PT770082E - Derivados de acido dioxo-tiopirano-piridinocarboxilico e sua utilizacao como medicamentos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDO DIOXO-TIOPIRANO-PIRIDINOCAR-BOXÍLICO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS" O presente invento diz respeito a derivados de ácido dioxo-tiopirano-piridinocarboxílico, a um processo para a sua preparação e à sua utilização como medicamentos, particularmente como agentes com actividade a nível do cérebro. São já conhecidas as di-hidropiridinas sufónicas cíclicas [cf. J. Heterocycl. Chem. 27 (5), 1453-6, 1990]. A EP A-0 241 291 revela tiociclo-alqueno-piridinas com efeito antagonista do cálcio. O presente invento diz respeito a novos derivados e ésteres de ácido l,l-dioxo-2-H-tiopirano-[2,3]-piridin-7-carboxílico da fórmula geral (I) Λ

(I) na qual A representa arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou piridilo, que são eventualmente substituídos até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou -2- diferentes, por nitro, ciano, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, halogénio, trifluorometilo ou por alquiltio de cadeia linear ou ramificada, alquilo ou alcoxi, contendo respectivamente até 6 átomos de carbono, R1 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, e os seus sais.

No âmbito do presente invento, preferem-se os sais fisiologica-mente inofensivos. Geralmente, sais fisiologicamente inofensivos são sais dos compostos de acordo com o invento com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Preferem-se os sais com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico ou ácido sulfurico, ou sais com ácidos carboxílicos ou sulfónicos orgânicos, como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido círico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzóico ou ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido tolueno-sulfónico ou ácido naftaleno dissulfónico.

Os compostos de acordo com o invento podem existir sob formas estereoisómeras que se comportam ou como imagem e imagem no espelho (enantiómeros) ou não se comportam como imagem e imagem no espelho (diastereómeros). O invento diz respeito tanto aos antípodas e ás formas racémicas como às misturas de diastereómeros. As formas racémicas tal como os diasteréomero podem, de forma conhecida, ser separadas nos componentes estereoisomericamente uniformes.

Preferem-se os compostos da fórmula geral (I), \ Κ&******* na qual A representa fenilo, naftilo ou piridilo, que são eventualmente substituídos até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, iodo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, trifluorometilo ou por alquiltio de cadeia linear ou ramificada, alquilo ou alcoxi, contendo respectivamente até 4 átomos de carbono , R1 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, e os seus sais. São particularmente preferidos os compostos da fórmula geral (I), na qual A representa fenilo ou piridilo, que são eventualmente substituídos, até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, ciclo-hexilo, metilo, metoxi ou por metiltio, R1 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 4 átomos de carbono, e os seus sais.

Além disso foi descoberto um processo de preparação dos compostos de acordo com o invento da fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazerem reagir

Aldeídos da fórmula geral (II) A-CHO (II) na qual A tem o significado atrás mencionado, com compostos da fórmula geral (III) nh2 (III) /-U^CCVR3 na qual R3 tem o significado atrás mencionado de R1, mas não representa hidrogénio, e 1,1 -dióxido de tetra-hidrotiopiran-3-ona, em solventes inertes, inicialmente com compostos da fórmula geral (IV)

na qual A e R3 têm o significado atrás mencionado, (IV)

e, num segundo passo, efectua-se uma oxidação em solventes inertes, e, no caso dos ácidos (R1=H), saponifica-se o éster. 0 processo de acordo com o invento pode ser ilustrado através da seguinte equação:

Neste caso, como solventes são adequados todos os solventes orgânicos inertes, que não se alteram com as condições de reacção. Nestes, incluem-se preferencialmente os álcoois como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou éteres, como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietileno-glicol-dimetílico, acetonitrilo ou amidas como triamida de ácido hexametilfosfórico ou dimetilformamida, ou ácido acético ou hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, tetracloreto de carbono ou hidrocarbonetos como benzeno ou tolueno. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados, preferindo-se o etanol.

As temperaturas de reacção podem variar numa gama maior. Em geral, trabalha-se entre +10°C e + 150°C, preferencialmente entre -20°C e +100°C, particularmente à temperatura de ebulição do respectivo solvente.

As reacções podem ser efectuadas à pressão normal, mas também com pressão elevada ou com pressão reduzida (por exemplo 0,5 a 3 bar). Geralmente trabalha-se com pressão normal.

