JPH0245485A - ８，９―縮環化―ジヒドロ―β―カルボリン誘導体及び８，９―縮環化―３，４―β―カルボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩、薬剤組成物、血塊の溶解若しくは予防方法、及びカルボリン誘導体の製造方法 - Google Patents

８，９―縮環化―ジヒドロ―β―カルボリン誘導体及び８，９―縮環化―３，４―β―カルボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩、薬剤組成物、血塊の溶解若しくは予防方法、及びカルボリン誘導体の製造方法

Info

Publication number
JPH0245485A
JPH0245485A JP1155920A JP15592089A JPH0245485A JP H0245485 A JPH0245485 A JP H0245485A JP 1155920 A JP1155920 A JP 1155920A JP 15592089 A JP15592089 A JP 15592089A JP H0245485 A JPH0245485 A JP H0245485A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
ring
alkyl
atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1155920A
Other languages
English (en)
Inventor
Derk Hamminga
デルク・ハミンガ
Hans Heinz Haeck
ハンス・ハインツ・ハエク
Wijngaarden Ineke Van
イネケ・ファン・ウィエインハールデン
Johannes W C M Jansen
ヨハネス・ウィルヘルムス・カタリナ・マリア・ヤンセン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duphar International Research BV
Original Assignee
Duphar International Research BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research BV filed Critical Duphar International Research BV
Publication of JPH0245485A publication Critical patent/JPH0245485A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/16—Peri-condensed systems

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な８．９−縮環化−β−カルボリン誘導体
、８．９−縮環化−３，４−ジヒドロ−β−カルボリン
誘導体、塩類、そのプロドラッグ類、前記化合物の調製
及びこれらの化合物のうち少なくとも一種を活性物質と
して含む薬剤組成物に関するものである。驚くべきこと
に、次の一般式１または２その塩類及びそのプロドラッ
グ類がよい線雑業溶解特性を持ち、とりわけ経口活性線
雑業溶解剤として使用できることを見出した。
上記式１及び２中の記号は次記の意味を持つ。
Ｒ２は互いに独立し、て、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基；１〜４個の炭素原子
を有するフッ素置換若しくは水酸基置換アルキル基フ又
は隣接炭素原子に結合する二つのアルキル基Ｒ，が共同
して５〜７個の炭素原子の環を構成してもよく；又はＲ
１は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；又
はＲ１は、１個以上のフッ素原子若しくは必要に応じて
置換された一個のフェニル基で置換されてもよい、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルコキ
シ基、アルキルチオ基若しくはアルキルスルホニル基；
又は隣接炭素原子に結合する二つのアルコキシ基及び／
又はアルキルチオ基が５若しくは６個の環原子からなる
環を形成してもよく；又はＲ２は３〜６個の炭素原子を
有するシクロアルコキシ基若しくはシクロアルキルチオ
基；又はＲ１は２〜６個の炭素原子を有する直鎖若しく
は分枝鎖のアルコキシ−、アルキルチオ−若しくはアル
キルスルホニルアルキル基；又はＲ８はヒドロキシ基、
ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基が１〜４個の炭
素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシカルボ
ニル基； ｎはＯ〜２の値； １？Ｚ　＋Ｒ３は、これらが結合する炭素原子と窒素原
子及び中間の炭素原子と共同して、５〜１０個の環原子
からなり、既に存在する前記窒素原子に加えてｏ、ｓ、
ｓ−ｏ若しくはＳＯ□の群から選ばれた二番目のへテロ
原子を含んでもよくかつスピロアルキル基を形成できる
アルキル基で置換されてもよい複素環基を構成しｉＲｚ
＋Ｒ＋により形成される環は、５若しくは６個の環原子
からなりかつ必要に応じて置換されてもよい飽和若しく
は不飽和の炭素環若しくは複素環で縮環化されてもよい
；Ｒ４は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の１〜８個の炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ−若しくはアル
キルチオアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル
基、これらの基は１個以上のフン素原子、シクロアルキ
ル基、又は１個若しくは２個の置換基で置換されてもよ
いフェニル基で置換されてもよく、前記フェニル基と縮
環化される環を必要に応じて形成する；又はＲ４は、環
がメチル基で置換されてもよい、３〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキル基若しくは５〜７個の炭素原子を
有するシクロアルケニル基；又はＲ４は架橋炭化水素基
；又はＲ４はアルコキシ基に１〜６個の炭素原子を有し
かつアルキル基に１〜３個の炭素原子を有する直鎖若し
くは分枝鎖アルコキシカルボニルアルキル基；又はＲ１
はＲＪａＮ−ＧＯ−Ｒｑ−若しくはＲＪｅＮ−５ｏ□−
Ｒ７−基 （ここでＲ９とＲ８とは互いに独立して水素原子、１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基、若しくはＲ１とＲ
ｓとが結合する窒素原子と共同して複素環の５若しくは
６員環を構成し；Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基）； 又はＲ４はアルキル基毎に１〜３個の炭素原子を有する
