KR20220140760A - 엘라피브라노의 다형체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 엘라피브라노의 신규한 결정질 형태에 관한 것이다.

Description

엘라피브라노의 다형체

본 발명은 엘라피브라노의 신규한 다형체, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 상기 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.

2-(2,6-디메틸-4-{3-[4-(메틸술파닐)페닐]-3-옥소프로펜-1-일}페녹시)-2-메틸프로판산 (엘라피브라노, 또는 ELA (이전 명칭 GFT505)), PPAR-알파/델타 이중 아고니스트 (WO2004005233 에 개시됨) 는 섬유증성 장애, 소화기내과 질환 및 간 질환, 특히 담즙울체성 질환 예컨대 원발 담즙성 담관염 (PBC) 및 PSC (원발 경화성 담관염), 또는 간 질환, 특히 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 예컨대 비-알코올성 지방간염 (NASH) 을 비롯한 수많은 질환의 치료에 유리한 특성을 보유한다. 엘라피브라노는 NASH 에서 수행된 최대의 중재적 연구 중 하나인, 1년 간 생검-기반 2b기 시험 (GFT505-2127) 에서, NASH 에서의 임상 효능에 대해 평가되었다. 현재까지 800 명 이상의 환자 및 건강한 지원자에게 투여된, 엘라피브라노는 특히: ALAT, ASAT, γGT, ALP 를 비롯한 간 기능장애의 마커의 개선; 인슐린 민감도 및 글루코오스 항상성의 개선; 혈장 트리글리세라이드 및 LDL-C 의 감소, 및 HDL-C 수준의 증가를 비롯한 혈장 지질에 대한 유리한 효과; 항염증 특성; 동물 질환 모델에서 조직학적 NASH 매개변수 (지방증, 염증, 섬유증) 에 대한 효능 - 항섬유증 활성을 포함하는 NASH 에 대한 유익한 특성을 입증하였고; 안전성 관심의 부재가 2 년 이하의 발암성 연구의 전체 독성 패키지에서 확인되었다. 엘라피브라노는 현재 NASH 의 치료에 대해 임상 3기 시험에서 평가 중이다. 임상 2기 연구에서 PBC 의 치료를 위한 이러한 분자의 평가가 또한 시작되었다.

다형성은 물질의 동일한 조성이 상이한 격자 배열로 결정화되는 경우 발생하여, 특정 다형성 형태에 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 초래한다. 화학 물질이 약물인 경우, 하나 초과의 결정에 존재하는 화학 물질의 능력은 약물의 저장 수명, 용해도, 제형 특성 및/또는 가공 특성에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 따라서 품질 관점에서, 제조 공정이 규제 기관에 의해 판매가 허용되는 특이적 다형성 형태로 이어지며 열역학적 특성 및 안정성이 상이한 다른 다형성 형태의 형성이 제어되도록 보장될 수 있게 하는 것이 매우 중요하다.

Szokol (2018) (IP.com 번호 IPCOM000252802D) 은 엘라피브라노의 결정질 형태를 기재하고 있다. 그러나, 이 형태는 최적인 것으로 보이지 않으며 여전히 엘라피브라노의 개선된 다형성 형태를 제공할 필요가 있다.

발명의 개요

본 발명은 개선된 물리화학적 특성을 제공할 수 있는 엘라피브라노의 결정질 형태를 제공한다.

형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E 로 지칭되는 엘라피브라노의 5 가지 결정질 형태가 확인되었다. 이들 형태 중에서, 형태 A 는 이전에 Szokol 에 의해 확인된 결정에 상응한다. 따라서 본 출원은 엘라피브라노의 신규한 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E 를 제공한다.

도 1 은 형태 A 의 X-선 회절 프로파일을 나타낸다.
도 2 는 형태 B 의 X-선 회절 프로파일을 나타낸다.
도 3 은 형태 C (EtOH 중 재결정화됨) 의 X-선 회절 프로파일을 나타낸다.
도 4 는 형태 D (MeOH 중 재결정화됨) 의 X-선 회절 프로파일을 나타낸다.
도 5 는 형태 E (DMA 중 재결정화됨) 의 X-선 회절 프로파일을 나타낸다.
도 6 은 350 nm 에서의 형태 B 의 HPLC 프로파일을 나타낸다.
도 7 은 350 nm 에서의 형태 C (EtOH 중 재결정화됨) 의 HPLC 프로파일을 나타낸다.
도 8 은 350 nm 에서의 형태 D (MeOH 중 재결정화됨) 의 HPLC 프로파일을 나타낸다.
도 9 는 350 nm 에서의 형태 E (DMA 중 재결정화됨) 의 HPLC 프로파일을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시물이 속한 당업계의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 개시물에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백히 제시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함하고, 특정 수치 값에 대한 언급은 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "용매" 에 대한 언급은 당업자에게 이러한 용매 및 이의 등가물 중 하나 이상 등에 대한 언급이다.

용어 "약" 또는 "대략" 은, 수치 값을 지칭할 때, 상기 값 ± 10%, 특히 상기 값 ± 5% 를 나타낸다.

본원에서 나타낸 바와 같이, 용어 "질환" 은 질환, 장애, 병태, 증상 또는 징후를 나타낸다. 이러한 용어는 어구 "질환 또는 장애" 와 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료요법" (뿐만 아니라 이의 다른 단어 형태) 는 방지를 위한 (예를 들어, 예방적), 치유적, 또는 완화적 치료를 포함한다. 이러한 방지를 위한, 치유적, 또는 완화적 치료는 완전하거나 부분적일 수 있다. 예를 들어, 질환의 원치 않는 증상의 완전한 제거, 또는 질환의 하나 이상의 원치 않는 증상의 부분적인 제거는 본원에서 고려된 "치료" 를 나타낼 수 있다.