Como solventes para a oxidação são adequados todos os solventes orgânicos inertes que não se alteram com as condições de reacção Nestes, incluem-se preferencialmente os alcoóis como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou éteres, como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietileno-glicol-dimetílico, acetonitrilo ou amidas como triamida de ácido hexametilfosfórico ou dimetilformamida, ou ácido acético ou hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, tetracloreto de carbono ou hidrocarbonetos como benzeno ou tolueno. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados, preferindo-se o cloreto de metileno.

Como agentes de oxidação são, geralmente, adequados a 2,3-diclor-4,5-dician-p-benzoquinona e derivados, dicromato de pirídinio, bromo elementar, iodo e dióxido de manganês. O preferido é o dióxido de manganês. O agente de oxidação é, geralmente, usado numa quantidade de 1 mole a 20 moles, preferencialmente de 1 mole a 5 moles, relativamente a 1 mole dos compostos da fórmula geral (IV).

As temperaturas de reacção podem variar numa gama maior. Em geral, trabalha-se entre +10°C e + 150°C, preferencialmente entre -20°C e -7- +100°C, particularmente na gama de ebulição do solvente utilizado.

As reacções podem ser efectuadas à pressão normal, mas também com pressão elevada ou com pressão reduzida (por exemplo 0,5 a 3 bar). Geralmente, trabalha-se com pressão normal. A saponificação dos ésteres do ácido carboxílico é efectuada segundo os métodos habituais, porquanto os ésteres são tratados em solventes inertes com as bases habituais.

As bases adequadas para a saponificação são as bases inorgânicas habituais, incluindo-se aqui, preferencialmente, os hidróxidos alcalinos ou os hidróxidos alcalino-terrosos como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário ou carbonatos alcalinos como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio. São usados preferencialmente o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio.

Os solventes adequados para a saponificação são a água os solventes orgânicos habituais para uma saponificação. Nestes, incluem-se preferencialmente os alcoóis como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol ou éteres como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. São utilizados com particular preferência os álcoois como metanol, etanol, propanol ou isopropanol. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados.. A saponificação é geralmente efectuada numa gama de temperaturas de 0°C a -100°C, preferencialmente de +20°C a +80°C.

Geralmente, a saponificação é efectuada à pressão normal, mas

-8- ÇggggEESS também é possível trabalhar com baixa pressão ou com pressão elevada (por exemplo, de 0,5 a 5 bar).

As formas enantiomericamente puras são obtidas, fazendo a separação segundo os métodos habituais das misturas de diastereómeros dos compostos da fórmula geral (I), na qual R1 representa um radical éster opticamente activo; depois, ou se efectua directamente a esterifícação ou se preparam primeiramente os ácidos carboxílicos quirais e, depois, por esterifícação, preparam-se os compostos enantiomericamente puros.

Geralmente, a separação dos diastereómeros é efectuada ou por cristalização fraccionada, por cromatografia de colunas ou por divisão Craig. Saber qual é o processo ideal terá de ser decidido de caso para caso, sendo conveniente, muitas vezes, utilizar combinações dos vários processos. E particularmente adequada a separação por cristalização ou divisão Craig ou uma combinação dos dois processos.

Os compostos enantiomericamente puros também podem ser obtidos por cromatografia dos ésteres racémicos em fases quirais.

Os compostos das fórmulas gerais (II) e (III) são conhecidos per se.

Os compostos da fórmula geral (IV) são parcialmente conhecidos ou podem ser, por exemplo, preparados como atrás descrito.

Os compostos de acordo com o invento da fórmula geral (I) apresentam um valioso e imprevisível espectro de actuação farmacológico. São moduladores com selectividade de canais de potássio -9- dependentes de cálcio com grande condutibilidade (Canais BK(Ca)), em especial do sistema nervoso central.

Devido às suas propriedades farmacológicas podem ser utilizados na preparação de medicamentos para tratamento de doenças degenerativas a nível do sistema nervoso central, por exemplo, demências, como a demência de enfarte múltiplo (MID), demência degenerativa primária (PDD), demência pré-senil e senil do tipo da doença de Alzheimer, demência por HIV e outras formas de demência, doença de Parkinson. ou esclerose lateral amiotrófica, assim como da esclerose múltipla.

As substâncias activas são ainda adequadas para tratamento de perturbações das capacidades cerebrais em consequência da idade, do psico-síndroma orgânico-cerebral (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) e de perturbações da memória em consequência da idade (age associated memory impairment, AAMI).

As substâncias activas são também adequadas para a profilaxia e tratamento das consequências de perturbações de irrigação sanguínea cerebral, tais como isquemias cerebrais, ataques de apoplexia, traumatismos cranianos e hemorragias do subaracnóideo. São muito importantes para o tratamento de depressões e psicoses, como, por exemplo, a esquizofrenia. Além disso, são também adequadas para tratamento de perturbações da secreção neuro-endócrina, assim como da secreção dos neurotransmissores e dos problemas de saúde com eles relacionados, como manias, alcoolismo, abuso de drogas, vícios ou comportamentos alimentares doentios. Outros campos de aplicação são o tratamento de enxaquecas, isónias e neuropatias. Pará além de tudo isto, são indicadas como analgésicos. -10-

As substâncias activas são ainda adequadas para tratamento de perturbações do sistema imunitário, em particular da proliferação dos linfócitos T, caracterizando-se por actuar sobre os músculos lisos, nomeadamente do útero, bexiga e tracto brônquico, e também para tratamento das doenças relacionadas com estes, como, por exemplo, a asma, incontinência urinária e tratamento da hipertensão, arritmia, angina e diabetes.

Efluxo de 86Rubídio de células de glioma C6-BU1

Os ensaios foram efectuados com pequenas alterações, em conformidade com o método descrito por Tas et al. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)). Para tal, células de glioma C6-BU1 de ratazanas foram cultivadas em tinas de cultura de 24-cavidades. No dia do ensaio, retirou-se o meio de cultura e as células foram bem lavadas com meio de incubação, constituído por solução salina tamponada Hepes (HBS, Hepes 20 mM, NaCl 150, KCL 5,4, CaCl2 1,8, MgCl 0,8, NaHP04 0,84, glucose 5,5). Em seguida, as células foram, durante 60 minutos, carregadas com 86Rubídio (86Rb, 0,25pCi/well) em meio de incubação. Após a aspiração por sucção da solução de 86Rb e lavagem das células, com vista à estimulação do efluxo de Rb, com uma pipeta adicionou-se 1 μΜ de ionomicina na ausência e na presença de substância de ensaio em tampão de incubação (volume total 0,5 ml) e efectuou-se a incubação durante 10 minutos a 37°C. A fim de se determinar o efluxo, o remanescente é transferido para frascos de contagem. Para se determinar o Rb intracelular ainda remanescente, as células são, durante 30 minutos, tratadas com 0,5 M NaOH / triton a 0,1 % · 100. Depois, a solução é transferida para frascos de contagem. A quantidade de Rb contida nos frascos de contagem é determinada por contadores de cintilação líquidos. A partir dos dados, o aumento do efluxo provocado por ionomicina é calculado através do efluxo basal e fixado em 100%. Os estímulos em presença - 11 - 62BSH* de substâncias de ensaio são depois referidos a este valor.

Do presente invento fazem também parte preparados farmacêuticos que, além de agentes auxiliares e excipientes inertes, não tóxicos, adequados de um ponto de vista farmacêutico, contêm também Um ou mais compostos da fórmula geral (I), ou que são constituídos por uma ou várias substâncias activas fórmula (I), assim como processos para produção destes preparados.

As substâncias activas da fórmula (I) deverão existir nestas preparações numa concentração de 0,1 a 99,5%, em peso, de preferência de 0,5 a 95%, em peso, da mistura total.

Além das substâncias activas das fórmulas (I), os preparados farmacêuticos também podem conter outras substâncias activas farmacêuticas.

Os preparados farmacêuticos atrás mencionados podem ser confeccionados do modo habitual segundo métodos conhecidos, por exemplo com o ou com os agentes auxiliares ou excipientes.

De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso ministrar a ou a(s) substância(s) activa(s) da fórmula (I) em quantidades totais de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de preferência em quantidades totais de cerca de 1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, por períodos de 24 horas, eventualmente sob a forma de várias tomas individuais, a fim de se obterem os resultados pretendidos.

No entanto, eventualmente, pode ser vantajoso fazer-se um desvio em relação às quantidades mencionadas, consoante o tipo e o peso corporal, o comportamento individual perante o medicamento, o tipo e a gravidade da doença, o tipo da preparação e adminstração e ainda a altura ou intervalo em que - 12- tem lugar a administração.

Misturas de eluentes: a : Cloreto de metileno / AcOEt 10+1 b : Cloreto de metileno / MeOH 10+1 c : PE / AcOEt 7+3 d : PE/ AcOEt 1+1

Compostos de partida Exemplo I Éster isopropílico de ácido 3,4,5,8-tetrahidro-8-(4-clorofenil)-l,l-dioxo-2H-tiopirano- [2,3 -b] -piridino-7-carboxílico

2,40 g (20 mmol) de 4-clorobenzaldeído, 4,86 g (20 mmol) de éster isopropílico de ácido aminocrotónico e 2,96 g (20 mmol) de 1,1 -dióxido de tetra-hidrotiopiran-3-ona são fervidos durante 3 horas em etanol sob refluxo. A substância sólida precipitada é filtrada por sucção e lavada com etanol (5 g, 63%).

Exemplos de preparação

Exemplo 1

Ester isopropílico de ácido 3,4-di-hidro-8-(4-clorofenil)-l,l-dioxo-2H-tiopirano-[2,3 -b] -piridino-7-carboxílico

2,0 g (5,0 mmol) do composto do exemplo I são dissolvidos em 150 ml de CH2CI2 e misturados com 7,0 g de M11O2. Mantém-se a mistura 2 horas sob refluxo, filtra-se por sucção através de celite e concentra-se. O resíduo é cristalizado a partir de éter /éter de petróleo. Obtêm-se 1,77 g (90%), (MS: 393), Rf (b) 0,86.

Os exemplos mencionados no quadro 1 são preparados à semelhança das especificações do exemplo 1 - 14-

Ex° N° R1 D E Rf Rendimento (% do valor teórico) 2 -CH3 4-C1 3-H 0,73 (b) 77 3 -ch3 2-C1 3-C1 0,79 (b) 68 4 -CH CCH3)2 2-C1 3-C1 0,71 (b) 87

Lisboa, 31 de Maio de 2000

JORGE CRUZ

Aqente Oficial da Propriedade Industnat rua victor cordon, 14

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de ácido dioxo-tiopirano-piridinocarboxílico da

   na qual A representa arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou piridilo, que são eventualmente substituídos até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por nitro, ciano, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, halogénio, trifluorometilo ou por alquiltio de cadeia linear ou ramificada, alquilo ou alcoxi, contendo respectivamente até 6 átomos de carbono, R1 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, e os seus sais.
2. 2. Derivados de ácido dioxo-tiopirano-piridino-carboxílico, de acordo com a reivindicação 1 em que A representa fenilo, naftilo ou piridilo, que são eventualmente substituídos até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou por alquiltio de cadeia linear ou ramificada, alquilo ou alcoxi, contendo respectivamente até 4 átomos de carbono , R1 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, e os seus sais.
3. 3. Derivados de ácido dioxo-tiopirano-piridino-carboxílico, de acordo com a reivindicação 1 em que A representa fenilo ou piridilo, que são eventualmente substituídos até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, ciclo-hexilo, metilo, metoxi ou por metiltio, R1 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 4 átomos de carbono, e os seus sais.
4. 4. Derivados de ácido dioxo-tiopirano-piridino-carboxílico, de acordo com as reivindicações 1 a 3 para aplicação terapêutica.
5. 5. Processo de preparação de derivados de ácido dioxo-tiopirano-piridino-carboxílico, de acordo com as reivindicações 1 a 3, -3- carácterizado por se fazerem reagir aldeídos da fórmula geral (II) (Π) A-CHO na qual A tem o significado atrás mencionado, com compostos da fórmula geral (III) NH2 (III) C02-R“ na qual . <3 1 R tem o significado atrás mencionado de R , mas não representa hidrogénio, e 1,1-dióxido de tetra-hidrotiopiran-3-ona, em solventes inertes,inicialmente com compostos da fórmula geral (IV) h3c A R302C

   (IV) na qual λ A e R têm o significado atrás mencionado, e, num segundo passo, efectua-se uma oxidação em solventes inertes, -4- e, no caso dos ácidos (R1=H), saponifíca-se o éster.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de, como agente de oxidação, se utilizar dióxido de manganês.
7. 7. Medicamentos, contendo, pelo menos, um derivado de ácido dioxo-tiopirano-piridino-carboxílico de acordo com as reivindicações 1 a 3.
8. 8. Medicamentos de acordo com a reivindicação 7 para modulação selectiva de canais de potássio dependentes de cálcio, com grande condutibilidade.
9. 9. Utilização de derivados de ácido dioxo-tiopirano-piridino-carboxílico de acordo com as reivindicações 1 a 3 na preparação de medicamentos.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, para preparação de moduladores selectivos para canais de potássio dependentes de cálcio. Lisboa, 31 de Maio de 2000

    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA