JPH0770137A - 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬製剤及びそれらの調製方法 - Google Patents

二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬製剤及びそれらの調製方法

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JPH0770137A
JPH0770137A JP6168505A JP16850594A JPH0770137A JP H0770137 A JPH0770137 A JP H0770137A JP 6168505 A JP6168505 A JP 6168505A JP 16850594 A JP16850594 A JP 16850594A JP H0770137 A JPH0770137 A JP H0770137A
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リンツ ギュンター
Frank Himmelsbach
ヒンメルスバッハ フランク
Helmut Pieper
ピーペル ヘルムート
Volkhard Austel
アウシュテル フォルクハルト
Thomas Dr Mueller
ミューラー トーマス
Johannes Weisenberger
ヴァイゼンベルガー ヨハネス
Brian Guth
グート ブライアン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 有益な薬理学的性質、例えば、凝集抑制作用
を有する二環式複素環化合物の提供。 【構成】 たとえば、２−［４−［（トランス−４−カ
ルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フ
ェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン、２−［４−［（トランス−４
−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］
−フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−
チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、及びこれらの類縁体
を含む二環式複素環化合物、それらの製造方法及び当該
化合物、その互変異性体、立体異性体またはこれらの塩
を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、二環式複素環化合物、
これらの化合物を含む医薬製剤及びそれらの調製方法に
関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【０００３】
【化１０】
【０００４】の二環式複素環化合物、それらの互変異性
体、それらの混合物を含むそれらの立体異性体及びこれ
らの塩、特に、無機または有機の酸または塩基とのその
生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、好
ましくは抗凝集作用を有する）、これらの化合物を含む
医薬組成物並びにこれらの使用に関するだけでなく、そ
れらの調製方法に関する。上記の一般式Ｉにおいて、Ｙ
1 は窒素原子または基Ｒ1 により置換された炭素原子を
表し、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基を表し、Ｙ2 は
基Ｒ1 （Ｒ1 は先に定義されたとおりである）により置
換された窒素原子を表し、またはＹ2 は酸素原子もしく
は硫黄原子を表し、Ａは-N=CH-NR2-(CH2) m - ブリッ
ジ、-(CH2)m -NR2-CH=N-ブリッジ、-CH=CH-N=CH-ブリッ
ジ、-CH=N-CH=CH-ブリッジまたは-(CH2)n -NR2-(CH2)p
- ブリッジを表し、これらはその炭素部分中で１個また
は２個のアルキル基により置換されていてもよく、（式
中、ｍは数１または２を表し、ｎ及びｐ（これらは同一
であってもよく、また異なっていてもよい）は夫々数
１、２または３を表し、かつＲ2 は水素原子、合計２〜
７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、アル
キル基、フェニルアルキル基、アリルオキシカルボニル
基、フェニルアルコキシカルボニル基、トリフルオロメ
チルカルボニル基、R1CO- 基またはR3CO-O-CHR1-OCO-基
（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりであり、かつＲ3
はC1-5アルキル基、C5-7シクロアルキル基、フェニルア
ルキル基またはフェニル基を表す）を表す）
【０００５】Ｂは必要によりフッ素原子、塩素原子もし
くは臭素原子またはシアノ基、トリフルオロメチル基、
アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルス
ルフェニル基、アルキルスルフィニル基もしくはアルキ
ルスルホニル基により一置換または二置換されていても
よいフェニレン基（これらの置換基は同じであってもよ
く、また異なっていてもよく、更に１個または２個のメ
チン基は夫々Ｎ原子により置換されていてもよい）を表
し、またはＢは１，４−シクロヘキシレン基（１位また
は４位の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていて
もよく、または１位及び４位の＞ＣＨ−単位は夫々窒素
原子により置換されていてもよい）を表し、またはＢは
１，４−シクロヘキシレン基（２位のメチレン基または
２位及び５位のメチレン基は夫々−ＮＲ4 基により置換
されており、１個もしくは２個の窒素原子または１個も
しくは２個の−ＮＲ 4 基を含むこうして得られた環中
で、窒素原子に隣接する１個または２個のメチレン基は
カルボニル基により置換されていてもよいが、一つのカ
ルボニル基のみが夫々の環窒素原子に隣接していてもよ
い）を表し、またはＢは３，４−デヒドロ−１，４−ピ
ペリジニレン基もしくは１，３−ピペリジニレン基を表
し、（式中、Ｒ4 は水素原子またはアルキル基もしくは
フェニルアルキル基を表す）
【０００６】Ｃは-CH2- 基、-CH2CH2-基、-CO-基、-CH2
-SO2- 基または-SO2-CH2- 基を表し、またはＣは-CH2-C
O-基もしくは-NR4-CO-基（夫々の場合にそのカルボニル
基は基Ｄに結合されており、かつＲ4 は先に定義された
とおりである）を表し、またはＣは-CH2-NR4- 、-NR4-C
H2- 、-O-CH2- 、-CH2O-、-S-CH2- 、-CH2-S- 、-SO-CH
2-または-CH2-SO-（スルフィニル基、または窒素原子、
酸素原子もしくは硫黄原子は基ＢまたはＤの窒素原子に
直接または１個の炭素原子を介して結合されていなくて
もよく、かつＲ4 は先に定義されたとおりである）を表
し、Ｄは１，４−シクロヘキシレン基または１，４−シ
クロヘキサ−３−エニレン基を表し、基Ｃ、ＥまたはＦ
に結合された一方または両方の＞ＣＨ−単位は窒素原子
により置換されていてもよく、また基ＥまたはＦに結合
された＞ＣＨ−単位は＞Ｃ＝ＣＨ−基により置換されて
いてもよく、またはＤは−ＮＲ5 −Ｘ基を表し、［式
中、Ｘは直鎖もしくは分枝C1-5アルキレン基または１，
４−シクロヘキシレン基を表し、かつＲ5 は水素原子、
アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するフェニル
アルキル基、またはC1-6アルキル基（これは１位、２位
または３位でモルホリノカルボニル基、ピロリジノカル
ボニル基、ピペリジノカルボニル基もしくはヘキサメチ
レンイミノカルボニル基または（Ｒ6 ＮＲ7)−ＣＯ−基
により置換されていてもよい（式中、Ｒ6 は水素原子、
C1-5アルキル基、C5-7シクロアルキル基、またはフェニ
ル基もしくはフェニルアルキル基を表し、かつＲ7 は水
素原子、C1-4アルキル基、C5-7シクロアルキル基または
フェニル基を表す))、を表す］
【０００７】Ｅはアルキレン基を表し、またはＤがＮ原
子を介して基Ｆに直接結合されていない場合には、Ｅは
また結合を表してもよく、かつＦはＲ8 Ｏ−基により置
換されたカルボニル基を表し、（式中、Ｒ8 は水素原
子、C1-6アルキル基（これは１位、２位または３位でモ
ルホリノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペ
リジノカルボニル基、ヘキサメチレンイミノカルボニル
基または（Ｒ6 ＮＲ7)−ＣＯ−基（式中、Ｒ6 及びＲ7
は先に定義されたとおりである）により置換されていて
もよく、または２位または３位でモルホリノ基もしくは
ピロリジノン−１−イル基により置換されていてもよ
い）を表し、またはＲ8 はフェニルアルキル基もしくは
ピリジルアルキル基を表し、またはＲ8 はC4-8シクロア
ルキル基もしくはシクロアルキル部分中に３〜８個の炭
素原子を有するシクロアルキルアルキル基（そのシクロ
アルキル部分はC1-4アルキル基またはC1-4アルキル基と
１個〜３個のメチル基により置換されていてもよい）を
表し、またはＲ8 はビシクロアルキル基もしくはビシク
ロアルキルアルキル基（夫々の場合のビシクロアルキル
部分は６個〜10個の炭素原子を含み、更に１個〜３個の
メチル基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｒ 8 はインダニル基もしくはシンナミル基を表す）、ま
たは
【０００８】Ｆはホスホノ基、Ｏ−アルキルホスホノ基
またはR9CO-O-CHR6-O-CO- 基を表し（式中、Ｒ6 は先に
定義されたとおりであり、かつＲ9 はC1-5アルキル基、
夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基、C
1-4アルコキシ基またはフェニル基、フェニルアルキル
基もしくはフェニルアルコキシ基を表す）、特にことわ
らない限り、上記のアルキル部分、アルキレン部分また
はアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでい
てもよい。更に、本発明は、一般式
【０００９】
【化１１】
【００１０】（式中、Ｂ〜Ｆは先に定義されたとおりで
あり、かつＲ10は夫々アルキル部分中に１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基またはフェニルアルキル基を表
す）により表される中間体生成物、及びこれらの塩に関
する。
【００１１】上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｙ1
が窒素原子または基Ｒ1 により置換された炭素原子を表
し、Ｒ1 が水素原子またはアルキル基を表し、Ｙ2 が基
Ｒ1 （Ｒ1 は先に定義されたとおりである）により置換
された窒素原子を表し、またはＹ2 が酸素原子または硫
黄原子を表し、Ａが-CH=CH-N=CH-ブリッジ、-CH=N-CH=C
H-ブリッジまたは-(CH2)n -NR2-(CH2) p - ブリッジを表
し、（式中、ｎ及びｐ（これらは同一であってもよく、
また異なっていてもよい）は夫々数１、２または３を表
し、かつＲ2 は水素原子、合計２〜６個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル基、またはアルキル基、アリ
ルオキシカルボニル基もしくはトリフルオロメチルカル
ボニル基を表す）
【００１２】Ｂが必要によりフッ素原子、塩素原子もし
くは臭素原子またはアルキル基、トリフルオロメチル基
もしくはアルコキシ基により一置換または二置換されて
いてもよいフェニレン基（これらの置換基は同じであっ
てもよく、また異なっていてもよく、更に１個または２
個のメチン基は夫々Ｎ原子により置換されていてもよ
い）を表し、またはＢが１，４−シクロヘキシレン基
（１位または４位の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換
されていてもよく、または１位及び４位の＞ＣＨ−単位
は夫々窒素原子により置換されていてもよい）を表し、
またはＢが３，４−デヒドロ−１，４−ピペリジニレン
基もしくは１，３−ピペリジニレン基を表し、Ｃが-CH2
- 基、-CH2CH2-基、-CO-基、-CH2-SO2- 基または-SO2-C
H2- 基、-CH2-CO-基もしくは-NR4-CO-基（夫々の場合の
そのカルボニル基は基Ｄに結合されており、かつＲ4 は
水素原子またはアルキル基を表す）を表し、またはＣが
-CH2-NR4- 、-NR4-CH2- 、-O-CH2- 、-CH2O-、-S-CH2-
、-CH2-S- 、-SO-CH2-または-CH2-SO-（スルフィニル
基または窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子は基Ｂま
たはＤの窒素原子に直接または１個の炭素原子を介して
結合されていなくてもよく、かつＲ4 は先に定義された
とおりである）を表し、
【００１３】Ｄが１，４−シクロヘキシレン基または
１，４−シクロヘキサ−３−エニレン基を表し、基Ｃに
結合されている１位の＞ＣＨ−単位、または基Ｅまたは
Ｆに結合されている４位の＞ＣＨ−単位、または両方の
＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよく、
また４位の＞ＣＨ−単位は＞Ｃ＝ＣＨ−基により置換さ
れていてもよく、またはＤが−ＮＲ5 −Ｘ基を表し、
（式中、Ｘは直鎖もしくは分枝C1-5アルキレン基または
１，４−シクロヘキシレン基を表し、かつＲ5 は水素原
子、またはアルキル基もしくはフェニルアルキル基を表
す）
【００１４】Ｅがアルキレン基を表し、またはＤがＮ原
子を介して基Ｆに直接結合されていない場合には、Ｅが
また結合を表してもよく、かつＦがＲ8 Ｏ−基により置
換されたカルボニル基を表し、（式中、Ｒ8 は水素原
子、C1-6アルキル基（これは１位、２位または３位でフ
ェニル基またはピリジル基により置換されていてもよ
く、または２位または３位でモルホリノ基により置換さ
れていてもよい）を表し、またはＲ8 はC4-8シクロアル
キル基もしくはシクロアルキル部分中に３〜８個の炭素
原子を有するシクロアルキルアルキル基（夫々の場合、
シクロアルキル部分はC1-4アルキル基またはC1-4アルキ
ル基と１個〜３個のメチル基により置換されていてもよ
い）を表し、またはＲ 8 はビシクロアルキル基もしくは
ビシクロアルキルアルキル基（夫々の場合のビシクロア
ルキル部分は６個〜10個の炭素原子を含み、更に１個〜
３個のメチル基により置換されていてもよい）を表し、
またはＲ8 はインダニル基もしくはシンナミル基を表
す）、または
【００１５】ＦがR9CO-O-CHR6-O-CO- 基を表す（式中、
Ｒ6 は水素原子、アルキル基、フェニル基または５〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、かつＲ
9 はC1-5アルキル基、C1-4アルコキシ基、またはフェニ
ル基もしくはC5-7シクロアルキルオキシ基を表す）化合
物、その互変異性体、これらの混合物を含む立体異性体
及びこれらの塩、並びに一般式(Ia)の新規な中間体生成
物（式中、Ｂ〜Ｆは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｒ10はアルキル基を表す）であり、特にことわらない限
り、上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコ
キシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよ
い。
【００１６】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｙ1 が窒素原子または基Ｒ1 により置換された炭素原子
を表し、Ｒ1 が水素原子またはメチル基もしくはエチル
基を表し、Ｙ2 が基Ｒ1 （Ｒ1 は先に定義されたとおり
である）により置換された窒素原子を表し、またはＹ2
が酸素原子または硫黄原子を表し、Ａが-CH=CH-N=CH-ブ
リッジ、-CH=N-CH=CH-ブリッジ、-(CH2)2 -NR2-CH2- ブ
リッジまたは-(CH2)2 -NR2-(CH2)2 - ブリッジを表し、
（式中、Ｒ2 は水素原子、メチル基、エチル基、アリル
オキシカルボニル基もしくはトリフルオロメチルカルボ
ニル基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基を表す）Ｂが必要によりフッ素原子、塩
素原子もしくは臭素原子、またはメチル基もしくはエチ
ル基により置換されていてもよいフェニレン基（更にメ
チン基はＮ原子により置換されていてもよい）を表し、
またはＢが１，４−シクロヘキシレン基（１位または４
位の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよ
く、または１位及び４位の＞ＣＨ−単位は夫々窒素原子
により置換されていてもよい）を表し、またはＢが１，
３−ピペリジニレン基を表してもよく、
【００１７】Ｃが-CH2- 基、-CH2CH2-基または-CO-基、
-CH2-CO-基もしくは-NR4-CO-基（夫々の場合のそのカル
ボニル基は基Ｄに結合されており、かつＲ4 は水素原子
またはC1-2アルキル基を表す）を表し、またはＣが-CH2
-NR4- 基、-NR4-CH2- 基、-O-CH2- 基または-CH2O-基
（その窒素原子または酸素原子は基ＢまたはＤの窒素原
子に直接または１個の炭素原子を介して結合されていて
はならず、かつＲ4 は先に定義されたとおりである）を
表し、Ｄが１，４−シクロヘキシレン基を表し、基Ｃに
結合されている１位の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置
換されていてもよく、またはＤが−ＮＲ5 −１，４−シ
クロヘキシレン基を表し、（式中、Ｒ5 は水素原子また
はメチル基、エチル基もしくはベンジル基を表す）、Ｅ
がC1-3アルキレン基または結合を表し、かつＦがＲ8 Ｏ
−基により置換されたカルボニル基を表し、またはＦが
R9CO-O-CHR 6-O-CO- 基を表す（式中、Ｒ6 は水素原子ま
たはメチル基を表し、Ｒ8 は水素原子またはC1-5アルキ
ル基を表し、かつＲ9 はC1-5アルキル基またはメトキシ
基もしくはエトキシ基を表す）化合物、及び一般式(Ia)
の新規中間体生成物（式中、Ｂ〜Ｆは先に定義されたと
おりであり、かつＲ10はメチル基である）であり、
【００１８】特に、Ｙ1 が窒素原子を表し、Ｙ2 が−Ｎ
Ｈ基または硫黄原子を表し、Ａが-CH=CH-N=CH-ブリッ
ジ、-(CH2)2 -NR2-CH2- ブリッジまたは-(CH2)2 -NR2-
(CH2)2 - ブリッジを表し、（式中、Ｒ2 は水素原子、
メチル基、エチル基もしくはトリフルオロメチルカルボ
ニル基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基を表す）Ｂが必要によりメチル置換され
ていてもよいフェニレン基を表し、またはＢが１，４−
シクロヘキシレン基（１位または４位の＞ＣＨ−単位は
窒素原子により置換されていてもよく、または１位及び
４位の＞ＣＨ−単位は夫々窒素原子により置換されてい
てもよい）を表し、Ｃが-CO-基を表し、Ｄが１，４−シ
クロヘキシレン基を表し、基Ｃに結合されている１位の
＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよく、
またはＤが−ＮＲ5 −１，４−シクロヘキシレン基（式
中、Ｒ5 は水素原子またはメチル基を表す）を表し、Ｅ
がメチレン基または結合を表し、かつＦがＲ8 Ｏ−基に
より置換されたカルボニル基（式中、Ｒ8 は水素原子ま
たはC1-5アルキル基を表す）を表す一般式Ｉの化合物、
その互変異性体、これらの混合物を含む立体異性体、並
びにこれらの塩である。
【００１９】特に好ましい化合物として、下記の化合物
が挙げられる。 (a) ２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピ
リジン、(b) ２−［４−［（トランス−４−メトキシカ
ルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フ
ェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン、(c) ２−［４−［（トランス
−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６
Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、(d) ２−［４−
［（トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシ
ル）−アミノカルボニル］−フェニル］−４，５，７，
８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼ
ピン、(e) ２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−
シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４
−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン、(f) ２−［１−［（トランス
−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，８−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、(g)
２−［１−［（トランス−４−メトキシカルボニル−シ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−
イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾ
ロ［４，５−ｄ］アゼピン、
【００２０】(h) ２−［１−［（トランス−４−イソブ
チルオキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカル
ボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，８−テ
トラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、
(i) ２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−２−メチル−フェニ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，
４−ｃ］ピリジン、(j) ２−［４−［（トランス−４−
メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−２−メチル−フェニル］−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、(k) ２
−［トランス−４−［（トランス−４−カルボキシ−シ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］−シクロヘキシ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン、(l) ２−［１−［（トランス
−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ
カルボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，８
−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピ
ン、(m) ２−［１−［（トランス−４−イソプロポキシ
カルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−
ピペリド−４−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ
−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン及びこれらの
塩。
【００２１】新規化合物は、例えば、下記の方法を使用
して調製し得る。 a)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 が水素原子を表し、ま
たはＦがカルボキシ基を表し、またはＲ2 が水素原子を
表し、かつＦがカルボキシ基を表す）を調製するため
に、一般式
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ｂ〜Ｅ、Ｙ1 及びＹ2 は先に定義
されたとおりであり、Ａ’は、更にＲ2 が加水分解、酸
もしくは塩基による処理、熱分解または水添分解により
開裂し得る基を表すことを除いて、先にＡにつき示され
た意味を有し、かつＦ’はカルボキシ基または加水分
解、酸による処理、熱分解または水添分解によりカルボ
キシ基に変換し得る基を表すが、基Ａ’または基Ｆ’の
少なくとも一つが加水分解、酸による処理、熱分解また
は水添分解により開裂し得る基を含むことを必要とす
る）の化合物を一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 が水素原
子を表し、またはＦがカルボキシル基を表し、またはＲ
2 が水素原子を表し、かつＦがカルボキシ基を表す）に
変換する方法。例えば、未置換または置換アミド、エス
テル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オル
トエステル、イミノエステル、アミジンまたは酸無水物
の如きカルボキシル基の官能性誘導体、またはニトリル
基は加水分解によりカルボキシル基に変換でき、三級ア
ルコールとのエステル、例えば、tert. ブチルエステル
は酸による処理または熱分解によりカルボキシル基に変
換でき、またアラルカノールとのエステル、例えば、ベ
ンジルエステルは水添分解によりカルボキシル基に変換
でき、また
【００２４】保護基、例えば、ホルミル基、アセチル
基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、tert. ブトキシカルボニル
基またはベンジルオキシカルボニル基により置換されて
いるイミノ基は、加水分解により遊離イミノ基に変換で
き、保護基、例えば、tert. ブトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベン
ジル基または２，４−ジメトキシベンジル基により置換
されたイミノ基は水添分解により遊離イミノ基に変換で
き、また保護基、例えば、アリルオキシカルボニル基に
より置換されたイミノ基はテトラキス−（トリフェニル
ホスフィン）−パラジウム(0) の如き触媒の存在下で遊
離イミノ基に変換し得る。加水分解は、塩酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の
如き酸またはこれらの混合物の存在下で、または水酸化
リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの
如き塩基の存在下で、水、水／メタノール、水／エタノ
ール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノー
ル、水／テトラヒドロフランまたは水／ジオキサンの如
き適当な溶媒中で-10 ℃〜120 ℃の温度、例えば、周囲
温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行われる。
【００２５】式IIの化合物中のＦ' がシアノ基またはア
ミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた硫酸
（これは同時に溶媒として適当に使用される）の如き酸
の存在下で、０〜50℃の温度で亜硝酸塩、例えば、亜硝
酸ナトリウムでカルボキシル基に変換し得る。例えば、
式IIの化合物において、Ａ’がtert. ブチルオキシカル
ボニル基を含み、またはＦ' がその基を表す場合、その
tert. ブチル基はまた必要により塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中
で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエン
スルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸またはポリリン酸で、
好ましくは-10 ℃〜120 ℃の温度、例えば、０℃〜60℃
の温度で処理することにより開裂でき、または、必要に
より塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性
溶媒中で、必要により触媒量の酸、例えば、p-トルエン
スルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下
で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40
℃〜120 ℃の温度で熱分解により開裂し得る。
【００２６】例えば、式IIの化合物において、Ａ’がベ
ンジルオキシカルボニル基を含み、またはＦ' がその基
を表す場合、そのベンジル基はまたパラジウム／木炭の
如き水素化触媒の存在下でメタノール、エタノール、エ
タノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアミドの如き適当な溶媒中で、好ましく
は０〜50℃の温度、例えば、周囲温度で、１〜５バール
の水素圧のもとに水添分解により開裂し得る。一般式II
の化合物において、Ａ’がアリルオキシカルボニル基を
表す場合、そのアリルオキシカルボニル基は、好ましく
はテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰
の塩基、例えば、モルホリンまたは１，３−ジメドンの
存在下で、０〜100 ℃の温度、好ましくは周囲温度で、
不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス−（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム(0) で処理することに
より、または水性エタノールの如き溶媒中で、必要によ
り１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの如
き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス−
（トリフェニルホスフィン）−ロジウム(I) クロリドで
処理することにより開裂される。
【００２７】b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｃが-CO-基ま
たは-CH2CO- 基を表す）を調製するために、一般式
【００２８】
【化１３】
【００２９】（式中、Ａ、Ｂ、Ｙ1 及びＹ2 は先に定義
されたとおりであり、かつＣ’はカルボキシ基またはカ
ルボキシメチル基を表す）の化合物を一般式 Ｈ−Ｄ−Ｅ−Ｆ (IV) （式中、Ｄ〜Ｆは先に定義されたとおりである）のアミ
ンと反応させる方法。その反応は、溶媒または溶媒の混
合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、クロロベ
ンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロ
フランまたはジオキサン中で、必要により塩酸の如き酸
の存在下で、または脱水剤、例えば、イソブチルクロロ
ホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、
塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ジメチル
アミノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールもしくはＮ，
Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはトリフェニルホス
フィン／四塩化炭素の存在下で、適当に０〜150 ℃の温
度、好ましくは０〜50℃の温度で都合よく行われる。
【００３０】c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｃが-CO-基ま
たは-NR4CO- 基を表す）を調製するために、一般式
【００３１】
【化１４】
【００３２】（式中、Ａ、Ｂ、Ｙ1 及びＹ2 は先に定義
されたとおりである）の化合物を一般式 Ｚ1 −Ｃ”−Ｄ−Ｅ−Ｆ (VI) （式中、Ｄ〜Ｆは先に定義されたとおりであり、Ｃ”は
カルボニル基を表し、かつＺ1 は脱離基、例えば、ハロ
ゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、または
必要により置換されていてもよいフェノキシ基、例え
ば、ｐ−ニトロ−フェノキシ基を表す）の化合物と反応
させる方法。その反応は、溶媒または溶媒の混合物、例
えば、水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／
水、ジオキサン、ジオキサン／水、塩化メチレン、クロ
ロホルム、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド中
で、適当に塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、または三
級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−
ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしく
はピリジン（これらは同時に溶媒として利用できる）の
存在下で、-30 〜150 ℃の温度、好ましくは-10 〜120
℃の温度で都合よく行われる。
【００３３】d)一般式Ｉの化合物（式中、ＦがＲ8'Ｏ基
（式中、Ｒ8'は水素原子を除いて先にＲ8 につき示され
た意味を有する）により置換されたカルボニル基を表
す）を調製するために、一般式
【００３４】
【化１５】
【００３５】（式中、Ａ〜Ｅ、Ｙ1 及びＹ2 は先に定義
されたとおりであり、かつＦ”はカルボキシ基またはア
ルコキシカルボニル基を表す）の化合物を一般式 ＨＯ−Ｒ8' (VIII) （式中、Ｒ8'は水素原子を除いて先にＲ8 につき示され
た意味を有する）のアルコールと反応させる方法。その
反応は、溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベ
ンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン／テトラヒドロフランまたはジオキサン中
で、必要により塩酸の如き酸の存在下で、または脱水
剤、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニ
ル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化
リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、ジメチルアミノピリジンまたは
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾールもしくはＮ，Ｎ’−チオニルジイミ
ダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の
存在下で、都合よくは０〜150 ℃の温度、好ましくは０
〜50℃の温度で都合よく行われる。一般式VII の相当す
るアルコキシ化合物と一般式Ｘのアルコールの反応は、
溶媒として適当なアルコール中で、必要により塩化メチ
レンまたはエーテルの如き別の溶媒の存在下で、好まし
くは塩酸の如き酸の存在下で、０〜100 ℃の温度、好ま
しくは20〜80℃の温度で行われることが好ましい。
【００３６】e)一般式Ｉの化合物（式中、ＦがＲ8'Ｏ基
により置換されたカルボニル基を表し、またはＦがR9CO
-O-CHR6-O-CO- 基を表し、式中、Ｒ6 及びＲ9 は先に定
義されたとおりであり、かつＲ8'は水素原子を除いて先
にＲ8 につき示された意味を有する）を調製するため
に、一般式
【００３７】
【化１６】
【００３８】（式中、Ａ〜Ｅ、Ｙ1 及びＹ2 は先に定義
されたとおりである）の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｒ11 (X) （式中、Ｒ11は水素原子を除いて先にＲ8 につき示され
た意味を有し、またはＲ11はR9CO-O-CHR6-基（式中、Ｒ
6 及びＲ9 は先に定義されたとおりである）を表し、か
つＺ2 はハロゲン原子の如き脱離基、例えば、塩素原子
または臭素原子を表す）の化合物と反応させる方法。そ
の反応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドまたはアセトン中で、必要によりヨウ化ナ
トリウムまたはヨウ化カリウムの如き反応促進剤の存在
下で、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、ま
たは三級有機塩基、例えば、Ｎ−エチル−ジイソプロピ
ルアミンもしくはＮ−メチル−モルホリン（これらは同
時に溶媒として利用できる）の存在下で、または必要に
より炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で、-30 〜100 ℃の
温度、好ましくは-10 〜80℃の温度で都合よく行われ
る。
【００３９】f)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 が合計２
〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基また
はアルキル基、フェニルアルキル基、アリルオキシカル
ボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基、トリフル
オロメチルカルボニル基、R1CO- 基またはR3CO-O-CHR1-
OCO-基を表す）を調製するために、一般式
【００４０】
【化１７】
【００４１】（式中、Ｂ〜Ｆ、Ｙ1 及びＹ2 は先に定義
されたとおりであり、かつＡ”は-N=CH-NH-(CH2) m -ブ
リッジ、-CH2-NH-CH=N- ブリッジまたは(CH2) n-NH-(CH
2) p - ブリッジを表し、これらは夫々の場合にその炭
素部分中で１個または２個のアルキル基により置換され
ていてもよく、ｐ、ｍ及びｎは先に定義されたとおりで
ある）の化合物を一般式 Ｚ3 −Ｒ2' (XII) （式中、Ｒ2'は水素原子を除いて先にＲ2 につき示され
た意味を有し、かつ Ｚ3 は脱離基、例えば、ハロゲン
原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原
子、またはスルホン酸エステル基、例えば、メタンスル
ホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ
基を表し、またはＺ3 は基Ｒ2'の隣接水素原子と一緒に
なって酸素原子を表す）の化合物と反応させる方法。
【００４２】その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシドまたはジメチルホルムアミド中で、必要によりヨ
ウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの如き反応促進剤
の存在下で、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在
下で、または三級有機塩基、例えば、Ｎ−エチル−ジイ
ソプロピルアミンもしくはＮ−メチルモルホリン（これ
らは同時に溶媒として利用できる）の存在下で、または
必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で、-30 〜10
0 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度で行われるこ
とが好ましい。一般式XII の化合物（式中、Ｚ3 は脱離
基を表す）によるアルキル化は、溶媒、例えば、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で、必要によ
り塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしく
は水酸化ナトリウム溶液の存在下で、または三級有機塩
基、例えば、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンもしく
はＮ−メチル−モルホリン（これらは同時に溶媒として
利用できる）の存在下で、-30 〜100 ℃の温度、好まし
くは-10 〜80℃の温度で都合よく行われる。一般式XII
のカルボニル化合物による還元アルキル化は、錯体金属
水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化
リチウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下
で、適当に６〜７のpHで、室温で行われ、または水素化
触媒の存在下で、例えば、水素を用いてパラジウム／木
炭の存在下で、１〜５バールの水素圧で行われる。しか
しながら、メチル化は、還元剤としてのギ酸の存在下で
高温、例えば、60〜120 ℃の温度で行われることが好ま
しい。アシル化は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、水またはこれらの溶媒の混合物中で、必要により塩
基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水
酸化ナトリウム溶液の存在下で、または三級有機塩基、
例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピ
ルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはピリジン
（これらは同時に溶媒として利用できる）の存在下で、
-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜60℃の温度で都
合よく行われる。
【００４３】g)一般式Ｉの化合物（式中、Ａが-CH2-NR2
-(CH2)2-ブリッジ（式中、Ｒ2 は水素原子を表し、また
は先にＲ10につき示された意味を有する）を表し、この
ブリッジはその炭素部分で１個または２個のアルキル基
により置換されていてもよく、基Ｙ1 またはＹ2 の一方
が窒素原子を表し、かつ基Ｙ1 またはＹ2 の他方がイミ
ノ基を表す）を調製するために、一般式
【００４４】
【化１８】
【００４５】（式中、Ｂ〜Ｆ及びＲ10は先に定義された
とおりである）の化合物の水素化。その接触水素化は、
適当な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／水、酢
酸、酢酸エチル、エタノール、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、
必要により塩酸の如き酸を添加して、触媒により活性化
された水素の存在下で、例えば、水素を用いてラネーニ
ッケル、白金、ロジウムまたはパラジウム／木炭の存在
下で、０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で
行われることが好ましい。
【００４６】前記の反応に於いて、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、Ｏ
−アルキルホスホノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、
イミノ基またはアミジノ基は、通常の保護基（これらは
反応後に開裂することにより除去される）により反応中
に保護し得る。例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメ
チルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブチ
ル基、トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラ
ニル基であってもよく、カルボキシル基の保護基はトリ
メチルシリル基、メチル基、エチル基、tert. ブチル
基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であって
もよく、ホスホノ基の保護基はアルキル基、例えば、メ
チル基、エチル基、イソプロピル基もしくはｎ−ブチル
基またはフェニル基もしくはベンジル基であってもよ
く、必要によりアルキル置換されていてもよいアミジノ
基の保護基はベンジルオキシカルボニル基であってもよ
く、またアミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基の
保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチ
ル基、アリルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、tert. ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基または２，
４−ジメトキシベンジル基であってもよく、そしてアミ
ノ基に関してフタリル基がまた考えられる。
【００４７】保護基の任意のその後の開裂は、例えば、
水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／
水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中
で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸
の存在下で、またはアルカリ金属塩基、例えば、水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解
により行われてもよく、または、例えば、ヨードトリメ
チルシランの存在下で、０〜120 ℃の温度、好ましくは
10〜100 ℃の温度でエーテル開裂により行い得る。しか
しながら、ベンジル基、メトキシベンジル基またはベン
ジルオキシカルボニル基は、例えば、水素を使用してパ
ラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中で、
必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100 ℃の温度、
好ましくは20〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましく
は３〜５バールの水素圧のもとに水添分解により開裂し
得る。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は
アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂される
ことが好ましい。tert. ブチル基またはtert. ブチルオ
キシカルボニル基は、必要により溶媒、例えば、塩化メ
チレン、ジオキサン、メタノールまたはエーテルを使用
して、トリフルオロ酢酸または塩酸の如き酸で処理する
ことにより、またはヨードトリメチルシランで処理する
ことにより開裂されることが好ましい。
【００４８】トリフルオロアセチル基は、必要により酢
酸の如き溶媒の存在下で、50〜120℃の温度で塩酸の如
き酸で処理することにより、または必要によりテトラヒ
ドロフランもしくはメタノールの如き溶媒の存在下で０
〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液または水酸化リチ
ウム水溶液で処理することにより開裂されることが好ま
しい。アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラ
ヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくはアリル基アク
セプター、例えば、モルホリンまたは１，３−ジメドン
の存在下で、０〜100 ℃の温度、好ましくは周囲温度で
不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス−（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム(0) で処理することに
より、または水性エタノールの如き溶媒中で、必要によ
り１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの如
き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス−
（トリフェニルホスフィン）−ロジウム(I) クロリドで
処理することにより開裂される。フタリル基の開裂は、
ヒドラジンまたは一級アミン、例えば、メチルアミン、
エチルアミンもしくはｎ−ブチルアミンの存在下で溶
媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、トルエン／水またはジオキサン中で、20〜50℃の温
度で行われることが好ましい。
【００４９】Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基からの一
つだけのアルキル基の開裂は、例えば、溶媒、例えば、
アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミド中で、40〜150 ℃の温度、好まし
くは60〜100 ℃の温度でヨウ化ナトリウムを用いて行わ
れる。Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基からの両方のア
ルキル基の開裂は、例えば、溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルムまたはアセトニトリル中で、０℃〜反
応混合物の沸騰温度の温度、好ましくは20〜60℃の温度
で、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン
またはクロロトリメチルシラン／ヨウ化ナトリウムを用
いて行われる。更に、得られた一般式Ｉの化合物は、前
記のそれらの鏡像体及び／またはジアステレオマーに分
割し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物は
それらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、ま
た少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物
は、それらの鏡像体に分割し得る。こうして、例えば、
得られたシス／トランス混合物は、クロマトグラフィー
によりそのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、
またラセミ形態で生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体
知られている方法（Allinger N.L. 及びEliel E.L.著
“Topics in Stereochemistry"、６巻、Wiley Intersci
ence、1971を参照のこと) によりそれらの光学鏡像体に
分離でき、また少なくとも２個の立体異性中心を有する
一般式Ｉの化合物は既知の方法を使用して、例えば、ク
ロマトグラフィー及び／または分別結晶化によりそれら
の物理化学的差異に基いて、そのジアステレオマーに分
離でき、それらがラセミ形態で生じる場合には、それら
は続いて上記のように鏡像体に分離し得る。
【００５０】鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたは
アミドを生成する光学活性物質（特に、酸及びその活性
誘導体またはアルコール）と反応させ、こうして得られ
たジアステレオマーの塩混合物または誘導体の分離（例
えば、それらの異なる溶解性に基く分離）により行われ
ることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作
用により純粋なジアステレオマーの塩から遊離し得る。
特に有益な光学活性の酸として、例えば、酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マ
ンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アス
パラギン酸及びキナ酸のＤ形態及びＬ形態が挙げられ
る。光学活性のアルコールの例として、例えば、（＋）
メントールまたは（−）メントールが挙げられ、またア
ミド中の光学活性アシル基の例として、例えば、（＋）
メンチルオキシカルボニルまたは（−）メンチルオキシ
カルボニルが挙げられる。更に、得られた式Ｉの化合物
は、その塩、特に医薬用途のために無機または有機の酸
とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な
酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸また
はマレイン酸が挙げられる。
【００５１】加えて、こうして得られた式Ｉの新規化合
物は、それらがカルボキシル基を含む場合、続いて所望
により、無機または有機の塩基とそれらの付加塩、更に
特別に、医薬用途のために、それらの生理学上許される
付加塩に変換し得る。好適な塩基の例として、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシ
ルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及び
トリエタノールアミンが挙げられる。出発物質として使
用される化合物は、或る場合には文献により知られてお
り、または文献により知られている方法（例を参照のこ
と）により、例えば、相当するｏ−ピリジルジアミンを
相当するカルボン酸誘導体で環化することにより、また
は相当するカルボン酸誘導体を相当する３−ハロ−ピペ
リド−４−オンもしくは５−ハロ−アゼピン−４−オン
と反応させることにより得ることができる。こうして得
られた二環式誘導体は続いて加水分解、アルキル化及び
／またはアシル化により所望の出発化合物に変換し得
る。一般式Iaの化合物は、一般式Ｉの相当するベンゾイ
ミダゾールをジメチルスルホキシドの如き溶媒中でカリ
ウムtert. ブトキシドの如き塩基の存在下で０〜50℃の
温度、好ましくは周囲温度で相当するアルキルハライド
またはフェニルアルキルハライド、例えば、ヨウ化メチ
ルまたは臭化ベンジルでアルキルすることにより調製さ
れる。
【００５２】前記のように、一般式Ｉの新規な二環式複
素環化合物及びその付加塩、特に無機または有機の酸ま
たは塩基とその生理学上許される付加塩は、有益な性質
を有する。こうして、一般式Ｉの新規化合物（式中、Ａ
は塩基性基または必要により生体内で塩基性基に変換し
得る基を含み、かつＦがカルボキシル基、ホスホノ基も
しくはＯ−アルキルホスホノ基または必要により生体内
でカルボキシル基、ホスホノ基もしくはＯ−アルキルホ
スホノ基に変換し得る基、例えば、アルコキシ基または
シクロアルコキシ基により置換されたカルボニル基を表
す）は、有益な薬理学的性質を有し、また炎症及び骨退
化に対する抑制効果を有することの他に、それらは、特
に、抗血栓作用、抗凝集作用及び腫瘍または転移の抑制
作用を有する。例えば、一般式Ｉの化合物を、以下のよ
うにしてそれらの生物作用に関して調べた。 １．ヒト血小板への3H-BIBU 52の結合の抑制 血漿中のヒト血小板の懸濁液を、3H-BIBU 52［即ち、
（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（カルボキシル）メチ
ル］−２−ピロリジノン［３−3H−４−ビフェニリ
ル］］（1992年４月30日に出願された本件出願人のドイ
ツ特許出願第4214245.8 号を参照のこと）（これは文献
により知られている125Iフィブリノーゲンリガンドに代
わるものである）及び種々の濃度の試験すべき物質と共
にインキュベートする。遊離リガンドと結合リガンドを
遠心分離により分離し、シンチレーションカウントによ
り定量化する。試験物質による3H-BIBU 52結合の抑制
を、得られた測定値から求める。
【００５３】これを行うために、ドナー血液を逆肘脈(a
nticubital vein)から採取し、クエン酸三ナトリウム
（最終濃度13mM）で凝固阻止する。その血液を170 x g
で10分間遠心分離し、上澄みの血小板に富む血漿(PRP)
を除去する。血漿を得るために残りの血液をもう一度激
しく遠心分離する。PRP を自己血漿で1:10に希釈する。
750 μl を周囲温度で20分間にわたって生理塩類溶液50
μl 、試験物質溶液100μl 、14C-蔗糖（3,700 Bq）50
μl 及び3H-BIBU 52（最終濃度：５nM) 50μl と共にイ
ンキュベートする。非特異的結合を測定するために、試
験物質に代えてBIBU 52 （最終濃度：30μM)５μl を使
用する。試料を10000 x g で20秒間遠心分離し、上澄み
を注いで除く。遊離リガンドを測定するために、その10
0 μl を測定する。そのペレットを0.2NのNaOH 500μl
に溶解し、450 μl をシンチレーター２ml及び5Nの塩酸
25μl と混合し、測定する。ペレット中に残っている残
留血漿を14C 含量から測定し、結合リガンドを3H測定か
ら求める。非特異的結合が引かれた後に、ペレットの活
性を試験物質の濃度に対してプロットし、結合の50％抑
制に関する濃度を求める。
【００５４】２．抗血栓活性 方法 血小板凝集をボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法
(J.Physiol.170、397(1964))を使用して健康な被験者か
ら採取した血小板に富む血漿中で測定する。凝固を抑制
するために、血液を1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナ
トリウムと混合する。コラーゲン誘発凝集 血小板懸濁液中の光学密度の減少のパターンを、凝集を
誘発する物質の添加後に光度計で測定し、記録する。凝
集の速度を密度曲線の勾配の角度から求める。最高の光
透過率がある曲線の点を使用して光学密度を計算する。
使用されるコラーゲンの濃度は、できるだけ小さいが、
不可逆反応曲線を得るのに充分な量である。ミュンヘン
のホルモンケミ(Hormonchemie)により製造された通常の
市販のコラーゲンを使用する。コラーゲンの添加前に、
血漿を物質と共に37℃で10分間インキュベートする。得
られた測定値から、EC50を、凝集の抑制に関して光学密
度の50％の変化を生じる濃度としてグラフにより求め
る。下記の表は、得られた結果を示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】本発明の化合物は良く寛容される。何とな
れば、夫々の場合に３匹のマウスへの実施例４及び4(1)
の化合物30mg/kg の静脈内投与後に、動物のいずれもが
死亡しなかったからである。細胞間の相互作用または細
胞と基質の相互作用に関するそれらの抑制作用に鑑み
て、一般式Ｉの新規な環式尿素誘導体及びその生理学上
許される付加塩は、大小の細胞凝集物が生じる疾患また
は細胞と基質の相互作用が役割を果たす疾患を治療また
は予防するのに適し、例えば、静脈及び動脈の血栓、脳
血管疾患、肺塞栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔症及び
腫瘍の転移を治療または予防すること、並びに細胞間の
相互作用または細胞と固体構造の相互作用の遺伝により
ひき起こされた疾患または後天性疾患の治療に適する。
また、それらは、血栓溶解薬または管腔内外の(translu
minal)血管形成の如き血管介入を伴う血栓の平行治療、
またはショック、乾癬、糖尿病及び炎症の治療に適す
る。
【００５７】上記の疾患の治療または予防に関して、投
与量は、毎日４回までの投与で、体重１kg当たり0.1 μ
g 〜30mg、好ましくは体重１kg当たり１μg 〜15mgであ
る。この目的のため、本発明により製造された式Ｉの化
合物は、必要によりその他の活性物質、例えば、トロン
ボキサンレセプター拮抗物質及びトロンボキサン合成イ
ンヒビターまたはこれらの組み合わせ、セロトニン拮抗
物質、α−レセプター拮抗物質、グリセロールトリニト
レートの如きアルキルニトレート、ホスホジエステラー
ゼインヒビター、プロスタサイクリン及びこれらの類縁
体、血栓溶解薬、例えば、tPA 、プロウロキナーゼ、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または血液凝固阻止
薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性
プロテインＣ、ビタミンＫ拮抗物質、ヒルジン、トロン
ビンまたはその他の活性凝固因子のインヒビターと組み
合わせて、一種以上の不活性の通常の担体及び／または
希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗
糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステ
アリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは
脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合
物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしく
は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー
または座薬中に混入し得る。以下の実施例は本発明を説
明することを目的とする。
【００５８】
【実施例】
出発化合物の調製：例Ｉ エチル４−（アミノチオカルボニル）−ベンゾエート 硫化水素をピリジン100 ml及びトリエチルアミン12ml中
のエチル４−シアノ−ベンゾエート15.0g の溶液に２時
間にわたって管で導入する。周囲温度で２時間の攪拌後
に、硫化水素を更に１時間にわたって管で導入する。そ
の混合物を周囲温度で２日間攪拌する。その溶液を水１
リットルで希釈し、沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：16.3g （理論値の91％）、 Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1 ） 例Ｉと同様にして下記の化合物を得る。 (1) メチル３−（アミノチオカルボニル）−ベンゾエー
ト Ｒf 値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=1:1） (2) メチル４−（アミノチオカルボニル）−３−メチル
−ベンゾエート Ｒf 値：0.56（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=1:1） (3) エチルトランス４−（アミノチオカルボニル）−シ
クロヘキサンカルボキシレート 溶媒を減圧で蒸発させて除き、残渣をエーテルですり砕
き、吸引濾過する。 Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1 ）
【００５９】例II ２−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジ
ン−臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の３−ブロモ−ピペリジン
−４−オン−臭化水素酸塩10.65g及びエチル４−（アミ
ノチオカルボニル）−ベンゾエート8.6gの溶液を100 ℃
に９時間加熱する。次いで溶媒を減圧で殆ど蒸発させて
除き、粗生成物を水と酢酸エチルに分配する。これらの
相の間で生成する沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：3.0g（理論値の20％）、 Ｒf 値：0.19（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 酢酸エチル相を分離して除き、水相を炭酸水素ナトリウ
ムで中和する。水相を酢酸エチルで抽出した後、有機相
を乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させる。生成物更に1.4g
を遊離塩基の形態で得る（理論値の12％）。
【００６０】例IIと同様にして下記の化合物を得る。 (1) ２−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−４，
５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−
ｄ］アゼピン ５−ブロモ−アゼピン−４−オン−臭化水素酸塩を使用
する。溶液を120 ℃に３時間加熱する。次いでそれを酢
酸エチルで希釈し、沈殿を吸引濾過する。沈殿を水に溶
解する。アルカリ性反応混合物が得られるまで、水溶液
を濃アンモニアと混合し、次いで酢酸エチルで抽出す
る。有機相を乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させて除く。 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=8:2:0.2） (2) ２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−４，
５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−
ｄ］アゼピン ５−ブロモ−アゼピン−４−オン−臭化水素酸塩を使用
する。溶液をスチーム浴の上で３時間加熱し、その後の
処理を例II(1) と同様にして行う。 Ｒf 値：0.04（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1）
【００６１】(3) ２−（１−ベンジルオキシカルボニル
−ピペリド−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） (4) ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリド−
４−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チ
アゾロ［４，５−ｄ］アゼピン 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） (5) ２−（４−メトキシカルボニル−２−メチル−フェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン−臭化水素酸塩 Ｒf 値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） (6) ２−（４−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）
−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン ５−ブロモ−アゼピン−４−オン−臭化水素酸塩を使用
する。それを例II(1)と同様にして処理する。 Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1）
【００６２】例III ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（４−エトキ
シカルボニル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン ジ−tert. ブチル−ピロカーボネート1.59g をアセトニ
トリル100 ml中の２−（４−エトキシカルボニル−フェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン−臭化水素酸塩2.70g 及びトリ
エチルアミン1.0 mlの懸濁液に添加し、その溶液を周囲
温度で２時間攪拌する。次いで溶媒を減圧で蒸発させて
除き、残渣を水と酢酸エチルに分配する。酢酸エチル相
を水洗し、希薄な食塩液で洗浄する。有機相を乾燥さ
せ、溶媒を減圧で蒸発させて除く。 収量：2.8g（定量的）、 Ｒf 値：0.42（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1 ） その生成物を精製しないで例IVで反応させる。
【００６３】例III と同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（４−エ
トキシカルボニル−フェニル）−４，５，７，８−チア
ゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=30:1 ） (2) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（３−メ
トキシカルボニル−フェニル）−４，５，７，８−チア
ゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1 ） (3) ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（４−メ
トキシカルボニル−２−メチル−フェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジ
ン Ｒf 値：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1 ） (4) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（４−エ
トキシカルボニル−シクロヘキシル）−４，５，７，８
−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン 粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。シス−
異性体とトランス−異性体の混合物を得、これを例IV
(5) で反応させる。 Ｒf 値：0.51及び0.62（シリカゲル；塩化メチレン／メ
タノール=30:1;３回展開した）
【００６４】例IV ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（４−カルボ
キシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チ
アゾロ［５，４−ｃ］ピリジン テトラヒドロフラン20ml及びメタノール10ml中の５−te
rt. ブチルオキシカルボニル−２−（４−エトキシカル
ボニル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン1.35g 及び1.4 モルの
水酸化リチウム溶液3.8 mlの溶液を周囲温度で16時間攪
拌する。次いでそれを1Nの塩酸5.3 mlで中和し、水で希
釈する。沈殿を吸引濾過する。母液を減圧で蒸発させ、
続いて沈殿を吸引濾過することにより、更に生成物を得
る。 収量：1.20g （理論値の87％）、 Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1）
【００６５】例IVと同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（４−カ
ルボキシ−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ
−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.42（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） (2) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（３−カ
ルボキシ−フェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ
−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） (3) ２−（４−カルボキシ−フェニル）−５−メチル−
イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン 反応溶液を1Nの塩酸で中和した後、それを減圧で蒸発、
乾燥させる。残渣を水に溶解する。結晶化がメタノール
の添加後に起こる。 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；ｎ−ブタノール／酢酸／水
=4:1:1) (4) ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（４−カ
ルボキシ−２−メチル−フェニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン Ｒf 値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） (5) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−（トラン
ス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−４，５，７，
８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン 反応溶液をクエン酸で中和し、過剰の溶媒を減圧で除
き、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、溶媒を減圧で蒸発させて除き、
残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1;３回展開した）
【００６６】例Ｖ １−ベンジルオキシカルボニル−ピペリド−４−イル−
カルボン酸アミド 1Nの水酸化ナトリウム溶液39mlを水30ml及びアセトン40
ml中のピペリド−４−イル−カルボン酸アミド5.0g及び
ベンジルクロロホルメート5.54mlの溶液に徐々に添加し
てpHを６〜８の間に一定に保つ。その混合物を周囲温度
で１時間攪拌する。次いでアセトンを減圧で蒸発させ、
沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：8.8g（理論値の86％）、 Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1）
【００６７】例VI １−ベンジルオキシカルボニル−ピペリド−４−イル−
チオカルボン酸アミド テトラヒドロフラン150 ml中の１−ベンジルオキシカル
ボニル−ピペリド−４−イル−カルボン酸アミド8.7g及
び２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィ
ド8.0gの溶液を周囲温度で４時間攪拌する。溶媒を減圧
で蒸発させて除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかける。 収量：7.7g（理論値の83％）、 Ｒf 値：0.59（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1）
【００６８】例VII ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリド−４−
イル）−６−トリフルオロアセチル−４，５，７，８−
テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン 塩化メチレン50ml中の２−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−ピペリド−４−イル）−４，５，７，８−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン1.6g、
トリエチルアミン0.9 ml及びトリフルオロ無水酢酸0.9
mlの溶液を周囲温度で16時間攪拌する。次いでその溶液
を水洗し、0.5Nの塩酸で洗浄し、希薄な炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を減圧で蒸発させて除く。 収量：1.9g（理論値の94％）、 Ｒf 値：0.35（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1 ） 例VII と同様にして下記の化合物を得る。 (1) ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリド−
４−イル）−５−トリフルオロアセチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン Ｒf 値：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1）
【００６９】例VIII ６−トリフルオロアセチル−２−（ピペリド−４−イ
ル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，
５−ｄ］アゼピン−二臭化水素酸塩 酢酸10ml中の２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピ
ペリド−４−イル）−６−トリフルオロアセチル−４，
５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ア
ゼピン1.9gと酢酸中35％の臭化水素10mlの溶液を15℃で
３時間攪拌する。エーテルを添加し、その混合物をデカ
ントする。この操作を数回繰り返し、混合物を吸引濾過
する。生成物をデシケーター中で水酸化カリウムで乾燥
させる。 収量：吸湿性生成物1.9g（理論値の94％）、 Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=8:2:0.2） 例VIIIと同様にして下記の化合物を得る。 (1) ５−トリフルオロアセチル−２−（１−ピペリド−
４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン−二臭化水素酸塩 Ｒf 値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=8:2:0.2） (2) ６−メチル−２−（ピペリド−４−イル）−４，
５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ア
ゼピン−三臭化水素酸塩 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=7:3:0.5）
【００７０】例IX ２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン オキシ塩化リン50ml中のテレフタル酸モノメチル16.9g
及び３，４−ジアミノ−ピリジン10.3g を120 ℃で16時
間攪拌する。オキシ塩化リン50mlを更に添加し、その混
合物を120 ℃で８時間攪拌する。まだ熱い粘稠な粗生成
物を激しく攪拌しながら氷／水混合物に注ぎ、結晶性残
渣を吸引濾過する。結晶を希アンモニア溶液とともに攪
拌し、もう一度吸引濾過する（第一の結晶）。母液を濃
アンモニアで中和し（pH７〜８）、沈殿を吸引濾過する
（第二の結晶）。合わせた第一の結晶と第二の結晶をア
セトンですり砕き、吸引濾過する。 収量：2.0g（理論値の79％）、 Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1）
【００７１】例Ｘ ２−（４−カルボキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン 6Nの塩酸200 ml中の２−（４−メトキシカルボニル−フ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン23g
を100 ℃に４時間加熱する。沈殿をG2フリットで吸引濾
過し、次いで水中に懸濁させ、濃アンモニアでアルカリ
性にする。不溶性成分を除去するために、その混合物を
ケイソウ土で吸引濾過し、水溶液を酢酸で中和する。結
晶性残渣を吸引濾過し、水洗し、アセトンで洗浄し、エ
ーテルで洗浄する。 収量：14.0g （理論値の64％）、 Ｒf 値：0.33（逆相RP18、メタノール／５％の塩化ナト
リウム溶液=6:4)
【００７２】例XI ２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−５−メチ
ル−５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｃ］ピリジン カリウムtert. ブトキシド2.2gをジメチルスルホキシド
200 ml中の２−（４−カルボキシ−フェニル）−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン5.0gに添加し、その混
合物を周囲温度で１時間攪拌する。ヨウ化メチル1.3 ml
をそれに滴下して添加し、攪拌を更に１時間続ける。次
いでカリウムtert. ブトキシド2.2gを添加し、その混合
物を周囲温度で30分間攪拌し、更にヨウ化メチル1.3 ml
を添加し、攪拌を更に１時間続ける。懸濁液を水で希釈
する。結晶化する生成物を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：2.5g（理論値の47％）、 Ｒf 値：0.09（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール=
9:1）
【００７３】例XII ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリド−４−
イル）−６−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−
チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン 酢酸50ml中の２−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピ
ペリド−４−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−
６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン9.0g及び33％の
ホルムアルデヒド水溶液1.25g の溶液を、ガスの発生を
伴って100 ℃で30分間加熱する。次いで過剰の酢酸を蒸
発させて除き、残渣を水に溶解する。水相を炭酸水素ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧
で蒸発させて除く。油を得、これを更に精製しないで例
VIIIに従って反応させる。 収量：8.8g（理論値の94％）、 Ｒf 値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1）
【００７４】例XIII メチル４−シアノ−３−メチル−ベンゾエート ジメチルホルムアミド50ml中のメチル４−ブロモ−３−
メチル−ベンゾエート25g 及びシアン化銅11.2g の懸濁
液を16時間還流させる。その反応溶液を水に注ぎ、水相
を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させる。残渣
を塩化メチレンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかける。 収量：6.2g（理論値の31％）、 Ｒf 値：0.33（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=7:3）
【００７５】例XIV エチルトランス−４−カルバモイル−シクロヘキサンカ
ルボキシレート 塩化チオニル30ml中のエチルトランス−４−カルボキシ
−シクロヘキサンカルボキシレート10g の溶液を周囲温
度で２時間攪拌する。過剰の塩化チオニルを減圧で蒸発
させて除き、残渣をエーテルに溶解する。濃アンモニア
溶液をこの溶液に０℃で滴下して添加する。生成した沈
殿を吸引濾過し、次いで塩化メチレンに溶解し、その溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧で蒸発
させて除く。 収量：9.0g（理論値の90％）、 Ｒf 値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1）
【００７６】例XV エチルトランス−４−シアノ−シクロヘキサンカルボキ
シレート クロロホルム100 ml中のエチルトランス−４−カルバモ
イル−シクロヘキサンカルボキシレート9.0g、トリフェ
ニルホスフィン14.8g 、トリエチルアミン6.3ml及び四
塩化炭素4.8 mlの溶液を16時間還流させる。トリフェニ
ルホスフィン11.0g を添加し、その混合物を更に５時間
還流させる。溶媒を減圧で蒸発させて除き、塩化メチレ
ンを溶離剤として使用して残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかける。 収量：7.0g（理論値の86％）、 Ｒf 値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン）
【００７７】最終化合物の調製：実施例１ ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［４−［（ト
ランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−
アミノカルボニル］−フェニル］−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール1.11g をテトラ
ヒドロフラン50ml中の５−tert. ブチルオキシカルボニ
ル−２−（４−カルボキシ−フェニル）−４，５，６，
７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン2.
50g の懸濁液に添加し、その混合物を周囲温度で３時間
攪拌する。次いでテトラヒドロフラン10ml中のメチルト
ランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボキシレート
−塩酸塩1.34g 及びトリエチルアミン1.0 mlの溶液を添
加し、その混合物を周囲温度で５日間攪拌する。溶媒を
蒸発させて除き、残渣を水と塩化メチレンの間に分配す
る。塩化メチレン相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、水洗し、次いで乾燥させ、蒸発させる。残渣を塩化
メチレン／メタノール(19:1)とともに少量のシリカゲル
で濾過する。濾液を蒸発させ、固体をエーテルですり砕
き、吸引濾過する。 収量：2.60g （理論値の75％）、 Ｒf 値：0.75（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 質量スペクトル：Ｍ+ =499
【００７８】実施例１と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［４−
［４−（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジノカル
ボニル］−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ
−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン メチルピペリド−４−イル−アセテート−塩酸塩をアミ
ン成分として使用する。 Ｒf 値：0.66（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 質量スペクトル：Ｍ+ =499 (2) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［４−
［（トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシ
ル）−アミノカルボニル］−フェニル］−４，５，６，
７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 質量スペクトル：Ｍ+ =513 (3) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［３−
［（トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシ
ル）−アミノカルボニル］−フェニル］−４，５，７，
８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） 質量スペクトル：Ｍ+ =513 (4) ２−［４−［４−（メトキシカルボニルメチル）−
ピペリジノカルボニル］−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン メチルピペリド−４−イル−アセテート−塩酸塩をアミ
ン成分として使用する。 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1）
【００７９】(5) ２−［４−［（トランス−４−メトキ
シカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］
−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン Ｒf 値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／酢酸=8:2:0.2） 質量スペクトル：Ｍ+ =378 (6) ２−［４−［（トランス−４−メトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］
−５−メチル−イミダゾ［５，４−ｃ］ピリジンＲ
f 値：0.13（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=
9:1） 質量スペクトル：Ｍ+ =392 (7) ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［４−
［（トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシ
ル）−アミノカルボニル］−２−メチル−フェニル］−
４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−
ｃ］ピリジン 融点：155 ℃から焼結 Ｒf 値：0.49（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） (8) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［トラン
ス−４−［（トランス−４−メトキシカルボニル−シク
ロヘキシル）−アミノカルボニル］−シクロヘキシル］
−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−
ｄ］アゼピン 融点：215 ℃から焼結 Ｒf 値：0.66（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 質量スペクトル：Ｍ+ =519
【００８０】実施例２ ２−［４−［（トランス−４−メトキシカルボニル−シ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］−
４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−
ｃ］ピリジン−塩酸塩 塩化水素をジオキサン50ml中の５−tert. ブチルオキシ
カルボニル−２−［４−［（トランス−４−メトキシカ
ルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フ
ェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン1.0gの溶液に15分間にわたって
管で導入する。周囲温度で16時間攪拌した後、沈殿が完
全に溶解するまで塩化メチレンを添加する。塩化水素で
飽和したエーテルの添加後、その混合物を周囲温度で更
に２時間攪拌する。次いで溶媒を減圧で除き、残ってい
る残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過する。 収量：0.76g （理論値の87％）、 融点：290 〜300 ℃（分解） 計算値： Ｃ 57.85 Ｈ 6.01 Ｎ 9.64 Cl 8.13 実測値： 57.58 6.27 9.52 8.05 Ｒf 値：0.67（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2） 質量スペクトル：Ｍ+ =399
【００８１】実施例２と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ２−［４−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジ
ノカルボニル］−フェニル］−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−塩酸塩 実施例3(1)からの化合物を使用する。 融点：255 〜258 ℃（分解） Ｒf 値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=8:2:0.2） 質量スペクトル：Ｍ+ =385 (2) ２−［４−［（トランス−４−メトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］
−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン−塩酸塩 実施例1(2)からの化合物を使用する。その反応を塩化メ
チレンと塩化水素で飽和したエーテルとの1:1 の混合物
中で行う。 融点：312 〜316 ℃（分解） Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） 質量スペクトル：Ｍ+ =413
【００８２】(3) ２−［３−［（トランス−４−メトキ
シカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］
−フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−
チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−塩酸塩 実施例1(3)からの化合物を使用する。その反応を塩化メ
チレンと、メタノールと、塩化水素で飽和したエーテル
との1:1:0.5 の混合物中で行う。 融点：108 〜110 ℃（分解） Ｒf 値：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 質量スペクトル：Ｍ+ =413 (4) ２−［４−［（トランス−４−メトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−２−メチル
−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾ
ロ［５，４−ｃ］ピリジン−二塩酸塩 実施例1(7)からの化合物を使用する。その反応を塩化メ
チレンと、メタノールと、塩化水素で飽和したエーテル
との1:1:2 の混合物中で行う。 融点：250 ℃から分解 Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） 質量スペクトル：Ｍ+ =413
【００８３】実施例３ ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［４−［（ト
ランス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカ
ルボニル］−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン テトラヒドロフラン10ml及びメタノール10ml中の５−te
rt. ブチルオキシカルボニル−２−［４−［（トランス
−４−メトキシカルボニル）−アミノカルボニル］−フ
ェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン0.60g 及び1.4Nの水酸化リチウ
ム水溶液2.2 mlの溶液を周囲温度で２日間攪拌する。次
いでそれを1Nの塩酸３mlで中和し、溶媒を減圧で一部除
く。沈殿を吸引濾過し、水洗する。固体物質をテトラヒ
ドロフランに溶解し、その溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、溶媒を蒸発させる。 収量：0.40g （理論値の69％）、 Ｒf 値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 質量スペクトル：(M-H) -1=484
【００８４】実施例３と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［４−
［４−（カルボキシメチル）ピペリジノカルボニル］−
フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 質量スペクトル：(M-H) -1=484 (2) ６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［４−
［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−ア
ミノカルボニル］−フェニル］−４，５，７，８−テト
ラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1） 質量スペクトル：Ｍ+ =499 (3) ２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］−６−メ
チル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，
５−ｄ］アゼピン 融点：>320℃（分解） Ｒf 値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=7:3:0.5） 質量スペクトル：Ｍ+ =413
【００８５】(4) ２−［３−［（トランス−４−カルボ
キシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=7:3:0.5） 質量スペクトル：Ｍ+ =399 (5) ２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，
４−ｃ］ピリジン 融点：216 〜220 ℃（分解） Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=7:3:0.3） 質量スペクトル：Ｍ+ =392 (6) ２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン 溶媒を減圧で蒸発させて除き、残渣をシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかける。 融点：248 〜252 ℃（分解） Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=7:3:0.5） 質量スペクトル：Ｍ+ =406
【００８６】(7) ２−［４−［４−（カルボキシメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−フェニル］−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン Ｒf 値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／酢酸=8:2:0.2） 質量スペクトル：Ｍ+ =364 (8) ２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン Ｒf 値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／酢酸=8:2:0.2） 質量スペクトル：Ｍ+ =364 (9) ２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］−５−メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン 1Nの塩酸で中和した後、溶媒を減圧で蒸発させて除き、
残渣をクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=6:4:0.4） 質量スペクトル：Ｍ+ =382
【００８７】(10)２−［４−［（トランス−４−カルボ
キシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニ
ル］−５−メチル−イミダゾ［５，４−ｃ］ピリジン Ｒf 値：0.06（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／酢酸=8:2:0.2） 質量スペクトル：Ｍ+ =378 (11)２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−２−メチル−フェニ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン (12)２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イ
ル］−６−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チ
アゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=7:3:0.5） 質量スペクトル：Ｍ+ =420
【００８８】(13)２−［１−［Ｎ−（トランス−４−カ
ルボキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカル
ボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，８−テ
トラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン (14)２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−メチルオキシ］−フェニル］−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジ
ン (15)２−［トランス−４−［（トランス−４−カルボキ
シ−シクロヘキシル）−カルボニルアミノ］シクロヘキ
シル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾ
ロ［４，５−ｄ］アゼピン
【００８９】(16)２−［トランス−４−［（トランス−
４−カルボキシ−シクロヘキシル）−カルボニルアミ
ノ］−シクロヘキシル］−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン (17)２−［４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−４−
カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−
ピペリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾ
ロ［５，４−ｃ］ピリジン (18)２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−カルボニルアミノ］−フェニル］−４，
５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−
ｄ］アゼピン (19)２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−オキシメチル］−フェニル］−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジ
ン (20)２−［２−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピリド−４−イル］
−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン
【００９０】(21)２−［４−［４−（２−カルボキシ−
エチル）−ピペリジノカルボニル］−フェニル］−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピ
リジン (22)２−［トランス−４−［（トランス−４−カルボキ
シ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−シクロヘ
キシル］−１−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン (23)２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イ
ル］−１−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン (24)２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イ
ル］−１−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−６
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン (25)２−［トランス−４−［（トランス−４−カルボキ
シ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−シクロヘ
キシル］−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【００９１】(26)２−［４−［（トランス−４−カルボ
キシ−シクロヘキシル）−カルボニルアミノ］−フェニ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−１，３−
オキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン (27)２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−２−フルオロ−フェ
ニル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾ
ロ［４，５−ｄ］アゼピン (28)２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノメチル］−フェニル］−４，５，
７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］
アゼピン (29)２−［４−［４−カルボキシ−ピペリジノカルボニ
ル）−メチル］−フェニル］−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン (30)２−［４−［２−（４−カルボキシ−ピペリジノ）
−エチル］−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【００９２】(31)２−［トランス−４−［（トランス−
４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−シクロヘキシル］−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン (32)２−［３−ブロモ−４−［（トランス−４−カルボ
キシ−シクロヘキシル）−カルボニルアミノ］−フェニ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン (33)２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−３−イ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン (34)５−アリルオキシカルボニル−２−［１−［（トラ
ンス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカル
ボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン (35)６−アリルオキシカルボニル−２−［１−［（トラ
ンス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカル
ボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，８−テ
トラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン
【００９３】(36)２−［４−［（トランス−４−カルボ
キシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペラ
ジニル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン (37)５−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［４−
［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−ア
ミノカルボニル］−２−メチル−フェニル］−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジ
ン 融点：210 ℃から焼結 Ｒf 値：0.33（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=9:1) (38)６−tert. ブチルオキシカルボニル−２−［トラン
ス−４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシ
ル）−アミノカルボニル］−シクロヘキシル］−４，
５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ア
ゼピン 融点：260 ℃から焼結 Ｒf 値：0.44（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：Ｍ+ =505
【００９４】実施例４ ２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘキ
シル）−アミノカルボニル］−フェニル］−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジ
ン−トリフルオロアセテート 塩化メチレン40ml及びトリフルオロ酢酸５ml中の５−te
rt. ブチルオキシカルボニル−２−［４−［（トランス
−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チ
アゾロ［５，４−ｃ］ピリジン0.40g の溶液を周囲温度
で２時間攪拌する。次いで溶媒及びトリフルオロ酢酸を
減圧で除去し、得られた残渣をエーテルですり砕き、吸
引濾過する。 収量：0.50g （定量的）、 融点：306 〜316 ℃（分解） Ｒf 値：0.12（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：Ｍ+ =385
【００９５】実施例４と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］−４，
５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−
ｄ］アゼピン−トリフルオロアセテート 融点：300 〜308 ℃（分解） Ｒf 値：0.11（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=2:1) 計算値： Ｃ 53.79 Ｈ 5.10 Ｎ 8.18 Ｓ 6.24 実測値： 53.55 5.23 8.14 6.14 質量スペクトル：(M+H) + =400 (2) ２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［４，５
−ｃ］ピリジン−トリフルオロアセテート (3) ２−［４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−２−メチル−フェニ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，
４−ｃ］ピリジン−トリフルオロアセテート 融点：240 〜241 ℃（分解） Ｒf 値：0.33（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=7:3:0.5) 計算値： Ｃ 53.79 Ｈ 5.10 Ｎ 8.18 Ｓ 6.24 実測値： 53.71 5.32 8.07 6.40 質量スペクトル：Ｍ+ =399 (4) ２−［トランス−４−［（トランス−４−カルボキ
シ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−シクロヘ
キシル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チア
ゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−トリフルオロアセテート 融点：134 ℃から焼結、 Ｒf 値：0.29（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=7:3:0.5) 質量スペクトル：Ｍ+ =405
【００９６】実施例５ ２−［４−［（トランス−４−メトキシカルボニル−シ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］フェニル］−６−
メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン ギ酸0.25ml及び33％のホルムアルデヒド溶液0.12ml中の
２−［４−［（トランス−４−メトキシカルボニル−シ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］−
４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，
５−ｄ］アゼピン300mg 、炭酸ナトリウム80mg及び酢酸
カリウム70mgの懸濁液をスチーム浴上で２時間加熱す
る。懸濁液を減圧で蒸発させた後、得られた残渣を水に
溶解し、アルカリ性反応混合物が得られるまで炭酸水素
ナトリウムを添加する。水相を酢酸エチルで抽出した
後、有機相を水洗し、乾燥させ、溶媒を減圧で除く。 収量：80mg（理論値の30％）、 Ｒf 値：0.53（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1) 質量スペクトル：Ｍ+ =427
【００９７】実施例６ ２−［１−［（トランス−４−メトキシカルボニル−シ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−
イル］−６−トリフルオロアセチル−４，５，７，８−
テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン テトラヒドロフラン10ml中のトリエチルアミン1.68mlの
溶液をテトラヒドロフラン50ml中の４−ニトロ−フェニ
ル−クロロホルメート1.0g及びメチルトランス−４−ア
ミノ−シクロヘキサンカルボキシレート−塩酸塩0.95g
の溶液に-15 ℃で30分以内に滴下して添加する。その混
合物を-15 ℃で１時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラ
ン20ml中の６−トリフルオロアセチル−２−（ピペリド
−４−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾ
ロ［４，５−ｄ］アゼピン−臭化水素酸塩19g 及びトリ
エチルアミン1.4 mlの溶液をそれに滴下して添加する。
その混合物を周囲温度にし、16時間攪拌する。次いで溶
媒を減圧で除き、得られた残渣を水と酢酸エチルの間に
分配する。有機相を水洗し、0.1Nのアンモニア溶液で洗
浄し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を
減圧で蒸発させて除き、残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフィーにかける。 収量：1.2g（理論値の58％）、 融点：167 〜169 ℃ Ｒf 値：0.44（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：Ｍ+ =516
【００９８】実施例６と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ２−［１−［（トランス−４−メトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−
４−イル］−５−トリフルオロアセチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン Ｒf 値：0.24（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=19:1) 質量スペクトル：Ｍ+ =502 (2) ２−［１−［（トランス−４−メトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−
４−イル］−６−メチル−４，５，７，８−テトラヒド
ロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン Ｒf 値：0.31（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=9:1; 2x) 質量スペクトル：Ｍ+ =434 (3) ６−アリルオキシカルボニル−２−［１−［（トラ
ンス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−ア
ミノカルボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，
７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピ
ン (4) ５−アリルオキシカルボニル−２−［１−［（トラ
ンス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−ア
ミノカルボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジ
ン
【００９９】実施例７ ２−［１−［（トランス−４−イソブチルオキシカルボ
ニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリ
ド−４−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ
−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−塩酸塩 塩化水素をイソブタノール20ml及び塩化メチレン５ml中
の２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘ
キシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イル］
−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン200mg の溶液に飽和点に達する
まで管で導入する。周囲温度で２日攪拌した後、エーテ
ルを添加し、沈殿を吸引濾過する。 収量：240mg （理論値の91％）、 融点：214 〜216 ℃（分解） Ｒf 値：0.22（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：Ｍ+ =462
【０１００】実施例７と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ２−［１−［（トランス−４−メトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−
４−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チ
アゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−塩酸塩 反応をメタノール／エーテル(4:1) 中で行う。 融点：205 〜208 ℃（分解） Ｒf 値：0.25（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：Ｍ+ =420 (2) ２−［１−［（トランス−４−エトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−
４−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チ
アゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−塩酸塩 反応をエタノール中で行う。 融点：200 〜210 ℃（分解） Ｒf 値：0.25（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：Ｍ+ =434
【０１０１】(3) ２−［１−［（トランス−４−イソプ
ロポキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，８−テト
ラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−塩
酸塩 反応をイソプロパノール中で行う。 融点：200 〜210 ℃（分解） Ｒf 値：0.21（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：Ｍ+ =448 (4) ２−［１−［（トランス−４−エトキシカルボニル
−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−
４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン−塩酸塩 反応をエタノール中で行う。 融点：210 〜241 ℃（分解） Ｒf 値：0.36（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1) 質量スペクトル：Ｍ+ =420 (5) ２−［１−［（トランス−４−イソブチルオキシカ
ルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピ
ペリド−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−
チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−塩酸塩 反応をイソブタノール中で行う。 融点：220 〜238 ℃（分解） Ｒf 値：0.36（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1) 質量スペクトル：Ｍ+ =448
【０１０２】実施例８ ２−［４−［（トランス−４−メトキシカルボニル−シ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］−５
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン 酢酸50ml中の２−［４−［（トランス−４−メトキシカ
ルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フ
ェニル］−５−メチル−５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｃ］
ピリジン740mg の溶液を５バールの水素圧のもとに二酸
化白金0.4gの存在下で周囲温度で17時間水素化する。次
いで触媒を吸引濾過して除き、溶液を減圧で蒸発させ
る。残渣を酢酸エチルですり砕き、沈殿を吸引濾過す
る。 収量：650mg （理論値の87％）、 Ｒf 値：0.16（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：Ｍ+ =396
【０１０３】実施例９ ５−アリルオキシカルボニル−２−［１−［［トランス
−４−［（ピバロイルオキシメチル）−オキシカルボニ
ル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリ
ド−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チア
ゾロ［５，４−ｃ］ピリジン ジメチルホルムアミド中の５−アリルオキシカルボニル
−２−［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘ
キシル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イル］
−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−
ｃ］ピリジン、２当量のクロロメチルピバレート、２当
量のヨウ化カリウム、２当量の炭酸水素カリウム及び２
当量の炭酸カリウムの懸濁液を周囲温度で３日攪拌する
ことにより調製した。実施例９と同様にして下記の化合
物を得る。 (1) ６−アリルオキシカルボニル−２−［１−［［トラ
ンス−４−［［１−（エトキシカルボニルオキシ）−エ
チル］−オキシカルボニル］−シクロヘキシル］−アミ
ノカルボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，
８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン ジメチルスルホキシド中の１−（エトキシカルボニルオ
キシ）−エチルクロリドを使用して反応を行う。
【０１０４】実施例10 ２−［１−［［トランス−４−［［１−（エトキシカル
ボニルオキシ）−エチル］−オキシカルボニル］−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｄ］アゼピン テトラヒドロフラン中の６−アリルオキシカルボニル−
２−［１−［［トランス−４−［［１−（エトキシカル
ボニルオキシ）−エチル］−オキシカルボニル］−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イ
ル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，
５−ｄ］アゼピン及び0.1 当量のテトラキス−（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム(0) に１当量のモルホ
リンを滴下して添加し、続いて周囲温度で１時間攪拌す
ることにより調製した。実施例10と同様にして下記の化
合物を得る。 (1) ２−［１−［［トランス−４−［（ピバロイルオキ
シメチル）−オキシカルボニル］−シクロヘキシル］−
アミノカルボニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，
６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジ
ン
【０１０５】実施例11 １ml当たり活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 2.5mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 1.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【０１０６】実施例12 ２ml当たり活性物質35 mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【０１０７】実施例13 活性物質50mgを含む錠剤 組成： 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の(biplanar)、両面で刻
み、一面にノッチを付けた錠剤を圧縮する。錠剤の直
径：９mm。
【０１０８】実施例14 活性物質350 mgを含む錠剤 組成： 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の、両面で刻み、一面に
ノッチを付けた錠剤を圧縮する。錠剤の直径：12mm。
【０１０９】実施例15 活性物質50mgを含むカプセル 組成： 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
【０１１０】実施例16 活性物質350 mgを含むカプセル 組成： 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＰ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＢＪ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｚ 487/04 １５０ 7019−4Ｃ 498/04 １０５ １０８ (72)発明者 ヘルムート ピーペル ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ カッペレンヴェーク ５ (72)発明者 フォルクハルト アウシュテル ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ カッペレンヴェーク ７ (72)発明者 トーマス ミューラー ドイツ連邦共和国 デー26188 エーデヴ ェヒト オルデンブルガー シュトラーセ ３ (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ハイドゥンヴェーク ５ (72)発明者 ブライアン グート ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン アム シュレーゲルベルク 24

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）により表される二環式複素
    環化合物、その互変異性体、これらの混合物を含む立体
    異性体又はこれらの塩。 【化１】 ［式中、 Ｙ1 は窒素原子または基Ｒ1 により置換された炭素原子
    を表し、 Ｒ1 は水素原子またはアルキル基を表し、 Ｙ2 は基Ｒ1 （Ｒ1 は先に定義されたとおりである）に
    より置換された窒素原子を表し、またはＹ2 は酸素原子
    または硫黄原子を表し、 Ａは-N=CH-NR2-(CH2) m - ブリッジ、-(CH2)m -NR2-CH=
    N-ブリッジ、-CH=CH-N=CH-ブリッジ、-CH=N-CH=CH-ブリ
    ッジまたは-(CH2)n -NR2-(CH2)p - ブリッジを表し、こ
    れらはその炭素部分中で１個または２個のアルキル基に
    より置換されていてもよく、（式中、 ｍは数１または２を表し、 ｎ及びｐ（これらは同一であってもよく、また異なって
    いてもよい）は夫々数１、２または３を表し、かつＲ2
    は水素原子、合計２〜７個の炭素原子を有するアルコキ
    シカルボニル基、アルキル、フェニルアルキル、アリル
    オキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、ト
    リフルオロメチルカルボニル、R1CO- またはR3CO-O-CHR
    1-OCO-（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりであり、か
    つＲ3 はC1-5アルキル基、C5-7シクロアルキル基、フェ
    ニルアルキル基またはフェニル基を表す）を表す）Ｂは
    必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子また
    はシアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、ヒド
    ロキシ基、アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、ア
    ルキルスルフィニル基もしくはアルキルスルホニル基に
    より一置換または二置換されていてもよいフェニレン基
    （これらの置換基は同じであってもよく、また異なって
    いてもよく、更に１個または２個のメチン基は夫々Ｎ原
    子により置換されていてもよい）を表し、またはＢは
    １，４−シクロヘキシレン基（１位または４位の＞ＣＨ
    −単位は窒素原子により置換されていてもよく、または
    １位及び４位の＞ＣＨ−単位は夫々窒素原子により置換
    されていてもよい）を表し、またはＢは１，４−シクロ
    ヘキシレン基（２位のメチレン基または２位及び５位の
    メチレン基は夫々−ＮＲ4 基により置換されており、１
    個もしくは２個の窒素原子または１個もしくは２個の−
    ＮＲ 4 基を含むこうして得られた環中で、窒素原子に隣
    接する１個または２個のメチレン基はカルボニル基によ
    り置換されていてもよいが、一つのカルボニル基のみが
    夫々の環窒素原子に隣接していてもよい）を表し、また
    はＢは３，４−デヒドロ−１，４−ピペリジニレン基も
    しくは１，３−ピペリジニレン基を表し、 （式中、Ｒ4 は水素原子またはアルキル基もしくはフェ
    ニルアルキル基を表す）Ｃは-CH2- 基、-CH2CH2-基、-C
    O-基、-CH2-SO2- 基または-SO2-CH2- 基を表し、または
    Ｃは-CH2-CO-基もしくは-NR4-CO-基（夫々の場合にその
    カルボニル基は基Ｄに結合されており、かつＲ4 は先に
    定義されたとおりである）を表し、またはＣは-CH2-NR4
    - 、-NR4-CH2- 、-O-CH2- 、-CH2O-、-S-CH2- 、-CH2-S
    - 、-SO-CH2-または-CH2-SO-（スルフィニル基、または
    窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子は基ＢまたはＤの
    窒素原子に直接または１個の炭素原子を介して結合され
    ていなくてもよく、かつＲ4 は先に定義されたとおりで
    ある）を表し、 Ｄは１，４−シクロヘキシレン基または１，４−シクロ
    ヘキサ−３−エニレン基を表し、基Ｃ、ＥまたはＦに結
    合された一方または両方の＞ＣＨ−単位は窒素原子によ
    り置換されていてもよく、また基ＥまたはＦに結合され
    た＞ＣＨ−単位は＞Ｃ＝ＣＨ−基により置換されていて
    もよく、またはＤは−ＮＲ5 −Ｘ基を表し、［式中、 Ｘは直鎖もしくは分枝C1-5アルキレン基または１，４−
    シクロヘキシレン基を表し、かつＲ5 は水素原子、アル
    キル部分中に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアル
    キル基またはC1-6アルキル基（これは１位、２位または
    ３位でモルホリノカルボニル基、ピロリジノカルボニル
    基、ピペリジノカルボニル基もしくはヘキサメチレンイ
    ミノカルボニル基または（Ｒ6 ＮＲ7)−ＣＯ−基により
    置換されていてもよい（式中、 Ｒ6 は水素原子、C1-5アルキル基、C5-7シクロアルキル
    基、またはフェニル基もしくはフェニルアルキル基を表
    し、かつＲ7 は水素原子、C1-4アルキル基、C5-7シクロ
    アルキル基またはフェニル基を表す))、を表す］Ｅはア
    ルキレン基を表し、またはＤがＮ原子を介して基Ｆに直
    接結合されていない場合には、Ｅはまた結合を表しても
    よく、かつＦはＲ8 Ｏ−基により置換されたカルボニル
    基を表し、（式中、 Ｒ8 は水素原子、C1-6アルキル基（これは１位、２位ま
    たは３位でモルホリノカルボニル基、ピロリジノカルボ
    ニル基、ピペリジノカルボニル基、ヘキサメチレンイミ
    ノカルボニル基または（Ｒ6 ＮＲ7)−ＣＯ−基（式中、
    Ｒ6 及びＲ7 は先に定義されたとおりである）により置
    換されていてもよく、または２位または３位でモルホリ
    ノ基もしくはピロリジノン−１−イル基により置換され
    ていてもよい）を表し、またはＲ8 はフェニルアルキル
    基もしくはピリジルアルキル基を表し、またはＲ8 はC
    4-8シクロアルキル基もしくは(C3-8 シクロアルキル）
    アルキル基（そのシクロアルキル部分はC1-4アルキル基
    またはC1-4アルキル基と１個〜３個のメチル基により置
    換されていてもよい）を表し、またはＲ8 はビシクロア
    ルキル基もしくはビシクロアルキルアルキル基（夫々の
    場合のビシクロアルキル部分は６個〜10個の炭素原子を
    含み、更に１個〜３個のメチル基により置換されていて
    もよい）を表し、またはＲ8 はインダニル基もしくはシ
    ンナミル基を表す）、またはＦはホスホノ基、Ｏ−アル
    キルホスホノ基またはR9CO-O-CHR6-O-CO- 基を表し（式
    中、 Ｒ6 は先に定義されたとおりであり、かつＲ9 はC1-5ア
    ルキル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素
    原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキルオ
    キシ基を表し、またはＲ9 はC1-4アルコキシ基またはフ
    ェニル基、フェニルアルキル基もしくはフェニルアルコ
    キシ基を表す）、 特にことわらない限り、 上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ
    部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよい］
  2. 【請求項２】Ｙ1 が窒素原子または基Ｒ1 により置換さ
    れた炭素原子を表し、 Ｒ1 が水素原子またはアルキル基を表し、 Ｙ2 が基Ｒ1 （Ｒ1 は先に定義されたとおりである）に
    より置換された窒素原子を表し、またはＹ2 が酸素原子
    または硫黄原子を表し、 Ａが-N=CH-NR2-(CH2) m - ブリッジ、-(CH2)m -NR2-CH=
    N-ブリッジ、-CH=CH-N=CH-ブリッジ、-CH=N-CH=CH-ブリ
    ッジまたは-(CH2)n -NR2-(CH2)p - ブリッジを表し、こ
    れらはその炭素部分中で１個または２個のアルキル基に
    より置換されていてもよく、（式中、 ｍは数１または２を表し、 ｎ及びｐ（これらは同一であってもよく、また異なって
    いてもよい）は夫々数１、２または３を表し、かつＲ2
    は水素原子、合計２〜７個の炭素原子を有するアルコキ
    シカルボニル基、またはアルキル基、フェニルアルキル
    基、アリルオキシカルボニル基、フェニルアルコキシカ
    ルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、R1CO-
    基もしくはR3CO-O-CHR1-OCO-基（式中、Ｒ1 は先に定義
    されたとおりであり、かつＲ3 はC1 -5アルキル基、C5-7
    シクロアルキル基、フェニルアルキル基またはフェニル
    基を表す）を表す）Ｂが必要によりフッ素原子、塩素原
    子もしくは臭素原子またはシアノ基、トリフルオロメチ
    ル基、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アル
    キルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基もしくは
    アルキルスルホニル基により一置換または二置換されて
    いてもよいフェニレン基（これらの置換基は同じであっ
    てもよく、また異なっていてもよく、更に１個または２
    個のメチン基は夫々Ｎ原子により置換されていてもよ
    い）を表し、またはＢが１，４−シクロヘキシレン基
    （１位または４位の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換
    されていてもよく、または１位及び４位の＞ＣＨ−単位
    は夫々窒素原子により置換されていてもよい）を表し、
    またはＢが１，４−シクロヘキシレン基（２位のメチレ
    ン基または２位及び５位のメチレン基は夫々−ＮＲ4 基
    により置換されており、１個もしくは２個の窒素原子ま
    たは１個もしくは２個の−ＮＲ 4 基を含むこうして得ら
    れた環中で、窒素原子に隣接する１個または２個のメチ
    レン基はカルボニル基により置換されていてもよいが、
    一つのカルボニル基のみが夫々の環窒素原子に隣接して
    いてもよい）を表し、またはＢが３，４−デヒドロ−
    １，４−ピペリジニレン基もしくは１，３−ピペリジニ
    レン基を表し、（式中、Ｒ4 は水素原子またはアルキル
    基もしくはフェニルアルキル基を表す）Ｃが-CH2- 基、
    -CH2CH2-基、-CO-基、-CH2-SO2- 基または-SO2-CH2-
    基、 -CH2-CO-基もしくは-NR4-CO-基（夫々の場合のそのカル
    ボニル基は基Ｄに結合されており、かつＲ4 は先に定義
    されたとおりである）、 -CH2-NR4- 、-NR4-CH2- 、-O-CH2- 、-CH2O-、-S-CH2-
    、-CH2-S- 、-SO-CH2-または-CH2-SO-（スルフィニル
    基、または窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子は基Ｂ
    またはＤの窒素原子に直接または１個の炭素原子を介し
    て結合されていなくてもよく、かつＲ4 は先に定義され
    たとおりである）を表し、 Ｄが１，４−シクロヘキシレン基または１，４−シクロ
    ヘキサ−３−エニレン基を表し、基Ｃ、ＥまたはＦに結
    合された一方または両方の＞ＣＨ−単位は窒素原子によ
    り置換されていてもよく、また基ＥまたはＦに結合され
    た＞ＣＨ−単位は＞Ｃ＝ＣＨ−基により置換されていて
    もよく、またはＤが−ＮＲ5 −Ｘ基を表し、［式中、 Ｘは直鎖もしくは分枝C1-5アルキレン基または１，４−
    シクロヘキシレン基を表し、かつＲ5 は水素原子、アル
    キル部分中に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアル
    キル基、またはC1-6アルキル基（これは１位、２位また
    は３位でモルホリノカルボニル基、ピロリジノカルボニ
    ル基、ピペリジノカルボニル基もしくはヘキサメチレン
    イミノカルボニル基または（Ｒ6 ＮＲ7)−ＣＯ−基によ
    り置換されていてもよい（式中、 Ｒ6 は水素原子、C1-5アルキル基、C5-7シクロアルキル
    基、またはフェニル基もしくはフェニルアルキル基を表
    し、かつＲ7 は水素原子、C1-4アルキル基、C5-7シクロ
    アルキル基またはフェニル基を表す))、を表す］Ｅがア
    ルキレン基を表し、またはＤがＮ原子を介して基Ｆに直
    接結合されていない場合には、Ｅがまた結合を表しても
    よく、かつＦがＲ8 Ｏ−基により置換されたカルボニル
    基を表し、（式中、 Ｒ8 は水素原子、C1-6アルキル基（これは１位、２位ま
    たは３位でモルホリノカルボニル基、ピロリジノカルボ
    ニル基、ピペリジノカルボニル基、ヘキサメチレンイミ
    ノカルボニル基または（Ｒ6 ＮＲ7)−ＣＯ−基（式中、
    Ｒ6 及びＲ7 は先に定義されたとおりである）により置
    換されていてもよく、または２位または３位でモルホリ
    ノ基もしくはピロリジノン−１−イル基により置換され
    ていてもよい）を表し、またはＲ8 はフェニルアルキル
    基もしくはピリジルアルキル基を表し、またはＲ8 はC
    4-8シクロアルキル基もしくは(C3-8 シクロアルキル）
    アルキル基（そのシクロアルキル部分はC1-4アルキル基
    またはC1-4アルキル基と１個〜３個のメチル基により置
    換されていてもよい）を表し、またはＲ8 はビシクロア
    ルキル基もしくはビシクロアルキルアルキル基（夫々の
    場合のビシクロアルキル部分は６個〜10個の炭素原子を
    含み、更に１個〜３個のメチル基により置換されていて
    もよい）を表し、またはＲ8 はインダニル基もしくはシ
    ンナミル基を表す）、またはＦがホスホノ基、Ｏ−アル
    キルホスホノ基またはR9CO-O-CHR6-O-CO- 基を表し（式
    中、 Ｒ6 は先に定義されたとおりであり、かつＲ9 はC1-5ア
    ルキル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素
    原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキルオ
    キシ基、またはC1-4アルコキシ基またはフェニル基、フ
    ェニルアルキル基もしくはフェニルアルコキシ基を表
    す）特にことわらない限り、 上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ
    部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよい請求
    項１に記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物、その互変
    異性体、これらの混合物を含む立体異性体、並びにこれ
    らの塩。
  3. 【請求項３】Ｙ1 が窒素原子または基Ｒ1 により置換さ
    れた炭素原子を表し、 Ｒ1 が水素原子またはメチル基もしくはエチル基を表
    し、 Ｙ2 が基Ｒ1 （Ｒ1 は先に定義されたとおりである）に
    より置換された窒素原子を表し、またはＹ2 が酸素原子
    または硫黄原子を表し、 Ａが-CH=CH-N=CH-ブリッジ、-CH=N-CH=CH-ブリッジ、-
    (CH2)2 -NR2-CH2- ブリッジまたは-(CH2)2 -NR2-(CH2)
    2 - ブリッジを表し、（式中、 Ｒ2 は水素原子、メチル基、エチル基、アリルオキシカ
    ルボニル基もしくはトリフルオロメチルカルボニル基ま
    たは合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
    ニル基を表す）Ｂが必要によりフッ素原子、塩素原子も
    しくは臭素原子またはメチル基もしくはエチル基により
    置換されていてもよいフェニレン基（更にメチン基はＮ
    原子により置換されていてもよい）を表し、またはＢが
    １，４−シクロヘキシレン基（１位または４位の＞ＣＨ
    −単位は窒素原子により置換されていてもよく、または
    １位及び４位の＞ＣＨ−単位は夫々窒素原子により置換
    されていてもよい）を表し、またはＢが１，３−ピペリ
    ジニレン基を表し、 Ｃが-CH2- 基、-CH2CH2-基または-CO-基、 -CH2-CO-基もしくは-NR4-CO-基（夫々の場合のそのカル
    ボニル基は基Ｄに結合されており、かつＲ4 は水素原子
    またはC1-2アルキル基を表す）を表し、またはＣが-CH2
    -NR4- 基、-NR4-CH2- 基、-O-CH2- 基または-CH2O-基
    （その窒素原子または酸素原子は基ＢまたはＤの窒素原
    子に直接または１個の炭素原子を介して結合されていて
    はならず、かつＲ4 は先に定義されたとおりである）を
    表し、 Ｄが１，４−シクロヘキシレン基を表し、基Ｃに結合さ
    れている１位の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換され
    ていてもよく、またはＤが−ＮＲ5 −１，４−シクロヘ
    キシレン基を表し、（式中、 Ｒ5 は水素原子またはメチル基、エチル基もしくはベン
    ジル基を表す）、 ＥがC1-3アルキレン基または結合を表し、かつＦがＲ8
    Ｏ−基により置換されたカルボニル基を表し、またはＦ
    がR9CO-O-CHR 6-O-CO- 基を表す（式中、 Ｒ6 は水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ8 は水素原子またはC1-5アルキル基を表し、かつＲ9
    はC1-5アルキル基またはメトキシ基もしくはエトキシ基
    を表す）請求項１に記載の一般式Ｉの二環式複素環化合
    物、その互変異性体、これらの混合物を含む立体異性
    体、並びにこれらの塩。
  4. 【請求項４】Ｙ1 が窒素原子を表し、 Ｙ2 が−ＮＨ基または硫黄原子を表し、 Ａが-CH=CH-N=CH-ブリッジ、-(CH2)2 -NR2-CH2- ブリッ
    ジまたは-(CH2)2 -NR2-(CH2)2 - ブリッジを表し、（式
    中、 Ｒ2 は水素原子、メチル基、エチル基もしくはトリフル
    オロメチルカルボニル基または合計２〜５個の炭素原子
    を有するアルコキシカルボニル基を表す）Ｂが必要によ
    りメチル置換されていてもよいフェニレン基または１，
    ４−シクロヘキシレン基（１位または４位の＞ＣＨ−単
    位は窒素原子により置換されていてもよく、または１位
    及び４位の＞ＣＨ−単位は夫々窒素原子により置換され
    ていてもよい）を表し、 Ｃが-CO-基を表し、 Ｄが１，４−シクロヘキシレン基を表し、基Ｃに結合さ
    れている１位の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換され
    ていてもよく、または−ＮＲ5 −１，４−シクロヘキシ
    レン基（式中、Ｒ5 は水素原子またはメチル基を表す）
    を表し、 Ｅがメチレン基または結合を表し、かつＦがＲ8 Ｏ−基
    により置換されたカルボニル基（式中、Ｒ8 は水素原子
    またはC1-5アルキル基を表す）を表す請求項１に記載の
    一般式Ｉの二環式複素環化合物、その互変異性体、これ
    らの混合物を含む立体異性体、並びにこれらの塩。
  5. 【請求項５】(a) ２−［４−［（トランス−４−カルボ
    キシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニ
    ル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，
    ４−ｃ］ピリジン、(b) ２−［４−［（トランス−４−
    メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボ
    ニル］−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−
    チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、(c) ２−［４−
    ［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−ア
    ミノカルボニル］−フェニル］−４，５，７，８−テト
    ラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、
    (d) ２−［４−［（トランス−４−メトキシカルボニル
    −シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニル］
    −４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ
    ［４，５−ｄ］アゼピン、(e) ２−［１−［（トランス
    −４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカルボニ
    ル］−ピペリド−４−イル］−４，５，６，７−テトラ
    ヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、(f) ２−
    ［１−［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシ
    ル）−アミノカルボニル］−ピペリド−４−イル］−
    ４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，
    ５−ｄ］アゼピン、(g) ２−［１−［（トランス−４−
    メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボ
    ニル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，８−テト
    ラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、
    (h) ２−［１−［（トランス−４−イソブチルオキシカ
    ルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピ
    ペリド−４−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−
    ６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、(i) ２−［４
    −［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−
    アミノカルボニル］−２−メチル−フェニル］−４，
    ５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピ
    リジン、(j) ２−［４−［（トランス−４−メトキシカ
    ルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−２
    −メチル−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ
    −チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、(k) ２−［トラン
    ス−４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシ
    ル）−アミノカルボニル］−シクロヘキシル］−４，
    ５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−
    ｄ］アゼピン、(l) ２−［１−［（トランス−４−エト
    キシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニ
    ル］−ピペリド−４−イル］−４，５，７，８−テトラ
    ヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン、(m)
    ２−［１−［（トランス−４−イソプロポキシカルボニ
    ル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリド
    −４−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−
    チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン及びこれらの塩である
    請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５の少なくとも一項に記載の
    化合物と有機または無機の酸または塩基との生理学上許
    される塩。
  7. 【請求項７】 必要により一種以上の不活性担体及び／
    または希釈剤と一緒に、請求項１〜５の少なくとも一項
    に記載の化合物または請求項６に記載の生理学上許され
    る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  8. 【請求項８】 大小の細胞凝集物が生じる疾患または細
    胞−基質相互作用が関与する疾患を治療または予防する
    のに適している医薬組成物を調製するための請求項１〜
    ６の少なくとも一項に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 請求項１〜６の少なくとも一項に記載の
    化合物を一種以上の不活性担体及び／または希釈剤に混
    入することを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物の
    調製方法。
  10. 【請求項１０】a)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 が水素
    原子を表し、またはＦがカルボキシ基を表し、またはＲ
    2 が水素原子を表し、かつＦがカルボキシ基を表す）を
    調製するために、 一般式 【化２】 （式中、 Ｂ〜Ｅ、Ｙ1 及びＹ2 は請求項１〜５に定義されたとお
    りであり、 Ａ’は、更にＲ2 が加水分解、酸もしくは塩基による処
    理、熱分解または水添分解により開裂し得る基を表して
    もよいことを除いて、請求項１〜５でＡにつき示された
    意味を有し、かつＦ’はカルボキシ基または加水分解、
    酸による処理、熱分解または水添分解によりカルボキシ
    基に変換し得る基を表すが、基Ａ’または基Ｆ’の少な
    くとも一つが加水分解、酸による処理、熱分解または水
    添分解により開裂し得る基を含むことを必要とする）の
    化合物を一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 が水素原子を表
    し、またはＦがカルボキシル基を表し、またはＲ2 が水
    素原子を表し、かつＦがカルボキシ基を表す）に変換
    し、または b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｃが-CO-基または-CH2CO-
    基を表す）を調製するために、 一般式 【化３】 （式中、 Ａ、Ｂ、Ｙ1 及びＹ2 は請求項１〜５に定義されたとお
    りであり、かつＣ’はカルボキシ基またはカルボキシメ
    チル基を表す）の化合物を一般式 Ｈ−Ｄ−Ｅ−Ｆ (IV) （式中、Ｄ〜Ｆは請求項１〜５に定義されたとおりであ
    る）のアミンと反応させ、または c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｃが-CO-基または-NR4CO-
    基を表す）を調製するために、 一般式 【化４】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｙ1 及びＹ2 は請求項１〜５に定義さ
    れたとおりである）の化合物を一般式 Ｚ1 −Ｃ”−Ｄ−Ｅ−Ｆ (VI) （式中、 Ｄ〜Ｆは請求項１〜５に定義されたとおりであり、Ｃ”
    はカルボニル基を表し、かつＺ1 は脱離基を表す）の化
    合物と反応させ、または d)一般式Ｉの化合物（式中、ＦがＲ8'Ｏ基（式中、Ｒ8'
    は水素原子を除いて請求項１〜５でＲ8 につき示された
    意味を有する）により置換されたカルボニル基を表す）
    を調製するために、 一般式 【化５】 （式中、 Ａ〜Ｅ、Ｙ1 及びＹ2 は請求項１〜５に定義されたとお
    りであり、かつＦ”はカルボキシ基またはアルコキシカ
    ルボニル基を表す）の化合物を一般式 ＨＯ−Ｒ8' (VIII) （式中、Ｒ8'は水素原子を除いて請求項１〜５でＲ8 に
    つき示された意味を有する）のアルコールと反応させ、
    または e)一般式Ｉの化合物（式中、ＦがＲ8'Ｏ基により置換さ
    れたカルボニル基を表し、またはＦがR9CO-O-CHR6-O-CO
    - 基を表し、式中、Ｒ6 及びＲ9 は請求項１〜５に定義
    されたとおりであり、かつＲ8'は水素原子を除いて請求
    項１〜５でＲ8につき示された意味を有する）を調製す
    るために、 一般式 【化６】 （式中、Ａ〜Ｅ、Ｙ1 及びＹ2 は請求項１〜５に定義さ
    れたとおりである）の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｒ11 (X) （式中、 Ｒ11は水素原子を除いて請求項１〜５でＲ8 につき示さ
    れた意味を有し、またはＲ11はR9-O-O-CHR6-基（式中、
    Ｒ6 及びＲ9 は請求項１〜５に定義されたとおりであ
    る）を表し、かつＺ2 は脱離基を表す）の化合物と反応
    させ、または f)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 が合計２〜５個の炭素
    原子を有するアルコキシカルボニル基またはアルキル
    基、フェニルアルキル基、アリルオキシカルボニル基、
    フェニルアルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル
    カルボニル基、R1CO- 基またはR3CO-O-CHR1-OCO-基を表
    す）を調製するために、 一般式 【化７】 （式中、 Ｂ〜Ｆ、Ｙ1 及びＹ2 は請求項１〜５に定義されたとお
    りであり、かつＡ”は-N=CH-NH-(CH2) m -ブリッジ、-C
    H2-NH-CH=N- ブリッジまたは(CH2) n-NH-(CH2) p - ブ
    リッジを表し、これらはその炭素部分中で１個または２
    個のアルキル基により置換されていてもよく、ｐ、ｍ及
    びｎは請求項１〜５に定義されたとおりである）の化合
    物を一般式 Ｚ3 −Ｒ2' (XII) （式中、 Ｒ2'は水素原子を除いて請求項１〜５でＲ2 につき示さ
    れた意味を有し、かつＺ3 は脱離基を表し、またはＺ3
    は基Ｒ2'の隣接水素原子と一緒になって酸素原子を表
    す）の化合物と反応させ、または g)一般式Ｉの化合物（式中、Ａが-CH2-NR2-(CH2)2-ブリ
    ッジを表し、Ｒ2 が水素原子を表し、または請求項１〜
    ５でＲ10につき示された意味を有し、これはその炭素部
    分で１個または２個のアルキル基により置換されていて
    もよく、基Ｙ1またはＹ2 の一方が窒素原子を表し、か
    つ基Ｙ1 またはＹ2 の他方がイミノ基を表す）を調製す
    るために、 一般式 【化８】 （式中、 Ｂ〜Ｆ及びＲ10は請求項１〜５に定義されたとおりであ
    る）の化合物を水素化し、そして必要により、反応性の
    基を保護するために反応中に使用された保護基を開裂
    し、かつ／または所望により、こうして得られた一般式
    Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／またはこ
    うして得られた一般式Ｉの化合物をそれらの塩、更に特
    別には医薬上の使用のために有機または無機の酸または
    塩基とのそれらの生理学上許される塩に変換することを
    特徴とする請求項１〜６に記載の二環式複素環化合物の
    調製方法。
  11. 【請求項１１】 一般式 【化９】 （式中、 Ｂ〜Ｆは請求項１に定義されたとおりであり、かつＲ10
    はアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキ
    ル基またはフェニルアルキル基を表す）により表される
    中間体生成物、及びこれらの塩。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008525417A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183770A (zh) * 1994-12-23 1998-06-03 卡尔·托马博士公司 哌嗪衍生物,含该化合物的药物,其用途以及制法
WO1998037068A1 (en) 1997-02-21 1998-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US20030229072A1 (en) * 2000-09-07 2003-12-11 Bullock William H Cyclic and acyclic amidines and pharmaceutical compositions containing them for use as progesterone receptor binning agents
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
SG149067A1 (en) * 2003-12-22 2009-01-29 Leuven K U Res & Dev IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF ANTIVIRAL TREATMENT
DE102004010207A1 (de) 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
DE102004010194A1 (de) * 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
EP1598348A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
US20060252791A1 (en) * 2004-12-21 2006-11-09 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment
ATE420091T1 (de) * 2005-03-14 2009-01-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte thiazolderivate mit affinität für den histamin-h3-rezeptor
DE602007004220D1 (de) * 2006-07-07 2010-02-25 Leuven K U Res & Dev Neue pyridazinverbindung und ihre verwendung
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
ZA821020B (en) * 1981-02-18 1983-10-26 Thomae Gmbh Dr K Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
ES517193A0 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
DE3621112A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Merck Patent Gmbh Nichtracemische sulfoxide
GB8714596D0 (en) * 1987-06-22 1987-07-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazolopyridine compounds
DE3722992A1 (de) * 1987-07-11 1989-01-19 Thomae Gmbh Dr K Neue imidazo-pyridine und purine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3054738B2 (ja) * 1988-07-22 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体
IT1229230B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Piperidinilimidazopiridine farmacologicamente attive.
AU6062590A (en) * 1989-07-07 1991-02-06 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4140519A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Merck Patent Gmbh Benzofurane
GB9202792D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
KR940005271A (ko) * 1992-04-28 1994-03-21 디터 라우딘, 게르하르트 후버 표지된 피브리노겐 수용체 길항제, 이의 용도 및 이의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008525417A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬

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