アルキルスルホニルアルキル基、若しくはアルキル基に
１〜３個の炭素原子を有しかつフェニル基が１換されて
もよいフェニルスルホニルアルキル基：又はＲ４は０〜
３個のＲ１゜基で置換されたフェニル基 （ここでＲ１゜は互いに独立して、１個以上のフッ素原
子、１個のシアノ基、アルコキシ基に１〜６個の炭素原
子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルコキシカルボニル基
、Ｒ？Ｒ５Ｎ−Ｃ０−基若しくはＲ７Ｒ８Ｎ−３Ｏ□−
基で置換されてもよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖
若しくは分枝鎖アルキル基（ここでＲ１とＲ６とは上記
したものと同じものを示す。）−又は隣接炭素原子に結
合する二つのＳ　Ｒ＋。ば、５〜７個の環原子からなり
かつ前記フェニル基と縮環化される炭素環を形成し；又
はＲＩｏは、１個以上のフッ素原子を含むか若しくは隣
接炭素原子に結合する二つのアルコキシ基若しくはアル
キルチオ基が５〜７個の環原子からなる環を形成する、
直鎖若しくは分枝鎖のアルキル（１〜４個の炭素）−オ
キシ−アルキル（０〜３個の炭素）基若しくはアルキル
（１〜４個の炭素）−チオアルキル（０〜３個の炭素）
基；又はＲ１゜は３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルコキシ基、シクロアルキルチオ基若しくはシクロアル
キルスルホニル基；又はＲ１゜は３〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル基；又はＲ，。は直鎖若しくは分
枝鎖のアルコキシカルボニル基、Ｒ，ＲｌｌＮ−Ｃｏ−
若しくはＲ？ＲＩＩＮ−３Ｏ□−（ここでＲ７とＰ、と
は上記したものと同じものを示す）；又はＲ１゜はハロ
ゲン原子若しくは水酸基）　： 又はＲ４はＮ及び／又はＯ及び／又はＳがヘテロ原子と
して存在する単環若しくは二環式へテロアリール基； Ｒ５は存在しないか、又はＲ３はアルキル基（対イオン
としてアニオンを伴なう）若しくは酸素原子；ｐはｌ又
は２の値；及び Ｒ６は互いに独立して、少なくとも一つのＲ４基が１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、ニ
トリル基、アミン基、アシルアミノ基、アルコキシカル
ボニルアミノ基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＩ？７Ｒ。
基（ここでＲ１とＲ６とは上記したものと同じものを示
す）、アルコキシ基が１〜８個の炭素原子を有する直鎖
若しくは分枝鎖アルコキシカルボニル基、（０〜３個の
炭素）アルコキシ＝（１〜２個の炭素）−アルコキシカ
ルボニル基１．ベンゼン環が必要に応じて置換されたベ
ンジルオキシカルボニル基、Ｒ−ＩＲｅＮ−３Ｏｘ−基
又はＲＪｓＮ−Ｃｏ−基（ここでＲ７とＲｓとは上記し
たものと同じものを示す）であることを条件として、水
素原子；又はＲ８はヒドロキシメチル基、エステル化ヒ
ドロキシメチル基、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシメチル基、ベンゼン環が必要に応じ
て置換されたベンジロキシメチル基、若しくはアルキル
（１〜６個の炭素）−８Ｏ□−基。
本発明の式１及び２の化合物が薬剤上許容できる酸付加
塩を形成するのに適した酸は、例えば、塩化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、及び有機酸、例えば、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−１
−ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等である。
式１及び２の化合物は一つ以上の不斉中心を含んでよい
。本発明はラセミ化合物と個々の対掌体との双方に関す
るものである。
本発明はまた式１及び２の化合物のプロドラッグ類、即
ち、容易に除去できる基、例えばエステル基やエーテル
基を離脱した後に弐１及び２の活性化合物が形成される
、これらの化合物のそれ自体は不活性な誘導体に関する
ものである。
本発明のカルボリン誘導体は経口的に活性な線雑業溶解
剤であり、従って既に形成された静脈又は動脈トロンビ
ンの抑制に使用でき、またトロンビンの予防のために服
用してもよい。この化合物は、例えば、手術で短時間の
間または例えば心筋梗塞、脳又は末梢を病んだ後に危険
が高まった時に長期間使用することができる。最上の化
合物は、組織プラスミノーゲン活性化因子の活性の増大
を介してききめを表わし、この結果として特発性出血の
可能性を防止できる。
本発明の化合物の経口線維素溶解活性は、最初の例では
いわゆるＤＢＣＬＴ　（希釈血液凝固溶血試験）でラッ
トで確立された。；ティラー　エフ　ビー等（Ｔａｙｌ
ｏｒ　Ｆ、　Ｂ、　ｅｔ　ａｔ）　’Ｆｅｄ、　Ｐｒｏ
ｃ、　（１９８１Ｌ４０、２０９２〜２０９８）Ｊ。ラ
ットは供試化合物で経口的に処置する。１〜３時間後に
血液を取る。１′Ｉ−標識フイブリノーゲン及びトロン
ビンを加えた結果形成された皿洗は、供試化合物により
生じた線維素溶解活性の大きさにより、未処置動物の皿
洗に比較してより速く溶解する。
組織プラスミノーゲン活性化因子の活性増大は、内皮細
胞の培養で測定した。「トロンボシス　デイアセシス　
ハエモルハギス（血栓症、病的素因、出血）　　」（Ｔ
ｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｄｉａｔｈｅｓｉｓ　Ｈａｅｍｏ
ｒｒｈａｇｉｓ）（シュトウットガルト、ＳＬｕｔｔｇ
ａｒｔ　）、、　３４．　（１９７５）。
第８２５〜８９３　ｉ；及び「トロンボシス及びハエモ
スタシス（血栓症及び止血）　Ｊ　（ＴｈｒｏＩ＠ｂｏ
ｓｉｓ　ａｎｄＨａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）、　５１．　
（１９８４）、　ｐ、３９２本発明に属する薬理学的に
活性な化合物、これらの塩類及びプロドラッグ類は、調
剤目的のために使用される従来技術により、適当な補助
材料、例えば固体又は液体担持物質を用いて、例えば、
丸薬、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、注射液等の
投与に適する形態とすることができる。
本発明の化合物を使用できる薬量は、治療すべき病気の
重さ及び性質と投薬方法とにより決まる。
構造式１の化合物（ここでＲ２−Ｒｂ、　ｎ及びｐは前
記したものと同じものを示す）は、下記の方法のうち少
なくとも一つにより調製できる。例えば、式１の化谷物
（ここで置換基Ｒ６は存在しない）を、ａ）　次の一般
式３ （式中のＲ，−１１１４、Ｒ６、ｎ及びＰは式１で示し
たと同じものを示し、Ｒ２は水素原子を示す）で表わさ
れる化合物のビシュラーーナビエラルスキー閉環により
製造することができる。ビシュラーーナビエラルスキー
