CZ2001285A3 - Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem - Google Patents
Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001285A3 CZ2001285A3 CZ2001285A CZ2001285A CZ2001285A3 CZ 2001285 A3 CZ2001285 A3 CZ 2001285A3 CZ 2001285 A CZ2001285 A CZ 2001285A CZ 2001285 A CZ2001285 A CZ 2001285A CZ 2001285 A3 CZ2001285 A3 CZ 2001285A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- salts
- piperidine
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- -1 phenyl amidines Chemical class 0.000 title abstract description 16
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- XPFYWVXVHJGFEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[4-[(e)-n'-octoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OCCCCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OCC)CC1 XPFYWVXVHJGFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- AHLUZRHJCUUUOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[4-[(e)-n'-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OCCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OCC)CC1 AHLUZRHJCUUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 claims description 2
- AVZFLLFIACKCLY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[3-[4-[(e)-n'-octoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OCCCCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OC)CC1 AVZFLLFIACKCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- REGWVSTWPUXKJS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-piperidin-1-ylacetate Chemical compound COC(=O)CN1CCCCC1 REGWVSTWPUXKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- PVHBKQNNEJSIOJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-[4-(3-chloro-3-oxopropyl)piperidin-1-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CCC(=O)Cl)CCN1CC(=O)OC1CCCCC1 PVHBKQNNEJSIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NQIICZYFEBAGAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[4-[(e)-n'-hexadecoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OCC)CC1 NQIICZYFEBAGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUNYPRSYCCMQTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-oxo-3-[4-[(e)-n'-tetradecoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]propyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OCC)CC1 LUNYPRSYCCMQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- NPLKZWUGHIMZMQ-UHFFFAOYSA-N hexyl (ne)-n-[amino-(4-nitrophenyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCCCCOC(=O)NC(=N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NPLKZWUGHIMZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- HFXNNTXRNCTASG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[3-[4-[(e)-n'-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OCCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OC)CC1 HFXNNTXRNCTASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRMLTYOUYXOME-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(O)=O)CC1 KZRMLTYOUYXOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWPAMUALMVUIKB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-cyclohexyloxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC(CCC(=O)O)CCN1CC(=O)OC1CCCCC1 OWPAMUALMVUIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLYKQUUEVQXKA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CN1CCC(CCC(O)=O)CC1 VVLYKQUUEVQXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARDXKMAETFTYGJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)piperidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)CN1CCC(CCC(O)=O)CC1 ARDXKMAETFTYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKGRWLZAWTSOY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC1CCNCC1 XJKGRWLZAWTSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNXAYRNHOZHL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)N1 HUTNXAYRNHOZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- OIHUDVWJKBEBJB-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.C(CCCCCCC)OC(=O)NC(=N)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)CCC1CCN(CC1)CC(=O)OCC Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(CCCCCCC)OC(=O)NC(=N)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)CCC1CCN(CC1)CC(=O)OCC OIHUDVWJKBEBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- DJQXZPSUWFNJDL-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-(4-aminophenyl)methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DJQXZPSUWFNJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYJNKDNXAKLQSB-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-(4-nitrophenyl)methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYJNKDNXAKLQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPXKOPWSWLZSA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-(2-cyclohexyloxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC(CC1)CCN1CC(=O)OC1CCCCC1 CFPXKOPWSWLZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEWKVRABQPJHHA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SEWKVRABQPJHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUONNJSFOOWJI-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC)CCC1CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UQUONNJSFOOWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEHDVSMBMEMFL-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)piperidin-4-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)C)CCC1CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SNEHDVSMBMEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYIQOCGSSXZJB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-piperidin-4-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC1CCNCC1 JOYIQOCGSSXZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HVIDKFSCIUPCOF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-[4-[3-[4-[(e)-n'-octoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OCCCCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OC2CCCCC2)CC1 HVIDKFSCIUPCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- UUAIHYNJZWAIHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[4-(n'-methoxycarbonylcarbamimidoyl)anilino]-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1CCC(=O)NC1=CC=C(C(\N)=N\C(=O)OC)C=C1 UUAIHYNJZWAIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHWWJLYCWPVCLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[4-[(e)-n'-octadecoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OCC)CC1 ZHWWJLYCWPVCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXJAUKCHHAJQN-UHFFFAOYSA-N hydron;4-nitrobenzenecarboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CJXJAUKCHHAJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- ASFISYLXWVYAHK-UHFFFAOYSA-N methyl (ne)-n-[amino-(4-aminophenyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=N)C1=CC=C(N)C=C1 ASFISYLXWVYAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWNHUHDEQCLOL-UHFFFAOYSA-N methyl (ne)-n-[amino-(4-nitrophenyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KNWNHUHDEQCLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQQBZMBLLLRGP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(3-chloro-3-oxopropyl)piperidin-4-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC1CCN(CCC(Cl)=O)CC1 XIQQBZMBLLLRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJMKQCILBCJKW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine;4-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CCN(C(C)C)C(C)C VEJMKQCILBCJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XZJFFBHMDBLWEQ-UHFFFAOYSA-N octyl (ne)-n-[amino-(4-aminophenyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)NC(=N)C1=CC=C(N)C=C1 XZJFFBHMDBLWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSDDZNCDVUSCP-UHFFFAOYSA-N octyl (ne)-n-[amino-(4-nitrophenyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)NC(=N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VUSDDZNCDVUSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CMCJFIPGFQNNMV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[4-(3-chloro-3-oxopropyl)piperidin-1-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)CN1CCC(CCC(Cl)=O)CC1 CMCJFIPGFQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká fenylamidinů obecného vzorce I, kde R6 a R7
mají specifický význam, jejich tautomerů, jejich stereoizomerů
včetně jejich směsí ajejich solí, zejménajejich fyziologicky
přijatelných solí s anorganickými nebo organickými
kyselinami nebo bázemi, které prokazují cenné
farmakologické vlastnosti, především antitrombotické účinky,
léků obsahujících tyto sloučeniny, jejich použití a způsobu
jejich výroby.
Description
Předkládaný vynález se týká fenylamidinů obecného vzorce I, kde jsou R6 a R7 definovány jako v nároku 1, jejich tautomerů, stereoizomerů včetně jejich směsí a jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které prokazují cenné farmakoiogické vlastnosti, především antitrombotické účinky, dále léků obsahujících tyto sloučeniny, jejich použití a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Pod rozsah ochrany WO 96/33970 spadají fenylenamidiny obecného vzbrce
kde mimo jiné znamená
R1 skupinu C1-4 -aikyloxykarbonyl, aryl-Ci-3 -alkyloxykarbonyl nebo skupinu vzorce
I
přičemž znamenají
Ra atom vodíku nebo skupinu alkyl a
Rb skupinu alkyl nebo 3- až 7-člennou skupinu alkyl, přičemž žádná taková sloučenina není popsána v tomto zveřejněném dokumentu.
Podstata vynálezu
Bylo nyní objeveno, že fenylamidiny obecného vzorce I
HN
HN'
N-CO-CH2CH2
N-CH,CO-OR7 kde znamenají
R6 skupinu C1-18 -alkoxykarbonyl nebo fenyl-Ci-4 -alkyloxykarbonyl,
R7 atom vodíku, skupinu Ci.8 -alkyl, C4.7 -cykloalkyl, fenyl-C-,.4 -alkyl nebo Rs-CO-OCHRg, kde znamenají
Ra skupinu C-1-4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C3-7 -cykloalkyl nebo C4-7 -cykloalkoxy a
Rg atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi prokazují ještě významnější farmakologické vlastnosti, především antitrombotické účinky.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli, zejména jejich farmakologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, léky obsahující tyto sloučeniny, jejich použití a způsob jejich výroby.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty, kde je substituovaná amidinoskupina v poloze 4, zejména ty sloučeniny, kde znamenají
R6 skupinu Cms -alkoxykarbonyl nebo fenyl-Ci.4 -alkyloxykarbonyl a
R7 atom vodíku, skupinu Cv8 -alkyl, C5-7 -cykloalkyl nebo fenyl-Ci-4 -alkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.
Ještě výhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty, kde znamenají
R6 skupinu C1-12 -alkyloxykarbonyl nebo fenyl-Ci-2 -alkyloxykarbonyl a
R7 skupinu C1.8-alkyl nebo C5.7-cykloalkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného vzorce I jsóu ty, kde znamenají
R6 skupinu C5-12 -alkyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a
Ry skupinu C1-4 -alkyl nebo C5-6 -cykloalkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.
Jako obzvláště výhodné sloučeniny jsou například uvedeny následující:
(1) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin, (2) 4-[2- [ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin,
(3) 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(methoxykarbonyl)-methylj-piperidin a (4) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin a jejich soli.
Podle vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I získají například podle následujících způsobů:
Reakce sloučeniny obecného vzorce II
kde
R6 se definuje stejně jak je uvedeno na začátku, se sloučeninou obecného vzorce III
HO- CO ch2ch2
N-CH2CO-OR7 (ΙΣΙ),
kde
R7 se definuje stejně jak je uvedeno na začátku, nebo s reaktivními deriváty této sloučeniny, a případně následné převedení zbytku R7 na atom vodíku.
Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce III přicházejí v úvahu například její chloridy kyselin, azidy kyselin, směsné anhydridy s alifatyckými 'nebo aromatickými karboxylovými kyselinami nebo monoestery kyseliny uhličité, jejich imidazoly a její estery jako je jejich alkylester, arylester a aralkylester jako methylester, ethylester, isopropylester, pentylester, fenylester, nitrofenylester nebo benzylester.
Reakce probíhá účelově v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, pyridin, pyridin/methylenchlorid, pyridin/ dimethylformamid, benzen/tetrahydrofuran, nebo dioxan případně za přítomnosti dehydratačního činidla, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxid fosforečný, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/ N-hydroxysuccinimid, 2-(1H-benztriazolyl)-1,1,3,3-tetramethyl-uroniové soli,
N,N '-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-thionyldiimidazol, 2-chlor-1-methylpiridiniumjodid nebo trifenylfosfin/tetrachlormetan, případně za přítomnosti dimethylaminopyridinu nebo 1-hydroxybenztriazolu a/nebo baze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, pyridin nebo N-methylmorfolin, při teplotách mezi -10 a 180 °C, především při teplotách mezi 0 a 120 °C.
Následné převedení zbytku R7 na atom vodíku se provede účelově buď za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina
' . i _ ^ _ ··· ·· ·· ···* ·· ··· fosforečná, kyselina octová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová nebo jejich směsi nebo za přítomnosti baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, voda/ methanol, voda/ethanol, voda/isopropanol, methanol, ethanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 a 120 °C, například při teplotách mezi pokojovou teplotou a teplotou varu reakční směsi.
Dále se mohou získaná sloučeniny obecného vzorce I, jak bylo již výše uvedeno, případně dělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se mohou například dělit směsi cis-/trans na své cis- a trans- izomery, a sloučeniny s minimálně jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.
Tak se mohou například získané směsi cis-/trans- dělit chromatograficky na své cis- a trans- izomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, se podle známých metod (viz Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol.6, Wiley Interscience, 1971) dělí na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s minimálně 2 asymetrickými atomy uhlíku se dělí na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů a podle známých metod, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizací, na své diastereomery, které se, pokud se vysráží v racemické formě, následně dělí, jak je výše uvedeno, na enantiomery.
Dělení enantiomeru probíhá přednostně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty jako například estery nebo amidy, zejména kyseliny a její aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělením tímto způsobem získaných diastereomerů solné směsi nebo derivátu, například na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž se mohou z čistých diastereomerních solí nebo derivátů působením vhodného činidla uvolňovat volné antipody. Zvláště užívané opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L- formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny
- 8 - ··· ·· ·* ···· ·· ··· jablečné, kysleiny mandlové, kyseliny kamfersulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny ašparaginové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+) - nebo (-) - mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+) - nebo (-) -methyloxykarbonyl..
Dále mohou být získané sloučeniny vzorce I převedeny na své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí například v úvahu kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Mimo jiné se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud obsahují karboxylovou skupinu, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako baze zde přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxyd draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanoiamin.
Použité výchozí sloučeniny jsou částečně v literatuře známé nebo se dají získat podle způsobů známých v literatuře (viz příklady).
Jak bylo v úvodu zmíněno, prokazují nové fenylamidiny obecného vzorce I a jejich soli, zejména jejich fyzilologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné · vlastnosti. Tak se dosáhne novými sloučeninami obecného vzorce I po orální dávce vysokého a dlouhodobého obrazu krevní plazmy ve srovnání se sloučeninou 4-[2-[(4amidinofenyl)-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -karboxymethyl-piperidin (sloučenina A) potlačující agregaci a popsanou ve WO 96/33970. Tím prokazují nové fenylamidiny obecného vzorce I a jejich soli cenné farmakologické vlastnosti, θ ··· ·· ·· ···♦ ·· ··· vedle protizánětlivých účinků a účinků potlačujících rozklad kostí zejména účinky antitrombotické, antiagregační a účinky potlačující tumory a metastáze.
Například byla stanovena koncentrace sloučeniny A po orální dávce sloučenin příkladu 1 (sloučenina B) a 1(1) (sloučenina C) předkládaného vynálezu v ktrevní plazmě a porovnána s koncentrací sloučeniny A v krevní plazmě po orální dávce sloučeniny A.
Po orální dávce 1 mg/kg zkoumaných sloučenin u opice rhesus se měří koncentrace sloučeniny A v krevní plazmě 4, 8, 12 a 24 hodin po dávce substance. K tomu se krevní plazma rhesus inkubuje suspenzí lidských trombocytů v plazmě a 3H-BIBU 52 (viz DE-A-4, 214, 245) jako ligand. Volný a vázaný ligand se oddělí odstředěním a kvantivativně stanoví scintilačním čítačem. Z množství vázaných ligandů se kalibrační křivkou vypočítá koncentrace sloučeniny A.
K tomu se z loketní žíly odebere darovaná krev a antikoaguluje trinátriumcetrátem (konečná koncetrace: 13 mmol/l). Krev se odstřeďuje 10 minut při 170 x g a odebere se krevní plazma s vysokým obsahem krevních destiček (PRP). Zbytek krve se ještě jednou ostře odstředí při 3200 x g a odebere se krevní plazma s nízkým obsahem krevních destiček (PPP).
Pro kalibrační křivku pro přepočítání koncentrace se k 995 μΙ PPP přidá 5 μΙ roztoku sloučeniny A (konečná koncentrace 5000 nmol/l). Z tohoto vzorku plazmy se PPP zředí další vzorky plazmy až na konečnou koncentraci 2,5 nmol/l.
Ke 150 μί vzorku plazmy z opice rhesus nebo plazmy kalibrační křivky se přidá 10 μΙ 3H-BIBU 52 (konečná koncentrace 10 nmol/l), 10 ml 14C-sacharozy (370 Bq) a 80 μΙ PRP a při pokojové teplotě se inkubuje 20 minut. Následně
- 10 • ·· ·'· ·· ·· * • · 9 · · · 9 9 · ··· • 999 9 9 9 ···· · • · · . 9 φ · · · ··· ·· ·· 9999 ·· ··· se vzorky 5 minut odstřeďují při 2000 x g a supernatant se odvede. 100 μΙ supernatantu se smíchá se 100 μΙ NaOH 0,2 mol/l, 15 μΙ HCI 5mol/l a 2 ml scintilátoru a kvantitativně se měří radioaktivita 3H a 14C. Sbalek se rozpustí ve 200 μΙ NaOH 0,2 mol/l. Z toho 180 μΙ se smíchá s 15 μΙ HCI 5 mol/l a 2 ml scintilátoru a měří se radioaktivita 3H a 14C. Zbytkové plazma ve sbalku se stanoví z obsahu 14C a odvede. Množství vázaného ligandu se stanoví z obsahu 3H. Množství vázaného ligandu se vynese proti koncentraci kalibrační křivky krevní plazmy. Koncentrace sloučeniny A v plazmě rhesus se vypočte z množství vázaného ligandu příslušného vzorku krevní plazmy ve srovnání s kalibrační křivkou.
Následující tabulka obsahuje nalezené hodnoty:
| Substance | Koncentrace A v (nM), 4h | Koncentrace A v (nM), 8h | Koncentrace A v (nM), 12h | Koncentrace A v (nM), 24h |
| A | 174 | 38 | 25 | , 3 |
| B | 133 | 127 | 81 | 51 |
| C | 170 | 123 | 80 | 52 |
Na základě svých biologických vlastností jsou nové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné k boji proti nemocem nebo k jejich zamezení, při kterých se objevují menší nebo větší agragáty buněk nebo hrají roli interakce buňka-matrice, např. při potlačení případně zamezení venozní a arteriální trombózy, cerebrovaskulárních onemocnění, plicní embolie, srdečního infarktu, arteriosklerozy, osteoporozy a metastáze tumoru a terapie geneticky podmíněných nebo také získaných poruch interakcí buněk mezi sebou nebo s pevnými strukturami. Dále jsou vhodné jako doprovodná terapie při léčení trombolýzy fibrinolitikem nebo při cévních intervencích jako je transluminální angioplastie nebo také při terapii šokových stavů, lupénky, cukrovky a zánětů.
- 11 Pro potlačení případně zamezení výše uvedených onemocnění je dávkování mezi 0,1 μς a 30 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně 1 μg až 15 mg/ kg tělesné hmotnosti, při až 4 dávkách na den. Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené podle vynálezu, případně v kombinaci s jinými účinnými látkami jako látky antagonizující receptory tromboxanu a látky brzdící syntézu tromboxanu nebo jejich kombinace, látky antagonizující receptrory ADR, clopidogrel, ticlopidin, látky antagonizující serotonin, látky antagonizující a-receptory, alkylnitáty jako glycerintrinitrát, inhibitor fosfodiesterázy, prostacyklin a jejich analogy, fibrinolitika jako tPA, pourokináza, urokináza, streptokináza nebo antikoagulanty jako heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, látky antagonizující vitamin K, hirudin, inhibitory trombinu nebo jiné aktivní snižující faktory, se mohou zpracovat společně s jedním nebo více inertních obvyklých nosičů a/nebo ředidly, například kukuřičný škrob, mléčný cukr, surový cukr, mikrokrystalická celulóza, magnesiumstearát, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, voda/ethanol, voda/glycerin, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo látky obsahující tuk jako ztužený tuk nebo jejich vhodné směsi, na obvyklé galenické prostředky jako tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, spreje nebo čípky.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit:
- 12 Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích sloučenin:
Příklad I
44Hexvloxykarbonvlamidino)-anilin
5,1 g 4-(Hexyloxykarbonylamidino)-nitrobenzol se hydrogenuje ve 100 ml tetrahydrofuranu za přítomnosti 0,5 g paladia na aktivním uhlí při pokojové teplotě a za tlaku vodíku 50 psi. Následně se odsaje z katalyzátoru a filtrát se zkoncentruje.
Výtěžek: 4,5 g (100% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel; cyklohexan/etylacetát =1:1)
Analogicky k příkladu I se získají následující sloučeniny:
(1) 4-(Oktyloxykarbonyamidino)-anilin
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; cyklohexan/etylacetát =1:1) (2) 4-(Methoxykarbonylamidino)-anilin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; methylenchlorid/methanol = 9:1) (3) 4-(Benzyloxykarbonylamidino)-anilin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 9:1:0,1) ·· ·· ·· ·« • · · · · * ···
- 13 *···· · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 999999 99 9
Příklad II
4-(Hexvloxvkarbonvlamidino)-nitrobenzol
Ke 3,5 g 4-nitrobenzamidin-hydrochloridu a 7,2 g uhličitanu draselného ve směsi z 350 ml tetrahydrofuranu a 70 ml vody se za chlazení ledem přikape 2,8 ml hexylesteru kyseliny chlormravenčí. Po jednohodinovém míchání v ledové lázni se nechá přes noc při pokojové teplotě.stát. Organické fáze se oddělí, dvakrát se promyjí nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší a zkoncentrují.
Výtěžek: 5,1 g (100% teoretického výtěžku),
Hodnota Rf.- 0,72 (silikagel; cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Analogicky k příklad II se získají násladující sloučeniny:
(1) 4-(Oktyloxykarbonylamidino)-nitrobenzol
Hmotové spektrum: M+ =321 (2) 4-(Methoxykarbonylamidino)-nitrobenzol
Teplota tání: 183 - 185 °C (3) 4-(Benzyloxykarbonylamidino)-nitrobenzol
Hodnota Rf: 0,88 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 9:1:0,1)
- 14 • ·» 0« ·· ·< 0 • 0 0 0 0 *0 0 0 000
0 · · · 0 0 0 00 0 0 0 0000 000 000 00 00 0000 00 00·
Příklad III
4-[2-(Chlorkarbonvl)-ethvn-1-í(ethoxvkarbonvl)-methvn-piperidin-hvdrochlorid
Ke 1,46 g 4-(2-karboxyethyl)-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidinu v 10 ml methylenchloridu se za míchání přidá 1 ml nasycené etherické kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1,3 g thionylchloridu a míchá se 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se dvakrát smíchá s toluenem a a opět zkoncentruje. Surový produkt bez čištění dále reaguje v příkladu 1.
Analogicky k příkladu lil se získají následující sloučeniny:
(1) 1 -[2-(Chlorkarbonyl)-ethyl]-4-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-hydróchlorid (2) 4-[2-(Chlorkarbonyl)-ethyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin-hydrochlorid (3) 4-[2-(Chlorkarbonyl)-ethyl]-1 -[(isopropoxykarbonyl)-methylj-piperidin-hydrochlorid f
| 0 ·· | 9*t | • 9 | |||||
| • · · | • | 9 | 9 9 | 9 | 9 | 99 | |
| • 99· · | • | 9 | 9 | • 9 | 9 | ||
| • 9 | 9 | • | 9 | 9 | 9 | ||
| • 9 9« | 9 9 | • «99 | 99 | 99 |
Příklad IV
4-F2-(Karboxv)-ethvn-1-í(ethoxykarbonvl)-methvn-piperidin g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin se hydrogenuje ve 150 ml tetrahydrofuranu 4 hodiny při pokojové teplotě a tlaku vodíku 50 psi za přítomnosti 1,3 g paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se zkoncentruje a krystalizuje z diethyletheru a malého množství acetonu. Výtěžek: 5,8 g (79% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 65 - 67°C
Analogicky k příkladu IV se získají následující sloučeniny:
(1) 4-(2-Karboxyethyl)-1 -[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin
Teplota tání: 85 - 88°C (2) 4-(2-Karboxyethyl)-1-[(isopropoxykarbonyl)-methyl]-piperidin
Hodnota Rf: 0,41 (reverzní fáze silikagel; methanol/5% roztok kuchyňské soli (3) 4-(2-Karboxyethyl)-1-[methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin
Teplota tání: 82 - 83°C • · • » • ·
- 16 Příklad V
4-f2-(Benzvloxvkarbonvl)-ethvH-1-íethoxvkarbonyl)-methvH-piperidin
K 9,0 g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)-ethyl]-piperidinu a 5,2 g N-ethyl-diisopropylaminu v 70 ml acetonitrilu se přikape za míchání v ledové lázni 6,35 g ethylesteru kyseliny bromoctové ve 20 ml acetonitrilu a míchá se 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rychle rozdělí mezi terc-butylmethylether, ledovou vodu a 10 ml 2N hydroxid sodný. Organické fáze se oddělí ledovou vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší a zkoncentrují.
Výtěžek: 10,05 g (83% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 95:5:1
Analogicky k příkladu V se získají následující sloučeniny:
(1) 4-[2-(Benzyloxykarbonyl)-ethyl]-1 -[(cyklohexyloxykarbonyl)-methylj-piperidin
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 98:2:0,5) (2) 4-[2-(Benzyloxykarbonyl)-ethyl]-1-[(isopropoxykarbonyl)-methylj-piperidin
Hmotové spektrum: M+ = 347 (3) 4-[2-(Benzyloxykarbonyl)-ethyl]-1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak = 9:1:0,1)
- 17 Příklad VI
4-|2-(Benzvloxvkarbonvl)-ethvn-piperidin
9,7 g 4-(2-karboxyethyl)-piperidin-hydrochloridu (teplota tání: 240-250°C, vyroben hydrogenací kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylové v kyselině octové za přítomnosti oxidu platiny a následným působením kyselinou chlorovodíkovou), 30 ml benzylalkoholu, 3 g kyseliny p-toluensulfonové a 50 ml toluenu se zahřívá 75 minut na odlučovači vody. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se smíchá s 50 ml ledové vody a třikrát se extrahuje terč. butylmethyletherem. Vodná fáze se alkalicky upraví a extrahuje se terč. butylmethyletherem. Extrakt se promyje roztokem kuchňské soli, suší a zkoncentruje.
(Z*
Výtěžek: 9,0 g (73% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak - 95:5:1)
Výroba konečných sloučenin
Příklad 1
4-Í2-Í í4-(Oktvloxvkarbonvlamidino)-fenvl1-aminokarbonvn-ethyll-1-í(ethoxvkarbonvO-methylI-piperidin
K 5,1 g 4-(oktyloxykarbonylamidino)-anilinu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu v 30 ml pyridinu se za chlazení ledem přikape 5,7 g 4-[2-(chlokarbonyl)-ethyl]1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-hydrochloridu v 30 ml methylenchloridu během 30 minut. Po stání přes noc při pokojové teplotě se reakční směs
-18zkoncetruje a zbytek se čistí chromatograficky přes silikagelové kolony methylenchloridem/methanolem/konc.vodným amoniakem (9:1:0,1).
Výtěžek: 2,9 g (32% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 151 - 153°C
Hmotové spekrum: (M+H)+ = 517
Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
(1) 4-(2-( [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin
Teplota tání: 151-153°C
Hmotové spektrum: M+ =489 (2) 4-(2-( [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 .-[(isopropoxykarbonyl)-methylj-piperidin
Teplota tání: 161 - 162°C
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel;methylenchlorid/methanol/ í
konc.vodný amoniak = 9:1:0,1) (3) 4-(2-( [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(isopropxykarbonyl-methylj-piperidin
Teplota tání: 151 - 152°C
Hmotové spektrum: M+ = 531 (4) 4-(2-( [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin
T
- 19 Teplota tání: 149-151°C
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 543 (5) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]1[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin Teplota tání: 157 - 162°C
Hmotové spektrum: (M+H)+ =571 (6) . 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin Teplota tání: 153 - 155°C
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel; methylenchlorid/methanol/ konc.vodný amoniak = 9:1:0,1) (7) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin Teplota tání: 149 - 150°C
Hmotové spektrum: (M+H)+ =503 (8) 4-[2-[ [4-(Methoxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin
Teplota tání: 175 - 177 °C
Hmotové spektrum: (M+H)+ =419 (9) 4-[2-[ [4-Benzyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]1 -[(methoxykarbonyl]-methyl]-piperidin ,”- ' ...... ' -f '9 9 9 9 ·9 ·· · ;fc « ····· · · 9 · · * · 9 9 9 9 9 ·
2o _ ***
Teplota tání: 150 - 152°C
Na místo chloridu karboxylové kyseliny se dosadí odpovídající karboxylová kyselina za přítomnosti N-methyl-morfolinu a 2-chlor-1-methylpyridiniumjodidu v dimethylformamidu.
(10) 4-[2-[ [4-(Decyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin (11) 4-[2-[ [4-(Dodecyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbony!]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin '(12) 4-[2-[ [4-(TetradecyIoxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin (13) 4-[2-[ [4-(Hexadecyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin (14) 4-[2-[ [4-(Oktadecyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin
Příklad 2
4-Γ2-Ι f4-(Hexvloxvkarbonylamidino)-fenvn-aminokarbonvn-ethyn-1-ffethoxykarbonyD-methyll-piperidin-methansulfonát
K 600 mg 4-[2-[ [4-(hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1
-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidinu ve 30 ml acetonu se přikape 1,228 ml jednomolárního roztoku kyseliny methansulfonové v acetonu. Po stání přes
- 21 noc a rozetření skleněnou tyčkou se získá pevná látka, která se odsaje a dvakrát promyje acetonem. Následně se suší ve vakuu při teplotě 40°C. Výtěžek: 560 mg (78% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 117-120°C
Vypočtená hodnota: C 55,46 H 7,58 N 9,58 S 5,48
Nalezená hodnota: 55,56 7,85 9,72 5,54
Analogicky příkladu 2 se získají následující sloučenina:
(1) 4-.[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-methansulfonát Teplota tání: 125 - 127°C
Vypočtená hodnota: - C 56,84 H 7,90 N 9,14 S 5,23 'Nalezená hodnota: 56,94 7,88 9,32 5,27
Příklad 3
Tableta s 50 mg účinné látky
Složení:
| (1) | Účinná látka | 50,0 mg |
| (2) | Mléčný cukr | 98,0 mg |
| (3) | Kukuřičný škrob | 50,0 mg |
| (4) | Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
(5) Magnesiumstearát 2,0 mg
215,0 mg
Výroba:
(1), (2) a (3) se smíchají a granulují vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se vylisují tablety s oboustrannou fasetou a s dělící drážkou na jedné straně.
Průměr tablet: 9 mm
Příklad 4
Tableta s 350 mg účinné látky
Složení:
| (1) | Účinná látka | 350, 0 mg |
| (2) | Mléčný cukr | 136,0 mg |
| (3) | Kukuřičný škrob | 80,0 mg |
| (4) | Polyvinylpyrrolidon | 30,0 mg |
| (5) | Magnesiumstearát | 4,0 mq 600,0 mg |
Výroba:
(1), (2) a (3) se smíchají a granulují s vodným roztokem (4). K suchému granlátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety s oboustrannou fasetou a dělící drážkou na jedné straně.
Průměr tablet: 12 mm
- 23 Příklad 5
Kapsle s 50 mg účinné látky
Složení:
| (1) | Účinná látka | 50,0 mg |
| (2) | Suchý kukuřičný škrob | 58,0 mg |
| (3) | Práškový mléčný cukr | 50,0 mg |
| (4) | . Magnesiumstearát | 2,0 mq |
160,0 mg
Výroba:
(1) se rozetře s (3). K této směsi se přidá směs z (2) a (4) za intenzivního míchání.
Tato prášková směs se na kapslovacím plnícím stroji plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.
Příklad 6
Kapsle s 350 mg účinné látky
' .· ····'« » * · «.
• - · · · · ··· ·· ·♦ ···· «
- 24 Složení:
| (1) | Účinná látka | 350,0 mg |
| (2) | Suchý kukuřičný škrob | 46,0 mg |
| (3) | Práškový mléčný cukr | 30,0 mg |
| (4) | Magnesiumstearát | 4,0 mg 430,0 mg |
Výroba: J · (1) se rozetře s (3). K této směsi se za intenzivního míchání přidá směs z (2) a (4)·
Tato prášková směs se plní na kapslovacím plnícím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 0.
Claims (13)
1. Fenylamidiny obecného vzorce I kde znamenají
R6 skupinu Cms -alkyloxykarbonyl nebo fenyl-Ci.4 -alkyloxykarbonyl,
R7 atom vodíku, skupinu C^g -alkyl, C4-7 -cykloalkyl, fenyl-C-1-4 -alkyl nebo Rg-CO-OCHRg, kde znamenají
R8 skupinu C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C3.7 -cykloalkyl nebo C4-7 -cykloalkoxy a
Rg atom vodíku nebo skupinu C1.4 - alkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.
2. Fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 1, kde jsou substituované amidinoskupiny v poloze 4, jejich tautomery, jajich stereoizomery a jejich soli
- 26 ·« · « * · ·'· · ·
3. Fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamenají
Re skupinu Ci-ie -alkyloxykarbonyl nebo fenyl-Ci_4 -alkyloxykarbonyl a
R7 atom vodíku, skupinu Cve -alkyl, C5-7 -cykloalkyl nebo fenyl-C1-4-alkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.
4. Fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamenají
Re skupinu C1-12 -alkyloxykarbonyl nebo fenyl-Ci.2 -alkyoxykarbonyl a
R7 skupinu Ci-8 -alkyl nebo C5-7 -cykloalkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.
5. Fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamenají
R6 skupinu C5-12 -alkyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a •· · · ·
... » . ♦ ' · .« * »·
- 27 R7 skupinu C1-4 -alkyl nebo C5-6 - cykloalkyl, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.
6. Následující fenylamidiny obecného vzorce I podle nároku 1:
(1) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin, (2) 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethylj-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin, (3) 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(methoxykarbonyl)-methylj-piperidin a (4) 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin a jejich soli.
7. 4-[2-[ [4-(Hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin a jeho soli.
8. 4-[2-[ [4-(Oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminokarbonyl]-ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl)-methylj-piperidin a jeho soli.
o O · **«'«' * ·
- ZO - *·· ·· ·* ·♦·· ·* *
9. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nejméně jednoho z nároků 1 až 8 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
10. Léky, obsahující sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 8 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 9 vedle případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
11. Použití sloučeniny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 9 pro výrobu léku, který je vhodný k boji proti nemocem případně k jejich zamezení, při kterých se vyskytují malé nebo velké shluky buněk nebo při kterých hrají roli interakce buňka - matrice.
12. Způsob výroby léku podle nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nejméně jednoho z nároků 1 až 9 zapracuje nechemickou cestou do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
13. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II kde skupina Reje definována tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8, reaguje se sloučeninou obecného vzorce lil
- 29 HO- CO-CH2CH2
N-CH2CO-OR7 kde skupina R7 je definována tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8, nebo reaguje s reaktivními deriváty této sloučeniny a případně se návazně zbytek R7 převede na atom vodíku a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce I dělí na své stereoizomery a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na své soli, a zejména pro farmaceutické použití na fyziologicky přijatelné soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001285A CZ2001285A3 (cs) | 1999-07-20 | 1999-07-20 | Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001285A CZ2001285A3 (cs) | 1999-07-20 | 1999-07-20 | Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001285A3 true CZ2001285A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5473074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001285A CZ2001285A3 (cs) | 1999-07-20 | 1999-07-20 | Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2001285A3 (cs) |
-
1999
- 1999-07-20 CZ CZ2001285A patent/CZ2001285A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU668765B2 (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| US5994356A (en) | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production | |
| SK15382002A3 (sk) | Betamimetiká, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| CA2098158A1 (en) | Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| NO180045B (no) | Cykliske iminoderivater, og legemiddelpreparater inneholdende dem | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| KR100416674B1 (ko) | 크로몬유도체 | |
| CZ20022281A3 (cs) | Substituované piperazinové deriváty jako inhibitory MTP, způsob jejich výroby a pouľití pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| JP3629208B2 (ja) | 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| US5958952A (en) | Substituted phenylamindines, medicaments containing these compounds and process for producing them | |
| CZ2001285A3 (cs) | Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem | |
| US6242466B1 (en) | Substituted phenylamidines | |
| IE912491A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| US6838460B2 (en) | Substituted phenylamidines medicaments containing said compounds and method for production thereof | |
| MXPA00012835A (en) | Substituted phenylamidines with antithrombotic action | |
| CA2244860A1 (en) | Carboxylic acid derivatives with an aggregation-inhibiting action |