HU226458B1 - Benzothiophenecarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions thereof and intermediates - Google Patents

Benzothiophenecarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions thereof and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU226458B1
HU226458B1 HU0002869A HUP0002869A HU226458B1 HU 226458 B1 HU226458 B1 HU 226458B1 HU 0002869 A HU0002869 A HU 0002869A HU P0002869 A HUP0002869 A HU P0002869A HU 226458 B1 HU226458 B1 HU 226458B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrate
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
HU0002869A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsunetoshi Honma
Yoshiharu Hiramatsu
Akinori Arimura
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of HUP0002869A2 publication Critical patent/HUP0002869A2/hu
Publication of HUP0002869A3 publication Critical patent/HUP0002869A3/hu
Publication of HU226458B1 publication Critical patent/HU226458B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A leírás terjedelme 32 oldal (ezen belül 11 lap ábra)
HU 226 458 Β1
A találmány benzotiofén-karboxamid-származékokra, PGD2 antagonistákra, (prosztaglandin D2) antagonistákra, azok intermedierjeire és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, a találmány tárgya továbbá gyógyszer, mely a találmány szerinti benzotiofén-karboxamid-származékokat foglalja magában nazális blokk kezelésére.
A technika állása
Néhány, találmány szerinti vegyület biciklikus amidszármazék analógját mint tromboxán A2 (TXA2) antagonistaként használható vegyületet ír le az 53295/1991 számú publikált japán közrebocsátási irat. Azonban az 53295/1991 számú japán publikált közrebocsátási irat csak azokat a vegyületeket írja le, amelyek TXA2 antagonistaként használhatók, de nem említi PGD2 antagonistaként történő felhasználhatóságukat, mint azt a jelen találmány megállapítja. Másfelől a 79060/1993 számú publikált japán közrebocsátási irat, a 23170/1994 publikált japán közrebocsátási irat és a Chem. Pharm. Bull. 37, 6, 1524-1533 (1989) irodalmi hely biciklikus amidszármazékokról tudósít, amelyek a biciklikus szulfonamidszármazékok intermedierjei. A jelen találmány szerinti vegyületek azonban különböznek az említett irodalmi helyen leírt vegyületektől az amidcsoport szubsztituenseinek fajtájában. Néhány vegyületanalógot a találmány szerinti vegyületek vonatkozásában, melyek mint PGD2 antagonisták használhatók, a WO 97/00853 számú szabadalmi leírás ismertet. Azonban a WO 97/00853 számú szabadalmi bejelentés nem említi azt, hogy ezek a vegyületek gátlóhatást mutatnak az eozinofília infiltráció aktivitással szemben.
A TXA2 úgy ismert, mint különböző aktivitással rendelkező anyag, így vérlemezke-aggregáció és trombogenezis aktivitással stb. rendelkezik. A TXA2 antagonisták ezért mint antitrombotikus szerek használhatók, és gyógyszerként is alkalmazhatók a miokardiális infarktus vagy asztma kezelésében.
Másfelől a találmány szerinti PGD2 antagonisták a PGD2-túltermelés befolyásolására használhatók, különösen mint olyan gyógyszerek, amelyek a mást sejt diszfunkció kezelésére alkalmas szerek, beleértve például ezen eltérésekbe a szisztémás mastocytosist és a szisztémás mást sejt aktivitás rendellenességeit, továbbá a tracheális kontrakciókat, az asztmát, az allergiás rhinitist, az allergiás conjunctivitist, az urticariát, az ischaemiás reperfúziós sérüléseket, bizonyos gyulladásokat és az atopikus dermatitist.
A PGD2 egy fő prosztanoid, amely a mást sejtekből termelődik és szabadul föl, és mely a PGG2 és PGH2-n keresztül az arachidonsavból termelődik a ciklooxigenáz aktiválásával immunológiai vagy immunológiai stimulációval. A PGD2 különböző potenciális fiziológiai és patológiai aktivitással rendelkezik. A PGD2 például erős tracheális kontrakciót okozhat, amely bronchiális asztmához vezet, és szisztémás allergiás állapotban megnyújtja a perifériális véredényeket, és ily módon anafilaxiás sokkot vált ki. A kutatások arra a megállapításra terjedtek ki, hogy a PGD2 az egyik olyan anyag, amely allergiás rhinitísben a nazális blokkért felelős.
Ennek megfelelően javasoljuk olyan gátlóanyag kifejlesztését, mely a PGD2 bioszintézisével szemben PGD2 receptor antagonista, mint nazális blokk redukciós gyógyszer. Azonban az PGD2 inhibitor bioszintézise a lehetséges sokkal nagyobb mértékben hat a prosztaglandinok szintézisére a szervezet más részeiben, és ezért kívánatosnak látszik kifejleszteni valamely olyan antagonistát (blokkoló), amely a PGD2 receptorokra specifikus.
A jelen találmány feltalálói intenzíven tanulmányozták a PGD2 receptor antagonisták (blokkolók) kifejlesztését specifikus PGD2 receptorokhoz, és azt találták, hogy a találmány szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek szériája, továbbá azoknak gyógyászatilag elfogadható sói vagy hidrátjai potenciális aktivitással rendelkeznek mint PGD2 receptor antagonisták, és gátlóaktivitást mutatnak az eozinofíliák infiltrációjával szemben, és ezért a nazális blokk kezelésére alkalmas gyógyszerként használhatók. A jelen találmány szerinti vegyületek PGD2 antagonista aktivitást mutatnak, és különböznek az ismert TXA2 antagonistáktól, az aktív helyeikben, a mechanizmusban, az alkalmazásukban és jellegzetességeikben.
A jelen találmány tárgya az (I) általános képletű vegyület - ahol a képletben Y jelentése valamely (A) vagy (B) képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, acil-oxi-csoport vagy kívánt esetben helyettesített arilszulfonil-oxi-csoport, X jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és az α-láncon a kettős kötés E- vagy Z-konfigurációjú, azzal a feltétellel, hogy az (la) általános képletű vegyületek, ahol R1a jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport, X jelentése a fentiekben megadott és az α-láncon a kettős kötés Evagy Z-konfigurációjú, az oltalmi körből kizártak - és annak valamely gyógyászatilag elfogadható sói vagy hidrátjai.
A jelen leírásban az (I) általános képletű vegyületekben a kötést az (a) képletű csoporttal jellemezzük, ahol a képletben X jelentése a fentiekben megadott az α-lánc esetében, az to-lánc esetében a kötést a (b) általános képletű csoporttal jellemezzük, ahol a képletben R jelentése a fentiekben megadott.
A kettős kötés az α-láncon E- vagy Z-konfigurációjú.
Az ábrák leírása
Az 1. ábra az (IA-a-5) vegyületek aktivitását mutatja eozinofíliák infiltrációjával szemben antigén indukálta nazális kavitásokban. Az ábrában a fehér oszlop olyan csoportot jelez, amely sóoldatot inhalált ovalbumin helyett; a fekete oszlop olyan csoportot jelent, amely valamely antigént inhalált a gyulladásos reakció kiváltására, de nem kapott (IA-a-5) vegyületet; a szürke oszlopok olyan csoportot jeleznek, amelyek antigént kaptak a gyulladásos reakció indukálására, és (IA-a-5) vegyületet is kaptak. A ** jelzés szignifikáns differenciát mutat a vehikulumtól p<0,01.
HU 226 458 Β1
A találmány szerinti legjobb megvalósítási mód
Még közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket példa szerint az (IA) általános képletű vegyületekkel emeljük ki, ahol a képletben R és X jelentése a fentiekben megadott és az α-lánc kettős kötése E- vagy Z-konfigurációjú, azzal a feltétellel, hogy az (Γ) képletben R1a jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport, X jelentése a fentiekben megadott és az α-lánc kettős kötés E- vagy Z-konfigurációja az (I) általános képletű vegyületek köréből kizárt. Továbbá a találmány az (IA) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy hidrátjaira is vonatkozik.
Hasonlóan az (IA) általános képletű vegyületeket az (IB) általános képletű vegyületekkel mutatjuk be példaszerűen, ahol R és X jelentése a fentiekben megadott és az α-lánc kettős kötése E- vagy Z-konfigurációjú, továbbá a találmány vonatkozik az (IB) vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy hidrátjaira.
Közelebbről, az (IA) általános képletű vegyületek példaszerűen azok oltalmi körébe tartozó (ΙΑ-a), (lA-b), (ΙΑ-c), (lA-d), (ΙΑ-a ), (IA-b’), (IA-c’), (IA-d’) képletű vegyületekkel mutathatók be, ahol a képletekben R1 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, acil-oxi-csoport vagy kívánt esetben helyettesített aril-szulfonil-oxi-csoport, R és X jelentése a fentiekben megadott és az α-lánc kettős kötése E- vagy Z-konfigurációjú.
Előnyösek azok az (IA) képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek, melyek az (ΙΑ-a), (IA-b), (IA-c), (IA-d) és (IA-b’) képlettel írhatók le. Különösen előnyösek az (ΙΑ-a) képletű vegyületek.
Hasonlóan, az (IB) vegyületek oltalmi körébe tartozó vegyületek példaszerűen az (IB-a), (IB-b), (IB-c), (IB-d), (IB-a’), (IB-b'), (IB-c’), (IB-d') képletű vegyületek, ahol a képletben R és X jelentése a fentiekben megadott és az α-lánc kettős kötése E- vagy Z-konfigurációjú.
Előnyösek az (IB) képletű vegyületek körébe tartozó (IB-a’) és (IB-b’) képletű vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek körébe tartozó más példa szerint kiemelt vegyületek azon vegyületek, melyeknek képletében az α-lánc kettős kötése E- vagy Z-konfigurációjú az (I) általános képletű, az (IA) általános képletű, (IB) általános képletű, az (ΙΑ-a), az (IA-b), (IA-c), (IA-d), (IA-b'), az (IB-a’) és az (IB-b’) képletű vegyületek vonatkozásában.
Hasonlóan kiemeljük azokat a vegyületeket, melyeknek képletében az α-lánc kettős kötése Z-konfigurációjú, ilyenek az (I), az (IA), az (IB), az (ΙΑ-a), az (IA-b), (IA-c), (IA-d), (IA-b'), az (IB-a’) és az (IB-b’) képletű vegyületek.
Hasonlóan kiemeljük azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol az (I) általános képletben R jelentése brómatom, fluoratom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport vagy fenil-szulfonil-csoport és X jelentése hidrogénatom. Ilyen vegyületek az (I) általános képletű vegyieteken túlmenően az (IA), az (IB), az (ΙΑ-a), az (IA-b), (IA-c), (IA-d), (IA-b’), az (IB-a’) és az (IB-b’) képletű vegyületek.
Hasonlóan kiemeljük azokat a vegyületeket, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy metoxicsoport és X jelentése hidrogénatom, az (I), (IA), (IB), (IA-b), (IA-c), (IA-d), (IA-b’), (IB-a') és (IB-b’) képletű vegyületek vonatkozásában.
A találmány szerinti vegyületek intermedierjeként kiemeljük az (V) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Y gyűrű és R jelentése a fentiekben megadott.
Más intermedierek a találmány szerinti vegyületek szintézise során a (VI) általános képletű vegyületek, ahol a képletben az Y gyűrű és R szubsztituens jelentése a fentiekben megadott.
További példák a találmány szerinti vegyületek intermedierjeire a (Illa) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése acil-oxi-csoport vagy kívánt esetben helyettesített aril-szulfonil-oxi-csoport és R3 jelentése hidroxilcsoport és halogéncsoport.
Előnyösek a (lllb) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, vagy a (lllc) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyeknek képletében R3 jelentése hidroxilcsoport vagy R2 jelentése fenil-szulfonil-oxi-csoport vagy acetil-oxi-csoport a (Illa), (lllb) és (lllc) vegyületek vonatkozásában.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely az (I) általános képletű vegyületeket, PGD2 antagonistákat foglal magában. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek nazális blokk kezelésére alkalmas gyógyszerek. A jelen találmány szerinti PGD2 antagonisták gátolják a gyulladásos sejtek infiltrációját. A „gyulladásos sejtek” kifejezés alatt valamennyi limfocitát, eozinofíliát, neutrofíliát és makrofágokat értünk, különösen az eozinofíliákat jelöljük.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek PGD2 antagonista aktivitást mutatnak a PGD2 receptorokon keresztül, ezért olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek, melyekben a mást sejtek diszfunkciója a PGD2-túltermelés következtében keletkezik. Például az (I) általános képletű vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerként használhatók, mint a szisztémás mastocytosis vagy a szisztémás mást sejtek rendellenességei, továbbá a tracheális kontrakciók, az asztma, az allergiás rhinitis, az allergiás conjunctivitis, az urticaria, az ischaemiás reperfúziós sérülések, a gyulladásos és atopikus dermatitisek. Továbbá az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek a gyulladásos sejtek infiltrációját gátló aktivitást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek különösen a nazális blokk kezelésére alkalmas gyógyszerként használhatók fel.
A jelen leírásban használt kifejezéseket az alábbiak szerint értelmezzük.
A „halogén” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az „acil” vagy „acil-oxi” kifejezés alatt 1-9 szénatomszámú alifás karbonsavból levezetett acilcsoportot értünk, ilyenek például a formilcsoport, az acetilcsoport, a propionilcsoport, a butirilcsoport, valerilcsoport és hasonló csoportok. Az „acil-oxi kifejezés alatt a fent említett csoportokból levezetett acil-oxi-csoportot ér3
HU 226 458 Β1 tünk, például az acetoxicsoportot, a propionil-oxi-csoport, a butiril-oxi-csoport, a valeril-oxi-csoport és hasonló csoportokat.
Az „aril” kifejezés alatt 6-14 szénatomszámú monociklusos vagy kondenzált gyűrűt értünk, például ilyen a fenilgyűrű, a naftilgyűrű (például 1-naftil- vagy 2-naftilgyűrű), az antril (például 1-antril-, 2-antril-, 9-antrilgyűrű) és hasonló gyűrűk. Az arilcsoporton elhelyezkedő szubsztituensek az alkilcsoport, az alkoxicsoport, a halogénatom, a hidroxilcsoport és hasonló csoportok.
Az „alkil” kifejezés alatt 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, például ilyen a metilcsoport, az etilcsoport, az n-propil-csoport, az i-propil-csoport, az n-butil-csoport, az i-butil-csoport, az s-butil-csoport, a t-butil-csoport, az n-pentil-csoport, az i-pentil-csoport, a neopentilcsoport, a t-pentil-csoport, a hexilcsoport és hasonló csoportok.
Az „alkoxi” kifejezés alatt 1-6 szénatomszámú alkoxicsoportot értünk, például metoxicsoportot, etoxicsoportot, n-propoxi-csoport, i-propoxi-csoport, n-butoxi-csoport és hasonló csoportokat.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit valamely alkálifémmel (például lítium, nátrium és kálium), valamely alkáliföldfémmel (például kalcium), valamely szerves bázissal (például trometamin, trimetil-amin, trietilamin, 2-amino-bután, t-butil-amin, diizopropil-etil-amin, n-butil-metil-amin, ciklohexil-amin, diciklohexil-amin, N-izopropil-ciklohexil-amin, furfuril-amin, benzil-amin, metil-benzil-amin, dibenzil-amin, N,N-dimetil-benzilamin, 2-klór-benzil-amin, 4-metoxi-benzil-amin, 1-naftalin-metil-amin, difenil-benzil-amin, trifenil-amin, 1-naftil-amin, 1-amino-antracén, 2-amino-antracén, dehidroabietil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin), valamely aminosawal (például lizin vagy arginin) és hasonló vegyietekkel képezzük.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek hidrátjait adott esetben az (I) általános képletű vegyületek kívánt mennyiségével koordináljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek kívánt szterikus konfigurációja az α-lánc kettős kötése E- vagy Z-konfigurációjú, a biciklusos gyűrűhöz kötődő kötés R-konfigurációt vagy S-konfigurációt képvisel, és az (I) általános képletű vegyületekbe beleértjük valamennyi izomert (diasztereomert, epimert, enantiomert és hasonlókat), racemátokat és ezen izomerek keverékét.
Az (I) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárását a találmány szerint az alábbiakban mutatjuk be. A szubsztituenssel ellátott vegyületek esetében, melyek részt vettek a reakcióban, az ilyen szubsztituenseket előzetesen valamely védőcsoporttal védjük, és azokat adott esetben valamely alkalmas művelettel eltávolítjuk.
1. eljárás
Az 1. eljárás vegyületeiben az Y gyűrű, X és R jelentése a fentiekben megadott és az α-lánc kettős kötése E- vagy Z-konfigurációjú.
Az (I) általános képletű vegyületeket, mint azt az 1. eljárás mutatja, oly módon állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű karbonsavat vagy annak valamely reaktív származékát a (II) általános képletű aminovegyülettel reagáltatjuk.
Az eljárás kiindulási anyaga a (II) általános képletű vegyület, ahol Y jelentése (A) képletű csoport, mint azt a 23170/1994 számú publikált japán közrebocsátási irat ismerteti.
A (II) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése valamely (B) képletű csoport, a 49/1986 és a 180862/1990 számú publikált japán közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre.
A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó karbonsavak a 4-bróm-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, az
5- bróm-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, a 5-bróm-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, a 7-bróm-benzo[b]tiofén-3karbonsav, az 5-fuor-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, a
6- fluor-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, a 4-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, az 5-hidroxi-benzo[b]tiofén-3karbonsav, a 6-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, a
7- hidroxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, az 5-acetoxibenzo[b]tiofén-3-karbonsav, a benzo[bjtiofén-3-karbonsav és az 5-benzolszulfonil-oxi-benzo[b]tiofén-3karbonsav, az 5-metil-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, a 6-metil-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, az 5-metoxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, a 6-metoxi-benzo[b]tiofén-3karbonsav. Ezek a karbonsavak adott esetben a fentiekben definiált szubsztituensekkel ellátottak.
A találmány szerinti karbonsavakat adott esetben a Nippon Kagaku Zasshi, 88, 7, 758-763 (1967), a Nippon Kagaku Zasshi 86, 10, 1067-1072 (1965), a J. Chem. Soc. (c) 1899-1905 (1967), a J. Heterocycle. Chem. 10, 679-681 (1973), a J. Heterocyclic Chem. 19, 1131-1136 (1982) és a J. Med. Chem. 29, 1637-1643 (1986) irodalmi helyeken leírtak szerint állítjuk elő.
A (III) általános képletű karbonsav reaktív származékok a megfelelő savhalidot (például kloridot, bromidot, jodidot), a megfelelő savanhidrídet (például vegyes savanhidrid, melyet hangyasavból vagy ecetsavból képzünk), valamely aktív észtert (például szukcinimidésztert) és hasonlókat jelentenek, melyeket általában mint acilezőszereket definiálunk az aminocsoport acilezése során. Például ha valamely savhalidot alkalmazunk, akkor a (III) általános képletű vegyületet valamely tionil-haliddal (például tionil-kloriddal), foszfor-haliddal (például foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal), oxalil-haliddal (például oxalil-kloriddal) és hasonlókkal reagáltatjuk összhangban a szakirodalomban leírt eljárásokkal, például a Shin-Jikken-Kagaku-Koza, 14, 1787 (1978); Synthesis 852-854 (1986); Shin-Jikken-Kagaku-Koza 22, 115 (1992) irodalmi hely szerint eljártakat megvalósítva.
A reakciót az aminocsoport acílezése során használt általános reakciókörülményeket megvalósítva végezzük. Például savhaliddal történő kondenzáció esetében a reakciót valamely oldószerben, így éteres oldószerben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban), benzolos oldószerben (például benzolban, toluolban, xilolban), halogénezett oldószerben (például diklór-metánban, diklór-etánban vagy kloroformban), továbbá etil-acetátban, dimetil-formamidban,
HU 226 458 Β1 dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben vagy ezek vizes oldószereiben vagy hasonlókban, kívánt esetben valamely bázis, például szerves bázis, így trietil-amin, piridin, Ν,Ν-dimetil-amino-piridin, N-metil-morfolin, valamely szervetlen bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében szobahőmérsékleten történő hűtés vagy melegítés, előnyösen -20 °C-jéghőmérséklet vagy szobahőmérséklet és a reakcióközeg refluxhőmérsékleten néhány perc - néhány óra, előnyösen 0,5 óra-24 óra, különösen előnyösen 1-12 óra időtartam alatt hajtjuk végre. Valamely karbonsav szabad formában történő felhasználása esetében a reaktív származék kialakítása nélkül végezzük a reakciót valamely kondenzálószer [például diciklohexil-karbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-metil-aminopropil)-karbodiimid, Ν,Ν-karbonil-diimidazol] jelenlétében, melyeket rend szerint a kondenzációs reakcióban felhasználunk.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket a 2. eljárás szerint is előállíthatjuk, ahol a képletekben Y gyűrű, R és X jelentése a fentiekben megadott és az α-lánc kettős kötése E- vagy Z-konfigurációjú.
(1. művelet)
Az 1. műveletben az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű aminovegyületet valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy annak reaktív származékával reagáltatjuk, ezt a műveletet az 1. eljáráshoz hasonló eljárást megvalósítva hajtjuk végre. Néhány (IV) általános képletű aminovegyületet ír le a Chem. Pharm. Bull. 37, 6, 1524-1533 (1989) irodalmi hely.
(2. művelet)
Ebben a műveletben az (V) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű aldehidvegyületté oxidáljuk. Ezt a műveletet kromát oxidálószerrel hajtjuk végre, így Jones-reagenst, Collins-reagenst, piridinium-klórkromátot, piridinium-dikromátot használunk valamely oldószerben, így klórozott szénhidrogénekben (például kloroformban, diklór-metánban), éterben (például etiléterben, tetrahidrofuránban) vagy acetonban, benzolban és hasonló oldószerekben, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány órán keresztül a reakciót megvalósítva. Ezen műveletet adott esetben valamely oxidálószerrel, valamely megfelelő aktiválószerrel kombinációban (például trifluor-ecetsavanhidriddel, oxalilkloriddal) és dimetii-szulfoxiddal hajtjuk végre, kívánt esetben valamely bázis (például szerves bázis, így trietil-amin, dietil-amin) jelenlétében.
(3. művelet)
Ebben a műveletben a (VI) általános képletű aldehidvegyület α-láncát vezetjük az (I) általános képletű vegyületbe. Ezen műveletben az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű aldehidet valamely ilidvegyülettel reagáltatjuk az α-lánc maradék részével reagáltatva Wittigreakciós körülmények között. Továbbá az ilidvegyület megfelel az α-lánc maradék részének, melyet oly módon állítunk elő, hogy trifenil-foszfint a megfelelő halogénezett alkanoinsawal vagy észterszármazékkal reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében önmagában ismert eljárást megvalósítva.
Más reaktív származékok vagy szabad sav reakciójában, melyet valamely (II) általános képletű aminnal vagy (IV) általános képletű vegyülettel hajtunk végre, mely megfelel minden egyes reaktív származék vagy szabad sav tulajdonságainak, önmagában ismert reakciót valósítunk meg, és a reakciókörülmények meghatározottak. A kapott reakcióterméket adott esetben önmagában ismert módon tisztítjuk, így valamely oldószerrel extrahálunk, kromatografálunk, átkristályosítunk és hasonló műveleteket végzünk.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet kívánt esetben a megfelelő észterszármazékká alakíthatjuk. Például az észtert a karbonsav észterifikációjával állítjuk elő önmagában ismert módon. Kívánt esetben az E-izomert, a Z-izomert vagy ezek keverékét állítjuk elő a reakció körülményeitől függően.
Ha az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet valamely kezelés során alkalmazzuk, akkor azokat orális vagy parenterális adagolással megfelelő készítményekké alakítjuk. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket adott esetben orálisan vagy parenterálisan adjuk. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket orális adagolás céljára tablettákká, kapszulákká, granulátumokká, porokká, szirupokká és hasonlókká alakítjuk, parenterális adagolás céljára injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injektálási célokra, vagy inhalátumokat, szemcseppeket, orrcseppeket, végbélkúpokat vagy perkután készítményt, így kenőcsöket állítunk elő.
A gyógyszerkészítmények előállítása során vivőanyagokat, hígítóanyagokat, oldószereket és bázisokat alkalmazunk, mely szerek a szakember számára jól ismertek. Tablettakészítmény esetében azokat oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a vivőanyagokkal együtt tablettává nyomjuk vagy alakítjuk. A felhasználható vivőanyagok példa szerint valamely gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagok, így kötőanyagok (például búzakeményítő), töltőanyagok (például tejcukor vagy mikrokristályos cellulóz), dezintegrálószerek (például keményítő, nátrium-glikolát) vagy lubrikánsok (például magnézium-sztearát). A tablettákat adott esetben bevonattal állítjuk elő. Folyékony készítmények esetében például szirupok, oldatok vagy szuszpenziók kialakításakor azok adott esetben valamely szuszpendálószert (például metil-cellulózt), emulgeálószert (például lecitint) vagy konzerválószert tartalmaznak. Injekciós készítmények esetén azok adott esetben oldatot vagy szuszpenziót vagy olajos vagy vizes emulziót képeznek, amelyek adott esetben szuszpenziós stabilizálószert vagy diszpergálószert és hasonlókat tartalmaznak. Inhalátumok esetében azokat folyékony készítményekbe visszük, melyek inhalátorokban alkalmazhatók. Szemcseppek esetében azokat oldat vagy szuszpen5
HU 226 458 Β1 zió formájában állítjuk elő. Különösen a nazális gyógyszerkészítmények esetében a nazális blokk kezelésére adott esetben oldatokat vagy szuszpenziókat használunk a szokásos kikészítési eljárásokat megvalósítva, vagy porformát képzünk porképző szerekkel (például hidroxi-propil-cellulóz, karbopol), melyeket a nazális kavitásukba adunk. Más eljárásváltozat szerint az aeroszolt töltés után valamely speciális tartályba valamely alacsony forráspontú oldószerrel együtt visszük.
Bár az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek dózisa az adagolás módjától, a beteg korától, testsúlyától, nemétől, általános egészségi kondíciójától és a felhasznált gyógyszerfajtától változik, adott esetben a dózist a gyakorló orvos határozza meg, orális adagolás esetében a napi dózis általában 0,01-100 mg, előnyösen 0,001-10 mg, különösen előnyösen 0,01-1 mg/testtömeg-kg. Parenterális adagolás esetén a napi dózis általában 0,001-100 mg, előnyösen 0,001-1 mg, különösen előnyösen 0,001-0,1 mg/testtömeg-kg. A napi dózist naponta 1-4 adagra osztva adjuk.
Az alábbi példákban találmányunkat bemutatjuk anélkül, hogy igényünket csupán a példákra korlátoznánk.
A jelen találmány leírásában ismertetett példákban a rövidítések jelentése az alábbi: Me=metilcsoport, Ac=acetilcsoport, Ph=fenilcsoport.
1. referenciapélda
5-Benzolszulfonil-oxi-benzo[b]tiofén-3-karbonilkloríd (3) előállítása
8,63 g (44,4 mmol) (1) képletű 5-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav [J. Chem. Soc. (C), 1899-1905 (1967), M. Martin-Smith és munkatársai] 160 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban és 44 ml 1 N nátriumhidroxidban elkészített oldatához 87 ml 0,56 N nátriumhidroxidot és 6,2 ml (48,4 mmol) benzolszulfonil-kloridot adunk szimultán oly módon, hogy a pH-értéket 11-12 értéken tartjuk jeges hűtés és keverés közben. Miután a reakció lejátszódott, az elegyet vízzel hígítjuk, meglúgosítjuk és toluollal mossuk. A vizes fázist koncentrált sósavval keverés közben gyengén megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után 14,33 g (2) képletű 5-benzolszulfonil-oxibenzo[b]tiofén-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 202-203 °C.
NMR δ (CDCI3), 300 MHz: 7,16 (1H, dd, J=2,6 és
9,0 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,60 (1H, s).
IR (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672,
1599, 1558,1500,1460, 1451 cm-1. Elemanalízis-adatok a C15H10O5S2 összegképletre: számított (%): C, 53,88; H, 3,01; S, 19,18;
mért: (%): C, 53,83; H, 3,03; S, 19,04.
A fentiek szerint előállított 5,582 g (16,7 mmol) 5-benzolszulfonil-oxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav (2), 1 csepp dimetil-formamid, 3,57 ml (50 mmol) tionil-klorid és 22 ml toluol keverékét 1,5 órán keresztül refluxáljuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 5,89 g (3) képletű cím szerinti vegyületet kapunk.
2. referenciapélda
5-Acetoxi-benzo[b]tiofén-3-karbonil-klorid (5) előállítása
100 mg (0,3 mmol) fentiek szerint előállított (2) képletű 5-benzolszulfonil-oxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav 1,2 ml 1 N nátrium-hidroxidban elkészített oldatát 40 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül hagyjuk állni. Ezután 1,2 mM N sósavat adunk az oldathoz, és a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után 58 mg (1) képletű 5-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsavat kapunk. Hozam: 96,6%, olvadáspont: 262-263 °C.
1,140 ml fentiek szerint előállított (1) képletű 5-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav 2 ml ecetsavanhidridben és 4 ml piridinben elkészített oldatát 3 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután vizet adagolunk, és az elegyet 1,5 órán keresztül jeges hűtés közben keverjük, és a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után 1,349 mg (4) képletű 5-acetoxi-benzo[b]tiofén-3karbonsavat kapunk. Hozam: 97,3%, olvadáspont: 239-240 °C.
1,349 mg fentiek szerint előállított (4) képletű 5-acetoxi-benzo[b]tiofén-3-karbonsav, 1 csepp dimetilformamid, 1,22 ml (17,13 mmol) tionil-klorid és 25 ml toluol keverékét 1,5 órán keresztül refluxáljuk, majd csökkentett nyomáson történő bepárlás után 1,454 mg cím szerinti (5) vegyületet kapunk.
3. referenciapélda (1R,2S,3S,5S)-2-(2-Amino-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1Jhept-3-H)-etanol (IVA-b-1) és (1R, 2R, 3S, 5S)-2-(2-amino-6,6-dimetilbiclklo[3.1,1]hept-3-il)-etanol (IVA-c-1) előállítása A (6) képletű vegyületet [Chem. Pharm. Bull. Vol.
37. 6, 1524-1533 (1989)] nátriummal redukáljuk a szakirodalomban leírt fentiekben említett módszerek szerint eljárva, és a kapott (IVA-a-1) képletű vegyületet benzoesavsó formájában szűréssel elkülönítjük. A 79 g tömegű anyalúgot 150 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz keverés közben 260 ml 1 N sósavat adunk. A vizes fázist elválasztjuk és 65 ml 4 N nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot (6,7 g a 30 g-ból) 40 ml 90%-os metanolban oldjuk, 500 ml ioncserélő gyantán abszorbeáljuk. A gyanta típusa Amberlite CG-50 (NH4+) típus I, és 2,2 liter vízzel, továbbá 1 N 2,2 liter vizes ammóniaoldattal eluáljuk gradienselúciós módszerrel. Első frakció: 300 ml. Minden egyes frakciót vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrzünk (kifejlesztő oldószer: kloroform:metanol:koncentrált vizes ammónia=90:10:1). A 3-8 frakciót összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot hexánból átkristályosítjuk, és átkristályosítás után 538 mg pálcikaszerű terméket kapunk. Olvadáspont: 117-118 °C.
NMR δ (CDCI3), 300 MHz: 1,01 és 1,21 (minden egyes
3H, minden egyes s), 1,34 (1H, d, J=9,9 Hz),
1,52-1,66 (2H, m), 1,90-2,07 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,12 (3H, bs), 3,49 (1H, dd,
HU 226 458 Β1
J=3,9 és 9,6 Hz), 3,61 (1H, dt, J=2,4 és 10,5 Hz),
3,84 (1H, ddd, J=3,3, 4,8 és 10,5 Hz).
IR (Nujol): 3391, 3293, 3108, 2989, 2923, 2869, 2784,
2722, 2521, 1601, 1489, 1466 cm1 2.
[a]V-2,5° (c=1,02, CH3OH)
Elemanalízis-adatok a Cn^-iNO összegképletre: számított (%): C, 72,08; H, 11,55; N, 7,64;
mért(%): C, 72,04; H, 11,58; N, 7,58.
Röntgendiffrakciós kristályanalízis módszerrel a kapott vegyület szerkezeti képletét meghatároztuk, mely képlet az (1R,2R,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]hept-3-il)-etanol-szerkezettel írható le (IVA-c-1). 2,9 g anyalúgot hexánból történő átkristályosítás után 15 ml etil-acetátban oldunk, és az oldathoz 30 ml 1,93 g benzoesavat tartalmazó etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat szűrjük, és ily módon 2,93 g (IVA-a-1) képletű vegyület benzoesavas sóját kapjuk. Olvadáspont: 182-183 °C.
A 10-17 frakciót összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 2,66 g páriási maradékot 15 ml etil-acetátban tartalmazó oldathoz 11 ml 1,77 g benzoesavat tartalmazó etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, és ily módon 4,08 g pálcika alakú kristályt kapunk. Olvadáspont: 160-161 °C. NMR δ (CDCI3), 300 MHz: 0,61 és 1,06 (minden egyes
3H, minden egyes s), 1,36 (1H, m), 1,53-1,65 (2H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,95-2,04 (4H, m), 3,18 (1H, d, J=6,3 Hz), 3,58 (1H, dt, J=3,0 és 10,8 Hz), 3,81 (1H, m), 5,65 (4H, bs), 7,33-7,42 (3H, m), 7,98-8,01 (2H, m).
IR (Nujol): 3320, 2922, 2854, 2140, 1628, 1589, 1739,
1459,1389 cm-1.
[a]^-31,8° (c=1,01,CH3OH)
Elemanalízis-adatok a C18H27NO3 összegképletre: számított (%): C, 70,79; H, 8,91; N,4,59;
mért (%): C, 70,63; H, 8,86; N, 4,58.
Röntgendiffrakciós kristályanalízises módszerrel a termék szerkezeti képletét meghatároztuk, mely képlet az (1R,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-3-il)-etanol-szerkezettel írható le (IVA-b-1).
1. példa
Nátrium (5Z)-7-{(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hidroxibenzo[b]tiofén-3-il-karbonil-amino)-6,6-dimetilbiciklo[3.1,1]hept-3-il}-5-heptenoát (IA-a-6) előállítása (1, művelet)
1,450 mg (5,2 mmol) (IIA-a-1) [23170/1994 számú publikált japán közrebocsátási irat] vegyületet 25 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 2,6 ml (18,7 mmol) trietil-amin és 1,454 mg (1,1 mmol) (5) képletű 5-acetoxi-benzo[b]tiofén-3-karbonil-klorid (előállítva a
2. referenciapélda szerint) elegyét adjuk. 1,5 órán át történő keverés után az elegyet vízzel hígítjuk és toluollal klrázzuk. A szerves fázist hígított sósavas vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A páriási maradékot szilikagélen kromatografáljuk toluol/etil-acetát=9:1 eluensrendszert használva, és ily módon 2,481 mg (IA-a-10) képletű vegyületet kapunk. Hozam: 96,1%.
[a]^=+48,0° (c=1,01, CH3OH)
Elemanalízis-adatok a C28H35NO5S.0,1H2O összegképletre:
számított (%): C, 67,34; H, 7,10; N, 2,80; S, 6,42; mért (%): C, 67,23; H, 7,12; N, 2,86; S, 6,59.
(2. művelet)
A fentiek szerint előállított (IA-a-10) vegyület 2,357 mg (4,73 mmol) 25 ml etanolban elkészített oldatához 4,1 ml (16,4 mmol) 4 N nátrium-hidroxidot adunk. 6 órán át történő keverés után az elegyet 17 ml 1 N sósavval semlegesítjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A páriási maradékot etil-acetát/n-hexán rendszerből átkristályosítva 1,859 mg (IA-a-5) vegyületet kapunk prizma alakú kristályok formájában. Hozam: 86,5%, olvadáspont: 142-143 °C.
[atf>3=+47,6° (c=1,01, CH3OH)
Elemanalízis-adatok a C25H3iNO4S összegképletre: számított (%): C, 68,00; H, 7,08; N, 3,17; S, 7,26; mért(%): C, 67,93; H, 7,08; N, 3,19; S, 7,24.
(3. művelet)
A fentiek szerint előállított (IA-a-5) 203 mg tömegű (0,46 mmol) vegyület 3 ml metanolban elkészített oldatához 0,42 ml (0,42 mmol) 1 N nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A páriási maradékot kis mennyiségű etil-acetátban oldjuk és n-hexánnal hígítjuk. Az oldhatatlan anyagokat metanolban oldjuk, és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk (IA-a-6). Hozam: 98,5%.
[a]^+38,9° (c=1,00%, CH3OH)
Elemanalízis-adatok a C25H30NO4SNa.0,5H2O összegképletre:
számított (%): C, 63,54; H, 6,61; N, 2,96; S, 6,78; Na, 4,86;
mért(%): C, 63,40; H, 6,69; N, 3,13; S, 6,73;
Na, 4,68.
2. példa (5Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(5-Hidroxi-benzo[b]tiofén3-il-karbonil-amino)-6,6-dimetil-bíciklo[3.1.1]hept3-il]-5-hepténsav (IA-b-1) előállítása (1. művelet)
916 mg (3 mmol) (1R,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6dimetil-biciklo[3.1.1]hept-3-il)-etanol-benzoesav-só 3 ml vízben elkészített szuszpenziójához 3,1 ml 1 N sósavat adunk. A kivált benzoesavat etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázis pH-értékét pH=10,5 értékre állítjuk 700 ml vízmentes nátrium-karbonáttal, melyhez cseppenként 1,06 g (3 mmol) 5-benzolszulfonil-oxi-benzo[b]tiofén-3-karbonil-kloridot (3) adunk 6 ml tetrahidrofuránban. 1,5 óra elteltével az elegyet vízzel hígítjuk és toluollal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így nyert 1,5 g tömegű páriási maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán:etil-acetát=1:1 arányú eluensrendszert használva,
HU 226 458 Β1 és ily módon 1,497 g (VA-b-1) vegyületet kapunk. Hozam: 99,8%.
[aK?-31,1° (c=1,00, CH3OH)
Elemanalízis-adatok a C26H29NO5S2.0,2H2O összegképletre:
számított (%): C, 62,05; H, 5,89; N, 2,78; S, 12,74; mért(%): C, 62,03; H, 5,93; N, 2,79; S, 12,72.
(2. művelet)
0,61 ml (8,6 mmol) dimetil-szulfoxid 9,7 ml 1,2-dimetoxi-etánban elkészített oldatát -60 °C hőmérsékletre hűtjük, és ahhoz cseppenként 0,37 ml (4,3 mmol) oxalil-kloridot adunk. 15 perc elteltével az oldathoz 1,427 g (2,9 mmol) fentiek szerint elkészített vegyület (VA-b-1) 11 ml 1,2-dimetoxi-etánban elkészített oldatát adjuk. 30 perc keverés után 1,2 ml trietil-amint adunk az elegyhez, és azt 30 percen keresztül keverjük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és toluollal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így nyert párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán:etil-acetát=6:4 arányú eluensrendszert használva, és így 1,338 g (VIA-b-1) vegyületet kapunk. Hozam: 94,1%.
[α]£-29,Γ (c=1,01, CH3OH)
Elemanalízis-adatok a C26H27NO5S2.0,4H2O összegképletre:
számított (%): C, 61,85; H, 5,55; N, 2,77; S, 12,70; mért(%): C, 61,92; H, 5,60; N, 2,79; S, 12,88.
(3. művelet)
1,72 g (3,9 mmol) 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid és 1,016 g (9 mmol) kálium-t-butoxid 9 ml tetrahidrofuránban elkészített szuszpenzióját 1 órán keresztül jeges hűtés közben keverjük. A keverékhez ezután 1,288 g (2,6 mmol) fentiek szerint előállított vegyület (VIA-b-1) 4 ml tetrahidrofuránban elkészített elegyét adjuk 6 perc alatt, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 15 ml vízzel hígítjuk, 1 N sósavval pH=10,5 értékre savanyítjuk és 15 ml toluollal kétszer mossuk. A vizes fázist 1 N sósavval pH=8,0 értékre savanyítjuk, majd 1,15 g (10,4 mmol) vízmentes kalcium-kloridot adagolunk és 15 ml etil-acetáttal kétszer kirázzuk. A szerves fázist 16 ml vízzel hígítjuk, 1 N sósavval pH=2-3 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 1,44 g (IA-b-1 ’) képletű vegyületet kapunk. Hozam: 95,5%.
A kapott vegyületet a következő műveletben tisztítás nélkül használjuk fel.
(4. művelet)
1,44 g (2,6 mmol) fentiek szerint előállított vegyület (IA-b-1 ’) 2,8 ml dimetil-szulfoxidban elkészített oldatához 3,9 ml 4 N nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 50 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és 15 ml toluollal kétszer mossuk. A vizes fázist 1 N sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 1,097 g (IAb-1) vegyületet kapunk. Hozam: 95,9%.
[a]^-43,0° (c=1,01, CH3OH)
Elemanalízis-adatok a C25H31NO4S.0,2H2O összegképletre:
számított (%): C, 67,45; H, 7,11; N, 3,15; S, 7,20; mért(%): C, 67,51; H, 7,15; N, 3,38; S, 6,96.
3. példa (5E)-7-[(1R,2R,3S,5S)-2-(5-Hidroxi-benzo[b]tiofén3-il-karbonil-amino)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept3-il]-5-hepténsav (IA-a-17) előállítása
11,04 g (25 mmol) (5Z)-7-[(1 R,2R,3S,5S)-2-(5-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-il-karbonil-amino)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]hept-3-il]-5-hepténsav (IA-a-5), 4,32 g (18,8 mmol) 1-metil-tetrazol-5-il-diszulfid [J. Org. Chem., 50, 2795-2796 (1985), M. Narisada, Y, Terűi, M. Yamakawa, F. Watanebe, M. Ohtani és H. Miyazaki és munkatársai] és 2,84 g (17,3 mmol) 2,2’-azo-biszizobutironitril 1,1 liter benzolban elkészített elegyét 8 órán keresztül keverjük refluxhőmérsékleten. Az elegyet ezután 400 ml 0,4 N nátrium-hidroxiddal kétszer kirázzuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A 11,08 g tömegű csapadékot szilikagélen kromatografáljuk kloroform:metanol=10:1 arányú eluensrendszert használva, és ily módon 6,93 g vegyületet kapunk. A kapott vegyületet 69 ml dimetoxi-etánban oldjuk, és az oldathoz 2,15 g 4-metoxi-benzil-amint adunk és 120 ml éterrel jeges hűtés közben hígítunk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, és ily módon 7,45 g kristályos terméket kapunk, melyet izopropil-alkohol/etil-acetát/éter rendszerből (térfogatarány 2/10/5) tisztítás céljából átkristályosítjuk. Olvadáspont: 108-111 °C.
[a]í?+18,9° (c=1,00, CH3OH)
A 4-metoxi-benzil-amin-só izomer tisztaságát HPLC módszerrel vizsgáljuk. Eredmény: (E-izomer):(Z-izomer)=98,4:1,6. [HPLC körülmények] Oszlop: YMC töltet AM-303-10 (10 pm. 120A. ODS) (4,6 mm Φ X 250 mm); áramlási sebesség: 1 ml/perc; detektálás: UV 254 nm; mobil fázis: ecetsav/víz/acetonitril=O, 1/52/48; retenciós idő: (E-izomer) 21 perc, (Z-izomer) 23 perc.
1,6 g tisztított 4-metoxi-benzil-amin-sót 25 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 25 ml 1 N sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 1,21 g (IA-a-17) vegyületet kapunk.
[a]$+14,4° (c=1,01, CH3OH)
Elemanalízis-adatok a C25H3iNO4S.0,1H2O összegképletre:
számított (%): C, 67,72; H, 7,09; N, 3,16; S, 7,23; mért(%): C, 67,59; H, 7,26; N, 3,35; S, 7,39.
Az ugyanezen módszer szerinti eljárással előállított vegyületeket és fizikai állandóikat az 1-14. táblázatok foglalják össze.
HU 226 458 Β1
1. táblázat
Vegyületszám X Z Vegyületszám X Z
IA-a-1 H IA-a-9 H
IA-a-2 H IA-a-10 ch3
IA-a-3 H 'ξΟ'Β- IA-a-11 H
IA-a-4 H IA-a-12 H
IA-a-5 H IA-a-13 H
IA-a-6 Na .OH IA-a-14 H
IA-a-7 H IA-a-15 H ^O^OAc
IA-a-8 H OH IA-a-16 H ’ζΡ OAc
HU 226 458 Β1
2. táblázat
Vegyületszám Vegyületszám
IA-a-17 IA-b-3
IA-c-1 fSrh'i %r IA-d-1 £Yo^^coon ^\Cr
IA-c-2 ^s\O IA-d-2 |^>*S0*^S^COOH
IA-c-3 IA-d-3 ^Ycr~ §
IA-c-4 ^\£r° IA-b-1 A\£r“
IA-b-1 COOH ^\Cr IA-b'—2 M6“x^X^COOH 'VyT
IA-b-2 ^Vxx^'cooH ^AcO'“‘ s IA-b'-3 'V^CT
HU 226 458 Β1
3. táblázat
Vegyületszám Vegyületszám
IB-b’—1 0 IB-b’—4 af— · Υςσ-
IB-b'—2 Ax?* IB-b'-5 'zZX/S'COOH
IB-b-3 0 A#
IB-a’-1 IB-a’-4 cooh
IB-a’-2 Χσ' IB-a’—5 (*TTzx^'cooh s\a~
IB-a’-3 »W
HU 226 458 Β1
4. táblázat
Vegyületszám Vegyületszám
IA-a'—1 IA-a’-4
IA-a’-2 IA-a’-5 ^\£r”
IA-a’-3 ^..•χΧΧχ-^COOH OH
IA-c'-1 %r IA-c’—4 ^^^^COOH ' ií\xy
IA-c'-2 ' :\c.. IA-c-5 (ÍTCS ^COOH ApT
IA-c-3 ©U_ \9 OH
HU 226 458 Β1
Vegyületszám
IA-d’—1
IA-d'-2
IA-d’—3
IA-d'—4
IA-d'-5
5. táblázat
A#
OH
HU 226 458 Β1
6. táblázat
Vegyületszám Vegyületszám
IB-a-1 'X IB-a-4 |ίΓΤ~^“ Χχ-
IB-a-2 IB-a-5 =χσ~
IB-a-3 --- XW
IB-b-1 X\o IB-b-4 Άχ“
IB-b-2 J^Y^-Z-SX-COOH Αχ’ IB-b-5 ΧχχΧ
IB-b-3 Air”
HU 226 458 Β1
7. táblázat
Vegyületszám Vegyületszám
IB-c-1 COOH “LÓ IB-c-4
IB-c-2 j^y^-^^-cooH IB-c-5 wr
IB-c-3
IB-d-1 'COOH Λχ, IB-d-4 íTr^' Af;'
IB-d-2 ΦΓΊΤ' 0004 *\£r IB-d-5
IB-d-3 '^xcr
HU 226 458 Β1
8. táblázat
Vegyületszám Vegyületszám
IB-c-1 o IB-c'-4 grr s\£r‘
IB-c’-2 IB-c’-5 »\σ~
IB-c-3
IB-d’—1 IB-d’—4 Vt£r“
IB-d'—2 IB-d’—5 ©. 9 n\cr
IB-d’-3 '«W
HU 226 458 Β1
9. táblázat
Vegyületszám Fizikai állandók
IA-a-1 NMR δ (CDCI3 ppm), 300 MHz 0,97 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,16 és 1,25 (mind 3H, mind s), 1,53-2,46 (14H, m), 4,28 (1H, m), 5,36-5,53 (2H, m), 6,34 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,26 (1H, t, 7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=0,9 és 7,8 Hz), 7,77 (1H, m), 7,80 (1H, d, J=0,6 Hz). IR (CHCI3): 3509, 3446, 3429,1738,1708,1651,1548,1525,1498 cm-1. [a]D +53,4° (CH3OH, c=1,01,25 °C).
IA-a-2 0,99 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,13 és 1,26 (mind 3H, mind s), 1,54-2,51 (14H, m), 4,32 (1H, m), 5,37-5,54 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J=1,8 és 8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,81 (1H, s), 8,54 (1H, d, J=1,8 Hz). IR (CHCI3): 3517, 3443, 2665,1708,1654,1514 cm-1. [a]D +39,5° (CH3OH, c=1,00, 26 °C).
IA-a-3 0,98 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,11 és 1,24 (mind 3H, mind s), 1,53-2,50 (14H, m), 4,32 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,18 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,54 (1H, dd, J=1,8 és 8,7 Hz), 7,75 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,7 Hz). IR (CHCI3): 3517, 3443, 3095, 1708,1654,1585,1512 crrr1. [ot]D +49,4° (CH3OH, c=1,01,23 °C).
IA-a-4 0,99 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,12 és 1,25 (mind 3H, mind s), 1,54-2,51 (14H, m), 4,32 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,19 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,8 és 8,4 Hz), 7,55 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,33 (1H, dd, J=0,9 és 8,4 Hz). IR (CHCI3): 3517, 3442, 3095, 2667,1708,1653,1545, 1515 crrr1. [a]D +54,6° (CH3OH, c=1,01,23 °C).
10. táblázat
Vegyületszám Fizikai állandók
IA-a-5 1,02 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,12 és 1,24 (mind 3H, mind s), 1,56-2,55 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,32-5,51 (2H, m), 6,20 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 és 9,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=2,4 Hz). IR (CHCI3): 3600, 3440, 3226,1707,1638,1602,1516 crrr1. [a]D +47,6° (CH3OH, c=1,00, 23 °C). Olvadáspont: 142-143 °C.
IA-a-6 (CD3OD) 0,97 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,16 és 1,25 (mind 3H, mind s), 1,55-2,43 (14H, m), 4,18 (1H, m), 5,41-5,53 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J=0,6 és 8,7 Hz), 7,68 (1H, dd, 0,6 és 8,7 Hz), 7,71 (1H, m), 8,01 (1H, s). IR (KBr): 3436, 2621,1637,1600,1557,1520,1434 cm-1. [a]D +38,9° (CH3OH, c=1,00, 25 °C).
IA-a-7 0,97 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,10 és 1,23 (mind 3H, mind s), 1,54-2,52 (14H, m), 4,32 (1H, m), 5,35-5,54 (2H, m), 6,26 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,4 és 9,0 Hz), 7,26 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9,0 Hz). IR (CHCI3): 3592, 3439, 3223, 3102,1708,1639,1604,1518 cnr1. [a]D +51,5° (CH3OH, c=1,01,25 °C).
IA-a-8 0,96 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,11 és 1,24 (mind 3H, mind s), 1,54-2,53 (14H, m), 4,34 (1H, m), 5,35-5,53 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,5 és 8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,86 (1H, s). IR (CHCI3): 3586, 3437, 3104, 1708, 1638, 1568, 1522,1501,1471 cnr1. [a]D +57,1° (CH3OH, c=1,01,25 °C).
11. táblázat
Vegyületszám Fizikai állandók
IA-a-9 0,98 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,12 és 1,25 (mind 3H, mind s), 1,54-2,51 (14H, m), 2,33 (3H, s), 4,30 (1H, m), 5,36-5,54 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,1 és 9,0 Hz), 7,83 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,84 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=2,1 Hz). IR (CHCI3): 3510, 3443, 2665,1758,1708,1653, 1514 cm-1. [a]D +47,8° (CH3OH, c=1,00, 25 °C).
IA-a-17 NMR5(CDCI3), 300 MHz 1,00 (1H, d, J=10,5 Hz), 1,12 és 1,23 (mind 3H, mind s), 1,50-1,66 (3H, m), 1,84-2,03 (4H, m), 2,17-2,40 (7H, m), 4,33 (1H, m), 5,42-5,45 (2H, m), 6,16 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 és 8,7 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,69 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,4 Hz). IR (CHCI3): 3441,3237, 3035, 3009, 2992, 2924, 2870, 1708, 1637, 1601, 1516, 1436 cm-1. [0]¾4 +14,4° (c=1,01%, CH3OH)
HU 226 458 Β1
11. táblázat (folytatás)
Vegyületszám Fizikai állandók
IA-c-1 1,09 és 1,25 (mind 3H, mind s), 1,50 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,52-1,69 (3H, m), 2,02-2,30 (10H, m), 2,49 (1H, m), 4,89 (1H, dt, J=3,9 és 9,6 Hz), 5,30-5,54 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,4 és 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,74 (1H, s), 8,00 (1H,d, J=2,4 Hz). IR (CHCI3): 3464, 3225, 3022, 3016, 2924, 2870,1707,1639,1602,1519,1479,1459, 1437 cm-1. [a]^-57,1° (c=1,00%, CH3OH)
12. táblázat
Vegyületszám Fizikai állandók
IA-c-2 1,08 és 1,25 (mind és mind s), 1,49-1,62 (4H, m), 1,84-2,10 (5H, m), 2,14-2,30 (5H, m), 2,56 (1H, m), 4,89 (1H, dt, J=3,3 és 9,9 Hz), 5,25-5,40 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=10,2 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4 és 9,0 Hz), 7,68 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=2,4 Hz). IR (Nujol): 3460, 3178, 2927,2854, 2726, 2680,1702,1639,1600,1517 cm-1, [a]ft -34,6° (c=1,01 %, CH3OH). Olvadáspont: 166-167 °C.
IA-b-1 1,00 és 1,23 (mind és mind s), 1,22-1,40 (6H, m), 1,92-2,25 (8H, m), 2,47 (1H, m), 4,32 (1H, t, J=8,6 Hz), 5,26-5,50 (2H, m), 6,15 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 és 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,73 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=2,4 Hz). IR (CHCIg): 3423, 3223, 3033, 3016, 2925, 2870, 1707, 1638,1601, 1436 cm-1 [a® -43,0° (c=1,01%, CH3OH)
IA-d-1 1,06 és 1,23 (mind és mind s), 1,07 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,51-1,68 (3H, m), 1,80-2,60 (11H, m), 4,81 (1H, dt, J=2,7 és 9,9 Hz), 5,20-5,51 (2H, m), 6,32 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 és 9,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,77 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=2,4 Hz). IR (CHCIj): 3394, 3163, 2926, 2854, 2681,2609,1698,1636, 1599,1529,1458, 1437 cm-1, [a]^ +77,3° (c=1,01%, CH3OH). Olvadáspont: 148-149 °C.
13. táblázat
Vegyületszám Fizikai állandók
IA-b-1 1,02 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,13 és 1,24 (mind 3H, mind s), 1,56-2,55 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,35-5,51 (2H, m), 6,20 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,4 és 9,0 Hz), 7,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=2,4 Hz). IR (CHCI3): 3440, 3226,1708,1637,1602,1516 crrr1. [a]^^19,9° (c=1,01 %, CH3OH). Olvadáspont: 143-144 °C.
IB-b'—1 0,87 és 1,24 (mind 3H, mind s), 1,51 (1H, d, J=10,5 Hz), 1,60-2,61 (14H, m), 4,24 (1H, m), 5,32-5,45 (2H, m), 6,12 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,33 (1H,d, J=7,8 Hz). IR (CHCI3): 3429, 3067, 3023, 3014, 2923, 2871,1708,1652,1556,1516,1494 cnr1. [a]$ -23,0° (C=1,00%, CH3OH)
IB-b-2 1,11 és 1,24 (mind 3H, mind s), 1,50 (1H, d, J=10,8 Hz), 1,59-2,60 (14H, m), 4,2 (1H, m), 5,32-5,45 (2H, m), 6,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, ddd, J=2,4, 9,0 és 10,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J=4,8 és 9,0 Hz), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J=2,4 és 0,2 Hz). IR (CHCI3): 3429, 3095, 3030, 3015, 2923, 2871, 1708,1653,1603,1566, 1517, 1432 cm-1, [a®-22,4° (c=1,01%, CH3OH)
IB-b’-3 0,86 és 1,23 (mind 3H, mind s), 1,49-2,58 (15H, m), 4,24 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,4 és 8,7 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,77 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=2,4 Hz). IR (CHCI3): 3425, 3237, 3029, 3021, 3017, 2924, 2871,1707,1637,1519,1457, 1437 cm-1. [a]^-18,7° (c=1,00%, CH3OH)
14. táblázat
Vegyületszám Fizikai állandók
IB-a’—1 0,91 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,13 és 1,25 (mind 3H, mind s), 1,60-1,88 (3H, m), 2,01-2,50 (10H, m), 2,79 (1H, t, J=11,6 Hz), 4,54 (1H, m), 5,31-5,50 (2H, m), 6,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=7,5 Hz). IR (CHCI3): 3429, 3065, 3023, 3015, 2923, 2872,1708,1651,1556,1516,1493 cm1, [afö +26,5° (c=1,01 %, CH3OH)
HU 226 458 Β1
14. táblázat (folytatás)
Vegyületszám Fizikai állandók
IB-a’-2 0,91 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,12 és 1,25 (mind 3H, mind s), 1,60-1,90 (3H, m), 2,01-2,50 (10H, m), 2,78 (1H, t, J=12,2 Hz), 4,52 (1H, m), 5,30-5,50 (2H, m), 6,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, dt, J=2,7 és 8,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=4,5 és 8,7 Hz), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H,dd, J=2,7 és 9,9 Hz). IR (CHCIj): 3430, 3095, 3024, 3015, 2923, 2872,1708,1652,1603, 1565,1517, 1433 cm-1. [a]§ +25,8° (c=1,00%, CH3OH)
IB-a’-3 0,88 (1H, d, J=59,9 Hz), 1,11 és 1,26 (mind 3H, mind s), 1,50-1,90 (3H, m), 2,00-2,23 (8H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,83 (1H, t, J=12,0 Hz), 4,55 (1H, m), 5,24-5,44 (2H, m), 6,11 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4 és 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=2,4 Hz). IR (CHCI3): 3425, 3222, 3028, 3022, 3015, 2923, 2872, 1707,1637, 1601, 1519, 1456,1437 cm-1.1«]^ +19,3° (c=1,00%, CH3OH)
A fenti példákból előállított vegyületeket in vivő és in vitro aktivitás meghatározásával vizsgáltuk az alábbi kísérleti példákban leírt módszerek szerint.
1. kísérleti példa: PGD2 receptor kötés
Anyagok és módszerek (1) Humán lemezkemembrán-frakció előállítása 25
A vérmintát 3,8%-os nátrium-citrátot tartalmazó műanyag fecskendők felhasználásával vettük egészséges önkéntesek vénájából (férfiak és nők), műanyag tesztcsőbe helyeztük és enyhe rázással kevertük. A mintákat ezután 1800 rpm fordulattal 10 percen 30 keresztül szobahőmérsékleten centrifugáltuk, és a PRP-t (lemezkegazdag plazma) tartalmazó szupernatánst összegyűjtöttük. A PRP-t 2300 rpm fordulattal 22 percen keresztül szobahőmérsékleten újra centrifugáltuk, és ily módon lemezkéket kaptunk. A lemezké- 35 két homogenizátorral (Ultra-Turrax) homogenizáltuk, majd háromszor 20 000 rpm fordulatszám mellett 10 percig 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk, és így a lemezkemembrán-frakcióhoz jutottunk. A proteinmeghatározás után a membránfrakciókat 2 mg/ml értékre 40 állítottuk és -80 °C hőmérsékleten felhasználásig mélyhűtőben félretettük.
(2) PGD2 receptorhoz való kötés
A kötési reakcióoldathoz (50 mmol Tris/HCI, pH=7,4, 5 mg MgCI2) (0,2 ml) humán lemezkemembrán-frakciót adtunk 0,1 mg tömegben, és további 5 nmmol [3H]PGD2-t (115 Ci/mmol) adagoltunk, a reagáltatást 4 °C hőmérsékleten 90 percen keresztül végezve. Miután a reakció lejátszódott, a reakciókeveréket üvegszűrőn szűrőpapíron keresztül szűrtük, néhányszor hideg sóoldattal mostuk, és a radioaktivitást a szűrőpapíron visszamaradt anyagon mértük. A specifikus kötést a nemspecifikus kötés (kötés 10 gmol PGD2 jelenlétében) szubtrakciójából számoltuk a teljes kötésből. Minden egyes vegyület-gátlóaktivitást mint azt a koncentrációt fejeztük ki, amely 50% gátláshoz (IC50) szükséges, melyet a szubsztitúciós görbe és a kötési arány (%) ábrázolásával határoztunk meg minden egyes vegyület jelenlétében, ha a kötőarány a tesztve45 gyület hiányában 100%. Az eredményeket a 15. táblázat mutatja.
15. táblázat
Vegyület száma IC50 (nM)
IA-a-2 3,3
IA-a-5 0,4
IA-a-7 1,3
IA-a-9 6,5
IA-a-17 1,2
IA-c-1 28
IA-c-2 1
IB-a’-2 37
2. kísérleti példa: Az antagonista aktivitás kiértékelése PGD2 receptorral szemben humán lemezkék felhasználásával
A perifériás vért egészséges önkéntesekből nyertük 1/9 térfogat citromsav/dextróz oldatot tartalmazó fecskendők felhasználásával, melyeket az előzőekben nyertünk. A fecskendőt 180 g értéken 10 percen keresztül centrifugáltuk, és ily módon szupematánst nyertünk (PRP: lemezkegazdag plazma). A kapott PRP-t háromszor pufferral mostuk, és a lemezkeszámot mikrosejtszámlálóval számoltuk. A szuszpenziót 5*108/ml végső lemezkeszám-koncentrációra állítottuk és 37 °C-ra melegítettük, majd 0,5 mmol 3-izobutil-1-metil-xantinnal előkezeltük 5 percen keresztül. A szuszpenzióhoz különböző koncentrációjú hígított tesztvegyületet adtunk. 10 perc elteltével a reakciót 0,1 pmol PGD2 adagolásával indukáltuk, 2 perc elteltével a reakciót sósav adagolásával leállítottuk. A lemezkéket ultraszonikus homogenizátorral összetörtük. Centrifugálás után a cAMP-t a szupernatánsban radioimmunovizsgálattal meghatároztuk. A PGD2 receptor antagonizmust a gyógyszer esetében az alábbiak szerint értékeltük. A gátlómennyiség a cAMP vonatkozásában PGD2 adagolásával növekedett, az individuális koncentrációkat meghatároztuk, és a szükséges gyógy19
HU 226 458 Β1 szer-koncentrációt az 50%-os gátlóhatás (IC50) eléréséhez számoltuk. Az eredményeket a 16. táblázat mutatja.
16. táblázat
Vegyület száma lCS0(nM)
IA-a-5 1,3
IA-a-7 2,8
IA-a-9 0,21
IA-a-17 28
IA-c-1 55
IA-c-2 61
IB-b'—3 57
IB-a’-1 41
3. kísérleti példa: Kísérlet nazális blokk modell felhasználásával
Az alábbiakban ismertetjük az Intranazális nyomás mérésére felhasznált módszert az antinazális blokk kiértékelésére tengerimalacokat használva.
1% ovalbumin- (ÓVA) oldatot kezeltünk ultraszonikus nebulizerrel, és ily módon aeroszolt kaptunk. Hartley hím tengerimalacot szenzitivizáltunk oly módon, hogy 2*10 percig egyhetes intervallumokban aeroszollal inhaláltattuk. 7 nappal a szenzitivizálás után a tengerimalacot antigén iniciálta reakciónak tettük ki. A tracheát metszettük érzéstelenítés alatt, melyet pentobarbitállal (30 mg/kg, ip.) végeztünk, és kanült helyeztünk a tracheába a tüdőnél és a nazális kavitációs helyeknél. A kanült a pulmonális oldalon helyeztük be, és az artifikális respirátorral hoztuk kapcsolatba 4 ml*60 levegő adag/perc értéket megvalósítva. Miután a spontán respirációt a tengerimalacon Gallamin (2 mg/kg, iv.) leállítottuk, levegőt bocsátottunk a snout félre artifikális respirátorral 70 frekvencia/perc értéket megvalósítva, és a folyási sebesség 4 ml levegő/egységnyi idő volt. Az atmoszferikus nyomást, mely a levegőztetéshez szükséges volt, a fürdőben elhelyezett transzducerrel valósítottuk meg. A mérések adatait mint a nazális kavitás ellenállás paraméterét használtuk fel. Az antigénexpozíciót 3% OVA-oldat aeroszollal végeztük 3 percen keresztül a respirátor és a nazális kavitásos kanül között. A tesztgyógyszert orálisan 60 perccel az antigénexpozíció előtt adtuk. Az intranazális nyomást 0-30 perc között mértük folyamatosan, és a hatást mint gátlási mennyiséget fejeztük ki, melyet AUC felhasználásával mint vehikulummal nyertük 30 percen keresztül [a vertikális axison, intranazális nyomáson (cm H2O) és a horizontális axison, idő 0-30 perc] indikációként. Az eredményeket a 17. táblázat foglalja össze.
17. táblázat
Vegyület száma Gátlási százalék
IA-a-5 96
4. kísérleti példa: Antigén kiváltotta eozinofília infiltráció aktivitás nazális kavitásban
Hartley hím tengerimalacot intraperitoneálisan ciklofoszfamiddal (30 mg/kg) Injektáltunk, és 2 nap elteltével 1 ml 1 mg ovalbumint (ÓVA) tartalmazó szuszpenziót adtunk, majd 100 mg alumínium-hidroxid-injekciót adtunk intraperitoneálisan. 3 hét elteltével 1 ml ÓVA (10 pg) és 100 ml alumínium-hidroxid keverékét adtuk intraperitoneálisan injektálva mint további immunizáció szenzitív szisztémás szert. 3 hét elteltével a lokális szenzitiváció során minden egyes 10 pl 1%-os OVA-oldatot a nazális kavitációkba helyeztünk négyszer 2-4 napos intervallumokban. 5-7 nappal a végső szenzitiváció után a nazális antigén irritációt 10 μΙ 1%-os OVA-oldattal történő kezeléssel végeztük a tengerimalacokban mindkét nazális kavitásban. 5 órával a nazális irritáció után a tengerimalacokat excsanguináltuk altatás alatt. A nazális légutakat 10 ml sóoldat-infúzióval mostuk, és a mosófolyadékot összegyűjtöttük. A mosófolyadékot ezután centrifugáltuk, a sejtlemezkéket 100 μΙ sóoldatba reszuszpendáltuk, és a végső sejtszámot Türk-festés után számoltuk. Ezután a smear mintákat előállítottuk, a sejteket May-Grünwald-Giemsafestéssel osztályoztuk. Az eozinofíliaszámot multiplex eozinofília mennyiségben határoztuk meg a teljes sejtszámmal. A tesztvegyületet (IA-a-5) 01,5%-os metilcellulózban szuszpendáltuk, és orálisan adtuk 1 mg/kg, 3 mg/kg és 10 mg/kg dózisban 1 órával az antigénnel történő irritáció előtt. Az eredményeket az 1. ábra foglalja össze.
A fenti 1. és 2. kísérlet alapján bebizonyítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek potenciális PGD2 antagonista aktivitással rendelkeznek; a 4. kísérletből megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek bizonyosan szignifikánsan elnyomják az eozinofíliák infiltrációját; és a 3. kísérletből belátható, hogy a találmány szerinti vegyületek bizonyítottan használhatók a nazális blokk kezelésére alkalmas gyógyszerként.
Ipari alkalmazhatóság
A találmány tárgya PGD2 antagonisták és eozinofília infiltráció gátlók, melyek bizonyos betegségek kezelésére gyógyszerként használhatók, ilyen betegségek a szisztémás mastocytosis és a szisztémás mást sejt aktiválás rendellenességei és a tracheális kontrakciók, az asztma, az allergiás rhinitis, az allergiás conjunctivitis, az urticaria, az ischaemiás reperfúziós sérülések, a gyulladások és az atopikus dermatitis.

Claims (26)

1. (I) általános képletű vegyület, ahol a képletben Y jelentése valamely (A) vagy (B) képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, acil-oxi-csoport vagy kívánt esetben helyettesített aril-szulfonil-oxi-csoport, X jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és az α-láncon a kettős kötés E- vagy Z-konfigurációjú, azzal a feltétellel, hogy az (I) általános képletű vegyület körébe tarto20
HU 226 458 Β1 zó (Γ) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R1a jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport, X jelentése a fentiekben megadott és az a-láncon a kettős kötés E- vagy Z-konfigurációjú, az oltalmi körből kizártak - és annak valamely gyógyászatilag elfogadható sói vagy hidrátjai.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (A) képletű csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (B) képletű csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (C) képletű csoport és R1 jelentése halogénatom, acil-oxi-csoport vagy kívánt esetben helyettesített arilszulfonil-oxi-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (D) képletű csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (E) képletű csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (F) képletű csoport.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (G) képletű csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (H) képletű csoport.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben Y jelentése valamely (I) képletű csoport.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol az α-lánc kettős kötése E-konfigurációjú.
12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol az α-lánc kettős kötése Z-konfigurációjú.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben R jelentése brómatom, fluoratom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, fenil-szulfonil-oxi-csoport és X jelentése hidrogénatom.
14. Az 1-3. vagy 5-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy metoxicsoport és X jelentése hidrogénatom.
15. (V) általános képletű vegyület, ahol a képletben
Y a gyűrűt képviseli és R jelentése a fentiekben megadott.
16. (VI) általános képletű vegyület, ahol a képletben
Y a gyűrűt képviseli és R jelentése a fentiekben megadott.
17. (Illa) általános képletű vegyület, ahol a képletben R2 jelentése acil-oxi-csoport vagy kívánt esetben helyettesített aril-szulfonil-oxi-csoport és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom.
18. A 17. igénypont szerinti (lllb) általános képletű vegyület, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott.
19. A 17. igénypont szerinti (lile) általános képletű vegyület, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott.
20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben R3 jelentése hidroxilcsoport.
21. A 17-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben R2 jelentése fenil-szulfonil-oxicsoport vagy acetil-oxi-csoport.
22. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza.
23. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját magában foglaló PGD2 antagonista.
24. Gyulladásos sejtek infiltrációját gátló PGD2 antagonista, amely az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza.
25. A 24. igénypont szerinti PGD2 antagonista, ahol a gyulladásos sejtek eozinofíliák.
26. Gyógyszer nazális blokk kezelésére, amely az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza.
HU0002869A 1996-12-13 1997-12-10 Benzothiophenecarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions thereof and intermediates HU226458B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33349596 1996-12-13
JP25400197 1997-09-19
PCT/JP1997/004527 WO1998025919A1 (en) 1996-12-13 1997-12-10 Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 antagonists comprising them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002869A2 HUP0002869A2 (hu) 2001-06-28
HUP0002869A3 HUP0002869A3 (en) 2003-01-28
HU226458B1 true HU226458B1 (en) 2008-12-29

Family

ID=26541496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002869A HU226458B1 (en) 1996-12-13 1997-12-10 Benzothiophenecarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions thereof and intermediates

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6083974A (hu)
EP (1) EP0944614B1 (hu)
JP (1) JP3215441B2 (hu)
KR (1) KR100433568B1 (hu)
CN (2) CN1105112C (hu)
AR (1) AR008939A1 (hu)
AT (1) ATE223911T1 (hu)
AU (1) AU718958B2 (hu)
BR (1) BR9714016A (hu)
CA (1) CA2274591C (hu)
CZ (1) CZ297324B6 (hu)
DE (1) DE69715448T2 (hu)
DK (1) DK0944614T3 (hu)
ES (1) ES2181039T3 (hu)
HK (1) HK1020045A1 (hu)
HU (1) HU226458B1 (hu)
ID (1) ID22753A (hu)
IL (1) IL130660A (hu)
NO (1) NO992838L (hu)
NZ (1) NZ336143A (hu)
PL (1) PL191760B1 (hu)
PT (1) PT944614E (hu)
RU (1) RU2161617C1 (hu)
TR (1) TR199901280T2 (hu)
TW (1) TW438790B (hu)
WO (1) WO1998025919A1 (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6320060B1 (en) 1998-03-31 2001-11-20 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing 5-hydroxybenzo[b] thiophene-3-carboxylic acid derivatives
US6399788B1 (en) 1998-03-31 2002-06-04 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing benzothiophenecarboxylic acid amide derivatives
ATE295183T1 (de) * 1998-06-03 2005-05-15 Shionogi & Co Mittel zur linderung von juckreiz, enthaltend pgd2- antagonisten
DE60039876D1 (de) 1999-07-02 2008-09-25 Shionogi & Co Neuartiges verfahren zur herstellung bicyclischer amino-alkohole
RU2259998C2 (ru) 2000-03-09 2005-09-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные индола, способ их получения и их применение
DE60115411D1 (de) * 2000-04-12 2006-01-05 Merck Frosst Canada & Co Kirkl Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von allergischen zuständen mit pgd2 rezeptor antagonisten
US6410583B1 (en) * 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
US7217725B2 (en) 2000-09-14 2007-05-15 Allergan, Inc. Prostaglandin D2 antagonist
US7273883B2 (en) 2000-09-14 2007-09-25 Allergan, Inc. Prostaglandin EP4 antagonist
JP4017978B2 (ja) * 2000-10-17 2007-12-05 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２アンタゴニストの製造方法
US6933317B2 (en) * 2000-11-01 2005-08-23 Shionogi & Co. Ltd. PGD2 receptor antagonistic pharmaceutical compositions
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
ATE516277T1 (de) 2002-03-19 2011-07-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäureverbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoffe enthalten
EP1598065A2 (en) * 2002-07-12 2005-11-23 Japan Science and Technology Agency Drugs for improving prognosis of brain injury
WO2004030674A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Shionogi & Co., Ltd. プロスタグランジンｄ２、プロスタグランジンｄ２アゴニストおよびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストの新規用途
WO2004039807A1 (en) 2002-10-30 2004-05-13 Merck Frosst Canada & Co. Pyridopyrrolizine and pyridoindolizine derivatives
DK1725553T3 (da) 2004-03-11 2008-08-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridoindolderivater
WO2006068162A1 (ja) * 2004-12-24 2006-06-29 Shionogi & Co., Ltd. 慢性閉塞性肺疾患の治療剤
TW200716093A (en) * 2005-04-28 2007-05-01 Shionogi & Co An antiasthmatic agent containing PGD2 receptor antagonist and leukotriene receptor antagonist
TWI410410B (zh) 2007-08-10 2013-10-01 Ono Pharmaceutical Co Phenylacetic acid compounds
JP5731538B2 (ja) 2009-12-23 2015-06-10 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２モジュレーター
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
DK2588465T3 (en) 2010-06-30 2017-05-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc SGC stimulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
CN107266433A (zh) 2010-11-09 2017-10-20 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
CA2861804C (en) 2011-12-27 2021-10-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN109369635B (zh) 2013-03-15 2023-06-30 赛克里翁治疗有限公司 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物
US20160311826A1 (en) 2013-12-11 2016-10-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
EP3194386A2 (en) 2014-09-17 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
US10889577B2 (en) 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator
CA3029374A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560343A (en) * 1984-06-11 1985-12-24 Honeywell Inc. Functional check for a hot surface ignitor element
JPS6149A (ja) * 1984-06-12 1986-01-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規な１３―アザ―１４―オキソ―ＴｘＡ２類似化合物およびそれらを有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
CA1294974C (en) * 1987-05-08 1992-01-28 Sanji Hagishita Bicyclic sulfonamide derivatives and process therefor
US5356926A (en) * 1992-02-24 1994-10-18 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
CA2113787A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Nobuyuki Hamanaka Carbocyclic sulfonamides
DE4317076A1 (de) * 1993-05-21 1994-11-24 Bayer Ag Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
EP0837052B1 (en) * 1995-06-21 2006-08-23 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic amino derivatives and pgd 2 antagonist containing the same
CA2268164A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu New serotonin 5-ht1f agonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE69715448T2 (de) 2003-08-07
PT944614E (pt) 2003-01-31
IL130660A0 (en) 2000-06-01
CN1445225A (zh) 2003-10-01
CA2274591A1 (en) 1998-06-18
EP0944614A1 (en) 1999-09-29
CN1105112C (zh) 2003-04-09
JP2000514824A (ja) 2000-11-07
DE69715448D1 (de) 2002-10-17
KR20000069402A (ko) 2000-11-25
CZ297324B6 (cs) 2006-11-15
DK0944614T3 (da) 2003-01-13
NZ336143A (en) 2002-05-31
AU718958B2 (en) 2000-05-04
WO1998025919A1 (en) 1998-06-18
KR100433568B1 (ko) 2004-05-31
AU5409798A (en) 1998-07-03
RU2161617C1 (ru) 2001-01-10
US6083974A (en) 2000-07-04
ES2181039T3 (es) 2003-02-16
BR9714016A (pt) 2000-02-29
TW438790B (en) 2001-06-07
AR008939A1 (es) 2000-02-23
ATE223911T1 (de) 2002-09-15
JP3215441B2 (ja) 2001-10-09
CN1240438A (zh) 2000-01-05
NO992838L (no) 1999-07-20
CN1185226C (zh) 2005-01-19
CZ206599A3 (cs) 1999-11-17
HUP0002869A3 (en) 2003-01-28
NO992838D0 (no) 1999-06-10
IL130660A (en) 2002-03-10
HUP0002869A2 (hu) 2001-06-28
ID22753A (id) 1999-12-09
PL191760B1 (pl) 2006-06-30
HK1020045A1 (en) 2000-03-10
CA2274591C (en) 2005-06-14
PL334072A1 (en) 2000-01-31
EP0944614B1 (en) 2002-09-11
TR199901280T2 (xx) 1999-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226458B1 (en) Benzothiophenecarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
EP0945450B1 (en) Fused heterocyclic benzenecarboxylic acid amide derivatives and pgd2 antagonists containing the same
EP0837052B1 (en) Bicyclic amino derivatives and pgd 2 antagonist containing the same
US20030203909A1 (en) Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
US7399781B2 (en) N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US6225336B1 (en) Compounds having [2.2.1] bicyclo skeleton
US7521570B2 (en) Medicinal compositions containing 6-hydroxybenzbromarone or salts thereof
EP1084711A1 (en) Remedies for itching containing pgd 2? antagonists
NO171906B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-inflammatorisk aktive arylforbindelser
CN106458859B (zh) 作为治疗性化合物的新型ep4激动剂
JPH11509179A (ja) ロイコトリエン拮抗薬としてのヘテロアリールジオール酸
MXPA99005469A (en) Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2
SK107394A3 (en) Quinoline compounds, method of their preparation and pharmaceutical preparation which containing these compounds
JP2003335670A (ja) 癒着防止剤
JPH0641051A (ja) フェノキシ酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees