JPH02233682A

JPH02233682A - ８，９―アヌレーション化―１，２，３，４―テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体

Info

Publication number: JPH02233682A
Application number: JP2007250A
Authority: JP
Inventors: Derk Hamminga; デルク　ハミンガ; Wijngaarden Ineke Van; イネーケ　ファン　ウィエインハールデン; Johannes W C M Jansen; ヨハネス　ウィルヘルムス　カタリナ　マリア　ヤンセン
Original assignee: Duphar International Research BV
Current assignee: Duphar International Research BV
Priority date: 1989-01-19
Filing date: 1990-01-18
Publication date: 1990-09-17
Also published as: AU4851090A; CA2007815A1; IL93068A0; EP0380155A1; US5066649A; IL93068A; AU635517B2; NZ232121A; ZA90301B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な８．９−アヌレーション化−１．２，３
．４−テトラヒド口ーβ一カルボリン誘導体類、それら
の塩及びそれらのプロドラッグ、上記化合物の製造及び
少なくとも１種の該化合物を有効成分として含む医薬組
成物に関するものである。

驚くべきことに、次の式（１）で表される化合物及びこれらの塩とプロドラッグは優れ
たフィブリン溶解特性を有し、特に経口有効フィブリン
溶解剤として用いることができることを見出した．上記一般式（１）中の記号は次の意味を示す。

Ｒ＋は、１〜３個の炭素（Ｃ）原子を有する直鎖若しく
は分技アルキル、又は１〜４個のＣ一原子を有する直鎖
又は分技アルコキシ若しくはアルキルチオ、又はＲ１が
ＲｆＩＲ６Ｎ−ＣＯ一基で式中の６及びれは各々相互に
独立して水素１〜３個のＣ原子を有するアルキルを示し
、又は窒素原子と共に複素環式５一又は６一員環を形成
し、又はＲ，はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチルであり：ｎはＯ又はｌであり；Ｚは２個の炭素原子及び窒素原子と共に９〜１２個の環
原子からなる複素環式基を形成し、該複素環式基はすで
に存在する窒素原子に加えて硫黄原子を第２のへテロ原
子として含むことができ、該基は１〜４個のメチル基又
は、スピロアルキル基で置換することができ、Ｒ２は水素、１〜８個のＣ原子を有する直鎖又は分技ア
ルキル、２〜８個のＣ原子を有するアルケニル又はアル
キニルで、該基は、１個又はそれ以上のフッ素原子、ハ
ロゲン原子、１〜３個のＣ原子を有するアルキル基、メ
トキシ又はトリフルオロメチルで置換することができる
フエニル基若しくは、シクロプ口ピルキル基で置換する
ことができ、又はＲ８は１〜４個のＣ原子を有する１個
又はそれ以上のアルキル基で置換することのできる３〜
８個のＣ原子を有するシクロアルキル、又はＲ２は５〜
７個のＣ原子を有するシクロアルケニル、又はＲ２は０
〜２個の基Ｐ，で置換することができるフェニル基で、
Ｒｔは１個又はそれ以上のフッ素原子で置換することが
できる１〜４個のＣ原子を有する直鎖若し《は分技アル
キル、又は隣接炭素原子に結合する２個のアルキル基Ｒ
，がフエニル基にアヌレーション化される５〜７個のＣ
原子からなる環を形成し、又はＲ，は３〜７個のＣ原子
を有するシクロアルキル、シクロアルコキシ又はシクロ
アルキルチオ、又はＰ，はアルコキシ基中に１〜４個の
Ｃ原子を有する直鎖又は分技アルコキシカルボニル、又
はＲ，はハロゲン若しくはヒドロキシ；Ｐ，は水素又は１〜６個のＣ原子を有する直鎖若しくは
分枝アルキル、Ｒ４は水素又は１〜４個のＣ原子を有する直鎖若しくは
分枝アルキルである．本発明の一般式（１）の化合物を用いて医薬上許容し得
る酸付加塩を生成する適切な酸は、例えば塩酸、酢酸、
硫酸、リン酸、硝酸．及びクエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸、安息香酸、ｐトルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸である。