본 개시물 전반에서 이용되는 용어 "유효량" 은 관련 장애, 병태 또는 부작용의 치료에 대해서 바람직한 결과를 달성하기 위해 필요한 시간 기간 동안, 및 투약량에서 효과적인 양을 나타낸다. 본 발명의 성분의 유효량은 환자마다 선택된 특정 화합물, 성분 또는 조성물, 투여 경로, 및 개체에서 바람직한 반응을 유발시키는 성분의 능력 뿐만 아니라, 인자, 예컨대 경감시키려는 질환 상태 또는 병태의 중증도, 개체의 호르몬 수준, 연령, 성별, 체중, 환자의 상태, 및 치료하려는 병태의 중증도, 특정 환자가 따르고 있는 동시 약물치료 또는 특별식, 및 당업자가 인식하게 되는 다른 인자들에 따라 다양할 것이고, 적절한 투약량은 궁극적으로 참관의의 판단에 의한다는 것을 이해할 것이다. 투약량 양생법은 개선된 치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 치료적으로 유리한 효과가 성분의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 것이다. 예로서, 본 발명에 유용한 화합물은 예를 들어 NAS 스코어의 평가에 의해 결정된 바와 같은 섬유증 또는 NASH 의 활성의 수준이 치료 개시 전의 섬유증 또는 NASH 활성의 수준과 비교하여 감소되게 하는 투약량으로 및 시간 동안 투여된다.

"약학적으로 허용가능한" 은 적절한 의료 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 합병증이 적당한 이익/위험 비에 비례하지 않으면서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 나타낸다.

엘라피브라노의 결정질 형태

본원에서는 엘라피브라노의 신규한 결정질 형태가 제공된다. 엘라피브라노가 그의 비정질 형태 및 하나의 결정질 형태 (이하 "형태 A" 로 식별됨) 로 당업계에 공지되어 있지만, 본 개시물은 이러한 분자의 상이한 다른 결정질 형태를 제공한다. 엘라피브라노의 결정질 형태는 이들을 약학 조성물에 사용하기에 더 적합하게 하는 화학 순도, 유동성, 용해도, 형태학 또는 결정 습성, 및 안정성 (예컨대 저장 안정성, 탈수에 대한 안정성, 광에 대한 안정성, 다형성 전환에 대한 안정성, 낮은 흡습성, 및 낮은 함량의 잔류 용매) 을 포함하는 유리한 특성을 가질 수 있다.

"결정질 엘라피브라노" 는 엘라피브라노의 다형성 또는 유사-다형성 형태 (즉, 수화물 또는 용매화물) 를 나타낸다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 엘라피브라노의 결정질 형태는 무수 결정질 형태이다.

용어 "순도" 는, 본원에 개시된 엘라피브라노의 결정질 형태 중 하나를 지칭하는 경우, 특정 결정질 형태가 또 다른 결정질 형태 및/또는 이물(들) 과 혼합되지 않거나 희석되지 않는 정도를 의미하며, 중량% (wt%) 로 표시된다.

용어 "순도" 는, 본원에 개시된 엘라피브라노의 결정질 형태 중 하나의 제형 또는 투약 형태를 지칭하며 제형 또는 투약 형태가 활성 약학 작용제로서 특정 결정질 형태 (뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 비히클과 같은 하나 이상의 다른 물질) 를 포함하는 경우, 제형 또는 투약 형태에서의 활성 약학 작용제가 특정 결정질 형태를 포함하고 엘라피브라노의 다른 결정질 형태(들) 를 포함하지 않는 정도를 의미하며, 또한 중량% (wt%) 로 표시된다.

특정 결정질 형태의 중량% 가 상이한 기구, 상이한 교정 및/또는 상이한 소프트웨어 패키지에 의해 취해진 측정에 따라 달라질 수 있으므로, 당업자는 임의의 측정된 순도 수준이 일부 가변성을 나타낼 것임을 인식할 것이다. 이러한 가변성의 원천으로 인해, 결정질 형태의 순도 % 를 지칭하는 경우 단어 "약" 또는 "적어도" 를 사용하여 순도를 언급하는 것이 일반적이다.

엘라피브라노는 식 (I) 로 나타낸 구조를 갖는다:

.

약학 조성물에 사용하기 위한 화합물의 적합한 형태를 결정하기 위해, 엘라피브라노의 다양한 결정화 다형성 형태의 존재가 탐구되었다. 본 발명에 따르면, 엘라피브라노의 5 가지 상이한 결정질 형태가 확인되었다.

본 발명에 따르면, 형태 A 로서 확인되는 제 1 결정질 형태가 제조되었으며, 이전에 Szokol (2018) 에 의해 기재된 결정에 상응한다 (IP.com 번호 IPCOM000252802D). 이러한 형태 A 는 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는다: 8.3°, 10.7°, 11.6°, 15.1°, 20.7°, 26.9°, 27.6° 및 29°.

형태 A 는 Szokol, 2018 에서 제공된 방법에 따라 수득될 수 있다. 대안적으로, 결정 형태 A 는 DMF, 또는 THF/물과 같은 용매 중에서 빛으로부터 멀리하여 +4℃ 내지 +8℃ 에 포함되는 온도에서 4 주에 걸쳐 이의 용액으로부터 엘라피브라노를 결정화함으로써 제조될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 특징적 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 엘라피브라노의 결정 형태 B 에 관한 것이다: 11.0°, 11.1°, 12.3°, 13.5°, 16.3°, 17.2° 및 17.4°.

특정 구현예에서, 형태 B 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 중 적어도 하나를 추가로 포함한다: 7.9°, 15.7°, 15.9°, 16.6°, 22.8° 및 23.5°. 특정 구현예에서, 형태 B 의 X-선 회절 패턴은 이들 피크 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개를 포함한다. 특정 구현예에서, 형태 B 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함한다: 7.9°, 11.0°, 11.1°, 12.3°, 13.5°, 15.7°, 15.9°, 16.3°, 16.6°, 17.2°, 17.4°, 22.8° 및 23.5°.

추가 구현예에서, 형태 B 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 중 적어도 하나를 추가로 포함한다: 12.6°, 19.0°, 20.0°, 20.3°, 23.8°, 24.4°, 25.2°, 25.4°, 26.3°, 26.7°, 27.2°, 27.8° 및 28.3°. 특정 구현예에서, 형태 B 의 X-선 회절 패턴은 이들 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 개를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 형태 B 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 중 적어도 하나를 추가로 포함한다: 7.9°, 11.0°, 11.1°, 12.3°, 12.6°, 13.5°, 15.7°, 15.9°, 16.3°, 16.6°, 17.2°, 17.4°, 19.0°, 20.0°, 20.3°, 22.8°, 23.5°, 23.8°, 24.4°, 25.2°, 25.4°, 26.3°, 26.7°, 27.2°, 27.8° 및 28.3°.

추가 특정 구현예에서, 형태 B 의 X-선 회절 패턴은 도 2 에서 나타낸 바와 같다.

형태 B 의 제조는 이소프로필 알코올에 용해된 엘라피브라노의 용액을 제공하는 단계를 포함한다. 이소프로필 알코올의 부분 증류 (용액의 초기 부피의 약 절반) 후, 반응 혼합물을 0℃ 에서 냉각시키고 결정화하여 여과 후 정제된 형태 B 를 수득하고, 냉 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시켰다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 형태 C 가 엘라피브라노의 1:1 화학량론적 에탄올 용매화물인 엘라피브라노의 결정 형태 C 에 관한 것이다. 형태 C 는 하기 특징적 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는다: 17.7°, 23.3°, 27.3°, 34.3° 및 34.6°.

본 발명의 특정 구현예에서, 형태 C 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함한다: 28.9°. 특정 구현예에서, 형태 C 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함한다: 17.7°, 23.3°, 27.3°, 28.9°, 34.3° 및 34.6°.

본 발명의 특정 구현예에서, 형태 C 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함한다: 8.9°, 10.1°, 10.7°, 11.3°, 32.0° 및 35.5°. 특정 구현예에서, 형태 C 의 X-선 회절 패턴은 이들 피크 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 형태 C 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함한다: 8.9°, 10.1°, 10.7°, 11.3°, 17.7°, 23.3°, 27.3°, 28.9°, 32.0°, 34.3°, 34.6° 및 35.5°.

추가 특정 구현예에서, 형태 C 의 X-선 회절 패턴은 도 3 에서 나타낸 바와 같다.

결정 형태 C 는 에탄올 중에서 빛으로부터 멀리하여 +4℃ 내지 +8℃ 에 포함되는 온도에서 4 주에 걸쳐 이의 용액으로부터 현탁액으로 엘라피브라노를 결정화함으로써 제조될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 형태 D 가 엘라피브라노의 1:1 화학량론적 메탄올 용매화물인 엘라피브라노의 결정 형태 D 에 관한 것이다. 형태 D 는 하기 특징적 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는다: 10.9°, 15.6°, 16.1°, 18.6°, 19.9° 및 20.7°.

본 발명의 특정 구현예에서, 형태 D 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함한다: 7.8°, 17.7°, 18.1°, 21.9°, 22.3° 및 24.6°. 특정 구현예에서, 형태 D 의 X-선 회절 패턴은 이들 피크 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개를 포함한다. 특정 구현예에서, 형태 D 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함한다: 7.8°, 10.9°, 15.6°, 16.1°, 17.7°, 18.1°, 18.6°, 19.9°, 20.7°, 21.9°, 22.3° 및 24.6°.

본 발명의 특정 구현예에서, 형태 D 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함한다: 9.3°, 12.9°, 13.4°, 14.7°, 24.1°, 25.1°, 25.5°, 25.8°, 26.1°, 27.3°, 28.0°, 28.4°, 29.2°, 29.9°, 32.3°, 32.9° 및 33.6°. 특정 구현예에서, 형태 D 의 X-선 회절 패턴은 이들 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17 개를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 형태 D 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함한다: 7.8°, 9.3°, 10.9°, 12.9°, 13.4°, 14.7°, 15.6°, 16.1°, 17.7°, 18.1°, 18.6°, 19.9°, 20.7°, 21.9°, 22.3°, 24.1°, 24.6°, 25.1°, 25.5°, 25.8°, 26.1°, 27.3°, 28.0°, 28.4°, 29.2°, 29.9°, 32.3°, 32.9° 및 33.6°.

추가 특정 구현예에서, 형태 D 의 X-선 회절 패턴은 도 4 에서 나타낸 바와 같다.

결정 형태 D 는 메탄올 중에서 빛으로부터 멀리하여 +4℃ 내지 +8℃ 에 포함되는 온도에서 4 주에 걸쳐 이의 용액으로부터 현탁액으로 엘라피브라노를 결정화함으로써 제조될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 형태 E 가 엘라피브라노의 1:1 화학량론적 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물인 엘라피브라노의 결정 형태 E 에 관한 것이다. 형태 E 는 하기 특징적 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는다: 13.3°, 15.1°, 17.1° 및 29.5°.

본 발명의 특정 구현예에서, 형태 E 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함한다: 18.1°, 25.2°, 25.9° 및 26.2°. 특정 구현예에서, 형태 E 의 X-선 회절 패턴은 이들 피크 중 1, 2, 3 또는 4 개를 포함한다. 특정 구현예에서, 형태 E 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함한다: 13.3°, 15.1°, 17.1°, 18.1°, 25.2°, 25.9°, 26.2° 및 29.5°.

본 발명의 특정 구현예에서, 형태 E 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함한다: 7.6°, 8.6°, 11.2°, 16.1°, 16.9°, 17.8° 및 22.8°. 특정 구현예에서, 형태 E 의 X-선 회절 패턴은 이들 피크 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 형태 E 의 X-선 회절 패턴은 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함한다: 7.6°, 8.6°, 11.2°, 13.3°, 15.1°, 17.1°, 16.1°, 16.9°, 17.8°, 18.1°, 22.8°, 25.2°, 25.9°, 26.2° 및 29.5°.