閉環の好適な方法は、なかでもオーガニック　リアクシ
ジンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）ｖｏｌ
、Ｖｌ、、　ｐ、１７４に記載されている。
この製造方法に必要な式３の出発化合物は、それ自体既
知の方法、例えば、次の一般式４（式中のＲ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ８、ｎ及びｐは式１で示したものと同じものを
示す）で表わされる化合物を式Ｒ４−Ｃｏ−Ｙ　（ここ
でＲ４は上記したものと同じものを示し、Ｙは反応性基
、例えば、ハロゲン、エトキシカルボニルオキシ基等を
示す）で表わされる化合物と反応させることにより得る
ことができる。
弐４の必要な出発化合物は、次の一般式５で表わされる
化合物を、次の一般式６ ■。
ＯＣ，）ｌ。
で表わされる化合物または次の一般式７で表わされる化
合物と反応させることにより、それ自体既知の方法で得
られる。
次の一般式８ Ｒ。
ＣｚＨｓ で表わされる化合物を反応させることによって好収率で
得られる。
こうして得られた次の一般式１０ （式中のＲＩ＋　Ｒｚ＋　Ｒ３，Ｒ６及びｎは式４で示
したものと同じものを示す）で表わされる弐４の出発化
合物は、特に式５の類縁化合物と次の一般式９で表わさ
れる化合物は、それ自体既知の方法に従って、加水分解
、脱カルボキシル化に続いてこのようにして得られた弐
８の化合物の類縁物をエステル化することによるかまた
は次の一般式１１（式中のＲ１，ｎ、　ＲＩ　Ｒ３，Ｒ
ａ、　Ｒ６及びＰは式１で示したものと同じものを示す
）で表わされる化合物またはその塩を適当な酸化剤で脱
水素化することにより弐８の類縁化合物に転換すること
ができる。特に弐１の化合物は、例えば、シンセシスシ
ンセテイック　コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ。
５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）
（１９８５）、第１１３４〜１１３５頁に記載されてい
るような過マンガン酸カリウムでの脱水素化により好収
率で調製できる。この反応は好ましくは、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒中で、−１０
〜２０°Ｃの温度で、窒素雰囲気中で行う。式１１のこ
の型の調製方法に必要な出発化合物は、アトパンセス　
インへテロサイクリック　ケミストリー（Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ　１ｎ１１ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＬ　Ｖｏｌ、　　３．第７９〜２０７頁（カルボ
リン類）に記載されている方法に類似の方法で得ること
ができる。更には特に、この型の化合物は、式４の化合
物又はその塩（ここでＲＩ＋　ｎｌ　Ｒ２，Ｒｆｆ＋　
Ｒ６及びｐは上記したものと同じものを示す）を次式１
２ （式中のＲ４は上記したものと同じものを示す）で表わ
される化合物と反応させることにより好収率で得ること
ができる。
この反応は好ましくは、例えば酢酸、アルコール等の適
当な溶媒中で、１０〜１２０°Ｃの温度で行う。
式２の化合物（ここでＲＩ＋　ｎｌ　Ｒ２＋　Ｒ３＋　
Ｒ４＋　Ｒｓ＋１？、及びｐは弐２で示したものと同じ
ものを示す）は下記方法のうちすくなくとも一つで調製
できる。
置換基Ｒ５が存在しない式２の化合物は、式１又は１１
の化合物（ここでＲ＋＋　ｎｌ　Ｒｚ＋　Ｒ１＋　Ｒ４
１Ｒｈ及びｐは式ｌ又は１１で示したものと同じものを
示す）から、 ■）この化合物を適当な触媒、例えば炭素に担持したパ
ラジウムの存在下で、好ましくは適当な溶媒、例えばキ
シレン中で、８０〜２２０°Ｃの温度で脱水素化するか
、又は２）硫黄により、好ましくは適当な溶媒、例えば
キシレン中で、８０〜２２０°Ｃの温度で変換するか、
又は３）適当な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウムに
より、好ましくは適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン又はジオキサン中で、＝１０〜１００″Ｃの温度で脱
水素化するか、又は４）式２の化合物（ここでＲ１，ｎ
ｌ　Ｒ２＋　Ｒ３１Ｒ４＋　Ｒｓ及びＰは式２で示した
ものと同じものを示し、一つの基Ｒｈは−ｃｏ−ｙ−基
を示す。但しＹは水酸基、ハロゲン原子、又は反応性基
、例えば、Ｃ２Ｈ３０−ＣＯ−０−基（１〜８個の炭素
）−アルキル−０−、（１〜３個の炭素）アルコキシ−
（１〜２個の炭素）アルキル−〇、必要に応じてベンゼ
ン環が置換されたベンジル−０、ＲＪｓ−Ｎ−（ここで
Ｒ１とＲ６は上記したものと同じものを示す）を示す。
）で表された化合物と反応させるか、又は５）次式１４ で表わされる化合物から脱水するか、又は６）次式Ｒ１
゜ で表わされる基を示す）を、式Ａ−Ｘ　（ここでＸは水
素原子又はアルカリ金属原子を示し、Ａはで表わされる
化合物を化合物Ｃｆ−Ｃｏ−Ｑ又は０−Ｃ＝Ｎ−Ｌ　（
ここでＱはアルキル基、アルコキシ基又はＲ？Ｒ，Ｎ−
基を示し、Ｌはアルキル基を示す）と反応させるか、或
いは７）式２の化合物（ここでＲ１＋　ｎ、　Ｒｚ＋Ｒ
ｓ＋　Ｒ４＋　ＩＩｓ及びｐは式２で示したものと同じ
ものを示し、Ｒ４はアルコキシカルボニル基を示す）を
適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還
元することにより得られる。
式１及び２の化合物（ここでＲ３は酸素原子を示し、残
りの記号は式１及び２で示したものと同じものを示す。
）は、例えば、式１及び２の類縁化合物（ここでＲｓは
存在していない）を、適当な酸化剤、例えば、過安息香
酸、過酢酸、過酸化水素等で、好ましくは適当な溶媒、
例えば、クロロホルム、酢酸又は水中で、０〜１００°
Ｃの温度で酸化することにより得られる。
本発明を次の実施例により更に詳細に説明する。
５６−シヒドロー４■−ピリド〜　４’　、３’　：４
．５　　ピロロ　３２１−ｉ’　　キノ１　ン ０．１１ｇのナトリウムを６３蔵の無水アルコール中に
供給した。１４．８ｇ（０，０６８ｍｏｌ）のアセチル
アミノジエチルマロネートを反応混合物に添加した。
次いで５．２　ｍｌ　（０，０７４ｍｏｌ）のクロトン
アルデヒドを３〜７℃でかくはんしながら滴下し、その
後冷却せずにかくはんを３時間続けた。次いで１．９ｍ
ｌの酢酸と１０．０ｇ　（０，０６８ｍｏｌ）の１−ア
ミノ−テトラヒドロキノリンを加え、９０分間かくはん
しながら沸騰させた。次いで蒸発を行った。残留物を塩
化メチレンに溶解し、水洗した。この塩化メチレン溶液
を蒸発し、溶離剤として塩化メチレン／メタノール９９
：ｌを用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグラフし
た。所望の両分を蒸発して１８．４　ｇ（６５％）のヒ
ドラゾンを得た。
