CZ2001285A3 - Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem - Google Patents

Abstract

Řešení se týká fenylamidinů obecného vzorce I, kde R6 a R7 mají specifický význam, jejich tautomerů, jejich stereoizomerů včetně jejich směsí ajejich solí, zejménajejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které prokazují cenné farmakologické vlastnosti, především antitrombotické účinky, léků obsahujících tyto sloučeniny, jejich použití a způsobu jejich výroby.

Description

Předkládaný vynález se týká fenylamidinů obecného vzorce I, kde jsou R6 a R₇ definovány jako v nároku 1, jejich tautomerů, stereoizomerů včetně jejich směsí a jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které prokazují cenné farmakoiogické vlastnosti, především antitrombotické účinky, dále léků obsahujících tyto sloučeniny, jejich použití a způsobu jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Pod rozsah ochrany WO 96/33970 spadají fenylenamidiny obecného vzbrce

kde mimo jiné znamená

R¹ skupinu C1-4 -aikyloxykarbonyl, aryl-Ci-3 -alkyloxykarbonyl nebo skupinu vzorce

I

přičemž znamenají

R^a atom vodíku nebo skupinu alkyl a

R^b skupinu alkyl nebo 3- až 7-člennou skupinu alkyl, přičemž žádná taková sloučenina není popsána v tomto zveřejněném dokumentu.

Podstata vynálezu

Bylo nyní objeveno, že fenylamidiny obecného vzorce I

HN

HN'

N-CO-CH₂CH₂

N-CH,CO-OR₇ kde znamenají

R₆ skupinu C1-18 -alkoxykarbonyl nebo fenyl-Ci-4 -alkyloxykarbonyl,

R₇ atom vodíku, skupinu Ci.₈ -alkyl, C4.7 -cykloalkyl, fenyl-C-,.₄ -alkyl nebo Rs-CO-OCHRg, kde znamenají

R_a skupinu C-1-4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C3-7 -cykloalkyl nebo C4-7 -cykloalkoxy a

R_g atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi prokazují ještě významnější farmakologické vlastnosti, především antitrombotické účinky.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli, zejména jejich farmakologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, léky obsahující tyto sloučeniny, jejich použití a způsob jejich výroby.

Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty, kde je substituovaná amidinoskupina v poloze 4, zejména ty sloučeniny, kde znamenají

R6 skupinu Cms -alkoxykarbonyl nebo fenyl-Ci.₄ -alkyloxykarbonyl a

R7 atom vodíku, skupinu C_v8 -alkyl, C5-7 -cykloalkyl nebo fenyl-Ci-4 -alkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.

Ještě výhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty, kde znamenají

R₆ skupinu C1-12 -alkyloxykarbonyl nebo fenyl-Ci-2 -alkyloxykarbonyl a

R₇ skupinu C1.8-alkyl nebo C5.7-cykloalkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.

Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného vzorce I jsóu ty, kde znamenají

R₆ skupinu C5-12 -alkyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a

Ry skupinu C1-4 -alkyl nebo C5-6 -cykloalkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.

Jako obzvláště výhodné sloučeniny jsou například uvedeny následující:

(1) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin, (2) 4-[2- [ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin,

(3) 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(methoxykarbonyl)-methylj-piperidin a (4) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin a jejich soli.

Podle vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I získají například podle následujících způsobů:

Reakce sloučeniny obecného vzorce II

kde

R₆ se definuje stejně jak je uvedeno na začátku, se sloučeninou obecného vzorce III

HO- CO ch₂ch₂

N-CH₂CO-OR₇ (ΙΣΙ),

kde

R7 se definuje stejně jak je uvedeno na začátku, nebo s reaktivními deriváty této sloučeniny, a případně následné převedení zbytku R₇ na atom vodíku.

Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce III přicházejí v úvahu například její chloridy kyselin, azidy kyselin, směsné anhydridy s alifatyckými 'nebo aromatickými karboxylovými kyselinami nebo monoestery kyseliny uhličité, jejich imidazoly a její estery jako je jejich alkylester, arylester a aralkylester jako methylester, ethylester, isopropylester, pentylester, fenylester, nitrofenylester nebo benzylester.

Reakce probíhá účelově v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, pyridin, pyridin/methylenchlorid, pyridin/ dimethylformamid, benzen/tetrahydrofuran, nebo dioxan případně za přítomnosti dehydratačního činidla, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxid fosforečný, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/ N-hydroxysuccinimid, 2-(1H-benztriazolyl)-1,1,3,3-tetramethyl-uroniové soli,

N,N '-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-thionyldiimidazol, 2-chlor-1-methylpiridiniumjodid nebo trifenylfosfin/tetrachlormetan, případně za přítomnosti dimethylaminopyridinu nebo 1-hydroxybenztriazolu a/nebo baze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, pyridin nebo N-methylmorfolin, při teplotách mezi -10 a 180 °C, především při teplotách mezi 0 a 120 °C.

Následné převedení zbytku R₇ na atom vodíku se provede účelově buď za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina

' . i _ ^ _ ··· ·· ·· ···* ·· ··· fosforečná, kyselina octová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová nebo jejich směsi nebo za přítomnosti baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, voda/ methanol, voda/ethanol, voda/isopropanol, methanol, ethanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 a 120 °C, například při teplotách mezi pokojovou teplotou a teplotou varu reakční směsi.

Dále se mohou získaná sloučeniny obecného vzorce I, jak bylo již výše uvedeno, případně dělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se mohou například dělit směsi cis-/trans na své cis- a trans- izomery, a sloučeniny s minimálně jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.

Tak se mohou například získané směsi cis-/trans- dělit chromatograficky na své cis- a trans- izomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, se podle známých metod (viz Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol.6, Wiley Interscience, 1971) dělí na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s minimálně 2 asymetrickými atomy uhlíku se dělí na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů a podle známých metod, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizací, na své diastereomery, které se, pokud se vysráží v racemické formě, následně dělí, jak je výše uvedeno, na enantiomery.

Dělení enantiomeru probíhá přednostně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty jako například estery nebo amidy, zejména kyseliny a její aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělením tímto způsobem získaných diastereomerů solné směsi nebo derivátu, například na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž se mohou z čistých diastereomerních solí nebo derivátů působením vhodného činidla uvolňovat volné antipody. Zvláště užívané opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L- formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny

- 8 - ··· ·· ·* ···· ·· ··· jablečné, kysleiny mandlové, kyseliny kamfersulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny ašparaginové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+) - nebo (-) - mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+) - nebo (-) -methyloxykarbonyl..

Dále mohou být získané sloučeniny vzorce I převedeny na své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí například v úvahu kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Mimo jiné se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud obsahují karboxylovou skupinu, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako baze zde přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxyd draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanoiamin.

Použité výchozí sloučeniny jsou částečně v literatuře známé nebo se dají získat podle způsobů známých v literatuře (viz příklady).

Jak bylo v úvodu zmíněno, prokazují nové fenylamidiny obecného vzorce I a jejich soli, zejména jejich fyzilologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné · vlastnosti. Tak se dosáhne novými sloučeninami obecného vzorce I po orální dávce vysokého a dlouhodobého obrazu krevní plazmy ve srovnání se sloučeninou 4-[2-[(4amidinofenyl)-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -karboxymethyl-piperidin (sloučenina A) potlačující agregaci a popsanou ve WO 96/33970. Tím prokazují nové fenylamidiny obecného vzorce I a jejich soli cenné farmakologické vlastnosti, θ ··· ·· ·· ···♦ ·· ··· vedle protizánětlivých účinků a účinků potlačujících rozklad kostí zejména účinky antitrombotické, antiagregační a účinky potlačující tumory a metastáze.

Například byla stanovena koncentrace sloučeniny A po orální dávce sloučenin příkladu 1 (sloučenina B) a 1(1) (sloučenina C) předkládaného vynálezu v ktrevní plazmě a porovnána s koncentrací sloučeniny A v krevní plazmě po orální dávce sloučeniny A.

Po orální dávce 1 mg/kg zkoumaných sloučenin u opice rhesus se měří koncentrace sloučeniny A v krevní plazmě 4, 8, 12 a 24 hodin po dávce substance. K tomu se krevní plazma rhesus inkubuje suspenzí lidských trombocytů v plazmě a ³H-BIBU 52 (viz DE-A-4, 214, 245) jako ligand. Volný a vázaný ligand se oddělí odstředěním a kvantivativně stanoví scintilačním čítačem. Z množství vázaných ligandů se kalibrační křivkou vypočítá koncentrace sloučeniny A.

K tomu se z loketní žíly odebere darovaná krev a antikoaguluje trinátriumcetrátem (konečná koncetrace: 13 mmol/l). Krev se odstřeďuje 10 minut při 170 x g a odebere se krevní plazma s vysokým obsahem krevních destiček (PRP). Zbytek krve se ještě jednou ostře odstředí při 3200 x g a odebere se krevní plazma s nízkým obsahem krevních destiček (PPP).

Pro kalibrační křivku pro přepočítání koncentrace se k 995 μΙ PPP přidá 5 μΙ roztoku sloučeniny A (konečná koncentrace 5000 nmol/l). Z tohoto vzorku plazmy se PPP zředí další vzorky plazmy až na konečnou koncentraci 2,5 nmol/l.

Ke 150 μί vzorku plazmy z opice rhesus nebo plazmy kalibrační křivky se přidá 10 μΙ ³H-BIBU 52 (konečná koncentrace 10 nmol/l), 10 ml ¹⁴C-sacharozy (370 Bq) a 80 μΙ PRP a při pokojové teplotě se inkubuje 20 minut. Následně

- 10 • ·· ·'· ·· ·· * • · 9 · · · 9 9 · ··· • 999 9 9 9 ···· · • · · . 9 φ · · · ··· ·· ·· 9999 ·· ··· se vzorky 5 minut odstřeďují při 2000 x g a supernatant se odvede. 100 μΙ supernatantu se smíchá se 100 μΙ NaOH 0,2 mol/l, 15 μΙ HCI 5mol/l a 2 ml scintilátoru a kvantitativně se měří radioaktivita ³H a ¹⁴C. Sbalek se rozpustí ve 200 μΙ NaOH 0,2 mol/l. Z toho 180 μΙ se smíchá s 15 μΙ HCI 5 mol/l a 2 ml scintilátoru a měří se radioaktivita ³H a ¹⁴C. Zbytkové plazma ve sbalku se stanoví z obsahu ¹⁴C a odvede. Množství vázaného ligandu se stanoví z obsahu ³H. Množství vázaného ligandu se vynese proti koncentraci kalibrační křivky krevní plazmy. Koncentrace sloučeniny A v plazmě rhesus se vypočte z množství vázaného ligandu příslušného vzorku krevní plazmy ve srovnání s kalibrační křivkou.

Následující tabulka obsahuje nalezené hodnoty:

Substance	Koncentrace A v (nM), 4h	Koncentrace A v (nM), 8h	Koncentrace A v (nM), 12h	Koncentrace A v (nM), 24h
A	174	38	25	, 3
B	133	127	81	51
C	170	123	80	52

Na základě svých biologických vlastností jsou nové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné k boji proti nemocem nebo k jejich zamezení, při kterých se objevují menší nebo větší agragáty buněk nebo hrají roli interakce buňka-matrice, např. při potlačení případně zamezení venozní a arteriální trombózy, cerebrovaskulárních onemocnění, plicní embolie, srdečního infarktu, arteriosklerozy, osteoporozy a metastáze tumoru a terapie geneticky podmíněných nebo také získaných poruch interakcí buněk mezi sebou nebo s pevnými strukturami. Dále jsou vhodné jako doprovodná terapie při léčení trombolýzy fibrinolitikem nebo při cévních intervencích jako je transluminální angioplastie nebo také při terapii šokových stavů, lupénky, cukrovky a zánětů.

