CZ288764B6 - Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288764B6 CZ288764B6 CZ19973406A CZ340697A CZ288764B6 CZ 288764 B6 CZ288764 B6 CZ 288764B6 CZ 19973406 A CZ19973406 A CZ 19973406A CZ 340697 A CZ340697 A CZ 340697A CZ 288764 B6 CZ288764 B6 CZ 288764B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- phenylamidine
- salts
- amidinophenyl
- Prior art date
Links
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- -1 4- [2 - [(4-amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxymethylpiperidine 4- [2 - [(4-amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine Chemical compound 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- KZRMLTYOUYXOME-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(O)=O)CC1 KZRMLTYOUYXOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- MZOUCAKZUBCUOP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CC(=O)OC2CCCCC2)CC1 MZOUCAKZUBCUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- CPFVNMCJMHPRFC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-4-yl]acetate Chemical compound C1CC(CC(=O)OCC)CCN1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CPFVNMCJMHPRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYNBHZMGEKDYHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-2-oxopiperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CCC1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 UYNBHZMGEKDYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- SWMBQWUISWJCPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CCN1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SWMBQWUISWJCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKRICKLXMKZGKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-2,5-dioxopiperazin-1-yl]acetate Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CC(=O)N1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 RKRICKLXMKZGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- BMXZDJHVGSIFPM-ZDUSSCGKSA-N CCOC(=O)CN1CCN(CCC(=O)NC2=CC=C(C=C2)C(N)=N)[C@@H](C)C1=O Chemical compound CCOC(=O)CN1CCN(CCC(=O)NC2=CC=C(C=C2)C(N)=N)[C@@H](C)C1=O BMXZDJHVGSIFPM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMLQEXCIIVUZQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-chloro-3-oxopropyl)piperidin-1-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CN1CCC(CCC(Cl)=O)CC1 QMLQEXCIIVUZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHKREUIUZDZGII-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-2-methyl-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1CC(C)C(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 LHKREUIUZDZGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYNXUHFSANVENF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-3,3-dimethyl-2-oxopiperazin-1-yl]acetate Chemical compound CC1(C)C(=O)N(CC(=O)OCC)CCN1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OYNXUHFSANVENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CROVKDLRAHUDCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]cyclohexyl]acetate Chemical compound C1CC(CC(=O)OCC)CCC1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CROVKDLRAHUDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWBVRHBPQOJUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperazin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCN1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 PWBVRHBPQOJUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QULAXSMMSOZBIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]-2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(C(=O)OCC)N(CC1)CCC1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 QULAXSMMSOZBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRCVPBJYDHBIFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)N(CC1)CCC1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VRCVPBJYDHBIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFMOBQWMIPTFQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCC)CCC1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 HFMOBQWMIPTFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMLNBJQMLHMHEF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]-2-pyridin-3-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(C(C(O)=O)C=2C=NC=CC=2)CC1 ZMLNBJQMLHMHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLBWHDNFYUNAFB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(C)C(O)=O)CCC1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 QLBWHDNFYUNAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- JOYIQOCGSSXZJB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-piperidin-4-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC1CCNCC1 JOYIQOCGSSXZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HCUIDJVBVCOVTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-3-oxopiperazin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1CN(CC(=O)OCC)CCN1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 HCUIDJVBVCOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOTWEJJBQACHF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCN1CCC(CC(O)=O)CC1 NPOTWEJJBQACHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSGYWYGCUEUJC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-2-methyl-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(N)=N)C=CC=1NC(=O)C(C)CC1CCN(CC(O)=O)CC1 UGSGYWYGCUEUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANJBLCNWPDDNKI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-2,3-dioxopiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCN1C(=O)C(=O)N(CC(O)=O)CC1 ANJBLCNWPDDNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNBMHDWUSJZCI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-2,5-dioxopiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCN1C(=O)CN(CC(O)=O)C(=O)C1 UNNBMHDWUSJZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDRKMSXMBJNNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-3,3-dimethyl-2-oxopiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)C(=O)C(C)(C)N1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BIDRKMSXMBJNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEXDDSEJJQKPE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-3-oxopiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCN1C(=O)CN(CC(O)=O)CC1 QOEXDDSEJJQKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXNZFKXVORBEY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCC1CCC(CC(O)=O)CC1 CGXNZFKXVORBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCGSENVEXDYOV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(C(C(O)=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 LGCGSENVEXDYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWCOWOWFYWOFU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]-2-(4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)=O)N1CCC(CCC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 VEWCOWOWFYWOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSISVSUCJPKCSP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(C(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 WSISVSUCJPKCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPAMUALMVUIKB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-cyclohexyloxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC(CCC(=O)O)CCN1CC(=O)OC1CCCCC1 OWPAMUALMVUIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLYKQUUEVQXKA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CN1CCC(CCC(O)=O)CC1 VVLYKQUUEVQXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVZVKLNCKZQIH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC1CCN(CCC(O)=O)CC1 SSVZVKLNCKZQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYJUDHNLPSDFV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NC(=O)CCC1CCN(CCC(O)=O)CC1 MBYJUDHNLPSDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKGRWLZAWTSOY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC1CCNCC1 XJKGRWLZAWTSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPANETAWYGDRLL-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(N)C=C1 WPANETAWYGDRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNXAYRNHOZHL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)N1 HUTNXAYRNHOZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- PINHLRRQXMLFDX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CCC1CCN(CC1)CC(=O)OCC.C(=O)(O)CCC1CCN(CC1)CC(=O)OCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CCC1CCN(CC1)CC(=O)OCC.C(=O)(O)CCC1CCN(CC1)CC(=O)OCC PINHLRRQXMLFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- CFPXKOPWSWLZSA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-(2-cyclohexyloxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC(CC1)CCN1CC(=O)OC1CCCCC1 CFPXKOPWSWLZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEWKVRABQPJHHA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SEWKVRABQPJHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- PVHBKQNNEJSIOJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-[4-(3-chloro-3-oxopropyl)piperidin-1-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CCC(=O)Cl)CCN1CC(=O)OC1CCCCC1 PVHBKQNNEJSIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SGVHVXJPLCQKPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]-2-oxopiperazin-1-yl]acetate Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CCN1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SGVHVXJPLCQKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLHERSEMZMPPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-(4-carbamimidoylanilino)-3-oxopropyl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 LLLHERSEMZMPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N fradafiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)C1 IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMRICSFRPSSGSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-ethylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound CCN1CCC(CC(=O)OC)CC1 QMRICSFRPSSGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQQBZMBLLLRGP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(3-chloro-3-oxopropyl)piperidin-4-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC1CCN(CCC(Cl)=O)CC1 XIQQBZMBLLLRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBDFGZYGJGDNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-piperidin-4-ylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC1CCNCC1 ADBDFGZYGJGDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEHNICLPWTXJC-UHFFFAOYSA-N p-Aminobenzamidine dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=C([NH3+])C=C1 GHEHNICLPWTXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MSZYWHFQTRCLMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CC1CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1 MSZYWHFQTRCLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
P°edkl dan °eÜen se t²k fenylamidinov²ch deriv t obecn ho vzorce I, ve kter²ch R.sup.1.n. a R.sup.5.n. maj specifick² v²znam, jejich tautomer , stereoizomer v etn jejich sm s a jejich sol , zvl Üt jejich fyziologicky p°ijateln²ch sol s anorganick²mi nebo organick²mi kyselinami nebo b zemi, kter maj cenn farmakologick vlastnosti, zvl Üt inhibi n · inky na sr en krve, farmaceutick²ch prost°edk obsahuj c ch tyto slou eniny, pou it t chto slou enin a zp sobu jejich v²roby.\
Description
Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká fenylamidinových derivátů obecného vzorce
jejich tautomerů, jejich stereoizomerů včetně jejich směsí ajejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště na snížení srážlivosti, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin, jejich použití a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné struktury popisuje dokument EP-A-0 381 033, avšak ty obsahují 1,4-fenylenovou skupinu. Dokument EP-A-0 528 369 nezahrnuje jakékoli sloučeniny, ve kterých X4 je skupina -NH-CO-X-, a dokument EP-A-0 539 343 popisuje sloučeniny, které obsahují dvě skupiny NHCO. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu sice spadají do širšího rámce dokumentu EP-A-0 483 667, ale tyto sloučeniny nejsou v dokumentu ani výslovně uvedeny, ani nemohou být odborníkovi v oboru zřejmé.
Podstata vynálezu
Vynález se týká fenylamidinových derivátů výše uvedeného vzorce I, kde
X znamená ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami,
Z znamená methylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, pyridylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru nebo brómu, skupinou methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou,
Y znamená skupinu 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-piperidinylenovou, 2-oxo-l,4-piperidinylenovou, 1,4-piperazinylenovou, 2-oxo-l,4-piperazinylenovou, 2,3-dioxo-l,4-piperazinylenovou nebo 2,5-dioxo-l,4-piperazinylenovou,
R1 znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu celkem s 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo skupinu benzyloxykarbonylovou, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku nebo cyklohexylovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
Zvláště výhodné jsou fenylamidinové deriváty obecného vzorce I, ve kterých
X znamená ethylenovou skupinu,
Z znamená methylenovou skupinu,
Y znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
Nové fenylamidinové deriváty obecného vzorce I se získávají následujícím způsobem:
podle vynálezu například
Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce
(II) , ve které
R1 je jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce
O
II
C--x---Y--Z--CO-OR5
HO-ve kterém
R5, X, Y a Z jsou jak definováno výše nebo se použije reaktivních nebo chráněných derivátů těchto sloučenin, a popřípadě se následně převede zbytek R5 na atom vodíku.
Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce III přicházejí v úvahu například jejich chloridy kyselin, azidy kyselin, spojené anhydridy s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými kyselinami nebo monoesterem kyseliny uhličité, jejich imidazolidy a jejich estery jako alkyl-, aryl- a aralkylestery jako je methylester, ethylester, izopropylester, pentylester, fenylester, nitrofenylester nebo benzylester.
Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, pyridin, pyridin/dimethylformamid, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan popřípadě v přítomnosti činidel přijímajících vodu, například v přítomnosti izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu,
N, N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid, 2-( 1 H-benztriazoIyl)-l, 1,3,3-tetramethyluroniové soli, N,N'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-thionyldiimidazol nebo trifenylfosfin/chlorid uhličitý, popřípadě v přítomnosti dimethylaminopyridinu nebo 1-hydroxy-benztriazolu a/nebo báze jako je triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, pyridin nebo N-methylmorfolin, vhodně při teplotách mezi - 10 a 180 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 120 °C.
Následné převedení zbytku R5 na atom vodíku se vhodně provádí buď v přítomnosti kyseliny jako je kyselina solná, sírová, fosforečná, octová, trichloroctová, trifluoroctová nebo jejich směsí, nebo v přítomnosti báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, voda/methanol, voda/ethanol, voda/izopropylalkohol, methanol, ethanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 a 120 °C, například mezi pokojovou teplotou a teplotou varu reakční směsi.
Při výše uvedených reakcích mohou být popřípadě reaktivní skupiny, jako jsou skupiny karboxylové, aminové, alkylaminové, iminové nebo amidinové chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.
Jako ochranný zbytek karboxylové skupiny přichází například v úvahu trimethylsilylová, methylová, ethylová, terc.-butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jako ochranný zbytek popřípadě alkylovou skupinou substituované amidinové skupiny přichází v úvahu skupina benzyloxykarbonylová a jako ochranný zbytek skupiny aminové, alkylaminové nebo iminové přichází v úvahu skupina formylová, acetylová, trifluoracetylová, ethoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxybenzylová, pro iminoskupinu navíc skupina methylová a pro aminoskupinu navíc skupina ftalylová.
Případné následující odštěpení použitých ochranných zbytků probíhá například hydrolytickým způsobem ve vodném rozpouštědle, jako například voda, izopropylalkohol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, chlorovodíková nebo sírová, nebo v přítomnosti alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo éterovým štěpením, například v přítomnosti jódtrimethylsilanu, například při teplotách mezi 0 až 120 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 100 °C.
Odštěpení benzylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylové zbytku však probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je paládium/uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo ledová kyselina octová popřípadě za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách mezi 0 až 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi 20 a 60 °C a při tlaku vodíku od 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou však při tlaku
O, 3 až 0,5 MPa. Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku však probíhá s výhodou v přítomnosti anisolu v kyselině trifluoroctové.
-3CZ 288764 B6
Odštěpení terc.-butylového nebo terc.-butyloxykarbonylového zbytku probíhá s výhodou reakcí s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodíková nebo reakcí s jodtrimethylsilanem, popřípadě s použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo ether.
Odštěpení trifluoracetylového zbytku probíhá s výhodou reakcí s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako je kyselina octová nebo methanol při teplotách mezi 50 a 120 °C nebo reakcí s hydroxidem sodným, popřípadě v přítomnosti 10 rozpouštědla jako tetrahydrofuran nebo methanol při teplotách mezi 0 a 50 °C.
Odštěpení ftalylového zbytku probíhá s výhodou hydrazinu nebo primárního aminu, jako methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako methanol, ethanol, izopropanol, < toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.
Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I, jak bylo již uvedeno, rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak například mohou být rozděleny směsi cis-/trans- na své cis- a trans- izomery a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.
Tak je možno například rozdělit získané směsi cis-/transchromatografií na své cis- a transizomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které vystupují jako racemáty známými metodami (viz Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, díl. 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce 1 s alespoň dvěma 25 asymetrickými uhlíky na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů známými metodami, například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci na své diastereomery, které pokud se vyskytují v racemické formě, mohou být rozděleny na enantiomery jak se uvádí výše.
Dělení enantiomerů se provádí s výhodou dělením na kolonách na chirálním fázích nebo 30 překrystalizaci z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí opticky aktivní látky, která s racemickou směsí tvoří soli nebo deriváty, jako například estery nebo amidy, zvláště kyseliny a jejími aktivovanými deriváty nebo alkoholy a rozdělením tímto způsobem získaných směsí diastereomemích solí nebo derivátů, například na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž z čistých diastereomemích solí nebo derivátů mohou být uvolněny volné antipody působením 35 vhodného činidla. Využitelné opticky aktivní kyseliny jsou zvláště například D- a L- formy kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-methyloxykarbonyl.
Dále mohou být získané sloučeniny vzorce I převedeny na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimoto je možno získané nové sloučeniny vzorce I, pokud obsahují karboxylovou skupinu, v případě potřeby převést na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze zde například přicházejí v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, 50 diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny používané jako výchozí látky jsou zčásti známy z literatury nebo mohou být získány z literatury známými způsoby (viz příklady).
-4CZ 288764 B6
Jak již bylo uvedeno, vykazují nové fenylamidinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné vlastnosti. Tak mají nové sloučeniny obecného vzorce I vedle záněty tlumícího a odbourávání kostí tlumícího účinku zvláště antitrombotické, protisrážlivé, antitumorové popřípadě antimetastatické účinky.
Biologické účinky sloučenin obecného vzorce I se testují například následujícím způsobem:
1. Inhibice vazby 3H-BIBU 52 u lidských trombocytů:
Suspenze lidských trombocytů v plazmě se inkubuje s 3H-BIBU 52 (= (3S, 5S)-5-[(4'-amidino4-bifenylyl)oxymethyl]-3-[(karboxy)methyl]-2-pyrrolidinon[3-3H-4-bifenylyl]), který reaguje s ligandem 125J-fíbrinogenem známým z literatury (viz DE-A-4,214.245) a různými koncentracemi testované látky. Volný a navázaný ligand se oddělí centrifugací a kvantitativně stanoví scintilačním počítáním. Ze změřených hodnot se určí inhibice vazby 3H-BIBU 52 testovanou látkou.
K tomu účelu se z loketní žíly dárce odebere krev a jako antikoagulant se přidá citrát trojsodný (konečná koncentrace 13 mM). Krev se centrifuguje 10 min při 170 xg a horní vrstva plazmy bohaté na destičky (PRP) se odsaje. Zbytková krev se ještě jednou ostře odcentrifiguje pro získání plazmy. PRP se zředí vlastní plazmou v poměru 1:10. 750 μΐ se inkubuje s 50 μΐ fyziologického roztoku, 100 μΐ roztoku testované látky, 50 μί l4C-sacharózy (3700 Bq) a 50 μΐ 3H-BIBU 52 (konečná koncentrace 5 nM) 20 min při pokojové teplotě. Pro změření nespecifické vazby se namísto testované látky použije 5 μΐ BIBU 52 (konečná koncentrace 30 μΜ). Vzorky se centrifugují 20 s při lOOOOxg a supematant se odtáhne. 100 μί ze supematantu se použije pro určení koncentrace volného ligandu. Centrifugát se rozpustí v 500 μί 0,2N NaOH, 450 μί se smísí s 2 ml scintilačního roztoku a 25 μί 5N HCI a provede se měření. V centrifugátu zachycená zbytková plazma se stanoví pomocí obsahu 14C, na vázaný ligand měřením 3H. Po odečtení nespecifické vazby se vynese aktivita centrifugátu proti koncentraci testované sloučeniny a získá se koncentrace pro 50% inhibici.
2. Antitrombotický účinek:
Metodika
Agregace trombocytů se měří metodou podle Boma a Crosse (J. Physiol. 170, 397 (1964)) v plazmě bohaté na destičky zdravých pokusných osob. Pro zamezení srážení se ke krvi přidá citrát sodný o koncentraci 3,14 % v poměru objemů 1 : 10.
Kolagenem indukovaná agregace
Fotometricky se měří a registruje průběh úbytku optické hustoty suspenze krevních destiček po přídavku látky vyvolávající agregaci. Z úhlu sklonu křivky optické hustoty se získá rychlost agregace. Bod na křivce, ve kterém je největší průchodnost světla, slouží pro výpočet „optické hustoty“.
Množství kolagenu se volí pokud možno nízké, avšak takové, aby se získala ireverzibilně probíhající reakční křivka. Používá se obchodně dostupný kolagen firmy Hormonchemie, Mnichov.
Před přídavkem kolagenu se plazma inkubuje s testovanou látkou vždy 10 min při 37 °C.
Ze získaných naměřených hodnot se graficky určí hodnota EC50, která se vztahuje na 50 % změnu, „optické hustoty“ ve smyslu inhibice agregace.
-5CZ 288764 B6
Získané výsledky obsahuje následující tabulka:
| Látka (Příklad číslo) | Test vazby 3H-BIBU-52 IC50 [nM] | Inhibice agregace krevních destiček IC50 [nM] |
| 1 | 3,7 | 37 |
| UĎ | 51 | 310 |
Na základě inhibičního účinku na interakce buňka - buňka, popřípadě buňka -matrix, jsou vhodné nové cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro léčení nebo prevenci onemocnění, u kterých se vyskytují menší nebo větší buněčné agregáty nebo u kterých hrají roli interakce buňka - matrix, například pro léčení nebo prevenci žitních a tepenných trombóz, cerebrovaskulámích onemocnění, plicních embolií, srdečních infarktů, arteriosklerózy, osteoporózy a metastáz tumorů a pro léčení geneticky podmíněných nebo získaných poruch vzájemných interakcí buněk nebo interakcí buněk s pevnými strukturami. Dále se tyto látky hodí pro podpůrnou terapii při trombolýze fibrinolytiky nebo cévních zákroků, jako je transluminální angioplastika, nebo také při terapii šokových stavů, lupénky, diabetů a zánětů.
Pro léčení nebo prevenci výše uvedených onemocnění je vhodná dávka mezi 0,1 pg a 30 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 1 pg až 15 mg/kg tělesné hmotnosti, při až čtyřech dávkách za den. K tomu je možno mísit vyrobené sloučeniny vzorce I podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako jsou antagonisté tromboxanového receptoru a inhibitory syntézy tromboxanu nebo jejich kombinacemi, antagonisty serotoninu, antagonisty a-receptorů, alkylnitráty jako je glyceroltrinitrát, inhibitoiy fosfodiesterázy, prostacykliny a jejich analogy, fibrinolytiky jako je tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza, nebo antikoagulanty jako je heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, antagonisté vitaminu K, hirudin, inhibitory trombinu nebo jinými aktivovanými faktory srážení, spolu s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředicími látkami, například s kukuřičným škrobem, laktózou, třtinovým cukrem, mikrokiystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbitol, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, stearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo látkami obsahujícími tuk, jako je ztužený tuk nebo jejich vhodné směsi za vytvoření obvyklých galenických prostředků, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Vynález mají blíže osvětlit následující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochlorid
K roztoku 1,46 g 4-(2-karboxyethyl)-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidinu v 10 ml methylenchloridu se za míchání přidá 1 ml nasyceného etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1,2 g thionylchloridu a míchá se 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří a zbytek se dvakrát smísí s toluenem a znovu odpaří. Surový produkt se použije bez čištění v příkladech 1 a 2.
Analogicky k příkladu I se získají následující sloučeniny:
(1) l-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-4-[(methoxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochlorid
-6CZ 288764 B6 (2) 4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochlorid
Příklad Π
4-[2-(karboxy)ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidinu v 150 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 4 h při pokojové teplotě a tlaku vodíku 345 kPa v přítomnosti 1,3 g paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se zahustí a kiystalizuje s diethyletherem a malým množstvím acetonu.
Výtěžek: 5,8 g (79 % teorie),
Teplota tání: 65 - 67 °C.
Analogicky k příkladu II se získá následující sloučenina:
(1) 4-{2-karboxyethyl)-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidin
Teplota tání: 85 až 88 °C.
Příklad ΙΠ
4-[2-(benzy loxykarbony l)ethy 1]-1 -[(ethoxykarbonyl)methy 1]—piperidin
K roztoku 9,0 g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-piperidinu a 5,2 g N-ethyl-diizopropylaminu v 70 ml acetonitrilu se za míchání v ledové lázni přikapává 6,35 g ethylesteru kyseliny bromoctové ve 20 ml acetonitrilu a dále se míchá 18 h při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří a zbytek se rychle rozdělí mezi terc.-butylmethylether, ledovou vodu a 10 ml 2N hydroxidu sodného. Organická fáze se odděleně promyje ledovou vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysuší a zahustí.
Výtěžek: 10,05 g (83 % teorie),
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak= 95:5: 1).
Analogicky k příkladu 3 se získá následující sloučenina:
(1) 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidin
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak= 98:2: 0,5).
Příklad IV
4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-piperidin
9,7 g 4-(2-karboxyethyl)piperidinhydrochloridu (teplota tání: 240 až 250 °C, vyroben hydrogenací kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylové v ledové kyselině octové v přítomnosti oxidu platiny a následnou reakcí s kyselinou chlorovodíkovou), 30 ml benzylalkoholu, 3 g kyseliny
-7CZ 288764 B6 p-toluensulfonové a 50 ml toluenu se zahřívá 75 minut pod odlučovačem vody. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se smísí s 50 ml ledové vody a třikrát extrahuje terc.-butylmethyletherem. Vodná fáze se zalkalizuje a extrahuje terc.-butylmethyletherem. Extrakt se promyje roztokem kuchyňské soli, vysuší a odpaří.
Výtěžek: 9,0 g (73 % teorie),
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak= 95:5:1).
Příklad V l-(2-karboxyethyl)-4-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidinhydrochlorid
K. roztoku 2,9 g l-[2-terc.-butoxykarbonyl)ethyl-4-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidinu v 20 ml methylenchloridu se přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se odpaří, převede do acetonu, smísí s etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a znovu odpaří. Ještě jednou se převede do acetonu, smísí s etherovým 20 roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Zbytek se míchá s terc.-butylmethyletherem, ke kterému bylo přidáno malé množství acetonu, odsaje a vysuší.
Výtěžek: 2,45 g (92 % teorie),
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel s reverzní fází; methanol/5% vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Příklad VI l-[2-(terc.-butoxykarbonyl)ethyl]-4-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidin
Směs 9 ml terc.-butylesteru kyseliny akrylové, 10 g 4-[(methoxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochloridu a 7,2 ml triethylaminu ve 150 ml methanolu se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, převede do methylenchloridu a dvakrát promyje nasyceným 35 roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, zahustí a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu s mobilní fází methylenchlorid/methanol (35 : 5).
Výtěžek: 12,6 g (86 % teorie),
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel; methylenchlorid/methanol = 9 : 1).
Příklad 1
4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethylpiperidin x 0,2 H2O
K. roztoku 420 mg 4-aminobenzamidindihydrochloridu a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu ve směsi 1,5 ml dimethylformamidu a 1,5 ml pyridinu se přidá 720 mg 4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidinhydrochlorid a směs se míchá 1,3 hod při 100 °C. Reakční 50 směs se ochladí, smísí s ledovou vodou, zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje směsí tercbutylmethyletheru a methylenchloridu. pH vodné fáze se upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3-4 a při teplotě lázně 70 °C se odpaří do sucha. Zbytek se zahřívá k varu se 100 ml ethanolu, po ochlazení se zfíltruje a filtrát zahustí. Zbytek po odpaření se zahřívá s 30 ml ethanolu, ochladí se a pevná látka se odsaje. Pevná látka se míchá s 15 ml tetrahydrofuranu
-8CZ 288764 B6 a 4,5 ml IN hydroxidu sodného. Směs se smísí s 2,75 ml IN kyseliny chlorovodíkové a míchá v ledové lázni. Sraženina se promyje vodou a tetrahydrofuranem a suší ve vakuu.
Výtěžek: 144 mg (21 % teorie),
Teplota tání: 283 °C (rozkl.),
Hodnota Rf: 0,76 (silikagel s reverzní fází; methanol/5% vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Vypočteno: C 60,77 H 7,32 N 16,67
Nalezeno: C 60,55 H 7,26 N 16,83
Hmotnostní spektrum (M + H)+ = 333.
Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
(1) 1—[2—[(4—amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-4-karboxymethylpiperidin x 0,2 H2O
Teplota tání: 192 až 200 °C (za spékání rozkl.),
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel s reverzní fází; methanol/5% vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Vypočteno: C 55,42 H7,66 N 15,21
Nalezeno: C 55,02 H7,38 N 14,95 (2) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethylpiperazin (3) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-2-oxopiperidin (4) 4-[2-[(4~amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-2-oxopiperazin (5) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-3-methyl-2-oxopiperazin (6) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-2,3-dioxopiperazin (7) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-2,5-dioxopiperazin (8) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-3-oxopiperazin (9) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethylcyklohexan (10) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-( l-karboxyethyl)piperidin (11) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-fenyloctová (12) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(3-pyridyl)octová (13) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]propyl]-l-( l-karboxymethyl)piperidin (14) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-(l-karboxymethyl)-3,3-dimethyl-2-oxopiperazin (15) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyI]-l-piperidinyl]-(4-fluorfenyl)octová
-9CZ 288764 B6 (16) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(4-methoxyfenyl)octová (17) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-(2-karboxyethyl)piperidin
Příklad 2
4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin x 2,15 HClx 0,7 H2O
K 625 mg 4-aminobenzamidinu a 30 mg 4-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu se přidá 950 mg 4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidinhydrochloridu a směs se míchá 1 h při 100 °C. Přidají se 2 ml dimethylformamidu a míchá se další 1,2 h při 100 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se dvakrát promíchá s terc.-butylmethyletherem, přičemž se pokaždé rozpouštědlo dekantuje a slije. Zbytek se čistí chromatografií přes oxid hlinitý s ethanolem. Produkt se rozpustí v ethanolu, mírně okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a zahustí. Zbytek se rozetře s acetonem, pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek: 335 mg (25 % teorie),
Hodnota Rf: 0,35 (oxid hlinitý; ethanol/koncentrovaný vodný amoniak = 99 : 1).
Vypočteno: C 50,55 H 7,04 N 12,41 Cl 16,88
Nalezeno: C 50,02 H6,96 N 12,51 Cl 17,27
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 361.
Analogicky k příkladu 2 byly připraveny hydrochloridy následujících sloučenin:
(1) l-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin (2) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin (3) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2-oxopiperidin (4) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2-oxopiperazin (5) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyI]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-methyl-2oxopiperazin (6) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2,3-dioxopiperazin (7) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2,5-dioxopiperazin (8) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-oxopiperazin (9) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-cyklohexan (10) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)ethyl]-piperidin
| CZ 288764 B6 |
(11) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-fenyloctové (12) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(3pyridyl) octové (13) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]propyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin (14) 4—[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3,3-dimethyl2-oxopiperazin (15) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(4fluorfenyl) octové (16) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(4methoxyfenyl) octové (17) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-piperidin (18) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidinx2,3 HC1x2H2O
Teplota tání: od 170 °C (rozkl.)
Hodnota Rp 0,58 (silikagel s reverzní fází; methanol/5% vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
| Vypočteno: C 51,69 Nalezeno: C 51,69 | H7,60 N 10,48 Cl 15,26 H 7,46 N 10,44 Cl 15,17 |
Příklad 3
Ampule s lyofilizátem s 2,5 mg účinné látky na 1 ml
Složení:
| Účinná látka Mannitol Voda pro injekce | 2,5 mg 50,0 mg do 1,0 ml |
Způsob přípravy:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění do ampulí se provede lyofilizace. Roztok pro použití se získá rozpuštěním vodou pro injekce.
Příklad 4
Ampule s lyofilizátem s 35 mg účinné látky na 2 ml
Složení:
| Účinná látka Mannitol Voda pro injekce | 35,0 mg 100,0 mg do 2,0 ml |
Způsob přípravy:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění do ampulí se provede lyofilizace.
Roztok pro použití se získá rozpuštěním vodou pro injekce.
Příklad 5
Tableta s 50 mg účinné látky
Složení:
| (1) Účinná látka | 50,0 mg |
| 15 (2) Mléčný cukr | 98,0 mg |
| (3) Kukuřičný škrob | 50,0 mg |
| (4) Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
| (5) Stearan hořečnatý | 2.0 mg 215,0 mg |
| 20 | |
| Způsob výroby: |
Smísí se složky (1), (2) a (3) a granulují se vodným roztokem látky (4). Usušený granulát se smísí s látkou (5). Z této směsi se lisují oboustranně ploché tablety s oboustrannou fazetou 25 a jednostranným dělicím vrypem. Průměr tablet: 9 mm.
Příklad 6
Tableta s 350 mg účinné látky
Složení:
| (1) Účinná látka | 350,0 mg |
| 35 (2) Mléčný cukr | 136,0 mg |
| (3) Kukuřičný škrob | 80,0 mg |
| (4) Polyvinylpyrrolidon | 30,0 mg |
| (5) Stearan hořečnatý | 4,0 mg 600,0 mg |
| 40 | |
| Způsob výroby: |
Smísí se složky (1), (2) a (3) a granulují se vodným roztokem látky (4). Usušený granulát se smísí s látkou (5). Z této směsi se lisují tablety válcového tvaru s oboustranným fazetou 45 a jednostranným dělicím vrypem. Průmět tablet: 12 mm.
| CZ 288764 B6 |
Příklad 7
Kapsle s 50 mg účinné látky
Složení:
| (1) Účinná látka (2) Sušený kukuřičný škrob (3) Práškový mléčný cukr (4) Stearan hořečnatý | 50,0 mg 58,0 mg 50,0 mg 2,0 mg 160,0 mg |
Způsob výroby:
Složka (1) se rozetře se složkou (3). K získané směsi se za intenzivního míchání přidá směs složek (2) a (4). Tato prášková směs se přístrojem pro plnění kapslí plní do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí o velikosti 3.
Příklad 8
Kapsle s 350 mg účinné látky
Složení:
| (1) Účinná látka (2) Sušený kukuřičný škrob (3) Práškový mléčný cukr (4) Stearan hořečnatý | 350,0 mg 46,0 mg 30,0 mg 4.0 mg 430,0 mg |
Způsob výroby:
Složka (1) se rozetře se složkou (3). K získané směsi se za intenzivního míchání přidá směs složek (2) a (4). Tato prášková směs se přístrojem pro plnění kapslí plní do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí o velikosti 0.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce I,10 ve kterýchX znamená ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami,15 Z znamená methylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, pyridylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru nebo brómu, skupinou methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou,20 Y znamená skupinu 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-piperidinylenovou, 2-oxo-l,4-piperidinylenovou, 1,4-piperazinylenovou, 2-oxo-l,4-piperazinylenovou, 2,3-dioxo-l,4-piperazinylenovou nebo 2,5-dioxo-l,4-piperazinylenovou,R1 znamená atom vodíku, alkyloxykarbonylovou skupinu celkem s 2 nebo 3 atomy uhlíku, 25 nebo skupinu benzyloxykarbonylovou, aR5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku nebo cyklohexylovou skupinu,30 jejich tautomery, jejich stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
- 2. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterýchX znamená ethylenovou skupinu,Z znamená methylenovou skupinu,Y znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu,40 R1 znamená atom vodíku aR5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu,45 jejich tautomery, stereoizomery včetně jejich směsí a jejich solí.-14CZ 288764 B6
- 3. Fenylamidinové deriváty podle nároku 1, kterými jsou
- 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyI]-l-karboxymethylpiperidina4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin.a jejich soli.4. Fenylamidinový derivát podle nároku 1, kterým je4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidin a jeho soli.
- 5. Fenylamidinový derivát podle nároku 1, kterým je4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-piperidin a jeho soli.
- 6. Fyziologicky přijatelné soli fenylamidinových derivátů podle některého z nároků 1 až 5 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
- 7. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují fenylamidinový derivát podle některého z nároků 1 až 5 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 6 a popřípadě jeden nebo více inertních nosičů a/nebo ředicích látek.
- 8. Použití fenylamidinového derivátu podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku, vhodného pro léčení nebo prevenci onemocnění, u kterých se vyskytují menší nebo větší buněčné agregace nebo při kterých se účastní interakce buňka matrix.
- 9. Způsob výroby fenylamidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se provede reakce fenylamidinového derivátu obecného vzorce (II) { ve kterémR1 je jak definováno v nárocích 1 až 5,-15CZ 288764 B6 (III).s karboxylovým derivátem obecného vzorce ve kterémR5, X, Y a Z jsou jak definováno v nárocích 1 až 5, nebo se použije reaktivních nebo chráněných derivátů těchto látek, a popřípadě se takto získaný fenylamidinový derivát obecného vzorce I, ve kterém Rs neznamená atom vodíku, následně převede na fenylamidinový derivát vzorce I, ve kterém zbytek R5 znamená atom vodíku a/nebo se v případě potřeby při výše popsaných reakcích použitá ochranná skupina opět odštěpí a/nebo se v případě potřeby takto získaný fenylamidinový derivát obecného vzorce I rozdělí na své stereoizomery a/nebo se takto získaný fenylamidinový derivát obecného vzorce I převede na své soli, pro farmaceutické použití zvláště na své fyziologicky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515500A DE19515500A1 (de) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ340697A3 CZ340697A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ288764B6 true CZ288764B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=7760507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973406A CZ288764B6 (cs) | 1995-04-27 | 1996-04-18 | Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958952A (cs) |
| EP (1) | EP0824515B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11504630A (cs) |
| KR (1) | KR19990008011A (cs) |
| AT (1) | ATE200277T1 (cs) |
| AU (1) | AU703946B2 (cs) |
| BG (1) | BG63385B1 (cs) |
| BR (1) | BR9608038A (cs) |
| CA (1) | CA2219337A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288764B6 (cs) |
| DE (2) | DE19515500A1 (cs) |
| DK (1) | DK0824515T3 (cs) |
| EE (1) | EE03919B1 (cs) |
| ES (1) | ES2158309T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036023T3 (cs) |
| HU (1) | HU222050B1 (cs) |
| NO (1) | NO309422B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ306451A (cs) |
| PL (1) | PL184276B1 (cs) |
| PT (1) | PT824515E (cs) |
| RU (1) | RU2167857C2 (cs) |
| SK (1) | SK282232B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701258T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996033970A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2206053A1 (en) * | 1994-12-01 | 1996-06-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts |
| US5942544A (en) * | 1996-02-22 | 1999-08-24 | Dupont Pharmaceuticals Company | α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors |
| DE19833105A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6242466B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-06-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted phenylamidines |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| DE10002510A1 (de) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2550192B1 (fr) * | 1983-08-03 | 1986-04-04 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la benzamidine a activite antimicrobienne, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH07500335A (ja) * | 1991-10-15 | 1995-01-12 | モンサント カンパニー | 血小板凝集抑制剤として有用な置換複素環誘導体 |
| US5254573A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Monsanto Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
-
1995
- 1995-04-27 DE DE19515500A patent/DE19515500A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-04-18 PL PL96322969A patent/PL184276B1/pl unknown
- 1996-04-18 NZ NZ306451A patent/NZ306451A/en unknown
- 1996-04-18 TR TR97/01258T patent/TR199701258T1/xx unknown
- 1996-04-18 KR KR1019970707535A patent/KR19990008011A/ko not_active Ceased
- 1996-04-18 RU RU97119520/04A patent/RU2167857C2/ru active
- 1996-04-18 HU HU9801228A patent/HU222050B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 AT AT96912018T patent/ATE200277T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 CZ CZ19973406A patent/CZ288764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 WO PCT/EP1996/001615 patent/WO1996033970A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-04-18 US US08/945,611 patent/US5958952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 BR BR9608038A patent/BR9608038A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-18 EE EE9700292A patent/EE03919B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 EP EP96912018A patent/EP0824515B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 JP JP8532141A patent/JPH11504630A/ja not_active Ceased
- 1996-04-18 CA CA002219337A patent/CA2219337A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-18 ES ES96912018T patent/ES2158309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 PT PT96912018T patent/PT824515E/pt unknown
- 1996-04-18 SK SK1443-97A patent/SK282232B6/sk unknown
- 1996-04-18 DE DE59606725T patent/DE59606725D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-18 AU AU55008/96A patent/AU703946B2/en not_active Ceased
- 1996-04-18 DK DK96912018T patent/DK0824515T3/da active
-
1997
- 1997-10-20 BG BG101983A patent/BG63385B1/bg unknown
- 1997-10-24 NO NO974945A patent/NO309422B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 GR GR20010400876T patent/GR3036023T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5700801A (en) | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them | |
| SK107293A3 (en) | Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production | |
| US5994356A (en) | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production | |
| US6020334A (en) | Piperazinones, their production and use | |
| NO317419B1 (no) | Heterocykliske derivater som inhiberer faktor XA | |
| US8071594B2 (en) | Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists | |
| US20050043304A1 (en) | Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same | |
| CZ288764B6 (cs) | Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| WO1999047503A1 (fr) | Derives d'aminoisoquinoleine | |
| JP3629208B2 (ja) | 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| US6242466B1 (en) | Substituted phenylamidines | |
| EP1098888A1 (fr) | Derives de piperazinones et leurs applications | |
| JP2003520791A (ja) | 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの調製方法 | |
| CA2230445C (en) | Fibrinogen receptor antagonists and medicinal preparations containing the same as the active ingredient | |
| MXPA97008021A (en) | Substitute phenilamidins, medicines containing these compounds and procedure for preparing them | |
| CZ2001285A3 (cs) | Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem | |
| MXPA00012835A (en) | Substituted phenylamidines with antithrombotic action | |
| HK1009800A (en) | Substituted phenyl amidines, medicaments containing these compounds and process for producing them | |
| CA2244860A1 (en) | Carboxylic acid derivatives with an aggregation-inhibiting action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030418 |