JP2014533264A - 三環式化合物、それらを含む組成物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1−R8の各々は独立して、H、OH、SH、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝C1−C5アルキル、直鎖または分枝C1−C5アルケニル、直鎖または分枝C1−C5アルキニル、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニルおよび直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択され;
R9およびR10は独立してヌル、直鎖または分枝C1−C9アルキル、直鎖または分枝C1−C9アルケニル、直鎖または分枝C1−C9アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され;
ここで、前記R9およびR10の各々は独立して任意で、アミノ(四級アンモニウムを含む)、ホスホニウム、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニル、直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
XはCH、NおよびPから選択され;
Yはヌル、CH、N、P、−CH2、−NH、O、S、−CH−CH2、−CH=CH2、−C=OおよびN−C=Oから選択される。
R1−R8の各々は独立して、H、OH、SH、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝C1−C5アルキル、直鎖または分枝C1−C5アルケニル、直鎖または分枝C1−C5アルキニル、アミン、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニル、直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択され;
R9およびR10は独立して、ヌル、直鎖または分枝C1−C9アルキル、直鎖または分枝C1−C9アルケニル、直鎖または分枝C1−C9アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され;
ここで、前記R9およびR10の少なくとも1つは、少なくとも1つの四級アミノ(アンモニウム)基またはホホニウム(phophonium)基で置換され;
XはCH、NおよびPから選択され;
Yはヌル、CH、N、P、CH2、NH、O、S、CH−CH2、CH=CH2、C=OおよびN−C=Oから選択される。
1.00g(3.0mM)の3,6−ジブロモカルバゾールを100mlのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した。0.57g(3.0mM)の(5−ブロモペンチル)−トリメチル−アンモニウムブロミドを1度に添加した。10分の磁気撹拌後、1.40g(10mM)の炭酸カリウムを添加した。さらに10分撹拌した後、温度を50℃まで上昇させ、混合物をこの温度で4時間撹拌した。RTまで冷却した後、溶液を分液漏斗に移し、200mlのH2Oおよび200mlのジクロロメタンを添加した。溶媒混合物を振盪させ、下相を収集した。上部水相を50mlの3:1のジクロロメタン:メタノールで4回抽出し、5つの下相を合わせ、100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をH2Oから結晶化させた。収量:1.28g。CD3ODにおけるプロトンNMR:1.31 m 2H、1.70 m 2H、1.93 m 2H、3.01 s 9H、3.16 m 2H、4.39 t 2H、J=0.6、7.47 d 2H、J= 2.0、7.54 dd 2H、Jl= 2.0、J2= 0.4、8.21 d 2H、J=0.4. MS: 451、453、455 M+(対称 2Br 三重項) 452、454、456 (MH)+ (対称 2Br 三重項)。
1.2g(3.7mM)の3,6−ジブロモカルバゾールを150mlのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した。1.0g(3.8mM)の(5−ブロモペンチル)−トリメチル−アンモニウムブロミドを1度に添加した。10分の磁気撹拌後、1.40g(10mM)の炭酸カリウムを添加した。さらに10分撹拌した後、温度を50℃まで上昇させ、混合物をこの温度で4時間撹拌した。RTまで冷却した後、溶液を分液漏斗に移し、200mlの0.5N水酸化ナトリウムおよび200mlのジクロロメタンを添加した。溶媒混合物を振盪させ、下相を収集した。上部水相を50mlの3:1のジクロロメタン:メタノールで4回抽出し、5つの下相を合わせ、100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。収量:1.1g。
335mg(2.0mM)のカルバゾールを、50mlのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した。0.4g(2.1mM)の(5−ブロモペンチル)−トリメチル−アンモニウムブロミドを1度に添加した。10分の磁気撹拌後、8.4g(6.0mM)の炭酸カリウムを添加した。さらに10分撹拌した後、温度を50℃まで上昇させ、混合物をこの温度で4時間撹拌した。RTまで冷却した後、溶液を分液漏斗に移し、100mlのH2Oおよび100mlのジクロロメタンを添加した。溶媒混合物を振盪させ、下相を収集した。上部水相を30mlの3:1のジクロロメタン:メタノールで4回抽出し、5つの下相を合わせ、60mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。収量:0.75g。
約400g体重のSD雄ラットに、ケタミン−キシラジンによる浅麻酔後、1回s.c.注射した(t=0)。
動物
10匹の2月齢雌デブスナネズミ属を、実験の開始前5週間、高脂肪食に供した。
処置群
群I:0.1mlのビヒクル(2.3%デカン酸ナトリウム(C10、Sigma、C4151)、2.3%ドデカン酸ナトリウム(C12、Sigma、L9755)、10%ソルトールHS 15(BASF、cat#06466701)、40%プロピレン−グリコール(Sigma、P4347)および45%トリアセチン(Aldrich、cat#525073))
群II:0.1mlのMTK−012(上記ビヒクル中4mg/ml濃度)。
群III:0.1mlのMTK−013(上記ビヒクル中4mg/ml濃度)。
各組成物のナップ内脂肪パッド注射剤を各処置群の動物(それぞれ、各処置群において3、3、および4動物)に、週に2回、2週間投与しながら、高脂肪食を与えた。全ての動物を最後の注射後4日に屠殺した。
下記表1は、処置から4日後のナップWAT重量の結果を提供する。ビヒクルに比べ(処置群I)、MTK−012およびMTK−013で処置した場合(処置群IIおよびIII)WATの著しい低減が観察されたことは明らかである。
Claims (46)
- 一般式(I)の化合物:
