KR20140099492A - 삼환식 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

삼환식 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

삼환식 화합물, 조성물, 그리고, 예를 들어, 비만, 과체중, 비정상 지방 분포 및 이와 연관된 임의의 병태 혹은 질환 등과 같은 적어도 하나의 질환, 장애 혹은 병태의 치료에 있어서의 그의 용도.

Description

삼환식 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 그의 용도{TRICYCLIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND USES THEREOF}
본 발명은 삼환식 화합물, 이를 포함하는 조성물 그리고 비만 및 관련된 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
비만은 전세계적으로 선두적으로 예방할 수 있는 사망 원인이며, 성인 및 아동에서 발병률이 증가하고 있고, 21세기의 가장 심각하고 광범위한 공중 보건 문제 중 하나인 것으로 여겨지고 있다.
과체중은 각종 신체 및 정신적 질환 및 병태, 특히 심혈관계 질환, 제2형 진성 당뇨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 소정 유형의 암, 골관절염 및 우울증과 연관된다. 그 결과, 비만은 기대 수명을 감소시키는 것으로 판명되었다. 일단 선진국만의 문제인 것으로 간주되었지만, 비만율은 전세계적으로 상승하여 개발국 및 개도국 모두에 영향을 미치고 있다.
지금까지, 비만, 비정상 지방 분포 및 이와 연관된 모든 건강을 위협하는 병태에 대한 효과적이고 안전한 치료를 위한 탐색이 진행 중에 있다.
지방 조직(fat tissue) 혹은 지방 조직(adipose tissue)은 지방세포들로 구성된 느슨한 결합 조직이다. 지방 조직은 지방모세포로부터 유래된다. 그의 주된 역할은 지질의 형태로 에너지를 축적하는 것이지만, 또한 신체를 완충시키고 보호하기 위한 것이다. 지방 조직은 복부 지방, 심외막 지방 및 및 피하 지방을 비롯한, 신체 내 모든 지방 조직을 포함한다.
지방 조직은 렙틴, 에스트로겐, 레시스틴 및 사이토카인 TNFα 등과 같은 호르몬의 생산을 비롯하여, 내분비 과정에 관여하는 것으로 인식되어 왔다. 게다가, 지방 조직은 신체의 기타 기관계에 영향을 미칠 수 있고 질병을 초래할 수도 있다.
인간 및 대부분의 동물에서의 비만은 체중에 좌우되지 않지만 지방 조직의 양에 좌우된다.
지방 조직에는 두 가지 유형, 즉, 지방을 주로 축적하는 백색 지방 조직(white adipose tissue: WAT)과, 열 생산을 위하여 지방 연소 과정에서 기능하는 갈색 지방 조직(brown adipose tissue: BAT)이 있다(Farmer SR, Gene & Development 22, 1269 - 1275 (2008), Petrovic N, JBC 258, 7153 - 7164 (2010)). WAT에서 BAT로의 전환의 실행가능성은, 예를 들어, PPARγ 작용제의 적용에 의해 입증되었다(Ohno H. et al., Cell Metabolism 15: 395-404 (2012)). 그러나, 전체 유기체의 시점으로부터, PPARγ 활성화는 또한 PPARγ 작용제 처치된 환자에서 체중 증가라는 최종 결과와 함께 다른 조직에 대해서 다른 효과를 가진다.
비만 그리고 비정상 WAT 분포와 관련된 관련 병태, 질환 및 장애를 치료하는 한가지 선택적 전략은 WAT의 BAT로의 전환을 유도하는 것이다. 이러한 작용 기전에서의 비만의 이전의 치료는 인슐린에 대한 신체의 감수성을 증가시키는 티아졸리다진 화합물의 사용을 포함하였다. 이러한 화합물은 간 독성, 골 소실 및 체중 증가를 비롯한 많은 부작용을 보였다.
본 발명은 하기 일반식 I의 화합물을 제공한다:
[일반식 I]
Figure pct00001
식 중,
R1 내지 R8의 각각은 독립적으로 H, OH, SH, 할로겐, 나이트로, 아미노, 나이트릴로, 나이트로소, 아세틸, 아세트아미도, 아세틸아미도, 알킬아미노, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알키닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 존재하지 않거나, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐로부터 선택되며;
여기서 상기 R9 및 R10의 각각은 아미노(4급 암모늄을 포함함), 포스포늄, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
X는 CH, N 및 P로부터 선택되며;
Y는 존재하지 않거나, CH, N, P, -CH2, -NH, O, S, -CH-CH2, -CH=CH2, -C=O 및 N-C=O로부터 선택된다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 일반식 I의 화합물을 제공한다:
[일반식 I]
Figure pct00002
식 중,
R1 내지 R8의 각각은 독립적으로 H, OH, SH, 할로겐, 나이트로, 아미노, 나이트릴로, 나이트로소, 아세틸, 아세트아미도, 아세틸아미도, 알킬아미노, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알키닐, 아민, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 존재하지 않거나, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐로부터 선택되며;
여기서 상기 R9 및 R10 중 적어도 한쪽은 적어도 1개의 4급 아미노(암모늄)기 또는 포스포늄기로 치환되고;
X는 CH, N 및 P로부터 선택되며;
Y는 존재하지 않거나, CH, N, P, CH2, NH, O, S, CH-CH2, CH=CH2, C=O 및 N-C=O로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 존재하지 않는다. 이들 실시형태 하에, 삼환식 고리계 내의 중앙의 고리는 5-원 고리(five-membered ring)이다. 따라서, 이들 실시형태 하에, 본 발명의 화합물은 하기 일반식 II를 갖는다:
[일반식 II]
Figure pct00003
다른 실시형태에 있어서, X는 N이다. 이들 실시형태 하에, 본 발명의 화합물은 하기 일반식 III을 갖는다:
[일반식 III]
Figure pct00004
추가의 실시형태에 있어서, X는 N이고 Y는 존재하지 않는다. 이들 실시형태 하에, 본 발명의 화합물은 하기 일반식 IV를 갖는다:
[일반식 IV]
Figure pct00005
.
추가의 실시형태에 있어서, R9는 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬은 적어도 1개의 아미노로 치환된다. 추가의 실시형태에 있어서, R9는 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬은 적어도 1개의 4급 아미노기로 치환된다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 아미노(암모늄)는 하기 일반식 V를 갖는다:
[일반식 V]
Figure pct00006
식 중, R', R" 및 R'"의 각각은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R', R" 및 R'"의 각각은 독립적으로 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬이다.
추가의 실시형태에 있어서, R9는 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬은 적어도 1개의 포스포늄기로 치환된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 포스포늄기는 하기 일반식 VI을 갖는다:
[일반식 VI]
Figure pct00007
식 중, R', R" 및 R'"의 각각은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R', R" 및 R'"의 각각은 독립적으로 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 할로겐이다. 추가의 실시형태에 있어서, R5 내지 R8 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 할로겐이고, R5 내지 R8 중 적어도 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 할로겐은 Br이다.
다른 실시형태에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 OH이다. 추가의 실시형태에 있어서, R5 내지 R8 중 적어도 하나는 OH이다.
다른 실시형태에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 나이트로이다. 추가의 실시형태에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 나이트로이고, R5 내지 R8 중 적어도 하나는 나이트로이다.
본 발명은 또한 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
"할로겐"이란 용어는 F, Cl,Br 및 I로부터 선택된 임의의 할로겐 모이어티를 망라하는 것을 의미한다.
"나이트로"란 용어는 -NO2 모이어티이다.
"아미노"란 용어는 -NH2, -NHR, -NRR'를 지칭하되, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알킬("알킬아미노"라고도 지칭됨), 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐로부터 선택된다. 아미노란 용어는 또한 -+NRR'R" 형태의 4급 암모늄 모이어티를 포함하되, 여기서 R, R' 및 R"는 위에서 정의된 바와 같다.
"나이트릴로"란 용어는 -CN을 지칭한다,
"나이트로소"란 용어는 NO 모이어티를 지칭하며, C-나이트로소 모이어티(예컨대, 나이트로소알칸-R-N=O(여기서 R은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알카닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐렌, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택됨), S-나이트로소 모이어티(나이트로소티올; -S-N=O 또는 -RS-N=O(여기서 R은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알카닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐렌, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택됨), N-나이트로소 모이어티(예컨대, 나이트로사민; -N=N=O, RN-N=O, -RR'N-N=O), 및 O-나이트로소 모이어티(-0-N=O, -RO-N=O(여기서, R은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알카닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐렌, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택됨))를 포함한다.
"아세틸"이란 용어는 -C(=O)CH3 모이어티를 지칭한다.
"아세트아미도" 및 "아세틸아미도"란 용어는 각각 -CH2C(=O)NH2 및 CH3C(=O)NH-를 지칭한다.
"직쇄 혹은 분지쇄의 C 1 -C 5 알킬" 및 "직쇄 혹은 분지쇄의 C 1 -C 9 알킬"이란 용어는 1 내지 5개 또는 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 포화 탄화수소 사슬을 망라한다.
"직쇄 혹은 분지쇄의 C 2 -C 5 알케닐" 및 "직쇄 혹은 분지쇄의 C 2 -C 9 알케닐"이란 용어는 1 내지 5개 또는 1 내지 9개의 탄소 원자와 적어도 1개의 이중 결합 지니는 탄화수소 사슬을 망라한다.
"직쇄 혹은 분지쇄의 C 2 -C 5 알키닐" 및 "직쇄 혹은 분지쇄의 C 2 -C 9 알키닐"이란 용어는 1 내지 5개 또는 1 내지 9개의 탄소 원자와 적어도 1개의 삼중 결합 지니는 탄화수소 사슬을 망라한다.
"직쇄 혹은 분지쇄의 C 1 -C 5 알콕시"란 용어는 -OR 모이어티를 망라하는 것을 의미하되, 여기서 R은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐로부터 선택된다.
"직쇄 혹은 분지쇄의 C 1 -C 5 카복실"이란 용어는 -R-C(=O)OH 모이어티를 지칭하되, 여기서 R은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알카닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐렌 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택된다.
"직쇄 혹은 분지쇄의 C 1 -C 5 에스터"란 용어는 RC(=O)O- 모이어티를 지칭하되, 여기서 R은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐로부터 선택된다.
"직쇄 혹은 분지쇄의 C 1 -C 5 티옥시"란 용어는 RS-모이어티를 지칭하되, 여기서 R은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐로부터 선택된다.
"직쇄 혹은 분지쇄의 C 1 -C 5 설피닐" 및 "직쇄 혹은 분지쇄의 C 1 -C 5 티오닐"이란 용어는 RS(=O)-모이어티를 지칭하되, 여기서 R은 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐로부터 선택된다.
"포스포늄"이란 용어는 -P+RR'R" 모이어티를 지칭하되, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C10 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알케닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C2-C10 알키닐로부터 선택된다.
"피페라지닐"이란 용어는 하기로부터 선택된 모이어티를 망라한다:
Figure pct00012
.
"피리디닐"이란 용어는 모이어티:
Figure pct00013
를 망라한다.
"피페리디닐"이란 용어는 하기로부터 선택된 모이어티를 망라한다:
Figure pct00014
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"몰폴리닐"이란 용어는 하기로부터 선택된 모이어티를 망라한다:
Figure pct00015
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"티오몰폴리닐"이란 용어는 하기로부터 선택된 모이어티를 망라한다:
Figure pct00016
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본 발명의 화합물은, 위에서 정의된 바와 같이, 하나보다 많은 특징적인 형태(다형체라고 불림)로 결정화되는 능력을 지닐 수 있고, 이러한 다형체 형태("다형체")는 일반식 I의 범주 내인 것을 알 수 있다. 다형성은 일반적으로 온도 혹은 압력의 변화에 대한 반응으로서 일어날 수 있고 또한 결정화 과정의 변동에 기인될 수도 있다. 다형체는 x-선 회절 패턴, 용해도 및 융점 등과 같은 당업계에 공지된 각종 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치환된"이란 용어는 언급된 치환체 혹은 치환체들로의 치환을 지칭하며, 달리 기술되지 않는 한 다수의 치환도가 허용된다.
본 명세서에서 기술된 화합물의 몇몇은 1개 이상의 카이럴 원자를 함유할 수 있거나, 또는 다르게는 2개의 거울상이성질체로서 혹은 2 이상의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 혹은 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 부분입체이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 정제된 입체이성질체 혹은 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 개별적인 이성질체뿐만 아니라 그의 임의의 전체적 혹은 부분적 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 카이럴 중심이 역전된 이성질체와의 혼합물로서 상기 일반식으로 표시된 화합물들의 개별적인 이성질체를 커버한다.
또한, 본 발명의 화합물은 호변이성질체를 형성할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 및 해당 호변이성질체들의 혼합물이 본 발명의 화합물의 범위 내에 포함되는 것을 알 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물 또는 그의 임의의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이고, 여기서 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 기타 치료상 유용한 물질, 진단학상 유용한 물질, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 등과 같은 임의의 기타 적절한 물질을 추가로 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물 혹은 조성물은 대상체의 지방 조직 내로 투여된다(투여되기에 적합하다). 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 상기 화합물 또는 조성물은 대상체의 지방 조직 내로 직접 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 투여는 주입을 통해서 실시된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 투여는 경피 투여이다. 이러한 실시형태 하에서, 경피적 투여는 상기 대상체의 지방 조직 개소(예를 들어 상기 지방 조직과 접촉하여 직접 피부 혹은 점막 조직)에 아주 근접하여 당업계에 공지된 임의의 경피 제형에 의해 및/또는 경피 전달 기구(예를 들어, 본 발명의 화합물 혹은 조성물을 함유하는 패취)를 통해서 달성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 보조제 및 선택적으로 다른 치료제와 혼합하여 본 발명의 화합물을 포함한다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용가능하고 그의 수용체에 대해 해가 없다는 의미에서 "허용가능"해야만 한다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(경피, 구강내 및 설하를 포함함), 질 혹은 비경구(피하, 점막내, 정맥내, 지방조직내 및 피부내를 포함함) 투여 혹은 이식물을 통한 투여에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 방법이면 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명에서 사용되는 화합물을 결합 또는 그의 임의의 보조제와 조합시키는 단계를 포함한다. 보조 성분(들)이라고도 지칭되는 보조제(들)로는 담체, 충전제, 결착제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 산화방지제 및 습윤제 등과 같은 당업계에서 통상적인 것들을 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환제, 정제, 당의정 혹은 캡슐(연질겔 캡슐을 포함함) 등과 같은 개별적인 용량 단위로서 혹은 산제 혹은 과립으로서, 또는 용액 혹은 현탁액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 구강내, 액체 제형 혹은 페이스트로서 제공될 수 있다. 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 혹은 관장체로 더욱 가공될 수 있다.
본 발명은 추가로 앞서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을, 앞서 기술된 바와 같은 사용을 위한 조성물의 사용을 위한 설명서를 포함하는 포장재와 조합하여 포함한다.
비경구 투여를 위하여, 적절한 조성물로는 수성 및 비수성 멸균 주사제를 포함한다. 조성물은 단위 용량 혹은 다회 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 바이알 및 앰플로 제공될 수 있고, 또한 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조된(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 예를 들어, 겔, 패취 혹은 스프레이가 상정될 수 있다. 폐 투여를 위하여 적합한, 예를 들어, 비강 흡입에 의한 조성물 또는 제형은, 계량 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저 혹은 취입기에 의해 발생될 수 있는 미세 분진 혹은 미스트를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물이 예컨대 인트라리피드(Intralipid) 제형(임의의 농도로) 등과 같은 지방 에멀전 제형(fat emulsion formulation)(즉, 천연 혹은 합성 공급원으로부터 종래의 제형 공정으로 조제되어 적어도 하나의 지방 성분의 에멀전을 생성함)으로 조제되는 조성물을 또한 포함한다.
조성물의 정확한 용량 및 투여 요법은 반드시 얻고자 하는 치료적 혹은 영양학적 효과에 의존할 것이고, 특정 제제, 투여 경로 및 조성물이 투여될 개별적인 대상체의 연령 및 상태에 따라 다양할 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 화합물의 임의의 염을 포함하되, 여기서 본 발명의 화합물은 순수 전하(양 혹은 음)를 지니고 여기에 적어도 하나의 상대 이온(상대 양 혹은 음 전하를 지님)을 가하여 상기 염을 형성한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"이란 어구는, 포유동물에서 약제학적 용도를 위하여 안전하고 유효하며 목적으로 하는 생물학적 활성을 지니는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 혹은 염기성 기의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로는, 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 주석산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티신산염, 푸말산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 당산염, 개미산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토산))염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 염은 또한 예를 들어 클로라이드 및 브로마이드 음이온 등과 같은 할로겐 음이온을 보유하는 상대 음이온을 포함할 수 있다. 본 발명의 소정의 화합물은 각종 아미노산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적절한 염기염으로는, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 다이에탄올아민을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 검토는 문헌[BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)]을 참고하면 되고, 이 문헌은 참고로 본 명세서에 포함된다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 약제로서 이용하기 위한 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 약제의 제조를 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 약제는 비만, 및 그와 연관된 병태 혹은 질환의 치료를 위한 것이다.
"비만"이란 용어는 과도한 체지방을 지니는 대상체에서의 병태를 망라하는 것을 의미한다. 이것은 체질량 지수(body mass index: BMI)에 의해 정의되며, 허리-엉덩이 비율 및 총 심혈관계 위험 인자를 통한 지방의 분포의 관점에서 더욱 평가된다. 비만의 정도를 측정하는 추가의 파라미터는 퍼센트 체지방과 총 체지방이다. 비만으로 고통받고 있는 대상체는 25 이상의 BMI값을 지닌다. 몇몇 실시형태에 있어서, "비만"이란 용어는 약 25.0 내지 약 29.9(과체중), 몇몇 추가의 실시형태에 있어서는 약 30.0 내지 약 34.9(I급 비만), 또 다른 실시형태에 있어서는 약 35.0 내지 약 39.9(II급 비만), 추가의 실시형태에서는 40.0 이상(III급 비만), 다른 실시형태에서는 약 40 내지 약 49.9(병적 비만) 및 다른 실시형태에서는 50 이상(초고도 비만)의 BMI 값을 지니는 대상체를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 약제는 비정상 지방 분포 및 그와 연관된 병태 혹은 질환의 치료를 위한 것이다.
"비정상 지방 분포"란 용어는 대상체의 기관 내 혹은 그의 일부에서, 그 부근에서 혹은 그 위에서의 임의의 불규칙한 지방 조직 분포를 망라하는 것을 의미한다. 지방 혹은 지방 조직은 복부 지방, 심외막 지방 및 피하 지방을 비롯하여 신체 내 모든 지방 조직을 포함한다. 상기 용어는 또한 병든 사람이 인지하는 바와 같은 임의의 불규칙한 지방 조직 분포를 망라하는 것을 의미하며 또한 이에 의해서 불량한 자아상 및 그와 관련된 정신과 장애와 연관된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 비만, 또는 비정상 지방 분포와 연관된 병태 혹은 질환으로는 당뇨병, 심혈관계 질환, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지방종, 암, 골관절염, 내분비계 질환 및 장애, 생식기 질환 및 장애, 신경계 질환 및 장애, 정신과 질환 및 장애, 류마티스성 질환 및 장애 그리고 정형외과적 질환 및 장애, 또한 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 백색 지방 조직(WAT)을 갈색형 지방 조직(brown-like adipose tissue: BAT)으로 변형시키기 위한 조성물의 제조를 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
WAT 지방세포는 단일 지질 점적을 포함한다. BAT 지방세포는 다수의 보다 작은 지질 점적과 더 많은 수의 미토콘드리아를 포함한다. BAT는 또한 WAT보다 더 많은 혈액-모세관을 포함한다.
"백색 지방 조직(WAT)을 갈색형 지방 조직(BAT)으로 변형(remodeling)시키는 것"이란 용어는 초기 WAT 상태와 치료 후의 WAT 상태 간의 WAT의 조직학에 있어서의 임의의 질적 혹은 양적 차이 혹은 변화를 망라하는 것을 의미한다. 상기 질적 혹은 양적 차이는, 대식세포-연관 지방괴사를 포함하는, WAT 지방세포 크기의 변화, 그의 융삭, 그리고 BAT-유사 지방세포의 외관에 의해 분명해질 수 있다.
본 발명은 추가로 WAT를 BAT로 변형시키는 것으로부터 유익을 얻거나 또는 그 변형과 연관된 질환, 장애 혹은 병태의 치료를 위한 조성물의 제조를 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 백색 지방 조직(WAT)의 저감을 필요로 하는 대상체의 해당 백색 지방 조직을 저감시키기 위한 조성물의 제조를 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
단, WAT의 감소는 당업자에게 공지된 임의의 방식으로, 예컨대, 조직 두께의 감소, 조직 밀도의 변화 등으로 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 투여되는 대상체에서의 이러한 WAT의 저감은, 예를 들어, 화장료, 의료(즉, 과량 혹은 비정상 수준의 WAT와 연관된 병태 및 질환의 치료), 또는 이둘 둘 모두 등과 같은 임의의 공지된 목적을 위한 것일 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 비만, 및 그와 연관된 병태 혹은 질환의 치료에 이용하기 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 비정상 지방 분포 및 그와 연관된 병태 혹은 질환의 치료에 이용하기 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, 또한 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키는데 이용하기 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키는 것으로 유익을 얻거나 또는 해당 변형과 연관된 질환, 장애 혹은 병태의 치료에 이용하기 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, 또한 백색 지방 조직의 저감을 필요로 하는 대상체에서 해당 백색 지방 조직을 저감시키는데 이용하기 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, 또한 단백질 키나제 CDC42-결합-단백질-키나제-알파(CDC42BPA 또는 MRCKA)의 저해에서 이용하기 위한, 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.
단, 191개의 상이한 단백질 키나제에 대해서 본 발명의 화합물 5-(3,6-다이브로모-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄(MTK-012)을 선별하는 것은 단백질 키나제 CDC42-결합-단백질-키나제-알파(CDC42BPA 또는 MRCKA로도 알려짐)의 유의한 선택적 저해를 보였다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 저해는 비만, 과체중 또는 비정상 지방 분포 및 그와 연관된 병태 혹은 질환으로부터 선택된 적어도 하나의 질환, 장애 혹은 병태의 치료와 연관된다.
그의 양상들 중 다른 것에서 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 비만, 및 그와 연관된 병태 혹은 질환을 치료하는 방법을 제공하되, 여기서 상기 방법은 유효량의 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물의 투여를 포함한다.
그의 양상들 중 다른 것에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상 지방 분포 및 그와 연관된 병태 혹은 질환을 치료하는 방법을 제공하되, 여기서 상기 방법은 유효량의 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물의 투여를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 대상체에서 백색 지방 조직의 갈색형 지방 조직으로의 변형을 활성화시키는 방법을 제공하되, 이 방법은 유효량의 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키는 것으로부터 유익을 얻거나 또는 해당 변형과 연관된 질환, 장애 혹은 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본 명세서의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료"란 용어는, 질환과 연관된 바람직하지 않은 증상을 개선하거나, 이러한 증상이 일어나기 전에 해당 증상의 징후를 예방하거나, 질환 혹은 병태의 진행을 늦추거나, 증상의 악화를 늦추거나, 관해 기간의 발생을 증대시키거나, 질환 혹은 병태의 진행성 만성 상태에서 일어나는 비가역적 손상을 늦추거나, 상기 진행성 상태의 발생을 지연시키거나, 중증도를 완화시키거나 질환 혹은 병태를 치유하거나, 생존율 혹은 더욱 신속한 회복을 향상시키거나, 또는 상기 질환 혹은 증상이 일어나는 것을 예방하기 위하여, 또는 상기 두가지 이상의 조합에 대해서 효과적인 본 발명의 치료량의 화합물 및/또는 조성물의 투여를 지칭한다.