生成したヒドラゾン１８．３　ｇ（０，０４４ｍｏｌ）
を、８４ｍ１の水と４．２ｍｌの濃硫酸との混合物中で
激しくかくはんしながら加熱して沸騰させた。２時間沸
騰させた後、混合物を冷却し、塩化メチレンと一緒に振
とうした。塩化メチレン溶液を分離し、水洗し、真空中
で蒸発した。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール（９８／２）を用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフした。所望の両分を蒸発し、１３．７　ｇ（７８％
）の所望生成物を得た。
８．２　ｇ（２０，５ｒｍ　ｍｏｌ）のａ）の最終生成
物を、４．２ｇの水酸化ナトリウムを４２ｄの水に溶解
した溶液に添加した。この混合物を２．５時間沸騰させ
、冷却し、７５ｄの２Ｎ塩化水素酸で酸性化した。沈澱
物を吸引濾過し、乾燥した。この方法で６．２　ｇ（８
７％）のジカルボン酸を得た。
６．１　ｇ　（１８ｍ　ｍｏｌ）の上記ジカルボン酸を
５０ｍ１の水と８．５ｍｆｌのアルコールとの混合物に
添加した。
次いで４．４ｇの水酸化ナトリウムを４．５ｍｌの水に
溶解した溶液を加え、生成した混合物を７２時間沸騰さ
せた。次いでこの反応混合物を冷却し、６．６戒の酢酸
で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。
この塩化メチレン溶液を乾燥し、真空中で蒸発した。後
の反応用として充分に純粋な収量３．３　ｇ（７２％）
の粗生成物を得た。
得られた生成物１．１５　ｇ（４，５ｍ　ｍｏｆ）を２
．２　ｍｏｆの塩化アセチルと７戒のアルコールとの反
応混合物に加えた。生成した混合物を２．５時間沸騰さ
せ、真空中で蒸発した。次いで残留物を塩化メチレンと
ソーダ溶液と一緒に振盪した。塩化メチレン層を分離し
、乾燥し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてメチレン
クロライド／メタノール（９／１　）を用い、シリカゲ
ルでクロマトグラフした。所望の両分を蒸発し、０．７
８　ｇ　（６９％）の所望のアミノ酸エチルエステルを
得た。
ン ０．８５　ｇ（３ｍ　ｍｏｌ）のｂ）の最終生成物を酢
酸に溶解した。０．３５　ｇ　（３，３ｍ　ｍｏｌ）の
ベンズアルデヒドを加え、生成した混合物を５０°Ｃで
２０時間かくはんした。この反応混合物を炭酸カリウム
溶液で塩基性とし、塩化メチレンと一緒に振盪した。塩
化メチレン層を分離し、蒸発した。溶離剤としてエーテ
ル／石油エーテル（１／１）を用い、残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフした。所望の両分を蒸発し、０．
６　ｇ　（５５％）の所望の生成物（異性体の混合物）
を得た。
０．６　ｇ　（１，６ｍ　ｍｏｌ）の上記生成物を３５
　ｍｏｌのテトラヒドロフランに溶解し、０°Ｃまで冷
却した。
次いで訊２ｇの過マンガン酸カリウム粉末を緩徐に加え
た後、室温でのかくはんを７２時間行った。
次いでこの混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ、）で濾過し
た。
濾液を蒸発し、溶離剤としてエーテル／石油エーテル（
１／１　）を用いて残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フした。所望の両分を蒸発し、残留物をアルコール性塩
化水素酸中に溶解し、再び真空中で蒸発した。１６０〜
１６４°Ｃの融点を有する０、２ｇ（３１％）の所望の
塩化水素酸塩を得た。
実施例Ｉのａ）〜Ｃ）の方法と同様にして得た、３．６
ｇ　（１０ｍ　ｍｏｌ）の１０−エトキシカルボニル−
８−フェニル−５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒ
ドロ−４Ｈ−ピリド（４’　、３’　：４，５）ピロロ
（３，２，１−ｉｊ　）キノリン（異性体の混合物）を
、２５ｄのキシレン中の０．８ｇ　（２５ｍ　ｍｏｌ）
のイオウと共に８時間かくはんしながら沸騰させた。更
に０．２ｇのイオウを加え、かくはんしながら沸騰を更
に８時間行った。この反応混合物を真空中で蒸発し、１
０容量％の酢酸エチルを含む塩化メチレンを溶離剤とし
て用いて１５０ｇのシリカゲルでクロマトグラフした。
所望の両分を真空中で蒸発した。残留物を１０滅の酢酸
エチルから結晶化した。１７３〜１７４°Ｃの融点を有
する２、１ｇ（５９％）の所望の生成物を得た。
実施例■のａ）〜Ｃ）の方法に従って得た５、３　ｇ（
１４，４ｍ　ｍｏｌ）の８−シクロへキシル−１０−エ
トキシカルボニル−５，６，８，９，１０，１１−へキ
サヒドロ−４Ｈ−ピリド〔４′３’　：４，５）ピロロ
−（３，２，１−ｉｊ　）キノリンを２５０ｍ！のキシ
レン中に溶解した。炭素に担持したパラジウム１０％を
加え、沸騰させながら２４時間かくはんした。次いでハ
イフロ上で濾過を行った。濾液を蒸発させ、塩化メチレ
ンを溶離剤として用いて残留物をシリカゲルでクロマト
グラフした。所望の両分を蒸発し、残留物を酢酸エチル
に溶解した。
アルコール性塩化水素酸を加え、固体を吸引濾過した後
、１７２〜１７４°Ｃの融点を持つ３．３　ｇ（５７％
）の所望の生成物を得た。
同様の方法で調製した； 次ＪＬＬＬ蟻羞」［伝＠ （１）　　１０−エトキシカルボニル−８−トリフルオ
ロメチル−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピリド（４’　、
３’　：４，５）ピロロ（３，２，１−ｉｊ　）キノリ
ン：収率：４４％、融点工３５．〜１３７°Ｃ； （２）　　１２−エトキシカルボニル−１０−（４−メ
チルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−ピリドＣ４’　、　３’：４，５：ｌピロロｌ：３．
２．１−１／２　）　　（１）−ベンザゾシン（ｂｅｎ
ｚａｚｏｃｉｎ）塩化水素酸塩；収率：４８％融点１６
８〜１６９°Ｃ； １美１■によるもの （３）　　１０−エトキシカルボニル−８−（４−メチ
ルフェニル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピリド（４’
　、３’　：４，５）ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノ
リン；収率；２５％、融点１７８〜１７９°Ｃ； （４）　　１０−エトキシカルボニル−８−（４−メト
キシフェニル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピリド（４
’　、３’　：４，５）ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キ
ノリン；収率３０％、融点１８４〜１８５°Ｃ； １ｍによる　の （５）８−エトキシカルボニル−１０−フェニル−１，
２−ジヒドロ−ピリド−（４’　３　’　：４，５）ピ
ロロ〔１゜２．３．−ｄｅ　）　　（Ｌ４　）ベンゾチ
アジン塩化水素酸塩；収率：４１％、融点２４２〜２４
３°Ｃ（６）　　１１−エトキシカルボニル−９−（４
−メチルフェニル）−４，５，６，７−チトラヒドロー
　ピリド［４’　、３’：４，５）ピロロ（３，２，１
，ｊｋ）　−（１）−ベンズアゼピン；収率５２％：融
点１８２〜１８３　’Ｃ２，３ｇ（６，５ｍ　ｍｏｌ）
の１０＝エトキシカルボニル−８−フェニル−５，６−
シヒドロー４１１−ピリド（４’　、３’　：４゜５〕
ピロｏ　（３，２，１−ｉｊ）キノリンを６０ｍ１の９
０％アルコールに溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
１．１当量を加え、生成した混合物を４５分間沸騰させ
た。
次いで２Ｎ塩化水素酸で中和を行った。固体を吸引濾過
し、乾燥した。融点２７５°Ｃ（分解）を有するカルボ
ン酸の収量１．６　ｇ（７４％）。
１．４　ｇ（４，２ｍ　ｍｏｌ）のこの酸を３０戒の塩
化メチレン中に懸濁した。６　ｄの塩化チオニルを加え
、生成した混合物を１時間沸騰させた。生成した反応混
合物を真空中で蒸発し、４０ｄのブタノールと３戒のト
リエチルアミンとの混合物を残留物に添加した後、この
混合物を蒸発した。この残留物を塩化メチレンに溶解し
、この塩化メチレン溶液を水洗し、蒸発した。溶離剤と
して塩化メチレン／メタノール（９８／２）を用いて残
留物をシリカゲルでクロマトグラフした。所望の両分を
蒸発した後、１４５〜１４６°Ｃの融点を有する。　１
．７　ｇ（６８％）の所望の生成物を得た。
同様の方法で得た： （１）　　１０−ベンジルオキシカルボニル−８−フェ
ニル５．６−シヒドロー４Ｈ−ピリド（４’　、３’　
：４，５）ピロロ（３，２，１−ｉｊ　）キノリン塩化
水素酸塩；収率：３２％、融点：１５０〜１５２°Ｃ； （２）　　１０−イソプロポキシカルボニル−８−フェ
ニル５．６−シヒドロー４１１−ピリド（４’　、３’
　：４，５）ピロロ（３，２，１−ｉｊ　）キノリン：
収率；６５％、融点１８１〜１８２　　°Ｃ； メタノール（９９／１）を用いて残留物をシリカゲルで
クロマトグラフした。この方法で２１７〜２１７．５°
Ｃの融点を有する０、５３　ｇ（４７％）の所望の生成
物を得た。
１．２　ｇ（３，４８ｍ　ｍｏｌ）の８−（４−メチル
フェニル）５．６−シヒドロー４Ｈ−ピリド（３’　、
４’　：４，５）ピロロ（３，２，１−ｉｊ　〕〕キノ
リニルー１０−カルボンを６０ｍ１のピリジンに溶解し
、０°Ｃまで冷却した。０．４ｇ（３，４９ｍ　ｍｏｌ
）のメタンスルホニルクロライドを加え、生成した混合
物をＯ′Ｃで１時間かくはんした。
しかる後、アンモニアをＯ′Ｃで２分間で混合物に導入
し、過剰のアンモニアを室温で真空中で蒸発した。次い
でこの混合物を０°Ｃまで冷却した。次いで３．４　ｇ
（２９，６ｍ　ｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライド
を加え、この混合物を室温で１８時間かくはんした。こ
の混合物を２Ｎ塩化水素酸に注入し、塩化メチレンと一
緒に振盪した。塩化メチレン層を水洗し、蒸発した。溶
離剤として塩化メチレン／Ｌｏｇ（２７ｍ　ｍｏｌ）の
１０−エトキシカルボニ／ｌ／−８−（４−メチルフェ
ニル）−５，６−シヒドロー４１１−ピリド（４’　、
３’　：４，５）ピロロ（３，２，１−４ｊ　〕キノリ
ンを、９６ｍ１のアルコールと４８ｄのヒドラジン水和
物との混合物に溶解し、この混合物を６時間沸騰させた
。
次いで反応混合物を小体積まで蒸発し、冷却した。
生成した固体を吸引濾過し、アルコールで洗浄し、乾燥
した。この方法で２６３〜２６４°Ｃの融点を持つ、５
、８　’　ｇ　（６０％）の所望のカルボヒドラジドを
得た。
得た生成物１．８ｇ（５，１ｍ　ｍｏｌ）を３６ｍｆｌ
の水中に懸濁し、０．９ｍｌの製塩化水素酸を滴下して
溶解した。
次いで０．３６ｇ（５，２ｍ　ｍｏｌ）の亜硝酸ナトリ
ウムを２−の水に溶解した溶液を０°Ｃで滴下した。生
成した反応混合物を重炭酸ナトリウムでアルカリ性とし
た。沈澱物を吸引濾過し、水洗し、乾燥した。
収量１．８ｇ（９６％）；融点１６０〜１６２°Ｃ０こ
うして得たカルボン酸アジドを２．５戒の水と２ｍｌの
酢酸との混合物中に導入し、３０分間沸騰させた。次い
で反応混合物を真空中で蒸発し、この残留物を水中の重
炭酸塩と塩化メチレンとの混合物と一緒に振盪した。塩
化メチレン層を分離し、溶媒を蒸留によって除去し、溶
離剤として塩化メチレン／メタノール（９７／３）を用
いて残留物をシリカゲルでクロマトグラフした。２２４
〜２２５°Ｃの融点を有する１、０　ｇ（６２％）の所
望のアミンを得た。
ａ）で得た生成物０．５ｇ（１，６ｍ　ｍｏｌ）を１５
ｄの塩化メチレンに？容解した。０．１８ｇ（１，７６
ｍ　ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、０．１３１ｎ
１（１，９２ｍ　ｍｏｌ）の塩化アセチルを室温で滴下
した。３０分間か（はんした後、この混合物を重炭酸ナ
トリウムの５％溶液と一緒に振盪した。塩化メチレンを
真空中で蒸発により除去し、溶離剤として塩化メチレン
／メタノール（９８／２）を用いて残留物をシリカゲル
でクロマトグラフした。２１４〜２１５°Ｃの融点を有
する０、３７ｇ（６５％）の所望の生成物を得た。
同様の方法で、次記の化合物を調製した。
１）　　１０−エトキシカルボニルアミド−８−（４−
メチルフェニル）−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピリド（
４’　、３’：４，５）ピロロ（３，２，１−ｉｊ　）
キノリン：収率４４％。
融点１５６〜１５７°Ｃ０ ２）　　Ｎ−プロピル−Ｎ’　−（８−（４−メチルフ
ェニル）＝５．６−シヒドロー４■−ピリド（４’　、
３’　　：４．５　）ピロロ［３，２，１−ｉｊ　）キ
ノリニル−１０）−ウレア（実施例Ｖｌａ）の最終生成
物をプロビルイソシネートと反応させて調製した；収率
６３％；融点２６２°Ｃ（分解）。
実力ｍ二 １．４ｇ（４ｍ　ｍｏｌ）の８−フェニル−１０−エト
キシカルボニル−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピリドＣ４
’　、３’　：４，５）ピロロ（３，２，１−ｉｊ　）
キノリンを２５ｍ１のテトラヒドロフラン中に溶解し、
３０°Ｃの温度で０．５ｇ（１３ｍ　ｍｏｌ）の水素化
アルミニウムリチウムと１０　ｍｌのエーテルとの混合
物に滴下した。冷却した後、１　ｍｌｌの水と１　ｍｌ
の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を連続的に滴下した。１５
分間沸騰させた後、固体を濾別した。この濾液を真空中
で蒸発した。この残留物を２０ｍ１のエタノールで沸騰
させ、０°Ｃで２４時間保持した。固体を吸引濾過し、
乾燥した。２０９〜２１１°Ｃの融点を有する０、９５
ｇの所望の生成物を得た。
５１区 ２．４ｇ（５，９ｍ　ｍｏｌ）の１−　（２−（Ｎ−ベ
ンゾイル−アミノ）−２〜（エトキシカルボニル）−エ
チルｌ　−６，６−シメチルー５．６−シヒドロー４Ｈ
−ピロロ（３，２，１−ｉｊ　）キノリンを８　ｍｌの
オキシ塩化リン中で９０分間沸騰させた。次いで混合物
を真空中で蒸発し、この残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液と塩化メチレンとの混合物と一緒に振盪した。塩化
メチレン層を水洗し、真空中で蒸発した。溶離剤として
塩化メチレン／メタノール（９９／１）を用いて残留物
をシリカゲルでクロマトグラフした。所望の両分を真空
中で蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いでアル
コール性塩化水素酸を加えた。固体を吸引濾過し、乾燥
した。１７６〜１７６．５°Ｃの融点を有する１、０　
ｇの所望の塩化水素酸塩を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式１または２ ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中のＲ＿１は互いに独立して、１〜４個の炭素原子
    を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基；１〜４個の
    炭素原子を有するフッ素置換若しくは水酸基置換アルキ
    ル基；又は隣接炭素原子に結合する二つのアルキル基Ｒ
    ＿１が共同して５〜７個の炭素原子の環を構成してもよ
    く；又はＲ＿１は３〜６個の炭素原子を有するシクロア
    ルキル基；又はＲ＿１は、１個以上のフッ素原子若しく
    は必要に応じて置換された一個のフェニル基で置換され
    てもよい、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分
    枝鎖のアルコキシ基、アルキルチオ基若しくはアルキル
    スルホニル基；又は隣接炭素原子に結合する二つのアル
    コキシ基及び／又はアルキルチオ基が５若しくは６個の
    環原子からなる環を形成してもよく；又はＲ＿１は３〜
    ６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基若しくはシ
    クロアルキルチオ基；又はＲ＿１は２〜６個の炭素原子
    を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ−、アルキル
    チオ−若しくはアルキルスルホニルアルキル基；又はＲ
    ＿１はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコ
    キシ基が１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝
    鎖のアルコキシカルボニル基； ｎは０〜２の値； Ｒ＿２＋Ｒ＿３は、これらが結合する炭素原子と窒素原
    子及び中間の炭素原子と共同して、５〜１０個の環原子
    からなり、既に存在する前記窒素原子に加えてＯ，Ｓ，
    Ｓ−Ｏ若しく、はＳＯ＿２の群から選ばれた二番目のヘ
    テロ原子を含んでもよくかつスピロアルキル基を形成で
    きるアルキル基で置換されてもよい複素環基を構成し；
    Ｒ＿２＋Ｒ＿３により形成される環は、５若しくは６個
    の環原子からなりかつ必要に応じて置換されてもよい飽
    和若しくは不飽和の炭素環若しくは複素環で縮環化され
    てもよい； Ｒ＿４は水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の１〜８個の炭
    素原子を有するアルキル基、アルコキシ−若しくはアル
    キルチオアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル
    基、これらの基は１個以上のフッ素原子、シクロアルキ
    ル基、又は１個若しくは２個の置換基で置換されてもよ
    いフェニル基で置換されてもよく、前記フェニル基と縮
    環化される環を必要に応じて形成し；又はＲ＿４は、環
    がメチル基で置換されてもよい、３〜８個の炭素原子を
    有するシクロアルキル基若しくは５〜７個の炭素原子を
    有するシクロアルケニル基；又はＲ＿４は架橋炭化水素
    基；又はＲ＿４はアルコキシ基に１〜６個の炭素原子を
    有しかつアルキル基に１〜３個の炭素原子を有する直鎖
    若しくは分枝鎖アルコキシカルボニルアルキル基；又は
    Ｒ＿４はＲ＿７Ｒ＿８Ｎ−ＣＯ−Ｒ＿９−若しくはＲ＿
    ７Ｒ＿８Ｎ−ＳＯ＿２Ｒ＿９−基（ここでＲ＿７とＲ＿
    ８とは互いに独立して水素原子、１〜３個の炭素原子を
    有するアルキル基、若しくはＲ＿７とＲ＿８とが結合す
    る窒素原子と共同して複素環の５若しくは６員環を構成
    し；Ｒ＿９は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基）
    ；又はＲ＿４はアルキル基毎に１〜３個の炭素原子を有
    するアルキルスルホニルアルキル基、若しくはアルキル
    基に１〜３個の炭素原子を有しかつフェニル基が置換さ
    れてもよいフェニルスルホニルアルキル基；又はＲ＿４
    は０〜３個のＲ＿１＿０基で置換されたフェニル基 ｛ここでＲ＿１＿０は互いに独立して、１個以上のフッ
    素原子、１個のシアノ基、アルコキシ基に１〜６個の炭
    素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルコキシカルボニ
    ル基、Ｒ＿７Ｒ＿８Ｎ−ＣＯ−基若しくはＲ＿７Ｒ＿８
    Ｎ−ＳＯ＿２−基で置換されてもよい１〜６個の炭素原
    子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基（ここでＲ＿
    ７とＲ＿８とは上記したものと同じものを示す。）；又
    は隣接炭素原子に結合する二つの基Ｒ＿１＿０は、５〜
    ７個の環原子からなりかつ前記フェニル基と縮環化され
    る炭素環を形成し；又はＲ＿１＿０は、１個以上のフッ
    素原子を含むか若しくは隣接炭素原子に結合する二つの
    アルコキシ基若しくはアルキルチオ基が５〜７個の環原
    子からなる環と形成する、直鎖若しくは分枝鎖のアルキ
    ル （１〜４個の炭素）−オキシ−アルキル（０〜３個の炭
    素）基若しくはアルキル（１〜４個の炭素）−チオアル
    キル（０〜３個の炭素）基；又はＲ＿１＿０は３〜６個
    の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、シクロアルキ
    ルチオ基若しくはシクロアルキルスルホニル基；又はＲ
    ＿１＿０は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
    基；又はＲ＿１＿０は直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ
    カルボニル基、Ｒ＿７Ｒ＿８Ｎ−ＣＯ−若しくはＲ＿７
    Ｒ＿８Ｎ−ＳＯ＿２−（ここでＲ＿７とＲ＿８とは上記
    したものと同じものを示す）；又はＲ＿１＿０はハロゲ
    ン原子若しくは水酸基｝； 又はＲ＿４はＮ及び／又はＯ及び／又はＳがヘテロ原子
    として存在する単環若しくは二環式ヘテロアリール基； Ｒ＿５は存在しないか、又はＲ＿５はアルキル基（対イ
    オンとしてアニオンを伴なう）又は酸素原子； ｐは１又は２の値； Ｒ＿６は互いに独立して、少なくとも一つのＲ＿６基が
    １〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子
    、ニトリル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシ
    カルボニルアミノ基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ＿７Ｒ＿８基
    （ここでＲ＿７とＲ＿８とは上記したものと同じものを
    示す）、アルコキシ基が１〜８個の炭素原子を有する直
    鎖若しくは分枝鎖アルコキシカルボニル基、（０〜３個
    の炭素）アルコキシ−（１〜２個の炭素）−アルコキシ
    カルボニル基、ベンゼン環が必要に応じて置換されたベ
    ンジルオキシカルボニル基、Ｒ＿７Ｒ＿８Ｎ−ＳＯ＿２
    −基又はＲ＿７Ｒ＿８Ｎ−ＣＯ−基（ここでＲ＿７とＲ
    ＿８とは上記したものと同じものを示す）であることを
    条件として、水素原子；又はＲ＿６はヒドロキシメチル
    基、エステル化ヒドロキシメチル基、アルコキシ基が１
    〜６個の炭素原子を有するアルコキシメチル基、ベンゼ
    ン環が必要に応じて置換されたベンジロキシメチル基、
    若しくはアルキル（１〜６個の炭素）−ＳＯ＿２−基を
    示す〕で表わされる８，９−縮環化−ジヒドロ−β−カ
    ルボリン誘導体及び８，９−縮環化−３，４−β−カル
    ボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩。 ２、請求項１に記載された少なくとも１種の化合物を活
    性物質として含有することを特徴とする線維素溶解活性
    を有する薬剤組成物。 ３、請求項２に記載された薬剤組成物を用いることを特
    徴とする血塊の溶解若しくは予防方法。 ４、一般式１の化合物（ここでＲ＿５は存在しない）を
    、 ａ）次の一般式３ ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６、ｎ
    及びｐは請求項１で示したものと同じものを示す。Ｒ＿
    ５は水素原子を示す）で表わされる化合物をビシユラー
    −ナピエラルスキー（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒ
    ａｌｓｋｉ）閉環するか、又は を）次の一般式１１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） （式中のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６、ｎ
    及びｐは請求項１で示したものと同じものを示す） で表わされる化合物を脱水素化することに より、 製造することを特徴とするカルボリン誘導体の製造方法
    。 ５、一般式１又は２の化合物（ここでＲ＿５は酸素原子
    を示す）を、対応する一般式１又は２の化合物（ここで
    Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６、ｎ及びｐは
    請求項１に記載したものと同じものを示す。Ｒ＿５は水
    素原子を示すか又は存在しない）の酸化により製造する
    ことを特徴とする請求項４記載のカルボリン誘導体の製
    造方法。
JP1155920A 1988-06-20 1989-06-20 ８，９―縮環化―ジヒドロ―β―カルボリン誘導体及び８，９―縮環化―３，４―β―カルボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩、薬剤組成物、血塊の溶解若しくは予防方法、及びカルボリン誘導体の製造方法 Pending JPH0245485A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8801565 1988-06-20
NL8801565 1988-06-20
NL8900136 1989-01-20
NL8900136 1989-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0245485A true JPH0245485A (ja) 1990-02-15

Family

ID=26646394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1155920A Pending JPH0245485A (ja) 1988-06-20 1989-06-20 ８，９―縮環化―ジヒドロ―β―カルボリン誘導体及び８，９―縮環化―３，４―β―カルボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩、薬剤組成物、血塊の溶解若しくは予防方法、及びカルボリン誘導体の製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5332746A (ja)
EP (1) EP0347980A1 (ja)
JP (1) JPH0245485A (ja)
AU (1) AU628059B2 (ja)
CA (1) CA1338190C (ja)
DK (1) DK169731B1 (ja)
IL (1) IL90652A (ja)
NZ (1) NZ229587A (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0357122A3 (en) * 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
US6552017B1 (en) * 1999-06-15 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US8563567B2 (en) 2009-12-30 2013-10-22 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
US10947253B2 (en) 2019-08-05 2021-03-16 Ankh Life Sciences Limited Fused polycyclic dimers

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES273769A1 (es) * 1961-01-18 1962-06-01 Geigy Ag J R Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico
DD129791A5 (de) * 1976-04-13 1978-02-08 Synthelabo Verfahren zur herstellung von naphtyridinderivaten
US4200638A (en) * 1977-09-30 1980-04-29 Omnium Chimique Societe Anonyme Indole derivatives and therapeutically acting drugs
NL189463C (nl) * 1978-12-28 1993-04-16 Omnichem Sa Indolonaftyridinederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en geneesmiddel voor de behandeling van cardiocirculatore en cerebrovasculaire aandoeningen.
LU84664A1 (fr) * 1983-02-25 1984-11-08 Onmichem S A Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique
EP0300541B1 (en) * 1987-07-20 1996-03-27 Duphar International Research B.V 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline derivatives
DK686688A (da) * 1987-12-14 1989-06-15 Duphar Int Res 8,9-annelerede beta-carboliner, deres fremstilling og laegemidler indeholdende forbindelserne
EP0357122A3 (en) * 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties

Also Published As

Publication number Publication date
CA1338190C (en) 1996-03-26
IL90652A (en) 1993-08-18
AU3650189A (en) 1989-12-21
DK294989D0 (da) 1989-06-15
DK169731B1 (da) 1995-01-30
AU628059B2 (en) 1992-09-10
IL90652A0 (en) 1990-01-18
US5332746A (en) 1994-07-26
EP0347980A1 (en) 1989-12-27
DK294989A (da) 1989-12-21
NZ229587A (en) 1991-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4107687B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
JP2016155812A (ja) トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物
WO2016034137A1 (zh) 吡唑并[3，4-c]吡啶类衍生物
JPH01254678A (ja) ジヒドロピリジン化合物
JPH0245485A (ja) ８，９―縮環化―ジヒドロ―β―カルボリン誘導体及び８，９―縮環化―３，４―β―カルボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩、薬剤組成物、血塊の溶解若しくは予防方法、及びカルボリン誘導体の製造方法
JP3853389B2 (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
US4330550A (en) Oxoimidazolinealkanoic acids and their salts and esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7388096B2 (en) Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
DK154083B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf
JP2539734B2 (ja) フェニルアルカン酸エステル
PT770082E (pt) Derivados de acido dioxo-tiopirano-piridinocarboxilico e sua utilizacao como medicamentos
HUT56340A (en) Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH04230685A (ja) インドロナフチリジン類
AU2005317158A1 (en) Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
JP2003513097A (ja) Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体
JPH01172386A (ja) カルボリン誘導体、その製造方法およびカルボリン誘導体を有効成分とする線維素溶解剤
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
JPH02233682A (ja) ８，９―アヌレーション化―１，２，３，４―テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体
US3410844A (en) 2, 3, 4, 5-tetrahydro-2-oxo-1h-1, 4-benzodiazepine-3-carboxylic acid, esters and related compounds
JPS63225354A (ja) アゼチジノン誘導体
ZA200100238B (en) Bispiperidines as antithrombotic agents.
CS199258B2 (en) Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup
JPS61197557A (ja) インダン誘導体およびその製法
JPH02311479A (ja) キノリン誘導体
CZ99594A3 (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds