BG63385B1 - Заместени фениламидини, лекарствени средства, които ги съдържат, и метод за тяхното получаване - Google Patents

Заместени фениламидини, лекарствени средства, които ги съдържат, и метод за тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG63385B1
BG63385B1 BG101983A BG10198397A BG63385B1 BG 63385 B1 BG63385 B1 BG 63385B1 BG 101983 A BG101983 A BG 101983A BG 10198397 A BG10198397 A BG 10198397A BG 63385 B1 BG63385 B1 BG 63385B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
ethyl
general formula
amidinophenyl
aminocarbonyl
Prior art date
Application number
BG101983A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101983A (bg
Inventor
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Guenter Linz
Helmut Pieper
Brian Guth
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of BG101983A publication Critical patent/BG101983A/bg
Publication of BG63385B1 publication Critical patent/BG63385B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фениламидини с обща формула, в която радикалите имат значенията, посочени в описанието, до тавтомери, стереоизомери, включително смеси от тях и техните соли, по-специално до техните физиологични поносими соли с неорганичниили органични киселини или бази. Те имат ценни фармакологични свойства, по-специално задържаща съсирването активност. Изобретениетосе отнася също до лекарствени средства, които съдържат посочените съединения, до приложението им и до метод за получаването им.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до заместени фениламидинови производни, до лекарствени средства,които ги съдържали до метод за тяхното получаване. Тези съединения имат ценни фармакологични свойства.
Предшестващо състояние на техниката
В литературата има описани фибриноген-рецепторни-антагонисти.
Съединенията от настоящото изобретение попадат в обхвата на ЕР-А-0 483 667, без там да са обаче подробно описани. Освен това те се отличават от съединенията на ЕР-А-0 381 033 заради несъществуващата 1,4-фениленова група, тъй като остатъкът В отговаря на остатъка Y в настоящата заявка, и от тези на ЕР-А-0 528 369 с остатъка Х4, тъй като Х4 не може да означава -NH-СО-Х-група в настоящите производни, както се и отличават от ЕР-А-0 539 343;поради тяхната втора -NH-СО -група.
Техническа същност на изобретението
Намерено бе, че фениламидини с обща формула
техни тавтомери, техни стереоизомери, включително смеси от тях и техни соли, по-специално техни физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини или бази, които показват ценни фармакологични свойства, предимно противосъсираща активност.
Предмет на настоящото изобретение са горните съединения с обща формула I, лекарствени средства, които съдържат тези съединения, употребата им и метод за тяхното получаване.
Заместителите в горната обща формула означават;
X означава етиленова група, която може да е заместена с една или две метилови групи.
Z означава метиленова група, която може да е заместена с една или две метилови групи, с пиридилова или фенилова група, при което фениловата група може допълнително да е заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с метил, метокси или трифлуорметилова група,
Y означава 1,4-циклохексилен, 1,4-пиперидинилен, 2-оксо-1,4пиперидинилен, 1,4-пиперазинилен, 2-оксо-1,4-пиперазинилен, 2,3диоксо-1,4-пиперазинилен или 2,5-диоксо-1,4-пиперазиниленова група,
R1 означава водород, алкилоксикарбонилна група с общо 2 или 3 въглеродни атоми или бензилоксикарбонилна група и
R5 означава водород, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми или цикпохексилова група.
Предпочитани съединения с горната обща формула I са тези, при които:
X означава етиленова група;
Z означава метиленова група;
Y означава 1,4-диперидиниленова група;
R1 означава водород и
R5 означава водород, алкилова група 4 съдържаща от 1 или 2 въглеродни атоми или циклохексилова група, техните тавтомери, стереоизомери, както и смеси от тях и техните соли.
Като примери могат да се споменат следните особено ценни съединения с обща формула I:
4-2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1карбоксиметилпиперидин,
4-2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]-пиперидин и
4-2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1[(циклохексилоксикарбонил)-метил]-пиперидин, по-специално 4-2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1карбоксиметилпиперидин и неговите соли.
Съгласно изобретението новите съединения с обща формула I се получават примерно по следния начин:
Взаимодействие на съединение с обща формула
V·'
(II) в която
R1 има посочените вече значения, със съединение с обща формула в която
R5, X, Y и Z имат посочените вече значения, или техни реактивоспособни производни и евентуално след това превръщане на остатъка R5 във водороден атом.
Като реактивоспособни производни на съединение с обща формула III се имат предвид примерно тяхните киселинни хлориди, киселинните им азиди, смесени анхидриди с алифатни или ароматни карбоксилни киселини или монрестери на въглената киселина, техните имидазолиди и техните естери, както и техните алкилови, арилови и арилалкилови естери, както и метиловия, етиловия, изопропиловия, пентиловия, фениловия, нитрофениловия или бензилов естер.
Целесъобразно е взаимодействието да се провежда в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, диметилсулфоксид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, пиридин, пиридин/диметилформамид, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, евентуално в присъствие на средство, изтеглящо водата, например в присъствието на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, ртолуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν’- дициклохексилкарбодиимид/Nхидроксисукцинимид, 2-(1 Н-бензтриазолил)-1,1,3,3-тетраметил-урониеви соли, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол, Ν,Ν’-тионилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, евентуално в присъствието на диметиламинопиридин или 1-хидрокси-бензитриазол и/или на база като триетиламин, N-етил-диизопропиламин, пиридин или N-метил-морфолин, целесъобразно е при температури между -10 и 180° С, за предпочитане при температури между 0 и 120° С.
Последващото превръщане на остатъка R5 във водороден атом се извършва по целесъобразност или в присъствието на киселина като хлороводородна киселина, сярна киселина, фосфорна, оцетна, трихлороцетна, трифлуороцетна киселина или смеси от тях или в присъствието на база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид в подходящ разтворител като вода, вода/метанол, вода/етанол, вода/изопропанол, метанол, етанол, вода/тетрахидрофуран или вода/диоксан при температури между -10 и 120° С, примерно при температури между стайна и температурата на кипене на реакционната смес.
При следващите описани взаимодействия могат евентуално присъстващи реактивоспособни групи като карбоксилна, амино, алкиламино, имино или амидиногрупи при превръщането да се защитят с обичайни защитни групи, които след взаимодействието отново се отцепват.
Като защитни групи могат примерно за карбоксилна група да се използват триметилсилилова, метил-, етил-, трет.-бутил-бензилова или тетрахидропиранилова група, ζ като защитна група за евентуално с алкилова група заместена амидинова група може да се използва бензилоксикарбонилова група и като защитен радикал за амино, алкиламино или иминогрупа може ι да се използват формилова, ацетилова, трифлуороацетилова, етоксикарбонилова, трет.-бутоксикарбонилова, бензилоксикарбонилова, бензилова, метоксибензилова или 2,4-диметоксибензилова група, за иминогрупа освен това може да се използва и метилова група, а за аминогрупа още допълнително и фталилова група.
Евентуалното последващо отцепване на използваната защитна група може да се извърши по избор хидролитично във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, оцетна киселина/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствието на киселина като трифлуороцетна киселина, хлороводородна киселина или сярна киселина или в присъствието на алкална база като натриев хидроксид или калиев хидроксид или с помощта на етерно отцепване, например в присъствието на йодтриметилсилан, при температури между 0 и 120° С, за предпочитане при температури между 10 и 100° С.
Отцепването на бензилов, метоксибензилов или бензилоксикарбонилов остатък се извършва примерно хидрогенолитично, например с водород в присъствието на катализатор като паладий върху въглен, в разтворител като метанол, етанол, етилацетат или ледена оцетна киселина, евентуално с прибавяне на киселина като хлороводородна киселина при температури между 0 и 100° С, за предпочитане при температури между 20 и 60° С, при налягане на водорода от 1 до 7 бара, за предпочитане от 3 до 5 бара. Отцепването на 2,4-диметоксибензилов остатък се осъществява предимно в трифлуороцетна киселина в присъствието на анизол.
Отцепването на трет.-бутилов или трет.-бутилоксикарбонилов остатък се извършва предимно чрез третиране с киселина като трифлуороцетна киселина или хлороводородна киселина или чрез въздействие с йодтриметилсилан, евентуално при използването на разтворител като метиленхлорид, диоксан, метанол или етер.
Отцепването на трифлуороацетилов остатък се извършва предимно чрез третиране с киселина като хлороводородна киселина, евентуално в присъствие на разтворител като оцетна киселина или метанол, при температури между 50 и 120° С или чрез въздействие с натриева основа, по избор в присъствието на разтворител като тетрахидрофуран или метанол при температури между 0 и 50° С.
Отцепването на фталилов остатък се извършва предимно в присъствието на хидразин или на първичен амин като метиламин, етиламин или н-бутиламин, в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан при температури между 20 и 50° С.
Получените съединения с обща формула I, както вече беше казано, могат евентуално да се разделят на тяхните енантиомери и/или диастереомери. Така например цис/транс смеси и тяхните цис и транс изомери и съединения с най-малко един оптически активен въглероден атом да се разделят на тяхните енантиомери.
Получените цис/транс смеси могат чрез хроматография да се разделят на тяхните цис и транс изомери, получените съединения с обща формула I, които са под формата на рацемати, могат по познати начини да се разделят на тяхните оптичноактивни антиподи (виж Allinger N. L. und Eliel Е. L. in „Topics in Stereochemistry“, Vol. 6, Wiley Interscience, (1971)) и съединенията c обща формула I c най-малко 2 асиметрични въглеродни атома, въз основа на тяхните физикохимични различия по известни методи, примерно чрез хроматография и/или фракционна кристализация, могат да се разделят на диастереомерите им, които, в случай че са в рацемична форма, след това, както по-горе е казано, да се разделят на енантиомерите им. ? *
Разделянето на енантиомерите се осъществява предимно чр$з колонно разделяне в хирални фази или чрез прекристализиране от оптичноактивен разтворител или чрез взаимодействие с веществР, t образуващо с рацемичното съединение сол или производно. Така t например образуване на естер или амид на оптичноактивното вещество, по-специално киселини или тяхни активирани производни или алкохоли, и разделяне на по този начин на получената сол или производно като диастереомерна смес. Това се осъществява например въз основа на различни разтворимости , при което от чистите диастереомерни соли или производни чрез въздействие с подходящо средство се освобождават свободните антиподи. Особено използваеми оптичноактивни киселини са например D- и L- форма на винената киселина или дибензоилвинената киселина, ди-о-толуенвинената киселина, ябълчената киселина, бадемовата киселина, камфорсулфоновата киселина, глутаминовата киселина, аспарагиновата киселина или хинакиселината. Като оптичноактивен алкохол се има предвид (+) или (-)-метанол, а като оптичноактивен ацилов остатък при амиди примерно (+) или (-)метилоксикарбонил.
След това получените съединения с формула I могат да се превърнат в тяхни соли, по-специално за фармацевтично приложение в тяхни физиологично поносими соли, с неорганични или органични киселини. Като киселини за целта могат примерно да се използват хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена или малеинова киселини.
Освен това така получените нови съединения с формула I, ако те съдържат карбоксилна група, при желание могат след това да се превърнат в тяхни соли с неорганични или органични бази, по-специално за фармацевтично приложение в тяхни физиологично поносими соли. При това като бази се имат предвид примерно натриев хидроксид, калиев хидроксид, аргинин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните като изходни вещества съединения са частично познати от литературата или те се получават по познати от литературата методи (виж примерите).
Както вече беще споменато, новите фениламидини с обща формула I и тяхните соли, по-специално физиологично поносимите им соли с неорганични или органични киселини или бази, показват ценни свойства. Новите съединения с обща формула I показват ценни фармакологични свойства освен като противовъзпалителни средства и като средства,възпрепятстващи разграждането на костната система, освен това имат и антитромбоцидна, противосъсирваща и тумор-, съответно метестази инхибираща активност.
Примерно новите съединения с обща формула I се изпитват по следния начин за биологичната им активност:
1. Задържане свързването на 3H-BIBU 52 към човешки тромбоцити:
Суспензия от човешки тромбоцити в плазма се инкубира с 3H-BIBU 52 [ = (3. S, 5.S)-5- [(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(карбокси)метил]-2-пиролидинон [3-3Н-4-бифенилил]], който замества познатия от литературата лиганд 1253-фибриноген, (виж DE-A-4 214 245) и различни концентрации на изпитваните вещества. Свободният и свързан лиганд се отделя чрез центрофугиране и се определя количествено чрез сцинтилационно преброяване. От измерените стойности се определя инхибирането на свързването на 3H-BIBU 52 от изпитваното съединение.
За целта от антикубитална вена се взима от доброволец кръв и с тринатриев цитрат се антикоагулира (крайна концентрация 13 мМ). Кръвта се центрофугира 10 минути при 170 х г и горния, богат на тромбоцити слой (PRP), се отделя. Останалата кръв отново се?· · центрофугирала да се получи плазмата. PRP се разрежда с автологична- ϊ плазма 1:10. 750 мкл с 50 мкл физиологичен разтвор на натриев хлорид, 100 мкл разтвор на изпитваното съединение, 50 мк 14С-захароза (3.700 Bq) и 50 мкл 3H-BIBU 52 (крайна концентрация: 5 пМ) и се инкубират при? » стайна температура 20 минути. За измерване на неспецифичното свързване на място на изпитваното съединение се поставят 5 мкл BIBU 52 (крайна концентрация: 30 пМ). Пробите се центрофугират 20 секунди при 10 000 х г и се изтегля гориятслой. От него се измерват 100 мкл за определяне на свободните лиганди. Пелетът се разтваря в 500 мкл 0.2 N NaOH, към 450 мкл се прибавят 2 мл сцинтилатор и 25 мкл 5 N HCI и се измерва. Съдържащата се в пелета остатъчна плазма се определя по съдържанието на 14С, свързаният лиганд от 3Н-измерването. След изваждане на неспецифичното свързване се нанася пелетната активност по отношение на концентрацията на изпитваното съединение и се намира концентрацията за 50 %-ното инхибиране на свързването.
2. Противотромбична активност:
Методика
Тромбоцитното съсирване се измерва по методиката на Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) в богата на тромбоцити плазма на здрави опитни лица. За възпрепятстване на съсирването на кръвта се прибавя натриев цитрат 3.14 % в обемно отношение 1:10.
Колаген-индуцирано съсирване
Протичането на намаляването на оптичната плътност на суспензия от тромбоцити се измерва и регистрира фотометрично след прибавяне на предизвикващи съсирването вещества. От наклона на ъгъла на кривата на плътността се съди за скоростта на съсирване. Точката в кривата, в която има най-голямото пропускане на светлина, служи за пресмятане на оптичната плътност („optical density“).
Количеството колаген се подбира възможно най-малко, но все пак така, че да се получи необратимо протичаща реакционна крива. Използва се намиращият се в търговията колаген на фирмата Hormonchemie, Muenchen.
Преди прибавянето на колаген плазмата се инкубира в продължение на 10 минути при 37° С.
От получените стойности при измерването се определя графично ЕС50 , която се отнася до 50 % промяна на оптичната плътност в смисъл на инхибиране на съсирването.
Следващата таблица съдържа получените резултати:
вещество (пример No) ίΗ-BIBU 52-опит за свързване 1С50 [пМ] задържане съсирването на тромбоцитите ЕС50 [пМ]
1 3.7 37
1(1) 51 310
Въз основа на тяхното инхибиращо въздействие върху клеткаклетка, съответно клетка-матрица обменно действие, новите циклични уреапроизводни с обща формула. I и тяхните физиологично поносими соли са пригодни за борба, съответно за предпазване от болести, при които се появяват по-малки или по-голями клетъчни агрегати или при които играят роля вътрешните взаимодействия клетка-матрица, например при борба, съответно при предпазване от венозни или артериални тромбози, от заболявания на мозъчните съдове, от белодробни емболии, при сърдечен инфаркт, атеросклероза, остеопороза и метастазиране на тумори и при лечението на генетично обусловени или придобити смущения при взаимодействието на клетки между тях или със солидни структури. Освен това те са подходящи за съпътстващо лечение при тромболиза с фибринолитици или при интервенции на съдовете като транслуминарна ангиопластика или също при лечението на шокови състояния, на псориаза, на диабет или при възпаления. ?
За борба, съответно за предпазване от по-горе споменатите в заболявания,се използва доза между 0.1 мкг до 30 мг/кг телесно тегло,s предимно 1 мкг до 15 мг/кг телесно тегло, при приемане до 4 пътни дневно. За целта съединенията съгласно изобретението с формула Ι,τ; евентуално в комбинация с други активни вещества като тромбоксан-” рецепторни-антагонисти и задържащи синтезата на тромбоксан средства г или комбинации от тях, серотинин-антагонисти, сс-рецепторни антагонисти, алкилнитрати като глицеринтринитрат, фосфодиестеразни инхибитори, простациклин и тяхни аналози, фибринолитици като tPA, проурокиназа, урокиназа, стрептокиназа или антикоагуланти като хепарин, дерматансулфат, активиран протеин С, витамин К-антагонисти, хирудин, инхибитори на тромбина или други активирани фактори на съсирването, заедно с един или повече обичаен носител и/или разредител, например царевично нишесте, млечна захар, нерафинирана захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилов алкохол, карбоксиметил целулоза или маслени вещества като твърди мазнини или подходящи тяхни смеси, се формулират в обичайни галенични препарати, като таблетки, дражета, капсули, прах, суспензии, разтвори, стрейове или супозитории.
Следващите примери имат за цел да пояснят по-подробно изобретението:
Примери за изпълнение на изобретението
Пример Ь
4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]-пиперидинхидрохлорид
Към 1,46 г 4-(2- карбоксиетил)-1-[(етоксикарбонил)метил]-пиперидин в 10 мл метиленхлорид при бъркане се прибавя 1 мл наситен етерен разтвор на хлороводородна киселина. Прибавят се 1.2 г тионилхлорид и се бърка 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и към остатъка се прибавя два пъти толуен и всеки път отново се концентрира. Суровият продукт без пречистване се използва в пример 1 и 2.
Аналогично на пример I се получават следните съединения:
(1) 1 -[2-(хлорокарбонил)етил]-4-[(метоксикарбонил)метил]- пиперидин-хидрохлорид (2) 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1[(циклохексилоксикарбонил)метил]- пиперидин-хидрохлорид Пример II,
4-[2-(карбокси)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]-пиперидин г 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин и 150 мл тетрахидрофуран се хидрират в продължение на 4 часа при стайна температура и при налягане на водород 50 фунта/инч2 в присъствие- на 1.3 г паладий върху въглен. Реакционната смес се концентрира и изкристализира с диетилов етер и малко ацетон.
Добив: 5.8 г (79 % от теоретичния)
Т.т. 65- 67° С.
Аналогично на пример II се получава следното съединение:
(1) 4-(2-карбоксиетил)-1 -[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин
Т.т. 85 - 88° С
Пример III
4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин
Към 9.0 г 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1 -пиперидин и 5.2 г Nетил-диизопропиламин в 70 мл ацетонитрил при бъркане и на ледена баня се накапват 6.35 г етилов есетр на бромоцетната киселина в 20 мл ацетонитрил .след което се бърка 18 часа при стайна температура.?· Реакционната смес се концентрира и остатъкът бързо се разделя между; трет.-бутил-метилетер, ледена вода и 10 мл 2N натриева основа.;? Органична фаза се отделя, промива се с ледена вода и наситен воден? разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. у
Добив: 10.05 г (83 % от теоретичния),
Rf - стойност: 0.84 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 95:5:1).
Аналогично на пример III се получава следното съединение:
(1) 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1 - [(циклохексилоксикарбонил)метил]-пиперидин
Rf - стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк = 98:2:0.5).
Пример IV,
4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-пиперидин
9.7 г 4-(2-карбоксиетил)пиперидин-хидрохлорид (т.т. 240 - 250° С, получен чрез хидриране на 3-(4-пиридил)-акрилова киселина в ледена оцетна киселина в присъствието на платинов оксид и последващо взаимодействие с хлороводородна киселина), 30 мл бензилов алкохол, 3 г р-толуенсулфонова киселина и 50 мл толуен се загряват с водоуловител в продължение на 75 минути. Реакционната смес се концентрира под вакуум, към остатъка се прибавят 50 мл ледена вода и се екстрахира три пъти с трет.-бутил-метилетер. Водната фаза се алкализира е се екстрахира с трет.-бутил-метилетер. Екстрактите се промиват е разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират.
Добив: 9.0 г (73 % от теоретичния),
Rf - стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол/концентриран воден разтвор на амоняк = 95:5:1).
Пример V,
-(2-карбоксиетил)-4-[(метоксикарбонил)метил]- пиперидин хидрохлорид
Към 2.9 г 1-[2-(трет.-бутоксикарбонил)етил]-4[(метоксикарбонил)метил]-пиперидин в 20 мл метиленхлорид се прибавят 10 мл трифлуороцетна киселина и се бърка една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира, разтваря се в ацетон, прибавя се етерен разтвор на хлороводородна киселина и отново се концентрира. Отново се прибавя ацетон и етерен разтвор на хлороводородна киселина и се. концентрира. Остатъкът се разбърква с трет.-бутил-метилетер, към който е прибавено малко ацетон, филтрува се и се суши.
Добив: 2.45 г (92% от теоретичния),
Rf - стойност: 0.73 (обърната фаза силикагел;
метанол/концентриран воден разтвор на натриев хлорид = 6:4).
Пример VL
- [2-(трет.-бутоксикарбонил)етил]-4-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин
Смес от 9 мл трет.-бутилов естер на акрилова киселина, 10 г 4[(метоксикарбонил)метил]-пиперидин-хидрохлорид и 7.2 мл триетиламин в 150 мл метанол се кипи една нощ на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира, поема се в метиленхлорид и два пъти се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол (35:5).
Добив: 12.6 г (86 % от теоретичния).
Rf - стойност: 0.68 (силикагел; метиленхлорид/метанол =9:1)
Пример 1, 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1-карбоксиметилпиперидин х 0.2 Н2О
Към 420 мг 4-аминобензамидин-дихидрохлорид и 20 мг 4диметиламинопиридин в смес от 1.5 мл диметилформамид и 1.5 мл пиридин се прибавят 720 мг 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1[(етоксикарбонил)метил]- пиперидин хидрохлорид и 1.3 часа се бърка при·, 100° С. Реакционната смес се охлажда, прибавя се ледена вода,/ ·? алкализира се с натриева основа и се екстрахира с трет.-бутил-метилов / етер и метиленхлорид. Водната фаза се довежда с хлороводородна .· ь киселина до pH 3 - 4 и при 70° С температура на водната баня сег «= концентрира до сухо. Остатъкът се нагрява с 100 мл етанол до кипене, след охлаждане се филтрува и филтрата се концентрира. Остатъкът след концентрирането се нагрява с 30 мл етанол, охлажда се и твърдото вещество се филтрува. Твърдото вещество се разбърква с 15 мл тетрахидрофуран и 4.5 мл 1N натриева основа. Към сместа се прибавят 2.75 мл 1N хлороводородна киселина и се бърка на ледена баня. Утайката се промива с вода и тетрахидрофуран и се суши под вакуум.
Добив: 144 мг (21 % от теоретичния).
Т.т. 283° С (с разлагане)
Rf - стойност: 0.76 (обърната фаза силикагел; метанол/ 0.5 % воден разтвор на натриев хлорид = 6:4).
Изчислено: С 60.77 Н 7.32 N16.67
Намерено: С 60.55 Н 7.26 N16.83
Масспектър (М+Н)+ = 333.
Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
(1) 1 -[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-4-карбоксиметилпиперидин х 2 Н2О
Т.т. 192 - 200° С (със синтеруване и разлагане)
Rf - стойност: 0.77 (обърната фаза силикагел; метанол/0.5 % воден разтвор на натриев хлорид = 6:4).
Изчислено: С 55.42 Н 7.66 N 15.21
Намерено: С 55.02 Н 7.38 N14.95 (2) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -карбоксиметилпиперазин (3) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -карбоксиметил-
2-оксо-пиперидин (4) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -карбоксиметил-
2- оксо-пиперазин (5) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -карбоксиметил-
3- метил-2-оксо-пиперазин (6) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1-карбоксиметил2,3-диоксо-пиперазин (7) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -карбоксиметил-
2,5-диоксо-пиперазин (8) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -карбоксиметил3-оксо-пиперазин (9) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -карбоксиметилцикпохексан (10) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -(1 карбоксиетил)-пиперидин (11) а-[4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 пиперидинил]-фенилоцетна киселина (12) а-[4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 пиперидинил]-(3-пиридил)оцетна киселина (13) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]пропил]-1карбоксиметил-пиперидин (14) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 карбоксиметил-3,3-диметил-2-оксо-пиперазин (15) а-[4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 пиперидинил]-(4-флуорофенил)оцетна киселина (16) а-[4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 пиперидинил]-(4-метоксифенил)оцетна киселина (17) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1-(2карбоксиетил)-пиперидин
Пример 2.
4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]-пиперидин х 2.15 HCI х 0.7 Н2О
Към 625 мг 4-аминобензамидин и 30 мг 4-диметиламинопиридин в 5 мл пиридин се прибавят 950 мг 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-“ [(етоксикарбонил)метил]-пиперидин-хидрохлорид и се бърка 1 час при 100° С. Прибавят се 2 мл диметилформамид и допълнително се бърка още' 1.2 часа при 100° С. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разбърква два пъти с бутил-метилов етер, при което всеки път разтворителятсе отдекантирва и изхвърля. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху алуминиев оксид и елуиране с етанол. Продуктът се разтваря в етанол, с етерен разтвор на хлороводородна киселина се леко подкислява и се концентрира. Остатъкът се стрива с ацетон, твърдото вещество се отфилтрува и суши.
Добив: 335 мг (25 % от теоретичния),
Rf - стойност: 0.35 (алуминиев оксид; етанол/ концентриран воден разтвор на амоняк = 99:1).
Изчислено: С 50.55 Ή 7.04 N 12.41 Cl 16.88
Намерено: 0 50.02 Н 6.96 N12.51 C117.27
Масспектър (М + Н)+ = 361.
Аналогично на пример 2 се получават хдрохлоридите на следните съединения:
(1) 1 -[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-4- [(етоксикарбонил)метил]-пиперидин (2) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1- [(етоксикарбонил)метил]-пиперазин (3) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]-2-оксо-пиперидин (4) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]-2-оксо-пиперазин (5) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]-3-метил-2-оксо-пиперазин (6) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]-2,3-диоксо-пиперазин (7) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]-2,5-диоксо-пиперазин (8) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]-3-оксо-пиперазин (9) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]-цикпохексан (10) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 - [(1-етоксикарбонил)етил]-пиперидин (11) етилов естер на а-[4-[2-[(4- амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1- пиперидинил]-фенилоцетна киселина (12) етилов естер на а-[4-[2-[(4- амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -пиперидинил]-(3-пиридил)оцетна киселина (13) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]пропил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]-пиперидин (14) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]-3,3-диметил-2-оксо-пиперазин (15) етилов естер на а-[4-[2-[(4- амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -пиперидинил]-(4-флуорофенил)оцетна киселина (16) етилов естер на а-[4-[2-[(4- амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -пиперидинил]-(4-метоксифенил)оцетна киселина (17) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1[2-(етоксикарбонил)етил]-пиперидин (18) 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 [(циклохексилоксикарбонил)метил]-пиперидин х 2.3 HCI х 2 Н2О Т.т.: от 170° С (с разлагане)
Rf - стойност: 0.58 (обърната фаза силикагел; метанол/5 % воден разтвор на натриев хлорид = 6:4).
Изчислено: С 51.69 Н 7.60 N10.48 C115.26
Намерено: С 51.69 Н 7.46 N10.44 CI15.17
Пример 3
Суха ампула с 2.5 мг активно вещество за 1 мл
Състав:
активно вещество 2.5 мг манитол 50.0 мг вода за инжекционни цели до 1.0 мл
Получаване:
Активното вещество и манитолътсе разтварят във вода. След запълване на ампулите се изсушава чрез замразяване. Разтварянето за да се получи готов за употреба разтвор се извършва с вода за инжекционни цели.
Пример 4,
Суха ампула с 35 мг активно вещество за 2 мл
Състав:
активно вещество 35.0 мг
100.0 мг манитол вода за инжекционни цели до 2.0 мл
Получаване:.
Активното вещество и манитола се разтварят във вода. След запълване на ампулите се изсушава чрез замразяване. Разтварянето за да се получи готов за употреба разтвор се извършва с вода за инжекционни цели.
Пример 5,
Таблетка с 50 мг активно вещество
Състав:
(1) активно вещество 50.0 мг
(2 млечна захар 98.0 мг
(3) царевично нишесте 50.0 мг
(4) поливинилпиролидон 15.0 мг
(5) магнезиев стеарат 2.0 мг
общо 215.0 мг
Получаване:
(1), (2) и (3) се смесват и с воден разтвор на (4) се гранулират. Изсушеният гранулат се смесва с (5). От тази смес се пресоват таблетки, бипланарни с двустранна фасета и едностранна разделяща черта. Диаметър на таблетката: 9 мм.
Пример 6.
Таблетка с 350 мг активно вещество
Състав:
(1) активно вещество 350.0 мг
(2 млечна захар 136.0 мг
(3) царевично нишесте 80.0 мг
(4) поливинилпиролидон 30.0 мг
(5) магнезиев стеарат 4.0 мг
общо 600.0 мг
Получаване:
(1), (2) и (3) се смесват и с воден разтвор на (4) се гранулират. Изсушеният гранулат се смесва с (5). От тази смес се пресоват таблетки, бипланарни с двустранна фасета и едностранна разделяща черта. Диаметър на таблетката: 12 мм.
Пример 7.
Капсули с 50 мг активно вещество Състав:
(1) активно вещество 50.0 мг
(2) сухо царевично нишесте 58.0 мг
(3) пулверизирана млечна захар 50.0 мг
(4) магнезиев стеарат 2.0 мг
общо 160.0 мг
Получаване:
(1) се стрива с (3). Към тази смес се прибавя смес от (2) и (4) при интензивно смесване.
Тази прахообразна смес се запълва с помощта на запълваща капсули машина в твърди желатинови капсули с големина 3.
Пример 8,
Капсули с 350 мг активно вещество
(1) активно вещество 350.0 мг
(2) сухо царевично нишесте 46.0 мг
(3) пулверизирана млечна захар 30.0 мг
(4) магнезиев стеарат 4.0 мг
общо 430.0 мг
Получаване:
(1) се стрива с (3). Към тази смес се прибавя смес от (2) и (4) при интензивно смесване.
Тази прахообразна смес се запълва с помощта на запълваща капсули машина в твърди желатинови капсули с големина 0.

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Фениламидини с обща формула в която X означава етиленова група, която може да е заместена с 1 или 2 метилови групи; Z означава метиленова група, която може да е заместена с 1 или 2 метилови групи, с пиридилова или фенилова група, при което фениловата група може допълнително да е заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с метил, метокси или трифлуорметилова група;
    Y означава 1,4-циклохексилен, 1,4-пиперидинилен, 2оксо-1,4-пиперидинилен, 1,4-пиперазинилен, 2-оксо-1,4пиперазинилен, 2,3-диоксо-1,4-пиперазинилен или 2,5-диоксо-
    1,4-пиперазиниленова група;
    R1 означава водород, алкилоксикарбонилна група с общо 2 или 3 въглеродни атома или бензилоксикарбонипна група, и
    R5 означава водород, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома или циклохексилова група;
    техни тавтомери, техни стереоизомери, включително смеси от тях и техни соли.
  2. 2. Фениламидини с обща формула I съгласно претенция 1, в която
    X означава етиленова група;
    Z означава метиленова група;
    Y означава 1,4-диперидиниленова група;
    R1 означава водород и
    R5 означава водород, алкилова група, съдържаща от 1 или 2 въглеродни атома или циклохексилова група, техните тавтомери, стереоизомери, както и смеси от тях и техните соли.
  3. 3. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1 4-2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1-кар- боксиметилпиперидин,
  4. 4-2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1-[(етоксикарбонил)-метил]-пиперидин и
    4-2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1-[(циклохексилоксикарбонил)-метил]-пиперидин както и техните соли.
    4. 4-2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 -карбоксиметил-пиперидин и неговите соли.
  5. 5. Физиологично поносими соли на съединенията съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 4 с неорганични или органични киселини или бази.
  6. 6. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 4 или физиологично поносима сол съгласно претенция 5, евентуално заедно с един или повече носители и/или разредители.
  7. 7. Използване на съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 5 за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение, съответно за предпазване от заболявания, при които по-малки или по-големи клетъчниагрегати или кпетъчни-матрични взаимодействия играят роля.
  8. 8. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че по нехимичен начин съединение съгласно най-малко на една от претенциите от 1 до 5 се включва в един или повече инертни носители и/или разредители.
  9. 9. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула в която R1 има посочените в претенциите от 1 до 5 значения, взаимодейства със съединение с обща формула о >< III
    НО С—X—Υ—Z—CO—OR5 III в която R5, X, Y и Z имат посочените в претенциите от 1 до 4 значения, или техни реактивоспособни производни и евентуално след това превръщане на така полученото съединение с обща формула I, в което R5 е различен от водороден атом, в съединение с обща формула I, в което R5 означава водороден атом и/или при необходимост използваната при тези превръщания защитна група се отцепва и/или при желание така полученото съединение с обща формула I се разделя на неговите стереоизомери, и/или така полученото съединение с обща формула I се превръща в негови соли, по-специално за фармацевтично приложение - в негови физиологично поносими соли.
BG101983A 1995-04-27 1997-10-20 Заместени фениламидини, лекарствени средства, които ги съдържат, и метод за тяхното получаване BG63385B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19515500A DE19515500A1 (de) 1995-04-27 1995-04-27 Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/001615 WO1996033970A1 (de) 1995-04-27 1996-04-18 Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101983A BG101983A (bg) 1998-04-30
BG63385B1 true BG63385B1 (bg) 2001-12-29

Family

ID=7760507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101983A BG63385B1 (bg) 1995-04-27 1997-10-20 Заместени фениламидини, лекарствени средства, които ги съдържат, и метод за тяхното получаване

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5958952A (bg)
EP (1) EP0824515B1 (bg)
JP (1) JPH11504630A (bg)
KR (1) KR19990008011A (bg)
AT (1) ATE200277T1 (bg)
AU (1) AU703946B2 (bg)
BG (1) BG63385B1 (bg)
BR (1) BR9608038A (bg)
CA (1) CA2219337A1 (bg)
CZ (1) CZ288764B6 (bg)
DE (2) DE19515500A1 (bg)
DK (1) DK0824515T3 (bg)
EE (1) EE03919B1 (bg)
ES (1) ES2158309T3 (bg)
GR (1) GR3036023T3 (bg)
HU (1) HU222050B1 (bg)
NO (1) NO309422B1 (bg)
NZ (1) NZ306451A (bg)
PL (1) PL184276B1 (bg)
PT (1) PT824515E (bg)
RU (1) RU2167857C2 (bg)
SK (1) SK282232B6 (bg)
TR (1) TR199701258T1 (bg)
WO (1) WO1996033970A1 (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU691361B2 (en) * 1994-12-01 1998-05-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivative or salt thereof
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
US6242466B1 (en) * 1998-07-23 2001-06-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted phenylamidines
DE19833105A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10002510A1 (de) * 2000-01-21 2001-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2115848A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-16 Philippe Roger Bovy Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5254573A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU703946B2 (en) 1999-04-01
DE59606725D1 (de) 2001-05-10
BG101983A (bg) 1998-04-30
CA2219337A1 (en) 1996-10-31
SK144397A3 (en) 1998-05-06
ES2158309T3 (es) 2001-09-01
DK0824515T3 (da) 2001-07-09
GR3036023T3 (en) 2001-09-28
DE19515500A1 (de) 1996-10-31
EP0824515A1 (de) 1998-02-25
NZ306451A (en) 1999-05-28
US5958952A (en) 1999-09-28
WO1996033970A1 (de) 1996-10-31
NO974945L (no) 1997-10-24
MX9708021A (es) 1998-03-31
EE9700292A (et) 1998-06-15
HUP9801228A2 (hu) 1998-08-28
NO974945D0 (no) 1997-10-24
RU2167857C2 (ru) 2001-05-27
EP0824515B1 (de) 2001-04-04
BR9608038A (pt) 1999-01-12
CZ288764B6 (cs) 2001-08-15
PL322969A1 (en) 1998-03-02
EE03919B1 (et) 2002-12-16
TR199701258T1 (xx) 1998-03-21
JPH11504630A (ja) 1999-04-27
HUP9801228A3 (en) 1998-09-28
PT824515E (pt) 2001-09-28
KR19990008011A (ko) 1999-01-25
PL184276B1 (pl) 2002-09-30
SK282232B6 (sk) 2001-12-03
HU222050B1 (hu) 2003-04-28
CZ340697A3 (cs) 1998-04-15
AU5500896A (en) 1996-11-18
ATE200277T1 (de) 2001-04-15
NO309422B1 (no) 2001-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5827849A (en) Cyclic dericatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5700801A (en) Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
SK8394A3 (en) Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters
SK107293A3 (en) Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production
JPH11513382A (ja) ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
CA2197789A1 (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions comprising these compounds and processes for their preparation
JPH0770137A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬製剤及びそれらの調製方法
SK284802B6 (sk) Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu s antagonistickou aktivitou k neurokinínovým receptorom, spôsob ich výroby, medziprodukt a liečivá s ich obsahom
BG63385B1 (bg) Заместени фениламидини, лекарствени средства, които ги съдържат, и метод за тяхното получаване
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
US6335337B1 (en) Substituted piperazinones and their therapeutic uses
JP3629208B2 (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
MXPA97008021A (en) Substitute phenilamidins, medicines containing these compounds and procedure for preparing them
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines
MXPA98002988A (en) Heterociclos of 5 members, cines containing these compounds, their use and processes to supreparate
MXPA00012835A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
CZ2001285A3 (cs) Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem