JP3377989B2 - 置換された芳香族アミジン誘導体およびこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は経口投与用として特に好ましく用
いられ、強力・選択的にトロンビン抑制活性を示す下記
化学式（1）の芳香族アミジン誘導体、その塩または異
性体、その製造方法、及び該化合物を活性成分として含
有するトロンビン抑制組成物に関する。

【０００２】

【化１１】 （式中、ＡはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルまたはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されて
もよいＣ₂−Ｃ₆−アルキレンを示し、Ｒ¹は水素原子を
示すか、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルまたはフェニルで置換され
てもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｒ²及びＲ³は夫々
独立に水素原子を示すか、夫々カルボキシ、ハロゲン、
カルバモイル、アミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）ア
ミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルま
たはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルバモイルで一置換または
多置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁−Ｃ₅
−アルカノイルを示す。）

【０００３】

【背景技術】血栓症は血小板の凝集や繊維素（ｆｉｂｒ
ｉｎ）の凝塊が血管を閉塞する病変である。従って、繊
維素の形成を遮断する抗凝血剤は血栓症の予防に用いら
れる。

【０００４】血液凝固システムには、多段階の酵素反応
によって活性化される多数の酵素原（ｚｙｍｏｇｅｎ）
（非活性化酵素）が関与する。血液凝固過程の最後の段
階は、因子Ｘaの作用によってプロトロンビンから生成
されたトロンビンによる、繊維素源から繊維素凝塊が形
成される段階である。即ち、血液凝固酵素であるトロン
ビンは止血および血栓症における中心的な役割を果たし
ており、該トロンビンの活性を抑制する物質は血小板の
活性を抑制することができ、繊維素の生成及び安定化を
抑制することで、効果的な抗凝血剤として用いることが
できると期待される。また、トロンビン抑制剤はポジテ
ィブフィードバック（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄ ｂａ
ｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により因子Ｖ及び因子VIIIを
活性化させる。

【０００５】最近、多数のトロンビン抑制剤が効果的な
血栓症の治療剤及び抗凝血剤として開発されており、例
えば、ＰＰＡＣＫ［Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ
₂Ｃｌ］（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１４，９６
９（１９７９）），Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ，Ｂｏ
ｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ 及び Ｄ−ＭｅＰｈｅ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（参照：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
３，１７２９（１９９０）），ＤｕＰ−７１４［Ａｃ−
（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＡｒｇ−ＯＨ］（参
照：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１８２８９
（１９９０）），エフェガトラン（Ｅｆｅｇａｔｒａ
ｎ）［Ｄ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ・Ｈ₂ＳＯ₄］
（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，６７，３２
５（１９９２））、イノガトラン（Ｉｎｏｇａｔｒａ
ｎ）［ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−Ｎａ
ｇ、ここでＣｈａはシクロヘキシルアミン、Ｐｉｃはピ
ペコリン酸（ｐｉｐｅｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎａｇ
はノルアグマチン（ｎｏｒａｇｍａｔｉｎｅ）である］
（参照：ＷＯ９３／１１１５２、Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａ
ｇ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．，７，６９（１９９６））及び
ＣＶＳ−１１２３［（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂）₂−ＣＨＣＯ−
Ａｓｐ（ＯＣＨ₃）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ］（参照：ＷＯ９
３／１５７５６）のようなトリペプチド誘導体及びアル
ガトロバン（Ａｒｇａｔｏｒｂａｎ）（参照：ＵＳ ４
２５８１９２；Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，１
８，１３（１９９２））及びＮＡＰＡＰ（参照：Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６，２００８５（１９９
１））などのピペリジンアミド誘導体が挙げられる。し
かし、これらの化合物は経口投与による生体内利用率、
異なるセリンプロテアーゼに対するトロンビンの選択的
抑制能、安定性、作用の持続性及び治療学的容量で現わ
れる毒性などの観点から、実際用いるには満足できない
という短所を有している。

【０００６】

【発明の開示】それで、本発明者らは経口投与の可能
な、トロンビンを選択的に抑制することで効果的に用い
られるトロンビン抑制剤を開発すべく集中的な研究を行
った結果、前記で定義したような化学式（１）の化合物
が経口投与においても優れたトロンビン抑制活性を示し
ていることを確認し、本発明を完成した。

【０００７】従って、本発明は改善された薬物動力学的
性質に起因した経口投与用トロンビン抑制剤として好適
な、前記に定義の化学式（１）の芳香族アミジン誘導
体、その薬剤学的に許容される塩及び立体異性体を提供
する。

【０００８】また、本発明は化学式（１）の化合物、そ
の塩または立体化学式異性体の製造方法及び該化合物を
有効成分として含有することを特徴とするトロンビン抑
制組成物を提供する。

【０００９】 ［発明の詳細な説明］本発明は下記化学式（１）で示さ
れる新規な芳香族アミジン誘導体、その薬剤学的に許容
される塩及び立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）
に関する：

【００１０】

【化１２】 （式中、ＡはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルまたはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されて
もよいＣ₂−Ｃ₆−アルキレンを示し、Ｒ¹は水素原子を
示すか、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルまたはフェニルで置換され
てもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｒ²及びＲ³は夫々
独立に水素原子を示すか、夫々カルボキシ、ハロゲン、
カルバモイル、アミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）ア
ミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルま
たはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルバモイルで一置換または
多置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁−Ｃ₅
−アルカノイルを示す。）前記化学式（１）の化合物の
中で好ましい化合物は、Ａがメチル、エチル、フルオロ
メチル、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルにで置
換されてもよいエチレン、プロピレンまたはブチレンを
示す化合物である。

【００１１】また、化学式（１）の化合物の中で好まし
い化合物は、Ｒ¹が水素原子、メチル、イソプロピルま
たはベンジルを示す化合物である。また、化学式（１）
の化合物の中で好ましい化合物は、Ｒ²及びＲ³が夫々独
立に水素原子、メチル、エチル、３−カルボキシプロピ
ル、カルボキシメチル、３−アミノ−３−カルボキシ−
プロパノイル、３−カルバモイル−３−アミノ−プロパ
ノイル、４−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル、４−
カルバモイル−４−アミノ−ブチリル、３−メチルスル
ホニルアミノ−３−カルボキシ−プロパノイル、３−ジ
エチルアミノ−３−カルボキシ−プロパノイル、３−ヒ
ドロキシ−３−カルボキシ−プロパノイルまたは３−カ
ルバモイル−２−アミノ−プロパノイルを示す化合物で
ある。

【００１２】本発明による化学式（１）の化合物の代表
的例として、次にような化合物を挙げることができ、こ
れらの化合物を下記の表１に要約して示した。 ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−オキソアザパーヒドロエピニル）アセチル）
ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドー
ル−６−カルボキサミジン（化合物１）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
ソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸
（化合物２）； ２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
ソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢酸（化
合物３）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチ
ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］ア
ミノ｝ブタン酸（化合物４）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
ソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブ
タン酸（化合物５）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］
カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物６）； ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−オキソピロリジニル）アセチル）ピロリジン
−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カ
ルボキサミジン（化合物７）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物
８）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイ
ル｝−２−アミノプロパン酸（化合物９）； ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（３
Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジニル）−３−メ
チルブタノイル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１
−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１
０）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イソプロピ
ル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３
−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物１１）； ２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ−１−ベ
ンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ア
ミノ｝酢酸（化合物１２）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−
オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン
−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カ
ルボキサミジン（化合物１３）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
ソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１
４）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物１５）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモ
イル｝−（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物１
６）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｓ）−
３−アミノ−３−カルバモイル−Ｎ−エチルプロパノイ
ルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２
Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
ンドール−６−カルボキサミジン（化合物１７）； （２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイ
ル｝−２−アミノプロパン酸（化合物１８）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｒ）−
３−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−
２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６
−カルボキサミジン（化合物１９）； ４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−アミノブタン酸（化合物２０）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（４Ｓ）−
４−アミノ−４−カルバモイルブタノイルアミノ）−２
−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジ
ン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−
カルボキサミジン（化合物２１）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパン酸
（化合物２２）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）プロパン酸（化合物２
３）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（化合物２４）； （２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイ
ル｝−２−アミノブタン酸（化合物２５）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−
２−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−
２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６
−カルボキサミジン（化合物２６）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｒ）−
２−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−
２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリ
ジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６
−カルボキサミジン（化合物２７）； ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ、６Ｓ）−
３−アミノ−６−（フルオロメチル）−２−オキソピペ
リジル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−
１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物
２８）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ
−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノプ
ロパン酸（化合物２９）；及び （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−６
−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジ
ル）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物
３０）。