본 명세서에 개시된 목적을 위한 "유효량"은 당업계에 공지된 바와 같은 그러한 고려사항에 의해 결정된다. 그 양은, 특히, 치료될 질환의 유형 및 중증도 그리고 치료 요법에 따라서, 위에서 기술된 바와 같은 바람직한 치료적 효과를 얻는데 효과적이어야만 한다. 유효량은 전형적으로 적절하게 설계된 임상시험(용량 범위 연구)에서 결정되며, 당업자라면, 해당 유효량을 결정하기 위하여 이러한 시도를 어떻게 적절하게 행할지 알 것이다. 일반적으로 공지된 바와 같이, 유효량은, 화합물의 그의 표적 단백질(들)에 대한 친화도, 신체 내에서의 그의 분포 프로파일, 체내 반감기와 같은 다양한 약리학적 파라미터를 포함하는 다양한 인자, 바람직하지 않은 부작용, 만약 있다면, 체중, BMI, 연령, 성별 등에 좌우된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용되는 바와 같이, 단수 형태의 표현은 문맥이 달리 명확하게 기술하고 있지 않는 한 복수의 대상을 포함하는 것임에 유의해야 한다.
본 명세서 및 이하의 특허청구범위 전체를 통하여, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, "포함하다"(comprise), 그리고 "포함하다"(comprises) 및 "포함하는"(comprising) 등과 같은 변형어는 임의의 완전체 혹은 단계 또는 완전체들 혹은 단계들의 군의 배제가 아니라 기술된 완전체 혹은 단계 또는 완전체들 혹은 단계들의 군의 내포를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명을 이해시키고 또한 실제로 어떻게 수행할 수 있는지를 나타내기 위하여, 이제 단지 비제한적인 예에 의해 첨부 도면을 참조하여 실시형태들을 기술할 것이다:
도 1은 5-(3,6-다이브로모-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄(MTK-012)의 복강내 주입 후의 42주령의 수컷 마우스들의 체중의 변화를 입증하는 도면;
도 2a 내지 도 2b는 실험의 종결 후 MTK-012 처치된(즉, 치료된) 마우스의 복부 지방 중량의 저감을 예시적으로 도시한 도면(실시예 5에 기술한 바와 같이, 대조군(도 2a) 및 처치된 동물(도 2b));
도 3a 내지 도 3d는 래트에게 MTK-012의 단일의 s.c. 투여 3주 후 피하 지방의 저감을 예시적으로 도시한 도면. s.c. 지방의 저감은, 하부의 혈관의 명확한 시인성으로 명백해지는 한편, 대조군 래트에서는 지방층 밑에 장애를 주고 있다(도 3b 및 도 3d의 처치된 동물과 비교되는 비처치 - 도 3a 및 도 3c).
실시예 1: 5-(3,6-다이브로모-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄 클로라이드 (MTK-012)의 제조
3,6-다이브로모카바졸 1.00g(3.0mM)을 다이메틸폼아마이드(DMF) 100㎖ 중에 용해시켰다. (5-브로모펜틸)-트라이메틸-암모늄 브로마이드 0.57g(3.0mM)을 한번에 첨가하였다. 10분의 자석 교반 후, 탄산칼륨 1.40g(10mM)을 첨가하였다. 추가로 10분 교반 후, 온도를 50℃로 승온시키고, 이 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 용액을 분액 깔때기로 옮기고, H20 200㎖ 및 다이클로로메탄 200㎖를 첨가하였다. 용매 혼합물을 진탕시키고, 하부상을 수집하였다. 상부의 수상은 3:1 다이클로로메탄:메탄올 50㎖로 4회 추출하고, 5개의 하부 상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액 100㎖로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 H20로부터 결정화시켰다. 수율: 1.28g. CD3OD 중 양성자 NMR: 1.31 m 2H, 1.70 m 2H, 1.93 m 2H, 3.01 s 9H, 3.16 m 2H, 4.39 t 2H, J=0.6, 7.47 d 2H, J= 2.0, 7.54 dd 2H, Jl= 2.0, 32= 0.4, 8.21 d 2H, J=0.4. MS: 451, 453, 455 M+ (대칭적 2Br 삼중항) 452, 454, 456 (MH)+ (대칭적 2Br 삼중항).
실시예 2: 5-(3,6-다이브로모-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸-프로판-1-암모늄 클로라이드 의 제조
3,6-다이브로모카바졸 1.2g(3.7mM)을 다이메틸폼아마이드(DMF) 150㎖ 중에 용해시켰다. (5-브로모펜틸)-트라이메틸-암모늄 브로마이드 1.0g(3.8mM)을 한번에 첨가하였다. 10분의 자석 교반 후, 탄산칼륨 1.40g(10mM)을 첨가하였다. 추가로 10분의 교반 후, 온도를 50℃로 승온시키고, 이 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 이 용액을 분액 깔때기로 옮기고, 0.5N 수산화나트륨 200㎖ 및 다이클로로메탄 200㎖를 첨가하였다. 이 용매 혼합물을 진탕시키고, 하부의 상을 수집하였다. 상부의 수상을 3:1 다이클로로메탄:메탄올 50㎖로 4회 추출하고, 5개의 하부 상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액 100㎖로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 수율: 1.1g.
실시예 3: 5-(9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄 클로라이드 의 제조
카바졸 335㎎(2.0mM)을 다이메틸폼아마이드(DMF) 50㎖ 중에 용해시켰다. (5-브로모펜틸)-트라이메틸-암모늄 브로마이드 0.4g(2.1mM)을 한번에 첨가하였다. 10분의 자석 교반 후, 탄산칼륨 8.4g(6.0mM)을 첨가하였다. 추가의 10분의 교반 후, 온도를 50℃로 승온시키고, 이 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 이 용액을 분액 깔때기로 옮기고, H20 100㎖ 및 다이클로로메탄 100㎖를 첨가하였다. 이 용매 혼합물을 진탕시키고, 하부의 상을 수집하였다. 상부의 수상을 3:1 다이클로로메탄:메탄올 30㎖로 4회 추출하고, 5개의 하부 상을 합하여 포화 염화나트륨 용액 60㎖로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 수율: 0.75g.
실시예 4: 5-(2-하이드록시-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄 클로라이드 의 제조
2-하이드록시카바졸 458㎎(2.5mM)을 다이메틸폼아마이드(DMF) 80㎖ 중에 용해시켰다. (5-브로모펜틸)-트라이메틸-암모늄 브로마이드 0.51g(2.5mM)을 한번에 첨가하였다. 10분의 자석 교반 후, 탄산칼륨 1.1g(7.5mM)을 첨가하였다. 추가로 10분의 교반 후, 온도를 50℃로 승온시키고, 이 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 이 용액을 분액 깔때기로 옮기고, H20 100㎖ 및 다이클로로메탄 100㎖를 첨가하였다. 이 용매 혼합물을 진탕시키고, 하부의 상을 수집하였다. 상부의 수상을 3:1 다이클로로메탄:메탄올 40㎖로 4회 추출하고, 5개의 하부 상을 합하여 포화 염화나트륨 용액 60㎖로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 수율: 0.6.
실시예 5: 5-(3,6-다이브로모-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄 클로라이드 의 제조
3,6-다이브로모카바졸 1.00g(3.0 밀리몰)을 100㎖ 아세토나이트릴(CH3CN) 중에 용해시켰다. (5-브로모펜틸)-트라이메틸-암모늄 브로마이드 0.63g(3.3 밀리몰)을 한번에 첨가하였다. 실온(RT)에서 10분의 자석 교반 후, 탄산칼륨(무수) 1.55g(11 밀리몰)을 첨가하였다. 온도를 75℃까지 승온시키고, 이 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 이 용액을 둥근 바닥 플라스크로 옮겨 건조 상태로 증발시켰다. 이어서, H2O 200㎖ 및 n-뷰틸 알코올 200㎖를 첨가하고, 이 용액을 분액 깔때기로 옮겼다. 이 용매 혼합물을 진탕시키고, 상부의 뷰탄올 상을 수집하였다. 하부의 수상을 n-뷰틸 알코올 150㎖로 추출하였다. 2개의 뷰탄올 상을 합하고, 이어서 0.5N HCl을 함유하는 포화 염화나트륨 용액 200㎖로 1회, 그리고 포화 염화나트륨 용액 200㎖로 4회 세척하였다. MgSO4로 수분-건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 생성물을 H20로부터 결정화시켰다. 수율: 1.49g. CD3OD 중 양성자 NMR: 1.31 m 2H, 1.70 m 2H, 1.93 m 2H, 3.01 s 9H, 3.16 m 2H, 4.39 t 2H, J=0.6, 7.47 d 2H, J= 2.0, 7.54 dd 2H, Jl= 2.0, J2= 0.4, 8.21 d 2H, J=0.4. MS: 451, 453, 455 M+ (대칭적 2Br 삼중항) 452, 454, 456 (MH)+ (대칭적 2Br 삼중항).
실시예 6: MTK-012의 마우스들에게의 복강내(i.p.) 주입
42주령의 수컷 마우스들(35 내지 42g 체중)에게 비히클(=대조군, 10마리의 마우스) 또는 그 비히클 중에 용해된 MTK-012(10마리의 마우스)를 i.p. 주입하였다.
비히클 조성물: 4% 트윈(Tween) 20(시그마사(Sigma), P7949) 및 20% 프로필렌-글라이콜(시그마사, P4347)의 수용액
MTK-012를 최종 농도 5 ㎎/㎖로 비히클 조성물 중에 용해시켰다.
마우스들을 20 ㎎/㎏의 용량으로 또는 대조군에 대해서는 동일 부피의 비히클로 초기에(t= 0) 주입하였다(도 1에서 굵은 화살표). 3주 후 마우스들에게 2배 용량의 MTK-012 40 ㎎/㎏ 또는 비히클 40 ㎎/㎏를 주입하였다(도 1에서 파선 화살표).
체중은 주 1회 측정하였으며; 그 결과는 도 1에 도시되어 있고, 0일째의 체중에 대한 체중의 변화%로 표현되었다. 처치된 군의 동물들은 대조군과 마찬가지로 상태가 좋았고 활발하였다.
t=6주에 동물들을 희생시키고 육안 병리를 위하여 절개하였다. 도 2a 내지 도 2b에 예시된 바와 같이, MTK-012 처치된 마우스들에서의 복부 지방 조직의 융삭을 제외하고 명백한 변화는 없었는 바, 이것은 미처리된 동물(도 2a)과 처치된 동물(도 2b) 간의 복부 지방 조직에서 명백한 차이를 보였다.
실시예 7: 피하(s.c.) 지방의 실질적인 저감을 초래하는 MTK-012의 단일 s.c. 주입.
약 400g 체중의 SD 수컷 래트를 일회 s.c. 주입한 후(t=0) 케타민-자일라진으로 경미하게 마취시켰다.
MTK-012를, 최종 농도 10 ㎎/㎖로, 2.3% 데칸산나트륨(C1O, 시그마사, C4151), 2.3% 도데칸산나트륨(C12, 시그마사, L9755), 10% 솔루톨(Solutol) HS 15(바스프사(BASF), 카탈로그 번호 06466701), 40% 프로필렌-글라이콜(시그마사, P4347) 및 45% 트라이아세틴(알드리치사(Aldrich), 카탈로그 번호 525073)을 함유하는 비히클에 용해시켰다.
1㎖의 MTK-012(=25 ㎎/㎏)의 주입은 다음과 같이 수행하였다: 래트 신체의 좌측 옆구리를 면도하고, 각각 0.2㎖ s.c. 주입을 래트의 좌측 옆구리를 따라 균등하게 분포된 5개 부위에 투여하였다. 래트들을 3주 후 희생시키고, 그들의 피부의 내부 부분을 조사하였다. 혈관 아래쪽의 노출에 의해 명백한 바와 같이, 도 3a 및 도 3c의 동일한 해부학상의 영역에 비해서, 처치된 마우스에서는 s.c. 지방 조직이 저감된(육안으로 보인) 것이 명백하다(도 3b 및 도 3d). 상기 주입은 한쪽으로 치우치게 수행하였지만, 그 효과는 전체 피하조직으로 확장된 것에 유의해야 한다.
실시예 8: MTK-012 및 MTK-013의 프사모미(psammomy)로의 냅내(Intra-nap) 지방 패드 주입
동물
10마리의 2개월령의 암컷 프사모미에게 실험의 개시 전 5주 동안 고지방식이를 실시하였다.
치료군
I군: 0.1㎖ 비히클(2.3% 데칸산나트륨(C1O, 시그마사, C4151), 2.3% 도데칸산나트륨(C12, 시그마사, L9755), 10% 솔루톨 HS 15(바스프사, 카탈로그 번호 06466701), 40% 프로필렌-글라이콜(시그마사, P4347) 및 45% 트라이아세틴(알드리치사, 카탈로그 번호 525073))
II군: 0.1㎖ MTK-012(상기 비히클 중 4 ㎎/㎖의 농도).
III군: 0.1㎖ MTK-013(상기 비히클 중 4 ㎎/㎖의 농도).
투여
각 조성물의 냅내 지방-패드 주입물을 각 치료군 내 동물(각 치료군에서 3, 3 및 4마리의 동물)에게 2주 동안 1주에 2회 투여하는 한편, 고지방 식이를 실시하였다. 모든 동물은 최종 주입으로부터 4일 후에 희생시켰다.
결과
이하의 표 1은 치료로부터 4일 후 냅 WAT 중량의 결과를 제공한다. 비히클(I 치료군)에 비해서 MTK-012 및 MTK-013(II 및 III 치료군)으로 처치한 경우에 WAT의 유의한 감소가 관찰된 것은 명백하다.
또한, 감염 없이 광범위한 지방 괴사가 II 및 III 치료군에 대해서 관찰되었다. WAT 조직의 조직학적 검사는 괴사 부위 내 및 주변의 지방 조직에서 거대한 지방세포를 나타내었다. 또한, 치료된 조직은 정상 지방세포보다 작게 보였고, 대조군에 비해서 괴사 부위로부터 먼 영역에서 혈관분포가 증가하였다.
Figure pct00017

Claims (46)

  1. 하기 일반식 I의 화합물:
    [일반식 I]
    Figure pct00018

    식 중,
    R1 내지 R8의 각각은 독립적으로 H, OH, SH, 할로겐, 나이트로, 아미노, 나이트릴로, 나이트로소, 아세틸, 아세트아미도, 아세틸아미도, 알킬아미노, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알키닐, 아민, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 존재하지 않거나, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐로부터 선택되며;
    상기 R9 및 R10은 중 적어도 한쪽은 적어도 1개의 4급 아미노기 또는 포스포늄으로 치환되고;
    X는 CH, N 및 P로부터 선택되며;
    Y는 존재하지 않거나, CH, N, P, CH2, NH, O, S, CH-CH2, CH=CH2, C=O 및 N-C=O로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 존재하지 않는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R9는 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬은 적어도 1개의 4급 아미노기로 치환된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 적어도 1개의 4급 아미노기는 하기 일반식 V를 갖는 것인 화합물:
    [일반식 V]
    Figure pct00019

    식 중, R', R" 및 R'"의 각각은 독립적으로 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, R', R" 및 R'"의 각각은 독립적으로 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 할로겐인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5 내지 R8 중 적어도 하나는 할로겐인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 할로겐이고, R5 내지 R8 중 적어도 하나는 할로겐인 것인 화합물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 할로겐은 Br인 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 OH인 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5 내지 R8 중 적어도 하나는 OH인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 나이트로이고, R5 내지 R8 중 적어도 하나는 나이트로인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 IV를 갖는 것인 화합물:
    [일반식 IV]
    Figure pct00020

    식 중, R1 내지 R8은 위에서 정의된 바와 같고; R9는 하기 일반식 V의 기로 치환된 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-R9 알킬이다:
    [일반식 V]
    Figure pct00021

    식 중, R', R" 및 R'"의 각각은 독립적으로 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, R', R" 및 R'"의 각각은 독립적으로 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬인 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00022
    3-(3,6-다이브로모-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸프로판-1-아미늄
    Figure pct00023
    5-(9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄
    Figure pct00024
    5-(2-하이드록시-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄
    Figure pct00025
    5-(3,6-다이브로모-9H-카바졸-9-일)-N,N,N-트라이메틸펜탄-1-아미늄으로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 임의의 염 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 약제학적 조성물이되, 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 지방 조직 내로 투여하기에 적합한 것인 조성물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 에멀전 제형(fat emulsion formulation)으로 조제되는 것인 조성물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 이용하기 위한 것인 화합물.
  22. 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 약제는 비만, 과체중, 비정상 지방 분포 및 이와 연관된 임의의 병태 혹은 질환으로부터 선택된 적어도 하나의 질환, 장애 혹은 병태의 치료를 위한 것인 용도.
  24. 제22항에 있어서, 상기 약제는 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직(brown-like adipose tissue)으로 변형(remodeling)시키기 위한 것인 용도.
