WO2010022634A1

WO2010022634A1 - 新型乙二胺衍生物

Info

Publication number: WO2010022634A1
Application number: PCT/CN2009/073417
Authority: WO
Inventors: 孟庆义; 陈义朗; 刘亦斌; 罗会兵
Original assignee: 上海阳帆医药科技有限公司
Priority date: 2008-08-26
Filing date: 2009-08-21
Publication date: 2010-03-04
Also published as: CN101468958B; CN101468958A

Description

新型乙二胺衍生物

技术领域

本发明属于药物学领域，涉及药物化学、药理学和药代动力学领域，更具体而言，涉及抗结核杆菌药物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是结核杆菌引起的感染性疾病药物中的用途。背景技术

结核病是由结核分枝杆菌（ co/?ac er M?7

感染引起的，是人类最古老的疾病之一。在人类结核中，最常见的是肺结核。时至今日，肺结核依然严重危害着人类的健康，是目前导致死亡人数最多的传染性疾病之一。根据 WHO的统计，世界约有 1/3 的人感染过结核杆菌，仅在 2005年，全世界共有 160万人死于结核。肺结核也是引起艾滋病患者死亡的主要原因之一。

目前结核疾病的治疗主要采用几种一线药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合用药的方法。这种治疗方法存在以下缺点：治疗周期长，通常需要 1年以上，这是潜伏性的结核杆菌对药物不敏感所致；不良反应较为严重，如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝病，乙胺丁醇可导致视神经损害；特别是现有药物对迅速蔓延的多药耐药结核杆菌（MDR-TB)治疗效果很差甚至无效。

鉴于以上情形，目前迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；能够缩短疗程；对潜伏期结核杆菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；能够口服给药。

乙胺丁醇是由 Lederle Laboratories 在二十世纪五十年代开发出的抗结核药物，是临床上应用广泛的抗结核药物之一。然而，乙胺丁醇对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC)较高，约为 5 μ g/mL , 而且长期使用乙胺丁醇还会对视神经造成损害，因此人们一直没有停止对乙胺丁醇的结构进行改造。

乙胺丁醇

美国的 Seque l la 公司合成了一系列乙胺丁醇衍生物，从中筛选发现了 SQ109

SQ109

US20040019117所提供的化合物具有比乙胺丁醇更强的抗结核活性，特别是对耐药性的结核杆菌有很好活性。然而， SQ109 由于首过效应严重，导致其口服生物利用度很低 [Bri ti sh Journal of Pharmacology , 2006 , 1 - 10； Current Medic inal Chemi stry, 2008, 15， 809-825]，严重限制了其临床应用的前景。

因此，本领域迫切需要开发抗结核活性好且生物利用度高的药用化合物。发明内容

本发明的目的是提供一类抗结核活性好且生物利用度高的药用化合物, 在本发明的第一方面，提供了一种式（I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

(I)

其中， R为至少具有 3个氧原子的取代基,

在另一优选例中，式中的 R为：

式中，和可独立为氢、未取代的或具有 1-3个取代基的 d-C₆烷基，其中所述取代基选自：卤素、氨基、或羟基。

在另一优选例中，和独立地为 H或未取代的 d-C₆支链或直链烷基。在另一优选例中，！^为！！或 - 烷基；和 /或为未取代的 C₃-C₆烷基。

更佳地，所述的化合物选自下组：

{B) -N- (3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2- (金刚烷 -2-基氨基）乙基） -氨基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯（I-a) ;

(β) -N- (3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2- (金刚烷 -2-基氨基）乙基） -氨基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯马来酸盐（i-b) ; (^) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯甲磺酸盐（I-c) ;

(^) -N- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -N- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯磷酸盐（i-d) ;

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -Ν- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯（I-e) ;

(β) -N- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -N- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯马来酸盐（i-f) ;

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -Ν- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯甲磺酸盐（i-g) ;

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -Ν- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯磷酸盐（i-h) ;

(β) -N- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -N- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸 1- (特戊酰氧基）乙基酯（i-i) ;

( - N- (3，7-二甲基 -辛- 2，6-二烯基）- N- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸 1- (特戊酰氧基）乙基酯马来酸盐（i-j)

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -Ν- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸 1- (异丁酰氧基）乙基酯（i-k) ;

(β) -N- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -N- 2- 金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸 1- (异丁酰氧基）乙基酯马来酸盐（1-1)

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛- 2， 6-二烯基） -Ν- (5-甲基 -1， 3-二氧代环戊烯 -2- 酮 -4-基）甲基） -Ν⁷- (金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺马来酸盐（I-m)。

在本发明的第二方面，提供了一种制备式（I)所示的化合物的方法，所述方法包括步骤：

(a)在无水惰性溶剂中，在 -10°C至回流温度下以及碱性条件下，将式 1化合物与 N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N ' - (金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺即 SQ109反应，形成式（I)的化合物

式中， R1禾卩 R2的定义同上；

或者所述方法包括：

(a) 在惰性溶剂中，碱性条件下，香叶基氯与 2-氨基乙醇反应，得到 2- ( (E) -3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基氨基）乙醇，即化合物 2；〜OH

(b)在惰性溶剂中，碱性条件下，式 I化合物与化合物 2反应，形成化合物 3， 0^Η

3

式中，和的定义同上；

(c)在惰性溶剂中，以将化合物 3氧化，得到化合物 4，

^ N CHO

ο ο 八0

式中，和的定义同上；

(d)在惰性溶剂中，将化合物 4与 2-金刚烷胺进行还原胺化反应，形成式 (I)的化合物；

或者，所述方法包括步骤：

在惰性溶剂中，在 -10 °C至回流温度和碱性条件下， 4-溴甲基 -5-甲基 -1， 3- 二氧代-环戊烯 -2-酮与 N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν - (金刚烷 -2-基） - 乙烷 -1，2-二胺即 SQ109反应，形成式（I)化合物；

在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：将形成的式（I)化合物与酸反应，形成药学上可接受的盐。更佳地，将形成的式（I)化合物与马来酸反应，从而形成马来酸盐。

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明上述的式（I)化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在本发明的第四方面，提供了本发明式（I)化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备抗结核杆菌药物，或者被用于制备治疗感染性疾病的药物。

在另一优选例中，所述的感染性疾病包括结核杆菌引起的感染性疾病，更佳地为多药耐药结核杆菌引起的感染性疾病。

在本发明的第五方面，提供了一种治疗感染性疾病的方法，包括步骤：给需要治疗的对象使用本发明的式（I)化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。较佳地，所述的感染性疾病是结核杆菌感染，尤其是多药耐药结核杆菌引起的感染性疾病。

在另一优选例中，所述的对象是包括人在内的哺乳动物。本发明提供的如式（I)所示的新型乙二胺衍生物及其药学上可接受的盐，具有很好的药代动力学性质，相比 SQ109口服生物利用度有很大提高，克服了限制 SQ109成为临床使用药物的严重障碍，因此，本发明化合物可用于制备治疗结核杆菌感染性疾病、特别是多药耐药结核杆菌引起的感染性疾病的药物。具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，在体外和体内筛选了大量的化合物，首次发现式（I)化合物不仅具有和 SQ 109 相似或更优的体外抗结核杆菌活性，更重要的是本发明新衍生物具有比 SQ109更好的药物代谢性质，更高的口服生物利用度，因此特别适合作为新型抗肺结核药物。本发明人在此基础上完成了本发明。活性成分

如本文所用，术语 "本发明化合物"指式（I)所示的化合物。该术语还包括及式

(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

如本文所用，术语 "药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

如本文所用，术语 "烷基" 包括直链或支链烷基，还包括环烷基。代表性的烷基包括（但并不限于）：甲基、乙基、丙基（如正丙基和异丙基）、丁基、戊基、己基等。制备方法

下面更具体地描述本发明式（I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制，此外，反应条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。

本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

在本发明的流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度（如 o °c〜 80°C，优选 0°C〜50°C )下进行。反应时间通常为 0. 1 小时 -60小时，较佳地为 0. 5-48小时。

在一优选例中，本发明式（I)化合物可按如下流程制备：

流程 1

(I)

优选的试剂与反应条件包括： E N， THF, 0 °C , 3h

下面更具体的描述流程 1 :

按已知类似反应的方法 [W02006050472] 以取代或未取代的氯甲酸甲酯 ( 和定义如前）为原料，制得化合物 1。

化合物 1 在 -3CTC〜溶剂回流温度，在无水惰性溶剂中，碱性条件下，与 (3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基）-^ - (金刚烷 -2-基) -乙烷 - 1，2-二胺即 SQ 109 反应，得到结构式（I)的化合物，和定义如前。

上述反应中适合的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯或苯；适合的碱为有机碱如三乙胺、吡啶或 N，N-二甲基吡啶；反应最好控制在 -10 °C到室温。最佳条件为四氢呋喃为溶剂，三乙胺为碱， -10°C到室温反应 3小时。

根据需要，上述方法得到式（I)结构化合物可以和有机酸或无机酸在有机溶剂中反应形成药学上可接受的盐。优选的条件之一是式（I)结构化合物在异丙醇中和马来酸反应形成式（I)结构化合物的马来酸盐。在另一优选例中，本发明式（I)化合物可按如下流程制备：

流程 2

(I)

优选的试剂与反应条件包括： a) 2-氨基乙醇，碳酸钾，碘化钠， THF，回流， 24h ; b) 化合物 1， Et₃N, THF, 0°C , 2h ; c) 草酰氯， DMSO, CH₂C1₂, - 60°C， 30min, 然后 Et₃N， 15min ; d) 2-金刚烷胺，三乙酰氧基硼氢化钠， 1， 2-二氯乙烷，室温， 0. 5h

下面更具体的描述流程 2 :

( 1 ) 在有机溶剂中，碱性条件下，香叶基氯与 2-氨基乙醇反应，得到 2- ( (β) -3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基氨基）乙醇，即化合物 2。

上述反应中适合的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲苯或苯；适合的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，有机碱如三乙胺、吡啶或 Ν，Ν-二甲基氨基吡啶等；催化剂为碘化钾或碘化钠；反应温度控制在 0°C到溶剂回流的温度。最佳条件为四氢呋喃为溶剂，碳酸钾为碱，碘化钠为催化剂，回流反应 24小时。