R1−R8の各々は独立してH、OH、SH、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝C1−C5アルキル、直鎖または分枝C1−C5アルケニル、直鎖または分枝C1−C5アルキニル、アミン、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニルおよび直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択され;
R9およびR10は独立して、ヌル、直鎖または分枝C1−C9アルキル、直鎖または分枝C1−C9アルケニル、直鎖または分枝C1−C9アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され;
ここで、前記R9およびR10の少なくとも1つは、少なくとも1つの四級アミノ基またはホスホニウムで置換され;
XはCH、NおよびPから選択され;
Yは、ヌル、CH、N、P、CH2、NH、O、S、CH−CH2、CH=CH2、C=OおよびN−C=Oから選択される。 - XはNであり、および、Yはヌルである、請求項1に記載の化合物。
- R9は直鎖または分枝C1−C9アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記直鎖または分枝C1−C9アルキルは、少なくとも1つの四級アミノ基で置換される、請求項3に記載の化合物。
- R’、R’’およびR’’’の各々は独立して直鎖または分枝C1−C9アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R1−R4の少なくとも1つはハロゲンである、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。
- R5−R8の少なくとも1つはハロゲンである、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1−R4の少なくとも1つはハロゲンであり、および、R5−R8の少なくとも1つはハロゲンである、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンはBrである、請求項7−9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1−R4の少なくとも1つはOHである、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。
- R5−R8の少なくとも1つはOHである、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1−R4の少なくとも1つはニトロであり、および、R5−R8の少なくとも1つはニトロである、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。
- R’、R’’およびR’’’の各々は独立して直鎖または分枝C1−C9アルキルである、請求項14に記載の化合物。
- 下記から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物:
■3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−N,N,N−トリメチルプロパン−l−アミニウム
■5−(9H−カルバゾール−9−イル)−N,N,N−トリメチルペンタン−l−アミニウム
■5−(2−ヒドロキシ−9H−カルバゾール−9−イル)−N,N,N−トリメチルペンタン−l−アミニウム
■5−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−N,N,N−トリメチルペンタン−l−アミニウム。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその任意の塩および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物。
- 医薬組成物であり、前記塩は薬学的に許容される塩である、請求項17に記載の組成物。
- 脂肪組織に投与するのに好適な、請求項17または18に記載の組成物。
- 脂肪エマルジョン製剤で製剤化された、請求項17〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬物として使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬物の調製のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記薬物は、肥満、過体重、異常な脂肪分布およびそれらと関連する任意の病状または疾患から選択される少なくとも1つの疾患、障害または病状の治療のためのものである、請求項22に記載の使用。
- 前記薬物は白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングのためのものである、請求項22に記載の化合物の使用。
- 薬物の調製のための、一般式(I)の化合物の使用:
R1−R8の各々は独立して、H、OH、SH、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝C1−C5アルキル、直鎖または分枝C1−C5アルケニル、直鎖または分枝C1−C5アルキニル、アミン、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニルおよび直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択され;
R9およびR10は独立して、ヌル、直鎖または分枝C1−C9アルキル、直鎖または分枝C1−C9アルケニル、直鎖または分枝C1−C9アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され;
ここで、前記R9およびR10の各々は独立して任意で、アミノ、ホスホニウム、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニルおよび直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
XはCH、NおよびPから選択され;
Yは、ヌル、CH、N、P、CH2、NH、O、S、CH−CH2、CH=CH2、C=OおよびN−C=Oから選択される。 - 前記薬物は、肥満、過体重、異常な脂肪分布およびそれらと関連する任意の病状または疾患から選択される少なくとも1つの疾患、障害または病状の治療のためのものである、請求項25に記載の使用。
- 肥満、過体重または異常な脂肪分布と関連する前記病状または疾患は、糖尿病、心血管疾患、閉塞型睡眠時無呼吸、脂肪腫、癌、変形性関節症、内分泌疾患および障害、生殖疾患および障害、神経疾患および障害、精神疾患および障害、リウマチ疾患および障害ならびに整形外科的疾患および障害を含む、請求項26に記載の使用。
- 白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングのための組成物の調製のための、請求項25に記載の化合物の使用。
- 白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状の治療のための組成物の調製のための、請求項25に記載の化合物の使用。
- 前記組成物は脂肪組織に直接投与される、請求項25〜29のいずれか1項に記載の使用。
- 肥満、過体重または異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患から選択される少なくとも1つの疾患、障害または病状の治療において使用するための、一般式(I)の化合物:
R1−R8の各々は独立して、H、OH、SH、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝C1−C5アルキル、直鎖または分枝C1−C5アルケニル、直鎖または分枝C1−C5アルキニル、アミン、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニルおよび直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択され;
R9およびR10は独立して、ヌル、直鎖または分枝C1−C9アルキル、直鎖または分枝C1−C9アルケニル、直鎖または分枝C1−C9アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され;
ここで、前記R9およびR10の各々は独立して任意で、アミノ、ホスホニウム、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニルおよび直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
XはCH、NおよびPから選択され;
Yは、ヌル、CH、N、P、CH2、NH、O、S、CH−CH2、CH=CH2、C=OおよびN−C=Oから選択される。 - 肥満、過体重または異常な脂肪分布と関連する前記病状または疾患は、糖尿病、心血管疾患、閉塞型睡眠時無呼吸、脂肪腫、癌、変形性関節症、内分泌疾患および障害、生殖疾患および障害、神経疾患および障害、精神疾患および障害、リウマチ疾患および障害ならびに整形外科的疾患および障害を含む、請求項31に記載の化合物。
- 白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングにおいて使用するための、請求項31に記載の化合物。
- 白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状の治療において使用するための請求項31に記載の化合物。
- 脂肪組織に直接投与するのに好適な、請求項31〜34のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 治療の必要な被験体において、肥満、過体重または異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患から選択される少なくとも1つの疾患、障害または病状を治療する方法であって、前記方法は有効量の一般式(I)の化合物の投与を含む、方法:
R1−R8の各々は独立して、H、OH、SH、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝C1−C5アルキル、直鎖または分枝C1−C5アルケニル、直鎖または分枝C1−C5アルキニル、アミン、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシおよび直鎖または分枝C1−C5スルフィニル、直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択され;
R9およびR10は独立して、ヌル、直鎖または分枝C1−C9アルキル、直鎖または分枝C1−C9アルケニル、直鎖または分枝C1−C9アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され;
ここで、前記R9およびR10の各々は独立して任意で、アミノ、ホスホニウム、直鎖または分枝C1−C5アルコキシ、直鎖または分枝C1−C5カルボキシル、直鎖または分枝C1−C5エステル、直鎖または分枝C1−C5チオキシ、直鎖または分枝C1−C5スルフィニルおよび直鎖または分枝C1−C5チオニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
XはCH、NおよびPから選択され;
Yは、ヌル、CH、N、P、CH2、NH、O、S、CH−CH2、CH=CH2、C=OおよびN−C=Oから選択される。 - 肥満、過体重または異常な脂肪分布と関連する前記病状または疾患は、糖尿病、心血管疾患、閉塞型睡眠時無呼吸、脂肪腫、癌、変形性関節症、内分泌疾患および障害、生殖疾患および障害、神経疾患および障害、精神疾患および障害、リウマチ疾患および障害ならびに整形外科的疾患および障害を含む、請求項36に記載の方法。
- 被験体における白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングの方法であって、前記被験体に、有効量の、請求項36に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 被験体において、白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状を治療する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項36に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記化合物は前記被験体の脂肪組織に直接投与される、請求項36〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物は脂肪エマルジョン製剤で製剤化される、請求項36〜40のいずれか1項に記載の方法。
- プロテインキナーゼCDC42−結合−プロテイン−キナーゼ−α(CDC42BPAまたはMRCKA)の阻害において使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記阻害は、肥満、過体重または異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患から選択される少なくとも1つの疾患、障害または病状の治療と関連する、請求項42に記載の化合物。
- 治療の必要な被験体において白色脂肪組織(WAT)を低減させるための組成物の調製のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 治療の必要な被験体において白色脂肪組織(WAT)を低減させるのに使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療の必要な被験体において白色脂肪組織(WAT)を低減させる方法であって、前記被験体に、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
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