  25. 약제의 제조를 위한, 하기 일반식 I의 화합물의 용도:
    [일반식 I]
    Figure pct00026

    식 중,
    R1 내지 R8의 각각은 독립적으로 H, OH, SH, 할로겐, 나이트로, 아미노, 나이트릴로, 나이트로소, 아세틸, 아세트아미도, 아세틸아미도, 알킬아미노, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알키닐, 아민, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 존재하지 않거나, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐로부터 선택되며;
    상기 R9 및 R10의 각각은 아미노, 포스포늄, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    X는 CH, N 및 P로부터 선택되며;
    Y는 존재하지 않거나, CH, N, P, CH2, NH, O, S, CH-CH2, CH=CH2, C=O 및 N-C=O로부터 선택된다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 약제는 비만, 과체중, 비정상 지방 분포 및 이와 연관된 임의의 병태 혹은 질환으로부터 선택된 적어도 하나의 질환, 장애 혹은 병태의 치료를 위한 것인, 화합물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 비만, 과체중 또는 비정상 지방 분포와 연관된 상기 병태 혹은 질환은 당뇨병, 심혈관계 질환, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지방종, 암, 골관절염, 내분비계 질환 및 장애, 생식기 질환 및 장애, 신경계 질환 및 장애, 정신과 질환 및 장애, 류마티스성 질환 및 장애 그리고 정형외과적 질환 및 장애를 포함하는 것인, 화합물의 용도.
  28. 제25항에 있어서, 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키기 위한 조직의 제조를 위한 것인, 화합물의 용도.
  29. 제25항에 있어서, 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키는 것으로부터 유익을 얻거나 또는 해당 변형과 연관된 질환, 장애 혹은 병태를 치료하기 위한 조성물의 제조를 위한 것인, 화합물의 용도.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 지방 조직에 직접 투여되는 화합물의 용도.
  31. 비만, 과체중 또는 비정상 지방 분포 및 그와 연관된 병태 혹은 질환으로부터 선택된 적어도 하나의 질환, 장애 혹은 병태의 치료에서 이용하기 위한, 하기 일반식 I의 화합물:
    [일반식 I]
    Figure pct00027

    식 중,
    R1 내지 R8의 각각은 독립적으로 H, OH, SH, 할로겐, 나이트로, 아미노, 나이트릴로, 나이트로소, 아세틸, 아세트아미도, 아세틸아미도, 알킬아미노, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알키닐, 아민, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 존재하지 않거나, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐로부터 선택되며;
    상기 R9 및 R10의 각각은 아미노, 포스포늄, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    X는 CH, N 및 P로부터 선택되며;
    Y는 존재하지 않거나, CH, N, P, CH2, NH, O, S, CH-CH2, CH=CH2, C=O 및 N-C=O로부터 선택된다.
  32. 제31항에 있어서, 비만, 과체중 또는 비정상 지방 분포와 연관된 상기 병태 혹은 질환은 당뇨병, 심혈관계 질환, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지방종, 암, 골관절염, 내분비계 질환 및 장애, 생식기 질환 및 장애, 신경계 질환 및 장애, 정신과 질환 및 장애, 류마티스성 질환 및 장애 그리고 정형외과적 질환 및 장애를 포함하는 것인 화합물.
  33. 제31항에 있어서, 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키는데 이용하기 위한 것인, 화합물의 용도.
  34. 제31항에 있어서, 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키는 것으로부터 유익을 얻거나 또는 해당 변형과 연관된 질환, 장애 혹은 병태의 치료에 이용하기 위한 것인, 화합물의 용도.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 조직에 직접 투여되기에 적합한 것인, 화합물의 용도.
  36. 치료를 필요로 하는 대상체에서 비만, 과체중 또는 비정상 지방 분포 및 그와 연관된 병태 혹은 질환으로부터 선택된 적어도 하나의 질환, 장애 혹은 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 하기 일반식 I의 화합물의 투여를 포함하는 것인 치료방법:
    [일반식 I]
    Figure pct00028

    식 중,
    R1 내지 R8의 각각은 독립적으로 H, OH, SH, 할로겐, 나이트로, 아미노, 나이트릴로, 나이트로소, 아세틸, 아세트아미도, 아세틸아미도, 알킬아미노, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알키닐, 아민, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 존재하지 않거나, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알케닐, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C9 알키닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐로부터 선택되며;
    상기 R9 및 R10의 각각은 아미노, 포스포늄, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 알콕시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 카복실, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 에스터, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티옥시, 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 설피닐 및 직쇄 혹은 분지쇄의 C1-C5 티오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    X는 CH, N 및 P로부터 선택되며;
    Y는 존재하지 않거나, CH, N, P, CH2, NH, O, S, CH-CH2, CH=CH2, C=O 및 N-C=O로부터 선택된다.
  37. 제36항에 있어서, 비만, 과체중 또는 비정상 지방 분포와 연관된 상기 병태 혹은 질환은 당뇨병, 심혈관계 질환, 폐쇄성 수면 무호흡증, 지방종, 암, 골관절염, 내분비계 질환 및 장애, 생식기 질환 및 장애, 신경계 질환 및 장애, 정신과 질환 및 장애, 류마티스성 질환 및 장애 그리고 정형외과적 질환 및 장애를 포함하는 것인 치료방법.
  38. 대상체에서 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키는 방법으로서, 유효량의 제36항에 규정된 바와 같은 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 백색 지방 조직의 갈색형 지방 조직으로의 변형 방법.
  39. 대상체에서 백색 지방 조직을 갈색형 지방 조직으로 변형시키는 것으로부터 유익을 얻거나 또는 해당 변형과 연관된 질환, 장애 혹은 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제36항에 규정된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상체의 지방 조직에 직접 투여되는 것인 방법.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 지방 에멀전 제형으로 조제되는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나제 CDC42-결합-단백질-키나제-알파(CDC42BPA 또는 MRCKA)의 저해에서 이용하기 위한 것인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 저해는 비만, 과체중 또는 비정상 지방 분포 및 그와 연관된 병태 혹은 질환으로부터 선택된 적어도 하나의 질환, 장애 혹은 병태의 치료와 연관된 것인 화합물.
  44. 백색 지방 조직(white adipose tissue: WAT)의 저감을 필요로 하는 대상체에서 해당 백색 지방 조직을 저감시키기 위한 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  45. 백색 지방 조직(WAT)의 저감을 필요로 하는 대상체에서 해당 백색 지방 조직을 저감시키는데 이용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  46. 대상체에서 백색 지방 조직(WAT)을 저감시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 백색 지방 조직(WAT)의 저감 방법.
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