CN115003653A - 艾拉菲诺的多晶型物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及艾拉菲诺(elafibranor)的新晶型。

Description

艾拉菲诺的多晶型物

技术领域

本发明涉及艾拉菲诺(elafibranor)的新多晶型物，含有其的药物组合物，以及用于制造所述多晶型物的方法。

背景技术

WO2004005233中所公开的PPAR-α/δ双重激动剂，2-(2,6-二甲基-4-{3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代丙烯-1-基}苯氧基)-2-甲基丙酸(艾拉菲诺或ELA，先前命名为GFT505)具有有利于治疗多种疾病的特性，所述疾病包括纤维变性病症、胃肠病学疾病和肝脏疾病，尤其胆汁淤积性疾病，诸如原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)；或肝脏疾病，尤其非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。曾在基于肝脏活检体的一年2b期试验(GFT505-2127)中评估艾拉菲诺在NASH中的临床功效，该试验为在NASH中进行过的最大干预研究之一。迄今经向超过800名患者和健康志愿者给药，已证明艾拉菲诺具有针对NASH的有益特性，其尤其包括：改善肝功能障碍的标志物，包括ALAT、ASAT、γGT、ALP；改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态；对血浆脂质有有利影响，包括降低血浆甘油三酸酯和LDL-C以及增加HDL-C水平；抗炎性特性；对动物疾病模型中的组织学NASH参数(脂肪变性、炎症、纤维化)有功效-抗纤维变性活性；以及已在长达2年的致癌性研究中的完整毒理学数据中证明不存在安全性问题。艾拉菲诺对NASH的治疗目前正在临床3期研究中进行评估。也已开始在临床2期研究中评估此分子对PBC的治疗。

在物质的相同组成以不同晶格配置结晶时会发生多晶型现象，其产生特定多晶型形式专有的不同热力学特性和稳定性。当化学实体为药物时，化学实体以多于一种晶体形式存在的能力可对药物的保质期、溶解性、调配特性和/或加工特性具有深远影响。因此，自质量角度来看，能够确保制造过程产生主管机构允许销售的特定多晶型形式，并且具有不同热力学特性和稳定性的其他多晶型形式的形成处于控制下是非常重要的。

Szokol(2018)(IP.com编号IPCOM000252802D)已描述艾拉菲诺的晶型。然而，此形式似乎并非最佳的，仍需要提供经改良的艾拉菲诺的多晶型形式。

发明内容

本发明提供艾拉菲诺的晶型，其可提供经改良的物理化学特性。

鉴别出艾拉菲诺的五种晶型，其称作晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型E)。在这些晶型当中，晶型A为对应于Szokol先前所鉴别的晶体。因此本申请提供艾拉菲诺的新晶型B、晶型C、晶型D和晶型E。

附图说明

图1显示晶型A的X射线衍射谱。

图2显示晶型B的X射线衍射谱。

图3显示晶型C的X射线衍射谱(在EtOH中再结晶)。

图4显示晶型D的X射线衍射谱(在MeOH中再结晶)。

图5显示晶型E的X射线衍射谱(在DMA中再结晶)。

图6显示在350nm处晶型B的HPLC谱。

图7显示在350nm处晶型C的HPLC谱(在EtOH中再结晶)。

图8显示在350nm处晶型D的HPLC谱(在MeOH中再结晶)。

图9显示在350nm处晶型E的HPLC谱(在DMA中再结晶)。

具体实施方式

定义

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属技术领域的技术人员通常所理解相同的意义。

在本公开中，除非上下文另有明确指示，否则单数形式包括复数个指示物，且提及特定数值包括至少该特定值。因此，举例而言，提及“溶剂”是提及所述溶剂中的一种或多种和本领域技术人员所知的其等效物等。

当提及数值时，术语“约”或“大约”表示该值±10％，尤其该值±5％。

如本文所用，术语“疾病”是指疾病、病症、病状、症状或适应症。此术语可与词组“疾病或病症”互换使用。

如本文所用，术语“治疗”或“疗法”(以及其不同词语形式)包括预防性(例如，防治性)、治疗性或缓解性治疗。该预防性、治疗性或缓解性治疗可为完全或部分的。例如，完全消除不合需要的疾病症状或部分消除一种或多种不合需要的疾病症状表示如本文中所涵盖的“治疗”。

如本公开通篇所用，术语“有效量”是指在剂量下且持续必要时间段，有效达成关于相关病症、病状或副作用得到治疗的所需结果的量。应了解，本发明的组分的有效量会在患者之间随特定化合物、所选组分或组成、给药途径和组分在个体中引起所需反应的能力变化，并且也随诸如以下的因素变化：待减轻的病状的疾病病况或严重程度、激素含量、个体的年龄、性别、体重、患者所呈状态和所治疗的病状的严重程度、同时进行的药疗或随后特定患者所遵循的特殊膳食以及本领域技术人员公认的其他因素，合适剂量最终由主治医师决定。可调节剂量方案以提供经改善的治疗反应。有效量亦为其中组分的任何毒性或有害作用不超过治疗有益作用的量。例如，以一定剂量给药适用于本发明中的化合物且持续一段时间，以使得如例如由NAS评分的评估所测定的纤维化程度或NASH活性与治疗开始之前的纤维化程度或NASH活性相比有所下降。

“药学上可接受”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题并发症，与合理的效益/风险比相称。

艾拉菲诺的晶型

本文提供艾拉菲诺的新晶型。尽管在本领域中已知艾拉菲诺的无定型形式和一种晶型(下文中鉴别为“晶型A”)，但本公开提供此分子的其他不同晶型。艾拉菲诺的晶型可具有有利特性，其包括化学纯度、流动性、溶解性、形态或晶体惯态和稳定性(诸如储存稳定性、对脱水的稳定性、对光的稳定性、对多晶型转变的稳定性、低吸湿性和低含量的剩余溶剂)，使得所述晶型更适用于药物组合物中。