記号Ｒ２及びＲ３が異なる意義を有する場合及び／又は
基Ｚが２個の炭素原子及び窒素原子と共に置換すること
のできる環を構成する場合には、一般式（１）の化合物
は１個又はそれ以上のキラル中心を含む。本発明はラセ
ミ体及び各々のエナンチオマーの双方に関するものであ
る。

本発明は更に一般式（１）の化合物のプロドラッグ、す
なわちそれ自体では不活性であり、それから例えばエス
テル基又はエーテル基のような簡単に移動できる基を分
離した後、一般式（１）の有効（活性）化合物を得る上
記化合物の誘導体に関するものである。

本発明のカルボリン誘導体は経口的に活性なフィブリン
溶解剤であり、従って既に生成した静脈、若し《は動脈
の血栓（凝塊）をコントロールし、又は血栓（凝塊）を
回避するために投薬することができる．該化合物は例え
ば手術の間の短期間に、又は心筋梗塞、大脳若しくは末
梢疾患後の危険が高まった間の長い期間に使用すること
ができる。

最も優れた化合物は、組織のプラスミノーゲン活性体活
性が増加することにより活性化することができ、その結
果、自発性出血の可能性を回避することができる。

本発明の化合物の経ロフィブリン溶解有効活性は、いわ
ゆるＤ　Ｂ　Ｃ　Ｌ　Ｔ　（ｄｉｌｕｔｅｄ　ｂｌｏｏ
ｄ　ｃｌｏｔｌｙｓｉｓ　ｔｅｓｔ　（ディルーティッ
ド　ブラッド　クロット　ライシス　テスト）、テイラ
ー・エフ・ビ−　（Ｔａｙｌｏｒ　Ｆ．Ｂ）　　らのＦ
ｅｄ．Ｐｒｏｃ．（１９８１），　４０，２０９２〜２
０９Ｂ　）に最初に示された。ラットを試験すべき化合
物を用いて経口的に処置した．１〜３時間後、血液を採
取した。＋２ＳＩ　−ラベルド（ｌａｂｅｌｌｅｄ）フ
ィブリノーゲン及びトロンビンを添加し、その結果血液
凝固が生じ、試験されるべき化合物により生じるフィブ
リン溶解活性の程度に応じて該血餅は未処置の動物の血
液凝固と比較して極めて速く溶解した。

組織のプラズミノーゲン活性剤活性の増加を内皮細胞の
培養で測定した〔トロンボシス　ディア中シス　ヘモラ
ギス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｄｉａｔｈｅｓｉｓ　Ｈ
ａｅｍ−ｏｒｒｈａｇｉｓ）　、スタントガルト（Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ）　．　３４（１９７５），　Ｐ−８２
５〜８３９；及びトロンボシス　エンド　へモスタシス
（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　｝Ｉａｅｍｏｓｔａ
ｓｉｓ）紅，　（１９８４），　Ｐ　３９２）。

本発明の若干の化合物は、例えば抗攻撃性又は抗精神性
のような精神作用活性を有する。かかる活性はオランダ
国特許第８４０３９１７号及び第８４０３９１８号明細
書に記載されている試験で見出された。

本発明の薬理学的な活性化合物、それらの塩及びプロド
ラッグを、投与に適した形、例えば丸剤、錠剤、コーテ
ィング錠、カプセル、粉末、注射液等にかかる目的に対
し通常用いる方法で成形することができ、また同時に、
固体若しくは液体担体物質のような適切な補助副物質を
用いることができる。

本発明の化合物の投薬量は、処置すべき病気の特性及び
重大性に、更に投与方法に応じて用いられる。

一般式（１）で表される化合物は少なくとも次の方法の
１つで調製することができる。

ａ）　アドバンス　イン　ヘテロサイクリック　ケミス
トリー（八ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）３巻、Ｐ　７９〜２０７
（カルボリン）に記載されている方法に類似するもので
ある。

更に、特にかかる型の化合物を、次の一般式（２）（但
し、式中のＲｌ＋Ｒ４＋ｎおよびＺは上記のものと同じ
ものを示す）で表される化合物又はそれらの塩を、次の
一般式（３）で表される化合物を次の一般式（５）又は（６）（但し
、式中のＲ２およびＲ，は上記のものと同じものを示す
）で表されるカルボニル化合物と反応することにより高
収率で得ることができる。好ましくは、該反応は例えば
酢酸、アルコール等の適切な溶剤中、１０〜１２０″Ｃ
の温度で実施する。

かかる製造方法に必要とされる一般式（２）の出発化合
物を、類似化合物の合成に関する既知の方法で、例えば
次の一般式（４）で表される化合物〔上記式中のＲｌ＋　Ｒ４＋　　ｎお
よびＺは上記のものと同じものを示す（κ旧ｒａｉｙａ
　Ｇｅｔｅ−ｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｓｈ　Ｓｏ
ｅｄｉｎｅｉｉ　（１９７３）＋　Ｐ　２１３〜２１８
およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ＣｈｅＩＩ１１
１　＋　（１９７４ＬＰ３８７〜３９３も参照）〕と反
応させることにより得ることができる。

かかる反応に必要とされる一般式（４）のヒドラジンは
一殻式（７）（但し式中のＲ，，ｎ及びＺは上記のものと同じものを
示す）で表される対応化合物を二トロ化し、次いで還元
することによりとりわけ製造することができる；一般式
（７）の化合物の優れた製造方法は例えば次のようなも
のである。

ｉ）　　Ｚが−ＣＨｔ−Ｚ”　−　ｃｕｔ一基である場
合（式中、２個のーＣｕｔ一基を伴うＺ′は上記のＺ基
を示す）、次の反応式 ■ に従い、２，３−アヌレーション化インドールを酸化し
、次いで還元することにより得る。

ｉｉ）　　−Ｚ″−ＣＯＷ一基の場合（式中、−ＣＵｔ
一基を伴う２″は上記のＺ基を示す）、次の反応式■ に従い、シュミット反応、次いで得られたラクタムの還
元反応により得る。

ｂ）一般式（１）の化合物（但し、式中のＲ，，　Ｒｔ
ｎ及びＺは上記のものと同じもの、Ｒ，及びＲ４は水素
原子を示す）は次の一般式（８）で表される類似出発化合物を、例えば水素のような適切
な還元剤を用いて触媒により還元することで高収率で製
造することができる。一般式（８）の出発化合物は、次
の一般式（９）で表される化合物のビシュラ一一ナピエラルスキー閉環
により高収率で得ることができる。適切なビシュラ一一
ナピエラルスキー閉環方法はオルガニック　リアクショ
ン（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）　、第■巻、
Ｐ−７４にとりわけ記載されている。

Ｃ）　一般式（１）の化合物（但し式中のＲ４は水素と
は異なるものを示す）は、それ自体既知の方法で類偵化
合物（但し式中のＲ４はＨを示す）をＲａ　　Ｙ化合物
（但し式中のＲ４は水素・以外の一般式（１）のものと
同じもの、Ｙはハロゲン、エトキシ力ルポニルオキシ又
はアセトキシのような反応性基を示す）と反応させるこ
とにより高収率で得ることができる。

（実施例）本発明を次の実施例により説明する。

１１−シクロへキシル−４５６７８９ａ）　　１５．０ｇ（８５．１ｍｍｏｌ）の２．　３，
　４，　５，　６．　７−へキサヒドロ−１｝１−１−
ペンゾアゾニンヲ、窒素雰囲気下、５３ｄの水に１４ｍ
の濃硫酸を含むものと、３５ｄの塩化メチレンの混合液
に添加した。該混合物を−５゜Ｃまで冷却し、５　ｇ　
　（８５．１ａ＋ｍｏｌ）の窒化ナトリウムが３１ｄの
水に溶解した溶液を最大Ｏ″Ｃで攪拌しながら滴下した
。次いで該混合物を更に１時間Ｏ′Ｃで撹拌した。塩化
メチレン層を分離し、乾燥し、真空で蒸発させた。かか
る方法で１７．２ｇ　（＝９８％）の褐色油を得た。

ｂ）　　１７．０ｇ　（８３．３ｍｓｏｌ）の上記最終
生成物を７８ｄの乾燥テトラヒド口フランに溶解して、
これを、窒素雰囲気下、１５７　ｍのテトラヒド口フラ
ンに６．３ｇ（１６６．６ｍｇｍｏｌ）のりチウムアノ
レミニウムヒドリドを含む沸騰懸濁液に滴下した。次い
で該反応混合物を１時間沸騰させた。次いで冷却し、６
．３　ｄの水、１２．６ｄの２Ｎ水酸化ナトリウム及び
１２．６ｄの水を次々に滴下した。ついで該混合物を１
５分間沸騰させ、冷却し、ろ過した。該ろ液を真空中で
蒸発させた．かかる方法で、１５．３ｇの粗ｌ−アミノ
ー２，３，４，５．６．７−へキサヒドロ−ｌＨ−ペン
ゾアゾニンを得た。かかる生成物は、次の反応に対して
十分に純粋であった。

ｃ）　　ｂ）の最終生成物（１５．３ｇを、１６０　ｍ
のメタノール及び１６ｄの水の混合物に溶解した。９．
４ｇの４−クロロブチルアルデヒドを添加し、該混合物
を１６時間沸騰させた。次いで真空中で蒸発させた。

残留物を、塩化メチレン及び踵の水酸化ナトリウムの混
合物で振とうした。塩化メチレン層を分離し、真空中で
蒸発させた。残留物を、溶離液として塩化メチレン／メ
タノール／アンモニア９２．５／７／０．５を用いてフ
ラッシュクロマトグラフイーにより精製した。有効な留
分を蒸発させた後、１１．０ｇの１−（２−アミノエチ
ル）４，５，６，７，８．９−へキサヒドロピ口口［３
，２，ｌ−ｆｍ］　　［１１ベンゾアゾニンを得た。

ｄ）　　１．５ｇ（６．２＋＋ｖ＋ｏｌ）の上記最終生
成物を、０．６９ｇ（６．２　ｍａｏｌ）のシクロへキ
シル力ルボキシアルデヒドと一緒に、３０ｄの酢酸中で
溶解し、４０″Ｃで４８時間加熱した。次いで該混合物
を真空中で蒸発させ、塩化メチレン及び２Ｎの水酸化ナ
トリウムで振とうした。塩化メチレン層を分離し、蒸発
させ、塩化メチレン／メタトール（９５／５）を溶離液
として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー展開し
た。有効な留分を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エ
チル中で溶解させ、その後アルコール塩酸を添加した。

かかる方法で、２５３〜２５４゜Ｃの融点を有する１．
５１ｇ（６５％）の所望の塩酸塩を得た。

次の化合物を同様の方法で得た。

ａ）１１−（１−フルオローエチレン）−４．５，６，
　　７，　　８，　　９，　１１．　１２．　１３．　
１４−デカヒドロビリド［４’　．３′　：４，５］ピ
ロロ［３，２．１一ｊ！ｍ］　　［１］ペンズアゾニン
ヒドロクロリド、融点２３３〜２３４゜Ｃｂ）１２−（４−イソブロビルフェニル）−５．６，７
，　　８，　　９，　１０．　１２，　１３．　１４．
　１５−デカヒドロー４Ｈ−ピリド［４’　，３’　　
：　４．５］ピロロ［３，２．１−ｍｎ］　　［１１ベ
ンズアゼシンヒド口クロリド、融点２０９〜２０９．５
゜Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１、次の式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中Ｒ＿１は１〜３個の炭素（ｃ）原子を有する直鎖
若しくは分枝アルキル、又は１〜４個のＣ−原子を有す
る直鎖又は分枝アルコキシ若しくはアルキルチオ、又は
Ｒ＿１はＲ＿５Ｒ＿６Ｎ−ＣＯ−基（式中のＲ＿５及び
Ｒ＿６Ｎは各々相互に独立して水素１〜３個のＣ原子を
有するアルキルを示し、又は窒素原子と共に複素環式５
−又は６−員環を形成する）、又はＲ＿１はヒドロキシ
、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルであり；ｎは０又は１であり；Ｚは２個の炭素原子及び窒素原子と共に９〜１２個の環原子からなる複素環式基を形成し、該複素
環式基はすでに存在する窒素原子に加えて硫黄原子を第
２のヘテロ原子として含むことができ、該基は１〜４個
のメチル基又は、スピロアルキル基で置換することがで
き、Ｒ＿２は水素、１〜８個のＣ原子を有する直鎖又は分枝
アルキル、２〜８個のＣ原子を有するアルケニル又はア
ルキニルで、該基は、１個又はそれ以上のフッ素原子、
ハロゲン原子、１〜３個のＣ原子を有するアルキル基、
メトキシ又はトリフルオロメチルで置換することができ
るフェニル基若しくは、シクロプロピルキル基で置換す
ることができ、又はＲ＿２は１〜４個のＣ原子を有する
１個又はそれ以上のアルキル基で置換することのできる
３〜８個のＣ原子を有するシクロアルキル、又はＲ＿２
は５〜７個のＣ原子を有するシクロアルケニル、又はＲ
＿２は０〜２個の基Ｒ＿７で置換されたフェニル基で、
Ｒ＿７は１個又はそれ以上のフッ素原子で置換すること
ができる１〜４個のＣ原子を有する直鎖若しくは分枝ア
ルキル、又は隣接炭素原子に結合する２個のアルキル基Ｒ＿７がフェニル基にアヌレーション化される５〜７個
のＣ原子からなる環を形成し、又はＲ＿７は３〜７個の
Ｃ原子を有するシクロアルキル、シクロアルコキシ又は
シクロアルキルチオ、又はＲ＿７はアルコキシ基中に１
〜４個のＣ原子を有する直鎖又は分枝アルコキシカルボ
ニル、又はＲ＿７はハロゲン若しくはヒドロキシ；Ｒ＿３は水素又は１〜６個のＣ原子を有する直鎖若しく
は分枝アルキル、Ｒ＿４は水素又は１〜４個のＣ原子を有する直鎖若しく
は分枝アルキルを示す）で表される化合物及びこれらの塩とプロドラック。２、有効成分として少なくとも１個の請求項１に記載の
化合物を含むフィブリン溶解活性を有する医薬組成物。３、血餅（ｂｌｏｏｄｃｌｏｔｓ）を溶解し予防するに
あたり、請求項２に記載の組成物を用いることを特徴と
する血餅を溶解・予防する方法。４、請求項１に記載のカルボリン誘導体を製造するにあ
たり、次の一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は請求項１のものと同じものを示す）で表
される化合物を次の一般式（３）▲数式、化学式、表等
があります▼（３）（式中の記号は請求項１のものと同じものを示す）で表
される化合物と、それ自体既知の方法で転化することを
特徴とするカルボリン誘導体の製造方法。５、請求項１に記載のカルボリン誘導体を製造するにあ
たり、次の一般式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１、ｎ、Ｒ＿２及びｚは請求項１に記載の
ものと同じものを示す）で表される化合物をそれ自体既
知の方法で一般式（１）（式中のＲ＿３及びＲ＿４は水
素を示す）の化合物に還元することを特徴とするカルボ
リン誘導体の製造方法。６、請求項１に記載のカルボリン誘導体を製造するにあ
たり、一般式（１）の化合物（式中のＲ４は水素を示す
）を化合物Ｒ＿４−Ｙ（式中のＲ＿４は水素を除いて請
求項１に記載のものと同じもの、Ｙは反応性基を示す）
と転化することを特徴とするカルボリン誘導体の製造方
法。