JP5575979B2

JP5575979B2 - シアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体、その調製方法、使用および組成物

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Publication number: JP5575979B2
Application number: JP2013509425A
Authority: JP
Inventors: ドンカリュウ，; インリュウ，; ナンユエ，; フーロンチェン，; チェビンタン，; ユンソンチョウ，; ポンリュウ，; イーグゥイチャオ，; デグアンチー，; ムオリュウ，; ビンニーリュウ，; チャンジアンファン，; リーダタン，
Original assignee: ティエンジンインスティテュートオブファーマシューティカルリサーチ
Priority date: 2010-05-13
Filing date: 2011-03-23
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2031-03-23
Also published as: EP2570417A1; US8809366B2; US20130072521A1; KR101453181B1; CN102241690B; KR20130014580A; EP2570417A4; CN102241690A; WO2011140816A1; EP2570417B1; JP2013526488A

Description

本発明は医療技術の分野に属し、血小板凝集抑制作用を有するある種の化合物、ならびにその調製方法および使用に関する。より具体的には、本発明はシアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体、その調製方法、および使用に関する。

血栓症は、人々の健康や生命を脅かす急性心筋梗塞、卒中、および肺塞栓症などの心臓、脳、および肺の循環障害につながる可能性があり、これはまた外科手術の一般的な合併症でもあり、介入による血管形成術の後の再閉塞の１つの要因でもある。血栓溶解療法、介入療法、さらには近年に開発された外科的処置は、急性心筋梗塞および脳梗塞の処置において目覚ましい進歩をもたらし、患者を救うことについての成功率を大幅に改善し、生活の質を有意に改善したが、心臓および脳の血管系疾患の身体障害の割合はなおも３０％にのぼる。したがって、心臓および脳の血管系疾患を予防および処置するための新規の医薬品の開発に、近年、注目および研究が集まっている。

血栓症を生じる多くの要因、例えば、損傷した血管壁の表面への血小板の付着および凝集、鬱血、凝固因子の活性化により生じるトロンビンの形成、プラスミンの低い活性などが存在している。これらの要因において、血小板は血栓症についての必須の材料であり、したがって、血小板凝集の阻害が血栓症の予防および処置において重要な役割を果たす。アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）は血小板の活性化および凝集作用の増幅のための重要なアゴニストであり、これは、血小板の機能を阻害するようにＡＤＰ受容体を遮断することによる、病理学的血栓症（冠動脈性心疾患、脳血管系疾患、肺塞栓症、静脈血栓症など）および心筋梗塞、不安定狭心症、末梢血管系疾患、鬱血性心不全などを予防するための重要なアプローチとなっている。

クロピドグレルは、現在のところ、ＡＤＰ受容体阻害薬の第一選択の臨床的抗血小板薬であり、これは従来型の抗血小板薬チクロピジンの構造的改良に基づいて開発されている。クロピドグレルの製品が市場に出回るとすぐに、これは直ちにその強力な抗血栓性作用と、より小さいＡＤＲとの理由から、市場を占有した。しかし、１０年を超える臨床診療の間に、ＴＴＰおよび溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）などの副作用が発見された。注目すべきは、クロピドグレルが、抗血小板薬理作用を生じるものの、出血傾向の副作用もまた示すことである。クロピドグレルは治療用量でより長いＴ_ｍａｘを有し、作用開始が遅く、したがってその投薬量を管理することは難しい。これにより出血傾向はおそらくさらに大きくなるであろう。その一方で、クロピドグレルは極めて弱いアルカリ度を有している油性の物質であるので、これは強酸と反応することにより塩化され得、精製することが難しい。クロピドグレルの塩は高湿度条件下では不安定であり、その遊離の塩基は再び沈殿し、そしてその強い酸性度が原因で、処方に関してもある程度制限される。

その後、クロピドグレルに基づいて、第一三共株式会社（日本）およびイーライリリー社（米国）が、別のＡＤＰ受容体阻害薬である新規の抗血小板薬プラスグレルを共同開発した。多くの研究者らにより、プラスグレルがクロピドグレルよりも活性が高く、より早く作用開始すること、そしてプラスグレルに対する患者の反応の差がクロピドグレルよりも小さいことが証明されている。クロピドグレルを用いたプラスグレルの臨床的管理実験の結果は、プラスグレルが非致死性心臓発作および卒中により生じる死亡率を下げることにおいてより有効であるが、患者のさらなる出血につながることを示していた。したがって、優れた安全性と血小板凝集抑制活性とを持つ新規の医薬品を研究し、開発することが求められている。