“晶体艾拉菲诺”是指艾拉菲诺的多晶型或伪多晶型形式(即，水合物或溶剂化物)。

在特定实施方式中，根据本发明的艾拉菲诺的晶型为无水晶型。

当提及本文所公开的艾拉菲诺的晶型之一时，术语“纯度”是指特定晶型未与另一晶型和/或外来物质稀释或混合的程度，且表示为重量百分比(重量％)。

当提及本文所公开的艾拉菲诺的晶型之一的调配物或剂型，该调配物或剂型包含特定晶型作为活性药剂(以及诸如药学上可接受的媒剂的一种或多种其他物质)时，术语“纯度”是指调配物或剂型中的活性药剂包含特定晶型且不包含艾拉菲诺的其他晶型的程度，也表示为重量百分比(重量％)。

因为特定晶型的重量百分比可随由不同仪器、不同校正和/或不同软件包所进行的测量而变化，所以本领域技术人员应了解所测量的任何纯度水平会显示一些变化性。归因于这些变化性来源，当提及晶型的纯度百分比时常使用词语“约”或“至少”来列举纯度。

艾拉菲诺具有式(I)中所表示的结构：

已研究艾拉菲诺存在的各种结晶多晶型形式以便确定供用于药物组合物中的化合物的适合晶型。根据本发明，鉴别艾拉菲诺的五种不同晶型。

根据本发明，鉴别为晶型A的第一晶型已制备且对应于Szokol(2018)(IP.com编号IPCOM000252802D)先前所述的晶体。此晶型A具有包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)的X射线衍射谱：8.3°、10.7°、11.6°、15.1°、20.7°、26.9°、27.6°和29°。

晶型A可根据Szokol，2018中所提供的方法获得。或者，晶型A可由历经4周在+4℃与+8℃之间的温度下使艾拉菲诺自其于诸如DMF或THF/水的溶剂中的溶液避光结晶而制备。

在另一方面，本发明涉及一种艾拉菲诺的晶型B，其具有包含以下特征性衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)的X射线衍射谱：11.0°、11.1°、12.3°、13.5°、16.3°、17.2°和17.4°。

在特定实施方式中，晶型B的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)中的至少一者：7.9°、15.7°、15.9°、16.6°、22.8°和23.5°。在特定实施方式中，晶型B的X射线衍射谱包含1、2、3、4、5或6个这些峰。在特定实施方式中，晶型B的X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.9°、11.0°、11.1°、12.3°、13.5°、15.7°、15.9°、16.3°、16.6°、17.2°、17.4°、22.8°和23.5°。

在其他实施方式中，晶型B的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)中的至少一者：12.6°、19.0°、20.0°、20.3°、23.8°、24.4°、25.2°、25.4°、26.3°、26.7°、27.2°、27.8°和28.3°。在特定实施方式中，晶型B的X射线衍射谱包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个这些峰。

在又一实施方式中，晶型B的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)中的至少一者：7.9°、11.0°、11.1°、12.3°、12.6°、13.5°、15.7°、15.9°、16.3°、16.6°、17.2°、17.4°、19.0°、20.0°、20.3°、22.8°、23.5°、23.8°、24.4°、25.2°、25.4°、26.3°、26.7°、27.2°、27.8°和28.3°。

在其他特定实施方式中，晶型B的X射线衍射谱如图2中所示。

晶型B的制备包含提供溶解于异丙醇中的艾拉菲诺的溶液的步骤。部分蒸馏异丙醇(溶液的初始量的约二分之一)之后，在0℃下冷却反应混合物并结晶，在过滤、用低温异丙醇洗涤且干燥之后，得到纯化的晶型B。

在另一方面，本发明涉及艾拉菲诺的晶型C，其中晶型C为艾拉菲诺的1:1化学计量乙醇溶剂化物。晶型C具有包含以下特征性衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)的X射线衍射谱：17.7°、23.3°、27.3°、34.3°和34.6°。

在本发明的特定实施方式中，晶型C的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：28.9°。在特定实施方式中，晶型C的X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：17.7°、23.3°、27.3°、28.9°、34.3°和34.6°。

在本发明的特定实施方式中，晶型C的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：8,9°、10.1°、10.7°、11.3°、32.0°和35.5°。在特定实施方式中，晶型C的X射线衍射谱包含1、2、3、4、5或6个这些峰。

在其他实施方式中，晶型C的X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：8,9°、10.1°、10.7°、11.3°、17.7°、23.3°、27.3°、28.9°、32.0°、34.3°、34.6°和35.5°。

在其他特定实施方式中，晶型C的X射线衍射谱如图3中所示。

晶型C可由历经4周在+4℃与+8℃之间的温度下使悬浮的艾拉菲诺自其于乙醇中的溶液避光结晶而制备。

在另一方面，本发明涉及一种艾拉菲诺的晶型D，其中晶型D为艾拉菲诺的1:1化学计量甲醇溶剂化物。晶型D具有包含以下特征性衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)的X射线衍射谱：10.9°、15.6°、16.1°、18.6°、19.9°和20.7°。

在本发明的特定实施方式中，晶型D的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.8°、17.7°、18.1°、21.9°、22.3°和24.6°。在特定实施方式中，晶型D的X射线衍射谱包含1、2、3、4、5或6个这些峰。在特定实施方式中，晶型D的X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.8°、10.9°、15.6°、16.1°、17.7°、18.1°、18.6°、19.9°、20.7°、21.9°、22.3°和24.6°。

在本发明的特定实施方式中，晶型D的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：9.3°、12.9°、13.4°、14.7°、24.1°、25.1°、25.5°、25.8°、26.1°、27.3°、28.0°、28.4°、29.2°、29.9°、32.3°、32.9°和33.6°。在特定实施方式中，晶型D的X射线衍射谱包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个这些峰。

在其他实施方式中，晶型D的X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.8°、9.3°、10.9°、12.9°、13.4°、14.7°、15.6°、16.1°、17.7°、18.1°、18.6°、19.9°、20.7°、21.9°、22.3°、24.1°、24.6°、25.1°、25.5°、25.8°、26.1°、27.3°、28.0°、28.4°、29.2°、29.9°、32.3°、32.9°和33.6°。

在其他特定实施方式中，晶型D的X射线衍射谱如图4中所示。

晶型D可由历经4周在+4℃与+8℃之间的温度下使悬浮的艾拉菲诺自其于甲醇中的溶液避光结晶而制备。

在另一方面，本发明涉及艾拉菲诺的晶型E，其中晶型E为艾拉菲诺的1:1化学计量N,N-二甲基乙酰胺溶剂化物。晶型E具有包含以下特征性衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)的X射线衍射谱：13.3°、15.1°、17.1°和29.5°。

在本发明的特定实施方式中，晶型E的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：18.1°、25.2°、25.9°和26.2°。在特定实施方式中，晶型E的X射线衍射谱包含1、2、3或4个这些峰。在特定实施方式中，晶型E的X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：13.3°、15.1°、17.1°、18.1°、25.2°、25.9°、26.2°和29.5°。

在本发明的特定实施方式中，晶型E的X射线衍射谱进一步包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.6°、8.6°、11.2°、16.1°、16.9°、17.8°和22.8°。在特定实施方式中，晶型E的X射线衍射谱包含1、2、3、4、5、6或7个这些峰。

在其他实施方式中，晶型E的X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.6°、8.6°、11.2°、13.3°、15.1°、17.1°、16.1°、16.9°、17.8°、18.1°、22.8°、25.2°、25.9°、26.2°和29.5°。

在其他特定实施方式中，晶型E的X射线衍射谱如图5中所示。

晶型E可由艾拉菲诺于N,N-二甲基乙酰胺中的溶液在室温和避光氛围下的自发性蒸发再结晶。

单晶X射线衍射谱提供关于晶型中原子和键位置的三维结构性信息。然而，自晶型获得此类结构未必总是可能或可行的，因为例如晶体尺寸不足或难以制备用于单晶X射线衍射谱的足够量的晶体。然而，可由其他固态技术(诸如X射线粉末衍射谱和拉曼光谱法)获得结构性鉴别信息。这些技术用于对固体晶型产生数据。一旦已收集已知晶型的数据，该数据可用于鉴别该晶型在其他物质中的存在。因此，这些数据有效表征该晶型。举例而言，X射线粉末衍射谱或其部分可充当表征晶型的指纹。X射线粉末衍射谱曲线为x-y图，其中x轴上为散射角度2θ(衍射)而y轴上为强度。此曲线内的峰值可用于表征晶型。尽管整个衍射谱内的峰值均可用于表征晶型，但更特征性峰的子集也可用于精确表征晶型。数据常常由峰在x轴上的位置而非峰在y轴上的强度表示，因为峰强度可能随样品取向而变化。峰在x轴上的位置也存在变化性。此变化性存在若干来源，其中之一来自样品制备。

在不同条件下制备的相同结晶物质的样品可能得到稍微不同的衍射谱。诸如粒度、水分含量、溶剂含量和取向的因素可影响样品如何衍射X射线。变化性的另一个来源来自仪器参数。不同X射线仪器使用不同参数操作，且这些参数可能引起相同晶型的衍射谱稍微不同。同样，不同软件包也以不同方式处理X射线数据，这也引起变化性。变化性的这些和其他来源为一般本领域技术人员已知的。归因于这些变化性来源，常在2θ峰值之前使用词语“约”来叙述X射线衍射峰。词语“约”结合大多数采样条件和大多数数据收集和数据处理条件下的此变化性，引起峰位置加或减约0.2散射角度(2θ)的变化性。因此，当将峰称为在大多数采样、数据收集和数据处理条件下处于约10.5散射角度(2θ)处时，该峰将出现在10.3(2θ)与10.7(2θ)之间的任何地方。

高效液相层析或HPLC为用于分离混合物中的化合物以鉴别各化合物和定量各化合物的层析技术。HPLC为本领域中已知的测定化合物纯度的技术。

艾拉菲诺的晶型A、B、C、D和E的纯度可使用如一般本领域技术人员所熟知的HPLC来测定。

在本发明的优选实施方式中，晶型A、B、C、D和E基本上不含杂质。

“基本上不含”在本发明中是指晶型A、B、C、D和E包含小于10％、优选小于5％且更优选小于2％的一种或多种任何杂质。

在某些实施方式中，基本上不存在杂质是指基本上不存在外来物质，诸如成盐酸、残留溶剂或可由式(I)化合物的制备和/或分离产生的任何其他杂质。

在特定实施方式中，晶体形式的纯度为至少85％，尤其至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或甚至至少99％。根据其另一方面，本发明涉及包含根据本发明的艾拉菲诺的晶体形式作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的艾拉菲诺的晶体形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂。根据所需药物形式和给药方法，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的惯用赋形剂。

在一个方面，本发明的药物组合物包含选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型E，尤其选自晶型B、晶型C、晶型D和晶型E的艾拉菲诺的晶型作为活性成分。

本发明的组合物可调配用于任何类型的给药。例如，组合物可调配用于口服、局部、非经肠或经肠给药或用于吸入。艾拉菲诺的晶型可调配用于纯给药或与可呈液体或固体的常规药物载剂、稀释剂或赋形剂组合给药。适用固体载剂、稀释剂或赋形剂可尤其充当黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、助流剂、压缩助剂、加工助剂、颜料、甜味剂、防腐剂、悬浮/分散剂、片剂崩解剂、囊封材料、成膜剂或包衣、调味剂或印刷油墨。用于制备任何单位剂型的任何物质优选为药学上纯的且在所用量方面基本上无毒。

此外，艾拉菲诺的晶型可并入持续释放制剂和调配物中。就此而言，给药包括尤其由以下途径给药：静脉内、肌肉内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮，包括经皮、经眼、舌下和颊内；局部，包括经眼、真皮、经眼部、直肠和鼻吸入(经由吹入、气溶胶)以及直肠系统性。

在粉剂中，载剂、稀释剂或赋形剂可为与细粉状活性成分掺合的细粉状固体。在片剂中，活性成分与具有必要压缩特性的载剂、稀释剂或赋形剂以适合比例混合且压实呈所需形状和大小。对于口服疗法给药，活性化合物可并入有载剂、稀释剂或赋形剂且以可摄入片剂、颊内片剂、糖衣锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等形式使用。此类治疗上适用的组合物中的活性化合物的量优选为使得获得适合剂量的量。

液体载剂、稀释剂或赋形剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂等。本发明的活性成分可溶解或悬浮于药学上可接受的液体，诸如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载剂、赋形剂或稀释剂可含有其他适合的药物添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、黏度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。

适合固体载剂、稀释剂和赋形剂可包括例如，磷酸钙、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂、交联羧甲纤维素碳、阿拉伯胶、预胶凝化淀粉、交联聚维酮、HPMC、聚维酮、二氧化钛、多晶纤维素、偏氢氧化铝、琼脂、黄蓍胶或其混合物。

例如用于口服、局部或非经肠给药的液体载剂、稀释剂和赋形剂的适合实例包括水(具体地，含有如上添加剂，例如，纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)；醇(包括一元醇和多元醇，例如，乙二醇)及其衍生物；以及油(例如，分馏椰子油和花生油)或其混合物。

对于非经肠给药，载剂、稀释剂或赋形剂也可以是油性酯，诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。也涵盖无菌液体载剂、稀释剂或赋形剂，其用于供非经肠给药用的无菌液体形式组合物中。可在水中适当地混合界面活性剂(诸如羟丙基纤维素)制备作为游离碱或药理学上可接受的盐的活性化合物的溶液。也可在甘油、液态聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。

适用于可注射用途的药物形式包括例如无菌水溶液或分散液和用于无菌可注射溶液或分散液的即用型制剂的无菌粉剂。在所有情况下，形式优选为无菌流体以提供简单注射能力。其优选在制造和储存条件下为稳定的，且优选防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用进行保存。载剂、稀释剂或赋形剂可为溶剂或分散介质，包括：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、其适合混合物和植物油。举例而言，可由使用包衣(诸如卵磷脂)、由维持所需粒度(在分散液的情况下)和由使用界面活性剂来维持适当流动性。微生物作用的预防可由各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来达成。在许多情况下，优选包括等张剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可由使用推迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来达成。

无菌可注射溶液可由将呈药学上合适量的艾拉菲诺的晶型并入合适溶剂中，视需要伴随各种上文所列举的其他成分，之后过滤灭菌来制备。一般而言，分散液可由将灭菌活性成分并入含有碱性分散介质和来自上文列举的那些成分的所需其他成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生一种或多种活性成分的粉剂，外加来自其先前无菌过滤的溶液的任何其他所需成分。

也公开了制造所述药物组合物的方法，其包括将艾拉菲诺的晶型的先前所公开的实施方式中的任一者与药学上可接受的赋形剂合并。可根据本发明方法使用将活性剂与药学上可接受的赋形剂合并的任何可接受的方法，且一般本领域技术人员可容易了解合适的合并技术。在一些实施方式中，合并步骤可简单地为将所需量的艾拉菲诺的晶型添加至现有物质，诸如液态饮料或粉末状饮料混合物中。在其他实施方式中，合并步骤包括制备药剂型(例如，固体、半固体、液体或呈适用于吸入的形式)、美容物品(诸如粉剂、乳膏、洗剂或润肤剂)或食品(例如，固体、半固体或液体)所遵循的常规地用于混合活性剂与赋形剂的任何技术。

在其他方面，本公开提供一种用于治疗有需要的对象的疾病的治疗方法，其包括向该对象给药治疗有效量的如本文所公开的艾拉菲诺的晶型。

如本文所用，词组“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医疗医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中探寻的引起生物或医学反应的活性化合物的量，该反应包括以下中的一种或多种：

(1)预防疾病或病状，例如预防可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病状或病症；

(2)抑制疾病或病状，例如抑制正经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病状或病症(即，包括遏制病理学和/或症状学的进一步发展)；及

(3)减轻疾病或病状，例如，减轻正经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病状或病症(即，包括逆转病理学和/或症状学)。

给药艾拉菲诺的晶型可由上文关于本发明药物组合物所述的途径中的任一者进行。例如，艾拉菲诺的晶型可口服、局部、非经肠、经肠或由吸入给药。艾拉菲诺的晶型可与药学上可接受的赋形剂组合给药。

对象为哺乳动物对象，优选人类对象。然而，对象也可以是任何动物，包括实验室动物。因此，如一般本领域技术人员可容易了解，本发明的方法、晶型和组合物特别适合于给药任何动物，尤其哺乳动物，且包括(但不限于)人类、家畜(诸如猫科或犬科对象)、农耕动物(诸如(但不限于)牛科、马科、山羊科、绵羊科和猪科对象)、野生动物(无论在野外还是在动物园)、研究动物(诸如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等)、禽物种(诸如鸡、火鸡、鸣禽等)(即用于兽医医疗用途)。

本发明的晶型可用于供治疗多种疾病或病状的方法中。具体地，向有需要的对象给药本发明的药物组合物以用于治疗WO 2004/005233、WO 2004/005243、WO 2011/064350或WO 2014/111584中所公开的任何疾病或病状。

在特定实施方式中，待治疗的疾病为免疫、炎性、代谢性、纤维变性和胆汁淤积性疾病。在特定实施方式中，疾病选自：代谢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发的肝病、酒精诱发的肝病、感染物诱发的肝病、炎性肝病、免疫系统功能障碍介导的肝病、血脂异常、心血管疾病、再狭窄、X综合征、代谢综合征、糖尿病、肥胖症、高血压、慢性胆管病(诸如原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎(PBC))、胆道闭锁、3型家族性肝内胆汁淤积(PFIC3)、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、瘢痕瘤、老年性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、炎性疾病、神经退化性疾病、癌症、肝癌、肝细胞癌、胃肠癌、胃癌、与神经纤维瘤相关的脊膜瘤、胰脏神经内分泌肿瘤、胰脏外分泌肿瘤、白血病、骨髓增生性/骨髓增生异常疾病、肥大细胞增多症、皮肤纤维肉瘤、实体肿瘤(包括乳腺癌、肺癌、甲状腺癌或结肠直肠癌、前列腺癌)、任何成因的肝纤维化或硬化、代谢疾病诱发的肝纤维化或硬化、NAFLD诱发的纤维化或硬化、NASH诱发的纤维化或硬化、酒精诱发的肝纤维化或硬化、药物诱发的肝纤维化或硬化、感染物诱发的肝纤维化或硬化、寄生物感染诱发的肝纤维化或硬化、细菌感染诱发的肝纤维化或硬化、病毒感染诱发的纤维化或硬化、HBV感染诱发的肝纤维化或硬化、HCV感染诱发的肝纤维化或硬化、HIV感染诱发的肝纤维化或硬化、HCV和HIV双重感染诱发的肝纤维化或硬化、放射或化学疗法诱发的纤维化或硬化、胆道纤维化、任何慢性胆汁淤积性疾病所致的肝纤维化或硬化、任何病源学的消化道纤维化、克罗恩氏病诱发的纤维化、溃疡性结肠炎诱发的纤维化、肠道(例如，小肠)纤维化、结肠纤维化、胃纤维化、皮肤纤维化、表皮纤维化、内皮纤维化、硬皮病/全身性硬化症所致的皮肤纤维化、肺脏纤维化、继发于慢性炎性呼吸道疾病(诸如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟肺、肺结核)的肺脏纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、心脏纤维化、肾脏纤维化、肾源性全身性纤维化、肌肉纤维化、软组织(例如，纵隔或腹膜后腔)纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、肌腱纤维化、软骨纤维化、胰脏纤维化、子宫纤维化、神经系统纤维化、睪丸纤维化、卵巢纤维化、肾上腺纤维化、动脉纤维化、静脉纤维化、眼纤维化、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性重度纤维化(煤矿工人尘肺症的并发症)、增生性纤维化、赘生性纤维化、围植入期纤维化和石棉肺症、关节纤维化、沾黏性囊炎。

在最佳实施方式中，该疾病选自：代谢肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发的肝病、酒精诱发的肝病、感染物诱发的肝病、炎性肝病、免疫系统功能障碍介导的肝病、血脂异常、心血管疾病、再狭窄、X综合征、代谢综合征、糖尿病、肥胖症、高血压、慢性胆管病(诸如原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎(PBC))、胆道闭锁、3型家族性肝内胆汁淤积(PFIC3)、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肝癌、肝细胞癌、胃肠癌、胃癌、结肠直肠癌、代谢疾病诱发的肝纤维化或硬化、NAFLD诱发的纤维化或硬化、NASH诱发的纤维化或硬化、酒精诱发的肝纤维化或硬化、药物诱发的肝纤维化或硬化、感染物诱发的肝纤维化或硬化、寄生物感染诱发的肝纤维化或硬化、细菌感染诱发的肝纤维化或硬化、病毒感染诱发的纤维化或硬化、HBV感染诱发的肝纤维化或硬化、HCV感染诱发的肝纤维化或硬化、HIV感染诱发的肝纤维化或硬化、HCV和HIV双重感染诱发的肝纤维化或硬化、放射或化学疗法诱发的纤维化或硬化、胆道纤维化、任何慢性胆汁淤积性疾病所致的肝纤维化或硬化、任何病源学的消化道纤维化、克罗恩氏病诱发的纤维化、溃疡性结肠炎诱发的纤维化、肠道(例如，小肠)纤维化、结肠纤维化、胃纤维化、肺脏纤维化、继发于慢性炎性呼吸道疾病(诸如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟肺、肺结核)的肺脏纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)。

在另一方面，本发明的药物组合物用于抑制负责产生胶原蛋白纤维和/或负责产生胞外基质的成纤维细胞的增殖和/或活化。

根据本发明，术语“自体免疫疾病”用于表示由身体针对身体中所通常存在的物质和组织的异常免疫反应引起的病状。该疾病可限于某些器官(例如I型糖尿病或自体免疫甲状腺炎中)或涉及不同位置处的特定组织(例如，古巴士德氏病(Goodpasture's disease)中，其影响肺脏和肾脏中的基底膜)。

术语“炎症”用于表示由涉及宿主细胞、血管和蛋白质和可用以消除细胞/组织损伤的成因，以及由原始损伤产生的坏死细胞/组织且发起修复过程的其他介体的保护性反应引起的病状。炎性反应可由疼痛、发热、发红、肿胀、血管扩张、血流量增加和功能缺失来体现。

根据本发明，术语“纤维化”、“纤维变性疾病”、“纤维变性病症”及其类似术语表示纤维结缔组织在器官或组织中过度沉积的病理性病状。更具体地，纤维化为由作为组织受损的反应的持久性纤维变性疤痕形成和结缔组织过度产生胞外基质界定的病理学过程。在生理学上，结缔组织的沉积可摧毁下伏器官或组织的结构和功能。

根据本发明，纤维化或纤维变性病症可与任何器官或组织纤维化相关。特定器官纤维化的示例性非限制性实例包括肝脏、消化道、肾脏、皮肤、表皮、内皮、肌肉、肌腱、软骨、心脏、胰脏、肺脏、子宫、神经系统、睪丸、阴茎、卵巢、肾上腺、动脉、静脉、结肠、肠道(例如，小肠)、胆道、软组织(例如，纵隔或腹膜后腔)、骨髓、关节或胃纤维化，尤其肝脏、肾脏、皮肤、表皮、内皮、肌肉、肌腱、软骨、心脏、胰脏、肺脏、子宫、神经系统、睪丸、卵巢、肾上腺、动脉、静脉、结肠、肠道(例如，小肠)、胆道、软组织(例如，纵隔或腹膜后腔)、骨髓、关节、眼部或胃纤维化。

根据本发明，术语“胆汁淤积”或“胆汁淤积性疾病”或“胆汁淤积性病症”及其类似术语表示由因肝细胞分泌削弱或流经肝内或肝外胆管的胆汁阻塞所致的胆汁流减少界定的病理学病状。因此，胆汁淤积的临床定义为正常排出至胆汁的物质被保留的任何病状。

在特定实施方式中，纤维变性病症选自：肝脏、消化道、肺脏、心脏、肾脏、肌肉、皮肤、软组织(例如，纵隔或腹膜后腔)、骨髓、肠道和关节(例如，膝盖、肩部或其他关节)纤维化。

在优选实施方式中，纤维变性病症选自：肝脏、肺脏、皮肤、肾脏和肠道纤维化。

在本发明的更优选实施方式中，所治疗的纤维变性病症选自以下纤维变性病症的非详尽清单：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纤维化、特发性肺纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化(诸如囊袋纤维化)、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性重度纤维化(煤矿工人尘肺症的并发症)、增生性纤维化、赘生性纤维化、继发于慢性炎性呼吸道疾病(COPD、哮喘、肺气肿、吸烟肺、肺结核)的肺脏纤维化、酒精或药物诱发的肝纤维化、肝硬化、感染诱发的肝纤维化、放射或化学疗法诱发的纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、瘢痕瘤、老年性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、关节纤维化、沾黏性囊炎的一些形式、慢性纤维化胆管病(诸如原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC))、胆道闭锁、3型家族性肝内胆汁淤积(PFIC3)、围植入期纤维化和石棉肺症。

胆汁淤积定义为因肝细胞分泌削弱(肝细胞胆汁淤积)或流经肝内或肝外胆管的胆汁阻塞(阻塞性胆汁淤积)所致的胆汁流减少。在临床实践中，胆汁淤积为来自肝脏的胆汁流减缓或堵塞的任何病状。根据本发明的特定实施方式，胆汁淤积性疾病选自：原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠期肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、胆道闭锁、胆石症、感染性胆管炎、与兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhanscell histiocytosis)相关的胆管炎、阿拉吉欧综合征(Alagille syndrome)、非综合征导管缺乏(Nonsyndromic ductal paucity)、药物诱发的胆汁淤积和全非经肠营养相关性胆汁淤积。在优选实施方式中，胆汁淤积性疾病为PBC或PSC，尤其PBC。

炎性疾病、纤维变性疾病、代谢疾病和胆汁淤积性疾病的实例包括代谢肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发的肝病、酒精诱发的肝病、感染物诱发的肝病、炎性肝病、免疫系统功能障碍介导的肝病、血脂异常、心血管疾病、再狭窄、X综合征、代谢综合征、糖尿病、肥胖症、高血压、慢性胆管病(诸如原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎(PBC))、胆道闭锁、3型家族性肝内胆汁淤积(PFIC3)、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、瘢痕瘤、老年性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、炎性疾病、神经退化性疾病、癌症、肝癌、肝细胞癌、胃肠癌、胃癌、与神经纤维瘤相关的脊膜瘤、胰脏神经内分泌肿瘤、胰脏外分泌肿瘤、白血病、骨髓增生性/骨髓增生异常疾病、肥大细胞增多症、皮肤纤维肉瘤、实体肿瘤(包括乳腺癌、肺癌、甲状腺癌或结肠直肠癌、前列腺癌)、任何成因的肝纤维化或硬化、代谢疾病诱发的肝纤维化或硬化、NAFLD诱发的纤维化或硬化、NASH诱发的纤维化或硬化、酒精诱发的肝纤维化或硬化、药物诱发的肝纤维化或硬化、感染物诱发的肝纤维化或硬化、寄生物感染诱发的肝纤维化或硬化、细菌感染诱发的肝纤维化或硬化、病毒感染诱发的纤维化或硬化、HBV感染诱发的肝纤维化或硬化、HCV感染诱发的肝纤维化或硬化、HIV感染诱发的肝纤维化或硬化、HCV和HIV双重感染诱发的肝纤维化或硬化、放射或化学疗法诱发的纤维化或硬化、胆道纤维化、任何慢性胆汁淤积性疾病所致的肝纤维化或硬化、任何病源学的消化道纤维化、克罗恩氏病诱发的纤维化、溃疡性结肠炎诱发的纤维化、肠道(例如，小肠)纤维化、结肠纤维化、胃纤维化、皮肤纤维化、表皮纤维化、内皮纤维化、硬皮病/全身性硬化症所致的皮肤纤维化、肺脏纤维化、继发于慢性炎性呼吸道疾病(诸如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟肺、肺结核)的肺脏纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、心脏纤维化、肾脏纤维化、肾源性全身性纤维化、肌肉纤维化、软组织(例如，纵隔或腹膜后腔)纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、肌腱纤维化、软骨纤维化、胰脏纤维化、子宫纤维化、神经系统纤维化、睪丸纤维化、卵巢纤维化、肾上腺纤维化、动脉纤维化、静脉纤维化、眼纤维化、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性重度纤维化(煤矿工人尘肺症的并发症)、增生性纤维化、赘生性纤维化、围植入期纤维化和石棉肺症、关节纤维化、沾黏性囊炎。

优选地，该疾病选自：代谢肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发的肝病、酒精诱发的肝病、感染物诱发的肝病、炎性肝病、免疫系统功能障碍介导的肝病、血脂异常、心血管疾病、再狭窄、X综合征、代谢综合征、糖尿病、肥胖症、高血压、慢性胆管病(诸如原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎(PBC))、胆道闭锁、3型家族性肝内胆汁淤积(PFIC3)、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肝癌、肝细胞癌、胃肠癌、胃癌、结肠直肠癌、代谢疾病诱发的肝纤维化或硬化、NAFLD诱发的纤维化或硬化、NASH诱发的纤维化或硬化、酒精诱发的肝纤维化或硬化、药物诱发的肝纤维化或硬化、感染物诱发的肝纤维化或硬化、寄生物感染诱发的肝纤维化或硬化、细菌感染诱发的肝纤维化或硬化、病毒感染诱发的纤维化或硬化、HBV感染诱发的肝纤维化或硬化、HCV感染诱发的肝纤维化或硬化、HIV感染诱发的肝纤维化或硬化、HCV和HIV双重感染诱发的肝纤维化或硬化、放射或化学疗法诱发的纤维化或硬化、胆道纤维化、任何慢性胆汁淤积性疾病所致的肝纤维化或硬化、任何病源学的消化道纤维化、克罗恩氏病诱发的纤维化、溃疡性结肠炎诱发的纤维化、肠道(例如，小肠)纤维化、结肠纤维化、胃纤维化、肺脏纤维化、继发于慢性炎性呼吸道疾病(诸如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟肺、肺结核)的肺脏纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)。

术语“治疗(treatment/treating)”是指对有需要的对象的病症进行治疗性或预防性治疗。治疗涉及向患有所宣告的病症的对象，即向患者给药尤其包含于药物组合物中的化合物，以治愈、延迟、逆转或减缓病症进展，由此改善对象病状。治疗也可引起与病症相关的症状减轻或使那些症状的进一步进展或恶化停止。治疗也可向健康或处于患胆汁淤积性或纤维变性病症的风险下的对象给药以预防或延迟病症。

因此，根据本发明，免疫、炎性、代谢性、纤维变性和胆汁淤积性疾病的治疗涉及向患有所宣告的病症的对象给药治疗有效量的艾拉菲诺，以治愈、延迟、逆转或减缓病症进展，由此改善患者病状；或向健康对象，尤其处于患该疾病的风险下的对象给药。

由参考以下实施例进一步描述本发明，所述实施例详细阐述本发明的晶型的制备。

实施例

X射线粉末衍射谱(XRPD)分析

在Bruker AXS D8 Advance系统上，以θ-θ配制，使用铜对阴极、单晶硅样品固持器和Lynxeye检测器进行X射线粉末衍射谱(XRPD)分析。X射线图获取的仪器操作条件描述于表1中。

成熟之后。以避开优选取向(非随机取向晶体)且确保试样表面的平坦度的方式将粉末样品分散在硅样品固持器上。

晶型A、B、C、D和E的X射线衍射谱分别示于图1、图2、图3、图4和图5中。

热重量分析(TGA)和红外线法(IR)

在具有EGA烘箱的TA Instruments ATG 2950和具有耦合单元和用于TGA气体分析的气体输送管的ThermoNicolet Nexus FT-IR上进行联用热重量分析(TGA)和红外线法(IR)。

将置放在热重量分析仪中的铝胶囊上的样品自室温加热至300℃。使用10℃/分钟的升温速率。在加热期间，以低至90mL/min的流速对热重量分析仪的烘箱连续进行氮气吹扫(Air Liquide气体，Alphagaz N2品质)。

使用气体输送管将由TGA烘箱产生的气体转移至FT-IR仪器。分析单元和气体输送管维持在110℃下。在IR实验台上，光谱分辨率呈4cm-1，扫描速率为0.62329cm/秒，且每32秒记录一次IR光谱。

HPLC分析

在Water柱(Waters，Symmetry Shiel RP18,4.5×150mm)上进行HPLC分析。表3显示用于分析样品的HPLC参数。

样品制备：

将约1mg固体再结晶残余物放入10mL容量瓶中，随后用MeOH溶解至10ML。在样品溶解于MeOH中之后立即处理溶液、封装且避光储存。

结果：

所有再结晶的样品(晶型A至E)均对应于艾拉菲诺，具有相似滞留时间和至少98.9％的纯度百分比，其证实样品对应于艾拉菲诺且并非降解产物。

粗艾拉菲诺的合成

根据WO2011144579中所述的方法获得艾拉菲诺的叔丁酯(以下实验部分中的“化合物”)。将酯(1当量)在室温下在二氯甲烷中搅拌，且添加三氟乙酸(10当量)。水解反应混合物，随后用水洗涤。蒸发掉二氯甲烷，随后过滤所得固体，得到艾拉菲诺粗物质。

结晶方法

鉴别不同方法以产生艾拉菲诺的特定晶型。

晶型A

可根据由Z.Szokol(2018)(IP.com编号IPCOM000252802D)描述的方法由如上文原样制备的艾拉菲诺的结晶获得晶型A。此方法得到产率为77.2％的艾拉菲诺。

表4列出图1衍射谱的XRPD峰位置的数值。

表4

晶型B

根据以下方法制备艾拉菲诺的晶型B：

在合适反应器中向如上文制备的湿艾拉菲诺粗物质中装入异丙醇，将混合物加热至70℃且搅拌直至达成溶解。部分蒸馏异丙醇(溶液的初始量的约二分之一)之后，在0℃下冷却反应混合物并结晶，在过滤、用低温异丙醇洗涤且干燥之后，得到经纯化的艾拉菲诺。产率76％。

表5列出图2衍射谱的XRPD峰位置的数值。

表5

晶型C

在室温下将如上文制备的艾拉菲诺(10.6mg)悬浮于乙醇(240μL)中，该乙醇先前在艾拉菲诺中已饱和(28.7mg/mL)。

对于结晶步骤，在由XRPD表征不溶性化合物，随后由光学显微法和差示扫描量热计表征之前，将悬浮液保持在+4℃与+8℃之间的温度下以限制化学降解。

分析显示晶型C为1:1化学计量乙醇溶剂化物。

HPLC证实，晶型C为艾拉菲诺(非降解产物)(相同滞留时间-99％纯度)。

表6列出图3衍射谱的XRPD峰位置的数值。

表6

晶型D

在室温下将如上文制备的艾拉菲诺(13.4mg)悬浮于甲醇(200μL)中，该甲醇先前在艾拉菲诺中已饱和(17.7mg/mL)。

对于结晶步骤，在由XRPD表征不溶性化合物，随后由光学显微法和差示扫描量热计表征之前，将悬浮液保持在+4℃与+8℃之间的温度下以限制化学降解。

分析使得得出以下结论：晶型D为1:1化学计量甲醇溶剂化物。

HPLC证实，晶型D为艾拉菲诺(非降解产物)(相同滞留时间-99％纯度)。

表7列出图4衍射谱的XRPD峰位置的数值。

表7

晶型E

在室温下将如上文制备的艾拉菲诺(10.7mg)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(100μL)中，该DMA先前在艾拉菲诺中已饱和(11.9mg/mL)。

对于结晶步骤，在由XRPD表征不溶性化合物，随后由光学显微法和差示扫描量热计表征之前，使悬浮液在室温下避光静置4周时段。

分析显示晶型E为1/1化学计量N,N-二甲基乙酰胺溶剂化物。

HPLC证实，晶型E为艾拉菲诺(非降解产物)(相同滞留时间-99％纯度)。

表8列出图5衍射谱的XRPD峰位置的数值。

表8

Claims (22)

1.一种艾拉菲诺的晶型C，其具有包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)的X射线衍射谱：17.7°、23.3°、27.3°、34.3°和34.6°。

2.根据权利要求1所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱进一步包含在28.9°处的衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)。

3.根据权利要求1或2所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱包含选自以下的至少一个其他峰：8.9°、10.1°、10.7°、11.3°、32.0°和35.5°。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：8.9°、10.1°、10.7°、11.3°、17.7°、23.3°、27.3°、28.9°、32.0°、34.3°、34.6°和35.5°。

5.一种艾拉菲诺的晶型D，其具有包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)的X射线衍射谱：10.9°、15.6°、16.1°、18.6°、19.9°和20.7°。

6.根据权利要求5所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱进一步包含选自以下的至少一个其他衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.8°、17.7°、18.1°、21.9°、22.3°和24.6°。

7.根据权利要求5或6所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱进一步包含选自以下的至少一个其他衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：9.3°、12.9°、13.4°、14.7°、24.1°、25.1°、25.5°、25.8°、26.1°、27.3°、28.0°、28.4°、29.2°、29.9°、32.3°、32.9°和33.6°。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.8°、9.3°、10.9°、12.9°、13.4°、14.7°、15.6°、16.1°、17.7°、18.1°、18.6°、19.9°、20.7°、21.9°、22.3°、24.1°、24.6°、25.1°、25.5°、25.8°、26.1°、27.3°、28.0°、28.4°、29.2°、29.9°、32.3°、32.9°和33.6°。

9.一种艾拉菲诺的晶型E，其具有包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)的X射线衍射谱：13.3°、15.1°、17.1°和29.5°。

10.根据权利要求9所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱进一步包含选自以下的至少一个其他衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：18.1°、25.2°、25.9°和26.2°。

11.根据权利要求9或10所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱进一步包含选自以下的至少一个其他衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.6°、8.6°、11.2°、16.1°、16.9°、17.8°和22.8°。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的艾拉菲诺的晶型，其中所述X射线衍射谱包含以下衍射峰(以角度表示的2θ±0.2°)：7.6°、8.6°、11.2°、13.3°、15.1°、17.1°、16.1°、16.9°、17.8°、18.1°、22.8°、25.2°、25.9°、26.2°和29.5°。

13.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的艾拉菲诺的晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中将所述组合物调配成以下形式：片剂、可注射悬浮液、凝胶、油剂、丸剂、栓剂、粉剂、凝胶胶囊、胶囊、气溶胶或长期释放型盖伦形式或缓释型盖伦形式。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的艾拉菲诺的晶型，其用于治疗肝脏病症的方法中。

16.根据权利要求15所述的供使用的艾拉菲诺的晶型，其中所述肝脏病症选自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肝硬化。

17.根据权利要求1至12中任一项所述的艾拉菲诺的晶型，其用于治疗胆汁淤积性疾病的方法中。

18.根据权利要求17所述的供使用的艾拉菲诺的晶型，其中所述胆汁淤积性疾病为PBC或PSC。

19.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其用于治疗肝脏病症的方法中。

20.根据权利要求19所述的供使用的药物组合物，其中所述肝脏病症选自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肝硬化。

21.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其用于治疗胆汁淤积性疾病的方法中。

22.根据权利要求21所述的供使用的药物组合物，其中所述胆汁淤积性疾病为PBC或PSC。

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