추가 특정 구현예에서, 형태 E 의 X-선 회절 패턴은 도 5 에서 나타낸 바와 같다.

결정 형태 E 는 빛으로부터 멀리하여 실온 및 대기에서 N,N-디메틸아세트아미드 중 엘라피브라노의 용액의 자연 증발에 의해 재결정화될 수 있다.

단결정 X-선 회절은 결정질 형태에서의 원자 및 결합의 위치에 관한 3 차원 구조 정보를 제공한다. 그러나, 예를 들어, 불충분한 결정 크기 또는 단결정 X-선 회절을 위한 충분한 품질의 결정을 제조하는데 있어서의 어려움으로 인해, 결정질 형태로부터 이러한 구조를 수득하는 것이 항상 가능하거나 실현가능한 것은 아니다. 그러나, 구조적 식별 정보는 X-선 분말 회절 및 라만 분광법과 같은 다른 고체-상태 기법으로부터 수득될 수 있다. 이들 기법은 고체 결정질 형태에 대한 데이터를 생성하는데 사용된다. 데이터가 공지된 결정질 형태에 대해 수집되면, 그 데이터는 다른 물질에서 그 결정질 형태의 존재를 식별하는데 사용될 수 있다. 따라서, 이들 데이터는 결정질 형태를 효과적으로 특징화한다. 예를 들어, X-선 분말 회절 패턴 또는 그 일부는 결정질 형태를 특징화하는 지문으로서 역할할 수 있다. X-선 분말 회절 플롯은 x-축 상의 산란 각도 2θ (회절) 및 y-축 상의 강도를 갖는 x-y 그래프이다. 이 플롯 내의 피크는 결정질 형태를 특징화하는데 사용될 수 있다. 전체 회절도 내의 피크가 결정질 형태를 특징화하는데 사용될 수 있으나, 보다 특징적인 피크의 서브세트가 또한 결정질 형태를 정확하게 특징화하는데 사용될 수 있다. 피크 강도가 샘플 배향에 따라 가변적일 수 있기 때문에, 데이터는 종종 y-축 상의 피크의 강도보다는 x-축 상의 피크의 위치에 의해 표시된다. x-축 상의 피크의 위치에도 가변성이 존재한다. 이러한 가변성의 여러 근원이 존재하며, 이 중 하나는 샘플 제조에서 기인한다.

상이한 조건 하에서 제조된 동일한 결정질 물질의 샘플은 약간 상이한 회절도를 산출해낼 수 있다. 입자 크기, 수분 함량, 용매 함량, 및 배향과 같은 인자는 샘플이 X-선을 회절시키는 방법에 영향을 미칠 수 있다. 가변성의 또 다른 근원은 기구 매개변수로부터 기인한다. 상이한 X-선 기구는 상이한 매개변수를 사용하여 작동하고, 이들은 동일한 결정질 형태로부터 약간 상이한 회절 패턴을 초래할 수 있다. 마찬가지로, 상이한 소프트웨어 패키지는 X-선 데이터를 상이하게 프로세싱하고 이는 또한 가변성을 초래한다. 이들 및 다른 가변성 근원은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 가변성의 근원으로 인해, 2θ 에서의 피크 값 이전에 단어 "약" 을 사용하여 X-선 회절 피크를 언급하는 것이 일반적이다. 단어 "약" 은 대부분의 샘플링 조건 및 대부분의 데이터 수집 및 데이터 프로세싱 조건 하에서 약 플러스 또는 마이너스 0.2 산란각 (2θ) 의 피크 위치의 가변성을 초래하는 이러한 가변성을 포함한다. 따라서, 피크가 약 10.5 산란각 (2θ) 에 있다고 할 때, 대부분의 샘플링, 데이터 수집 및 데이터 프로세싱 조건 하에서, 그 피크는 10.3 (2θ) 과 10.7 (2θ) 사이의 어딘가에 나타날 것이다.

고성능 액체 크로마토그래피, 또는 HPLC 는 혼합물에서 화합물을 분리하고, 각각의 화합물을 식별하고, 각각의 화합물을 정량화하는데 사용되는 크로마토그래피 기법이다. HPLC 는 화합물의 순도를 결정하기 위해 당업계에 공지된 기법이다.

엘라피브라노의 형태 A, B, C, D 및 E 의 순도는 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이 HPLC 를 사용하여 결정될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 결정 형태 A, B, C, D 및 E 는 불순물이 실질적으로 없다.

"실질적으로 없는" 은, 본 발명에서 결정 형태 A, B, C, D 및 E 가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만의 임의의 불순물(들) 을 포함한다는 것을 의미한다.

특정 구현예에서, 불순물의 실질적 부재는 염 형성 산, 잔류 용매, 또는 식 (I) 의 화합물의 제조 및/또는 단리로부터 야기될 수 있는 임의의 다른 불순물과 같은 이물질의 실질적인 부재를 의미한다.

특정 구현예에서, 결정 형태는 적어도 85%, 특히 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 심지어 적어도 99% 의 순도를 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 엘라피브라노의 결정 형태를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 약학 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 엘라피브라노의 적어도 하나의 결정 형태 및 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상적인 부형제에서, 원하는 약학 형태 및 투여 방법에 따라 선택된다.

한 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E 로 이루어지는 군에서 선택되는, 특히 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E 로 이루어지는 군에서 선택되는 엘라피브라노의 결정질 형태를 포함한다.

본 발명의 조성물은 임의 유형의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구, 국소, 비경구 또는 장내 투여, 또는 흡입용으로 제형화될 수 있다. 엘라피브라노의 결정질 형태는 순수 (neat) 투여를 위해, 또는 액체 또는 고체일 수 있는 통상적인 약학 담체, 희석제 또는 부형제와 조합으로 제형화될 수 있다. 적용가능한 고체 담체, 희석제 또는 부형제는 다른 것들 중에서도, 결합제, 붕해제, 충전제, 윤활제, 활택제, 압축 보조제, 가공 보조제, 색, 감미제, 보존제, 현탁/분산제, 정제-붕해제, 캡슐화 물질, 필름 형성제 또는 코팅, 향미제, 또는 인쇄 잉크로서 기능할 수 있다. 임의의 투약 단위 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 이용되는 양에 있어서 바람직하게는 약학적으로 순수하고 실질적으로 비독성이다.

또한, 엘라피브라노의 결정질 형태는 지속 방출형 제제 및 제형 내로 혼입될 수 있다. 이 점에 있어서 투여는 그 중에서도, 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥내, 근육내, 피하, 안구내, 활액낭내, 경피, 안부, 설하 및 구강을 포함하는 경상피; 흡입, 에어로졸 및 직장 전신을 통한 안부, 진피, 안구, 직장 및 코 흡입을 포함하는 국소 투여.

분말에서, 담체, 희석제 또는 부형제는 미분된 활성 성분과 혼합되는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 담체, 희석제 또는 부형제와 통합되고, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물(들) 의 양은 바람직하게는 적합한 투약량이 수득될 정도이다.

액체 담체, 희석제 또는 부형제는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 등의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 약학적으로 허용가능한 액체 예컨대 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체, 부형제 또는 희석제는 다른 적합한 약학 첨가제 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 색, 점도 조절제, 안정화제, 또는 삼투-조절제를 함유할 수 있다.

적합한 고체 담체, 희석제 및 부형제는, 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 규소 디옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스, 이온 교환 수지, 크로스카르멜로오스 카본, 아카시아, 전호화 전분, 크로스포비돈, HPMC, 포비돈, 티타늄 디옥시드, 다결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 아가-아가, 트래거캔스, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.

예를 들어 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위한 액체 담체, 희석제 및 부형제의 적합한 예는 물 (특히 상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 함유), 알코올 (일가 알콜 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜을 포함) 및 그들의 유도체, 및 오일 (예를 들어, 분별 코코넛 오일 및 땅콩 오일), 또는 이의 혼합물을 포함한다.

비경구 투여의 경우, 담체 ,희석제 또는 부형제는 또한 유성 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에 사용되는 멸균 액체 담체, 희석제 또는 부형제가 고려된다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스와 적합하게 혼합하여 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하도록 보존제를 함유할 수 있다.

주사용 용도에 적합한 약학 형태는 예를 들어, 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 및 멸균 수성 용액 또는 분산액을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 바람직하게는 용이한 주사성이 제공되도록 멸균성이고 유동성이다. 이는 바람직하게는 제조 및 저장 조건 하에 안정하고, 바람직하게는 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존된다. 담체, 희석제 또는 부형제는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어 코팅제, 예컨대 레시틴의 사용에 의해서, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해서, 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 달성될 수 있다.

멸균 주사용 용액은 상기 열거된 다양한 다른 성분과 적절한 용매 중에 약학적으로 적절한 양으로 엘라피브라노의 결정질 형태를 혼입시키고, 필요시, 이후 여과 멸균하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 중에 멸균 활성 성분을 혼입시켜 제조될 수 있다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터 임의의 추가적인 원하는 성분 + 활성 성분(들) 의 분말을 산출시키는 진공 건조 및 동결 건조 기법을 포함할 수 있다.

또한, 엘라피브라노의 결정질 형태의 임의의 이전에 개시된 구현예를 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는 이러한 약학 조성물의 제조 방법이 또한 개시된다. 활성제를 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 임의의 허용가능한 방법이 본 방법에 따라 사용될 수 있고, 당업자는 적절한 조합 기법을 용이하게 인식할 수 있다. 일부 구현예에서, 조합 단계는 원하는 양의 엘라피브라노의 결정질 형태를 현존 물질, 예컨대 액체 음료 또는 분말화 음료 혼합물에 첨가하는 것만큼 간단할 수 있다. 다른 구현예에서, 조합 단계는 약학 투약 형태 (예를 들어, 고체, 반고체, 액체, 또는 흡입에 적합한 형태), 화장품 (예컨대 분말, 크림, 로션 또는 에몰리언트), 또는 식품 (예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체) 를 제조하기 위해 부형제와 활성제를 혼합하는데 통상적으로 사용되는 임의의 기법을 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시물은 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 엘라피브라노의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 질환의 치료를 위한 치료 방법을 제공한다.

본원에서 사용되는 어구 "치료적 유효량" 은 하기 중 하나 이상을 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 탐색되는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물의 양을 나타낸다:

(1) 질환 또는 병태를 예방함; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 잘 걸릴 수 있으나 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않은 개체의 질환, 병태 또는 장애를 예방함;

(2) 질환 또는 병태를 억제함; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제함 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발생의 정지를 포함); 및

(3) 질환 또는 병태를 개선함; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선함 (즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것을 포함).

엘라피브라노의 결정질 형태의 투여는 본 발명의 약학 조성물과 관련하여 상기 기재된 임의의 경로일 수 있다. 예를 들어, 엘라피브라노의 결정질 형태는 경구, 국소, 비경구, 장내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 엘라피브라노의 결정질 형태는 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로 투여될 수 있다.

대상체는 포유류 대상체, 바람직하게는 인간 대상체이다. 그러나, 대상체는 또한 실험 동물을 포함하는 임의의 동물일 수 있다. 따라서, 당업자에 의해 용이하게 인식될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법, 결정질 형태 및 조성물은 임의의 동물, 특히 포유동물, 즉 수의학적 의료용의, 인간, 가축, 예컨대 고양이 또는 개 대상체, 경작용 동물, 예컨대 비제한적으로 소, 말, 염소, 양 및 돼지 대상체, 야생 동물 (야생 또는 동물원에 있는), 연구 동물, 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등, 새 종류, 예컨대 닭, 칠면조, 명금 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물에 투여하기에 특히 적합하다.

본 발명의 결정질 형태는 다수의 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 약학 조성물은 WO 2004/005233, WO 2004/005243, WO 2011/064350 또는 WO 2014/111584 에 개시된 임의의 질환 또는 병태의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.

특정 구현예에서, 치료할 질환은 면역, 염증, 대사, 섬유증 및 담즙울체성 질환이다. 특정 구현예에서, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 (chronic cholangiopathy) 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 신경외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 고형 종양 예컨대 유방암, 폐암, 갑상선암 또는 대장암, 전립선 암, 임의 기원의 간 섬유증 또는 간경변증, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증으로 인한 피부 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 (lung) 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어 종격 또는 복막후강) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 건 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식부 주변 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성관절낭염으로 이루어지는 군에서 선택된다.

가장 바람직한 구현예에서, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병변증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 대장암, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 (lung) 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.

추가 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 콜라겐 섬유 생성에 책임이 있고/있거나 세포외 매트릭스의 생성에 책임이 있는 섬유아세포의 증식 및/또는 활성화의 억제에 사용된다.

본 발명에 따르면, 용어 "자가면역 질환" 은 신체 내 보통 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 비정상적 면역 반응으로부터 발생하는 병태를 지정하는데 사용된다. 질환은 특정 기관 (예를 들어 I 형 당뇨병 또는 자가면역성 갑상선염에서) 에 국한될 수 있거나 상이한 장소에서의 특정 조직을 포함할 수 있다 (예를 들어 굿파스쳐 병, 폐 및 신장에서의 기저막의 질병에서).

용어 "염증" 은 숙주 세포, 혈관 및 단백질 및 세포/조직 상해의 원인을 제거하는 역할을 할 수 있는 다른 매개물질 뿐만 아니라 본래의 손상으로부터 발생하는 괴사성 세포/조직을 포함하는 보호성 반응으로부터 발생하는 병태를 지정하고 회복 과정을 개시하는데 사용된다. 염증성 반응은 통증, 열, 발적, 팽윤, 혈관 확장, 혈류 증가 및 기능 손실에 의해 분명해질 수 있다.

본 발명에 따르면, 용어 "섬유증", "섬유증성 질환", "섬유증성 장애" 및 이의 편차는 장기 또는 조직에 섬유질 결합 조직의 과도한 침착의 병적 상태를 의미한다. 보다 특히, 섬유증은 조직 손상에 대한 반응으로서 결합 조직에 의한 지속적 섬유증성 반흔 형성 및 세포외 매트릭스의 과잉생산에 의해 정의되는 병리학적 과정이다. 생리학적으로, 결합 조직의 침착은 기저 기관 또는 조직의 구조 및 기능을 없앨 수 있다.

본 발명에 따르면, 섬유증 또는 섬유증성 장애는 임의의 기관 또는 조직 섬유증과 연관될 수 있다. 특정 기관 섬유증의 예시적이고, 비-제한적인 예는 간, 내장, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 힘줄, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 음경, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 장 (예를 들어, 소장), 담도, 연조직 (예를 들어, 종격동 또는 후복막), 골수, 관절 또는 위 섬유증, 특히 간, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 힘줄, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 장 (예를 들어, 소장), 담도, 연조직 (예를 들어, 종격동 또는 후복막), 골수, 관절, 눈 또는 위 섬유증을 포함한다.

본 발명에 따르면, 용어 "담즙울체증" 또는 "담즙울체성 질환", 또는 "담즙울체성 장애" 및 이의 편차는 간세포에 의한 분비 손상으로 인한 담즙 흐름의 감소 또는 간내 또는 간외 담관을 통한 담즙 흐름의 방해로 정의되는 병리학적 상태를 나타낸다. 따라서 담즙울체증의 임상적 정의는 일반적으로 담즙으로 배출되는 물질이 유지되는 임의의 병태이다.

특정 구현예에서, 섬유증성 장애는 간, 내장, 폐, 심장, 신장, 근육, 피부, 연조직 (예를 들어, 종격동 또는 후복막), 골수, 장 및 관절 (예를 들어 무릎, 어깨 또는 다른 관절) 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.

바람직한 구현예에서, 섬유증성 장애는 간, 폐, 피부, 신장 및 장 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 치료된 섬유증성 장애는 하기의 섬유증성 장애의 상세한 목록으로 이루어지는 군에서 선택된다: 비-알코올성 지방간염 (NASH), 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증 (예컨대 캡슐 섬유증), 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 만성 염증성 기도 질환 (COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵) 에 연이은 폐 (lung) 섬유증, 알코올 또는 약물-유도 간 섬유증, 간 간경변증, 감염-유도 간 섬유증, 방사선 또는 화학치료-유도 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 관절섬유증, 일부 형태의 유착성관절낭염, 만성 섬유화 담관병변증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC) 및 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙울체증 3 형 (PFIC3), 이식부 주변 섬유증 및 석면증.

담즙울체증은 간세포에 의한 분비 장애 (간세포 담즙울체증) 또는 간내 또는 간외 담관 (폐색성 담즙울체증) 을 통한 담즙 유동의 방해로 인한 담즙 흐름의 감소로서 정의된다. 임상 실행에서, 담즙울체증은 간으로부터의 담즙 흐름이 느려지거나 차단되는 임의의 병태이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 담즙울체성 질환은 원발 담즙성 담관염 (PBC), 원발 경화성 담관염 (PSC), 임신중 간내 담즙울체증, 진행성 가족성 간내 담즙울체증, 담도 폐쇄증, 담석증, 감염성 담관염, 랑게르한스 세포 조직구증과 연관된 담관염, 알라질 증후군, 무증후군성 관 부족, 약물-유도 담즙울체증 및 완전 비경구 영양-연관 담즙울체증으로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 구현예에서, 담즙울체성 질환은 PBC 또는 PSC, 특히 PBC 이다.

염증성 질환, 섬유증성 질환, 대사 질환 및 담즙울체성 질환의 예는 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병변증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙울체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 신경외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 고형 종양 예컨대 유방암, 폐암, 갑상선암 또는 대장암, 전립선암, 임의 기원의 간 섬유증 또는 간경변증, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증으로 인한 피부 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 (lung) 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어 종격 또는 복막후강) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 건 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식부 주변 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성관절낭염을 포함한다.

바람직하게는, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병변증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙울체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 대장암, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 (lung) 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.

용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 이를 필요로 하는 대상체에서의 장애의 치유적 또는 예방적 치료를 나타낸다. 치료는 특히 약학 조성물에 포함된, 화합물의, 공표된 장애를 갖는 대상체, 즉 환자에게 투여하여 장애의 진행을 치유, 지연, 역전 또는 둔화시켜 대상체의 병태를 개선시키는 것을 포함한다. 치료는 또한 장애와 관련된 증상의 완화, 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 중단을 초래할 수 있다. 치료는 장애를 예방 또는 지연시키기 위해 건강하거나 담즙울체성 또는 섬유증성 장애가 발생할 위험이 있는 대상체에게도 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따르면, 면역, 염증성, 대사, 섬유증성 및 담즙울체성 질환의 치료는 치료적 유효량의 엘라피브라노를 공표된 장애를 갖는 대상체에게 투여하여 장애의 진행을 치유, 지연, 역전 또는 둔화시켜 환자의 병태를 개선시키거나, 건강한 대상체, 특히 이러한 질환이 발생할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명을, 본 발명의 결정질 형태의 제조를 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 설명한다.

실시예

X-선 분말 회절 ( XRPD ) 분석

X-선 분말 회절 (XRPD) 분석을, 구리 대음극, 단결정질 실리콘 샘플 홀더 및 Lynxeye 검출기를 사용하여, θ-θ 구성으로 Bruker AXS D8 Advance system 상에서 수행하였다. X-선 패턴 획득을 위한 기기 작동 조건을 표 1 에 기재한다.

숙성 후, 분말 샘플을 바람직한 배향 (무작위로 배향된 결정이 아님) 을 피하고 표본 표면의 평면도를 보장하는 방식으로 규소 샘플 홀더에 분산시킨다.

형태 A, B, C, D 및 E 의 X-선 회절을 각각 도 1, 2, 3, 4 및 5 에 나타낸다.

열중량 분석 ( TGA ) 및 적외선 (IR)

적외선 (IR) 에 커플링된 열중량 분석 (TGA) 을, EGA 오븐을 갖는 TA Instruments ATG 2950, 및 TGA 가스 분석을 위한 커플링 셀 및 가스 이송 라인을 갖는 ThermoNicolet Nexus FT-IR 상에서 수행하였다.

열중량 분석기에서 알루미늄 캡슐에 넣은 샘플을 실온에서 300℃ 로 가열하였다. 10℃/분의 램프 속도를 사용하였다. 가열 동안, 열중량 분석기의 오븐은 90 mL/분 유량으로 계속하여 낮은 질소 퍼지로 있었다 (Air Liquide 가스, Alphagaz N2 품질).

TGA 오븐에서 생성된 가스는 가스 이송 라인을 사용하여 FT-IR 기기로 이송되었다. 분석 셀 및 가스 이송 라인을 110℃ 에서 유지시켰다. IR 벤치에서, 스펙트럼 해상도는 4 cm-1 였고, 스캐닝 속도는 0.62329 cm/초였고, IR 스펙트럼을 32 초마다 기록하였다.

HPLC 분석

HPLC 분석을 Water column Waters, Symmetry Shiel RP18, 4.5 x 150 mm 상에서 수행하였다. 표 3 은 샘플 분석에 사용한 HPLC 매개변수를 나타낸다.

샘플의 제조:

약 1 mg 의 고체 재결정화 잔류물을 10 mL 부피 플라스크에 넣은 다음, MeOH 를 사용하여 10 ML 로 용해시켰다. MeOH 에서 샘플을 용해시킨 직후, 용액을 가공, 포장하고 빛으로부터 멀리하여 저장한다.

결과:

재결정화된 모든 샘플 (형태 A ~ E) 은 엘라피브라노에 상응하며, 체류 시간이 유사하고 순도 퍼센트가 적어도 98.9% 인데, 이는 샘플이 엘라피브라노에 상응하며 분해 생성물이 아니라는 것을 증명한다.

미가공 엘라피브라노의 합성

엘라피브라노의 Tert-부틸 에스테르 (하기 실험 부분에서 "화합물") 를 WO2011144579 에 기재된 방법에 따라 실형하였다. 에스테르 (1 eq) 를 실온에서 디클로로메탄 중에서 교반하고, 트리플루오로아세트산 (10 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가수분해한 다음, 물로 세척하였다. 디클로로메탄을 증발시킨 다음, 생성 고체를 여과하여 미정제 엘라피브라노를 수득하였다.

결정화 방법

엘라피브라노의 특정 결정질 형태를 생성하기 위한 상이한 방법이 확인되었다.

형태 A

형태 A 는 Z. Szokol (2018) 에 의해 기재된 방법에 따라 상기 기재된 바와 같이 제조된 엘라피브라노의 결정화에 의해 수득될 수 있다 (IP.com 번호 IPCOM000252802D). 이 방법으로 엘라피브라노가 77.2% 수율로 제공된다.

표 4 는 도 1 회절도의 XRPD 피크 위치의 수치를 열거한다.

표 4

형태 B

엘라피브라노의 형태 B 를 하기 방법에 따라 제조하였다:

상기와 같이 제조된 습식 미정제 엘라피브라노를 적절한 반응기에서 이소프로필 알코올로 충전하고 혼합물을 70℃ 로 가열하고, 용해에 도달할 때까지 교반하였다. 이소프로필 알코올의 부분 증류 (용액의 초기 부피의 약 절반)) 후, 반응 혼합물을 0℃ 에서 냉각시키고 결정화하여, 여과 후 정제된 엘라피브라노를 수득하고, 냉각 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시켰다. 수율 76%.

표 5 는 도 2 회절도의 XRPD 피크 위치의 수치를 열거한다.

표 5

형태 C

상기와 같이 제조된 엘라피브라노 (10.6 mg) 를 엘라피브라노 (28.7 mg/mL) 중 미리 포화시킨 에탄올 (240 μL) 에, 실온에서 현탁시켰다.

결정화 단계를 위해, 현탁액을 +4℃ 내지 +8℃ 의 온도에서 유지시켜 화학적 분해를 제한한 후, XRPD 에 의해 불용성 화합물을 특징화한 다음, 광학 현미경 및 시차 주사 열량계에 의해 특징화하였다.

분석은 형태 C 가 1:1 화학량론을 갖는 에탄올 용매화물임을 나타내었다.

HPLC 는 형태 C 가 엘라피브라노 (분해 생성물이 아님) 임을 확인시킨다 (동일 체류 시간 - 99% 순도).

표 6 은 도 3 회절도의 XRPD 피크 위치의 수치를 열거한다.

표 6

형태 D

상기와 같이 제조된 엘라피브라노 (13.4 mg) 를 엘라피브라노 (17.7 mg/mL) 중 미리 포화시킨 메탄올 (200 μL) 에, 실온에서 현탁시켰다.

결정화 단계를 위해, 현탁액을 +4℃ 내지 +8℃ 의 온도에서 유지시켜 화학적 분해를 제한한 후, XRPD 에 의해 불용성 화합물을 특징화한 다음, 광학 현미경 및 시차 주사 열량계에 의해 특징화하였다.

분석은 형태 D 가 1/1 화학량론을 갖는 메탄올 용매화물임을 결론내렸다.

HPLC 는 형태 D 가 엘라피브라노 (분해 생성물이 아님) 임을 확인시킨다 (동일 체류 시간 - 99% 순도).

표 7 은 도 4 회절도의 XRPD 피크 위치의 수치를 열거한다.

표 7

형태 E

상기와 같이 제조된 엘라피브라노 (10.7 mg) 를 엘라피브라노 (11.9 mg/mL) 중 미리 포화시킨 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (100 μL) 에, 실온에서 현탁시켰다.

결정화 단계를 위해, 현탁액을 실온에서 빛으로부터 멀리하여 4 주 기간 동안 유지시킨 후, XRPD 에 의해 불용성 화합물을 특징화한 다음, 광학 현미경 및 시차 주사 열량계에 의해 특징화하였다.

분석은 형태 E 가 1/1 화학량론을 갖는 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물임을 나타내었다.

HPLC 는 형태 E 가 엘라피브라노 (분해 생성물이 아님) 임을 확인시킨다 (동일 체류 시간 - 99% 순도)

표 8 은 도 5 회절도의 XRPD 피크 위치의 수치를 열거한다.

표 8

Claims (22)

1. 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 엘라피브라노의 결정 형태 C: 17.7°, 23.3°, 27.3°, 34.3° 및 34.6°.
2. 제 1 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 28.9° 에서의 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 8.9°, 10.1°, 10.7°, 11.3°, 32.0° 및 35.5° 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나 이상의 피크를 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태: 8.9°, 10.1°, 10.7°, 11.3°, 17.7°, 23.3°, 27.3°, 28.9°, 32.0°, 34.3°, 34.6° 및 35.5°.
5. 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 엘라피브라노의 결정 형태 D: 10.9°, 15.6°, 16.1°, 18.6°, 19.9° 및 20.7°.
6. 제 5 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 7.8°, 17.7°, 18.1°, 21.9°, 22.3° 및 24.6° 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 추가 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태.
7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 9.3°, 12.9°, 13.4°, 14.7°, 24.1°, 25.1°, 25.5°, 25.8°, 26.1°, 27.3°, 28.0°, 28.4°, 29.2°, 29.9°, 32.3°, 32.9° 및 33.6° 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 추가 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태.
8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태: 7.8°, 9.3°, 10.9°, 12.9°, 13.4°, 14.7°, 15.6°, 16.1°, 17.7°, 18.1°, 18.6°, 19.9°, 20.7°, 21.9°, 22.3°, 24.1°, 24.6°, 25.1°, 25.5°, 25.8°, 26.1°, 27.3°, 28.0°, 28.4°, 29.2°, 29.9°, 32.3°, 32.9° 및 33.6°.
9. 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 엘라피브라노의 결정 형태 E: 13.3°, 15.1°, 17.1° 및 29.5°.
10. 제 9 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 18.1°, 25.2°, 25.9° 및 26.2° 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 추가 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태.
11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 7.6°, 8.6°, 11.2°, 16.1°, 16.9°, 17.8° 및 22.8° 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 추가 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 추가로 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태.
12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 회절 패턴이 하기 회절 피크 (각도 ±0.2° 에서 2θ) 를 포함하는 엘라피브라노의 결정 형태: 7.6°, 8.6°, 11.2°, 13.3°, 15.1°, 17.1°, 16.1°, 16.9°, 17.8°, 18.1°, 22.8°, 25.2°, 25.9°, 26.2° 및 29.5°.
13. 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 엘라피브라노의 결정 형태, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
14. 제 13 항에 있어서, 정제, 주사용 현탁액, 겔, 오일, 알약, 좌제, 분말, 젤라틴 캡슐 (gel cap), 캡슐, 에어로졸의 형태 또는 연장 방출 생약 형태 또는 완효성 생약 형태로 제형화되는 약학 조성물.
15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 간 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 엘라피브라노의 결정 형태.
16. 제 15 항에 있어서, 간 장애가 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH) 또는 간 간경변증으로 이루어지는 군에서 선택되는 엘라피브라노의 결정 형태.
17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙울체성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 엘라피브라노의 결정 형태.
18. 제 17 항에 있어서, 담즙울체성 질환이 PBC 또는 PSC 인 엘라피브라노의 결정 형태.
19. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 간 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물.
20. 제 19 항에 있어서, 간 장애가 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH) 또는 간 간경변증으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
21. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 담즙울체성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물.
22. 제 21 항에 있어서, 담즙울체성 질환이 PBC 또는 PSC 인 약학 조성물.

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