チエノピリジン化合物に関する合成方法および総括は、以下の文献の中に見ることができる：ＣＮ１６８３３７３、ＵＳ４６８１８８８、ＵＳ４５２９５９６、ＧＢ１５０１７９７、ＷＯ０２０５９１２８、ＵＳ４１７４４４８、ＧＢ１５６１５０４、ＷＯ２００４０９４３７４、ＪＰ６１３５９７０、およびＪＰ６３２６４５８８。

ＣＮ１６８３３７８ＵＳ４６８１８８８ＵＳ４５２９５９６ＧＢ１５０１７９７ＷＯ０２０５９１２８ＵＳ４１７４４４８ＧＢ１５６１５０４ＷＯ２００４０９４３７４特開平０６−１３５９７０号公報特開昭６３−２６４５８８号公報

本発明の１つの目的は、シアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体を提供することである。

本発明の別の目的は、シアノ基を含有する上記チエノピリジンエステル誘導体またはその薬学的に許容される塩を主要な有効成分として含有する薬学的組成物を提供することである。

本発明のなお別の目的は、シアノ基を含有する上記チエノピリジンエステル誘導体およびその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、血小板凝集抑制における、シアノ基を含有する上記チエノピリジンエステル誘導体およびその薬学的に許容される塩の使用、特に、血小板の凝集により生じる冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などの心臓および脳の血管系疾患の予防または処置のための医薬品の調製における使用を提供することである。

本発明は、一般式Ｉの構造を持つ化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する：

式中、Ｒはシアノ基を表わす。

本発明において提供される式Ｉの構造を持つ化合物は、以下の化合物Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３であることが好ましい：
Ｉ−１：５−（２−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルアセテート；
Ｉ−２：５−（３−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルアセテート；
Ｉ−３：５−（４−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルアセテート。

本発明に従い、式Ｉの構造を持つ化合物が提供される。ここでは、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸とともに式Ｉの化合物により形成される塩を含む。ここでは、特に好ましい塩は：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫化水素酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、タウリン酸塩、グルコン酸塩、およびアミノ酸塩などの薬学的に許容される塩である。

本発明はさらに、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、具体的な調製経路は以下の通りである：

式中、Ｒはシアノ基であり；Ｘは臭素または塩素である。

チエノピリドンの塩酸塩は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、またはトルエンなどの溶媒中で、酸結合剤、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの存在下、−１０℃〜１０５℃で、シアノ基で置換された臭化ベンジルまたは塩化ベンジルと反応して、鍵となる中間体を調製する。この中間体はさらに、ジクロロメタン、トリクロロメタン、またはトルエンの溶媒中で、酸結合剤、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの存在下、−３０℃〜６５℃で、無水酢酸、酢酸、塩化アセチル、または臭化アセチルなどと反応して、目的の生成物Ｉを調製する。

この反応で調製された様々な中間体または得られる生成物である化合物Ｉは、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはＤＭＳＯに溶解され得、無機酸または有機酸の溶液が滴加されて、薬学的に許容される塩を調製する。

具体的な操作には以下が含まれ得る：中間体または得られる生成物である化合物Ｉを、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはＤＭＳＯに溶解させること、および、ｐＨ＝２まで、氷水浴中の混合物に塩化水素のジエチルエーテル溶液を滴加して、塩酸塩を調製すること；あるいは上記化合物を、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはＤＭＳＯに溶解させること、混合物に対して等モルのタウリンを添加すること、および、混合物を加熱し、撹拌して、タウリン酸塩を得ること；あるいは、上記化合物を、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはＤＭＳＯに溶解させること、および、ｐＨ＝３まで、氷水浴中の混合物に濃硫酸を滴加して、硫酸塩を調製すること；などが挙げられる。

本発明により提供される化合物は、血小板の凝集により生じるヒトの疾患を処置することにおいて有効である。本発明の化合物は、何の準備もなく直接投与することができるが、上記化合物は、薬学的調製物の形態で使用されることが好ましい。投与経路は、（静脈内または筋肉内などの）非経口投与でも、経口投与でも良い。

本発明はさらに、血小板凝集抑制における、式Ｉの構造を有する上記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、ならびに、血小板凝集抑制のための医薬品の調製における、式Ｉの構造を有する上記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ここでは、血小板凝集抑制のための医薬品は、血小板の凝集により生じる心臓および脳の血管系疾患を処置または予防するための医薬品であり、ここでは、心臓および脳の血管系疾患は、冠動脈症候群、心筋梗塞、または心筋虚血であり得る。

本発明はさらに、血小板凝集抑制のための薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、治療有効量の本発明の式Ｉの構造を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む。本発明の薬学的組成物によると、薬学的組成物は固体の経口用調製物、液体の経口用調製物、または注射剤であり得る。

本発明はなお、心臓および脳の血管系疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、処置が必要な患者に治療有効量の本発明の式Ｉの構造を持つ化合物を投与すること、または処置が必要な患者に治療有効量の本発明により提供される薬学的組成物を投与することを含む。

本発明の化合物の薬学的組成物の調製方法は以下のとおりである：標準かつ従来の技術を使用して、本発明の化合物を薬学的に許容される固体または液体の担体と合わせ、そして状況に応じて、これを薬学的に許容されるアジュバントおよび賦形剤と合わせて、ミクロ粒子またはミクロスフェアを調製する。固体の調製物としては、錠剤、分散顆粒、カプセル、徐放錠、徐放性ペレット剤などが挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、接着剤、崩壊剤、またはコーティング剤として機能し得る少なくとも１種類の材料であり得る。不活性な固体の担体としては、リン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカムパウダー、ラクトース、ペクチン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース材料（例えば、メチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、低融点パラフィン、ポリエチレングリコール、マンニトール、およびココアバターなどが挙げられる。液体調製物としては、溶液、懸濁液（例えば、注射剤および粉末剤など）が挙げられる。

薬学的組成物および単位投薬形態に含まれる有効成分（本発明の化合物）の量は、患者の状態および医師の診断にしたがって具体的に決定することができ、使用される化合物の量または濃度は広い範囲の中で調整することができる。一般的には、活性化合物の量は、組成物の０．５〜９０重量％、好ましくは、組成物の０．５〜７０重量％である。

本発明を、以下の実施例を参照して詳細にさらに説明する。以下の実施例は本発明を例示し、説明しているにすぎず、決して本発明の範囲を限定するものではない。化合物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）および薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により分析される。化合物の構造は、その後、赤外線分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）などの試験によりさらに確認され得る。

中間体１の調製

撹拌機、冷却器、および温度計を備えた反応フラスコに、１９．２ｇの５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２（４Ｈ）−オンを添加し、次にこれを７０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、撹拌しながら−１０℃に冷却した。４１．５ｇの無水炭酸カリウムを混合物に添加した。１９．６ｇの２−臭化シアノベンジルをバッチ中の反応系に添加した後、反応混合物を４５℃に加熱し、反応を４時間継続させた（反応の完了はＴＬＣによりモニタリングした）。次に、反応混合物を濾過し、濾液中の溶媒アセトニトリルを蒸発させて乾燥させた。５０ｍＬのジクロロメタンを残渣に加え、混合物を水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で完全に乾燥させ、濾過した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させて、２２．６ｇの黄色の油状生成物を得た（ＨＰＬＣ：９７．２％）。Ｒｆ＝０．４７［シングルポイント法、展開溶媒：ｖ（石油エーテル）：ｖ（酢酸エチル）＝１：２］。ＭＳ、ｍ／Ｚ：２７０．０（Ｍ）。

中間体２の調製

撹拌機、冷却器、および温度計を備えた反応フラスコに、１９．２ｇの５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２（４Ｈ）−オンを添加した。次にこれを８０ｍＬのジクロロメタン中に分散させ、撹拌しながら０℃まで冷却した。３０．４ｇのトリエチルアミンを混合物に添加した。１５．２ｇの３−臭化シアノベンジルをバッチ中の反応系に添加した後、反応混合物を加熱して還流させ、反応を５時間継続させた（反応の完了はＴＬＣによりモニタリングした）。反応液を水で洗浄した（３×８０ｍＬ）。次に、ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で完全に乾燥させ、濾過した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させて、２０．８ｇの淡黄色の固体生成物を得た（ＨＰＬＣ：９６．４％）。Ｒｆ＝０．４５［シングルポイント法、展開溶媒：ｖ（石油エーテル）：ｖ（酢酸エチル）＝１：２］。ＭＳ、ｍ／Ｚ：２７０．０（Ｍ）。

中間体３の調製

撹拌機、冷却器、および温度計を備えた反応フラスコに、１９．２ｇの５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２（４Ｈ）−オンを添加した。次にこれを６５ｍＬのトルエン中に分散させ、撹拌しながら１０℃まで冷却した。２３．７ｇのピリジンを混合物に添加した。１９．６ｇの４−臭化シアノベンジルをバッチ中の反応系に添加した後、反応混合物を９５℃に加熱し、反応を２．５時間継続させた（反応の完了はＴＬＣによりモニタリングした）。反応混合物を水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。次に、トルエン層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で完全に乾燥させ、濾過した。トルエンを減圧下で蒸発させて、２１．４ｇの黄色の油状生成物を得た（ＨＰＬＣ：９４．２％）。Ｒｆ＝０．４１［シングルポイント法、展開溶媒：ｖ（石油エーテル）：ｖ（酢酸エチル）＝１：２］。ＭＳ、ｍ／Ｚ：２７０．０（Ｍ）。

（５−（２−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アセテート（化合物Ｉ−１）を本実施例で調製した。

撹拌機、冷却器、および温度計を備えた反応フラスコに、２．７ｇの中間体１を添加し、次にこれを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。１．２ｇの水酸化ナトリウムを撹拌しながら混合物に添加した。次に、反応系を−２０℃に冷却し、１．０２ｇの無水酢酸をバッチ中の反応系に添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌し続けた（反応の完了はＴＬＣによりモニタリングした）。次に、反応混合物を水で洗浄した（３×１５ｍＬ）。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で完全に乾燥させ、濾過した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、残渣をカラムによって精製して、白色の固体生成物を得た（ＨＰＬＣ：９９．６％）。Ｒｆ＝０．５８［シングルポイント法、展開溶媒：ｖ（石油エーテル）：ｖ（酢酸エチル）＝４：１］。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：２．２５３（ｓ、３Ｈ）、２．７００（ｓ、２Ｈ）、２．７６７〜２．７８０（ｄ、２Ｈ）、３．４０２（ｓ、２Ｈ）、３．８１６（ｓ、２Ｈ）、６．４２１（ｓ、１Ｈ）、７．４５２〜７．４８９（ｔ、１Ｈ）、７．６０６〜７．６２５（ｄ、１Ｈ）、７．６６０〜７．６９７（ｔ、１Ｈ）、７．８０３〜７．８２２（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ、ｍ／Ｚ：３１２．０（Ｍ）。

（５−（３−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アセテート（化合物Ｉ−２）を本実施例で調製した。

撹拌機、冷却器、および温度計を備えた反応フラスコに、２．７ｇの中間体２を添加した。次にこれを１５ｍＬのトリクロロメタンに溶解させた。３．０ｇのトリエチルアミンを撹拌しながら混合物に添加した。次に、反応系を−３０℃に冷却し、０．７８ｇの塩化アセチルをバッチ中の反応系に添加した。添加後、反応混合物を１０℃で２．５時間撹拌し続けた（反応の完了はＴＬＣによりモニタリングした）。次に、反応混合物を水で洗浄した（３×１５ｍＬ）。トリクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で完全に乾燥させ、濾過した。トリクロロメタンを減圧下で蒸発させ、残渣をカラムによって精製して、白色の固体生成物を得た（ＨＰＬＣ：９９．０％）。Ｒｆ＝０．５６［シングルポイント法、展開溶媒：ｖ（石油エーテル）：ｖ（酢酸エチル）＝４：１］。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：２．２５５（ｓ、３Ｈ）、２．７０１（ｓ、２Ｈ）、２．７６９〜２．７８２（ｄ、２Ｈ）、３．４０３（ｓ、２Ｈ）、３．８１７（ｓ、２Ｈ）、６．４２３（ｓ、１Ｈ）、７．３６７〜７．４０２（ｔ、１Ｈ）、７．５４３〜７．５６１（ｄ、１Ｈ）、７．６３２〜７．６５０（ｄ、１Ｈ）、７．９１６〜７．９２７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、ｍ／Ｚ：３１２．０（Ｍ）。

（５−（４−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）アセテート（化合物Ｉ−３）を本実施例で調製した。

撹拌機、冷却器、および温度計を備えた反応フラスコに、２．７ｇの中間体３を添加した。次にこれを２０ｍＬのトルエンに溶解させた。４．１４ｇの無水炭酸カリウムを撹拌しながら混合物に添加した。次に、反応系を−１０℃に冷却し、０．６０ｇの酢酸をバッチ中の反応系に添加した。添加後、反応混合物を、３０℃で３時間撹拌し続けた（反応の完了はＴＬＣによりモニタリングした）。反応混合物を水で洗浄した（３×２０ｍＬ）。トルエン層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で完全に乾燥させ、濾過した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残渣をカラムによって精製して、白色の固体生成物を得た（ＨＰＬＣ：９９．７％）．Ｒｆ＝０．５８［シングルポイント法、展開溶媒：ｖ（石油エーテル）：ｖ（酢酸エチル）＝４：１］。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：２．２５２（ｓ、３Ｈ）、２．６９８（ｓ、２Ｈ）、２．７６６〜２．７７８（ｄ、２Ｈ）、３．４０１（ｓ、２Ｈ）、３．８１５（ｓ、２Ｈ）、６．４１９（ｓ、１Ｈ）、７．８６５〜７．８８９（ｄ、２Ｈ）、８．０２１〜８．０４４（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ、ｍ／Ｚ：３１２．０（Ｍ）。

実施例４で調製した化合物Ｉ−１の塩酸塩の調製：２．０ｇの、化合物Ｉ−１の固体生成物を、１０ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶解させた。混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、次に、塩化水素（ジエチルエーテル中の１５％の溶液）を、ｐＨが２になるまで混合物に滴加した。混合物を氷水浴中で約１時間撹拌し続け、次に濾過して、白色固体を得た。

実施例５で調製した化合物Ｉ−２のタウリン酸塩の調製：２．０ｇの、化合物Ｉ−２の固体生成物を、１５ｍＬの無水エタノールに溶解させた。混合物を加熱して還流させ、次に、等モルのタウリンを混合物に添加した。混合物を約３時間、環流下で撹拌し続けた。反応が完了した後、混合物を室温で２４時間静置し、次に濾過して、白色固体を得た。

実施例６で調製した化合物Ｉ−３の硫酸塩の調製：２．５ｇの、化合物Ｉ−３の固体生成物を、２０ｍＬの無水メタノールに溶解させた。混合物を氷水浴中で５℃に冷却し、次に、濃硫酸溶液を、ｐＨが３になるまで混合物に滴加した。混合物を氷水浴中で約０．５時間撹拌し続け、次に濾過して、白色固体を得た。

本発明のシアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体の薬学的組成物をさらに十分に説明するために、調製物についての以下の実施例１０〜１３を提供する。これらの実施例は本発明を説明しているにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。上記調製物は、本発明の任意の活性化合物またはその塩から作製することができ、上記調製物は、実施例４〜６の方法により調製された化合物から作製され得ることが好ましい。

以下の成分を使用した硬ゼラチンカプセルの調製：

調製プロセス：上記成分を事前に乾燥させ、使用のために１００メッシュの篩にかけた。次に、規定用量の上記成分を均一に混合し、６０メッシュの篩に３回かけた。１０％のポビドンエタノール（９５％）溶液（適量）を混合物に添加して、湿塊を調製した。湿塊を１８メッシュの篩を通すことにより粒状にした。得られた顆粒を４０℃で乾燥させ、１６メッシュの篩にかけることによりサイジングし、次にこれらを硬ゼラチンカプセルに充填した。

以下の成分を使用した錠剤の調製：

調製プロセス：上記成分を事前に乾燥させ、使用のために１００メッシュの篩にかけた。規定用量の賦形剤を完全かつ均一に混合し、次に、有効成分を漸増希釈法（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌｄｉｌｕｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ）により賦形剤に添加し、混合物を、各回の添加後、２〜３回、完全かつ均一に混合して、有効成分と賦形剤とを確実に十分に混合させた。混合物を２０メッシュの篩にかけ、ベンチレーションオーブンにおいて５５℃で２時間乾燥させた。得られた乾燥顆粒を１６メッシュの篩にかけることによりサイジングし、中間体の含有量を試験した。均一に混合した後、顆粒を打錠機で錠剤に圧縮した。

注射剤の調製：

調製方法：有効成分を、ポリソルベート８０とプロピレングリコールとが溶解している注射用水に添加した。医療用アルカリを混合物に添加してｐＨを４〜８に調整し、これにより有効成分を溶解させた。活性炭を混合物に添加し、撹拌して３０分間吸着させ、次に、炭素を除去し、混合物を精密濾過し、充填し、密閉し、滅菌した。

凍結乾燥粉末の調製：

調製方法：有効成分を注射用水に添加し、医療用アルカリを混合物に添加してｐＨを４〜８に調整し、これにより有効成分を溶解させた。次に、マンニトールを混合物に添加し、混合物を、注射剤に求められるようにオートクレーブした。活性炭を混合物に添加し、次に、混合物をミリポアフィルタを通して濾過した。濾液を別々にパッケージングし、ゆるい塊を凍結乾燥法により生成し、次に、密閉して生成物を得た。

式Ｉの構造を有する本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、血小板の凝集に対して明らかな阻害作用を有する。ラットの血小板凝集に対する本発明の化合物の阻害作用を、以下の薬力学的実験によりさらに説明する。

＜ラットの血小板の凝集に対する阻害作用の実験＞
１．実験用の医薬品および試薬：
実施例４〜９で調製した化合物Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３、化合物Ｉ−１の塩酸塩、化合物Ｉ−２のタウリン酸塩、ならびに化合物Ｉ−３の硫酸塩を使用する。
ＡＤＰ：シグマ社（ＳＩＧＭＡＣｏ．）により製造されたもの
カルボキシメチルセルロースナトリウム８００−１２００：シノファーム化学薬品社（ＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔＣｏ．，Ｌｔｄ．）、バッチ番号：Ｆ２００５１１０３。

２．実験用動物：
ウィスター系ラット：中国医学科学院実験動物研究所（ＴｈｅＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅ、ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ライセンス番号ＳＣＸＫ（京）２００５−００１３により提供された、ＳＰＦグレードの雄。

３．実験器具：
ＰＡＭ−３２チャンネル血小板凝集装置（ＤｕａｌＣｈａｎｎｅｌＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）：江蘇省丹陽無線電廣（ＪｉａｎｇｓｕＤａｎｙａｎｇＲａｄｉｏＦａｃｔｏｒｙ）により製造されたもの。

４．実験方法および結果：
２００〜２５０ｇの体重の健常な雄のウィスター系ラットを選択し、無作為にグループ分けした。本実験は３つのバッチで行い、各バッチに正常な対照グループと６種類の化合物のグループとを割り振り、全体として２種類の用量のグループを各バッチにおいて試験した。化合物Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３、化合物Ｉ−１の塩酸塩、化合物Ｉ−２のタウリン酸塩、ならびに化合物Ｉ−３の硫酸塩についての２種類の用量のグループの設定は、それぞれ１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇとした。１０ｍｌ／ｋｇｂｗの用量体積での胃内投与を使用した。正常な対照グループには、同量の０．５％のＣＭＣ−Ｎａを投与した。投与の２時間後、４０ｍｇ／ｋｇのペンタバルビタールナトリウムを麻酔のために腹腔内投与し（１ｍｌ／ｋｇ）、腹大動脈から採血した。３．８％のクエン酸ナトリウムを抗凝固に使用し、多血小板血漿（ＰＲＰ）と血小板乏血漿（ＰＰＰ）とをそれぞれ調製した。ＡＤＰ（最終濃度：１．０８μＭ）が誘導した血小板の凝集の最大パーセンテージを、ＰＡＭ−３ＤｕａｌＣｈａｎｎｅｌＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒで試験した。

実験結果を表１および表２に示す。

本発明の化合物（１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）が、正常な対照グループと比較して、ＡＤＰが誘導した血小板の凝集に対して明らかな阻害効果を有していることを、表１および２のデータから見ることができる。したがって、本発明の化合物は、血小板の凝集により生じる冠動脈症候群、心筋梗塞、および心筋虚血などの心臓および脳の血管系疾患を予防または処置するために使用することができる。

＜動物についての薬物動態研究＞
ラットへの胃内投与の実験の際の予備研究の結果は、本発明の化合物Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３、化合物Ｉ−１の塩酸塩、化合物Ｉ−２のタウリン酸塩、ならびに化合物Ｉ−３の硫酸塩と、市販の医薬品であるクロピドグレルとが全てプロドラッグであり、これらが治療効果を達成するには、関連する酵素の作用下にインビボで活性な代謝物であるチオールに変換される必要があることを示している。しかし、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３、化合物Ｉ−１の塩酸塩、化合物Ｉ−２のタウリン酸塩、ならびに化合物Ｉ−３の硫酸塩の変換率はクロピドグレルよりも約５倍高く、それらの活性な代謝物のピーク濃度までの時間は５０分から１時間であり、これもまたクロピドグレルよりも早い。したがって、本発明の化合物は、より早く作用を開始する抗血小板薬へとさらに発展する可能性がある。

＜ラットについての２週間の毒性研究（クロピドグレルと比較）＞
材料および方法：
試験用化合物：化合物Ｉ−１およびクロピドグレル。
溶液の調製：化合物Ｉ−１を０．５％のＣＭＣ−Ｎａおよびトウモロコシ油とともにすりつぶし、次に超音波条件下で溶解させる。１００ｍｇ／ｍｌの懸濁液を使用前に調製し、１ｍｌ／１００ｇで毎朝、胃内投与する。
実験用動物：約１８０ｇの体重のＳＤラット。各グループに７匹の雌および７匹の雄。
グループ分けおよび用法：化合物Ｉ−１を、２週間の間、１０００ｍｇ／ｋｇの用量を１日に１回胃内投与する。同量の溶媒をブランク対照グループに胃内投与し、等用量（１０００ｍｇ／ｋｇ）のクロピドグレルをポジティブ対照グループに胃内投与する。

実験結果：
ラットの死亡は、試験期間全体の間に医薬品を投与したグループ全てにおいて起こり、死亡の具体的な数および時間を表３に示す。胃内投与の３日目から、ラットの鼻の周囲に出血性の分泌物を、化合物Ｉ−１グループおよびクロピドレルのグループの両方で観察することができたが、これは、クロピドグレルのグループに比べて化合物Ｉ−１のグループにおいては明らかに僅かである。

Claims

式Ｉの構造を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩。

（式中、Ｒはシアノ基を表わす。）
以下の化合物：
Ｉ−１：５−（２−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルアセテート；
Ｉ−２：５−（３−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルアセテート；
Ｉ−３：５−（４−シアノベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルアセテート；
の１つから選択される、請求項１に記載の式Ｉの構造を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容される塩が、無機酸または有機酸とともに式Ｉの化合物により形成される塩を含む、請求項１に記載の式Ｉの構造を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容される塩が、式Ｉの化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫化水素酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、タウリン酸塩、グルコン酸塩、およびアミノ酸塩より選択される、請求項３に記載の式Ｉの構造を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって：
（１）ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、またはトルエン中で、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムの存在下、−１０℃〜１０５℃で、５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２（４Ｈ）−オンの塩酸塩を、シアノ基で置換された臭化ベンジルまたは塩化ベンジルと反応させて、中間体を調製する工程と；
（２）ジクロロメタン、トリクロロメタン、またはトルエン中で、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムの存在下、−３０℃〜５０℃で、工程（１）で調製した中間体を無水酢酸、酢酸、塩化アセチル、または臭化アセチルと反応させて、式Ｉの化合物を調製する工程と；
を含む、方法。
中間体または式Ｉの化合物を、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはＤＭＳＯに溶解させることと、無機酸または有機酸の溶液を滴加して、薬学的に許容される塩を調製することとをさらに含む、請求項５に記載の方法。
血小板凝集抑制のための医薬品の調製における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
血小板凝集抑制のための医薬品が、血小板の凝集により生じる心臓および脳の血管系疾患の処置または予防のための医薬品である、請求項７に記載の使用。
心臓および脳の血管系疾患が、冠動脈症候群、心筋梗塞、または心筋虚血である、請求項８に記載の使用。
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの構造を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む、血小板凝集抑制のための薬学的組成物。
薬学的組成物が、固体の経口用調製物、液体の経口用調製物または注射剤である、請求項１０に記載の薬学的組成物。