- 11 Pro potlačení případně zamezení výše uvedených onemocnění je dávkování mezi 0,1 μς a 30 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně 1 μg až 15 mg/ kg tělesné hmotnosti, při až 4 dávkách na den. Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené podle vynálezu, případně v kombinaci s jinými účinnými látkami jako látky antagonizující receptory tromboxanu a látky brzdící syntézu tromboxanu nebo jejich kombinace, látky antagonizující receptrory ADR, clopidogrel, ticlopidin, látky antagonizující serotonin, látky antagonizující a-receptory, alkylnitáty jako glycerintrinitrát, inhibitor fosfodiesterázy, prostacyklin a jejich analogy, fibrinolitika jako tPA, pourokináza, urokináza, streptokináza nebo antikoagulanty jako heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, látky antagonizující vitamin K, hirudin, inhibitory trombinu nebo jiné aktivní snižující faktory, se mohou zpracovat společně s jedním nebo více inertních obvyklých nosičů a/nebo ředidly, například kukuřičný škrob, mléčný cukr, surový cukr, mikrokrystalická celulóza, magnesiumstearát, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, voda/ethanol, voda/glycerin, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo látky obsahující tuk jako ztužený tuk nebo jejich vhodné směsi, na obvyklé galenické prostředky jako tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, spreje nebo čípky.

Následující příklady mají vynález blíže objasnit:

- 12 Příklady provedení vynálezu

Výroba výchozích sloučenin:

Příklad I

44Hexvloxykarbonvlamidino)-anilin

5,1 g 4-(Hexyloxykarbonylamidino)-nitrobenzol se hydrogenuje ve 100 ml tetrahydrofuranu za přítomnosti 0,5 g paladia na aktivním uhlí při pokojové teplotě a za tlaku vodíku 50 psi. Následně se odsaje z katalyzátoru a filtrát se zkoncentruje.

Výtěžek: 4,5 g (100% teoretického výtěžku)

Hodnota Rf: 0,23 (silikagel; cyklohexan/etylacetát =1:1)

Analogicky k příkladu I se získají následující sloučeniny:

(1) 4-(Oktyloxykarbonyamidino)-anilin

Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; cyklohexan/etylacetát =1:1) (2) 4-(Methoxykarbonylamidino)-anilin

Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; methylenchlorid/methanol = 9:1) (3) 4-(Benzyloxykarbonylamidino)-anilin

Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 9:1:0,1) ·· ·· ·· ·« • · · · · * ···

- 13 *···· · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 999999 99 9

Příklad II

4-(Hexvloxvkarbonvlamidino)-nitrobenzol

Ke 3,5 g 4-nitrobenzamidin-hydrochloridu a 7,2 g uhličitanu draselného ve směsi z 350 ml tetrahydrofuranu a 70 ml vody se za chlazení ledem přikape 2,8 ml hexylesteru kyseliny chlormravenčí. Po jednohodinovém míchání v ledové lázni se nechá přes noc při pokojové teplotě.stát. Organické fáze se oddělí, dvakrát se promyjí nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší a zkoncentrují.

Výtěžek: 5,1 g (100% teoretického výtěžku),

Hodnota Rf.^- 0,72 (silikagel; cyklohexan/ethylacetát =1:1)

Analogicky k příklad II se získají násladující sloučeniny:

(1) 4-(Oktyloxykarbonylamidino)-nitrobenzol

Hmotové spektrum: M⁺ =321 (2) 4-(Methoxykarbonylamidino)-nitrobenzol

Teplota tání: 183 - 185 °C (3) 4-(Benzyloxykarbonylamidino)-nitrobenzol

Hodnota Rf: 0,88 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 9:1:0,1)

- 14 • ·» 0« ·· ·< 0 • 0 0 0 0 *0 0 0 000

0 · · · 0 0 0 00 0 0 0 0000 000 000 00 00 0000 00 00·

Příklad III

4-[2-(Chlorkarbonvl)-ethvn-1-í(ethoxvkarbonvl)-methvn-piperidin-hvdrochlorid

Ke 1,46 g 4-(2-karboxyethyl)-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidinu v 10 ml methylenchloridu se za míchání přidá 1 ml nasycené etherické kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1,3 g thionylchloridu a míchá se 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se dvakrát smíchá s toluenem a a opět zkoncentruje. Surový produkt bez čištění dále reaguje v příkladu 1.

Analogicky k příkladu lil se získají následující sloučeniny:

(1) 1 -[2-(Chlorkarbonyl)-ethyl]-4-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-hydróchlorid (2) 4-[2-(Chlorkarbonyl)-ethyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin-hydrochlorid (3) 4-[2-(Chlorkarbonyl)-ethyl]-1 -[(isopropoxykarbonyl)-methylj-piperidin-hydrochlorid f

0 ··			9*t		• 9
• · ·	•	9	9 9	9		9	99
• 99· ·	•	9	9	• 9		9
• 9	9	•	9	9		9
• 9 9«		9 9	• «99		99		99

Příklad IV

4-F2-(Karboxv)-ethvn-1-í(ethoxykarbonvl)-methvn-piperidin g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin se hydrogenuje ve 150 ml tetrahydrofuranu 4 hodiny při pokojové teplotě a tlaku vodíku 50 psi za přítomnosti 1,3 g paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se zkoncentruje a krystalizuje z diethyletheru a malého množství acetonu. Výtěžek: 5,8 g (79% teoretického výtěžku)

Teplota tání: 65 - 67°C

Analogicky k příkladu IV se získají následující sloučeniny:

(1) 4-(2-Karboxyethyl)-1 -[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin

Teplota tání: 85 - 88°C (2) 4-(2-Karboxyethyl)-1-[(isopropoxykarbonyl)-methyl]-piperidin

Hodnota Rf: 0,41 (reverzní fáze silikagel; methanol/5% roztok kuchyňské soli (3) 4-(2-Karboxyethyl)-1-[methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin

Teplota tání: 82 - 83°C • · • » • ·

- 16 Příklad V

4-f2-(Benzvloxvkarbonvl)-ethvH-1-íethoxvkarbonyl)-methvH-piperidin

K 9,0 g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)-ethyl]-piperidinu a 5,2 g N-ethyl-diisopropylaminu v 70 ml acetonitrilu se přikape za míchání v ledové lázni 6,35 g ethylesteru kyseliny bromoctové ve 20 ml acetonitrilu a míchá se 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rychle rozdělí mezi terc-butylmethylether, ledovou vodu a 10 ml 2N hydroxid sodný. Organické fáze se oddělí ledovou vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší a zkoncentrují.

Výtěžek: 10,05 g (83% teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 0,84 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 95:5:1

Analogicky k příkladu V se získají následující sloučeniny:

(1) 4-[2-(Benzyloxykarbonyl)-ethyl]-1 -[(cyklohexyloxykarbonyl)-methylj-piperidin

Hodnota Rf: 0,47 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 98:2:0,5) (2) 4-[2-(Benzyloxykarbonyl)-ethyl]-1-[(isopropoxykarbonyl)-methylj-piperidin

Hmotové spektrum: M⁺ = 347 (3) 4-[2-(Benzyloxykarbonyl)-ethyl]-1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 9:1:0,1)

- 17 Příklad VI

4-|2-(Benzvloxvkarbonvl)-ethvn-piperidin

9,7 g 4-(2-karboxyethyl)-piperidin-hydrochloridu (teplota tání: 240-250°C, vyroben hydrogenací kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylové v kyselině octové za přítomnosti oxidu platiny a následným působením kyselinou chlorovodíkovou), 30 ml benzylalkoholu, 3 g kyseliny p-toluensulfonové a 50 ml toluenu se zahřívá 75 minut na odlučovači vody. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se smíchá s 50 ml ledové vody a třikrát se extrahuje terč. butylmethyletherem. Vodná fáze se alkalicky upraví a extrahuje se terč. butylmethyletherem. Extrakt se promyje roztokem kuchňské soli, suší a zkoncentruje.

(Z*

Výtěžek: 9,0 g (73% teoretického výtěžku)

Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak - 95:5:1)

Výroba konečných sloučenin

Příklad 1

4-Í2-Í í4-(Oktvloxvkarbonvlamidino)-fenvl1-aminokarbonvn-ethyll-1-í(ethoxvkarbonvO-methylI-piperidin

K 5,1 g 4-(oktyloxykarbonylamidino)-anilinu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu v 30 ml pyridinu se za chlazení ledem přikape 5,7 g 4-[2-(chlokarbonyl)-ethyl]1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-hydrochloridu v 30 ml methylenchloridu během 30 minut. Po stání přes noc při pokojové teplotě se reakční směs

-18zkoncetruje a zbytek se čistí chromatograficky přes silikagelové kolony methylenchloridem/methanolem/konc.vodným amoniakem (9:1:0,1).

Výtěžek: 2,9 g (32% teoretického výtěžku)

Teplota tání: 151 - 153°C

Hmotové spekrum: (M+H)⁺ = 517

Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:

(1) 4-(2-( [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin

Teplota tání: 151-153°C

Hmotové spektrum: M⁺ =489 (2) 4-(2-( [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 .-[(isopropoxykarbonyl)-methylj-piperidin

Teplota tání: 161 - 162°C

Hodnota Rf: 0,20 (silikagel;methylenchlorid/methanol/ í

konc.vodný amoniak = 9:1:0,1) (3) 4-(2-( [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(isopropxykarbonyl-methylj-piperidin

Teplota tání: 151 - 152°C

Hmotové spektrum: M+ = 531 (4) 4-(2-( [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin

T

- 19 Teplota tání: 149-151°C

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 543 (5) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]1[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin Teplota tání: 157 - 162°C

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =571 (6) . 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin Teplota tání: 153 - 155°C

Hodnota Rf: 0,32 (silikagel; methylenchlorid/methanol/ konc.vodný amoniak = 9:1:0,1) (7) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin Teplota tání: 149 - 150°C

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =503 (8) 4-[2-[ [4-(Methoxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin

Teplota tání: 175 - 177 °C

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ =419 (9) 4-[2-[ [4-Benzyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]1 -[(methoxykarbonyl]-methyl]-piperidin ,”^- ' ...... ' -f '9 9 9 9 ·9 ·· · ;^fc « ····· · · 9 · · * · 9 9 9 9 9 ·

2o _ ***

Teplota tání: 150 - 152°C

Na místo chloridu karboxylové kyseliny se dosadí odpovídající karboxylová kyselina za přítomnosti N-methyl-morfolinu a 2-chlor-1-methylpyridiniumjodidu v dimethylformamidu.

(10) 4-[2-[ [4-(Decyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin (11) 4-[2-[ [4-(Dodecyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbony!]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin '(12) 4-[2-[ [4-(TetradecyIoxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin (13) 4-[2-[ [4-(Hexadecyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin (14) 4-[2-[ [4-(Oktadecyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin

Příklad 2

4-Γ2-Ι f4-(Hexvloxvkarbonylamidino)-fenvn-aminokarbonvn-ethyn-1-ffethoxykarbonyD-methyll-piperidin-methansulfonát

K 600 mg 4-[2-[ [4-(hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1

-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidinu ve 30 ml acetonu se přikape 1,228 ml jednomolárního roztoku kyseliny methansulfonové v acetonu. Po stání přes

- 21 noc a rozetření skleněnou tyčkou se získá pevná látka, která se odsaje a dvakrát promyje acetonem. Následně se suší ve vakuu při teplotě 40°C. Výtěžek: 560 mg (78% teoretického výtěžku)

Teplota tání: 117-120°C

Vypočtená hodnota: C 55,46 H 7,58 N 9,58 S 5,48

Nalezená hodnota: 55,56 7,85 9,72 5,54

Analogicky příkladu 2 se získají následující sloučenina:

(1) 4-.[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-methansulfonát Teplota tání: 125 - 127°C

Vypočtená hodnota: - C 56,84 H 7,90 N 9,14 S 5,23 'Nalezená hodnota: 56,94 7,88 9,32 5,27

Příklad 3

Tableta s 50 mg účinné látky

Složení:

(1)	Účinná látka	50,0 mg
(2)	Mléčný cukr	98,0 mg
(3)	Kukuřičný škrob	50,0 mg
(4)	Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg

(5) Magnesiumstearát 2,0 mg

215,0 mg

Výroba:

(1), (2) a (3) se smíchají a granulují vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se vylisují tablety s oboustrannou fasetou a s dělící drážkou na jedné straně.

Průměr tablet: 9 mm

Příklad 4

Tableta s 350 mg účinné látky

Složení:

(1)	Účinná látka	350, 0 mg
(2)	Mléčný cukr	136,0 mg
(3)	Kukuřičný škrob	80,0 mg
(4)	Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5)	Magnesiumstearát	4,0 mq 600,0 mg

Výroba:

(1), (2) a (3) se smíchají a granulují s vodným roztokem (4). K suchému granlátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety s oboustrannou fasetou a dělící drážkou na jedné straně.

Průměr tablet: 12 mm

- 23 Příklad 5

Kapsle s 50 mg účinné látky

Složení:

(1)	Účinná látka	50,0 mg
(2)	Suchý kukuřičný škrob	58,0 mg
(3)	Práškový mléčný cukr	50,0 mg
(4)	. Magnesiumstearát	2,0 mq

160,0 mg

Výroba:

(1) se rozetře s (3). K této směsi se přidá směs z (2) a (4) za intenzivního míchání.

Tato prášková směs se na kapslovacím plnícím stroji plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.

Příklad 6

Kapsle s 350 mg účinné látky

' .· ····'« » * · «.

• - · · · · ··· ·· ·♦ ···· «

- 24 Složení:

(1)	Účinná látka	350,0 mg
(2)	Suchý kukuřičný škrob	46,0 mg
(3)	Práškový mléčný cukr	30,0 mg
(4)	Magnesiumstearát	4,0 mg 430,0 mg

Výroba: ^J · (1) se rozetře s (3). K této směsi se za intenzivního míchání přidá směs z (2) a (4)·

Tato prášková směs se plní na kapslovacím plnícím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 0.

Claims (13)

1. Fenylamidiny obecného vzorce I kde znamenají

R₆ skupinu Cms -alkyloxykarbonyl nebo fenyl-Ci.4 -alkyloxykarbonyl,

R₇ atom vodíku, skupinu C^g -alkyl, C4-7 -cykloalkyl, fenyl-C-1-4 -alkyl nebo Rg-CO-OCHRg, kde znamenají

R₈ skupinu C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C3.7 -cykloalkyl nebo C4-7 -cykloalkoxy a

Rg atom vodíku nebo skupinu C1.4 - alkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.

2. Fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 1, kde jsou substituované amidinoskupiny v poloze 4, jejich tautomery, jajich stereoizomery a jejich soli

- 26 ·« · « * · ·'· · ·

3. Fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamenají

Re skupinu Ci-ie -alkyloxykarbonyl nebo fenyl-Ci_₄ -alkyloxykarbonyl a

R₇ atom vodíku, skupinu Cve -alkyl, C5-7 -cykloalkyl nebo fenyl-C1-4-alkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.

4. Fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamenají

Re skupinu C1-12 -alkyloxykarbonyl nebo fenyl-Ci.₂ -alkyoxykarbonyl a

R₇ skupinu Ci-₈ -alkyl nebo C₅-₇ -cykloalkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.

5. Fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamenají

R6 skupinu C5-12 -alkyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a •· · · ·

... » . ♦ ' · .« * »·

- 27 R₇ skupinu C1-4 -alkyl nebo C₅-6 - cykloalkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.

6. Následující fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 1:

(1) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin, (2) 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethylj-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin, (3) 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(methoxykarbonyl)-methylj-piperidin a (4) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin a jejich soli.

7. 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin a jeho soli.

8. 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin a jeho soli.

o O · **«'«' * ·

- ZO - *·· ·· ·* ·♦·· ·* *

9. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nejméně jednoho z nároků 1 až 8 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

10. Léky, obsahující sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 8 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 9 vedle případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.

11. Použití sloučeniny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 9 pro výrobu léku, který je vhodný k boji proti nemocem případně k jejich zamezení, při kterých se vyskytují malé nebo velké shluky buněk nebo při kterých hrají roli interakce buňka - matrice.

12. Způsob výroby léku podle nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nejméně jednoho z nároků 1 až 9 zapracuje nechemickou cestou do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.

13. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II kde skupina Reje definována tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8, reaguje se sloučeninou obecného vzorce lil

- 29 HO- CO-CH₂CH₂

N-CH₂CO-OR₇ kde skupina R7 je definována tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8, nebo reaguje s reaktivními deriváty této sloučeniny a případně se návazně zbytek R₇ převede na atom vodíku a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce I dělí na své stereoizomery a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na své soli, a zejména pro farmaceutické použití na fyziologicky přijatelné soli.