( 2 ) 在惰性有机溶剂中，碱性条件下，化合物 2与化合物 1反应，得到化合物 3，和定义如前。

上述反应中适合的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯或苯；适合的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，有机碱如三乙胺、吡啶或 N，N-二甲基氨基吡啶等；反应温度控制在 -2CTC到溶剂回流的温度。最佳条件为四氢呋喃为溶剂，三乙胺为碱， 0°C反应 2小时。

( 3 ) 在有机溶剂中，以适当的氧化剂将化合物 3氧化，得到化合物 4， R: 和定义如前。

上述反应中适合的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯或苯；适合的氧化剂为三氧化铬、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、邻碘酰苯甲酸、 Dess-Martin 氧化剂、二甲亚砜等；用二甲亚砜作氧化剂时可加入草酰氯、 Ν, Ν^二环己基碳酰亚胺、三氧化硫吡啶复合物等作活化试剂；反应温度控制在 -78°C到溶剂回流的温度。最佳条件为二氯甲烷为溶剂，二甲亚砜为氧化剂，草酰氯为活化试剂， -60°C反应 0. 5小时。

( 4 ) 在有机溶剂中，化合物 4与 2-金刚烷胺进行还原胺化反应，得到结构式（I)的化合物 ^和定义如前。

上述反应中适合的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、氯仿、二氯甲烷、 1， 2-二氯乙烷、甲苯、苯、乙腈、甲醇或乙醇等；适合的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠等；可以加入催化量至化学计量的甲酸、乙酸等质子酸使反应加速；反应温度控制在 -2CTC到溶剂回流的温度。最佳条件为 1， 2- 二氯乙烷为溶剂，三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，室温反应 0. 5小时。

流程 3

(I)

优选的试剂与反应条件包括： K₂C0₃， THF, 回流， 10h

下面更具体的描述流程 3 :

在有机溶剂中，碱性条件下， 4-溴甲基 -5-甲基 -1， 3-二氧代-环戊烯 -2- 酮与 N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν - (金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺即 SQ109反应，得到本发明结构式（I)的化合物。

上述反应中适合的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、氯仿、二氯甲烷、 1， 2-二氯乙烷、甲苯、苯、乙腈、 Ν，Ν-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇等；适合的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，有机碱如三乙胺、吡啶或 Ν，Ν-二甲基氨基吡啶等；可使用碘化钾或碘化钠等催化剂使反应加速；反应温度控制在 0°C到溶剂回流的温度。最佳条件为四氢呋喃为溶剂，碳酸钾为碱，回流反应 10 小时。

根据需要，上述方法得到式（I)结构化合物可以和有机酸或无机酸在有机溶剂中反应形成药学上可接受的盐。优选的条件之一是式（I)结构化合物在异丙醇中和马来酸反应形成式（I)结构化合物的马来酸盐。本发明提供的式（I)结构所示的新型乙二胺衍生物，具有代表性的化合物名称及结构式见表 1

(I)

表 1 本发明代表性的化合物

药物组合物和施用方法

由于本发明化合物具有优异的抗结核杆活性和更好的口服生物利用度，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由结核杆菌引起的感染性疾病，尤其是多药耐药结核杆菌引起的感染性疾病。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中 "安全有效量" 指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有 l-1000mg本发明化合物 /剂，更佳地，含有 10-200mg本发明化合物 /剂。

"药学上可以接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性" 在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等）、明胶、滑石、固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镁）、硫酸钙、植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化剂（如吐温 ®)、润湿剂（如十二烷基硫酸钠）、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c)保湿剂，例如，甘油；（d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；（e) 缓溶剂，例如石蜡；（f) 吸收加速剂，例如，季胺化合物；（g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h) 吸附剂，例如，高岭土；和（i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、 1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物（如人），其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于 60kg 体重的人而言，日给药剂量通常为 l〜1000mg，优选 20〜500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的主要优点包括：

本发明所提供的化合物或其药学上可接受的盐，不仅具有和 SQ109相似或更优的体外抗结核杆活性，更重要的是本发明的新衍生物具有比 SQ109更好的口服生物利用度。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。

所有实施例中，熔点用 MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正； ¾-NMR 用

Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以 δ (ppm)表示；质谱用岛津 LC-MS 2010 EV测定；分离用硅胶，未说明均为 200-300目。实施例 1 : ) _N- (3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) - (2- (金刚垸-2-基氨基) 乙基) -氨基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯（化合物 I-a) 方法一

( -N-(3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） - - (金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺 (700 mg， 2.12 mmol)溶于 20 mL THF中，加入三乙胺（642 mg， 6.36 mmol)冰浴冷却至 0°C，滴加氯甲酸（特戊酰氧基）甲基酯（413 mg， 2.12 mmol), 滴毕恢复室温搅拌 2 ho 加入 75 mL水，乙酸乙酯提取（50 mLX2)，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥。滤除干燥剂后浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1)，得淡黄色液体（543 mg，收率 52.5%)。

¾ NMR (400 MHz CDC1₃) δ： 1.18(s, 9H) , 1.42-1.47 (m, 3Η) , 1.58(s, 3Η), 1.62-1.70 (m, 9H) , 1.72-1.84(m, 6H) , 1.85-2.08 (m, 6H) , 2.60-2.75 (m, 3H), 3.28 (t, =6.59 Hz, 1H) , 3.36(t, J=6.59 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.58 Hz, 1H), 3.96 (d, J=6.58 Hz, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H) , 5.77 (s, 2H)

方法二

2-((£)-3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氨基）乙醇（化合物 2)

2-氨基乙醇（6.36 g， 104.4 mmol)溶于 100 mL THF中，加入香叶基氯（6 g， 34.8 mmol) , 碳酸钾（9· 6 g， 70 mmol)、碘化钠（100 mg， 0.66 mmol) , 升温回流。回流 24 h 后停止加热，滤除不溶物，滤液浓缩后柱层析 (C Cl₂:Me0H=10:l)，得淡黄色液体（4.1 g，收率 60%)。

¾ NMR (400 MHz CDC1₃) δ： 1.57 (s, 3H)， 1.61 (s, 3H)， 1.65(s, 3H)， 1.95-2.09 (m, 4H)， 2.89 (t, =5.2Hz, 2H)， 3.21 (d, =6.8Hz, 2H)， 3.59 (t, =5.2Hz, 2H)， 5.03-5.08 (m, 1H)， 5.19-5.24 (m, 1H)

(^) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2-羟基乙基） -氨基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯（化合物 3-a， R_{1 =} H, R₂= 叔丁基）

化合物 2(197 mg， 1 mmol)溶于 10 mL干燥的 THF中，加入 Et₃N(202 mg， 2 mmol) , 冰浴冷却至 0°C，滴加氯甲酸（特戊酰氧基）甲基酯（194 mg， 1 mmol) ₀ 投料结束后，室温搅拌 30min。加入水（30mL)，甲基叔丁基醚（30 mL)，分液。有机相用水洗（30 mLXl)，饱和食盐水洗（30 mLXl)，硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液浓缩后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =2:1)，得淡黄色液体（210 mg，收率 59%)。

¾ NMR (400 MHz CDC1₃) δ： 1.21 (s, 9H) , 1.58(s, 3Η) , 1.63 (s, 6Η) , 1.98-2.11 (m, 4Η) , 3.34(t, =5.2Hz, 1H), 3.41 (t, =5.2Hz, 1H) , 3.66(s, 1H), 3.75(s, 1H), 3.90 (d, J=7.2Hz, 1H) , 3.98 (d, J=7.2Hz, 1H) , 5.03- 5.06 (m， 1H) , 5.09- 5.17 (m， 1H) , 5.77 (s, 2H)

(^) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基) -N-乙醛基 -氨基甲酸（特戊酰氧基) 甲基酯（化合物 4-a， R_{1 =} H, R₂= 叔丁基）

草酰氯（143 mg， 1.12 mmol)溶于 10 mL干燥的 CH₂C1₂中，冷却至 - 60°C，加入 DMS0(87 mg， 1.12 mmol)，控温搅拌 15 min，加入化合物 3_a(200 mg， 0.56 mmol) , 继续控温搅拌 30 min，滴加 Et₃N(113 mg， 1.12 mmol)，继续控温搅拌 10 min，升至室温。加入水（10 mL)，分液，有机相用水洗（10 mL X 1)，饱和食盐水洗（10 mLXl)，硫酸钠干燥，滤除干燥剂后浓缩，得无色液体（169 mg，收率 85%)。

¾ NMR (400 MHz CDC1₃) δ： 1.20(s, 4.5H) , 1.22(s, 4.5Η) , 1.59-1.68 (m, 9Η), 1.99-2.06 (m, 4H) , 3.90-4.05 (m, 4H) , 5.01-5.08 (m, 2H) , 5.74(s, 1H) , 5.81 (s, 1H), 9.50(s, 0.5H) , 9.55 (s, 0.5H)

)-N-(3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基) -N- (2- (金刚垸 -2-基氨基）乙基） -氨基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯（化合物 I-a)

氩气保护下，化合物 4_a(160 mg， 0.45 mmol)、 2-金刚烷胺（68 mg， 0.45 mmol)溶于 15 mL 干燥的 1， 2-二氯乙烷中，加入 NaBH(0Ac)₃ (144 mg， 0.68 mmol) , 室温搅拌 30min，加入饱和 NaHC0₃水溶液（20 mL)，分液，有机相用水洗（20 mLX 1)，饱和食盐水洗（20 mLX 1)，硫酸钠干燥。滤除干燥剂后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =2:1)，得淡黄色液体（187 mg，收率 85%)。

¾ NMR (400 MHz CDC1₃) δ： 1.18(s, 9H) , 1.42-1.47 (m, 3Η) , 1.58(s, 3Η), 1.62-1.70 (m, 9H) , 1.72-1.84(m, 6H) , 1.85-2.08 (m, 6H) , 2.60-2.75 (m, 3H), 3.28 (t, =6.59 Hz, 1H) , 3.36(t, J=6.59 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.58 Hz, 1H), 3.96 (d, J=6.58 Hz, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H) , 5.77 (s, 2H) 实施例 2: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基) 乙基) -氨基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯马来酸盐 (化合物 i-b)

化合物 I_a(250 mg)溶于 5 mL异丙醇中，加入马来酸（59 mg)。室温搅拌 0.5h，浓缩，得白色固体（310 mg，收率 100%)。

Mp: 164- 166°C; ¾ NMR (400 MHz DMS0) δ： 1.44(s, 9H) , 1.56-1.74 (m,

15H), 1.84- 2.09 (m， 12H), 3.01- 3.09 (m， 2H) , 3.45- 3.51 (m， 3H) , 3.83- 3.90 (m， 2H) , 5.06- 5.11 (m， 2H) , 5.71 (s, 2H) , 6.03 (s, 2H) , 8.31 (brs, 2H)； MS (ESI)： 489 实施例 3: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基） -(2-(金刚垸-2-基氨基）乙基) -氨基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯甲磺酸盐 (化合物 I-c)

化合物 I_a(250 mg)溶于 5 mL异丙醇中，加入甲磺酸（49 mg)。室温搅拌 0.5h，浓缩，得白色固体（293 mg，收率 98%)。

Mp: 173-175°C； MS (ESI)： 489 实施例 4: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基) 乙基) -氨基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯磷酸盐（化合物 i-d)

化合物 I-a (100 mg)溶于 5 mL异丙醇中，加入磷酸（20 mg)。室温搅拌 0.5h，浓缩，得白色固体（112 mg，收率 93%)。

Mp: 147-148°C； MS (ESI)： 489 实施例 5: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基) 乙基) -氨基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯（化合物 I-e)

(^) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2-羟基乙基） -氨基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯（化合物 3-b， R_{1 =} H, R₂= 异丙基）

化合物 2(197 mg， 1 mmol)溶于 10 mL干燥的 THF中，加入 Et₃N(202 mg， 2 mmol) , 冰浴冷却至 0°C，滴加氯甲酸（异丁酰氧基）甲基酯（180 mg， 1 mmol) ₀ 投料结束后，室温搅拌 30min。加入水（30mL)，甲基叔丁基醚（30 mL)，分液。有机相用水洗（30 mLXl)，饱和食盐水洗（30 mLXl)，硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液浓缩后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =2:1)，得淡黄色液体（197 mg，收率 58%)。

MS (ESI)： 342

(^) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基) -N-乙醛基 -氨基甲酸（异丁酰氧基) 甲基酯（化合物 4-b， R_{1 =} H, R₂= 异丙基）

草酰氯（127 mg， 1 mmol)溶于 10 mL干燥的 CH₂C1₂中，冷却至 - 60°C，加入

DMS0(78mg， 1 mmol)，控温搅拌 15 min，加入化合物 3- b (170 mg， 0.5 mmol)，继续控温搅拌 30 min，滴加 Et₃N(113 mg， 1.12 mmol)，继续控温搅拌 10 min，升至室温。加入水（10 mL), 分液，有机相用水洗（10 mLXl)，饱和食盐水洗 (10 mLX 1)，硫酸钠干燥，滤除干燥剂后浓缩，得无色液体（141 mg，收率 83%)。

MS (ESI)： 340

ω-Ν-(3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基) -Ν- (2- (金刚垸 -2-基氨基）乙基） -氨基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯（化合物 I-e)

氩气保护下，化合物 4- b(141 mg， 0.42 mmol) , 2-金刚烷胺（63 mg， 0.42 mmol)溶于 15 mL 干燥的 1， 2-二氯乙烷中，加入 NaBH(0Ac)₃ (144 mg, 0.68 mmol) , 室温搅拌 30 min，加入饱和 NaHC0₃水溶液（20 mL)，分液，有机相用水洗（20 mLX 1)，饱和食盐水洗（20 mLX 1)，硫酸钠干燥。滤除干燥剂后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =2:1)，得淡黄色液体（180 mg，收率 90%)。

¾ NMR (400 MHz CDC1₃) δ： 1.15(d, J=7.1Hz, 6H) , 1.42-1.47 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H), 1.63- 1.68 (m， 10H), 1.78-1.83 (m, 6H) , 1.90-1.93 (m, 2H) , 1.99-2.06 (m, 4H) , 2.55-2.58 (m, 1H) , 2.66-2.71 (m, 3H) , 3.28- 3.36 (m， 2H) , 3.88 (d, =6.9Hz, 1H) , 3.96 (d, =6.9Hz, 1H) , 5.00-5.09 (m, 2H) , 5.76(s, 2H) 实施例 6: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基）乙基) -氨基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯马来酸盐 (化合物 I-f)

参照实施例 2中成马来酸盐的方法，化合物 I_e(180 mg， 0.38 mmol)与马来酸（44mg， 0.38mmol)反应，得到化合物 I_f，为白色固体（220 mg，收率 98%)。

Mp: 151- 153°C; ¾ NMR (400 MHz DMSO) δ： 1.09 (d, J=7.0Hz, 6H) , 1.56-1.60(m, 5H) , 1.64— 1.74 (m， 10H), 1.85(s, 4H) , 1.90-2.12 (m, 8H) , 2.55- 2.61 (m， 1H), 3.05-3.10 (m, 3H) , 3.43- 3.53 (m， 2H) , 3.83— 3.90 (m， 2H) , 5.06- 5.11 (m， 2H) , 5.71 (s, 2H) , 6.01 (s, 2H) , 8.20-8.40(brs, 2H)； MS (ESI)： 475 实施例 7: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基）乙基) -氨基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯甲磺酸盐（化合物 I-g)

参照实施例 3 中成甲磺酸盐的方法，化合物 I_e(60 mg， 0.13 mmol)与甲磺酸（12.5 mg， 0.13 mmol)反应，得到化合物 I_g，为白色固体（72 mg，收率

99%)。

Mp: 160-161°C； MS (ESI)： 475 实施例 8: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基）乙基) -氨基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯磷酸盐（化合物 i-h)

参照实施例 4中成磷酸盐的方法，化合物 I_e(60 mg， 0.13 mmol)与磷酸 (12.7 mg, 0.13 mmol)反应，得到化合物 I_h，为白色固体（70 mg，收率 96%)。

Mp: 137- 138°C ; MS (ESI)： 475 实施例 9: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基）乙基) -氨基甲酸 1- (特戊酰氧基）乙基酯（化合物 i-i)

参照实施例 1中的方法， ( -N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基）-^-(金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺（330 mg， 1 mmol)与氯甲酸 -1- (特戊酰氧基）乙基酯（208 mg， 1 mmol)反应，得到化合物 I_i，为淡黄色液体（248 mg，收率 50%)。

¾ NMR (400 MHz CDC1₃) δ： 1.17(s, 9H) , 1.23-1.27 (m, 2Η) , 1.44-1.49 (m, 5Η), 1.66-1.69 (m, 10H), 1.76(s, 1H) , 1.83(s, 6H) , 1.91-2.01 (m, 4H) , 2.04- 2.09 (m， 3H) , 2.71-2.76 (m, 3H) , 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.87- 3.95 (m， 2H) , 5.04-5.07 (m, 1H) , 5.13— 5.16 (m， 1H) , 6.78-6.82 ( m, 1H ) 实施例 10: )-N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基) 乙基) -氨基甲酸 1- (特戊酰氧基）乙基酯马来酸盐 (化合物 i-j)

参照实施例 2 中成马来酸盐的方法，化合物 I_i(200 mg， 0.4 mmol)和马来酸（46 mg， 0.4 mmol)为原料，得到 I_j(246 mg，收率 100%)。

Mp: 151-153°C； ¾ NMR (400 MHz DMS0) δ： 1.13(s, 9H) , 1.43(s, 3H) , 1.56-1.60(m, 5H) , 1.64(s, 3H) , 1.67 (s, 3H) , 1.71-1.74 (m, 4H) , 1.85(s, 4H), 1.89-2.00 (m, 4H) , 2.03-2.10 (m, 4H) , 3.07 (s, 2H) , 3.35— 3.38 (m， 1H) , 3.86-3.88 (m, 2H) , 5.05-5.07 (m, 1H), 5.11- 5.13 (m， 1H) , 6.03 (s, 2H) , 6.64-6.65 (m, 1H) , 8.25-8.40(brs, 2H)； MS (ESI)： 503 实施例 11 : (^) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基) -N- (2- (金刚垸 -2-基氨基）乙基) -氨基甲酸 1- (异丁酰氧基）乙基酯（化合物 i-k)

参照实施例 1中的方法， ( -N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基）-^-(金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺（330 mg， 1 mmol)与氯甲酸 -1- (异丁酰氧基）乙基酯（194 mg， 1 mmol)反应，得到化合物 I_k，为淡黄色液体（241 mg，收率 49%)。

¾ 匿 (400 MHz CDC1₃) δ： 1.15(d, J=7. OHz, 6H) , 1.25 (s, 2H) ,

1.43-1.50(m, 8H) , 1.59(s, 3H) , 1.66-1.70 (m, 8H) , 1.78(s, 1H) , 1.82(s, 4H), 1.91-2.10(m, 5H) , 2.48-2.56 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 3H) , 3.28-3.33 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H) , 5.06-5.08 (m, 1H), 5.15- 5.16 (m， 1H), 6.80- 6.83 (m， 1H) 实施例 12: )_N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基) -(2-(金刚垸-2-基氨基) 乙基) -氨基甲酸 1- (异丁酰氧基）乙基酯马来酸盐 (化合物 1-1)

参照实施例 2 中成马来酸盐的方法，化合物 I_k(200 mg， 0.41mmol)与马来酸（48mg， 0.41mmol)反应，得到化合物 1-1，为白色固体（237 mg，收率 96%)。

Mp: 131- 133°C; ¾ NMR (400 MHz DMS0) δ： 1.07 (d, =6.6Hz, 6H) , 1.45 (s, 3H), 1.55-1.61 (m, 5H) , 1.62-1.75 (m, 10H), 1.84(s, 4H) , 1.90-2.01 (m, 4H) ,

2.03-2.11 (m, 4H) , 3.08 (s, 3H) , 3.50-3.61 (m, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 5.05-5.15 (m, 2H) , 6.01 (s, 2H) , 6.65 (q, =5.3Hz, 1H), 8.23-8.50(brs, 2H)；

MS (ESI)： 489 实施例 13: )-N-(3，7-二甲基-辛 -2，6-二烯基） -((5-甲基-1，3-二氧代环戊烯 -2-酮 -4-基）甲基） (金刚垸 -2-基） -乙垸 -1， 2-二胺马来酸盐（化合物 I- m) ( -N-(3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） - - (金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺 (500 mg， 1.51 mmol)，溶于 30 mL THF中，加入碳酸钾（625 mg， 4.53 mmol)，再加入 4-溴甲基 -5-甲基 -1， 3-二氧代-环戊烯 -2-酮（292 mg， 1.51 mmol)，升温回流 12 h。冷却至室温，滤除不溶物，滤液浓缩。得到化合物（ -N-(3，7- 二甲基-辛 -2，6-二烯基） -N-((5-甲基 -1，3-二氧代环戊烯 -2-酮 -4-基）甲基） (金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺的粗产物。将该粗产物加入 5 mL异丙醇中，再加入马来酸（175 mg， 1.51 mmol)，搅拌 15 min，加入 3 mL甲基叔丁醚， (TC放置过夜，过滤得红色固体。用混合溶剂（甲基叔丁醚：异丙醇 =10:1)重结晶，得化合物 I_m，为红色固体（270 mg，收率 32%)。

Mp: 98-99 °C； 1H NMR (400 MHz DMS0) δ： 1.56(s, 3H) , 1.61-1.64 (m,

7H), 1.71 (s, 5H), 1.85- 1.95 (m， 6H) , 1.99-2.15 (m, 9H) , 2.73 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.01-3.13 (m, 5H) , 3.49 (s, 2H) , 5.05 (m, 1H) , 5.08 (m, 1H), 6.01 (s, 2H)； MS (ESI)： 443 实施例 14: 体外抗结核杆菌实验

实验材料：菌株：结核分枝杆菌标准株 H37Rv来自中国国家菌种保藏中。液体培养基 Middlebrook 7H9液体培养基（含 10%营养添加剂），自制。

实验药物以 DMS0溶解为 5 mg/ml后，以液体培养基稀释至所需实验浓度， DMS0在培养液中的终浓度〈0.01%，对结核菌的生长无影响。

实验方法：待检测药物及阳性对照药物 SQ109 以连续两倍稀释度

(4-0.0625 g/ml 浓度）分别加入含液体培养基的培养小瓶中，然后种入一定菌量的结核分枝杆菌标准株 H37Rv， 37°C培养 14天，观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度 (MIC)，同一实验组设三管平行。

实验结果：实验结果见表 2

表 2 本发明代表性化合物体外抗菌活性

由表 2可知，本发明的化合物具有比 SQ109更强的抗结核杆菌活性，可以作为更好的抗结核药物。此外，非盐形式的本发明化合物（如化合物 I-a)通常为液体，因此虽然其抗结核杆菌活性与其盐形式相近，但用于制备药物时优选使用本发明化合物的盐形式（例如马来酸盐）。实施例 15 : 体内药物代谢实验

动物与动物饲养条件：普通级 SD大鼠 36只， 150〜200 g，雌雄各半。由青龙山实验动物养殖场提供，环境适应性 3天后进行实验。饲料：颗粒饲料，由青龙山实验动物养殖场供给。饲养条件：空调房间，温度 18-24°C，相对湿度 70 %。

实验方法

1 . 剂量设置

SQ109 : 灌胃给予剂量 1. 5mg/kg 与 13mg/kg ; 静脉注射给予剂量 1. 5mg/kg;

化合物 Ι-b ：灌胃给予剂量 1. 5mg/kg 与 13mg/kg ; 静脉注射给予剂量 1. 5mg/kg。

化合物 Ι-f ：灌胃给予剂量 1. 5mg/kg 与 13mg/kg ; 静脉注射给予剂量 1. 5mg/kg。

2. 生物样本采集及处理

动物给药前禁食不禁水 12 h。 36只大鼠按体重、性别随机分为 9组，每组 4只，雌雄各半，分别为 2个受试药化合物 I-b和化合物 I-f 以及阳性对照药物 SQ109各 1. 5mg/kg (i g)、 13mg/kg (i g)和 1. 5mg/kg (iv)三个剂量组，以进行血药浓度检测实验。于给药前和给药后 5min， lOmin, 15min， 30min， lh， 2h， 3h， 5h， 7h， 10h， 24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血 0. 5 ml， 4000rpm离心 8 min，分离血浆，用 LC-MS法测定血浆中的化合物浓度，并按常规方法计算其药代参数。

实验结果：化合物 I-b和化合物 I-f 以及阳性对照药物 SQ109的药物代谢参数见表 3、表 4和表 5。

SQ109在大鼠体内的药动参数

给药途径静脉口服口服给药剂量 (mg/kg) 1. 5 1. 5 13

Cmax (ng/ml)

Tmax (h) 1

T_1/2 (h)

AUC _Q— _τ (ng/ml · h)

AUC o— (ng/ml · h) MRT (h) 4.80±0· 74 4.84 ±2.07 5.32±0.37 <

CLz (L/ kg · h) 1.05 + 0.13 13.15±13.77 4.94±0· 77

Vz/F(L/kg) 13.66±13· 35 72.52 + 44.26 26.20±3.76 生物利用度（％) 1 20.2 21.9 表 4 给与化合物 I-b 后 SQ109在大鼠体内的药动参数

给药途径静脉口服口服给药剂量（mg/kg) 1.5 3 13

Cma (ng/ml) 360.5 ±107.6 331.5±322.1 585.6± 126.8

Tmax (h) 0.56±0.31 1.4±0.8

T_1/2 (h) 4.0 ±2.5 3.2±1.1 5.6±0.8

AUC ο (ng/ml · h) 536.9±111.7 936.1 + 636.9 4224.8± 1143.0

AUC o (ng/ml · h) 616.4± 146.8 981.1±638.0 4447.4± 1248.3

MRT (h) 3.7±1.8 3.31±1.34 6.33 + 0.50

CLz (L/ kg · h) 2.7±0.8 4.7±3.3 3.0±0.8

Vz/F (L/kg) 14.5±7.0 20.8±18.4 23.8±6.5 生物利用度 52.8% 55% 表 5 给与化合物 I-f 后 SQ109在大鼠体内的药动参数

给药途径静脉口服口服给药剂量（mg/kg) 1.5 3 13

Cmax (ng/ml) 547.3 ±317.5 206.4±204.6 1309.3 + 797.5

Tmax (h) 0.42 + 0.14 1.0±0.71

T_1/2 (h) 2.74 ±0.48 1.67±0.59 4.58±2.53

477.19±196.91 371.67±381.38 5441.2±1773.5

AUC o (ng/ml · h) 510.64±223.69 385.17 + 382.54 5613.5±1573.9

MRT (h) 2.94±1.33 1.99±0.24 4.92±1.62

CLz (L/ kg · h) 3.39±1.41 7.33±5.16 2.49 + 0.84

Vz/F (L/kg) 12.89±4.13 19.75±19.07 18.40±16.82 生物利用度 40.95% 69.18% 从见表 3、表 4和表 5可知，本发明化合物和 SQ109相比，口服生物利用度有了很大改善，远远优于阳性对照药物，大约提高了 2-3倍。实施例 16 药物组合物化合物 I-b 20g

淀粉 140g

微晶纤维素 60g

按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到 1000颗胶

实施例 17 药物组合物

化合物 i-f 50g

淀粉 400g

微晶纤维素 200g

按常规方法，将上述物质混合均匀后装入普通明胶胶囊，得到 1000颗胶

本发明化合物具有很好的药代动力学性质，克服了限制 SQ109成为临床使用药物的严重障碍，因此，本发明化合物可用于制备治疗结核杆菌感染性疾病、特别是多药耐药结核杆菌引起的感染性疾病的药物。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求

1. 一种式（I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

(I)

其中， R为至少具有 3个氧原子的取代基。

2. 如权利要求 1 所述的化合物其特征在于其中 R为

3. 如权利要求 1所述的化合物，其特征在于，和独立地为 H或未取代的 d-C₆支链或直链烷基。

4. 如权利要求 1所述的化合物，其特征在于，！^为！！或^-^烷基；和 /或为未取代的 c₃-c₆烷基。

5.如权利要求 1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：

(β) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2- (金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯（I-a) ;

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν- (2- ：金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯马来酸盐（i-b) ;

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν- (2- ：金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯甲磺酸盐（I-c) ;

(β) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2- ：金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（特戊酰氧基）甲基酯磷酸盐（i-d) ;

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν- (2- ：金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯（I-e) ;

(β) -Ν- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν- (2- ：金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯马来酸盐（i-f) ;

(β) -N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2- ：金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯甲磺酸盐（i-g) ; (β) -N- (3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2- (金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸（异丁酰氧基）甲基酯磷酸盐（i-h) ;

(β) -Ν- (3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν- (2- (金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸 1- (特戊酰氧基）乙基酯（i-i) ;

(β) -Ν- (3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν- (2- (金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸 1- (特戊酰氧基）乙基酯马来酸盐（i-j) ;

(β) -N- (3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N- (2- (金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸 1- (异丁酰氧基）乙基酯（i-k) ;

(β) -Ν- (3, 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -Ν- (2- (金刚烷 -2-基氨基）乙基基甲酸 1- (异丁酰氧基）乙基酯马来酸盐（i-i) ; 或

{Β) -N- (3, 7-二甲基 -辛- 2， 6-二烯基） -N- ( (5-甲基- 1， 3-二氧代环戊烯 -2- 酮 -4-基）甲基） -N⁷- (金刚烷 -2-基） -乙烷 - 1， 2-二胺马来酸盐（I-m)。

6. 一种制备式（I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (a)在无水惰性溶剂中，在 -10°C至回流温度下以及碱性条件下，将式 1化合物与 N- (3， 7-二甲基-辛 -2， 6-二烯基） -N ' - (金刚烷 -2-基） -乙烷 -1， 2-二胺即 SQ 109反应，形成式（I)的化合物 c