WO2016000568A1 - 一种治疗痛风的化合物 - Google Patents

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WO2016000568A1
WO2016000568A1 PCT/CN2015/082472 CN2015082472W WO2016000568A1 WO 2016000568 A1 WO2016000568 A1 WO 2016000568A1 CN 2015082472 W CN2015082472 W CN 2015082472W WO 2016000568 A1 WO2016000568 A1 WO 2016000568A1
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deuterated
pharmaceutically acceptable
crystalline form
hydrate
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PCT/CN2015/082472
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English (en)
French (fr)
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樊磊
陈锞
李兴海
陈元伟
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成都海创药业有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a compound for treating gout. .
  • Gout is a metabolic disease caused by an increase in uric acid synthesis caused by abnormal metabolism of sputum.
  • the uric acid level rises due to a decrease in the uric acid clearance rate of the kidney.
  • the uric acid in the plasma is saturated, causing the monosodium urate crystal to deposit in the tissue that is relatively devoid of blood vessels around the distal joint.
  • the appearance of such crystallization can lead to acute inflammatory synovitis of single or multiple joints.
  • Gout is more common in men, and the big toe is the most common area of involvement, with 50% to 70% of the initial onset. 90% of gout patients develop the first metatarsophalangeal joint at some point in their life. Other areas of the foot that may be affected are the back, heel, and ankle.
  • uric acid crystals can also be deposited under the skin, known as gout nodules.
  • the present invention provides a compound of formula I or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • R 1 , R 9 and R 10 are each independently selected from halogen, H, hydrazine, undeuterated or partially deuterated or fully deuterated C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 2 -R 8 are each independently selected from H, hydrazine, undeuterated or partially deuterated or fully deuterated C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 1 , R 9 and R 10 are each independently selected from halogen, H, hydrazine, undeuterated or partially deuterated or fully deuterated C 1 -C 4 alkyl;
  • R 2 , R 3 , R 5 -R 8 are each independently selected from H, oxime, undeuterated or partially deuterated or fully deuterated C 1 -C 4 alkyl;
  • R 4 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group which is not deuterated or partially deuterated or fully deuterated.
  • the C 1 -C 4 alkyl group is selected from a methyl group or an ethyl group.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group is selected from the group consisting of cyclopropyl groups.
  • halogen is F, Cl or Br; preferably F or Br.
  • R 1 is selected from halogen, H or hydrazine
  • R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently selected from H or hydrazine
  • R 10 is selected from halogen or H
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are each independently selected from H or hydrazine.
  • R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently selected from H or hydrazine;
  • R 10 is selected from H or hydrazine; and
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are each independently selected from H or deuterium.
  • the compound is selected from one of the following structural formulae:
  • the present invention also provides the use of the above compound, or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for the preparation of a selective uric acid reuptake inhibitor.
  • the present invention also provides the use of the above compound, or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for the preparation of a medicament for lowering serum uric acid.
  • the present invention also provides the use of the above compound, or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for the preparation of a medicament for treating gout.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the above compound, or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
  • the compound of the invention has high drug peak concentration, high drug absorption and long elimination half-life, can improve the clinical efficacy and reduce the frequency of administration; the compound of the invention or its crystalline form, pharmaceutically acceptable salt is a selectivity
  • the uric acid reuptake inhibitor can treat gout by promoting the excretion of uric acid from the body and reducing serum uric acid, providing a new choice for clinical use.
  • alkyl includes straight or branched alkyl groups.
  • Preferred alkyl groups are C 1 -C 4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl and the like.
  • deuterated means that one or more hydrogens in a compound or group are replaced by deuterium. Deuterated can be monosubstituted, disubstituted, polysubstituted or fully substituted.
  • the cerium isotope content of cerium at the cerium substitution site is greater than the natural strontium isotope content (0.015%), more preferably greater than 50%, more preferably greater than 75%, and even more preferably greater than 95%, more preferably The ground is greater than 97%, more preferably greater than 99%, and even more preferably greater than 99.5%.
  • compound of the invention refers to a compound of formula (I).
  • the term also encompasses various crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of the compounds of formula (I).
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound of the invention formed with an acid or base suitable for use as a medicament.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic salts.
  • a preferred class of salts are the salts of the compounds of the invention with an alkali metal.
  • Alkali metals suitable for forming salts include, but are not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable auxiliary component which has a certain physiological activity, but the addition of the component does not change the dominant position of the above pharmaceutical composition in the course of the disease treatment, but only plays an auxiliary effect, and the auxiliary effects are only
  • the use of known activity of this component is an adjuvant treatment that is commonly used in the medical field. It is still within the scope of the present invention to use the above auxiliary ingredients in combination with the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the compound of the present invention has an excellent therapeutic gout effect, the compound of the present invention and various crystal forms thereof, a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt, hydrate or solvate, and a drug containing the compound of the present invention as a main active ingredient
  • the composition can be used to treat, prevent, and alleviate gout or hyperuricemia.
  • compositions of the present invention comprise a safe or effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe and effective amount means Yes: The amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical compositions contain from 1 to 2000 mg of the compound of the invention per agent, more preferably from 10 to 200 mg of the compound of the invention per agent.
  • the "one dose" is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermingling with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate vegetable oil (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyol (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifier (such as Tween ), a wetting agent (such as sodium lauryl sulfate), a coloring agent, a flavoring agent, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a pyrogen-free water, and the like.
  • vegetable oil such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyol such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifier such as Tween
  • a wetting agent such as sodium lauryl sulfate
  • a coloring agent such as a flavoring agent, a stabilizer, an antioxidant, a preservative
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectants, For example, glycerin; (d) a disintegrant such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) Absorbing accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (h) adsorbents, for example,
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and a sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols, and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is admixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or, if necessary, propellants.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is administered to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 10 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are known products and are obtained by purchasing commercially available products.
  • the raw materials used in the present invention are as follows:
  • SD rats Male, weighing 180-220 g.
  • Each test compound was administered by intragastric administration of 5 mg/kg, and the compounds were all prepared in 5% DMSO/5% Tween 80/90% 0.5% CMC-Na in a volume of 10 mL/kg. Fasting for 12 hours before the test, free to drink water. Uniformly eaten 2 hours after administration.
  • 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 24 h 3 rats at each time point, 0.2 mL of venous blood was taken from the posterior venous plexus of the rat at the above set time point, and EDTA was placed.
  • the compound peak concentration of the compound of the present invention is higher than that of lesinurad. High absorption and long half-life elimination can improve the efficacy of clinical use and reduce the frequency of administration.
  • the compound of the present invention has a high peak concentration, a high drug absorption, and a long elimination half-life, which can improve the efficacy of clinical use and reduce the frequency of administration; the compound of the present invention or its crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, It is a selective uric acid reuptake inhibitor that can treat gout by promoting the excretion of uric acid from the body and reducing serum uric acid, providing a new choice for clinical use.

Abstract

本发明公开了如式I所示的化合物或晶形、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1，R9，R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R2-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种治疗痛风的化合物 技术领域
本发明涉及一种治疗痛风的化合物。。
背景技术
痛风是嘌呤代谢异常致使尿酸合成增加而导致的代谢性疾病。肾功能异常时由于肾脏的尿酸清除率下降也会引起尿酸水平上升。血浆中的尿酸达到饱和，导致尿酸单钠结晶沉积在远端关节周围相对缺乏血管的组织中。这种结晶的出现可导致单关节或者多关节的急性炎性滑膜炎。痛风在男性中较为多见，拇趾是最常见的受累区域，50％～70％初次发病发生于此。90％的痛风患者在其一生中的某个时期会发生第一跖趾关节受累。其他可能受累的足部区域有足背部、足跟以及踝部。除了累及关节之外，尿酸结晶还可以沉积在皮下，被称作痛风结节。
研发一种能够有效治疗痛风的新药，显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗痛风化合物。
本发明提供了如式I所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2015082472-appb-000001
R1、R9、R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
进一步地，R1、R9、R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；
R2、R3、R5-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；
R4为未氘代或部分氘代或者全氘代的C3-C6环烷基。
更进一步地，所述C1-C4烷基选自甲基或乙基。
更进一步地，所述C3-C6环烷基选自环丙基。
进一步地，所述卤素为F、Cl或Br；优选为F或Br。
进一步地，所述的化合物如式Ⅱ所示：
Figure PCTCN2015082472-appb-000002
R1选自卤素、H或氘；R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自H或氘；R10选自卤素或H；R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。
进一步地，所述的化合物如式Ⅲ所示：
Figure PCTCN2015082472-appb-000003
R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自H或氘；R10选自H或氘；R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。
优选地，所述化合物选自如下结构式之一：
Figure PCTCN2015082472-appb-000004
Figure PCTCN2015082472-appb-000005
本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备选择性尿酸再吸收抑制剂类药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备降低血清尿酸的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗痛风的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有有效剂量的上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了新的选择。
如本文所用，“烷基”包括直链或支链的烷基。优选的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与碱金属形成的盐。适合形成盐的碱金属包括但并不限于：锂、钠，钾、钙、镁等。
辅助性成分
所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的治疗痛风作用，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解痛风或高尿酸血症。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的 是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure PCTCN2015082472-appb-000006
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明所用的原料如下：
Figure PCTCN2015082472-appb-000007
Figure PCTCN2015082472-appb-000008
合成通式化合物的一种合成路线为：
Figure PCTCN2015082472-appb-000009
将氘代或取代的化合物ⅰ(10mmol)和氘代或取代的化合物ⅱ(12mmol)溶于50mL DMF中，加入碳酸钾(13mmol)。室温搅拌18小时后，加入水，搅拌，过滤，过滤的固体用色谱柱分离纯化，得到化合物ⅲ。
将氘代或取代的化合物ⅲ(1mmol)溶于3mL THF中，加入2mL EtOH和2mL水，再加入2.5mmol氢氧化锂。室温搅拌8小时后，加入1N HCl溶液调至酸性，用二氯甲烷萃取，干燥，旋干，粗品用色谱柱分离纯化，得到化合物ⅳ。
上述合成路线仅仅是一种举例说明，不是对本发明化合物的限制性说明，通式中的具体化合物可以根据实际情况选用更加优化的制备方法。
实施例1、 2-((5-溴-4-(4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氘乙酸的合成(化合物9)
化合物9的合成路线如下所示：
Figure PCTCN2015082472-appb-000010
中间体4-环丙基-1-萘胺(化合物2)的合成：
Figure PCTCN2015082472-appb-000011
向1L单口瓶中加入甲苯/水(500/30mL)，将4-溴-1-萘胺(化合物1)(11g，50mmol)和环丙基硼酸(5.2g，60mmol)加入到上述溶液中，氮气置换后加入醋酸钯(750mg,3.3mmol)和三环己基膦(1.2g，4.3mmol)，反应液在100℃下过夜，旋出溶剂，把剩余物加水200mL，用乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物2(7.4g，收率81％)。质谱：184.2(M+H+)。
中间体1-环丙基-4-异硫氰酸酯奈(化合物3)的合成：
Figure PCTCN2015082472-appb-000012
向250mL的反应瓶中加入4-环丙基-1-萘胺(化合物2)(7.3g，40mmol)，DIPEA(20mL)和二氯甲烷(100mL)，将硫光气(5g，44mmol)加入到上述溶液中，室温下反应1小时，加入1N盐酸(100mL)，用二氯甲烷萃取(150mL*2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物3(7g，收率78％)。质谱：226.3(M+H+)。
中间体N-(4-环丙基奈-1-基)肼基硫代酰胺(化合物4)的合成：
Figure PCTCN2015082472-appb-000013
向50mL的反应瓶中加入1-环丙基-4-异硫氰酸酯奈(化合物3)(225mg，1mmol)和DMF(5mL)，将水合肼(310mg，5mmol)加入到上述溶液中，室温下反应1小时，加入水50mL，用二氯甲烷萃取(30mL*5)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物4(180mg,收率70％)。质谱：258.3(M+H+)。
中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(化合物5)的合成：
Figure PCTCN2015082472-appb-000014
向50mL的反应瓶加入N-(4-环丙基奈-1-基)肼基硫代酰胺(化合物4)(180mg，0.7mmol)和1,4-二氧六环(2mL)，将DMF-DMA(92mg，0.77mmol)加入到上述溶液中，在100℃下反应2小时，旋出溶剂，剩余固体用乙醇洗涤两次，干燥得化合物5(110mg，收率59％)。质谱：268.3(M+H+)。
中间体2-((4-4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸甲酯(化 合物6)的合成：
Figure PCTCN2015082472-appb-000015
向50mL的反应瓶加入4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(化合物5)(1.3g，5mmol)和DMF(15mL)，将氯乙酸甲酯(1.1g，10mmol)和碳酸钾(1.4g，10mmol)加入到上述溶液中，在室温下反应5小时，加入水70mL，用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物6(1.35g,收率80％)。质谱：340.4(M+H+)。
中间体2-((5-溴-4-(4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸甲酯(化合物7)的合成：
Figure PCTCN2015082472-appb-000016
向50mL的反应瓶加入2-((4-4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸甲酯(化合物6)(1g，3mmol)和乙腈(15mL)，将NBS(3.2g，18mmol)加入到上述溶液中，在60℃下反应2小时，把剩余物加水200mL，用乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物7(500mg,收率40％)。质谱：419.1(M+H+)。
中间体2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物8，lesinurad)的合成：
Figure PCTCN2015082472-appb-000017
向50mL的反应瓶加入2-((5-溴-4-(4(环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸甲酯(化合物7)(417mg，1mmol)和乙醇/四氢呋喃/水(3mL/3mL/2mL)，将氢氧化锂(84mg，2mmol)加入到上述溶液中，在室温下反应2小时，用1N盐酸调节PH为5，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物8(300mg，收率74％)。质谱：405.3(M+H+)。
2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氘乙酸的合成(化合物9)
Figure PCTCN2015082472-appb-000018
向50mL的反应瓶加入2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物8)(80mg，0.2mmol)和氘代甲醇/重水(2mL/1mL)，将氢氧化锂(16mg，0.4mmol)加入到上述溶液中，在室温下反应6小时，用1N盐酸调节PH为5，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后过柱得化合物9(60mg，收率75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；质谱：407.0(M+H+)。
实施例2、 2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2-氟乙酸的合成(化合物10)
Figure PCTCN2015082472-appb-000019
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2-氟乙酸的合成(化合物10)可用2-氯-2-氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.68(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，7.38-7.34(2H，m)，6.20-6.38(1H，m)，2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：423.4(M+H+)。
实施例3、 2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氟乙酸的合成(化合物11)
Figure PCTCN2015082472-appb-000020
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氟乙酸的合成(化合物11)可用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.69(1H，m)，7.61-7.59(2H，m)，7.38-7.36(2H，m)，2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：441.2(M+H+)。
实施例4、 2-((5-溴-4-(4-环丙基-2-氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物12)
Figure PCTCN2015082472-appb-000021
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2-氘-奈-1-基)-4H)-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物12)由4-环丙基-2-氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.40(1H，s)，7.24(1H，m)，4.20(2H，m),2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；；质谱：406.0(M+H+)。
实施例5、 2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物13)
Figure PCTCN2015082472-appb-000022
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物13)由五氘环丙基硼酸替换实施例1中的环丙基硼酸进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，4.20(2H，m)；质谱：410.2(M+H+)。
实施例6、 2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物14)
Figure PCTCN2015082472-appb-000023
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘-奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物14)由4-环丙基-2,3-二氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；质谱：409.2(M+H+)。
实施例7、 2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2-氟乙酸(化合物15)
Figure PCTCN2015082472-appb-000024
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2-氟乙酸(化合物15)由4-环丙基-2,3-二氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，2-氯-2-氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.68(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，6.20-6.38(1H，m)，2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：425.3(M+H+)。
实施例8、 2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物16)
Figure PCTCN2015082472-appb-000025
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3-二氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物16)可用4-环丙基-2,3-二氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.68(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：443.0(M+H+)。
实施例9、 2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物17)
Figure PCTCN2015082472-appb-000026
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物17)可用4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，同时用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：447.1(M+H+)。
实施例10、 2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物18)
Figure PCTCN2015082472-appb-000027
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物18)可用4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，同时用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯以及用五氘环丙基硼酸替换实施例1中的环丙基硼酸进行制备。
质谱：452.0(M+H+)。
实施例11、 2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物19)
Figure PCTCN2015082472-appb-000028
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物19)可用4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；质谱：413.2(M+H+)。
实施例12、 2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物20)
Figure PCTCN2015082472-appb-000029
按照实施例1中所述的方法，2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)-2,3,5,6,7,8-六氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氘乙酸(化合物20)可用4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六氘-1-萘胺替换实施例1中的4-环丙基-1-萘胺，同时使用五氘环丙基硼酸替换实施例1中的环丙基硼酸进行制备。
质谱：418.4(M+H+)。
实施例13、 2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物21)
Figure PCTCN2015082472-appb-000030
2-((5-溴-4-(4-(五氘环丙基)奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)2,2-二氟乙酸(化合物21)可用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯以及用五氘环丙基硼酸替换实施例1中的环丙基硼酸进行制备。
11H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.69(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，7.38-7.36(2H，m)；质谱：446.1(M+H+)。
实施例14、 2-((5-溴-4-(4-环丙基-2-氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物22)
Figure PCTCN2015082472-appb-000031
中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-5-氘-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(化合物5-A)的合成：
Figure PCTCN2015082472-appb-000032
向25mL的反应瓶加入中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(化合物5)(500mg，1.5mmol)和CD3OD/D2O(5Ml/5mL)，将碳酸钾(420mg，3mmol)加入到上述溶液中，在60℃下反应5小时，用乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂后得化合物5-A(400mg,收率80％)。质谱：269.1(M+H+)。
按照实施例1中所述的方法，2-((5-氘-4-(4-环丙基-2-氘奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)乙酸(化合物22)可用中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-5-氘-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇替换实施例1中的中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz，)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.24(1H，m)，4.20(2H，m),2.46(1H，m)，1.20(2H，m)，0.9(2H，m)；；质谱：327.1(M+H+)。
实施例15、 2-((5-氘-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氟乙酸的合成(化合物23)
Figure PCTCN2015082472-appb-000033
按照实施例1中所述的方法，2-((5-氘-4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)硫代)-2,2-二氟乙酸的合成(化合物23)可用中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-5-氘-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇替换实施例1中的中间体4-(4-环丙基奈-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇以及2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯替换实施例1中的氯乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.58(1H,m)，7.69(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，7.38-7.36(2H，m),2.45(1H，dd,J＝8Hz,J＝4Hz)，1.20(2H,d,J＝8Hz)，0.9(2H,d,J＝4Hz)；质谱：363.1(M+H+)。
以下通过试验例，具体说明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物的药代动力学
SD大鼠，雄性，体重180-220g。分别灌胃给予5mg/kg各受试化合物，化合物均以5％DMSO/5％吐温80/90％的0.5％CMC-Na配制，给药体积为10mL/kg。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。于给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h，每个时间点3只大鼠，在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.2mL，置EDTA-2K试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。用移液器吸出100μL血清到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点，加入乙腈(CH3CN)稀释，并离心分离。然后用LC-MS分析药物浓度，结果见表1。血清在进行LC-MS分析前保存在-80℃。
表1、本发明化合物的药代动力学结果
Figure PCTCN2015082472-appb-000034
从表1中数据可知，与lesinurad相比，本发明化合物的药峰浓度高、药 物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次。
综上所述，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了新的选择。

Claims (12)

  1. 如式I所示的化合物或其晶型、以及药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
    Figure PCTCN2015082472-appb-100001
    R1、R9、R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
    R2-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1、R9、R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；
    R2、R3、R5-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；
    R4为未氘代或部分氘代或者全氘代的C3-C6环烷基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述C1-C4烷基选自甲基或乙基。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述C3-C6环烷基选自环丙基。
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述卤素为F、Cl或Br；优选为F或Br。
  6. 根据权利要求1～5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅱ所示：
    Figure PCTCN2015082472-appb-100002
    R1选自卤素、H或氘；R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自H或氘；R10选自卤素或H；R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。
  7. 根据权利要求1～5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅲ所示：
    Figure PCTCN2015082472-appb-100003
    R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自H或氘；R10选自H或氘；R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。
  8. 根据权利要求1或6或7所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自如下结构式之一：
    Figure PCTCN2015082472-appb-100004
    Figure PCTCN2015082472-appb-100005
  9. 权利要求1～8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备选择性尿酸再吸收抑制剂类药物中的用途。
  10. 权利要求1～8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备降低血清尿酸的药物中的用途。
  11. 权利要求1～8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗痛风的药物中的用途。
  12. 一种药物组合物，其特征在于：它含有有效剂量的权利要求1～8任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
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