【００１３】

【表１】 前記の代表的な化合物の中でも、特に好ましい化合物例
として、次のような化合物を挙げることができる。

【００１４】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）
−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］ア
ミノ｝ブタン酸（化合物２）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
ソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブ
タン酸（化合物５）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］
カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物６）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイ
ル｝−２−アミノプロパン酸（化合物９）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
ソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１
４）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物１５）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモ
イル｝−（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物１
６）； ４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−アミノブタン酸（化合物２０）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）プロパン酸（化合物２
３）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（化合物２４）； （２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイ
ル｝−２−アミノブタン酸（化合物２５）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ
−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノプ
ロパン酸（化合物２９）；及び （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−６
−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジ
ル）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物
３０） また、本発明の化学式（１）の化合物は薬剤学的に許容
される塩を形成することができる。この薬剤学的に許容
される塩には、薬剤学的に許容される陰イオンを含有す
る無毒性の酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨード化水素酸などの
無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、
フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などよ
り形成される酸付加塩が包含され、また、ナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属との塩も包含される。その
他にも、芳香族アミジン誘導体またはラクタム誘導体の
属する技術分野で公知され、使用されているその他の酸
または塩基との塩も包含される。これらは通常の転換工
程により製造される。

【００１５】化学式（１）の化合物において、ピロール
環の２位に位置した炭素原子は非対称中心を成してお
り、その他にも置換基のＡ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の種類に
より追加の非対称中心を有することができる。従って、
化学式（１）の化合物はＲ異性体、Ｓ異性体のような鏡
像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）、部分立体異性体
（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）などの純粋異性体の状態
で存在するか、ラセミ体を含む混合物の状態で存在する
ことができる。従って、本発明の範囲にはこれらの立体
異性体も包含される。

【００１６】前記で定義したような新規な化学式（１）
の化合物は、下記に記述の方法により製造でき、従って
本発明は該化学式（１）の化合物の製造方法をも提供す
ることを目的とする。

【００１７】より具体的には、化学式（１）の化合物は （ａ） 下記化学式（６）

【００１８】

【化１３】 の化合物を下記化学式（５）

【００１９】

【化１４】 （式中、Ａ及びＲ¹は請求項１での定義と同一であり、
Ｐはアミノ保護基を示す）の化合物と縮合反応させ下記
化学式（４）

【００２０】

【化１５】 （式中、Ａ、Ｒ¹及びＰは前に定義した通りである）の
化合物を得た後、該化学式（４）の化合物を脱保護基化
させ下記化学式（３）

【００２１】

【化１６】 （式中、Ａ及びＲ¹は前に定義した通りである）の化合
物を生成し、該化学式（３）の化合物のシアノ基をアミ
ジノ基に転換させ、下記化学式（１ａ）

【００２２】

【化１７】 （式中、Ａ及びＲ¹は前に定義した通りである）の化合
物を生成するか； （ｂ） 化学式（３）の化合物を、下記化学式（７）

【００２３】

【化１８】 （式中、Ｒ^2′は請求項１で定義したＲ²と同一であり
（ただし、Ｒ^2′は水素ではない）、Ｘは反応性離脱基
を示す）及び下記化学式（８）

【００２４】

【化１９】 （式中、Ｒ^3′は請求項１で定義したＲ³と同一であり
（ただし、Ｒ^3′は水素ではない）、Ｘは前に定義した
通りである）の化合物のうち、いずれか一方または両方
とカップリング反応させ、下記化学式（２）

【００２５】

【化２０】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^2′ 及びＲ^3′ は前に定義した通
りであり、びＲ¹は請求項１での定義と同一であり、
ｍ及びｎは夫々独立に０または１の整数を示し、ｐは２
−（ｍ＋ｎ）の整数を示す。）の化合物を得た後、該化
学式（２）の化合物のシアノ基をアミジノ基に変換さ
せ、下記化学式（１ｂ）

【００２６】

【化２１】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^2′ 、Ｒ^3′ 、ｍ、ｎ及びｐは前
に定義した通りである）；又は （ｃ）必要に応じ、化学式（１ｂ）の化合物を加水分解
してカルボキシ基を含有する化学式（１）の化合物を生
成することを特徴として製造することができる。

【００２７】以下に、前記製造方法をより具体的に説明
する。まず、方法（ａ）で化学式（６）の化合物を化学
式（５）の化合物と縮合させる反応は、適宜な溶媒及び
縮合剤の存在下で通常の方法により行われる。この時、
溶媒としては通常反応に悪影響を及ぼさないものが用い
られ、好ましい溶媒例としては、ジクロロメタン、ジク
ロロエタンなどが挙げられる。また、好ましく用いられ
る縮合剤としては、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボジイミド、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドヒドロクロライド［ＷＳＣＩ・ＨＣｌ］、
Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボ
イミド化合物が挙げられる。この反応は必要に応じ、反
応促進剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール［Ｈ
ＯＢＴ］などを、酸受容体としてＮ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン［ＤＩＰＥＡ］などを用いて進行させて
もよい。反応は通常、冷却または加熱下で、好ましくは
０℃〜２０℃で行われる。

【００２８】出発物質として用いられた化学式（５）の
化合物は文献（参照：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９
６，３９，４５３１−４５３６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ，１９８２，４７，１０４−１０９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ，１９８４，４９，２２８６−２２８８；Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，
Ｎｏ．２，３２７−３３５，１９９７など）に記載の方
法を参考にして製造でき、化学式（６）の化合物は先出
願の大韓民国特許願第９７−２２５６６号の明細書に記
載の内容を参考にして製造できる。

【００２９】次の段階としては、前記方法により得られ
た化学式（４）の化合物に存在するアミノ保護基を除去
するための脱保護基化反応を通じて化学式（３）の化合
物を製造する。アミノ保護基としては、例えば、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基を用いてもよいが、この場合
にはカルバメート系アミノ保護基を除去する通常の方
法、即ち、酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、または塩酸、硫
酸、リン酸などの有機酸）の存在下で加水分解させる方
法を利用して脱保護基化を行う。脱保護基化反応は一般
的に、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒の存在下で
行い、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、１,
４−ジオキサンなどを用いる。この時、反応温度はそれ
ほど重要ではなく、一般的に０℃〜３０℃の温度範囲で
行う。

【００３０】最後の段階、即ち化学式（３）の化合物に
存在するシアノ基をアミジノ基に転換させ目的の化学式
（１）の化合物を製造する段階では、化学式（３）の化
合物をハロゲン化水素、好ましくは塩化水素ガスの存在
下で反応させた後、アンモニアガスを反応液中に注入し
反応させる方法を用いてもよい。この反応は一般的に溶
媒、例えばエタノール、プロパノールなどのＣ₁−Ｃ₄−
アルコール類、ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル
類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ンなどの非プロトン性溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒またはそれ
らを混合した溶媒の中で行ってもよい。特に好ましくは
エタノールなどのＣ₁−Ｃ₄−アルコールを溶媒として用
いる。反応温度及び時間はそれほど重要ではないが、一
般的には冷却または加熱下で２〜７２時間、好ましくは
０℃〜３０℃の温度で１２〜４０時間行う。

【００３１】方法（ｂ）では、前記方法（ａ）の２番目
の段階で生成された化学式（３）の化合物を出発物質と
して用いる。即ち、化学式（３）の化合物を化学式
（７）及び化学式（８）の化合物のうち、いずれか一方
または両方とカップリング反応させ化学式（２）の化合
物を得た後、該化学式（２）の化合物に存在するシアノ
基をアミジノ基に転換させることにより化学式（１ｂ）
の化合物を製造する。カップリング反応は好ましくは不
活性溶媒の存在下で行う。そうした目的で好ましく用い
られる溶媒としては、例えば、アセトン、１,４−ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれ
らの混合物などが挙げられる。また、この反応は必要に
応じ、酸受容体の存在下で行ってもよく、そうした目的
で好ましく用いられる酸受容体としては、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムなど
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩または炭酸水素塩などの無機塩基またはトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられ
る。特に好ましい酸受容体としては、例えば、トリエチ
ルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはＮ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。また、こ
の反応は必要に応じ縮合剤の存在下で行ってもよく、そ
うした目的で好ましく用いられる縮合剤としては、例え
ば、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボジイミド、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロライド、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどのカルボイミド化合物などが挙げられる。縮合剤
を用いる場合は、その反応促進剤として１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールなどを、酸受容体としては、Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンなどを用いてもよい。反
応温度及び時間はそれほど重要ではないが、一般的に冷
却乃至加熱下で２〜２４時間、好ましくは０℃〜７０℃
の温度で２〜１８時間行う。

【００３２】前記方法によって得られた化学式（２）の
化合物に存在するシアノ基をアミジノ基に転換させて化
学式（１ｂ）の化合物を生成する方法は、前記方法
（ａ）での説明を参考にして行ってもよい。

【００３３】一方、前記方法（ｃ）で説明したように、
方法（ｂ）で得られた化学式（１ｂ）の化合物におい
て、Ｒ^2′ 及びＲ^3′ のうち、いずれか一方または両方
がカルバモイルまたはエステルの形態である場合は、こ
れを加水分解してエステルまたはカルバモイルがカルボ
キシに転換された化学式（１）の化合物を製造すること
ができる。加水分解反応は水、アルコール類及びテトラ
ヒドロフランより選択された１種以上の溶媒の中で、ア
ルカリ金属の水酸化物などの塩基、または無機酸の存在
下で行ってもよい。特に好ましい溶媒としては、水とア
ルコールよりなる混合溶媒が、塩基としては水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが無機酸
としては塩酸が挙げられる。反応温度及び時間はそれほ
ど重要ではないが、一般的に冷却または加熱下で２〜７
２時間、好ましくは０℃〜３０℃の温度で１２〜２４時
間行う。

【００３４】以上で説明された製造方法は後述の実施例
でより具体的に説明される。一方、本発明の化学式
（１）の化合物は上述したように、優れた選択的トロン
ビン抑制活性を有しており、従って、本発明は活性成分
として有効量の化学式（１）の化合物、その薬剤学的に
許容される塩または立体異性体、及び薬剤学的に許容さ
れる担体を含有するトロンビン抑制組成物に関する。

【００３５】本発明の組成物は強力なトロンビン抑制活
性を示すため、血栓症の予防及び治療剤として有用に用
いられる。本発明の化学式（１）の化合物は、とりわけ
経口投与により強力な効果を示すため、こうした目的に
有用に用いられると期待される。

【００３６】本発明の化合物は臨床的な目的で投与する
場合、１日有効量は一般的に、体重１ｋｇ当り０．１〜
５０ｍｇ、好ましくは０．５〜２０ｍｇの範囲である
が、夫々の患者に適合した投与用量は、投与される特定
化合物、患者の体重、姓、健康状態、食餌、投与時間、
投与方法、排泄率、併用薬剤の種類及び疾患の重症度な
どに応じて、専門家により決定され得る。

【００３７】本発明の化合物は目的に合わせて経口用製
剤及び注射用製剤として投与してもよい。経口投与用固
体製剤の形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆
粒剤とすることが可能であり、その中でも特にカプセル
剤及び錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶性製剤と
して製造することが望ましい。固体製剤の形態は本発明
の化学式（１）の活性化合物をスクロース、ラクトー
ス、デンプンなどのような一つ以上の不活性希釈剤、ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合
剤などのような担体と混合することにより製造すること
ができる。

【００３８】上述したとおり、本発明の化学式（１）の
化合物を含有する組成物は、経口投与用製剤として剤形
化して用いる場合、優れた薬効を示すという特徴を有し
ており、該事実はマウス及びイヌを実験動物として薬物
動力学的実験を行った結果、本発明の薬剤学的組成物が
経口投与された場合、薬物が血中に長く維持される特性
を確認することにより立証された。

【００３９】従って、本発明の化合物は以前に開発され
たトロンビン抑制剤のどれよりも経口型製剤としてより
効果的に使用できると期待される。また、化学式（１）
の化合物を含有する組成物は当業界に公知の技術により
適宜な分散剤、湿潤剤または懸濁化剤を用いて注射用製
剤、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁液の形態で
製造してもよい。この時、用いてもよい水性溶媒として
は水、リンガー液または等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅
菌固定オイルは通常溶媒または懸濁媒質として用いられ
る。モノ−（ｍｏｎｏ−）、ジ−（ｄｉ−）グリセリド
を含め、無刺激性固定オイルのどれもこの目的で用いる
ことができ、またオレイン酸のような脂肪酸も注射用製
剤に用いることができる。

【００４０】また、実験結果では、化学式（１）の化合
物はマウス及びイヌのような哺乳類に対し急性毒性を示
さないまま、目的とする強力なトロンビン抑制効果を示
すことが確認された。

【００４１】本発明を以下の実施例及び実験例を以って
更に具体的に説明するが、これらの実施例及び実験例は
単なる例示に過ぎないものであり、本発明はこれらによ
り何ら限定されるものではない。

【００４２】

【発明を実施するための最良の態様】

【００４３】

【実施例１】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３
Ｓ）−３−アミノ−２−オキソアザパーヒドロエピニ
ル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−
エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１）
の合成 ａ） ２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボ
ニルアミノ］−２−オキソアザパーヒドロエピニル｝酢
酸の合成 Ｎ−（３Ｓ）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−
イル（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１．０ｇ）をＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした後、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（５．２６
ｍｌ）を滴下し室温で３０分間攪拌した。該反応液を氷
浴下で冷却しブロモ酢酸エチル（０．６４ｍｌ）を滴下
した後、さらに２時間攪拌した。その後、反応液に水を
加え塩化メチレンで抽出してから有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。その後、濾過してから減圧濃縮し
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
剤；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］で
精製して、浅黄色のオイルを得た。該オイルを水（１０
ｍｌ）とメタノールとの混合溶媒に溶解し、水酸化カリ
ウム（８５％；７５６ｍｇ）を加えた後、室温で３時間
攪拌した。その後、減圧濃縮してから１０％クエン酸溶
液を用いて酸性化（ｐＨ４）させた後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過した後、減圧濃縮し、真空乾燥させ、白色泡状の標題
の化合物（１．６８ｇ）を得た。

【００４４】

【化２２】 ｂ） Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル｝（ｔ−ブト
キシ）カルボキサミドの合成 ２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチ
ル］−１−エチルインドール−６−カルボニトリル（４
００ｍｇ、参照：韓国特許出願第９７−２２５６６号）
及び前記ａ）で得た化合物（５１５ｍｇ）を塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍ
ｌ）、ＨＯＢＴ（２３８ｍｌ）及びＷＳＣＩ・ＨＣｌ
（３７３ｍｇ）を順次に加え室温で３時間攪拌した。該
反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過した
後、減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝４０：
１（ｖ／ｖ）］で精製し、白色泡状の標題の化合物（５
９０ｍｇ）を得た。

【００４５】

【化２３】 ｃ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−
３−アミノ−２−オキソアザパーヒドロエピニル）アセ
チル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
ンドール−６−カルボキサミジンの合成 前記ｂ）で得た化合物（１００ｍｇ）をＨＣｌガスで飽
和されたエタノール（５ｍｌ）に溶解した後、室温で１
８時間攪拌した。該反応液を減圧濃縮してから真空乾燥
させ、その残留物をアンモニアガスで飽和されたエタノ
ールに溶解してから室温で２日間攪拌した。該反応液を
減圧濃縮し残留物をＮＨ−シリカカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤；酢酸エチル：メタノール＝３：１（ｖ／
ｖ）］で精製し、浅黄色固体状の標題の化合物（１５ｍ
ｇ）を得た。

【００４６】

【化２４】

【００４７】

【実施例２】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）
−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］ア
ミノ｝ブタン酸（化合物２）の合成 ａ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−
３−アミノ−２−オキソアザパーヒドロエピニル）アセ
チル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
ンドール−６−カルボニトリルの合成 実施例１−ｂ）で得た化合物（４８０ｍｇ）を塩化メチ
レン（１０ｍｌ）に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ
酢酸（５ｍｌ）を滴下してから３時間攪拌した。その
後、減圧下で溶媒を濃縮除去してから飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてｐＨを９に調整した後、塩化メチ
レンで抽出した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮し残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：
メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］で精製して、浅黄色
泡状の標題の化合物（３２０ｍｇ）を得た。

【００４８】

【化２５】 ｂ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブ
タン酸エチルの合成 前記ａ）で得た化合物（１８０ｍｇ）をアセトニトリル
（１０ｍｌ）に溶かしてから、ジイソプロピルエチルア
ミン（０．０９７ｍｌ）及び４−ブロモブタン酸エチル
（０．０７２ｍｌ）を加え、還流温度下で３時間攪拌し
た。該反応液を減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール
＝２０：１（ｖ／ｖ）］で精製して、白色泡状の標題の
化合物（１１０ｍｇ）を得た。

【００４９】

【化２６】 ｃ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブ
タン酸の合成 前記ｂ）で得た化合物（１４０ｍｇ）をＨＣｌガスで飽
和されたエタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、室温で
１８時間攪拌した。該反応液を減圧濃縮してから真空乾
燥させ、その残留物をアンモニアガスで飽和されたエタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解してから室温で２日間攪拌し
た。その後、減圧濃縮し残留物を水（３ｍｌ）とエタノ
ール（６ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、８５％水酸化カ
リウム（２７ｍｇ）を加えてから、室温で１日間攪拌し
た。その後、溶媒を減圧濃縮して取り除き、残留物をＮ
Ｈ−シリカカラムクロマトグラフィー［溶出剤；酢酸エ
チル：メタノール＝１：１（ｖ／ｖ）］で精製し、白色
固体状の標題の化合物（４０ｍｇ）を得た。

【００５０】

【化２７】

【００５１】

【実施例３】２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）
−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］ア
ミノ｝酢酸（化合物３）の合成 ａ） ２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢
酸エチルの合成 実施例２−ａ）で得た化合物（１４０ｍｇ）を塩化メチ
レン（７ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．
０５９ｍｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．０４３ｍｌ）
を加えてから、室温で２時間攪拌した。該反応液を還流
温度下で更に３時間攪拌した。その後、溶媒を減圧濃縮
し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
剤；塩化メチレン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］
で精製し、浅黄色泡状の標題の化合物（１３０ｍｇ）を
得た。

【００５２】

【化２８】 ｂ） ２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢
酸の合成 前記ａ）で得た化合物（１２０ｍｇ）を実施例２−ｃ）
と同様の方法で反応させ、白色固体状の標題の化合物
（３５ｍｇ）を得た。

【００５３】

【化２９】

【００５４】

【実施例４】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）
−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−メチル−２−
オキソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３
−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物４）の合成 ａ） ２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボ
ニルアミノ］−２−オキソアザパーヒドロエピニル｝プ
ロパン酸の合成 Ｎ−（３Ｓ）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−
イル（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１ｇ）と２−ブ
ロモプロパン酸エチル（０．７４ｍｌ）を、実施例１−
ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物
（８６９ｍｇ）を得た。

【００５５】

【化３０】 ｂ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−
３−アミノ−２−オキソアザパーヒドロエピニル）プロ
パノイル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチ
ルインドール−６−カルボニトリルの合成 ２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチ
ル］−１−エチルインドール−６−カルボニトリル（７
００ｍｇ）と前記ａ）で得た化合物（８３７ｍｇ）を、
実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄色オイル
状のＮ−｛（３Ｓ）−１−［２−（（２Ｓ）−２−（２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル）ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチ
ル］−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル｝
（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドを得た。更に、該生成
物を実施例２−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状
の標題の化合物（６２８ｍｇ）を得た。

【００５６】

【化３１】 ｃ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソ
エチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イ
ル］アミノ｝ブタン酸の合成 前記ｂ）で得た化合物（４１７ｍｇ）を実施例２−ｂ）
と同様の方法で反応させ、白色泡状の４−｛［（３Ｓ）
−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニ
ル）−１−メチル−２−オキソエチル）−２−オキソア
ザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸エチ
ルを得た。更に、該生成物を実施例２−ｃ）と同様の方
法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化合物（１３０ｍ
ｇ）を得た。

【００５７】

【化３２】

【００５８】

【実施例５】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）
−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エ
チルアミノ｝ブタン酸（化合物５）の合成 ａ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミ
ノ｝ブタン酸エチルの合成 実施例２−ｂ）で得た化合物（１６０ｍｇ）をＤＭＦ
（１ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（１６２ｍｇ）
及びヨウ化エチル（０．０４７ｍｌ）を加えてから、室
温で１８時間攪拌した。該反応液に水を加えてから塩化
メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。その後、濾過してから減圧濃縮し残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メ
チレン：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、
浅黄色オイル状の標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。

【００５９】

【化３３】 ｂ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミ
ノ｝ブタン酸の合成 前記ａ）で得た化合物（１４５ｍｇ）を実施例２−ｃ）
と同様の方法で反応させ、白色固体状の標題の化合物
（６０ｍｇ）を得た。

【００６０】

【化３４】

【００６１】

【実施例６】（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−
（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン
−３−イル］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸
（化合物６）の合成 ａ） （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルイン
ドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキ
ソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イ
ル］カルバモイル｝−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニ
ルアミノ］プロパン酸ベンジルの合成 実施例２−ａ）で得た化合物（１５０ｍｇ）を塩化メチ
レン（１０ｍｌ）に溶かした後、氷冷下で（３Ｓ）−３
−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−［ベン
ジルオキシカルボニル］プロパン酸（１３４ｍｇ）、Ｈ
ＯＢＴ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ）及びＷＳ
ＣＩ・ＨＣｌ（９９ｍｇ）を順次に加えてから３時間攪
拌した。該反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その
後、濾過してから減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、白色泡状の標題の
化合物（２４２ｍｇ）を得た。

【００６２】

【化３５】 ｂ） （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−
イル］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸の合成 前記ａ）で得た化合物（２４２ｍｇ）を実施例２−ｃ）
と同様の方法で反応させ、白色固体状の標題の化合物
（７２ｍｇ）を得た。

【００６３】

【化３６】

【００６４】

【実施例７】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３
Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジニル）アセチ
ル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイン
ドール−６−カルボキサミジン（化合物７）の合成 ａ） Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２
−オキソピロリジン−３−イル｝（ｔ−ブトキシ）カル
ボキサミドの合成 ２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチ
ル］−１−エチルインドール−６−カルボニトリル（５
００ｍｇ）と２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］−２−オキソピロリジニル｝酢酸
（４８３ｍｇ、参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８
２，４７，１０４−１０９）を、実施例１−ｂ）と同様
の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（６００ｍ
ｇ）を得た。

【００６５】

【化３７】 ｂ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−
３−アミノ−２−オキソピロリジニル）アセチル）ピロ
リジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−
６−カルボニトリルの合成 前記ａ）で得た化合物（６００ｍｇ）を実施例２−ａ）
と同様の方法で反応させ白色泡状の標題の化合物（４２
０ｍｇ）を得た。

【００６６】

【化３８】 ｃ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−
３−アミノ−２−オキソピロリジニル）アセチル）ピロ
リジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−
６−カルボキサミジンの合成 前記ｂ）で得た化合物（１５０ｍｇ）を実施例１−ｃ）
と同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化合物
（９４ｍｇ）を得た。

【００６７】

【化３９】

【００６８】

【実施例８】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）
−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタ
ン酸（化合物８）の合成 ａ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸エチ
ルの合成 実施例７−ｂ）で得た化合物（２４ｍｇ）を実施例２−
ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄色泡状の標題の化合
物（２８０ｍｇ）を得た。

【００６９】

【化４０】 ｂ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸の合
成 前記ａ）で得た化合物（２７０ｍｇ）を実施例２−ｃ）
と同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化合物
（３０ｍｇ）を得た。

【００７０】

【化４１】

【００７１】

【実施例９】（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−
（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イ
ル］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物
９）の合成 ａ） （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルイン
ドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキ
ソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバ
モイル｝−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］
プロパン酸ベンジルの合成 実施例７−ｂ）で得た化合物（５０５ｍｇ）を実施例６
−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合
物（６６９ｍｇ）を得た。

【００７２】

【化４２】 ｂ） （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カル
バモイル｝−２−アミノプロパン酸の合成 前記ａ）で得た化合物（３６９ｍｇ）を実施例２−ｃ）
と同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化合物
（１２７ｍｇ）を得た。

【００７３】

【化４３】

【００７４】

【実施例１０】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）
−２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジニ
ル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］
エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジ
ン（化合物１０）の合成 ａ） Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルインドール
−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イソプロ
ピル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−
３−イル｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成 ２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチ
ル］−１−エチルインドール−６−カルボニトリル（３
１０ｍｇ）と（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−
ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−オキソピロリジニ
ル｝−３−メチルブタン酸（３７０ｍｇ、参照：Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１０４−１０９）
を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄色泡
状の標題の化合物（５００ｍｇ）を得た。

【００７５】

【化４４】 ｂ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−
（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジニル）−
３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル｝−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合
成 前記ａ）で得た化合物（６００ｍｇ）を実施例２−ａ）
と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（３
１５ｍｇ）を得た。

【００７６】

【化４５】 ｃ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−
（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジニル）−
３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジンの
合成 前記ｂ）で得た化合物（４９ｍｇ）を実施例１−ｃ）と
同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化合物
（４０ｍｇ）を得た。

【００７７】

【化４６】

【００７８】

【実施例１１】４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２
−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチル
インドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−
（イソプロピル）−２−オキソエチル）−２−オキソピ
ロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物１１）
の合成 ａ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルインドール
−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イソプロ
ピル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−
３−イル］アミノ｝ブタン酸エチルの合成 実施例１０−ｂ）で得た化合物（２６５ｍｇ）を実施例
２−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化
合物（１９０ｍｇ）を得た。

【００７９】

【化４７】 ｂ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イソプ
ロピル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン
−３−イル］アミノ｝ブタン酸の合成 前記ａ）で得た化合物（１９０ｍｇ）を実施例２−ｃ）
と同様の方法で反応させ、白色固体状の標題の化合物
（２０ｍｇ）を得た。

【００８０】

【化４８】

【００８１】

【実施例１２】２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２
−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチル
インドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−
オキソ−１−ベンジルエチル）−２−オキソピロリジン
−３−イル］アミノ｝酢酸（化合物１２）の合成 ａ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−
（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジニル）−
３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−イル］エ
チル｝−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの
合成 ２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチ
ル］−１−エチルインドール−６−カルボニトリル（５
００ｍｇ）と（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−
ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−オキソピロリジニ
ル｝−３−フェニルプロパン酸（６９４ｍｇ、参照：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１０４−１０
９）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄
色オイル状のＮ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルイン
ドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキ
ソ−１−ベンジルエチル］−２−オキソピロリジン−３
−イル｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドを得た。更
に、該生成物を実施例２−ａ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色泡状の標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。

【００８２】

【化４９】 ｂ） ２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルインドール
−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ−１
−ベンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イ
ル］アミノ｝酢酸エチルの合成 前記ａ）で得た化合物（１００ｍｇ）を実施例３−ａ）
と同様の方法で反応させ、浅黄色オイル状の標題の化合
物（７０ｍｇ）を得た。

【００８３】

【化５０】 ｃ） ２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ−
１−ベンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イ
ル］アミノ｝酢酸の合成 前記ｂ）で得た化合物（７０ｍｇ）を実施例２−ｃ）と
同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化合物
（２５ｍｇ）を得た。

【００８４】

【化５１】

【００８５】

【実施例１３】２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３
−アミノ−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２
Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
ンドール−６−カルボキサミジン（化合物１３）の合成 ａ） （２Ｓ）−５−アミノ−２−［（ｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］ペンタン酸の合成 容量５００ｍｌのフラスコに、（２Ｓ）−２−［（ｔ−
ブトキシ）カルボニルアミノ］−５−［（ベンジルオキ
シ）カルボニルアミノ］ペンタン酸（６．０ｇ）を入
れ、メタノール（１００ｍｌ）で溶かした後、パラジウ
ム／活性化炭素（９００ｍｇ、１５ｗ／ｗ％）を加え、
水素雰囲気下で１４時間攪拌した。反応が完了した後、
その反応液をセライトで濾過してから減圧下で溶媒を濃
縮し、白色固体状の標題の化合物（３．８０ｇ）を得
た。

【００８６】

【化５２】 ｂ） Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−（３−ピペリジ
ル）］（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成 容量５００ｍｌのフラスコに、前記ａ）で得た化合物
（３．８ｇ）を入れ、室温下でＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９０
ｍｌ／９ｍｌ）で溶かした。次いで、この溶液にＷＳＣ
Ｉ・ＨＣｌ（６．３ｇ）及びＨＯＢＴ（４．４ｇ）を加
えて攪拌しながらＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１１．４ｍｌ）を滴下した後、ヨウ化ｔｅｒｔ−ｎ−
ブチルアンモニウム（触媒量）を加えた。次いで、この
反応液を室温で１４時間攪拌して反応を完了させた後、
該反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。そ
の後、有機性抽出物を混合してから減圧濃縮し、白色泡
状の標題の化合物（２．８３ｇ）を得た。

【００８７】

【化５３】 ｃ） ２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボ
ニルアミノ］−２−オキソピペリジル｝酢酸の合成 容量２５０ｍｌのフラスコに、前記ｂ）で得た化合物
（３．１ｇ）を入れ、実施例１−ａ）と同様の方法で反
応させ、白色泡状の標題の化合物（３．９９ｇ）を得
た。

【００８８】

【化５４】 ｄ） ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ
−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロ
リジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−
６−カルボニトリルの合成 容量５００ｍｌのフラスコに、２−［２−（（２Ｓ）−
ピロリジン−２−イル）エチル］−１−エチルインドー
ル−６−カルボニトリル（２．５９ｇ）及び前記ｃ）で
得た化合物（２．１２ｇ）を入れ、実施例１−ｂ）と同
様の方法で反応させ浅黄色泡状の化合物を得た。更に、
該化合物を実施例２−ａ）と同様の方法で反応させ、白
色泡状の標題の化合物（１．１４ｇ）を得た。

【００８９】

【化５５】 ｅ） ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ
−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロ
リジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−
６−カルボキサミジンの合成 前記ｄ）で得た化合物（２００ｍｇ）を実施例１−ｃ）
と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（１
００ｍｇ）を得た。

【００９０】

【化５６】

【００９１】

【実施例１４】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２
Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−２−オキソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン
酸（化合物１４）の合成 ａ） ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸の合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（６３０ｍｇ）を実施例
２−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物
（６００ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例２−
ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物
（２００ｍｇ）を得た。

【００９２】

【化５７】

【００９３】

【実施例１５】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カル
バモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物
１５）の合成 ａ） ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−
（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸の合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（４６６ｍｇ）を実施例
６−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物
（５４６ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例２−
ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物
（１２０ｍｇ）を得た。

【００９４】

【化５８】

【００９５】

【実施例１６】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ
−エチルカルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノプロパ
ン酸（化合物１６）及び２−｛２−［１−（２−（（３
Ｓ）−３−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−カルバモイル
−Ｎ−エチルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリ
ジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］
エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジ
ン（化合物１７）の合成 ａ） ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（ジプ
ロプ−２−エニルアミノ）−２−オキソピペリジル）ア
セチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝
−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成 容量２５０ｍｌのフラスコに、実施例１３−ｄ）で得た
化合物（５２１ｍｇ）を入れ、ＴＨＦ／ＤＭＦ（４／
１、ｖ／ｖ、１００ｍｌ）で溶かした。その後、室温で
炭酸水素ナトリウム（２２９ｍｇ）とヨウ化ナトリウム
（触媒量）を加えた後、臭化アリル（０．４３ｍｌ）を
ゆっくり滴下した。４時間ほど攪拌、還流して反応が完
了した後、水を加え反応を終結させてから塩化メチレン
で３回抽出した。次いで、有機性抽出物を混合し、減圧
下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝１０：１
（ｖ／ｖ）］で精製した。その後、生成物が含有された
分画を合わせて濃縮し、黄色オイル状の標題の化合物
（４１１ｍｇ）を得た。

【００９６】

【化５９】 ｂ） ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−２−オキソ
−３−（プロプ−２−エニルアミノ）ピペリジル）アセ
チル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−
１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成 容量１００ｍｌのフラスコに、前記ａ）で得た化合物
（４００ｍｇ）を入れ、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）で溶か
した後、ここにＰｄ₂（ジベンジリデンアセトン；ｄｂ
ａ）₃・ＣＨＣｌ₃（３７ｍｇ）、ｄｐｐｂ（１,４−ビ
ス（ジフェニルホスフィノブタン））（６４ｍｇ）及び
２−メルカプト安息香酸（１２０ｍｇ）を加え、室温で
１時間攪拌した。反応が完了した後、水を加え反応を終
結させてから、該反応液を酢酸エチルで３回抽出した。
次いで、有機性抽出物を混合、減圧濃縮し残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；酢酸エチ
ル：エタノール＝３：１（ｖ／ｖ）］で精製した。その
後、生成物を含有する分画を合わせて溶媒を留去し、浅
褐色泡状の標題の化合物（２８３ｍｇ）を得た。

【００９７】

【化６０】 ｃ） ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（エチ
ルプロプ−２−エニルアミノ）−２−オキソピペリジ
ル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エ
チル｝−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの
合成 容量１００ｍｌのフラスコに、前記ｂ）で得た化合物
（２８２ｍｇ）を入れ、ＴＨＦ／ＤＭＦ（４／１、ｖ／
ｖ、５０ｍｌ）で溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウ
ム（１０３ｍｇ）を加えた。該反応液を１０分程度攪拌
した後、ヨウ化エチル（０．２ｍｌ）をゆっくり滴下し
てから４時間ほど攪拌、還流した。反応が完了した後、
水を加え反応を終結させてから酢酸エチルで３回抽出
し、有機性抽出物を混合し減圧濃縮した。次いで、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；酢
酸エチル：エタノール＝４：１（ｖ／ｖ）］で精製し
た。その後、生成物を含有する分画を合わせて溶媒を留
去し、黄色オイル状の標題の化合物（２９９ｍｇ）を得
た。

【００９８】

【化６１】 ｄ） ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（エチ
ルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２
Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
ンドール−６−カルボニトリルの合成 容量２５０ｍｌのフラスコに、前記ｃ）で得た化合物
（１．３４ｇ）を入れ、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）で溶か
した後、Ｐｄ₂（ジベンジリデンアセトン；ｄｂａ）₃・
ＣＨＣｌ₃（７９ｍｇ）、ｄｐｐｂ（１,４−ビス（ジフ
ェニルホスフィノブタン））（２３３ｍｇ）及び２−メ
ルカプト安息香酸（４６５ｍｇ）を加え、室温で２時間
攪拌した。反応が完了した後、水を加え反応を終結させ
てから、該反応液を酢酸エチルで３回抽出した。次い
で、有機性抽出物を混合し減圧化で溶媒を留去し残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；酢酸
エチル：エタノール＝３：１（ｖ／ｖ）］で精製した。
その後、生成物を含有する分画を合わせて溶媒を留去
し、浅褐色泡状の標題の化合物（６０８ｍｇ）を得た。

【００９９】

【化６２】 ｅ） ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカル
バモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸エチル
（ａ）及び２−｛２−［１−（２−（（３Ｒ）−３−
（（３Ｓ）−３−アミノ−３−カルバモイル−Ｎ−エチ
ルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセ
チル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−
１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物
１７）の合成 前記ｄ）で得た化合物（３２２ｍｇ）を、実施例６−
ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（２５
７ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例１−ｃ）と同
様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（ａ）（１４０
ｍｇ）及び化合物１７（４５ｍｇ）を得た。

【０１００】化合物（ａ）；

【０１０１】

【化６３】 化合物１７；

【０１０２】

【化６４】 ｆ） ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカル
バモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸エチル
（化合物１６）の合成 前記ｅ）で得た化合物（ａ）（１４０ｍｇ）を、水（１
ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、
該溶液に８５％水酸化カリウム（３５ｍｇ）を加えた
後、室温で１日間攪拌した。その後、減圧化で溶媒を留
去し残留物をＮＨ−シリカカラムクロマトグラフィー
［溶出剤；酢酸エチル：メタノール＝１：１（ｖ／
ｖ）］で精製し、白色固体状の標題の化合物（１００ｍ
ｇ）を得た。

【０１０３】

【化６５】

【０１０４】

【実施例１７】（２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−
（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジ
ル）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物
１８）及び２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−
（（３Ｒ）−３−アミノ−３−カルバモイルプロパノイ
ルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２
Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
ンドール−６−カルボキサミジン（化合物１９）の合成 ａ） （２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カル
バモイル｝−２−アミノプロパン酸エチル（ａ）及び２
−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｒ）−３
−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−２
−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジ
ン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−
カルボキサミジン（化合物１９）の合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）及び（３
Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３
−［ベンジルオキシカルボニル］プロパン酸（３５０ｍ
ｇ）を実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡
状の化合物（４００ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実
施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合
物（ａ）（１２０ｍｇ）及び化合物１９（２０ｍｇ）を
得た。

【０１０５】化合物（ａ）；

【０１０６】

【化６６】 化合物１９；

【０１０７】

【化６７】 ｂ） （２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カル
バモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物１８）の合
成 前記ａ）で得た化合物（ａ）（１２０ｍｇ）を実施例１
６−ｆ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化
合物（８０ｍｇ）を得た。

【０１０８】

【化６８】

【０１０９】

【実施例１８】４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カル
バモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノブタン酸（化合物２
０）及び２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−
（（４Ｓ）−４−アミノ−４−カルバモイルブタノイル
アミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２
Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
ンドール−６−カルボキサミジン（化合物２１）の合成 ａ） ４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−
（２Ｓ）−２−アミノブタン酸エチル（ａ）及び２−
｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（４Ｓ）−４−
アミノ−４−カルバモイルブタノイルアミノ）−２−オ
キソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−
２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カル
ボキサミジン（化合物２１）の合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（４
Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４
−［ベンジルオキシカルボニル］ブタン酸（３３０ｍ
ｇ）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色
泡状の化合物（４５０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を
実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化
合物（ａ）（２００ｍｇ）及び化合物２１（４０ｍｇ）
を得た。

【０１１０】化合物（ａ）；

【０１１１】

【化６９】 化合物２１；

【０１１２】

【化７０】 ｂ） ４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−
（２Ｓ）−２−アミノブタン酸（化合物２０）の合成 前記ａ）で得た化合物（ａ）（２００ｍｇ）を実施例１
６−ｆ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化
合物（１５０ｍｇ）を得た。

【０１１３】

【化７１】

【０１１４】

【実施例１９】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カル
バモイル｝−（２Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］プロパン酸（化合物２２）の合成 ａ） ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−
（２Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパ
ン酸の合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（５００ｍｇ）を実施例
６−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物
（６００ｍｇ）を得た。該化合物（６００ｍｇ）を塩化
メチレン（５０ｍｌ）に溶かした後、該溶液にトリエチ
ルアミン（０．３ｍｌ）及びメタンスルホニルクロライ
ド（１．５ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間攪拌
した。反応が完了した後、水を加え反応を終結させてか
ら、塩化メチレンで３回抽出した。次いで、有機性抽出
物を混合し、減圧化で溶媒を留去し残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メ
タノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］で精製した。その後、
生成物を含有する分画を合わせて溶媒を留去し、白色泡
状の化合物（７００ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実
施例２−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題
の化合物（２２０ｍｇ）を得た。

【０１１５】

【化７２】

【０１１６】

【実施例２０】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カル
バモイル｝−（２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）プロパ
ン酸（化合物２３）の合成 ａ） ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−
（２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）プロパン酸の合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（５００ｍｇ）を実施例
６−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物
（６２０ｍｇ）を得た。該化合物（６２０ｍｇ）を塩化
メチレン（５０ｍｌ）に溶かした後、該溶液にトリエチ
ルアミン（０．３ｍｌ）及びヨウ化エチル（１．３ｍ
ｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間攪拌した。反応が
完了した後、水を加え反応を終結させてから、塩化メチ
レンで３回抽出した。次いで、有機性抽出物を混合し減
圧化で溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝１
０：１（ｖ／ｖ）］で精製した。その後、生成物を含有
する分画を合わせて溶媒を留去し、白色泡状の化合物
（２５０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例２−
ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物
（８０ｍｇ）を得た。

【０１１７】

【化７３】

【０１１８】

【実施例２１】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カル
バモイル｝−（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（化
合物２４）の合成 ａ） ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−
（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（４
Ｓ）−２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソ
ラン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ）を、実施例１−
ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（２８
０ｍｇ）を得た。更に、該化合物（２８０ｍｇ）を実施
例２−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の
化合物（１００ｍｇ）を得た。

【０１１９】

【化７４】

【０１２０】

【実施例２２】（２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−
（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジ
ル）］カルバモイル｝−２−アミノブタン酸（化合物２
５）の合成 ａ） （２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カル
バモイル｝−２−アミノブタン酸の合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（４
Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４
−［ベンジルオキシカルボニル］ブタン酸（３３０ｍ
ｇ）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色
泡状の化合物（４５０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を
実施例２−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標
題の化合物（２００ｍｇ）を得た。

【０１２１】

【化７５】

【０１２２】

【実施例２３】２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３
−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−カルバモイルプロパノ
イルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−
（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチ
ルインドール−６−カルボキサミジン（化合物２６）の
合成 ａ） ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２
Ｓ）−２−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミ
ノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−
ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドー
ル−６−カルボキサミジンの合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（２
Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３
−［ベンジルオキシカルボニル］プロパン酸（３３０ｍ
ｇ）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色
泡状の化合物（３５０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を
実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標
題の化合物（１００ｍｇ）を得た。

【０１２３】

【化７６】

【０１２４】

【実施例２４】２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３
−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−カルバモイルプロパノ
イルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−
（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチ
ルインドール−６−カルボキサミジン（化合物２７）の
合成 ａ） ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２
Ｒ）−２−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミ
ノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−
ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドー
ル−６−カルボキサミジンの合成 実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（２
Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３
−［ベンジルオキシカルボニル］プロパン酸（３３０ｍ
ｇ）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色
泡状の化合物（３５０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を
実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標
題の化合物（１２０ｍｇ）を得た。

【０１２５】

【化７７】

【０１２６】

【実施例２５】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−
（（３Ｓ、６Ｓ）−３−アミノ−６−（フルオロメチ
ル）−２−オキソピペリジル）アセチル）ピロリジン−
２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カル
ボキサミジン（化合物２８）の合成 ａ） （２Ｓ、５Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシ）カルボ
ニルアミノ］−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸
メチルの合成 ジメチル（２Ｓ，５Ｓ）−２,５−ジアミノヘキサン−
１,６−ジオエートジヒドロクロライド（５００ｍｇ，
参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８４，４９，２２８
６−２２８８）を、エタノールと水（５ｍｌ／５ｍｌ）
との混合溶媒に溶かした後、酸化銀（Ｉ）（４６４ｍ
ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、不溶性
固体をセライトを用いて濾過し取り除いた。濾液を減圧
濃縮し残留物を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かした
後、氷冷下でトリエチルアミン（０．３８ｍｌ）及びｔ
−ブチルジカーボネート（５１６ｍｇ）を加え室温で１
８時間攪拌した。該反応液を減圧濃縮し残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレ
ン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、浅黄
色泡状の標題の化合物（３５０ｍｇ）を得た。

【０１２７】

【化７８】 ｂ） Ｎ−［（３Ｓ、６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］（ｔ−ブトキ
シ）カルボキサミドの合成 前記ａ）で得た化合物（４５０ｍｇ）を、無水ＴＨＦと
ジエチルエーテル（３ｍｌ／１０ｍｌ）との混合溶媒に
溶解した後、該溶液にリチウムボロヒドリド（２．０Ｍ
ｉｎ ＴＨＦ／０．８３ｍｌ）及びリチウムトリエチル
ボロヒドリド（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ／０．１７ｍｌ）
をゆっくり滴下してから室温で２時間攪拌した。次い
で、氷冷下でメタノール（２ｍｌ）をゆっくり滴下して
から１０分間攪拌した。該反応液を減圧濃縮し残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、
白色泡状の標題の化合物（１６０ｍｇ）を得た。

【０１２８】

【化７９】 ｃ） Ｎ−［（３Ｓ、６Ｓ）−６−（フルオロメチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］（ｔ−ブトキシ）
カルボキサミドの合成 前記ｂ）で得た化合物（１６０ｍｇ）を塩化メチレン
（５ｍｌ）に溶かした後、氷冷下で（ジエチルアミノ）
スルファトリフルオライド（０．０９６ｍｌ）を加え、
室温で２４時間攪拌した。該反応液を冷却された飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、濾過してから減圧濃縮した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メ
チレン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、
褐色オイル状の標題の化合物（５０ｍｇ）を得た。

【０１２９】

【化８０】 ｄ） ２−｛（３Ｓ、６Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］−６−（フルオロメチル）−２−オ
キソピペリジル）｝酢酸の合成 前記ｃ）で得た化合物（５０ｍｇ）を実施例１−ａ）と
同様の方法で反応させ、浅黄色泡状の標題の化合物（２
０ｍｇ）を得た。

【０１３０】

【化８１】 ｅ） Ｎ−｛１−［２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピ
ロリジニル）−２−オキソエチル−（３Ｓ，６Ｓ）−６
−（フルオロメチル）］−２−オキソ−（３−ピペリジ
ル）｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成 ２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチ
ル］−１−エチルインドール−６−カルボニトリル（１
９ｍｇ）と前記ｄ）で得た化合物（２０ｍｇ）を実施例
１−ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄色オイル状の標
題の化合物（２５ｍｇ）を得た。

【０１３１】

【化８２】 ｆ） ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ、６
Ｓ）−３−アミノ−６−（フルオロメチル）−２−オキ
ソピペリジル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジンの
合成 前記ｅ）で得た化合物（２５ｍｇ）を実施例１−ｃ）と
同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化合物
（３ｍｇ）を得た。

【０１３２】

【化８３】

【０１３３】

【実施例２６】（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチ
ル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイ
ル｝−２−アミノプロパン酸（化合物２９）の合成 ａ） （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキ
ソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノ
プロパン酸の合成 実施例２５−ｅ）で得た化合物（４０ｍｇ）を、実施例
２−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物
（１５ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例６−ａ）
と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（１５ｍ
ｇ）を得た。尚、該化合物（１５ｍｇ）を実施例２−
ｃ）と同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化
合物（３ｍｇ）を得た。

【０１３４】

【化８４】

【０１３５】

【実施例２７】（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−
（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−
（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノプロ
パン酸（化合物３０）の合成 ａ） （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−（メトキシメチ
ル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルボキサミ
ドの合成 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−
２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルボキサミド（４
７０ｍｇ，参照：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．２，３２７−３３５，１
９９７）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、氷冷下
で酸化銀（Ｉ）（０．５ｇ）及びヨウ化メチル（１．５
ｍｌ）を加えた後、室温で一日間攪拌した。その後、不
溶性物質を濾過して取り除き、その濾液を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出剤；塩化メチレン：メタノール＝２０：１（ｖ／
ｖ）］で精製し、褐色オイル状の標題の化合物（４７０
ｍｇ）を得た。

【０１３６】

【化８５】 ｂ） ２−｛３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−６−（メトキシメチル）−２−オキソピペリジ
ル｝酢酸の合成 前記ａ）で得た化合物（４７０ｍｇ）を実施例１−ａ）
と同様の方法で反応させ、浅黄色泡状の標題の化合物
（３８２ｍｇ）を得た。

【０１３７】

【化８６】 ｃ） Ｎ−１−［２−（２Ｓ）−２−（２−（６−シア
ノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリ
ジニル）−２−オキソエチル−６−（メトキシメチ
ル）］−２−オキソ−（３−ピペリジル））−（ｔ−ブ
トキシ）カルボキサミドの合成 前記ｂ）で得た化合物（３８２ｍｇ）と２−［２−
（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］−１−エ
チルインドール−６−カルボニトリル（３２４ｍｇ）を
実施例１−ｂ）とを同様の方法で反応させ、白色泡状の
標題の化合物（３７１ｍｇ）を得た。

【０１３８】

【化８７】 ｄ） （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジ
ル）］カルバモイル｝−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボ
ニルアミノ］プロパン酸ベンジルの合成 前記ｃ）で得た化合物（３７１ｍｇ）を実施例２−ａ）
と同様の方法で反応させ、浅黄色泡状の化合物（１９０
ｍｇ）を得た後、更に該化合物を実施例６−ａ）と同様
の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（３０３ｍ
ｇ）を得た。

【０１３９】

【化８８】 ｅ） （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−
２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリ
ジル）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸の合成 前記ｄ）で得た化合物（３０３ｍｇ）を実施例２−ｃ）
と同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の標題の化合物
（９０ｍｇ）を得た。

【０１４０】

【化８９】

【０１４１】

【実験例１】トロンビン及びトリプシンに対する抑制活
性 本発明の化合物を５０％メタノールに溶解して多様な
濃度にした後、その２０μｌずつをマイクロプレートウ
エルに分注した後、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ト
リス ＨＣｌ（ｐＨ８．０）及び２ｍＭ 合成基質（Ｎ−
ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニ
リド，Ｓｉｇｍａ Ｂ−７６３２）を含む反応媒質１６
０μｌを添加した。その後、各ウエルに０．１％ウシ血
清アルブミンを含むヒトトロンビン溶液（５ units／ｍ
ｌ、Ｓｉｇｍａ Ｔ−６７５９，Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．製
造）２０μｌを加え常温で反応を開始してから２０分後
に、４０５ｎｍでの吸光度を測定して基質の加水分解の
程度を確認した。化合物を添加していない時の吸光度の
変化に対し１／２の吸光度変化を示した化合物の濃度を
ＩＣ₅₀値として表し、トロンビン抑制活性を示した。

【０１４２】本発明による化合物のトロンビン抑制活性
を表２に示した。

【０１４３】

【実験例２】ラットの血漿でのトロンビン時間（ｔｈｒ
ｏｍｂｉｎ ｔｉｍｅ：ＴＴ）の測定 一晩絶食させた２２０±２０ｇ（６〜７週齢）のＳ．
Ｄ．系雄ラットを用い、薬物投与直前に心臓より採血し
た後、５０％ ＰＥＧ４００に溶かした本発明の化合物
を経口投与し、３０、６０、１２０、２４０分後に採血
を行った。該血液に、０．１０８Ｍクエン酸ナトリウム
を９：１の容量比で混合し、４℃で５分間遠心分離（１
５，０００ｒｐｍ）を行ってから血漿のみを分離し、Ｔ
Ｔ測定を行う前まで−２０℃で保管した。ＴＴ測定法は
次の通りである。

【０１４４】血漿５０μｌにオーレン緩衝液（Ｏｗｒｅ
ｎ’ｓ ｂｕｆｆｅｒ）２００μｌを加えた後、該希釈
血漿を血液凝固測定用ガラス瓶に１００μｌずつ分注
し、３７℃で２分間培養した。次いで、該ガラス瓶に前
培養した２０Ｕ／ｍｌのトロンビン１００μｌを加え、
凝血が起こるまでの時間（ＴＴ）を測定した。薬物投与
後のラット血漿のＴＴと薬物投与前のラット血漿のＴＴ
との比を求め、下記の表２に示した。

【０１４５】

【表２】

【０１４６】

【実験例３】薬物動力学的試験 試験方法：体重２２０±２０ｇのＳＤ系雄ラットを２４
時間絶食させた後、エーテルで麻酔し、大腿部静脈及び
動脈に挿管（ｃａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）した後、生理食
塩水に溶解した実施例２の化合物を静脈注射及び経口で
投与した。その後、各時間ごとに採血した血液に直ちに
メタノールを加え、遠心分離（１５,０００ｒｐｍ，５
分，４℃）を行った後、その上層を定量的に採り、２５
４ｎｍでＤＡＤ検出器（Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔ
ｅｃｔｏｒ）を用い、ＨＰＬＣで血液中の薬物濃度を分
析した。 試験結果：実施例２の化合物を静脈及び経口で投与した
後、分析された各時間ごとの血中濃度を表３及び４に夫
々示し、薬物動力学的パラメータを表５に示した。これ
らの表に記載の結果より分かるように、実施例２の化合
物は静脈内に投与された時、血中から体内に速やかに分
布し、ゆっくりと消失した。また、ラットにおける血中
消失半減期（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ−ｌｉ
ｆｅ）は１４分、生物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａ
ｂｉｌｉｔｙ）は５３．６％で、非常に優れた結果を示
していた。

【０１４７】

【表３】

【０１４８】

【表４】

【０１４９】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 (72)発明者 バク，チャン ヒー 大韓民国 442−470 キョンギド スウ ォンシ パルダルグ ヨントンドン 955−１，ファンゴル ビレッジ ジュ ゴンアパート 129−1201 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 403/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の化学式（１） 【化１】 （式中、ＡはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄
   −アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
   ル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されてもよ
   いＣ₂−Ｃ₆−アルキレンを示し、Ｒ¹は水素原子を示す
   か、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルまたはフェニルで置換されても
   よいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｒ²及びＲ³は夫々独立
   に水素原子を示すか、夫々カルボキシ、ハロゲン、カル
   バモイル、アミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄
   −アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、
   ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルまたはＣ
   ₁−Ｃ₄−アルコキシカルバモイルで一置換または多置換
   されてもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁−Ｃ₅−アル
   カノイルを示す。） で示される化合物、その薬剤学的に許容される塩または
   立体異性体。
2. 【請求項２】Ａがメチル、エチル、フルオロメチル、メ
   トキシメチルまたはヒドロキシメチルで置換されてもよ
   いエチレン、プロピレンまたはブチレンを表す請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹が水素原子、メチル、イソプロピルま
   たはベンジルを表す請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ²及びＲ³が夫々独立に水素原子、メチ
   ル、エチル、３−カルボキシプロピル、カルボキシメチ
   ル、３−アミノ−３−カルボキシ−プロパノイル、３−
   カルバモイル−３−アミノ−プロパノイル、４−アミノ
   −４−カルボキシ−ブチリル、４−カルバモイル−４−
   アミノ−ブチリル、３−メチルスルホニルアミノ−３−
   カルボキシ−プロパノイル、３−ジエチルアミノ−３−
   カルボキシ−プロパノイル、３−ヒドロキシ−３−カル
   ボキシ−プロパノイルまたは３−カルバモイル−２−ア
   ミノ−プロパノイルを表す請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３
   Ｓ）−３−アミノ−２−オキソアザパーヒドロエピニ
   ル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−
   エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物
   １）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
   （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
   チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
   ソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸
   （化合物２）； ２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
   （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
   チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
   ソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢酸（化
   合物３）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
   （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
   チル）ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチ
   ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］ア
   ミノ｝ブタン酸（化合物４）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
   （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
   チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
   ソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブ
   タン酸（化合物５）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
   Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
   ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
   チル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］
   カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物６）； ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−ア
   ミノ−２−オキソピロリジニル）アセチル）ピロリジン
   −２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カ
   ルボキサミジン（化合物７）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
   （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
   チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
   ソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物
   ８）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
   Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
   ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
   チル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイ
   ル｝−２−アミノプロパン酸（化合物９）； ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（３
   Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジニル）−３−メ
   チルブタノイル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１
   −エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１
   ０）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−
   ２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
   −イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イソプロピ
   ル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３
   −イル］アミノ｝ブタン酸（化合物１１）； ２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−
   ２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
   −イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ−１−ベ
   ンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ア
   ミノ｝酢酸（化合物１２）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−
   オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン
   −２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カ
   ルボキサミジン（化合物１３）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
   （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
   チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
   ソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１
   ４）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物１５）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモ
   イル｝−（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物１
   ６）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｓ）−
   ３−アミノ−３−カルバモイル−Ｎ−エチルプロパノイ
   ルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２
   Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
   ンドール−６−カルボキサミジン（化合物１７）； （２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
   Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
   ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
   チル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイ
   ル｝−２−アミノプロパン酸（化合物１８）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｒ）−
   ３−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−
   ２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリ
   ジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６
   −カルボキサミジン（化合物１９）； ４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−アミノブタン酸（化合物２０）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（４Ｓ）−
   ４−アミノ−４−カルバモイルブタノイルアミノ）−２
   −オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジ
   ン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−
   カルボキサミジン（化合物２１）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパン酸
   （化合物２２）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）プロパン酸（化合物２
   ３）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（化合物２４）； （２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
   Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
   ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
   チル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイ
   ル｝−２−アミノブタン酸（化合物２５）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−
   ２−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−
   ２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリ
   ジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６
   −カルボキサミジン（化合物２６）； ２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｒ）−
   ２−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−
   ２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリ
   ジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６
   −カルボキサミジン（化合物２７）； ２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ、６Ｓ）−
   ３−アミノ−６−（フルオロメチル）−２−オキソピペ
   リジル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−
   １−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物
   ２８）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
   （６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ
   −（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノプ
   ロパン酸（化合物２９）；及び （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−６
   −（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジ
   ル）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物
   ３０）よりなる群から選択される請求項１に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）
   −２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
   ２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
   ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］ア
   ミノ｝ブタン酸（化合物２）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
   （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
   チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
   ソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブ
   タン酸（化合物５）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
   Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
   ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
   チル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］
   カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物６）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
   Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
   ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
   チル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイ
   ル｝−２−アミノプロパン酸（化合物９）； ４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
   （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
   チル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２−オキ
   ソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１
   ４）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物１５）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモ
   イル｝−（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物１
   ６）； ４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−アミノブタン酸（化合物２０）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）プロパン酸（化合物２
   ３）； ３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
   −オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２
   Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（化合物２４）； （２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２
   Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エチルインドー
   ル−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
   チル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイ
   ル｝−２−アミノブタン酸（化合物２５）； （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
   （６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ
   −（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノプ
   ロパン酸（化合物２９）；及び （２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−
   （２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
   ル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−６
   −（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジ
   ル）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物
   ３０）よりなる群から選択される請求項５に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】活性成分として請求項１に定義された有効
   量の化学式（１）の化合物、またはその薬剤学的に許容
   される塩若しくは立体異性体、及び薬剤学的に許容され
   る担体を含有するトロンビン抑制組成物。
8. 【請求項８】血栓症の予防及び治療剤として有用に用い
   られる請求項７に記載のトロンビン抑制組成物。
9. 【請求項９】経口投与用に剤型化された請求項７に記載
   のトロンビン抑制組成物。
10. 【請求項１０】（ａ） 下記化学式（６） 【化２】 の化合物を下記化学式（５） 【化３】 （式中、Ａ及びＲ¹は請求項１での定義と同一であり、
    Ｐはアミノ保護基を示す）の化合物と縮合反応させ下記
    化学式（４） 【化４】 （式中、Ａ、Ｒ¹及びＰは前に定義した通りである）の
    化合物を得た後、該化学式（４）の化合物を脱保護基化
    させ下記化学式（３） 【化５】 （式中、Ａ及びＲ¹は前に定義した通りである）の化合
    物を生成し、該化学式（３）の化合物のシアノ基をアミ
    ジノ基に転換させ、下記化学式（１ａ） 【化６】 （式中、Ａ及びＲ¹は前に定義した通りである）の化合
    物を生成するか； （ｂ） 化学式（３）の化合物を、下記化学式（７） 【化７】 （式中、Ｒ^2′は請求項１で定義したＲ²と同一であり
    （ただし、Ｒ^2′は水素ではない）、Ｘは反応性離脱基
    を示す）及び下記化学式（８） 【化８】 （式中、Ｒ^3′は請求項１で定義したＲ³と同一であり
    （ただし、Ｒ^3′は水素ではない）、Ｘは前に定義した
    通りである）の化合物のうち、いずれか一方または両方
    とカップリング反応させ、下記化学式（２） 【化９】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^2′ 及びＲ^3′ は前に定義した通
    りであり、びＲ¹は請求項１での定義と同一であり、
    ｍ及びｎは夫々独立に０または１の整数を示し、ｐは２
    −（ｍ＋ｎ）の整数を示す。）の化合物を得た後、該化
    学式（２）の化合物のシアノ基をアミジノ基に変換さ
    せ、下記化学式（１ｂ） 【化１０】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^2′ 、Ｒ^3′ 、ｍ、ｎ及びｐは前
    に定義した通りである）； 又は （ｃ） 必要に応じ、化学式（１ｂ）の化合物を加水分
    解してカルボキシ基を含有する化学式（１）の化合物を
    生成することを特徴とする請求項１に定義された化学式
    （１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩および立
    体異性体。