HU222050B1 - Szubsztituált benzamidinek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Szubsztituált benzamidinek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU222050B1
HU222050B1 HU9801228A HUP9801228A HU222050B1 HU 222050 B1 HU222050 B1 HU 222050B1 HU 9801228 A HU9801228 A HU 9801228A HU P9801228 A HUP9801228 A HU P9801228A HU 222050 B1 HU222050 B1 HU 222050B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
ethyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
HU9801228A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Austel
Brian Guth
Frank Himmelsbach
Günter Linz
Helmut Pieper
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh. filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh.
Publication of HUP9801228A2 publication Critical patent/HUP9801228A2/hu
Publication of HUP9801228A3 publication Critical patent/HUP9801228A3/hu
Publication of HU222050B1 publication Critical patent/HU222050B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát a vérlemezkék aggregációját gátló hatású (I)általános képletű benzamidinek és sóik, ezeket tar- talmazógyógyszerkészítmények, továbbá az alkalmazásukra és az előállításukraszolgáló eljárások képezik. A találmány szerint az (I) általánosképletű vegyületeket – ahol X jelentése adott esetben egy vagy kétmetilcsoporttal szubsztituált etiléncsoport; Z jelentésemetiléncsoport, amely egy vagy két metilcsoportot, piridilcsoportotvagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, metoxi-vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozhathelyettesítőként, Y jelentése 1,4-ciklohexilén-, 1,4-piperidindiil-,2-oxo-1,4-piperidindiil-, 1,4-piperazindiil-, 2-oxo-1,4-piperazindiil-, 2,3-dioxo-1,4-piperazindiil- vagy 2,5-dioxo-1,4-piperazindiil-csoport; R1 jelentése hidrogénatom, mindösszesen 2 vagy3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy (benzil-oxi)-karbonil-cso-port; R5 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport vagyciklohexilcsoport – egy (II) általános képletű anilin és egy (III)általános képletű sav vagy abból származtatható aktivált savszármazékreagáltatásával; és adott esetben az R5 szimbólumnak megfelelő csoportés/vagy a védőcsoportok lehasításával; és/vagy adott esetben a kapotttermék sztereoizomerekre való szétválasztásával és/vagy sóváalakításával állítják elő. ŕ

Description

A találmány tárgyát az értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató, kiváltképpen a vérlemezkék aggregációját gátló hatású (I) általános képletű benzamidinek - beleértve a tautomereket és sztereoizomereket, valamint ezek keverékeit is - és sóik, mindenekelőtt a szerves vagy szervetlen savakkal, vagy bázisokkal képzett fiziológiásán elviselhető sóik, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá az alkalmazásukra és az előállításukra szolgáló eljárások képezik.
Az irodalomból ismertek a fíbrinogénreceptor-antagonisták.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek az EP-A-0,483,667 számú szabadalmi irat oltalmi körébe esnek, viszont az iratban explicit leírásuk nem található meg. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek az EP-A-0,381,033 számú szabadalmi iratban leírtaktól a nem létező 1,4-fenilcsoportban különböznek, mivel a B csoport a találmányban az Y csoportnak felel meg. Az EP-A-0,528,369 szabadalmi iratban leírtaktól az X4 csoportban különböznek, mivel X4 jelentése -NH-CO-X-csoporttól eltérő csoport. Az EP-A-0,539,343 szabadalmi iratban leírtaktól pedig a második -NH-CO-csoport miatt különböznek.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében:
X jelentése adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált etiléncsoport;
Z jelentése metiléncsoport, amely egy vagy két metilcsoportot, piridilcsoportot vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozhat helyettesítőként,
Y jelentése 1,4-ciklohexilén-, 1,4-piperidindiil-, 2oxo-l,4-piperidindiil-, 1,4-piperazindiil-, 2-oxo1,4-piperazindiil-, 2,3-dioxo-l,4-piperazindiilvagy 2,5-dioxo-l,4-piperazindiil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy (benziloxi)-karbonil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport;
valamint e vegyületek tautomerei, sztereoizomerei, a keverékeket is beleértve, és sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a tautomereket és sztereoizomereket, valamint ezek keverékeit is - és sóik, amelyek képletében
X jelentése etiléncsoport,
Z jelentése metiléncsoport,
Y jelentése 1,4-piperidindiilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom; és
R5 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű, új vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő:
Egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R5, X, Y és Z a bevezetőben meghatározott jelentésűek - vagy annak valamilyen reakcióképes származékával ez lehet például savklorid, savazid, aromás vagy alifás karbonsavakkal, valamint szénsav-félészterekkel képzett vegyes anhidrid, acil-imidazolin, továbbá alkil-, arilvagy aralkil-észter, így metil-, etil-, izopropil-, pentil-, fenil-, nitro-fenil- vagy benzil-észter - reagáltatjuk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így metilén-dikloridban, N,Ndimetil-fonnamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, piridinben, piridin és Ν,Ν-dimetil-formamid vagy benzol és tetrahidrofurán elegyében, vagy dioxánban, adott esetben valamilyen vízelvonó szer, például izobutil-(klór-formiát), szulfinil-klorid, klór-trimetil-szilán, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, foszfor-triklorid, foszfor(V)-oxid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid keveréke, 2-( 1 H-benzo-triazolil)-1,1,3,3 -tetrametil-uróniumsók, Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, N,N’-szulfinil-diimidazol vagy trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegye, továbbá adott esetben (dimetil-amino)-piridin vagy 1-hidroxibenzo-triazol és/vagy valamilyen bázis, így N,N-diizopropil-etil-amin, piridin vagy N-metil-morfolin jelenlétében, általában -10 °C és +180 °C közötti, de előnyösen 0 és +120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reagáltatást követően az R5 szimbólummal jelölt csoport lehasítását, azaz lecserélését hidrogénatomra célszerűen valamilyen sav, például sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav vagy ezek elegyei, illetve valamilyen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, víz és metanol, víz és etanol vagy víz és izopropil-alkohol elegyében, metanolban vagy etanolban, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében, -10 °C és +120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és. a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük.
A fenti kémiai átalakítások során adott esetben a jelen levő reaktív csoportokat, így a molekulában található karboxi-, amino-, alkil-amino-, imino- vagy amidinocsoportot a reagáltatás idejére a szokásos védőcsoportokkal védhetjük meg, amelyeket azután a reagáltatás végeztével ismét eltávolítunk a molekulából.
A védőcsoportok kiválasztásával kapcsolatban elmondhatjuk, hogy például a karboxicsoport megvédésére a trimetil-szilil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy tetrahidropiranilcsoport lehet alkalmas; (benzil-oxi)karbonil-csoporttal védhetjük meg az adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amidinocsoportot; míg az amino-, alkil-amino- vagy iminocsoport védőcsoportjai a formil-, acetil-, trifluor-acetil-, etoxi-karbonil-, (tercbutoxi)-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, benzil-, metoxi-benzil- vagy 2,4-dimetoxi-benzil-csoportok közül kerülhetnek ki; de az iminocsoportot védhetjük még metilcsoporttal is, és a ftálimidocsoport az aminocsoport speciális védőcsoportjaként ismert.
A reagáltatást követően adott esetben a védőcsoport lehasítása történhet hidrolitikus úton, valamilyen vizes oldószerben, például vízben, víz és izopropil-alkohol, víz és ecetsav, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán ele2
HU 222 050 Bl gyében, valamilyen sav, például trifluor-ecetsav, sósav vagy kénsav, vagy valamilyen alkálivegyület, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, illetve éterkötés esetén jód-trimetil-szilán jelenlétében, 0 és 120 °C, előnyösen 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A benzil-, metoxi-benzil- és (benzil-oxi)-karbonilcsoport lehasítására alkalmas eljárás például a hidrogenolízis, amelyet például hidrogéngázzal, valamilyen katalizátor, így csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 °C és 100 °C, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 1-7, előnyösen 3-5 bar nyomáson hajthatunk végre. A 2,4-dimetoxi-benzil-csoport eltávolítását a molekulából előnyösen anizol jelenlétében, trifluor-ecetsawal végezzük.
A terc-butil- vagy (terc-butoxi)-karbonil-csoport lehasítására a savas hidrolízis - ezt végezhetjük például trifluor-ecetsawal vagy sósawal - vagy jód-trimetilszilánnal való kezelés, adott esetben valamilyen oldószert, például metilén-dikloridot, dioxánt, metanolt vagy dietil-étert alkalmazva, a megfelelő eljárás.
A trifluor-acetil-csoportot előnyösen sawal, például sósawal, általában 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten adott esetben megfelelő oldószer, például ecetsav vagy metanol jelenlétében hasíthatjuk le, de történhet a hidrolízis lúggal, például nátrium-hidroxiddal, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, amikor is oldószerként tetrahidrofuránt vagy metanolt használhatunk.
A ftaloilcsoport lehasítását előnyösen hidrazinnal vagy primer aminokkal, így metil-aminnal, etil-aminnal vagy butil-aminnal, megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, toluol vagy víz elegyében vagy dioxánban, 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket továbbá, amint azt már a bevezetőben említettük, adott esetben enantiomerekre és/vagy diasztereomerekre választhatjuk szét. Hasonlóképpen lehetséges, hogy valamely cisz-transz elegyből megkapjuk mind a tiszta cisz-, mind a tiszta transzizomert. Azok a vegyületek, amelyek képletében legalább egy aszimmetriás szénatom található, tiszta enantiomerek formájában is elkülöníthetők.
A találmány szerinti eljárással kapott cisz-transz izomerelegyből a tiszta cisz- és transz-izomert például kromatográfiás módszerekkel izolálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek racemát formában keletkeznek, önmagában ismert módon (lásd N. L. Allinger és E. L. Eliel: in „Topics in Stereochemistry”, Vol. 6. Wiley Interscience, 1971) optikai antipódokra, míg azok, amelyek képletében legalább két aszimmetriás szénatom található, fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján, önmagában ismert módon, például kromatográfiás eljárásokkal és/vagy ffakcionált kristályosítással diasztereomerekre választhatók szét, és ha ezeket racém alakban kapjuk, akkor a fentebb már említett módon ugyancsak enantiomerekre bonthatók.
Az enantiomerek elválasztását előnyösen oszlopkromatográfiás eljárással, királis töltetet alkalmazva, vagy optikailag aktív oldószerekből történő átkristályosítással végezhetjük, de eljárhatunk úgy is, hogy a racém vegyület sóját vagy valamilyen származékát, például észterét vagy amidját optikailag aktív vegyületekkel, elsősorban savakkal vagy ezek aktivált származékaival, továbbá alkoholokkal képezzük meg, és az így kapott sópárokat vagy egyéb származékokat például eltérő oldhatóságuk alapján különválasztjuk, majd az elkülönített tiszta diasztereomerekből alkalmas reagensekkel a vegyület egységes optikai antipódjait szabad formában visszanyerjük. Különösen kiterjedten alkalmazzák ilyen célra az optikailag aktív savak közül például a borkősav, a dibenzoil-borkősav, a di(o-tolil)-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfonsav, a glutaminsav, az aszparaginsav és a kínasav D- és L-formáit. Az optikailag aktív alkoholok közül a (+)- vagy (-)-mentol, míg optikailag aktív amidok acilcsoportjaként a (+)- és (-)-(mentiloxi)-karbonil-csoport a legismertebbek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket azonfelül sókká, elsősorban a gyógyszerészeiben felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókká alakíthatjuk át. A savak, amelyek ilyen célra felhasználhatók, például a következők közül kerülhetnek ki: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav és maleinsav.
Azonfelül azokból a találmány szerinti (I) általános képletű, új vegyületekből, amelyek képletében karboxicsoport található, kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázisokkal is sókat képezhetünk, de itt is elsősorban a gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, fiziológiásán elviselhető sókat tartjuk fontosnak. Ilyen célra megfelelő bázisok például a nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid, az arginin, a ciklohexil-amin, a 2-hidroxi-etil-amin, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin és a trisz(2hidroxi-etil)-amin.
A találmány szerinti vegyületek szintézisének kiindulási vegyületei részben ismertek, a szakirodalomban már leírták ezeket, részben pedig az irodalomból jól ismert eljárásokkal (lásd a példáknál) könnyen előállíthatók.
Amint azt már a bevezetőben is említettük, az (I) általános képletű, új benzamidinek és sóik, elsősorban a fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sóik különösen értékes vegyületek, mivel jellegzetes farmakológiai tulajdonságaik folytán gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az új vegyületek amellett, hogy gyulladásgátló és a csontritkulást gátló hatást is mutatnak, hatékony antitrombotikus szerek, és különösen jelentős a vérlemezkék aggregációját gátló, továbbá a daganatellenes és a metasztázisok keletkezését gátló hatásuk.
Az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatásait például a következőképpen vizsgáltuk:
A 3H-izotöppal jelzett BIBU 52 jelű ligandum humán vérlemezkékhez való kötődésének gátlása
Humán eredetű vérlemezkéket plazmában szuszpendáltunk, majd az így kapott vérlemezke-szuszpenzióval végeztük a vizsgálatokat. Az irodalomban leírt ligandumot, a 125I-fibrinogént a bifenilcsoportján 3-as helyzetben 3H-izotóppal jelzett (3S,5S)-{[(4’-amidino3
HU 222 050 Bl bifenil-4-il)-oxi]-metil}-3-(karboxi-metil)-2-pirrolidinonnal (3H-BIBU 52) helyettesítettük (lásd a DE-A-4 214 245 számú szabadalmi iratot), és a mintákat, amelyek a vizsgálati anyagok különböző koncentrációit tartalmazták, az előre megszabott ideig inkubáltuk. A szabad és kötött ligandumot centrifugálással választottuk szét, és szcintillációs számlálóban meghatároztuk azok mennyiségét. Az így kapott mérési adatokból megállapítottuk a találmány szerinti hatóanyagoknak a BIBU 52 jelű ligandum kötődését gátló hatását, illetve a gátlás mértékét.
A vizsgálat menete a következő
A könyökhaj lati vénából vett vért az al vadás megakadályozása végett trinátrium-citráttal kezeljük (a végkoncentráció 13 mM), majd 10 percig 170 g-vel centrifugáljuk. A felülúszóként kapott vérlemezkékben dús plazmát elkülönítjük, azután a visszamaradó vért élesre centrifugálva a rendes plazmát kapjuk. A vérlemezkékben dús plazmát ugyanabból a vérmintából nyert plazmával 1:10 arányban meghígítjuk, ebből a hígított mintából kimérünk 750 pl-t, azután ehhez hozzáadunk 50 μΐ fiziológiás nátrium-klorid-oldatot, 100 μΐ, a vizsgálati anyagot tartalmazó oldatot, 50 μΐ (3700 Bq) 14C-szacharóz-oldatot és 50 μΐ 3H-BIBU 52 ligandumoldatot (a végkoncentráció 5 nM), majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig inkubáljuk. A nemspecifikus kötődés mértékének meghatározásakor a vizsgálandó anyag helyett 5 μΐ, úgynevezett „hideg” BIBU 52 ligandumot (a végkoncentráció 30 μΜ) adunk az elegyhez. A mintákat ezután 20 percig 10000 g-vel centrifugáljuk, a felülúszókat leszívatjuk, majd a szabad ligandum mennyiségének meghatározásához minden egyes felülúszóból kimérünk pontosan 100 μΐ-t. A pelletet feloldjuk 500 μΐ 0,2 M nátrium-hidroxid-oldatban, az oldatból 450 μί-t adunk 2 ml szcintillátorkoktélhoz, azután hozzáadunk még 25 μΐ 5 M sósavat, és elvégezzük a mérést. A pelletben visszamaradó plazma mennyiségét a '^-izotóptartalomból állapítjuk meg, míg a kötött ligandum mennyiségére vonatkozó adatot a 3H-izotópból származó radioaktivitás mérésével kapjuk. A nemspecifikus kötődésből származó mennyiség levonása után, a pellet aktivitására kapott értéket a vizsgálati anyag koncentrációjának függvényében ábrázoljuk, és az adatokból megállapítjuk azt a koncentrációt, amely a kötődés 50%-os gátlását eredményezi.
Antitrombotikus hatás
Módszer
A vérlemezke-aggregációt Bőm és Cross [J. Physiol. 170, 397 (1964)] szerint, egészséges kísérleti személyektől nyert, vérlemezkékben dús plazmában mértük. A véralvadás megakadályozása végett a vérhez 1:10 térfogatarányban 3,14%-os nátrium-citrát-oldatot adtunk.
Kollagénnel kiváltott aggregáció
A vérlemezke-szuszpenzió optikai sűrűsége az aggregációt kiváltó reagens hatására csökken, ennek a csökkenésnek az időbeli lefutását méljük, illetve regisztráljuk fotometriás módszerrel. A görbe hajlásszögéből az aggregáció sebességére lehet következtetni. A görbének a legnagyobb fényáteresztő képességéhez tartozó pontja szolgál az optikai sűrűség számításának alapjául.
A kollagén mennyiségét a lehető legkisebbre választjuk, azonban tekintettel kell lennünk arra, hogy mindenképpen irreverzíbilis lefutású reakciógörbét kell kapnunk. Célszerű a Firma Hormonchemie (München) kollagénkészítményét használni a kísérletekhez.
A kollagén hozzáadása a plazmához minden esetben a hatóanyaggal 37 °C-on végzett 10 perces inkubálást követően történik.
A kapott mérési adatokból grafikusan határozzuk mg az EC50-értékeket, amelyek az optikai sűrűség 50%-os változását kiváltó hatóanyag-koncentrációnak felelnek meg, és elvben az aggregáció gátlásának mértékét mutatják. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
A vizsgált anyag (a példa száma) 3H-BIBU 52 kötődési teszt IC50(nM) Vérlemezke-aggregáció gátlása ECJ() (nM)
1. 3,7 37
1(1) 51 310
A sejt-sejt, illetve sejt-sejtközi állomány-kölcsönhatásra gyakorolt gátlótulajdonságaik alapján az (I) általános képletű, új, ciklusos karbamidszármazékok és fiziológiásán elviselhető sóik alkalmasak mindazon betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre vagy a sejt-sejtközi állomány-kölcsönhatásnak bármiféle szerepe van. így például ezekkel a hatóanyagokkal kezelhetjük vagy megelőzhetjük az artériás vagy vénás trombózist, az agyérrendszeri betegségeket, a tüdőembóliát, a szívinfarktust, az érelmeszesedést, a csontritkulást és a daganatos áttétek kialakulását, valamint szerepük lehet a találmány szerinti vegyületeknek olyan örökletes vagy szerzett betegségeknek a terápiájában, amelyek a sejtek egymás közötti vagy a vázanyagokat érintő kölcsönhatásoknál fellépő zavarok következményei. Ugyancsak alkalmazhatjuk ezeket a hatóanyagokat trombolitikus vagy fibrinolitikus szerek kiegészítő terápiájaként, továbbá érsebészeti beavatkozásoknál, mint amilyen például a transzluminális angioplasztika, valamint sokkos állapotok, pszoriázis, cukorbetegség és gyulladásos folyamatok kezelésére.
A felsorolt betegségek kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti hatóanyagokat naponta legfeljebb négyszer, a testtömegre számítva 0,1 pg/kg és 20 mg/kg, előnyösen 1 pg/kg és 15 mg/kg közötti dózisban adhatjuk a páciensnek. E célból a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - adott esetben más hatóanyagokkal így tromboxánreceptor-antagonistákkal, tromboxánszintézis-gátlókkal vagy ilyen hatású, kombinált szerekkel, szerotoninantagonistákkal, alfa-receptor-antagonistákkal, alkil-nitrátokkal, például glicerin-trinitráttal, foszfodiészteráz-gátlókkal, prosztaciklinnel és analógjaival, fibrinoliitikus szerekkel, mint amilyen például a tPA, a prourokináz, az urokináz és a sztreptokináz, vagy antikoagulánsokkal, például heparinnal, darmatán-szulfáttal, aktivált Cfehérjével, K-vitamin-antagonistákkal, hirudinnal, to4
HU 222 050 Β1 vábbá trombin vagy más véralvadási faktorok inhibitoraival kombinálva - egy vagy több közömbös gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal, például kukoricakeményítővel, laktózzal, szacharózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szoibit vagy víz és polietilénglikol elegyével, propilénglikollal, sztearilalkohollal, (karboxi-metil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral, illetve ezek megfelelő keverékeivel összedolgozzuk, és a szokásos galenikus készítmények - ilyenek például a tabletta, a drazsé, a kapszula, a porok, szuszpenziók és oldatok, valamint a permet és a kúp - valamelyikévé alakítjuk.
A találmányt a jobb megértés végett az alábbiakban példákon mutatjuk be, de előtte ismertetjük a kiindulási vegyületek előállítását.
3-{l-[(Etoxi-karbonil)-metil]-piperidin-4-il}-propionil-klorid-hidroklorid
Bemérünk 1,46 g 3-{l-[(etoxi-karbonil)-metil]-piperidin-4-il}-propionsavat és 10 ml metilén-dikloridot, azután keverés közben 1 ml telített dietil-éteres hidrogénklorid-oldatot adunk az elegyhez. Ezt követően beadagolunk 1,2 ml szulfinil-kloridot, a reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékhoz kétszer egymás után toluolt adunk, és mind a kétszer ismét bepároljuk. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk az
1. és 2. példában megadott eljáráshoz.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 3-{4-[(Metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-propionil-klorid-hidroklorid (2) 3-[l-{(Ciklohexil-oxi)-karbonil]-metil}-piperidin-4-il]-propionil-klorid-hidroklorid
3-{l-[(Etoxi-karbonil)-metil]-piperidin-4-il}-propionsav g benzil-[3-{l-[(etoxi-karbonil)-metil]-piperidin-4-il}-propionát]-ot 150 ml tetrahidrofúránban, 1,3 g csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, mintegy 3,5 bar nyomáson hidrogénezünk 4 órán át. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a párlási maradékot dietil-éter és kevés aceton elegyében kristályosítjuk. Az így kapott termék tömege 5,8 g, az olvadáspontja: 65-67 °C, a kitermelés 79%-a az elméletileg számítottnak.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 3-[!-{[(Ciklohexil-oxi)-karbonil]-metil}-piperidin-4-il] -propionsav
A termék olvadáspontja: 85-88 °C.
Benzil-[3-(l-[(etoxi-karbonil)-metil]-piperidin-4il}-propionát]
Bemérünk 9,0 g benzil-[3-(4-piperidinil)-propionát]-ot, 5,2 g Ν,Ν-diizopropil-etil-amint és 70 ml acetonitrilt, az elegyet jeges fürdőben hűtjük, majd keverés közben, cseppenként beadagoljuk 6,35 g etil(bróm-acetát) 20 ml acetonitrillel készített oldatát. A beadagolást követően a reakciólegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, majd a párlási maradékot (terc-butil)-metil-éter, jeges víz és 10 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, jeges vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Ilyen módon 10,05 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 83%-a az elméletileg számítottnak. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,84 (szilikagél; metilén-diklorid : metanol: tömény ammónium-hidroxid=95:5:1).
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) Benzil-{3-[l-{[(ciklohexil-oxi)-karbonil]-metil}-piperidin-4-il]-propionát}
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,47 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid=98:2:0,5).
Benzil-[3-(4-piperidinil)-propionát]
9,7 g 3-(4-piperidinil)-propionsav-hidroklorid [a vegyület olvadáspontja: 240-250 °C; úgy állítjuk elő, hogy 3-(4-piridil)-akrilsavat platina-oxid jelenlétében, ecetsavban hidrálunk, majd a terméket sósavval kezeljük], 30 ml benzil-alkohol, 3 g p-toluolszulfonsav és 50 ml toluol elegyét egy vízleválasztó feltéttel felszerelt készülékben, 75 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük 50 ml jeges vízben, majd háromszor 50 ml (terc-butil)-metil-éterrel összerázzuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk, és a terméket (terc-butil)-metil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 9,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 73%-a az elméletileg számítottnak. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,18 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid=95:5:1).
3-{-4-[(Metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-propionsav
2,9 g (terc-butil)-[3-(4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidinoj-propionát] és 20 ml metilén-diklorid elegyéhez 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap bepároljuk. A párlási maradékot acetonban feloldjuk, dietiléteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, azután elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó sót (tercbutil)-metil-éter és kevés aceton elegyével elkeverjük, szűrjük, leszívatjuk és szárítjuk. Az így kapott só tömege 2,45 g, a kitermelés 92%-a az elméletileg számítottnak. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,73 (fordított fázisú szilikagél; metanol: 5%-os nátrium-klorid-oldat =6:4).
(terc-Butil)-[3-{-4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-propionát] ml (terc-butil)-akrilát, 10 g metil-[(4-piperidinil)acetátj-hidroklorid, 7,2 ml trietil-amin és 150 ml metanol elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd másnap bepároljuk. A párlási maradékot metiléndikloridban feloldjuk, kétszer egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a
HU 222 050 Bl visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 35:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot Ilyen módon 12,6 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 86%-a az elméletileg számítottnak. A tennék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,68 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol=9:1).
1. példa
4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l-(karboxi-metil)-piperidin - viz (5/1)
420 mg 4-amino-benzamidin-dihidroklorid, 20 mg 4-(dimetil-amino)-piridin, 1,5 ml N,N-dimetil-formamid és 1,5 ml piridin elegyéhez 720 mg 3-{l-[(etoxikarbonil)-metil]-piperidin-4-il} -propionil-klorid-hidrokloridot adunk, a reakcióelegyet 1,3 óra hosszáig 100 °C-on keveijük, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, végül (tercbutil)-metil-éterrel és metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázist sósavval 3 és 4 közötti pH-ra savanyítjuk, utána 70 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanollal megforraljuk, lehűtve az oldatot megszüljük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékhoz 30 ml etanolt adunk, felmelegítjük, majd lehűtjük az elegyet, a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és leszívatjuk, azután 15 ml tetrahidrofurán és 4,5 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat elegyével elkeverjük. 2,75 ml 1 M sósav hozzáadása után az elegyet jégfürdóbe helyezve kevertetjük, végül a csapadékot vízzel és tetrahidrofuránnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 144 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely 283 °C-on bomlás közben olvad, a kitermelés 21 %-a az elméletileg számi tottnak. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,76 (fordított fázisú szilikagél; metanol: 5%-os vizes nátrium-klorid-oldat=6:4). Tömegspektrum: (M+H)+=333.
Az elemanalízis eredménye:
számított= C 60,77; H 7,32; N 16,67, talált= C 60,55; H7,26; N 16,83.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-{2-[N-(4-Amidino-fenil)~karbamoil]-etil}-4(karboxi-metil)-piperidin-víz (1/2)
A termék 192-200 °C-on zsugorodás és bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,77 (fordított fázisú szilikagél, metanol: 5%-os vizes nátrium-klorid-oldat=6:4).
Az elemanalízis eredménye:
számított= C 55,42; H 7,66; N 15,21, talált= C 55,02; H 7,38; N 14,95.
(2) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-piperazin (3) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-2-oxo-piperidin (4) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-2-oxo-piperazin (5) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-3-metil-2-oxo-piperazin (6) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-2,3-dioxo-piperazin (7) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-2,5-dioxo-piperazin (8) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-3-oxo-piperazin (9) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-ciklohexán (10) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(l-karboxi-etil)-piperidin (11) 2-[4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]etil}-piperidino]-2-fenil-ecetsav (12) 2-[4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]etil}-piperidino]-2-(3-piridil)-ecetsav (13) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-propil}l-(karboxi-metil)-piperidin (14) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l(karboxi-metil)-3,3-dimetil-2-oxo-piperazin (15) 2-[4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]etil}-piperidino]-2-(4-fluor-fenil)-ecetsav (16) 2-[4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]etil}-piperidino]-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsav (17) 4- {2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-1 (2-karboxi-etil)-piperidin
2. példa
4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-piperidin-hidrogén-klorid-víz (100/215/70)
625 mg 4-amino-benzamidin 30 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 5 ml piridin elegyéhez 950 mg 3-{l-[(etoxi-karbonil)-mettl]-piperidin-4-il}-propionil-klorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 100 °Con keveijük, utána hozzáadunk 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot majd folytatjuk a kevertetést 100 °C-on még 1 óra hosszat. A elegyet ezután bepároljuk, és a párlási maradékot kétszer egymást követően (terc-butil)-metil-éterrel elkeveijük, miközben az oldószert mindkét alkalommal dekantáljuk, majd elöntjük. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, etanollal eluálva az oszlopot. A terméket ezután etanolban feloldjuk, dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal enyhén megsavanyítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, azután leszívatjuk és megszárítjuk. Az így kapott só tömege 335 mg, a kitermelés 25%-a az elméletileg számítottnak. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,35 (alumínium-oxid; etanol:tömény ammónium-hidroxid=99:1). Tömegspektrum: (M+H)+=361. Az elemanalízis eredménye:
számított= C 50,55; H 7,04; N 12,41; Cl 16,88, talált= C 50,02; H 6,96; N 12,51; Cl 17,27.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk eló a következő vegyületeket:
(1) l-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-4[(etoxi-karbonil)-metil]-piperidin (2) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-piperazin (3) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-2-oxo-piperidin (4) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-2-oxo-piperazin
HU 222 050 Bl tartalmát injekciós célra megfelelő minőségű vízben feloldjuk.
5. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletta (5) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-3-metil-2-oxo-piperazin (6) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-2,3-dioxo-piperazin (7) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-2,5-dioxo-piperazin (8) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-3-oxo-piperazin (9) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-ciklohexán (10) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[l-(etoxi-karbonil)-etil]-piperidin (11) 2-[4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]etil}-piperidino]-2-fenil-ecetsav-etil-észter (12) 2-[4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]etil}-piperidino]-2-(3-piridil)-ecetsav-etil-észter (13) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-propil}l-[(etoxi-karbonil)-metil]-piperidin (14) 4- {2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l[(etoxi-karbonil)-metil]-3,3-dimetil-2-oxo-piperazin (15) 2-[4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]etil}-piperidino]-2-(4-fluor-fenil)-ecetsav-etil-észter (16) 2-[4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etii}piperidino]-2-(4-metoxi-fenil)-ecetsav-etil-észter (17) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil)-l[2-(etoxi-karbonil)-etil]-piperidin (18) 4-{2-[N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil}-l{[(ciklohexil-oxi)-karbonil]-metil}-piperidin-hidrogén-klorid-víz (10/23/20)
A termék 170 °C-tól bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,77 (fordított fázisú szilikagél; metanol:5%-os vizes nátrium-klorid-oldat=6:4).
Az elemanalízis eredménye:
számított= C 51,69; H 7,60; N 10,48; Cl 15,26, talált= C 51,69; H7,46; N 10,44; Cl 15,17.
3. példa
Milliliterenként 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó porampulla
Összetétel
Hatóanyag 2,5 mg
Mannit 50,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 1 ml-re feltöltve.
Elkészítés
A hatóanyagot és a mannitot vízben feloldjuk, az oldatot ampullába töltjük és liofilizáljuk. A felhasználásra kész injekciós oldatot úgy kapjuk, hogy az ampulla tartalmát injekciós célra megfelelő vízben feloldjuk.
4. példa mg hatóanyagot tartalmazó, 2 ml-es por ampulla
Összetétel
Hatóanyag 35,0 mg
Mannit 100,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 2 ml-re feltöltve.
Elkészítés
A hatóanyagot és a mannitot vízben feloldjuk, az oldatot ampullába töltjük és liofilizáljuk. A felhasználásra kész injekciós oldatot úgy kapjuk, hogy az ampulla
Összetétel
Hatóanyag 50,0 mg
Laktóz 98,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 15,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
Elkészítés 215,0 mg
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a porkeveréket poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz keveijük a magnézium-sztearátot, és a keveréket sík lapokkal határolt, mindkét oldalon leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettává préseljük. A tabletta átmérője 9 mm.
6. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel
Hatóanyag 350,0 mg
Laktóz 136,0 mg
Kukoricakeményítő 80,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 30,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
600,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagot a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a porkeveréket poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A magnézium-sztearátot a megszárított granulátumhoz keveijük, és a keverékből sík lapokkal határolt, mindkét oldalon leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettává préseljük, a tabletta átmérője 12 mm.
7. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel
Hatóanyag 50,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított 58,0 mg
Laktóz, elporított 50,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
160,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagot a laktózzal együtt elporítjuk, majd intenzív keverés közben hozzáadjuk a kukoricakeményítőből és a magnézium-sztearátból előzőleg elkészített keverékhez. Az így kapott porkeveréket egy kapszulatöltő berendezés segítségével 3-as méretű, keményzselatin kapszulába töltjük.
8. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel
Hatóanyag 350,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított 46,0 mg
HU 222 050 Bl
Laktóz, elporított 30,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
430,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagot a laktózzal együtt elporítjuk, majd intenzív keverés közben hozzáadjuk a kukoricakeményítőből és a magnézium-sztearátból előzőleg elkészített keverékhez. Az így kapott porkeveréket egy kapszulatöltő berendezés segítségével 0-ás méretű, keményzselatin kapszulába töltjük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű benzamidinek, amelyek képletében
    X jelentése adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált etiléncsoport;
    Z jelentése metiléncsoport, amely egy vagy két metilcsoportot, piridilcsoportot vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, metoxivagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozhat helyettesítőként,
    Y jelentése 1,4-ciklohexilén-, 1,4-piperidindiil-, 2oxo-l,4-piperidindiil-, 1,4-piperazindiil-, 2-oxo1,4-piperazindiil-, 2,3-dioxo-l,4-piperazindiilvagy 2,5-dioxo-1,4-piperazindiil-csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy (benziloxi)-karbonil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport;
    valamint e vegyületek tautomerei, sztereoizomerei, a keverékeket is beleértve, és ezek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése etiléncsoport,
    Z jelentése metiléncsoport,
    Y jelentése 1,4-piperidindiilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom; és
    R5 jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport, valamint e vegyületek tautomerei, sztereoizomerei, ezek keverékei és ezek sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti következő (I) általános képletű vegyületek:
  4. 4- {2- [N-(4-amidino-fenil)-karbamoil]-etil} -1 -(karboxi-metil)-piperidin,
    4- {2-[N-(4-amidino-fenil)-karbamoil]-etil} -1 [(etoxi-karbonil)-metil]-piperidinés
    4- {2-[N-(4-amidino-fenil)-karbamoil]-etil} -1 {[(ciklohexil-oxi)-karbonil]-metil} -piperidin, valamint ezek sói.
    4. 4- {2- [N-(4-Amidino-fenil)-karbamoil]-etil} -1 (karboxi-metil)-piperidin és sói.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sói.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy az 5. igénypont szerinti fiziológiásán elviselhető sót, és egy vagy több inért vivő- és/vagy hígítószert tartalmazó gyógyszerkészítmény.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak mindazon betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely betegségeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány-kölcsönhatásoknak bármiféle szerepük van.
  8. 8. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy vagy több inért vivő- és/vagy hígítószerbe kémiai eljárástól eltérő eljárással belefoglaljuk.
  9. 9. Eljárás az 1-5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R1 jelentése az 1-4. igénypontokban meghatározott jelentésűek szerinti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R5, X, Y és Z az 1-4. igénypontokban meghatározott jelentésűek - vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, és ezt követően, kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű - egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében R5 hidrogénatomot jelent; és/vagy amennyiben szükséges a fenti reagáltatás során a reaktív csoportok megvédésére alkalmazott védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából; és/vagy kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet sztereoizomerekre választjuk szét; és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen sóvá, előnyösen egy, a gyógyszerészeiben felhasználható, fiziológiásán elviselhető sóvá alakítjuk át.
HU9801228A 1995-04-27 1996-04-18 Szubsztituált benzamidinek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU222050B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19515500A DE19515500A1 (de) 1995-04-27 1995-04-27 Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/001615 WO1996033970A1 (de) 1995-04-27 1996-04-18 Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801228A2 HUP9801228A2 (hu) 1998-08-28
HUP9801228A3 HUP9801228A3 (en) 1998-09-28
HU222050B1 true HU222050B1 (hu) 2003-04-28

Family

ID=7760507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801228A HU222050B1 (hu) 1995-04-27 1996-04-18 Szubsztituált benzamidinek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5958952A (hu)
EP (1) EP0824515B1 (hu)
JP (1) JPH11504630A (hu)
KR (1) KR19990008011A (hu)
AT (1) ATE200277T1 (hu)
AU (1) AU703946B2 (hu)
BG (1) BG63385B1 (hu)
BR (1) BR9608038A (hu)
CA (1) CA2219337A1 (hu)
CZ (1) CZ288764B6 (hu)
DE (2) DE19515500A1 (hu)
DK (1) DK0824515T3 (hu)
EE (1) EE03919B1 (hu)
ES (1) ES2158309T3 (hu)
GR (1) GR3036023T3 (hu)
HU (1) HU222050B1 (hu)
NO (1) NO309422B1 (hu)
NZ (1) NZ306451A (hu)
PL (1) PL184276B1 (hu)
PT (1) PT824515E (hu)
RU (1) RU2167857C2 (hu)
SK (1) SK282232B6 (hu)
TR (1) TR199701258T1 (hu)
WO (1) WO1996033970A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2206053A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19833105A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6242466B1 (en) 1998-07-23 2001-06-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted phenylamidines
DE10002510A1 (de) * 2000-01-21 2001-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0630366B1 (en) * 1991-10-15 2003-01-02 G.D. Searle & Co. Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5254573A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801228A3 (en) 1998-09-28
TR199701258T1 (xx) 1998-03-21
EE9700292A (et) 1998-06-15
US5958952A (en) 1999-09-28
SK144397A3 (en) 1998-05-06
DE19515500A1 (de) 1996-10-31
DK0824515T3 (da) 2001-07-09
HUP9801228A2 (hu) 1998-08-28
BG63385B1 (bg) 2001-12-29
SK282232B6 (sk) 2001-12-03
BG101983A (en) 1998-04-30
EP0824515B1 (de) 2001-04-04
EP0824515A1 (de) 1998-02-25
NZ306451A (en) 1999-05-28
DE59606725D1 (de) 2001-05-10
CZ340697A3 (cs) 1998-04-15
NO974945D0 (no) 1997-10-24
NO309422B1 (no) 2001-01-29
AU703946B2 (en) 1999-04-01
WO1996033970A1 (de) 1996-10-31
PL322969A1 (en) 1998-03-02
BR9608038A (pt) 1999-01-12
PL184276B1 (pl) 2002-09-30
KR19990008011A (ko) 1999-01-25
MX9708021A (es) 1998-03-31
CA2219337A1 (en) 1996-10-31
EE03919B1 (et) 2002-12-16
CZ288764B6 (cs) 2001-08-15
NO974945L (no) 1997-10-24
GR3036023T3 (en) 2001-09-28
ES2158309T3 (es) 2001-09-01
JPH11504630A (ja) 1999-04-27
ATE200277T1 (de) 2001-04-15
AU5500896A (en) 1996-11-18
RU2167857C2 (ru) 2001-05-27
PT824515E (pt) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5700801A (en) Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JP3273515B2 (ja) 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類
US5817677A (en) 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
RU2158731C2 (ru) Производные ароилпиперидина или их соли, фармацевтический препарат на их основе и способ их получения
SK107293A3 (en) Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production
EP0910573B1 (en) New amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
JP2000063380A (ja) 抗血栓症薬
AU2009263076B2 (en) New heterocyclic carboxamides for use as thrombin inhibitors
KR100328287B1 (ko) 항혈전제화합물로서의니페코트산유도체
EP1311501B1 (en) Antithrombotic agents
JPH0625159A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
HU222050B1 (hu) Szubsztituált benzamidinek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPS60202870A (ja) アシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アルキルアミノチアジン類およびチアゼピン類
JP3629208B2 (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
US5610308A (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
JP2006527731A (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのピロリジン−２−オン
MXPA02006904A (es) Fenilamidinas sustituidas, medicinas conteniendo estos compuestos y procedimientos para su preparacion.
JP3377989B2 (ja) 置換された芳香族アミジン誘導体およびこれを含有する医薬組成物
MXPA97008021A (en) Substitute phenilamidins, medicines containing these compounds and procedure for preparing them
MXPA00012835A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030122

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee