WO2006068162A1 - 慢性閉塞性肺疾患の治療剤 - Google Patents

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WO2006068162A1
WO2006068162A1 PCT/JP2005/023448 JP2005023448W WO2006068162A1 WO 2006068162 A1 WO2006068162 A1 WO 2006068162A1 JP 2005023448 W JP2005023448 W JP 2005023448W WO 2006068162 A1 WO2006068162 A1 WO 2006068162A1
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obstructive pulmonary
pulmonary disease
chronic obstructive
hydrogen
therapeutic agent
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PCT/JP2005/023448
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akinori Arimura
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a preventive agent and a Z or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease, which contains a compound having a DPI receptor antagonistic action as an active ingredient.
  • COPD Chronic obstructive pulmonary disease
  • Prostaglandin D is produced from arachidonic acid via PGG and PGH
  • DPI receptor As a PGD receptor, DPI receptor and CRTH2 receptor are known.
  • Endogenous ligand is PGD
  • Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 describe that CRTH2 receptor is involved in cell migration, and DPI receptor provides inhibitory feedback. It is thought that.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose a norpinane derivative that is an active ingredient of the present invention. Not in.
  • Patent Documents 3 to 8 disclose compounds having DPI receptor antagonistic activity, and there is a description that they can be used as therapeutic agents for COPD. There is no description that the therapeutic effect on COPD has been confirmed.
  • the DPI receptor is a PGD cardand
  • Patent Document 9 and Patent Document 10 disclose compounds having CRTH2 receptor antagonistic activity, and there is a description that they can be used as therapeutic agents for COPD, but a description that the therapeutic effect on COP D has been confirmed. There is no. As mentioned above, since the CRTH2 receptor is a receptor different from the DPI receptor, it is difficult for those skilled in the art to link the relationship between the DPI receptor and COPD.
  • Patent Document 1 International Publication No. 97Z00853 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No.98Z25919
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 02Z094830
  • Patent Document 4 International Publication No. 03Z062200 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 01Z066520 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 03Z022813 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 03Z022814 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 03Z078409 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 03Z066046 Pamphlet
  • Patent Document 10 Pamphlet of International Publication No. 03Z066047
  • Non-Patent Document 1 Pharmacological Review (Pharmacol. Rev.) 1994, Vol. 46, p. 2 05-229
  • Non-Patent Document 2 Tali-Kal and Experimental Allergy (Clin. Exp. Allergy) 2OO 4th year, 34th , p. 1283-1290
  • Non-Patent Document 3 Blood 2001, No. 98, p. 1942-1948
  • R is hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloxy or substituted, arylsulfoxyloxy;
  • X is hydrogen or alkyl; and a chain double bond is in E or Z configuration.
  • R represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloxy or substituted, may represent arylsulfoxy
  • X represents hydrogen or alkyl
  • ⁇ -chain double bond is in E configuration.
  • a compound represented by the Z configuration or Contains pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof as active ingredients
  • a preventive agent and Z or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • DPI receptor antagonists are useful as pharmaceuticals because they have COPD prevention and Z or therapeutic effects and are highly safe.
  • Compound (1) Compound (2)
  • the effect of the compound represented by formula (I) on COPD can be confirmed by the effect of tobacco smoke exposure on respiratory function deterioration of guinea pigs. Am. Rev. Respir. Dis. 199 0 142: 1422-8 This can be done according to the methods described.
  • double bond of ⁇ chain represents ⁇ configuration or ⁇ configuration.
  • alkyl includes C1-C6 linear or branched alkyl.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sbutinole, t-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, t-pentinole, n-xyl and the like can be mentioned.
  • C1-C3 alkyl is mentioned.
  • alkoxy includes C1-C6 linear or branched alkoxy.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and the like can be mentioned.
  • C1-C3 alkoxy is mentioned.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine And bromine are preferred.
  • acyl in “acyloxy” includes C1-C9 isyl derived from an aliphatic carboxylic acid. Examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and the like. Preferably, C1-C3 acyl is used.
  • acyloxy means acyloxy derived from the aforementioned “acyl”.
  • acyl acetoxy, propio-loxy, butyryloxy, valeryloxy and the like can be mentioned.
  • aromatice means a C6-C14 aromatic monocyclic ring or aromatic condensed ring.
  • examples include phenyl, naphthyl (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl), anthryl (for example, 1 anthryl, 2 anthryl, 9 anthryl) and the like.
  • arylsulfoloxy means arylylsulfoxy derived from the above “aryl”.
  • aryl arylylsulfoxy derived from the above “aryl”.
  • phenylsulfo-loxy, 1-naphthylsulfo-loxy, 1-anthrylsulfo-loxy and the like can be mentioned.
  • Aryl substituents include alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy and the like.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula (I) include alkali metal salts (for example, lithium salt, sodium salt or potassium salt), alkaline earth metal salts (for example, calcium salt), organic bases (for example, , Tromethamine, trimethylamine, triethylamine, 2-aminobutane, t-butylamine, diisopropylethylamine, n-butylmethylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N-isopropylpropylcyclohexylamine, furfurylamine, benzylamine , Methylbenzylamine, dibenzylamine, N, N dimethylbenzylamine, 2-chlorobenzylamine, 4-methoxybenzylamine, 1 naphthinoremethylamine, diphenyl-pendyramine, triphenylamine, 1-naphthylamine, 1-anthramine, 2- A And a salt with n-
  • the “solvate” includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates and the like.
  • solvates with organic solvents When forming a solvate with an organic solvent, it may be coordinated with any number of organic solvent molecules.
  • forming a hydrate it may be coordinated with any number of water molecules. Hydrate Is preferred.
  • an arbitrary number of moisture molecules may be coordinated to one molecule of the compound represented by the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) represents a possible steric configuration
  • the double bond in the ⁇ chain represents the E configuration or the ⁇ configuration
  • the bond bonded to the bicyclo ring is the R configuration or the S configuration. All stereoisomers (diastereomers, epimers, enantiomers, etc.), racemates, or mixtures thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) can be synthesized according to the method described in WO97 / 00853, W098 / 25919, and WO99-66255.
  • the PGD antagonist according to the present invention is usually used for oral or parenteral administration.
  • a pharmaceutical composition containing the PGD antagonist according to the present invention comprises
  • Dosage forms for oral and parenteral administration can be taken. That is, orally administered preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or injection solutions or suspensions such as intravenous injections, intramuscular injections, subcutaneous injections, inhalants, eye drops, nasal drops, It may be a suppository or ointment, a patch, a preparation for transdermal administration such as a poultice, or a parenteral preparation such as a transdermal absorption agent. Preferably, it is used for treatment as an oral preparation, a preparation for transdermal administration, and a transdermal absorption agent.
  • orally administered preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or injection solutions or suspensions such as intravenous injections, intramuscular injections, subcutaneous injections, inhalants, eye drops, nasal drops, It may be a suppository or ointment, a patch, a preparation for transdermal administration
  • preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients such as binders (e.g., corn starch), fillers (e.g., extra-loose, microcrystalline cellulose), disintegrants (e.g., starch glycoprotein). Sodium sulfate) or a lubricant (eg, magnesium stearate).
  • the tablet may be appropriately coated.
  • suspending agents eg, methylcellulose
  • emulsifiers eg, lecithin
  • preservatives etc.
  • these may be in the form of solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions and may contain suspension stabilizers or dispersants.
  • aqueous bases water, lower alcohols, polyols
  • oily bases higher fatty acid esters (isopropyl myristate)
  • Compound (1) Compound (2) Compound 1 and Compound 2 were synthesized according to the methods described in WO97 / 00853, W098 / 25919, and W099 / 62555.
  • Test Example 1 Effects of exposure to cigarette smoke on respiratory function in guinea pigs (COPD model)
  • Hartley guinea pigs obtained from Japan SLC Co., Ltd.
  • filters containing noble, illite, nicotine 1.4 mg, tar 17 mg, Nippon Tobacco Inc.
  • Cigarette smok e causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142: 1422-8.
  • Compound (1) was suspended in 0.5% methylcellulose, and orally administered 3 times a day in lOmgZkg.
  • the vehicle group was orally administered 5 ml Zkg of 0.5% methylcellulose three times a day. 16-24 hours after the final exposure to cigarette smoke, under anesthesia with urethane (100 mgZkg, ip), make a tracheostomy in the guinea pig and intubate the force-yure to measure respiratory function for small animals. It was mounted on a system system maneuver (Baxco). The respiratory function of guinea pigs was measured according to the protocol of Male Yuba.
  • Compound (1) has a P value of 0.05 when administered at a dose of 30 mg Zkg daily for an increase in functional residual capacity.
  • Compound (1) showed a significant difference of 0.05 in the daily dose of 30 mgZkg against the increase in total lung volume.
  • Compound (1) showed a significant difference of P 0.05 at the dose of 30 mgZkg per day for decreased dynamic lung compliance.
  • Compound (1) has a therapeutic effect on COPD.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through 1 20 mesh sieve. Mix these with a V-type mixer. Add HPC-L (low-viscosity hydroxypropylcellulose) aqueous solution to the mixed powder, knead and granulate (extruded granulation pore size 0.5 ⁇ : Lmm), then dry. The obtained dried granules are combed with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • a powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • the compound represented by formula (I), lactose, is passed through a 60 mesh sieve.
  • the cornstarch is passed through a 1 20 mesh sieve. These are mixed with magnesium stearate using a V-type mixer. Fill 10 liters lOOmg into a No. 5 hard gelatin capsule.
  • a tablet containing the following ingredients is produced.
  • DPI receptor antagonists are useful as pharmaceuticals because they have COPD prevention and Z or therapeutic effects and are highly safe.

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Abstract

　慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤を提供する。 　式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ；Ｘは水素またはアルキル；およびα鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。

Description

慢性閉塞性肺疾患の治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、 DPI受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する慢性 閉塞性肺疾患の予防剤および Zまたは治療剤に関する。
背景技術
[0002] 慢性閉塞性肺疾患 (以下、 COPD)は、気管支の炎症や肺の弾性低下による慢性 の気流制限により呼吸困難を起こす慢性呼吸器疾患で、労作時の息切れ (呼吸困 難）、咳、喘鳴、痰の増加を特徴とする。 COPDの発症リスクの 80%〜90%を占める 主要ファクタ一は喫煙であり、それ以外には大気汚染への暴露などが考えられてい る。
プロスタグランジン D (PGD )は、ァラキドン酸から PGG、 PGHを経て産生される
2 2 2 2
代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例えば、 中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小板 凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与しているこ とが知られている（非特許文献 1)。さらに、 PGDは肥満細胞力 産生される主要な
2
ァラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や好酸球 などの炎症細胞の遊走を惹起することから、気管支喘息などのアレルギー性疾患の 病態形成に深く関与して 、ると考えられて 、る。
PGDの受容体としては、 DPI受容体と CRTH2受容体が知られている力 アミノ酸
2
一次構造からみても両者はまったく別の受容体である。内因性リガンドが PGD
2であ ることは共通であるが、 CRTH2受容体の場合は PGD代謝物の方がより強いリガン
2
ド活性をもっている。さらに、非特許文献 2および非特許文献 3には、 CRTH2受容体 は細胞遊走に関与し、 DPI受容体はそれを抑制的にフィードバックすることが記載さ れており、機能的にも異なる受容体であると考えられる。
DPI受容体拮抗剤としては、特許文献 1および特許文献 2に本発明の有効成分で あるノルピナン誘導体が開示されている力 それらの用途として COPDは記載されて いない。
特許文献 3〜特許文献 8には、 DPI受容体拮抗作用を有する化合物が開示され、 それらが COPDの治療剤として利用できるとの記載が存在する力 COPDに対する 治療効果を確認したとの記載はない。 DPI受容体は PGDカ^ガンドであり、 PGD
2 2 は肥満細胞力 産生されることが知られている。しかしながら、 COPDにおける肥満 細胞への寄与についてはこれまでに報告がなぐ当業者が DPI受容体と COPDの 関係を結びつけることは困難と考えられる。
特許文献 9および特許文献 10には、 CRTH2受容体拮抗作用を有する化合物が 開示され、それらが COPDの治療剤として利用できるとの記載が存在するが、 COP Dに対する治療効果を確認したとの記載はない。また、先にも述べたように CRTH2 受容体は DPI受容体とは異なる受容体であるため、当業者が DPI受容体と COPD の関係を結びつけることは困難と考えられる。
特許文献 1：国際公開第 97Z00853号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 98Z25919号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 02Z094830号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 03Z062200号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 01Z066520号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 03Z022813号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 03Z022814号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 03Z078409号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 03Z066046号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 03Z066047号パンフレット
非特許文献 1 :ファーマコロジカル レビュー（Pharmacol. Rev.) 1994年、第 46卷、 p. 2 05-229
非特許文献 2 :タリ-カル アンド ェクスペリメンタル アレルギー（Clin. Exp. Allergy ) 2OO4年、第34卷、 p. 1283-1290
非特許文献 3 :ブラッド（Blood) 2001年、第 98卷、 p. 1942-1948
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0003] COPDを有効に予防および Zまたは治療するための、安全性の高い医薬品が求 められていた。
課題を解決するための手段
[0004] そこで、本発明者らは鋭意研究の結果、 DPI受容体拮抗剤として知られるノルピナ ン誘導体力 SCOPDの予防および Zまたは治療作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、
(1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ァシルォキシまたは 置換されて 、てもよ ヽァリールスルホ -ルォキシ; Xは水素またはアルキル；および a 鎖の二重結合は E配置または Z配置)で示される化合物、もしくはその製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予 防剤および Zまたは治療剤に関する。
さらに詳しくは以下の（2)〜（7)に関する。
(2)式(1八）：
Figure imgf000004_0002
(式中、 Rは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ァシルォキシまたは 置換されて 、てもよ ヽァリールスルホ -ルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキル を表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす)で示される化合物、もしく はその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（1
)記載の慢性閉塞性肺疾患の予防剤および Zまたは治療剤。
(3) α鎖の二重結合力 ¾配置である（1)または（2)に記載の化合物、もしくはその製 薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性 肺疾患の予防剤および Ζまたは治療剤。
(4) Rが水素、メチル、メトキシ、臭素、フッ素、ヒドロキシ、ァセトキシまたはフエ-ルス ルホニルォキシであり、 Xが水素である（1)〜（3)のいずれかに記載の化合物、もしく はその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢 性閉塞性肺疾患の予防剤および Zまたは治療剤。
(5) Rが水素またはヒドロキシであり、 Xが水素である（1)〜（4)のいずれかに記載の 化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とし て含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および Zまたは治療剤。
(6) (1)〜（5)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする慢性閉塞性肺疾患の予防および Z または治療方法。
(7)慢性閉塞性肺疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための（1)〜（5)の いずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物の使用。
発明の効果
[0006] DPI受容体拮抗剤として知られるノルピナン誘導体は、 COPDの予防および Zま たは治療作用を有し、安全性も高いことから、医薬品として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 式 (I)で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ま 、。
[化 3]
Figure imgf000005_0001
化合物（1 ) 化合物 (2) 式 (I)で表される化合物の COPDに対する効果は、煙草煙曝露によるモルモットの 呼吸機能悪化に及ぼす影響によって確認することができ、 Am. Rev. Respir. Dis. 199 0 142:1422-8に記載の方法に従って行うことができる。
[0008] 本明細書において、式 (I)および式 (IA)中、基：
[化 4]
\zCn_Cr,\^^COOX
(式中、 Xは前記と同意義である）
を α鎖といい、基：
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rは前記と同意義である）
を ω鎖という。
また、 α鎖の二重結合は Ε配置または Ζ配置を表わす。
[0009] 本明細書中、「アルキル」とは、 C1〜C6の直鎖状または分枝状のアルキルを包含 する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s ブチノレ、 tーブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 t ペンチノレ、 n キシル等が挙げられる。好ましくは C1〜C3アルキルが挙げられる。 本明細書中、「アルコキシ」とは、 C1〜C6の直鎖状または分枝状のアルコキシを包 含する。例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ等が 挙げられる。好ましくは C1〜C3アルコキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。フッ素、塩素 、および臭素が好ましい。
本明細書中、「ァシルォキシ」における「ァシル」とは、脂肪族カルボン酸由来の C1 〜C9のァシルを包含する。例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、バ レリル等が挙げられる。好ましくは、 C1〜C3のァシルが挙げられる。
本明細書中、「ァシルォキシ」とは、前記の「ァシル」から誘導されるァシルォキシを 意味する。例えば、ァセトキシ、プロピオ-ルォキシ、ブチリルォキシ、バレリルォキシ 等が挙げられる。
本明細書中、「ァリーノレ」とは、 C6〜C14の芳香族単環または芳香族縮合環を意 味する。例えば、フエニル、ナフチル (例えば、 1—ナフチル、 2—ナフチル）、アントリ ル (例えば、 1 アントリル、 2 アントリル、 9 アントリル)等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールスルホ -ルォキシ」とは、前記の「ァリール」から誘導される ァリールスルホ -ルォキシを意味する。例えば、フエ-ルスルホ -ルォキシ、 1 ナフ チルスルホ -ルォキシ、 1—アントリルスルホ-ルォキシ等が挙げられる。ァリールの 置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる。
一般式 (I)で示される化合物の塩としては、アルカリ金属塩 (例えば、リチウム塩、ナ トリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、（例えば、カルシウム塩等）、 有機塩基 (例えば、トロメタミン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 2—アミノブタン、 t ーブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 n—ブチルメチルァミン、シクロへキシ ルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—イソプロビルシクロへキシルァミン、フルフリル ァミン、ベンジルァミン、メチルベンジルァミン、ジベンジルァミン、 N, N ジメチルべ ンジノレアミン、 2 クロ口ベンジルァミン、 4ーメトキシベンジルァミン、 1 ナフチノレメチ ルァミン、ジフエ-ルペンジルァミン、トリフエ-ルァミン、 1—ナフチルァミン、 1—アン トラミン、 2—アントラミン、デヒドロアビエチルァミン、 N—メチルモリホリンもしくはピリ ジン）との塩、またはアミノ酸塩 (例えば、リジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げるこ とができる。これらの塩は通常行われる方法で形成させることができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含す る。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位してい てもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物 が好ましい。水和物は、一般式 (I)で示される化合物 1分子に対し、任意の数の水分 子が配位していてもよい。
一般式 (I)で示される化合物は、可能な立体配置を表わし、 α鎖中の二重結合は E 配置または Ζ配置であることを表わし、ビシクロ環に結合する結合手は R配置または S 配置であることを表わし、その全ての立体異性体 (ジァステレオマー、ェピマー、ェナ ンチォマーなど)、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
一般式（I)で示される化合物は、 WO97/00853, W098/25919,および WO 99Ζ62555に記載の方法に従って合成することができる。
本発明に係る PGD拮抗剤を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用
2
の製剤として製剤化する。本発明に係る PGD拮抗剤を含有する医薬組成物は、経
2
口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒 剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注 射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤、 貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤などの非経口製剤とすること もできる。好ましくは、経口剤または経皮投与用製剤、経皮吸収剤として治療に用い る。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造す ることができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型 する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤 (例、トウモロコ シでん粉)、充填剤 (例、ラ外ース、微結晶性セルロース)、崩壊剤 (例、でん粉グリコ ール酸ナトリウム)又は滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム)などが用いられる。錠 剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場 合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤など を用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態の いずれでもよぐこれらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。軟膏剤 、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤の場合は、水性基剤 (水、 低級アルコール、ポリオール)または油性基剤（高級脂肪酸エステル類 (イソプロピル ミリステート）、親油性アルコール)を用いて製剤化する。 本発明に係る PGD拮抗剤は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるい
2
は併用される薬物（あるとすれば)などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねら れるが、経口投与の場合、体重 lkgあたり、 1日 0.01〜： LOOmg、好ましくは 0.01〜： LO mg、より好ましくは 0.01〜lmg、非経口投与の場合、体重 lkgあたり、 1日 0.001〜1 00mg、好ましくは 0.001〜： Lmg、より好ましくは 0.001〜0. lm gを投与する。これを 1 〜4回に分割して投与すればよい。
実施例
[0011] 参考例 1 化合物（1)およびィ匕合物（2)の合成
[化 6]
Figure imgf000009_0001
化合物（1 ) 化合物 (2) ィ匕合物 1およびィ匕合物 2は、 WO97/00853, W098/25919,および W099/ 62555に記載の方法に従って合成した。
[0012] 試験例 1 煙草煙曝露によるモルモットの呼吸機能悪ィ匕に及ぼす影響 (COPDモデ ル）
Hartleyモルモット（日本エスエルシー社から入手）に市販のフィルター付き煙草（ ノ、イライト、ニコチン 1. 4mg含有、タール 17mg含有、日本たばこ産業株式会社)の 主流煙を、動物用喫煙曝露装置 (株式会社ティン力一ェヌ製)を用いて 30日間にわ たり週 5日間、 1日 30本にて鼻と口に曝露した（Wright JL, Churg A. Cigarette smok e causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8.)。
化合物（1)は、 0. 5%メチルセルロースに懸濁し、 lOmgZkgにて 1日 3回経口投 与した。媒体群は 5mlZkgの 0. 5%メチルセルロースを 1日 3回経口投与した。 最終の煙草煙曝露から 16— 24時間後にウレタン（100 mgZkg、 i. p. )麻酔下に て、モルモットの気管切開を施し、力-ユーレを揷管して、小動物用呼吸機能測定装 置システムマニューバ (バクスコ社製）に装着した。モルモットの呼吸機能測定はマ二 ユーバのプロトコールに従い測定した。
媒体投与のコントロール群と薬物投与群において、煙草煙曝露による機能的残気 量と全肺気量の増加及び動肺コンプライアンスの低下を比較して有意差検定を行つ た。データは平均士標準偏差で示す。統計的検定は Studentの t検定法の両側検 定により行い、 Pく 0. 05のとき有意差ありと判定した。
化合物（1)は、機能的残気量の増加に対し、 1日 30mgZkg投与で Pく 0. 05の有
,s差を示した。
化合物（1)は、全肺気量の増加に対し、 1日 30mgZkg投与で Pく 0. 05の有意差 を示した。
化合物（1)は、動肺コンプライアンスの低下に対し、 1日 30mgZkg投与で Pく 0. 0 5の有意差を示した。
結果を表 1に示した。
[表 1]
Figure imgf000010_0001
# # ;P< 0. 01 対 空気曝露群
* ;P< 0. 05 対 煙草煙曝露 +媒体投与群
この結果、化合物（1)は COPDに対して治療効果を示すことがわかる。
製剤例 1 顆粒剤
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10 mg
乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
式 (I)で表わされる化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 1 20メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に HPC— L ( 低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒 (押し出し造粒 孔径 0. 5〜： Lmm)したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メ ッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例 2 カプセル剤
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10 mg
乳糖 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム l mg
100 mg
式 (I)で表わされる化合物、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは 1 20メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合 する。 10倍散 lOOmgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 3 錠剤
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステア ン酸 _マグネシゥ _ム 5 mg
150 mg
式 (I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC— Na (カルボキシメチ ルセルロース ナトリウム塩）を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステア リン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 150mgの錠 剤を得る。
産業上の利用可能性
DPI受容体拮抗剤として知られるノルピナン誘導体は、 COPDの予防および Zま たは治療作用を有し、安全性も高いことから、医薬品として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000013_0001
(式中、 Rは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ァシルォキシまたは 置換されて 、てもよ ヽァリールスルホ -ルォキシ; Xは水素またはアルキル；および a 鎖の二重結合は E配置または Z配置)で示される化合物、もしくはその製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予 防剤および Zまたは治療剤。
[2] 式 (IA) :
[化 2]
Figure imgf000013_0002
(式中、 Rは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ァシルォキシまたは 置換されて 、てもよ ヽァリールスルホ -ルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキル を表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす)で示される化合物、もしく はその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請 求項 1記載の慢性閉塞性肺疾患の予防剤および Ζまたは治療剤。
[3] a鎖の二重結合が Z配置である請求項 1記載の化合物、もしくはその製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予 防剤および Zまたは治療剤。
[4] Rが水素、メチル、メトキシ、臭素、フッ素、ヒドロキシ、ァセトキシまたはフエ-ルスルホ ニルォキシであり、 Xが水素である請求項 1記載の化合物、もしくはその製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の 予防剤および Zまたは治療剤。
Rが水素またはヒドロキシであり、 Xが水素である請求項 1記載の化合物、もしくはそ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉 塞性肺疾患の予防剤および Zまたは治療剤。
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