Fyzikální konstanta lÁ-a 1 ! NMR δ (CDCIs ppm), 300 MHz :0,97 (1H, d, J=10,2Hz, 1,16 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,53-2,46 (14H, m), 4,28 (1H, m), 5,36-5,53 (2H, m), 6,34 (1H, d, J=8,7Hz), 7,26 (1H, t, 7,8Hz), ! 7,56 (1H, dd, J=0,9 a 7,8Hz), 7,77 (1H, m), 7,80 (1H, d, J=0,6Hz).

IČ (CHCIs). 3509, 3446, 3429, 1738, 1708, 1651, 1548, 1525, 1498 cm^{* 1}.

^! [ot]D +53 ⁰ (CH₃0H, c=1,01, 25 °C).

IZVa-2 0,99 (1H, d, J=10,2Hz), 1,13 a a 1,26 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,51 (14H, ;m), 4,32 (1H, m), 5,37-5,54 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=8,4Hz), 7,49 (1H, dd, J=1,8 a 8,7Hz), 7,72 (1H, d, J=8,7Hz), 7,81 (1H, s), 8,54 (1H, d, J=1,8Hz). : IČ (CHCh): 3517, 3443, 2665, 1708, 1654, 1514 cm’¹.

[a]D 39,5° (CH3OH, c=1,00, 26 °C).

IA-a-3 ^:0,98 (1H, d, J=10,2Hz), 1 ,Ί fa 1,24 (vždy 3H, vždy s), 1,53-2,50 (14H, m), ' '4,32 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,18 (1H, d, J=8,7Hz), 7,54 (1H, dd, J=1,8 a 8,7Hz), 7,75 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=7,5Hz), 8,23 (1H, d, J=8,7Hz). |IČ (CHCI3): 3517, 3443, 3095, 1708, 1654, 1585, 1512 cm'¹.

i [ajD +49,4° (CH3OH, c=1,01, 23°C).

IŽVa-4 0,99 (1H, d7J=10,2Hz), 1,12 a f25 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,51 (14H, m), 4.32 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,19 (1H, d, J=9,0Hz), 7,34 (1H. dd, J=7,8 ‘ a 8,4Hz), 7,55 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,33 (1H, dd, J=0,9 a 8,4Hz).

IČ (CHCI3): 3517, 3442, 3095, 2667, 1708, 1653, 1545, 1515 cm’¹. [a]D :+54,6° (CH3OH, C=1,01, 23 °C).

-26CZ 297324 B6

Tabulka 10

Slouč. č.	Fyzikální konstanta
IA-a-5	1,02 (1H, d, J=10,2Hz), 1,12 a 1,24 (vždy3H, vždy s), 1,56-2,55 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,32-5,51 (2H, m), 6,20(1 H, d, J=9,3Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0Hz), 7,69 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=2,4Hz). IČ: (CHCE): 3600, 3440, 3226, 1707, 1638, 1602, 1516 cm ’. [a]D +47,6° (CH₃OH, c=1,00, 23 °C). teplota tání 142 až 143 °C.
IA-a-6	(CD3OD) 0,97 (1H, d, J=9,9Hz), 1,16 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,55-2,43 (14H, m), 4,18 (1H, m), 5,41-5,53 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J=0,6 a 8,7Hz), 7,68 (1H, dd, 0,6 a 8,7Hz), 7,71 (1H, m), 8,01 (1H, s). IČ (KBr): 3436, 2621, 1637, 1600, 1557, 1520, 1434 cm'¹. (a]D +38,9° (CH3OH, c=1,00, 25 °C
IA-a-7	0,97 (1H, d, J=10,2Hz), 1,10 a 1,23 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,52 (14H, m), 4,32 (1H, m), 5,35-5,54 (2H, m), 6,26 (1H, d, J=8,7Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,26 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9,0Hz). IČ (CHCE): 3592, 3439, 3223, 3102, 1708, 1639, 1604, 1518 cm’¹. [a]D +51,5° (CH3OH, c=1,01, 25 °C).
IA-a-8	0,96 (1H, d, J=10,2Hz), 1,11 a 1,24 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,53 (14H, m), 4,34 (1H, m), 5,35-5,53 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=9,0Hz), 6,79 (1H, d, J=7,5Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,5 a 8,4Hz), 7,74 (1H, d, J=8,4Hz), 7,86 (1H, s). IČ (CHCE): 3586, 3437, 3104, 1708, 1638, 1568, 1522, 1501, 1471 cm'¹. [a]D +57,1⁰ (CH₃OH, c=1,01, 25 °C).

-27CZ 297324 B6

Tabulka 11

Slouč. č.	Fyzikální konstanta
IA-a-9	0,98 (1H, d, J=10,2Hz), 1,12 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,54-2,51 (14H, m), 2,33 (3H, s), 4,30 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=8,7Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,1 a 9,0Hz), 7,83 (1H, d, J=9,0Hz), 7,84 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=2,1Hz). IČ (CHCIs): 3510, 3443, 2665, 1758, 1708, 1653, 1514 cm’¹. [a]D +47,8° (CH₃OH, c=1,00, 25 °C).
IA-a-17	NMR δ (CDCI₃) 300MHz 1,00 (1H, d, J=10,5Hz), 1,12 a 1,23 (vždy 3H, vždy s), 1,50-1,66 (3H, m), 1,84-2,03 (4H, m), 2,17-2,40 (7H, m), 4,33 (1H, m), 5,42-5,45 (2H, m), 6,16 (1H, d, J=9,0Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 a 8,7Hz), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 7,69 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCI₃): 3441, 3237, 3035, 3009, 2992, 2924, 2870, 1708, 1637, 1601, 1516, 1436 cm'¹. [a]o²⁴ +14,4° (c=1,01 %, CH₃OH)
IA-c-1	1,09 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,50 (1H, d, J=9,9Hz), 1,52-1,69 (3H, m), 2,02-2,30 (10H, m), 2,49 (1H, m), 4,89 (1H, dt, J=3,9 a 9,6Hz), 5,30-5,54 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=9,6Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,4 a 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, >8.7 Hz), 7,74 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCI₃): 3464, 3225, 3022, 3016, 2924, 2870, 1707, 1639, 1602, 1519, 1479, 1459, 1437 cm’¹. t [a]o^2S-57,1° (c=1,00 %, CH₃OH) i

-28CZ 297324 B6

Tabulka 12

Slouč. č.	Fyzikální konstanta
IA-c-2 \| i	1,08 a 1,25 (vždy a vždy s), 1,49-1,62 (4H, m), 1,84-2,10 (5H, m), 2,142,30 (5H, m), 2,56 (1H, m), 4,89 (1H, dt, J=3,3 a 9,9 Hz), 5,25-5,40 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=10,2Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,68 (1H, d, J=9,0Hz), 7,69 (1H, s), 8,09 (1H, d, J2,4Hz). IČ (Nujol). 3460, 3178, 2927, 2854, 2726, 2680, 1702, 1639, 1600, 1517 cm'¹ . [a]₀ ²⁴ -34,6° (c=1,01 %, CH₃OH) teplota tání 166 až 167 °C
IA-b-1	1,00 a 1,23 (vždy a vždy s), 1,22-1,40 (6H, m), 1,92-2,25 (8H, m), 2,47 (1H, m), 4,32 (1H, t, J=8,6Hz), 5,26-5,50 (2H, m), 6,15 (1H, d, J=9,0Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 a 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,7Hz), 7,73 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=2,4Hz). ' IČ (CHCh): 3423, 3223, 3033, 3016, 2925, 2870, 1707, 1638, 1601, 1436 cm’¹. [a]_D ²⁵ -43,0° (c=1,01 %, CH₃OH)
IA-d-1	1,06 a 1,23 (vždy a vždy s), 1,07 (1H. d, J=9,9Hz), 1,51-1,68 (3H, m), 1,80- 2,60 (11H, m), 4,81 (1H, dt, J=2,7 a 9,9Hz), 5,29-5,51 (2H, m), 6,32 (1H, d, J=9,6Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0Hz), 7,77 (1H, s), 7,99 (1H, d, J~2,4Hz). IČ (CHCIs): 3394, 3163, 2926, 2854, 2681, 2609. 1698, 1636, 1599. 1529, 1458, 1437 cm’. [α]ο²⁵ +77,3° (C=1,01 %, CH₃OH)
	teplota tání 148 až 149 °C

-29CZ 297324 B6

Tabulka 13

Slouč. č.	Fyzikální konstanta
IA-b'-1	1,02 (1H, d, J=10,2Hz), 1,13 a 1,24 (vždy 3H, vždy s), 1,56-2,55 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,35-5,51 (2H, m), 6,20 (1H, d, J=9,3Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 a 9,0Hz), 7,65 (1H, d, J=9,0Hz), 7,69 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCIs): 3440, 3226, 1708, 1637, 1602, 1516 cm’¹. [<x]d²⁵ -49,9° (C=1,01 %, CH3OH) teplota tání 143 až 144 °C
IB-b'-1	0,87 a 1,24 (vždy 3H, vždy s), 1,51 (1H, d, J=10,5Hz), 1,60-2,61 (14H, m), 4,24 (1H, m), 5,32-5,45 (2H, m), 6,12 (1H, d, J=9,0Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=7,8Hz). IČ (CHCI3): 3429, 3067, 3023, 3014, 2923, 2871, 1708, 1652, 1556, 1516, 1494 cm'¹. [a]_D ²⁵ -23,0° (C=1,00%, CH3OH)
IB-b-2	1,11 a 1,24 (vždy3H, vždy s), 1,50 (1H, d, J=10,8Hz), 1,59-2,60 (14H, m), 4,2 (1H, m), 5,32-5,45 (2H, m), 6,09 (1H, d, J=8,4Hz), 7,16 (1H, ddd, J=2,4, 9,0 a 10,2Hz), 7,77 (1H, dd, J=4,8 a 9,0Hz), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J=2,4 a 0,2Hz). IČ (CHCI3). 3429, 3095, 3030, 3015, 2923, 2871, 1708, 1653, 1603, 1566, 1517, 1432 cm'¹. \|a]_D ²⁵ -22,4° (c=1,01 %, CH3OH)
IB-b'-3	0,86 a 1,23 (vždy3H, vždy s), 1,49-2,58 (15H, m), 4,24 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,18 (1H, d, J=9,0Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,4 a 8,7Hz), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 7,77 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCI3): 3425, 3237, 3029, 3021, 3017, 2924, 2871, 1707, 1637, 1519, 1457, 1437 cm'¹. \|a]_D ²⁵ -18,7° (c=1.00%, CH3OH)

-30CZ 297324 B6

Tabulka 14

Slouč. č.	Fyzikální konstanta
lB-a -1	0,91 (ÍH, d, J=10,2Hz), 1,13a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,60-1,88 (3H, m), 2,01-2,50 (10H, m), 2,79 (1H, t, J=11,6Hz), 4,54 (1H, m), 5,31-5,50 (2H, m), 6,10 (1H, d, J=8,4Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,33 (1H, d, J-7,5Hz). IČ (CHCh): 3429, 3065, 3023, 3015, 2923, 2872, 1708, 1651, 1556, 1516, 1493 cm’¹. [a]_D ²⁵ +26,5° (c=1,01 %, CH₃OH)
IB-a'-2	0,91 (1H. d, J=10,2Hz), 1,12 a 1,25 (vždy 3H, vždy s), 1,60-1,90 (3H, m), 2,01-2,50 (10H, m), 2,78 (1H, t, J=12,2Hz), 4,52 (1H, m), 5,30-5,50 (2H, m), 6,08 (1H, d, J=8,4Hz), 7,16 (1H, dt, J=2,7 a 8,7Hz), 7,77 (1H, dd, J=4,5 a 8,7Hz), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J=2,7 a 9,9Hz). IČ (CHCh): 3430, 3095, 3024, 3015, 2923, 2872, 1708, 1652, 1603, 1565, 1517, 1433 cm’¹. [a]o²⁵ +25,8° (c=1,00 %, CH₃OH)
IB-a'-3	0,88 (1H, d, J=9,9Hz), 1,11 a 1,26 (vždy 3H, vždy s), 1,50-1,90 (3H, m), 2,00-2.23 (8H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,83 (1H, t, J=12,0Hz), 4,55 (1H, m), 5,24-5,44 (2H, m), 6,11 (1H, d, J=9,0Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 a 8,4Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4Hz), 7,75 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=2,4Hz). IČ (CHCh): 3425, 3222, 3028, 3022, 3015, 2923, 2872, 1707, 1637, 1601, 1519, 1456, 1437 cm’¹. [a]_D ²⁵ +19,3° (c=1,00%, CH₃OH)

Sloučeniny připravené v příkladech shora se testují na stanovení in vivo a in vitro účinků podle metody uvedené v experimentálních příkladech dále.

Pokus 1 Vazba na receptor PGD₂

Materiály a způsoby (1) Příprava membránové frakce lidské krevní destičky

Vzorek krve získaný za použití plastické injekční stříkačky obsahující 3,8 % roztok citrátu sodného ze žíly zdravého dobrovolníka (dospělý muž nebo žena) se vloží do plastické zkušební zkumavky a jemně se míchá překlápěním. Vzorek se potom odstřeďuje při 1800 otáčkách/min, po dobu 10 minut při teplotě místnosti a supematant obsahující plasmu bohatou na krevní destičky 15 se sebere. Tato plasma se znovu odstřeďuje při 2300 otáčkách/minutu po dobu 22 minut při teplotě místnosti a získají se krevní destičky. Krevní destičky se homogenizují za použití homogenizéru (Ultra-Turrax) a následuje 3x odstředění při 20 000 otáčkách/minutu po dobu 10 minut při

-31 CZ 297324 B6 teplotě 4 °C a získá se membránová frakce krevních destiček. Po stanovení proteinu se membránová frakce upraví na objem 2 mg/ml a uloží se do mrazáku při -80 °C do použití.

(2) Vazba na receptor PGD₂

K reakčnímu roztoku na zkoušku vazby (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl₂) (0,2 ml) se přidá lidská membránová frakce krevních destiček (0,1 mg) a 5 nM [³H]PGD₂ (115Ci/mmol) a nechá se proběhnout reakce při 4 °C po dobu 90 minut. Po skončení reakce se reakční směs filtruje přes skleněný filtrační papír, promyje se několikrát studeným fyziologickým roztokem ío a měří se radioaktivita zbylá na filtračním papíru. Specifická vazba se vypočte odečtením nespecifické vazby (vazba v přítomnosti 10 μΜ PGD₂) od celkové vazby. Účinnost inhibice vazby každé sloučeniny se vyjádří jako koncentrace požadovaná pro 50 % inhibici (IC₅₀) a která se stanoví zobrazením substituční křivky vynesením vazebného poměru (%) v přítomnosti každé sloučeniny, kde vazebný poměr v nepřítomnosti sloučeniny je 100 %. Výsledky jsou uvedeny 15 v tabulce 15.

Tabulka 15

Sloučenina č.	IC₅₀ (nM)
IA-a-2	3,3
IA-a-5	0,4
IA-a-7	1,3
IA-a-9	6,5
IA-a-17	1.2
IA-c-1	28
IA-c-2	1
IB-a'-2	37

Pokus 2 Hodnocení antagonistické účinnosti proti receptorů PGD₂ za použití lidských krevních destiček

Periferní krev se získá od zdravého dobrovolníka za použití plastické injekční stříkačky do které bylo předem přidáno 1/9 objemu roztoku kyseliny citrónové a dextrózy. Injekční stříkačka se 25 odstřeďuje při 180 g po dobu 10 minut a získá se supematant (plasma bohatá na krevní destičky).

Tento supematant se promyje 3x fyziologickým roztokem a počet krevních destiček se stanoví mikrobuněčným sčítačem. Suspenze se upraví na obsah krevních destiček na konečnou koncentraci 5 x 10⁸ /ml a zahřívá se na 37 °C a potom se předběžně zpracuje 3-isobutyl-l-methylxanthinem (0,5 mM) po dobu 5 minut. K suspenzi se přidá testovaná sloučenina zředěná na různé 30 koncentrace. O 10 minut později se indukuje reakce přidáním 0,1 μΜ PGD₂ a o 2 minuty později se reakce zastaví přidáním HC1. Krevní destičky se zničí v ultrazvukovém homogenizéru.

Po odstředění se stanoví cAMP v supematantu radiozkouškou. Antagonismus receptorů PGD₂léčiva se stanoví následovně. Inhibiční poměr odpovídající cAMP zvýšenému přidáním PGD₂ se stanoví při individuální koncentraci a potom se určí koncentrace léčiva potřebná pro 50 % inhi35 biči (IC₅₀). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 16 dále.

-32CZ 297324 B6

Tabulka 16

Sloučenina č.	IC50 (nM)
IA-a-5	1.3
IA-a-7	2,8
IA-a-9	0,21
IA-a-17	28
IA-c-1	55
IA-c-2	61
IB-b'-3	57
IB-a'-1	41

Pokus 3 Pokus využívající nazální okluzní model

Pokus používaný pro měření odolnosti nazální dutiny a vyjadřující antinazální blokování používající morčata je popsán dále.

% ovalbuminový (OVA) roztok se zpracuje na aerosol v ultrazvukovém zamlžovači. Hartleyova morčata se senzitizují inhalací dvakrát aerosolem po dobu 10 minut v týdenním intervalu. Sedm dní po senzitizaci se morčata vystaví působení antigenu k vyvolání reakce. Potom se trachea nařízne pod anestézií pentobarbitalem (30 mg/kg intraperitorálně) a kanyly se zavedou do trachey na pulmonámí a nazální straně. Kanál zavedený na pulmonámí straně se spojí s umělým dýchacím přístrojem, který dodává 4 ml vzduchu 60 krát/minutu. Po úpravě spontánního dýchání u morčat pomocí Gallaminu (2 mg/kg) se vzduch dodává na nosní stranu umělým dýchacím přístrojem při frekvenci 70 krát/minuta a rychlosti průtoku 4 ml/dávka vzduchu a atmosférický tlak požadovaný po aeraci se měří použitím elektromechanického převodníku umístěným v přívodu. Měření se použije jako parametr rezistence nazální dutiny. Vystavení antigenu se provádí vytvořením aerosolu z 3 % roztoku OVA po dobu 30 minut mezi dýchacím přístrojem a kanylou nazáiní dutiny. Testovaná sloučenina se injektuje 60 minut před zavedením antigenu. Intranazální tlak mezi 0 až 30 minutami se měří kontinuálně a účinek se vyjádří jako inhibiční poměr k účinku, který se získá pro vehikulum užívající AUC po dobu 30 minut (na vertikální ose, intranazální tlak (cm H₂O) a na horizontální ose, čas (0 až 30 minut). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 17

Sloučenina č.	Inhibiční poměr (%)
IA-a-5	96

Pokus 4 Aktivita infiltrace eosinofilů v nazální dutině stimulací antigenu

Hartleyovo morče se injektuje intraperitoneálně cyklofosfamidem (30 mg/kg) a po dvou dnech se injektuje intraperitoneálně 1 ml suspenze obsahující 1 mg ovalbuminu (OVA) a 100 mg hydroxidu hlinitého. Po 3 týdnech se intraperitoneálně injektuje 1 ml směsi OVA (10 pg) a hydroxidu hlinitého jako další imunizace k senzitizaci. Po 3 týdnech se provede lokální senzitizace, roztok 10 μΐ 1 % OVA se vkapává do obou nazálních dutin čtyřikrát ve 2 až 4 denních intervalech.

-33CZ 297324 B6

Po 5 až 7 dnech od finální senzitizace se provede stimulace nazálním antigenem vkapáním 10 μΐ 1 % roztoku OVA do obou nazálních dutin morčat. Pět hodin po nazální stimulaci se morčata usmrtí pod anestetizací. Nazální průdušky se promyjí infuzí 10 ml fyziologického roztoku a promývací kapaliny se seberou. Promývací kapaliny se centrifugují, buněčné pelety se znovu suspendují ve 100 μΐ fyziologického roztoku a celkový počet buněk se určí Turkovou skvrnou. Potom se připraví stěrové vzorky a buňky se klasifikují podle May-Grunvald-Giemsovy skvrny. Eosinofilní číslo se určí násobením poměru eosinofílů s celkovým počtem buněk. Testovaná sloučenina IA-a-5 se suspenduje v 0,5 % methylcelulóze a podá se orálně v dávce 1 mg/kg, 3 mg/kg a 10 mg/kg, 1 hodinu před antigenovou stimulací. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 1.

Ze shora uvedených pokusů 1 a 2 vyplývá, že sloučenina podle vynálezu má silnou antagonistickou účinnost vůči PGD₂; z pokusu 4 vyplývá, že sloučenina podle vynálezu podstatně potlačuje infiltraci eosinofílů; a z pokusu 3 vyplývá, že sloučenina podle vynálezu je užitečná jako léčivo pro léčbu nazálního blokování.

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález poskytuje antagonisty PGD₂ a inhibitory pro infiltraci eosinofílů, které jsou užitečné jako léčivo pro léčbu nemocí, jako je systematická mastocytóza a choroba systematické aktivace žímé buňky a rovněž tracheální kontrakce, astmatu, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, kopřivky, ischemické reperfuze, zánětu a atopické dermatitidy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce 1:

kde znamená <·.·· <

(A) (B)

R znamená vodík, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, hydroxy, C1-C9 acyloxy, nebo C6C14 arylsulfonyloxy případně substituovaný s C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxylem, halogenem nebo hydroxyskupinou, X znamená vodík nebo C1-C6 alkyl a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, s podmínkou, že sloučenina vzorce:

-34CZ 297324 B6 kde R^la znamená vodík, C1-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxy, X má význam uvedený shora a dvojná vazba na oc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci je vyloučena, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
2. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA:

kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, s podmínkou, že sloučenina obecného vzorce:

kde R^la znamená vodík, C1-C6 alkyl nebo C1-C6 alkoxy, X má význam uvedený shora a dvojná vazba na oc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci je vyloučena, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
3. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IB:

kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na oc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
4. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA-a:

kde R¹ je halogen, hydroxy, C1-C9 acyloxy nebo C6-C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný s C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxylem, halogenem nebo hydroxyskupinou, X má význam uvedený shora a dvojná vazba na cc-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.

-35CZ 297324 B6
5. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA-b:

kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
6. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce ÍA-c:

kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
7. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA-d:

kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
8. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IA—b’:

(lA-b¹) _f kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
9. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IB—a':

(IB-a’)

I

-36CZ 297324 B6 kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
10. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IB—b':

(IB-b¹) kde R a X mají význam uvedený shora a dvojná vazba na α-řetězci má E konfiguraci nebo Z konfiguraci jak je nárokováno v nároku 1, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
11. Benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho hydrát jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 10, kde dvojná vazba na α-řetězci má konfiguraci E.
12. Benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho hydrát jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 10, kde dvojná vazba na α-řetězci má konfiguraci Z.
13. Benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho hydrát jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 12, kde R je brom, fluor, hydroxy, acetoxy, fenylsulfonyloxy skupina a X je vodík.
14. Benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho hydrát jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 3 nebo 5 až 10, kde R je vodík, methyl nebo methoxy skupina a X je vodík.
15. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce V:

kde kruh Y a R mají význam uvedený shora.
16. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce VI:

(VI) _f kde kruh Y a R mají význam uvedený shora.
17. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce lila:

-37CZ 297324 B6 kde R² znamená acyloxy nebo C6-C14 arylsulfonyloxy, případně substituovaný C1-C6 alkylem, C1-C6 alkoxyskupinou nebo hydroxyskupinou a R³ znamená hydroxy nebo halogen.
18. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce Illb:

kde R² a R³ mají význam uvedený shora.
19. Benzothiofenkarboxamidový derivát obecného vzorce IIIc: (IIIc) kde R² a R³ mají význam uvedený shora.
20. Benzothiofenkarboxamidový derivát podle kteréhokoli z nároků 17 až 19, kde R³ je hydroxy.
21. Benzothiofenkarboxamidový derivát podle kteréhokoli z nároků 17 až 20, kde R² je fenylsulfonyloxy nebo acetyloxy.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jeho hydrát, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 14.
23. Farmaceutický prostředek s antagonistickou aktivitou vůči PGD₂, vyznačující se t í m , že obsahuje benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jeho hydrát, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 14.
24. Farmaceutický prostředek pro inhibici infiltrace zánětlivých buněk, vyznačující se t í m , že obsahuje benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jeho hydrát, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 14.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že zánětlivé buňky jsou eosinofily.
26. Léčivo pro léčbunazálního blokování, vyznač u j í cí se tí m , že obsahuje benzothiofenkarboxamidový derivát, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo jeho hydrát, podle kteréhokoli z nároků 1 až 14.