JP3258297B2 - 抗血栓症薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、手術、重病、麻
痺、悪性疾患、長期固定性外傷、下肢ギブス着用、また
は下肢もしくは骨盤の骨折の後の深部静脈血栓症（ＤＶ
Ｔ）；反復性ＤＶＴ；前病歴がある場合の妊娠中ＤＶ
Ｔ；血栓崩壊療法後の再閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管
疾患；急性心筋梗塞；不安定狭心症；動脈細動；血栓症
性発作；一過性虚血性発作；播種性血管内凝固；体外回
路における凝固；動静脈シャントおよび血管グラフト
（冠動脈バイパスグラフトを含む）の閉塞；ならびに血
管形成術後の再狭窄および閉塞の予防および／または治
療を含めた多様な療法分野に有用な抗血栓症薬である一
連のインダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体に関
する。それらの化合物は血栓崩壊療法の補助としても利
用できる。

【０００２】本発明化合物は、凝固カスケードの最終セ
リンプロテアーゼ酵素であるトロンビンの、有効かつ選
択的阻害薬である。トロンビンの主な機能はフィブリノ
ーゲンを開裂してフィブリンにすることであり、フィブ
リンは線状不溶性ポリマーを形成し、これはＸＩＩＩａ
因子により架橋し、この因子自身はトロンビンにより活
性化される。さらに、トロンビンはこのカスケードの初
期にＶおよびＶＩＩＩ因子の活性化によりそれ自身の産
生を制御する。トロンビンは細胞レベルでも重要な作用
をもち、特異的受容体に作用して血小板凝集、内皮細胞
活性化および線維芽細胞増殖を引き起こす。したがって
トロンビンは止血および血栓形成において中心的な調節
の役割をもつ。

【０００３】したがって有効かつ選択的な、経口により
生体内利用可能なトロンビン阻害薬が、血栓形成を好都
合に療法制御するための魅力ある目標となるのは明らか
である。さらに、トロンビンは神経突起の退縮を引き起
こす効力をもち、したがってトロンビン阻害薬は急性お
よび慢性の神経変性性障害を処置するのに有効な療法用
途をもつ。さらに、本明細書に開示する化合物は炎症性
障害および瘢痕形成の処置ならびに創傷の治癒に有用で
ある。

【０００４】

【従来の技術】アルギニン誘導体は基質模倣体として有
効であるためトロンビン阻害薬として開発され、この研
究からアルガトロバン（ａｒｇａｔｒｏｂａｎ）が見出
された（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｒ
ｅｖ．，１９９１，９，２４７参照）。次いで他の研究
グループが他の構造体にアルギニン機能を発現させよう
とした。たとえば国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−９５／
１３２７４号には、抗血栓症薬としてのアミジノフェニ
ルアラニンおよびアミジノピリジルアラニン誘導体が開
示されている。トロンビン阻害薬のうちアルギニン模倣
体というテーマでの他のバリエーションは、特に欧州特
許出願第Ａ−０６２３５９５号に開示されるグアニジニ
ル置換およびアミジニル置換複素環式化合物により提供
される。しかし一般に塩基性アルギニン、アミジンまた
はグアニジン官能基をもつ化合物は経口による生体内利
用能に乏しく、またそれらはトロンビンのほかトリプシ
ンも阻害するので選択性が低い。

【０００５】３−アミノ−２−ピリドンアセトアミドテ
ンプレートを含むトロンビン阻害薬は、コルバス・イン
タナショナル社が国際特許出願公開第ＷＯ９６／１８６
４４号に、ＣＯＲテラポイティクス社が国際特許出願公
開第ＷＯ９８／１６５４７号に開示した。国際特許出願
公開第ＷＯ９６／１８６４４号および国際特許出願公開
第ＷＯ９８／１６５４７号に開示されたタイプの化合物
はアルギニン模倣体としてのグアニジノ官能基を含み、
アルデヒドまたは活性化カルボニルフラグメントが存在
するため不可逆的なトロンビン阻害薬であると思われ
る。

【０００６】３−アミノ−２−ピリドンまたはピラジノ
ンアセトアミドフラグメントを含み、グアニジンまたは
アミジンではないアルギニン模倣体を含むトロンビン阻
害薬は、メルク社が国際特許出願公開第ＷＯ９７／４０
０２４、ＷＯ９７／０１３３８、ＷＯ９７／３０７０
８、ＷＯ９８／０９９８７、ＷＯ９９／１１２６７号お
よびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，１９９７，７，ｐ１４９７；１９９８，８，ｐ１７
１９；１９９８，８，ｐ８１７に開示している。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、経口に
よる良好な生体内利用能をもつ有効性の高い選択的可逆
性トロンビン阻害薬である一群の非塩基性または弱塩基
性の二環複素環式アルギニン模倣体を今回見出した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】したがって本発明は、式
Ｉの化合物：

【０００９】

【化１８】 ［式中：Ｒ¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ペルフルオ
ロＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ ₄アルキル、フルオロま
たはクロロであり；Ｒ²は、水素、ＣＨ₃またはＣＦ₃で
あり；Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ペルフルオロ
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ ₄アルキル、フルオロまた
はクロロであり；Ｒ⁴は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル
であり；Ｒ⁵は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ⁶は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
Ｃ₃〜Ｃ₆炭素環（たとえばシクロプロピル）、またはＣ
₃〜Ｃ₆炭素環Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ここでアルキル
および炭素環は所望によりＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフル
オロで置換されていてもよく（たとえばペルフルオロＣ
₁〜Ｃ₄アルキル）、炭素環は０、１またはそれ以上の二
重結合を含み；あるいはＲ⁵とＲ⁶は一緒に２または３個
の炭素原子を含む架橋鎖を形成し；Ｙは、水素、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはＣＦ₃であり；Ｗ
およびＸは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮであ
り；Ｖは、ＣまたはＮであり；Ｂ−Ａ−は下記のフラグ
メントのいずれか１つであり：

【００１０】

【化１９】 これらにおいて：Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、−
（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、または−ＣＨ₂Ｏ−
（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）であるか、あるいはＲ⁸
とＲ⁹は一緒にＮ（Ｒ¹²）として存在する窒素原子を含
む４〜６員環を形成し；ｍは０、１または２（好ましく
はｍ＝１）であり、ただしｍが１または２である場合Ａ
は−Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）−を表し；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立
して、水素、または所望により鎖中もしくは鎖末端に酸
素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され；
あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹はそれらが結合している窒素原
子と一緒に４〜６員飽和複素環を形成し、環が６員環で
ある場合は所望により１個の酸素原子またはＮ（Ｒ¹²）
として存在する窒素原子をさらに１個含むことができ；
Ｒ¹²は、水素、または所望により鎖中もしくは鎖末端に
酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｂは
フェニルであるか、または酸素、硫黄および窒素から独
立して選択される異種原子を最高２個含んでいてもよい
５もしくは６員芳香族複素環であり；Ｒ⁷は（Ｂがフェ
ニルまたは芳香族複素環である場合）、１個またはそれ
以上の水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ペルフルオロＣ₁〜Ｃ₆
アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ペルフルオロＯＣ₁〜
Ｃ₆アルキル、フルオロ、クロロ、または下記のフラグ
メントのいずれか１つであり： −（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹） ｛ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は前記に定義したものであり、
ｐは０または１である｝；

【００１１】

【化２０】 ｛ここでＱはそれが結合している炭素原子と一緒に、１
個の窒素原子を含む５もしくは６員複素環（好ましくは
飽和）であり、該複素環は所望によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル
で置換されていてもよく、ｑは１または２である｝； −（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−（ＣＨ₂）_s−Ｎ
（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶） ｛ここでｒおよびｓは独立して０、１または２であり、
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して、水素、または所望により鎖
中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄ア
ルキルであるか、あるいはＲ¹³およびＲ¹⁴はそれらが結
合している炭素原子と一緒に４〜６員飽和炭素環を形成
し；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して、水素、または所望によ
り鎖中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜
Ｃ₄アルキルから選択されるか、あるいはＲ¹⁵およびＲ
¹⁶はそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員飽
和複素環を形成し；あるいはＲ¹³またはＲ¹⁴の一方、お
よびＲ¹⁵またはＲ¹⁶の一方はそれらが結合している炭素
原子および窒素原子と一緒に４〜６員飽和複素環を形成
し、この場合Ｒ¹³またはＲ¹⁴の他方は水素またはＣ₁〜
Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶の他方は水素、ま
たは所望により鎖中もしくは鎖末端に酸素原子を含んで
もよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルである｝；あるいはＲ⁷−Ｂは
下記の二環式フラグメント（これらにおいてＲ¹²は前記
に定義したものである）のいずれか１つを表し：

【００１２】

【化２１】 ただし、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がすべて水素であることは
できず、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹のうち１個のみが１個の窒
素原子を含み、またはＲ⁸とＲ⁹が一緒に環を形成してい
る場合、該環は窒素原子を１個だけ含み、Ｒ⁸またはＲ⁹
のうち一方は２個の窒素原子を含む下記のフラグメント
であってもよく：

【００１３】

【化２２】 （上記のただし書きは以下の節の対象には適用されな
い）あるいはＢは、１または２個の異種原子を含む４〜
７員飽和または部分飽和複素環であり、異種原子のうち
少なくとも１個は窒素であり、他方は独立して酸素、硫
黄および窒素から選択され；その際Ｒ⁷は（Ｂが飽和ま
たは部分飽和複素環である場合）１個またはそれ以上の
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆炭素環、またはＣ₃〜Ｃ₆炭
素環Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、該炭素環は０、１個また
はそれ以上の二重結合を含み、アルキルおよび炭素環は
酸素、硫黄および窒素から選択される異種原子を所望に
より１個含んでいてもよく（すなわちアルキルについて
は異種原子は鎖中または鎖末端にある）、さらに１個ま
たはそれ以上のフルオロ、または所望によりアルキル鎖
中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄ア
ルキルで所望により置換されていてもよい］およびその
薬剤学的に許容しうる塩類を提供する。

【００１４】したがって本発明によれば、塩基性（窒素
含有）中心が式Ｉの種々の位置にあることができ、ただ
し本発明の各化合物はｐＫａ（対応する共役酸のイオン
化定数の対数として定義）が６より大きな（たとえば
６．５）単一塩基性中心を含むべきである。

【００１５】上記の定義において、別途指示しない限
り、３個以上の炭素原子をもつアルキルおよびアルコキ
シ基は直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。本明
細書中でＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル含有
フラグメントは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルお
よびｔ−ブチルを意味する。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルには、さ
らに種々の直鎖および分枝鎖ペンチルおよびヘキシルフ
ラグメントが含まれる（ただしＣ₁〜Ｃ₄が好ましい）。

【００１６】本明細書中で用いるＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキ
ルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルを意味する。本明細書中で、所望
により鎖中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ
₁〜Ｃ₆アルキルには、式−（ＣＨ₂）_t−Ｏ−（ＣＨ₂）_u
−ＣＨ₃の部分が含まれ、式中のｔは１〜５、ｕは０〜
４である。同じ定義のＣ₁〜Ｃ₄アルキルにおいては、ｔ
は１、２または３、ｕは０、１または２である。

【００１７】下記のものは、独立して好ましいサブクラ
スの式Ｉの化合物を表す。Ｒ¹が水素またはメチル（最
も好ましくは水素）である。Ｒ²が水素またはメチルで
ある。

【００１８】Ｒ³が水素またはメチル（最も好ましくは
水素）である。Ｒ⁴が水素である。Ｒ⁵が水素である。

【００１９】Ｒ⁶が所望によりフルオロで置換されてい
てもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル（たとえばメチル）、または
Ｃ₃〜Ｃ₆炭素環であるか、あるいはＲ⁵とＲ⁶は一緒に２
または３個の炭素原子を含む架橋鎖を形成している。

【００２０】Ｙが水素、クロロまたはブロモである。Ｖ
がＣである。ＷがＣＨまたはＮである。

【００２１】ＸがＣＨまたはＮである。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹
が独立して、水素、または所望により鎖中に酸素原子を
含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表すか、あるいはＲ¹⁰
およびＲ¹¹はそれらが結合している窒素原子と一緒に５
もしくは６員複素環を形成し、環が６員環である場合は
所望により１個の酸素原子またはＮ（Ｒ¹²）として存在
する窒素原子を含むことができる。

【００２２】Ｒ¹²が水素、または所望により鎖中もしく
は鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルで
ある。Ｂがフェニルであるか、または１個の窒素原子を
含む６員芳香族複素環であり、フェニルまたは複素環は
所望によりフルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、また
はＯＣ₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていてもよい。

【００２３】同様に好ましいサブクラスの式（Ｉ）の化
合物において、Ｂ−Ａ−はＢ−ＣＨ ₂−Ｃ（Ｒ⁸）
（Ｒ⁹）、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、または−
ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を表し、ここ
でＲ⁸およびＲ⁹は独立して水素であるか、あるいはＲ⁸
とＲ⁹は一緒にＮ（Ｒ¹²）を含む４〜６員環を形成し、
ｍは０、１または２であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は前記に定
義したものである。より好ましくは、Ｂ−Ａ−がＢ−Ｃ
Ｈ₂−Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）を表す場合、Ｂは好ましくはフ
ェニルである。

【００２４】Ｂ−ＣＨ₂−Ｃ^*（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）中のＣ^*が
キラルである場合、Ｓ−鏡像異性体が好ましい。好まし
いサブクラスの化合物において、Ｂはフェニルであり、
Ｒ⁷は−（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−（ＣＨ₂）_s
−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）であり、ここでｒ、ｓおよびＲ¹³
〜Ｒ¹⁶は前記に定義したものである。

【００２５】Ｂがフェニルである場合、好ましくはＲ⁷
はフェニル環の３位（１位は‘Ａ’部分への結合部位と
する）に結合している。他の好ましいサブクラスの化合
物において、Ｂは１または２個の異種原子を含む４〜７
員飽和または部分飽和複素環であり、異種原子のうち少
なくとも１個は窒素であり、他方は酸素、硫黄および窒
素から選択され；その際Ｒ⁷はＲ¹⁷であり、これは複素
環の窒素原子において置換されており、１個またはそれ
以上のＣ ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆炭素環、またはＣ₃
〜Ｃ₆炭素環Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され、該炭素環
は０、１個またはそれ以上の二重結合を含み、アルキル
および炭素環は酸素、硫黄および窒素から選択される異
種原子を所望により１個含んでいてもよく、さらに１個
またはそれ以上のフルオロ、または所望によりアルキル
鎖中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄
アルキルで所望により置換されていてもよい。より好ま
しくは、飽和または部分飽和複素環は所望によりさらに
Ｒ¹⁸で置換されていてもよく、これは独立して１個また
はそれ以上のＣ ₁〜Ｃ₆アルキルおよびペルフルオロＣ₁
〜Ｃ₆アルキルから選択され、アルキルは所望により鎖
中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよい。さらに好
ましくは、複素環は５または６員飽和複素環であり、Ｂ
−ＡはＢ−Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）であり、ここでＲ⁸および
Ｒ⁹は前記に定義したものである。

【００２６】好ましくは、複素環は‘Ａ’部分に対し２
位（すなわち窒素の隣）で結合している。好ましくは、
Ｒ¹⁷のＣ₃〜Ｃ₆炭素環およびＣ₃〜Ｃ₆炭素環Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル部分は、所望により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロア
ルキル（たとえばシクロペンチル）またはＣ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキルＣ₁〜Ｃ₄アルキル（たとえばシクロプロピル
メチル）である。より好ましくはＲ¹⁷はシクロプロピル
メチルである。

【００２７】より具体的には、Ｒ⁷−Ｂ−Ａの好ましい
基は下記のものである：

【００２８】

【化２３】 （ｉ）、（ｊ）および（ｋ）中のＲ¹⁷およびＲ¹⁸は前記
に定義したものである。

【００２９】基（ａ）〜（ｋ）の例を下記に示す： 基（ａ）

【００３０】

【化２４】 基（ｂ）

【００３１】

【化２５】 （フラグメント（ａ）および（ｂ）についてはＳ−鏡像
異性体が好ましい） 基（ｃ）

【００３２】

【化２６】 基（ｄ）

【００３３】

【化２７】 基（ｅ）

【００３４】

【化２８】 基（ｆ）

【００３５】

【化２９】 基（ｇ）

【００３６】

【化３０】 基（ｈ）

【００３７】

【化３１】 基（ｉ）

【００３８】

【化３２】 基（ｊ）

【００３９】

【化３３】 基（ｋ）

【００４０】

【化３４】 本発明による好ましい化合物は下記のものである：
（Ｒ，Ｓ）−２−［３−［（２−アミノ−１−ベンジル
エチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イ
ルメチル）アセトアミド；２−［３−（３−［（ジメチ
ルアミノ）メチル］フェネチルアミノ）−６−メチル−
２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−
インドール−５−イルメチル）アセトアミド；２−［３
−クロロ−５−（３−［（ジメチルアミノ）メチル］フ
ェネチルアミノ）−２−メチル−６−オキソ−１（６
Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イ
ルメチル）アセトアミド；２−［３−［（１Ｓ）−１−
ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−６
−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ
−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アセトアミ
ド；２−［３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメ
チルアミノ）エチル］アミノ−５−クロロ−６−メチル
−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ
−インドール−５−イルメチル）アセトアミド；２−
［３−｛［（２Ｒ，Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２
−フェニルプロピル］アミノ｝−６−メチル−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチル）アセトアミド；Ｎ−［（３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−２−［６
−メチル−３−（［３−［（メチルアミノ）メチル］フ
ェネチル］アミノ）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジ
ニル］アセトアミド；２−［３−｛［（１Ｓ）−１−ベ
ンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−６
−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ
−［（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メ
チル］アセトアミド；２−［３−｛［３−（３−アゼチ
ジニル）フェネチル］アミノ｝−６−メチル−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−
１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
チル］−２−［６−メチル−３−｛［３−（１−メチル
−３−アゼチジニル）フェネチル］アミノ｝−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド；２−［３
−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチ
ル｝フェネチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ
−インドール−５−イル）メチル］アセトアミド；２−
［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）
ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル
−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミ
ド；２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピ
ロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−
１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
チル］−２−［６−メチル−２−オキソ−３−
（｛［（２Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イルピロリジニル］メチル｝アミノ）−１（２Ｈ）−
ピラジニル］アセトアミド；Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ
−インドール−５−イル）メチル］−２−［６−メチル
−３−［（｛（２Ｒ）−１−［（１−メチルシクロプロ
ピル）メチル］ピロリジニル｝メチル）アミノ］−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド；２−
［３−（｛［（２Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−
１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
チル］−２−［６−メチル−３−（｛［（２Ｒ）−１−
ネオペンチルピロリジニル］メチル｝アミノ）−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド；２−
［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニル］
メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−イル）メチル］アセトアミド；２−［３−
（｛［（２Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イル）メチル］アセトアミド；２−
［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジニ
ル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イル）メチル］アセトアミド；２−
［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）
ピペリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル
−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミ
ド；およびその薬剤学的に許容しうる塩類。

【００４１】好ましくは、本発明化合物は下記のものか
ら選択される：２−［３−（３−［（ジメチルアミノ）
メチル］フェネチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール
−５−イルメチル）アセトアミド；２−［３−［（１
Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］
アミノ−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジ
ニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ア
セトアミド；Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−
５−イル）メチル］−２−［６−メチル−３−（［３−
［（メチルアミノ）メチル］フェネチルアミノ）−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド；２−
［３−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メ
チル｝フェネチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１
Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミド；２
−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトア
ミド；２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル
ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル
−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミ
ド；２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリ
ジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ
−インドール−５−イル）メチル］アセトアミド；およ
びその薬剤学的に許容しうる塩類。

【００４２】多くの式（Ｉ）の化合物は１またはそれ以
上の不斉中心を含み、したがって光学異性体の形で存在
することは理解されるであろう。本発明はそのような鏡
像異性体およびその混合物（そのラセミ混合物を含む）
をもすべて包含する。さらに、式Ｉの化合物の可能なジ
アステレオマー形（個々のジアステレオマーおよびその
混合物）すべてが本発明の範囲に含まれる。

【００４３】たとえばＲ⁸とＲ⁹が異なる場合、下記フラ
グメントのＣ^*：

【００４４】

【化３５】 は不斉中心をなすであろう。

【００４５】フラグメントＢ−Ｃ^*（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）−を
含む化合物において、Ｓ−鏡像異性体の方がＲ−鏡像異
性体より実質的に活性が高いことが見出された。基
（ａ）および（ｂ）においてはＳ−鏡像異性体が好まし
く、基（ｉ）および（ｊ）においてはＲ−鏡像異性体が
好ましく（キラル炭素を星印で示す）、基（ｋ）におい
てはＳ−鏡像異性体が好ましい。

【００４６】本発明の他の態様によれば、式（Ｉ∝）の
化合物：

【００４７】

【化３６】 ［式中：Ｒ¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ペルフルオ
ロＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ ₄アルキル、フルオロま
たはクロロであり；Ｒ²は、水素、ＣＨ₃またはＣＦ₃で
あり；Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ペルフルオロ
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ ₄アルキル、フルオロまた
はクロロであり；Ｒ⁴は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル
であり；Ｒ⁵は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ⁶は、水素、シクロプロピル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ペ
ルフルオロＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロまたはクロロで
あり；あるいはＲ⁵とＲ⁶は一緒に２または３個の炭素原
子を含む架橋鎖を形成し；Ｙは、水素、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、メチルまたはＣＦ₃であり；ＷおよびＸは
独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮであり；Ｂ−Ａ
−は下記のフラグメントのいずれか１つであり：

【００４８】

【化３７】 これらにおいて：Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、−
（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、または−ＣＨ₂Ｏ−
（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）であるか、あるいはＲ⁸
とＲ⁹は一緒にＮ（Ｒ¹²）として存在する窒素原子を含
む４〜６員環を形成し；ｍは０、１または２であり（好
ましくはｍ＝１）、ただしｍが１または２である場合Ａ
は−Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）−を表し；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立
して、水素、または所望により鎖中もしくは鎖末端に酸
素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され；
あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹はそれらが結合している窒素原
子と一緒に４〜６員飽和複素環を形成し、環が６員環で
ある場合は所望により１個の酸素原子またはＮ（Ｒ¹²）
として存在する窒素原子１個を含むことができ；；Ｒ¹²
は、水素、または所望により鎖中もしくは鎖末端に酸素
原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｂはフェ
ニルであるか、または酸素、硫黄および窒素から独立し
て選択される異種原子を最高２個含んでいてもよい５も
しくは６員芳香族複素環であり；Ｒ⁷は、１個またはそ
れ以上の水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ペルフルオロＣ₁〜
Ｃ ₄アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ペルフルオロＯＣ₁
〜Ｃ₄アルキル、フルオロ、クロロ、または下記のフラ
グメントのいずれか１つであり： −Ｏ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹） ｛ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は前記に定義したものであ
る｝； −（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−（ＣＨ₂）_s−Ｎ
（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶） ｛ここでｒおよびｓは独立して０、１または２であり、
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ルであるか、あるいはＲ¹³およびＲ¹⁴はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒に４〜６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して、水素、または所望により鎖
中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄ア
ルキルから選択されるか、あるいはＲ¹⁵およびＲ¹⁶はそ
れらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員飽和環を
形成し；あるいはＲ¹³またはＲ¹⁴の一方、およびＲ¹⁵ま
たはＲ¹⁶の一方はそれらが結合している炭素原子および
窒素原子と一緒に４〜６員飽和複素環を形成し、この場
合Ｒ¹³またはＲ¹⁴の他方は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル
であり、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶の他方は水素、または所望によ
り鎖中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜
Ｃ₄アルキルである｝；あるいはＲ⁷−Ｂは下記の二環式
フラグメント（これらにおいてＲ¹²は前記に定義したも
のである）のいずれか１つを表し：

【００４９】

【化３８】 ただし、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がすべて水素であることは
できず、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹のうち１個のみが１個の窒
素原子を含み、またはＲ⁸とＲ⁹が一緒に環を形成してい
る場合、該環は窒素原子を１個だけ含み、Ｒ⁸またはＲ⁹
のうち一方は２個の窒素原子を含む下記のフラグメント
であってもよい］

【００５０】

【化３９】 およびその薬剤学的に許容しうる塩類を提供する。

【００５１】本発明の他の態様によれば、以下に示すよ
うに一般式（Ｉ）の化合物、それらの薬剤学的に許容し
うる塩類、およびそのいずれかの許容しうる溶媒和物の
製造方法が提供される。記載した種々の方法において用
いる合成工程の順序は変更でき、特にその基質中に存在
する他の官能基の性質、重要な中間体の入手しやすさ、
および適用すべき保護基の計画（保護基がある場合）に
依存するということは当業者に理解できるであろう。明
らかに、そのような要因は合成工程に用いる試薬の選択
にも影響を与えるであろう。式（Ｉ）の特定の化合物内
での種々の標準的変換により式（Ｉ）の他の化合物が得
られることも理解されるであろう。一例は、適切なアル
デヒドまたはケトンによるＮ−非置換およびＮ−モノ置
換アミンの還元アルキル化、ならびにクロロギ酸α−ク
ロロエチルによる処理に続くメタノリシスによるＮ−メ
チルアミンの脱アルキル化である。さらに、式（Ｉ）に
より定義される化合物を得るための本明細書の実施例お
よび調製例に記載した方法の変法および代替法は、当業
者に自明であろう。

【００５２】したがって本発明の他の態様においては、
式（Ｉ）および（Ｉ∝）の化合物、ならびにその薬剤学
的に許容しうる塩類の製造方法であって、（ａ）式（Ｉ
Ｉ）の酸

【００５３】

【化４０】 を式（ＩＩＩ）の複素環式アミン

【００５４】

【化４１】 と結合させ；または（ｂ）式（ＸＩＩ）の複素環

【００５５】

【化４２】 （式中、Ｚは脱離基、たとえばハロゲンである）を式
（Ｖ）のアミン Ｒ⁷−Ｂ−Ａ−ＮＨ₂ （Ｖ） と結合させ；または（ｃ）式（１ｃ）の複素環

【００５６】

【化４３】 を、還元剤の存在下で式（ＸＸＸＶＩＩ）のカルボニル Ｒ⁷−Ｂ−Ａ₁−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁸ （ＸＸＸＶＩＩ） （式中、Ａ₁はＣ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）、ＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁸）
（Ｒ⁹）またはＣ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）ＣＨ₂である）と結合さ
せ；そして所望により薬剤学的に許容しうる塩に変換す
ることを含む方法が提供される。一般法Ａ 一般式（１ａ）の化合物（反応経路１）は、酸（ＩＩ）
を適切な複素環（ＩＩＩ）の複素環式アミン（反応経路
１）と結合させることにより製造できる。この結合は慣
用されるアミド結合形成法、特に多数のアミノ酸結合変
法のいずれかを用いて行うことができる。たとえば酸
（ＩＩ）を、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物および／または触媒（たとえば４−ジメチル
アミノピリジン）の存在下で、カルボジイミド、たとえ
ば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩により活性化できる。このような結
合は、適切な溶媒、たとえばジクロロメタンまたはＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド中で、所望により第三級アミ
ン、たとえばＮ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミンの存在下に０℃で行うことができる。

【００５７】式（ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＶ）の化
合物から、このカルボン酸エステルの加水分解または水
素化、およびピラジノン環の脱塩素化により製造できる
（Ｒ ¹⁷は、加水分解を受けて対応するカルボン酸を形成
しやすいアリール部分またはアルキル部分である）。こ
の変換は、カルボン酸エステルを接触水素化により除去
する１工程で達成できる（たとえばＲ¹⁷＝ベンジル）。
たとえば一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＶ）の化
合物（Ｒ¹⁷＝ベンジル）から、水素雰囲気下に（好まし
くは６０ｐｓｉ）、適切な溶媒、たとえばメタノール
中、室温で２〜２４時間、触媒量のパールマンズ触媒
（Ｐｅａｒｌｍａｎｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）により処理
することによって得られる。あるいは一般式（ＩＶ）の
化合物を、現在得られる多数の方法でエステル加水分解
することができる。たとえばメタノール、ＴＨＦおよび
水の混合物中、室温で、水酸化リチウムまたは水酸化ナ
トリウムにより処理する。これに続くピラジノンの塩素
置換基の還元は、水素雰囲気下に適切な活性金属触媒
で、たとえば前記のように水素雰囲気下にパールマンズ
触媒で処理することにより、あるいは転移水素化法、た
とえば触媒量のカーボン上パラジウム触媒の存在下にメ
タノール、エタノールまたはイソプロパノール中のギ酸
アンモニウムで処理することにより実施できる。

【００５８】一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ
Ｉ）の化合物を、溶媒、たとえば酢酸エチルまたはＴＨ
Ｆ中で６〜２４時間還流しながら、適切な第三級アミン
塩基、たとえばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンの存在下に、第一級アミン（Ｖ）
で処理することにより製造できる。

【００５９】一般式（ＶＩ）の化合物はグリシンの適切
なエステル誘導体（ＶＩＩＩ）から、Ｈｏｏｒｎａｅｒ
ｔ（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２０，９１９）
の方法で製造できる。

【００６０】反応経路１

【００６１】

【化４４】 一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物
の還元により製造できる（反応経路２）。そのような還
元は多様な試薬を用いて、たとえば水素化アルミニウム
リチウムまたはラネーニッケル触媒上の水素により実施
できる。好ましい条件は、アンモニア２０％を含有する
メタノールを溶媒とし、ラネーニッケルを用いるもので
ある。この反応は最高５０℃の温度で、水素を装填した
オートクレーブ中、最高５０バールの圧力で行われる。
一般式（ＩＸ）においてＷ＝ＣＨ、Ｖ＝Ｃ、Ｒ¹＝Ｒ²＝
Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈである化合物は市販されており、一方、一
般式（ＩＸ）においてＷ＝ＮまたはＣＨ、Ｖ＝Ｃまたは
Ｎ、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ³＝Ｍｅである化合物は前駆
物質（Ｘ）からＨ．Ｄ．ＰｏｒｔｅｒおよびＷ．Ｄ．Ｐ
ｅｔｅｒｓｏｎ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌ
ｌ Ｖｏｌ ＩＩＩ，ｐ６６０）の方法で製造できる。
一般式（ＩＸ）においてＷ＝ＣＨ、Ｖ＝Ｃ、Ｒ²＝Ｃ
Ｈ₃、Ｒ¹＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈである化合物は、市販の５−シ
アノ−１Ｈ−インドールから、Ｐ．Ｎ．Ｊａｍｅｓおよ
びＨ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｃｏｌｌ Ｖｏｌ ＩＶ，ｐ５３９）の方法で３−
位をホルミル化し、続いて非プロトン溶媒、たとえばテ
トラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において、
ホルミル基とシアノ基を適切な還元剤、たとえば水素化
アルミニウムリチウムで同時還元することにより製造で
きる。

【００６２】反応経路２

【００６３】

【化４５】 一般法Ｂ 一般式（１ａ）の化合物を製造するための別法（反応経
路３）は、一般式（ＸＩ）の化合物の還元による脱塩素
化を伴う。一般にこの方法は、水素雰囲気下に適切な活
性金属触媒を用いて、たとえば前記のように水素雰囲気
下にパールマンズ触媒で処理することにより（一般法
Ａ）；または転移水素化法で、たとえばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノール中、触媒量のカーボン
上パラジウム触媒の存在下にギ酸アンモニウムで処理す
ることにより（一般法Ａ）実施できる。反応経路３にお
いてＹの好ましい態様としてクロロが指示されている
が、この反応経路は他のＹ成分にも適用でき、したがっ
て反応経路３には一般原則としてＹを一般的な形で示す
ことができるのは理解されるであろう。さらに、反応経
路３のクロロ脱離基（３位）は一般原則として“脱離
基”（式ＸＩＩ）、たとえばハロゲンとして示すことが
できる。

【００６４】一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＩ
ＩＡ）の化合物を前記一般法Ａに記載した条件に従って
一般式（Ｖ）の第一級アミンで処理することにより製造
できる。一般式（ＸＩＩＡ）の化合物はカルボン酸（Ｘ
ＩＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）の適切なアミンから、
前記一般法により製造できる（一般法Ａ）。化合物（Ｘ
ＩＩＩ）は一般式（ＶＩ）の化合物から、カルボン酸エ
ステル加水分解のための多数の方法で製造できる（一般
法Ａ）。

【００６５】反応経路３

【００６６】

【化４６】 一般式（Ｖ）のアミンは多様な前駆物質から製造でき
る。好ましい経路には、たとえば式（ＸＩＶ）で示す対
応するニトリルからの製造が含まれる（反応経路４）。
ニトリル（ＸＩＶ）からのアミン（Ｖａ）の製造は、ラ
ネーニッケルを水素雰囲気下で用いて、適切なニトリル
を還元することにより達成できる。一般式（ＸＩＶ）の
化合物は一般式（ＸＶ）の化合物から、ハロ置換基、好
ましくはブロモ置換基（便宜上示す）のパラジウム触媒
官能化により製造できる。たとえば化合物（ＸＶ）をギ
酸ナトリウムの存在下に一酸化炭素雰囲気でパラジウム
触媒（酢酸パラジウムまたはトリストリフェニルホスフ
ィンパラジウム）により処理すると、Ｒ⁷＝ＣＨＯの化
合物（ＸＩＶ）が得られる。次いで適切な還元剤（たと
えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下
にプロトン溶媒系（たとえば酢酸、メタノール）中にお
いて第一級または第二級アミンで処理すると、Ｒ⁷＝Ｃ
Ｈ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の一般式（ＸＩＶ）の化合物が得られ
る。あるいは、この反応は慣用される接触水素化条件下
で実施できる。この合成法により、タイプ（ｄ）の好ま
しい化合物を製造できる。関連法において、（ＸＶ）と
Ｎ−ＢＯＣ−３−ヨードアゼチジンから誘導した亜鉛酸
塩とをＳ．Ｂｉｌｌｏｔｔｅ（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９
８，ｐ３７９）の方法と全く同様にパラジウム触媒で相
互結合させると、Ｒ⁷＝Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジン−３−
イルの一般式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。標準法、
たとえばトリフルオロ酢酸または塩化水素を用いるプロ
トノリシスにより窒素を脱保護し、次いで必要ならば適
切なアルデヒドまたはケトンで還元アルキル化すると、
タイプ（ｇ）の好ましい化合物を製造できる。アルデヒ
ドまたはケトン前駆物質の場合、適切な還元剤（たとえ
ばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下に
適切なプロトン溶媒系（たとえば酢酸、メタノール）中
で反応を実施できる。あるいは、慣用される接触水素化
条件下で反応を実施できる。中間体（ＸＶ）を適切な有
機リチウム、たとえばブチルリチウムで金属交換し、系
内でＮ−置換−２−ピロリドンと反応させ、得られた中
間体（ＸＩＶ）（Ｒ⁷＝Ｎ−置換−２−ヒドロキシピロ
リジン−２−イルフラグメント）を水素雰囲気下に、
Ｈ．Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ｍ．Ｎｉｌｌｓｓｏｎおよび
Ｃ．Ｕｌｌｅｎｉｕｓ（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓ
ｃａｎｄｉｎａｖｉａ，Ｂ，３５，１９８１，ｐ６２
５）の合成法と全く同様に、たとえば水素雰囲気下に酸
化白金で直接還元して、中間体（Ｖａ）（Ｒ⁷＝Ｎ−置
換−ピロリジン−２−イルフラグメント）を製造するこ
とができる。この合成法によりタイプ（ｇ）の好ましい
化合物を製造できる。

【００６７】反応経路４

【００６８】

【化４７】 一般式（Ｖｂ）のアミンは多様な前駆物質から製造でき
る。好ましい経路には、アミノ酸誘導体（ＸＶＩ）から
の製造（反応経路５）およびニトリル誘導体（ＸＩＶ）
からの製造が含まれる。Ｐがアミンに適した保護基（好
ましくはＢＯＣ）であるアミノ酸誘導体（ＸＶＩ）から
の製造は、塩化トリメチルシリルの存在下に、非プロト
ン溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中で、アミド結合を水素化アルミニウムリチウ
ム、ボランまたは水素化ホウ素リチウムにより還元する
ことによって達成できる。次いで窒素保護基の除去は、
ジクロロメタンまたはＨＣｌ飽和ジクロロメタン中でト
リフルオロ酢酸を用いて達成できる。一般式（ＸＶＩ）
のアミドは、適切なアミンＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹と市販のアミノ
酸誘導体（ＸＶＩＩ）を結合させることにより製造でき
る。この結合は、慣用されるアミド結合形成法、特に一
般法Ａに記載した多数のアミノ酸結合変法のいずれかに
より達成できる。この合成法によりタイプ（ａ）の好ま
しい化合物を製造できる。

【００６９】反応経路５

【００７０】

【化４８】 一般式（Ｖｃ）のアミン（反応経路６）は、Ｐが適切な
窒素保護基（好ましくはＢＯＣ）である一般式（ＸＶＩ
ＩＩ）の化合物を、適切な非プロトン極性溶媒、たとえ
ばテトラヒドロフラン中で、たとえばブロモアセトニト
リルおよび適切な塩基により処理し、続いてニトリルを
還元し、そしてたとえばジクロロメタン中で、ＨＣｌ飽
和エーテルまたはトリフルオロ酢酸により窒素保護基を
除去することによって製造できる。一般式（ＸＶＩＩ
Ｉ）の化合物は市販されている。この合成法によりタイ
プ（ｂ）の好ましい化合物を製造できる。

【００７１】反応経路６

【００７２】

【化４９】 一般式（Ｖｄ）のアミン（反応経路７）は、一般式（Ｘ
ＩＸ）の中間体から、前記方法で還元することにより製
造できる。一般式（ＸＩＸ）の化合物は一般式（ＸＸ）
の化合物から、一般式（ＸＸ）の化合物を適切な溶媒、
たとえばテトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で
シアン化ナトリウムと反応させることにより製造でき
る。一般式（ＸＸ）の化合物は一般式（ＸＸＩ）の化合
物から、Ｌ．ＨｏｒｎｅｒおよびＥ．Ｈ．Ｗｉｎｋｅｌ
ｍａｎｎ，ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ，１９５
９，７１，３４９に概説されたように、たとえばＮ−ブ
ロモスクシンイミドを用いた臭素化により製造できる。
中間体（ＸＸＩ）は一般式（ＸＸＩＩ）の化合物から、
Ｃｉｇａｎｅｃｋ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，
５７，４５２１）の方法またはＣａｌｄｅｒｗｏｏｄ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９
７，３８，１２４１）の方法に従ってシアノ基の炭素原
子を求核攻撃することにより製造できる。この合成法に
よりタイプ（ｄ）の好ましい化合物を製造できる。

【００７３】反応経路７

【００７４】

【化５０】 一般式（Ｖｅ）のアミン（反応経路８）は、市販のニト
リル（ＸＸＩＩＩ）をＦ．Ｖｏｇｔｌｅら（Ｃｈｅｍ．
Ｂｅｒ．，１９８４，１１７，１４８７）の方法で還元
することにより製造できる。中間体（ＸＸＩＶ）中の一
方のアミンをＡｄａｍｃｚｙｋら（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．
Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１９９８，３０（３）３３９）の
方法またはＫｒａｐｃｈｏら（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１
９９０，２０，２５５９）の方法で適切な保護基Ｐ（好
ましくはＢＯＣ）により保護して、一般構造式（ＸＸ
Ｖ）の化合物にすることができる。式（ＸＸＶ）の化合
物の保護されていない第一級アミンを還元アミノ化し、
次いで保護基Ｐを除去すると、一般式（Ｖｅ）の化合物
が得られる。この合成法によりタイプ（ｅ）の好ましい
化合物を製造できる。

【００７５】反応経路８

【００７６】

【化５１】 一般式（Ｖｆ）のアミン（反応経路９）は、一般式（Ｘ
ＸＶＩ）の中間体から、たとえばアンモニア飽和エタノ
ール中でラネーニッケルを用いてニトリル基を還元する
ことにより製造できる。一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から、窒素保護基Ｐを除
去し、次いで還元アミノ化することにより製造できる。
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ｏ．Ｍｉｔｓｏｎｕ
ｂｕ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）の方法に従
って、フェノール（ＸＸＶＩＩＩ）（またはヒドロキシ
メチルフェニル）を適切に保護されたアルコール（ＸＸ
ＩＸ）でアルキル化することにより製造できる。化合物
（ＸＸＶＩＩＩ）は市販の（ＸＸＸ）から、たとえばジ
クロロメタン中の三臭化ホウ素溶液を用いて脱メチル化
することにより製造できる。この方法は、後記の実施例
２７および２８に示すように、ベンゼンと酸素の間にメ
チレン橋がある化合物にも適用できる。この合成法によ
り一般タイプ（ｈ）の好ましい化合物を製造できる。

【００７７】反応経路９

【００７８】

【化５２】 一般式（Ｖｇ）のアミン（反応経路１０および反応経路
１１）は、Ｊ．Ｐｅｒｍａｔｔａｍら（Ｔｅｔ．Ｌｅ
ｔ．，１９９１，３２，７１８３）の方法で製造でき
る。たとえば市販のＤ−プロリンアミド（ＸＸＸＩ）を
適切な還元剤（たとえばナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド）の存在下にプロトン溶媒系（たとえば酢酸ま
たはメタノール）中でアルデヒドにより処理するか、ま
たはＪ．Ｐｅｒｍａｔｔａｍら（Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔ．，
１９９１，３２，７１８３）が記載したように適切なア
ルキル化剤でアルキル化して、式（ＸＸＸＩＩ）の化合
物を得る。次いでこのアミドをＪ．Ｐｅｒｍａｔｔａｍ
ら（Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔ．，１９９１，３２，７１８３）
の記載に従って適切な非プロトン溶媒（たとえばジエチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で還元剤（た
とえば水素化アルミニウムリチウム）により還元して、
一般式（Ｖｇ）の化合物を得る。この合成法によりタイ
プ（ｉ）および（ｊ）の好ましい化合物を製造できる。

【００７９】反応経路１０

【００８０】

【化５３】 タイプ（ｋ）の好ましい化合物は反応経路１１に記載し
た一般法で製造できる。カルボン酸（ＸＸＸＩＩＩ）は
Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８５，２５７７）に記載
の方法で製造できる。次いで第一級アミド（ＸＸＸＩ
Ｖ）の製造は、適切なカルボン酸活性化剤（たとえば塩
化オキサリル）を用いて適切な溶媒系（たとえば微量の
ジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン）中で
実施できる。適切な還元剤（たとえば水素化アルミニウ
ムリチウム）を用いて適切な非プロトン溶媒（たとえば
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で（Ｘ
ＸＸＩＶ）を還元すると、タイプ（ｋ）の化合物が得ら
れる。

【００８１】反応経路１１

【００８２】

【化５４】 一般法Ｃ 一般原則として、式（Ｉ）、すなわち反応経路１２の式
（１ｂ）のピリドン誘導体は、式（１ｃ）の複素環化合
物と式（ＸＸＸＶＩＩ）のカルボニルを還元剤（前記参
照）の存在下で結合させることにより形成できる。一般
式（１ｂ）の化合物は酸（ＸＸＸＶ）を適切な複素環式
アミン（ＩＩＩ）と結合させることによっても製造でき
る（反応経路１２）。この結合は慣用されるアミド結合
形成法、特に多数のアミノ酸結合変法のいずれかにより
達成できる。たとえば酸（ＸＸＸＶ）を、所望により１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または触媒、
たとえば４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、カル
ボジイミド、たとえば１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノ−１−プロピル）カルボジイミドで活性化でき
る。そのような結合は、適切な溶媒、たとえばジクロロ
メタン中、所望により第三級アミン、たとえばＮ−メチ
ルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存
在下に、０℃で実施できる。

【００８３】一般式（ＸＸＸＶ）の化合物は、Ｐが適切
なカルボン酸保護基である一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合
物（好ましくはＰはｔ−ブチル基）から、たとえばＰが
ｔ−ブチル基の場合はトリフルオロ酢酸を用いて、適切
な溶媒、たとえばジクロロメタン中、たとえば０℃と室
温の間の温度でのカルボン酸エステル加水分解により製
造できる。

【００８４】一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、アミン
（ＸＸＸＶＩＩＩ）と目的カルボニル化合物（ＸＸＸＶ
ＩＩ）を適切な還元剤の存在下で反応させることにより
製造できる。好ましい条件は、ナトリウムトリアセトキ
シボロヒドリドをテトラヒドロフランおよび酢酸中で用
いるものである。

【００８５】化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）はカルバメート
（ＸＸＸＩＸ）から、適切な触媒を用いて水素雰囲気下
でカルバメート保護基を除去することにより製造でき
る。一般的条件は、カーボン上１０％パラジウムを室温
で２〜２０ｐｓｉの水素圧下に酢酸エチル中で用いるも
のである。

【００８６】一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、Ｐが酸
保護基である適切に保護されたハロ酢酸誘導体（ＸＸＸ
ＸＩ）（好ましくはＰはｔ−ブチル）、および適切な塩
基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシ
ウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを用い
て、極性溶媒、たとえばアセトン、ＴＨＦ、ジメチルホ
ルムアミドまたは２−ブタノン中で、化合物（ＸＸＸ
Ｘ）をアルキル化することにより製造できる。好ましい
条件は、炭酸カリウムを２−ブタノン中、室温で用いる
ものである。

【００８７】化合物（ＸＸＸＸ）は市販の（ＸＸＸＸＩ
Ｉ）から、近縁化合物につきＤ．Ｊ．Ｗｏｌａｎｉｎお
よびＣ．Ａ．Ｖｅａｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１９９４，３７，３３０３）が記載した方法で製造でき
る。

【００８８】反応経路１２

【００８９】

【化５５】 一般式（ＸＸＸＶＩＩ）のカルボニル化合物は、一般式
（ＸＸＸＸＩＩＩ）においてＡ₁がＣ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）、
ＣＨ₂Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）またはＣ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）ＣＨ₂で
あるアルコール類を酸化することにより製造できる（反
応経路１３）。そのような酸化は、アルコール類を酸化
することが知られている多様な試薬、たとえばアセトン
中ＣｒＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄（ジョーンズ試薬）、ＣｒＯ₃Ｐｙ
ｒ₂（コリンズ試薬）、ＭｎＯ₂により、またはスワーン
（Ｓｗｅｒｎ）法もしくはデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−
Ｍａｒｔｉｎ）法により実施できる。好ましい方法は、
乾燥ＤＭＳＯおよび塩化オキサリルを溶媒としてのジク
ロロメタン中、−６０℃で窒素雰囲気下に用いるスワー
ン法である。

【００９０】反応経路１３

【００９１】

【化５６】 一般法Ｄ 一般式（ＸＸＸＶＩＩ）のカルボニル化合物は、一般式
（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から、塩基、たとえばピリ
ジン、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロ
ピルアミンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえばジク
ロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中で、一般
式（ＸＸＸＸＩＶ）の適切なトリフラートにより処理す
ることによっても製造できる（反応経路１４）。この反
応に好ましい条件は、塩基としてのＮ−エチル−ジイソ
プロピルアミンをジクロロメタン中で用いるものであ
る。

【００９２】反応経路１４

【００９３】

【化５７】 一般法Ｄ 一般式（ＸＸＸＸＩＶ）のトリフラートは、一般式（Ｘ
ＸＸＸＶ）のアルコール類から、適切な塩基、たとえば
ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソ
プロピルアミンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえば
ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中で、
無水トリフルオロメタンスルホン酸により処理すること
によって製造できる。好ましい条件には、無水トリフル
オロメタンスルホン酸を溶媒としてのピリジン含有ジク
ロロメタン中、０℃と室温の間の温度で用いることが含
まれる（反応経路１５）。

【００９４】反応経路１５

【００９５】

【化５８】 実施例２４のタイプの化合物（すなわちピロリジンがメ
チルアミノ部分に対し３−位に結合したもの）は、反応
経路１６に従って製造できる。

【００９６】一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）のアミンは、
反応経路１６に記載の一般法に従って製造できる。メシ
ラート（ＸＸＸＸＶＩ）は（３Ｒ）−ピロリジノールか
ら２工程法で製造できる。すなわちアミンを“Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ（１９９１）または“Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ
（１９９４）に記載の方法で適切に保護し（好ましくは
ＢＯＣ）、次いで中間体アルコール類をメシル化する。
これらのアルコールを適切な塩基、たとえばトリエチル
アミンまたはピリジンの存在下に、非プロトン溶媒、た
とえばジクロロメタン中、０℃と室温の間の温度で、塩
化メタンスルホニルにより処理する。一般式（ＸＸＸＸ
ＶＩＩ）のアミンは、式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を適
切な高沸点溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、室温ないし１
００℃の温度でシアン化カリウムと反応させることによ
り製造できる。一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）のアミンは
式（ＸＸＸＸＶＩＩ）のニトリルから、水素雰囲気下に
アルコール溶媒（たとえばメタノール）中でラネー（Ｒ
ａｎｅｙ、登録商標）ニッケルを用いる還元により得る
ことができる。

【００９７】反応経路１６

【００９８】

【化５９】 以下の合成法により実施例２９に類似するタイプの好ま
しい化合物を製造することができる。

【００９９】（ＸＶ）とビニルブチルスズをＯｒｇ．Ｒ
ｅａｃｔ．，１９９７；５０に記載の方法と同様にパラ
ジウム触媒により相互結合させるとビニルアセトニトリ
ルが得られ、次いで非プロトン溶媒（たとえばテトラヒ
ドロフラン）中で選択的還元剤（たとえばＡｌＣｌ₃／
ＬｉＡｌＨ₄）を用いてビニルアミン（ＸＸＸＸＩＸ）
を得た。このアミンを“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ”，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｚ（１９９１）または“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ”，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（１９９４）に
記載の方法で適切な保護基（好ましくはＣＢｚ）により
保護し、続いてＯ’Ｂｒｉｅｎら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．１，１９９８，２５１９）
の方法で不斉アミノヒドロキシル化（ＡＡ）して、一般
式（ＬＩ）のヒドロキシアミンを得た。次いでアルキル
化剤（たとえばヨウ化メチル）を用いて塩化ベンジルト
リエチルアンモニウムなどの触媒による相間移動条件下
でメチル化して、一般式（ＬＩＩ）の化合物を得た。最
初の窒素保護基の除去は、たとえばカーボン上パラジウ
ムの存在下にメタノール中、一般に１５ｐｓｉの圧力で
の水素化により達成できる。

【０１００】反応経路１７

【０１０１】

【化６０】 式（Ｉ）の化合物ならびに本明細書に記載の方法に必要
な種々の中間体および試薬であって、市販されておら
ず、以下にも記載されていないものは、実施例および調
製例のセクションに記載した反応と同様にして、または
有機化学の標準的テキストや前記文献に従った慣用合成
法により、容易に入手できる出発物質から適切な試薬お
よび反応条件を用いて得ることができる。

【０１０２】本明細書に記載する新規中間体は本発明の
他の態様をなす。ケト／エノール互変異性体が存在する
場合、それらのケトおよびエノール形は個々に、および
一緒に（混合物として）本発明に包含される。

【０１０３】薬剤学的および生理学的に許容しうる適切
な塩類は当業者に自明であり、たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；およびコハ
ク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石
酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸により形
成される酸付加塩が含まれる。生理学的に許容できない
他の塩類、たとえばシュウ酸塩は、たとえば式（Ｉ）の
化合物の単離に利用でき、これらも本発明の範囲に含ま
れる。

【０１０４】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は常法により
製造できる。たとえば遊離塩基の溶液を適切な酸（その
まま、または適切な溶媒中）で処理し、得られた塩をろ
過または減圧下での反応溶媒蒸発により単離する。薬剤
学的に許容しうる塩基付加塩は同様な方法で、式（Ｉ）
の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより得ら
れる。イオン交換樹脂法で両タイプの塩類を形成または
相互変換できる。

【０１０５】本発明は、本発明化合物の薬剤学的に許容
しうる溶媒和物（水和物を含む）および多形体をも包含
する。たとえば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，エルゼビル，１９８５
（本明細書に援用する）に記載される“プロ部分（ｐｒ
ｏ−ｍｏｉｅｔｙ）”として知られる特定の部分を式
（Ｉ）の化合物の適切な官能基に付与しうることは理解
されるであろう。そのようなプロドラッグも本発明の範
囲に含まれる。

【０１０６】本発明は、同位体標識化合物も包含する。
これらは、１またはそれ以上の原子が自然界で通常みら
れる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量
数の原子で置換されたという事実以外は、式（Ｉ）に示
したものと同じである。本発明化合物に取り込ませるこ
とができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、
リン、フッ素および塩素、たとえばそれぞれ、²Ｈ、
³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、 ¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵
Ｓ、¹⁸Ｆ、および³⁶Ｃｌが含まれる。本発明化合物およ
び該化合物の薬剤学的に許容しうる塩類、あるいは上記
同位体および／または他の原子の同位体を含有する該化
合物が本発明の範囲に含まれる。ある種の同位体標識し
た本発明化合物、たとえば³Ｈおよび¹⁴Ｃなどの放射性
同位体を取り込ませたものは、薬物および／または基質
の組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわ
ち³Ｈ）および炭素−１４（すなわち¹⁴Ｃ）同位体は、
それらの製造しやすさおよび検出適性により特に好まし
い。さらに、より重い同位体、たとえばジューテリウム
（すなわち²Ｈ）による置換は、より高い代謝安定性
（たとえばより長いインビボ半減期）または少ない投与
必要量により得られる療法上の一定の利点をもたらすこ
とができ、したがって場合によっては好ましい。本発明
の式（Ｉ）の同位体標識化合物およびそのプロドラッグ
は、一般に反応経路および／または後記の実施例や調製
例に開示した方法を、同位体標識していない試薬の代わ
りに入手しやすい同位体標識試薬を用いて実施すること
により製造できる。

【０１０７】療法においては、式（Ｉ）の化合物、それ
らの薬剤学的に許容しうる塩類、およびそれらのいずれ
かの薬剤学的に許容しうる溶媒和物を単独で投与しても
よいが、一般に意図する投与経路および標準的薬剤実務
に関し選択した薬剤用キャリヤーと混合して投与される
であろう。好ましくは、デンプンまたは乳糖などの賦形
剤を含有する錠剤の形で、あるいは単独または賦形剤と
混合してカプセル剤または卵形剤中に、あるいは着香剤
または着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁
液剤の形で投与する。それらを非経口的に、たとえば静
脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。非経
口投与のためには、それらを無菌水性液剤の形で用いる
のが最良であり、それらは他の物質、たとえば溶液を血
液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有
してもよい。口腔または舌下に投与するためにはそれら
を錠剤またはトローチの形で投与でき、それらは常法に
より配合できる。

【０１０８】患者に経口、非経口、口腔および舌下に投
与するためには、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬
剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物の１日量は１〜
１０００ｍｇ（１回で、または分割して投与）であって
よい。したがって錠剤またはカプセル剤は、一度に適宜
１個または２個以上投与するために、０．５〜５００ｍ
ｇの有効化合物を含有しうる。いずれにしろ各患者に最
適な実際の投与量は医師が決定し、その患者の年齢、体
重および反応に応じて異なるであろう。上記用量は平均
的症例の一例であり、これより多量または少量の投与範
囲が有益な個々の場合もありうる。これらも本発明の範
囲に含まれる。

【０１０９】以下の配合例は説明のためのものにすぎ
ず、本発明の範囲を限定するためのものではない。“有
効成分”とは、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬剤学的
に許容しうる塩を意味する。配合物１ ：下記の成分を用いて錠剤を製造する： 量（ｍｇ／錠） 有効成分 ２５０ セルロース、微結晶 ４００ 二酸化ケイ素、ヒュームド １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ 成分をブレンドし、圧縮してそれぞれ６６５ｍｇの重量
の錠剤を製造する。配合物２ ：下記により本発明の静注配合物を調製する： 有効成分 １００ｍｇ 等張塩類溶液 １０００ｍｌ 本発明の他の態様は以下のものである。

【０１１０】（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学
的に許容しうる塩を、薬剤学的に許容しうる希釈剤また
はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。 （ｉｉ）医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬剤学的に許容しうる塩。

【０１１１】（ｉｉｉ）手術、重病、麻痺、悪性疾患、
長期固定性外傷、下肢ギブス着用、または下肢もしくは
骨盤の骨折の後の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）；反復性Ｄ
ＶＴ；前病歴がある場合の妊娠中ＤＶＴ；血栓崩壊療法
後の再閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管疾患；急性心筋梗
塞；不安定狭心症；動脈細動；血栓症性発作；一過性虚
血性発作；播種性血管内凝固；体外回路における凝固；
動静脈シャントおよび血管グラフト（冠動脈バイパスグ
ラフトを含む）の閉塞；血管形成術後の再狭窄および閉
塞；神経変性性障害；炎症性障害；あるいは瘢痕形成を
治療または予防するための医薬の製造における、式
（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使
用。

【０１１２】（ｉｖ）手術、重病、麻痺、悪性疾患、長
期固定性外傷、下肢ギブス着用、または下肢もしくは骨
盤の骨折の後の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）；反復性ＤＶ
Ｔ；前病歴がある場合の妊娠中ＤＶＴ；血栓崩壊療法後
の再閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管疾患；急性心筋梗
塞；不安定狭心症；動脈細動；血栓症性発作；一過性虚
血性発作；播種性血管内凝固；体外回路における凝固；
動静脈シャントおよび血管グラフト（冠動脈バイパスグ
ラフトを含む）の閉塞；血管形成術後の再狭窄および閉
塞；神経変性性障害；炎症性障害；あるいは瘢痕形成を
治療または予防するために哺乳動物（ヒトを含む）を処
置する方法であって、哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化
合物またはその薬剤学的に許容しうる塩で処置すること
を含む方法。

【０１１３】本明細書中で述べる“処置”にはすべて治
癒、軽減および予防処置が含まれることは理解されるで
あろう。本発明化合物の合成およびそれに用いる中間体
の合成を以下の実施例に示す。それらの化合物の純度
（Ｒｆ）は、メルク、キーゼルゲル６０ Ｆ₂₅₄プレー
トおよび下記の溶剤系（ＳＳ）を用いる薄層クロマトグ
ラフィーによりルーティンに監視された： １．イソブチルメチルケトン：氷酢酸：水，２：１：１
（上相）； ２．ヘキサン：酢酸エチル，１：１； ３．ヘキサン：酢酸エチル，７：３； ４．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニ
ア水，８５：１５：２； ５．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニ
ア水，８４：１４：２； ６．ヘキサン：酢酸エチル，６：４； ７．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニ
ア水，９３：７：１； ８．ジクロロメタン：メタノール，９０：１０； ９．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニ
ア水，９３：７：２； １０．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモ
ニア水，９０：１０：１； １１．ジクロロメタン：メタノール，９５：５； １２．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモ
ニア水，１９３：７：１； １３．酢酸エチル； １４．ヘキサン：エーテル，１：１； １５．ヘキサン：エーテル，１：３； １６．ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモ
ニア水，８０：２０：５； １７．クロロホルム：メタノール，９５：５； １８．ヘキサン：酢酸エチル，３：７； １９．メタノール：酢酸エチル：氷酢酸：０．８８０ア
ンモニア水：水，６０：１２：４：４：８；¹ Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン・イノ
バ（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ）３００またはバリアン
・イノバ４００分光計を用いて記録され、すべての場
合、提示した構造と一致した。

【０１１４】質量スペクトルはファイソンズ・インスツ
ルメント、トリオ（Ｔｒｉｏ）１０００分光計を用いて
サーモスプレーイオン化により得られた。室温は２０〜
２５℃を意味する。

【０１１５】

【実施例】実施例１ （Ｒ，Ｓ）−２−［３−［（２−アミノ−１−ベンジル
エチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イ
ルメチル）アセトアミド

【０１１６】

【化６１】 調製例１ （Ｒ，Ｓ）−ベンジルＮ−（２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピル）カルバメート

【０１１７】

【化６２】 １−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（３．９
ｇ，２５．７９ｍｍｏｌ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１９４６，２０３の記載に従って製造）をＣＨ
₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン
（０．３５ｍｌ，２．５８ｍｍｏｌ）、続いて１−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（６．４３ｇ，２５．７
９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で撹拌し
た（７２時間）。得られた混合物をクエン酸水溶液（１
Ｎ，２００ｍｌ）、飽和ブライン水溶液（２００ｍｌで
２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。ろ過により
乾燥剤を除去し、続いて溶媒を蒸発させて、目的生成物
を粘稠な透明の油（５．１８ｇ，７８％）として得た。

【０１１８】

【化６３】 調製例２ ベンジルＮ−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）カ
ルバメート

【０１１９】

【化６４】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（６．９ｍｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（３．０ｍ
ｌ，４３．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍｌ）
中における塩化オキサリル（１．７３ｍｌ，１９．９１
ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で窒素雰囲気下に滴加し
た。−６０℃で２分間撹拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１７ｍ
ｌ）中における（Ｒ，Ｓ）−ベンジルＮ−（２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（調製例
１）（５．１８ｇ，１８．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１０
分かけて滴加し、続いてトリエチルアミン（１７．６３
ｍｌ，９０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合
物を室温にまで高め、このとき水（１００ｍｌ）を添加
した。この水性混合物をＣＨ ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌで３
回）で抽出し、有機抽出液を合わせて飽和ブライン水溶
液（２５０ｍｌで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥さ
せた。ろ過により乾燥剤を除去し、続いて溶媒を蒸発さ
せて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ₂；４０：６０ ヘキサン：酢酸エチルで溶離）に
より精製して、目的生成物（黄色結晶質固体，４．４１
ｇ，８６％）を得た。

【０１２０】

【化６５】 調製例３ ベンジルＮ−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−ピリジニル）カルバメート

【０１２１】

【化６６】 ジオキサン（４００ｍｌ）中における６−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
（２０ｇ，０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルア
ミン（２２ｍｌ，０．１５ｍｏｌ）、続いてジフェニル
ホスホリルアジド（３０．８ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）で
処理し、２時間加熱還流した。追加分のジフェニルホス
ホリルアジド（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（２ｍ
ｌ）を添加し、さらに１時間加熱還流した。得られた混
合物を次いでベンジルアルコール（１８．８ｍｌ，０．
１８ｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。得られ
た混合物を冷却し、溶剤を蒸発させると粗製固体が得ら
れ、これを水で摩砕処理した。固体をろ過により採集
し、ＨＣｌ（１Ｎ，３００ｍｌ）で洗浄した。この固体
をジエチルエーテルで摩砕処理し、ろ過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥させて、目的生成物（２２ｇ，６
５％）を得た。

【０１２２】

【化６７】 調製例４ ｔ−ブチル２−［３−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピ
リジニル］アセテート

【０１２３】

【化６８】 ２−ブタノン（５００ｍｌ）中におけるベンジルＮ−
（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピ
リジニル）カルバメート（調製例３）（２０ｇ，７８ｍ
ｍｏｌ）のスラリーを、Ｋ₂ＣＯ₃（５３．９ｇ，９４ｍ
ｍｏｌ）およびさらに２−ブタノン（１００ｍｌ）で処
理した。得られた混合物を２−ブロモ酢酸ｔ−ブチル
（１５．２ｍｌ，９４ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、室温
で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸
エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで洗浄
し、有機層を合わせて飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶
媒を蒸発させて、粗生成物を得た。これを酢酸エチル：
ヘキサンから再結晶して、目的生成物（白色結晶，１
５．１ｇ，５２％）を得た。

【０１２４】

【化６９】 調製例５ ｔ−ブチル２−［３−アミノ−６−メチル−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピリジニル］アセテート

【０１２５】

【化７０】 ｔ−ブチル２−［３−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピ
リジニル］アセテート（調製例４）（５ｇ，１３ｍｍｏ
ｌ）を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解し、カーボン上１
０％パラジウム触媒（４００ｍｇ）で処理し、水素雰囲
気下で撹拌した（２ｐｓｉ，室温，３時間）。触媒をろ
過により除去し、溶剤を蒸発乾固して、目的生成物をク
リーム色固体（３．０８ｇ，９９％）として得た。

【０１２６】

【化７１】 調製例６ （Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチル２−［３−［（１−ベンジル−
２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノエチル）
アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリ
ジニル］アセテート

【０１２７】

【化７２】 ｔ−ブチル２−［３−アミノ−６−メチル−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピリジニル］アセテート（調製例５）
（０．４７６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびベンジルＮ
−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバメート
（調製例２）（０．６８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（１０ｍｌ）および酢酸（０．１３２ｇ，２．２ｍｍｏ
ｌ）に溶解した。この混合物をナトリウムトリアセトキ
シボロヒドリド（０．６３４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）で処
理し、得られた混合物を撹拌した（１８時間、室温）。
追加量のベンジルＮ−（２−オキソ−３−フェニルプロ
ピル）カルバメート（０．４６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、
続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６
３４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌した
（室温、１８時間）。得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１
００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００
ｍｌ）、飽和ブライン水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、
溶媒を蒸発させると淡黄色の油が得られた。これをクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂；濃度勾配溶離，１００％ヘ
キサン；９０：１０ ヘキサン：酢酸エチル；８０：２
０ ヘキサン：酢酸エチル；７５：２５ ヘキサン：酢
酸エチル）により精製した。目的生成物（淡黄色の油，
１．０ｇ）が不純物状で単離された。

【０１２８】

【化７３】 調製例７ （Ｒ，Ｓ）−２−［３−［（１−ベンジル−２−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］アミノエチル）アミノ］−
６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］酢
酸

【０１２９】

【化７４】 （Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチル２−［３−［（１−ベンジル−
２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノエチル）
アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリ
ジニル］アセテート（調製例６）（１．０ｇ，１．９８
ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１６ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ
（８．０ｍｌ）で処理した。室温で５時間撹拌した後、
得られた混合物を蒸発乾固し、ＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸させた
（３回）。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；濃度勾配溶
離，１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂；９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍｅ
ＯＨ；９０：１０ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）により精製
して目的生成物（白色粉末，０．３５８ｇ，４０％）を
得た。

【０１３０】

【化７５】 調製例８ １Ｈ−インドール−５−イルメチルアミン

【０１３１】

【化７６】 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における１Ｈ−インドール−５−
カルボニトリル（４．０ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）の溶液
を撹拌しつつ０℃で、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリ
チウム（１Ｍ，９８ｍｌ，９８ｍｍｏｌ）で滴加処理し
た。得られた混合物を撹拌し、一夜かけて室温にまで高
めた。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（６０ｍｌ）を０℃で添
加し、得られた混合物をろ材セライト５２１でろ過し、
ＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得ら
れ、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；濃度勾配溶
離，９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９０：１０ Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９０：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ₃）により精製して、目的生成物（白色粉
末，１２．９ｇ，７１％）を得た。

【０１３２】

【化７７】 調製例９ （Ｒ，Ｓ）−ベンジルＮ−２−［（１−２−［（１Ｈ−
インドール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエ
チル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−ピリジニル）アミノ］−３−フェニルプロピルカルバ
メート

【０１３３】

【化７８】 （Ｒ，Ｓ）−２−［３−［（１−ベンジル−２−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］アミノエチル）アミノ］−
６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］酢
酸（調製例７）（１５７ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、
１Ｈ−インドール−５−イルメチルアミン（調製例８）
（５０ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍ
ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ・ＨＣｌ（７５
ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン
（１４５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．
０ｍｌ）を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水
（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、
分液漏斗中で振とうした。有機層を分離し、飽和ブライ
ン水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ
た。ろ過により乾燥剤から分離し、続いて溶媒を蒸発さ
せて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ₂；濃度勾配溶離：５０：５０ ヘキサン：酢酸エ
チル；１００％酢酸エチル）により精製して、目的生成
物（白色泡状物，０．１５３ｇ，７６％）を得た。

【０１３４】

【化７９】 調製例１０ （Ｒ，Ｓ）−２−［３−［（２−アミノ−１−ベンジル
エチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イ
ルメチル）アセトアミド

【０１３５】

【化８０】 （Ｒ，Ｓ）−ベンジルＮ−２−［（１−２−［（１Ｈ−
インドール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエ
チル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−ピリジニル）アミノ］−３−フェニルプロピルカルバ
メート（調製例９）（０．１５ｇ，０．２５９ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、カーボン上１
０％パラジウム触媒（５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気
下で撹拌した（１５ｐｓｉ，室温，１８時間）。カーボ
ン上１０％パラジウム（５０ｍｇ）を追加し、水素（１
５ｐｓｉ）下での撹拌を１８時間続けた。触媒をろ過に
より除去し、溶媒を蒸発乾固し、得られた粗生成物をク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；濃度勾配溶離，９０：１
０ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；；９０：１０：０．５ＣＨ
₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃；９０：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ
₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃）により精製し、出発物質を第１溶
出画分（８ｍｇ，５３％）として回収し、目的生成物を
第２溶出画分（白色固体，２８ｍｇ，２４％）として得
た。

【０１３６】

【化８１】 実施例２ ２−［３−（３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェネ
チルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチ
ル）アセトアミド

【０１３７】

【化８２】 調製例１１ ３−［（メチルアミノ）カルボニル］安息香酸メチル

【０１３８】

【化８３】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中におけるイソフタル酸メチ
ル（５．１０ｇ，０．０２８ｍｏｌ）のスラリーを、室
温で塩化オキサリル（６．０ｍｌ）、続いてＤＭＦ（３
滴）により処理した。得られた混合物を加熱還流した
（９０分間）。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を
蒸発により除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸させた。
得られた混合物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃
に冷却し、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ，２８ｍ
ｌ，５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一夜かけて室
温にまで高め、溶媒を蒸発により除去し、得られた混合
物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間
で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶
液、飽和ブライン水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥さ
せた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させて、
目的生成物（白色固体，４．６０ｇ，７９％）を得た。

【０１３９】

【化８４】 調製例１２ ３−［（メチルアミノ）メチル］フェニルメタノール

【０１４０】

【化８５】 メチル ３−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンゾエ
ート（調製例１１）（５．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液を撹拌しながら水素化アルミ
ニウムリチウム（１Ｍ，３０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液を滴下して処理した。得られたスラリーを還流
下で一夜間撹拌し冷却して、水（１．１ｍｌ）、１５％
ＮａＯＨ（１．８ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）で処理
した。得られたゲルを濾過して除き、液体を真空濃縮し
て酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解した。有機層を飽和
食塩水（１００ｍｌ）で洗ってＭｇＳＯ₄で乾燥した。
濾過して乾燥剤を除去した後溶剤を留去して得た油状物
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂；９５：
５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９０：１０ ＣＨ₂Ｃｌ ₂：
ＭｅＯＨ；９０：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ₃；８５：１５：１ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃によ
る溶離勾配）で精製した。第２溶離物質は正確な生成物
であることを示した（２．９ｇ，６９％）。 ¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２０（ｓ，２Ｈ），２．４０
（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，
２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＲＭＳ
ｍ／ｚ＝１５２．４（Ｍ＋１）⁺．調製例１３ ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（ブロモメチル）ベンジ
ル］−Ｎ−メチルカルバメート

【０１４１】

【化８６】 ３−［（メチルアミノ）メチル］フェニルメタノール
（調製例１２）（２．７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）に懸濁させた乳白
色液をジ−ｔ−ブチルピロカルボネート（５．４ｇ，２
４．７ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を室温で一夜間撹
拌した。

【０１４２】ＴＨＦを留去して水性残留物を酢酸エチル
（２５０ｍｌ）で処理した。有機層を飽和食塩水（１０
０ｍｌ）で洗ってＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾別
した後溶剤を留去して粗製物を得、それをクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂，９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨによ
る溶離）で精製して中間体のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−
［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルカ
ルバメート（４．２ｇ）を得て、それを直接次の工程に
使用した。

【０１４３】０℃における撹拌しつつあるｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ
−メチルカルバメート（４．２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）
のＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）溶液を四臭化炭素（８．０
ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン
（６．３５ｇ，２４．２１ｍｍｏｌ）で処理した。得ら
れた溶液を室温に温めて４日間撹拌した。得られた混合
物を蒸発乾固して残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ
₂，１００％ヘキサン；９９：１ヘキサン：酢酸エチ
ル；９５：５ヘキサン：酢酸エチルによる溶離勾配）に
より精製して目的物を得た（３．３２ｇ，６０％）。¹
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），
２．８０（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），
４．３０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２
５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ
／ｚ＝３３３．２（Ｍ＋１８）⁺．調製例１４ ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（シアノメチル）ベンジ
ル］−Ｎ−メチルカルバメート

【０１４４】

【化８７】 ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（ブロモメチル）ベンジ
ル］−Ｎ−メチルカルバメート（調製例１３）（３．２
ｇ，１０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍ
ｌ）に溶解してシアン化ナトリウム（１．２３ｇ，２
５．１０ｍｍｏｌ）で処理した後ベンジルトリエチルア
ンモニウムブロミド（２２０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）で
処理して、得られた混合物を室温で４日間撹拌した。得
られたスラリーを酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈して
水、飽和食塩水で洗ってＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過に
よる乾燥剤の除去後溶剤を留去して淡黄色固体を得て、
それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１００％ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂による溶離）により精製して微量の不純物を有する
目的物を得た（３．０ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｓ，ｂ，３
Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），
７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ）．ＬＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋１８）⁺．調製例１５ ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（２−アミノエチル）ベ
ンジル］−Ｎ−メチルカルバメート

【０１４５】

【化８８】 ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（シアノメチル）ベンジ
ル］−Ｎ−メチルカルバメート（調製例１４）（３ｇ，
１１．５ｍｍｏｌ，僅かに不純）をＮＨ₃飽和エタノー
ル（３００ｍｌ）に溶解し、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニ
ッケル（５００ｍｇ）で処理して、水素雰囲気中で撹拌
した（６０ｐｓｉ、室温、１８時間）。窒素雰囲気中の
濾過によって触媒を除去し、溶剤を蒸発乾固して、残留
粗製物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１００％ＣＨ₂
Ｃｌ₂；９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９０：１０
ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨによる溶離勾配）で精製して目
的物を得た（２．４０ｇ，７８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ １．２０（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，
９Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．００
（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．０５
（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），７．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．Ｌ
ＲＭＳ ｍ／ｚ＝２６５．１（Ｍ＋１）⁺．調製例１６ （Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−［１−シアノエチル）アミ
ノ］アセテート塩酸塩

【０１４６】

【化８９】 グリシンベンジルエステル遊離塩基（１２．９ｇ，７
８．０９ｍｍｏｌ，酢酸エチルとＮａ₂ＣＯ₃飽和溶液で
塩基性にした食塩水との間の分配による塩酸塩から得た
もの）の３Åモレキュラーシーブを有するＣＨ₂Ｃｌ₂冷
溶液をアセトアルデヒド（４．３６ｍｌ，７８．０９ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）溶液で処理した。３０
分後ＴＭＳＣＮ溶液（１０．４０ｍｌ，７８．０９ｍｍ
ｏｌ）を慎重に滴下して該混合物を処理して、温度を５
℃に保った。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水
洗して、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（×２）で抽出して、有機層
を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶剤を留去した。得ら
れた淡黄色油状物をエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、
ＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ，７８ｍｌ）で処理して固
体を沈殿させ、それを濾過して集め、乾燥して目的物を
得た（１７．８５ｇ，８９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）δ １．７０（ｄ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２
Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），
７．４０（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝２３６．３
（Ｍ＋１８）⁺．調製例１７ ベンジル ２−［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−
オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０１４７】

【化９０】 ベンジル−２−［（１−シアノエチル）アミノ］アセテ
ート塩酸塩（調製例１６）（１７．８ｇ，６９．８８ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍｌ）懸濁液をオキサリル
クロリド（２４．３８ｍｌ）で慎重に処理した。一旦泡
立ちが止んだ後反応物を１００℃に加熱した（２４時
間）。反応物を冷却し、溶剤を蒸発乾固させて、得られ
た粗製物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，７０：３０
ペンタン：酢酸エチル；５０：５０ ペンタン：酢酸
エチル；３０：７０ ペンタン：酢酸エチル；１００％
酢酸エチルによる溶離勾配）で精製した。再びクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂，１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂による溶
離）により目的物を帯黄白色固体（９．４０ｇ，４１
％）として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．３
５（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），５．２５
（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）．調製例１８ ベンジル ２−［３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）（メチル）アミノ］メチルフェネチル）ア
ミノ］−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０１４８】

【化９１】 ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（２−アミノエチル）ベ
ンジル］−Ｎ−メチルカルバメート（調製例１５）
（０．５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、ベンジル−２−
［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１（６
Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例１７）（０．６
ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
５ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）
中で還流下に２４時間撹拌した。得られた混合物を酢酸
エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗い、
ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過して乾燥剤を除いた後、溶
剤を留去して赤色油状物を得、それをクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂，１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂；９９：１ ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂：ＭｅＯＨ；９８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨによ
る溶離勾配）により精製して目的物を得た（０．７６
ｇ，７５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４５
（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，
ｂｒ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，
２Ｈ），４．２０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．８０（ｓ，
２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，
１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１
Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５５
５．３（Ｍ＋１）⁺．実測値：Ｃ ６２．５０，Ｈ
６．３４，Ｎ ９．９８％；Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₅ＣｌはＣ
６２．７５，Ｈ６．３６，Ｎ １０．０９％を必要とす
る。

【０１４９】調製例１９ ベンジル ２−［３−クロロ−２−メチル−５−（３−
［（メチルアミノ）メチル］フェネチルアミノ）−６−
オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０１５０】

【化９２】 ベンジル−２−［３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）（メチル）アミノ］メチルフェネチル）ア
ミノ］−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例１８）（０．７
ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶
解してＴＦＡ（１．０ｍｌ）で処理した。室温で３時間
撹拌後、反応混合物を蒸発乾固してから酢酸エチル（２
００ｍｌ）に溶解しＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、飽和食塩
水で洗って、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過による乾燥剤
の除去後溶剤を留去して暗褐色油状物を得、これをクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂，１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂；９
８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９５：５ ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂：ＭｅＯＨ；９５：５：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ₃による溶離勾配）により精製して目的物を得
た（０．３８ｇ，６５％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
２．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３
Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），
３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．８
０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．１０
（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）．７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５
（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，
５Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４５５．０，４５７．２
（Ｍ＋１）⁺．調製例２０ ベンジル ２−［３−クロロ−５−（３−［（ジメチル
アミノ）メチル］フェネチルアミノ）−２−メチル−６
−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０１５１】

【化９３】 ベンジル ２−［３−クロロ−２−メチル−５−（３−
［（メチルアミノ）メチル］フェネチルアミノ）−６−
オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例
１９）（０．３９ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂
（１０ｍｌ）溶液を撹拌しつつホルムアルデヒド（０．
３１ｍｌ）で処理した。室温で４５分間撹拌後、得られ
た不透明混合物をソジウムトリアセトキシボロヒドリド
（２５３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）で処理して、さらに
２日間室温で撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０
０ｍｌ）で希釈して、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、飽和食
塩水で洗ってＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過による乾燥剤
の除去後溶剤を留去して粗製固体を得、それをクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂，１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂；９５：５
ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９０：１０ ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍ
ｅＯＨによる溶離勾配）により精製して目的物を得た
（０．３０ｇ，７７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．
９０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．７０
（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，
２Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），７．１０−７．
２０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５
（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４６９．２，４７
１．２（Ｍ＋１）．調製例２１ ２−［３−（３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェネ
チルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
ピラジニル］酢酸

【０１５２】

【化９４】 ベンジル−２−［３−クロロ−５−（３−［（ジメチル
アミノ）メチル］フェネチルアミノ）−２−メチル−６
−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製
例２０）（１３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をメタノー
ル：水（１０：２，２０ｍｌ）に溶解し、Ｐｅａｒｌｍ
ａｎ触媒（１０ｍｇ）で処理して水素雰囲気中で撹拌し
た（６０ｐｓｉ，室温，２．５時間）。濾過により触媒
を除いた後溶剤を留去しＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸させて粗黄色
固体を得た。この粗混合物中で、１Ｈ−インドル−５−
イルメチルアミン（調製例８）（４３ｍｇ，０．２９ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、
ＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ（７４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、
Ｎ−メチルモルホリン（０．０６１ｍｌ，０．５５ｍｍ
ｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を室温で１８時間撹拌し
た。得られた混合物を蒸発乾固してＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸さ
せた。水（２ｍｌ）を加えた後Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（数
滴）を加え、残留物を酢酸エチル及びメタノールで処理
した。この有機層を分離してＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾
燥剤を濾別後溶剤を留去して粗製物を得、これをクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ₂，１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂；９５：
５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９５：５：０．５ ＣＨ₂
Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃による溶離勾配）により精製し
て目的物を得た（１０ｍｇ，７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，
６Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２
Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），
４．７０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），
６．７０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１
０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），
７．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４７３．２
（Ｍ＋１）⁺．実施例３ ２−［３−クロロ−５−（３−［（ジメチルアミノ）メ
チル］フェネチルアミノ）−２−メチル−６−オキソ−
１（６Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドル−５
−イルメチル）アセトアミド

【０１５３】

【化９５】 調製例２２ ２−［３−クロロ−５−（３−［（ジメチルアミノ）メ
チル］フェネチルアミノ）−２−メチル−６−オキソ−
１（６Ｈ）−ピラジニル］酢酸塩酸塩

【０１５４】

【化９６】 ベンジル−２−［３−クロロ−５−（３−［（ジメチル
アミノ）メチル］フェネチルアミノ）−２−メチル−６
−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製
例２０）（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄを担持した炭素触
媒（２０ｍｇ）、ＨＣｌ水溶液（１ｍ，０．１ｍｌ）で
処理して水素雰囲気中で撹拌した（２０ｐｓｉ、室温、
２時間）。濾過により触媒を除き、溶剤を蒸発乾固し、
残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸させて若干不純な目的物を得
た（白色固体、８５ｍｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）
δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．
００（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），４．２０
（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，
２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３
７９．１（Ｍ＋１） ⁺．調製例２３ ２−［３−クロロ−５−（３−［（ジメチルアミノ）メ
チル］フェネチルアミノ）−２−メチル−６−オキソ−
１（６Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドル−５
−イルメチル）アセトアミド

【０１５５】

【化９７】 調製例９と同様の方法により２−［３−クロロ−５−
（３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェネチルアミ
ノ）−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニ
ル］酢酸塩酸塩（調製例２２）（８５ｍｇ，０．２０ｍ
ｍｏｌ）および１Ｈ−インドル−５−イルメチルアミン
（調製例８）（３５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から標記
化合物を調製して、標記化合物（１００ｍｇ，０．１９
ｍｍｏｌ，９８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）
δ ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），
３．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．２
０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．８０
（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．
５５（ｍ，９Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８５
（ｍ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５０７．３，５０
９．３（Ｍ＋１）⁺．実施例４ ２−［３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチル
アミノ）エチル］アミノ−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドル−５−
イルメチル）アセトアミド

【０１５６】

【化９８】 調製例２４ ベンジル ２−［３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−
（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５−クロロ−６−
メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセテ
ート

【０１５７】

【化９９】 調製例１８と同様の方法によってＮ−［（２Ｓ）−２−
アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミン（１９０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７０，１８，１７３１−１７３
６に記載されているように調製）及びベンジル ２−
［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１（６
Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例１７）（３６１
ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。
該粗製物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；１００％ヘ
キサン；８０：２０ ヘキサン：酢酸エチル；６０：４
０ヘキサン：酢酸エチル；４０：６０ ヘキサン：酢酸
エチル；２０：８０ ヘキサン：酢酸エチルによる溶離
勾配）により精製して目的物を得た（黄色固体、２６０
ｍｇ、５０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．２
０（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０
（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，
１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２
Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），
７．２０（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ＝４６９．２，４７１．３（Ｍ＋１）⁺．調製例２５ ２−［３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチル
アミノ）エチル］アミノ−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドル−５−
イルメチル）アセトアミド

【０１５８】

【化１００】 実施例２と同様の方法により、ベンジル ２−［３−
［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エ
チル］アミノ−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピラジニル］アセテ−ト（調製例２４）
（２４０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）から標記化合物を調
製し、それをＰｅａｒｌｍａｎ触媒（実施例２参照）で
処理して粗酸（１６８ｍｇ，９５％）を得た。この粗酸
（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドル−
５−イルメチルアミン（調製例８）（４１ｍｇ，０．２
９ｍｍｏｌ）とカップルさせて粗混合物を得、それをク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂；９
５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９５：５：０．５ Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃による溶離）により精製し
て第１溶離画分として実施例５（黄色泡状物８ｍｇ、粗
酸から６％）および第２の溶離画分として目的物（白色
泡状物８６ｍｇ、粗酸から７０％）を得た。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ ２．２０（ｓ，６Ｈ），２．２５
（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，
１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１
Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．７０
（ｍ，２Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，
１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１
Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），
７．５０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４７３．４（Ｍ＋１）；実測値：Ｃ
６３．４５，Ｈ ６．４６，Ｎ １５．８８％；Ｃ₂₇
Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂．０．６ＣＨ₂Ｃｌ₂はＣ ６３．３２，Ｈ
６．３９，Ｎ １６．０５％を必要とする。

【０１５９】実施例５ ２−［３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチル
アミノ）エチル］アミノ−５−クロロ−６−メチル−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−イ
ンドール５−イルメチル）アセトアミド

【０１６０】

【化１０１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．２０（ｓ，７Ｈ），
２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８
０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），４．３０
（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．
６５（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．
５０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．
０５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，７Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５０７．４，５０９．６（Ｍ＋１）
⁺．実施例６ ２−［３−｛［（２Ｒ，Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）
−２−フェニルプロピル］アミノ｝−６−メチル−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−イン
ドール５−イルメチル）アセトアミド

【０１６１】

【化１０２】 調製例２６ エチル（２Ｒ，Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］アミノ−２−フェニルプロパノエート

【０１６２】

【化１０３】 エチル（２Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルプロパ
ノエート（１．０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９６１，４０６２に記載されているように
調製）、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール２，５−ジオン（１．５５
ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．
０８ｍｌ，７．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍ
ｌ）中で室温下に６５時間撹拌した。反応混合物をクエ
ン酸水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ₃水溶液、飽和食塩水
で洗って、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾別後溶剤
を留去して粗製物を得、それをクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ₂；９８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨによる溶離）
により精製して若干不純な目的物を得た（無色油状物、
１．８ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０
（ｔ，３Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，
１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１
Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），
７．２０−７．４０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ
＝３２８．２（Ｍ＋１）⁺．調製例２７ ベンジル （２Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−フェニルプロピル］カルバメート

【０１６３】

【化１０４】 エチル−（２Ｒ，Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］アミノ−２−フェニルプロパノエート（調製例
２６）（１．８ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１
０ｍｌ）溶液を−７５℃に冷却してＤＩＢＡＬ（１Ｍ，
１１ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液で処理し、そ
の間温度を−６５℃未満に保った。反応混合物を３０分
撹拌した後、メタノールを加えて反応を抑制した。酒石
酸カリウムナトリウム水溶液を加え、混合物を室温に温
めて、酢酸エチルと水との間に分配させ、有機層を分離
してＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾別後溶剤を留去
して粗製物を得、それをクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂；９８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨによる溶離）に
より精製して中間体のベンジル Ｎ−（３−オキソ−２
−フェニルプロピル）カルバメート（無色油状物、９３
３ｍｇ６０％）を得た。ベンジル Ｎ−（３−オキソ−
２−フェニルプロピル）カルバメート（９３０ｍｇ，
３．２８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（３２
１ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に
溶解して１時間撹拌した。この混合物をソジウムトリア
セトキシボロヒドリド（１．０４ｇ，４．９２ｍｍｏ
ｌ）で処理して得られた混合物を撹拌した（２時間、室
温）。得られた混合物をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、飽和
食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾別後
溶剤を留去して粗製物を得、それをクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂；９０：１０ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨによる
溶離）により精製して目的物を得た（無色油状物、７４
１ｍｇ、７２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．
２０（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６５
（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，
１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２
Ｈ），５．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２
Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３１３．３（Ｍ＋１）⁺．調製例２８ Ｎ−（２Ｒ，Ｓ）−（３−アミノ−２−フェニルプロピ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン

【０１６４】

【化１０５】 ベンジル−（２Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−フェニルプロピル］カルバメート（調製例２
７）（７４０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をエタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄを担持した炭素触媒
（１００ｍｇ）で処理して水素雰囲気中で撹拌した（１
０ｐｓｉ、室温、１時間）。触媒を濾別し、溶剤を蒸発
乾固して目的物を得た（無色油状物、３５０ｍｇ、７５
％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．２０（ｓ，６
Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），
２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），７．２
０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝１７
９．４（Ｍ＋１）⁺．調製例２９ ベンジル ２−［３−クロロ−５−｛［（２Ｒ，Ｓ）−
３−（ジメチルアミノ）−２−フェニルプロピル］アミ
ノ｝−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニ
ル］アセテート

【０１６５】

【化１０６】 調製例１８と同様の方法によりＮ−（２Ｒ，Ｓ）−（３
−アミノ−２−フェニルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミン（調製例２８）（２６１ｍｇ，１．４７ｍｍｏ
ｌ）およびベンジル ２−［３，５−ジクロロ−２−メ
チル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテー
ト（調製例１７）（４００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）か
ら標記化合物を調製した。粗製物をクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂；９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨによる溶
離）により精製して目的物を得た（帯灰白色固体、３２
５ｍｇ、５７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．
２０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．５０
（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，
１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２
Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．４０
（ｍ，１０Ｈ），７．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．ＬＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ＝４６９．２，４７１．２（Ｍ＋１）⁺．調製例３０ ２−［３−｛［（２Ｒ，Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）
−２−フェニルプロピル］アミノ｝−６−メチル−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−イン
ドール５−イルメチル）アセトアミド

【０１６６】

【化１０７】 実施例２と同様の方法によりベンジル ２−［３−クロ
ロ−５−［（２Ｒ，Ｓ）−（ジメチルアミノ）−２−フ
ェニルプロピル］アミノ）−２−メチル−６−オキソ−
１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテ−ト（調製例２９）
（３２０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から標記化合物を調
製し、それをＰｅａｒｌｍａｎ触媒（実施例２参照）で
処理して粗酸（２３３ｍｇ，９９％）を得た。この粗酸
（２３０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール
５−イルメチルアミン（調製例８）（１４９ｍｇ，０．
８０ｍｍｏｌ）とカップルさせて粗製物を得、それをク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，９０：１０：１ ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃による溶離）により精製して目的
物を得た（９０ｍｇ，２８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ⁶−Ｄ
ＭＳＯ）δ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６
Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），
３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６
０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），４．６０
（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，
１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１
Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４０
（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），１１．００
（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４７３．５
（Ｍ＋１）⁺．実施例７ ２−［３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミノ｝−６−メチル−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（６−メチル−１
Ｈ−インダゾル−５−イル）メチル］アセトアミド

【０１６７】

【化１０８】 調製例３１ ４−アミノ−２，５−ジメチルベンゾニトリル

【０１６８】

【化１０９】 ２，５−ジメチル−４−ニトロベンゾニトリル（５００
ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ；Ｓａｌｏｒから購入）をエタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解して、１０％Ｐｄを担持した
炭素触媒（５０ｍｇ）で処理して水素雰囲気中で撹拌し
た（１０ｐｓｉ、室温、３時間）。触媒を濾別して溶剤
を蒸発乾固した。得られた混合物をＣＨ ₂Ｃｌ₂に溶解し
てＨＣｌ（２Ｎ，４×１５ｍｌ）で洗い、水層をＮａＨ
ＣＯ₃で処理した後ＣＨ₂Ｃｌ₂で反復抽出した。有機層
から溶剤を留去して目的物を得た（褐色固体、３５０ｍ
ｇ、８４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．１０
（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，
１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝１
４７．４（Ｍ＋１）⁺．実測値：Ｃ ７２．１２，Ｈ
６．８６，Ｎ １８．５３％；Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂．０．２Ｈ₂
ＯはＣ ７２．１６，Ｈ ７．００，Ｎ １８．７０％
を必要とする。調製例３２ ６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル

【０１６９】

【化１１０】 ４−アミノ−２，５−ジメチルベンゾニトリル（調製例
３１）（１１１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍ
ｌ）溶液を亜硝酸ナトリウム（５３ｍｇ，０．７６ｍｍ
ｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液で処理した。得られた混合物
を室温で１０分間撹拌した後４８時間放置した。溶剤を
留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，５
０：５０ ヘキサン：酢酸エチルによる溶離）により精
製して目的物を得た（２５ｍｇ，２１％）。¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．６０（ｓ，３Ｈ），７．５０
（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，
１Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝１５８．１（Ｍ＋１）⁺．調製例３３ （６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）メチルア
ミン

【０１７０】

【化１１１】 ６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
（調製例３２）（２３０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気中で０℃において水
素化アルミニウムリチウム（１Ｎ，３．６６ｍｌ，３．
６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理した。得られた混合
物を室温に温めながら１６時間撹拌した後ＭｅＯＨ（１
２ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（０．８ｍｌ）、ＮａＯＨ（４Ｎ，２
ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（４ｍｌ）で処理した。得られた沈
殿を濾過して除き、ＴＨＦで洗い、クロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂，９０：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：
ＮＨ₃による溶離）により精製して目的物を得た（７１
ｍｇ，３０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．４
０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．３５
（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，
１Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝１６２．０（Ｍ＋１）⁺．調製例３４ ２−［３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミノ｝−６−メチル−２−オキソ
−１（２Ｈ）ピラジニル］−Ｎ−［（６−メチル−１Ｈ
−インダゾル−５−イル）メチル］アセトアミド

【０１７１】

【化１１２】 実施例２と同様の方法によりベンジル ２−［３−
［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エ
チル］アミノ−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例２４）
（２４０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）から標記化合物を調
製し、それをＰｅａｒｌｍａｎ触媒（実施例２参照）で
処理して粗酸（１６８ｍｇ，９５％）を得た。ついでこ
の粗酸（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｍｏｌ）を（６−メチ
ル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）メチルアミン（調製
例３３）（２２．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とカップ
ルさせて粗混合物を得、それをクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ₂，９０：１０ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９０：１
０：０．２ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃；９０：１
０：０．４ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃による溶
離）により精製して目的物を得た（黄色固体、２８ｍ
ｇ、粗酸から４６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
２．１５−２．４０（ｍ，１４Ｈ），２．８０（ｍ，１
Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．６５
（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．００−６．
３０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．
１０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，６Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，ｂ，１Ｈ）．Ｌ
ＲＭＳ ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋１）⁺．実施例８ Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチ
ル］−２−［６−メチル−３−（｛３−［（メチルアミ
ノ）メチル］フェネチル｝アミノ）−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０１７２】

【化１１３】 調製例３５ ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル

【０１７３】

【化１１４】 ホスホリルクロリド（４．２４ｍｌ，４５．４８ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド（３．５２ｍｌ，４５．４
８ｍｍｏｌ）に滴下して、室温で３０分間撹拌した。１
Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５．３９ｇ，３
７．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
溶液を滴下した。固体が沈殿すると撹拌を助けるために
さらにジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加えた後、
反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を加えて反応混
合物を制止させた後１８時間撹拌した。撹拌を止めて反
応混合物を放置すると、２４時間後に有機層にピンク色
の固体が沈殿した。この層を分離し有機層を濾過し、水
洗乾燥して目的物を得た（５．４４ｇ，８４％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．６０−７．８０（ｍ，２
Ｈ），８．２０−８．３０（ｍ，２Ｈ），１０．００
（ｓ，１Ｈ），１２．２０−１２．３５（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ）．調製例３６ （３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチルアミ
ン

【０１７４】

【化１１５】 調製例８と同様の方法により３−ホルミル−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボニトリル（調製例３５）（５．４４
ｍｇ，３２ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製して、白色
固体として目的物を得た（２．５７ｇ，５０％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．３５（ｓ，３Ｈ），４．
００（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１５
（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，
１Ｈ），７．８０−８．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．調製例３７ ベンジル ２−［３−クロロ−２−メチル−５−［（３
−｛［メチル（２，２，２−トリフルオロアセチル）ア
ミノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−６−オキソ−１
（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０１７５】

【化１１６】 ２−［３−クロロ−２−メチル−５−（３［（メチルア
ミノ）メチル］フェネチルアミノ）−６−オキソ−１
（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例１９）
（１．７７ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（７５
ｍｌ）溶液をピリジン（０．６５ｍｌ）およびトリフル
オロ酢酸無水物（１ｍｌ）で処理した。室温で２４時間
撹拌後、反応混合物を蒸発乾固してジクロロメタン（×
３）と共沸させた。残留物をジクロロメタン（４００ｍ
ｌ）に溶解し、水、飽和食塩水で洗って、ＭｇＳＯ₄で
乾燥した。乾燥剤を濾別後溶剤を留去して淡橙色固体を
得、それを沸騰メタノールから再結晶させて目的物を得
た。母液を減圧濃縮してクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂，１００％ペンタン；３：１ ペンタン：酢酸エチ
ルによる溶離勾配）により精製してさらに生成物を得た
（１．４７ｇ，６８％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
２．２０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．０
５（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），
４．６０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．２
０（ｓ，２Ｈ），６．０５−６．１５（ｍ，１Ｈ），
７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５
（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，７Ｈ）．ＬＲ
ＭＳ ｍ／ｚ＝５５１．８（Ｍ＋１）⁺．調製例３８ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−
（２−｛［５−メチル−４−（２−｛［（３−メチル−
１Ｈ−インドール５−イル）メチル］アミノ｝−２−オ
キソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピ
ラジニル］アミノ｝エチル）ベンジル］アセトアミド

【０１７６】

【化１１７】 ベンジル−２−［３−クロロ−２−メチル−５−［（３
｛［メチル（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミ
ノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−６−オキソ−１
（６Ｈ）ピラジニル］アセテート（調製例３７）（２０
０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）
に溶解し、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（８０ｍｇ）で処理し
て水素雰囲気中で撹拌した（６０ｐｓｉ、室温、２．５
時間）。触媒を濾別後溶剤を留去してＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸
させて粗製固形物を得た。この粗混合物に、（３−メチ
ル−１Ｈ−インドール５−イル）メチルアミン（調製例
３６）（６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５
６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ（９
１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン
（０．０７３ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ
（１０ｍｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。得られ
た混合物を蒸発乾固して水で捏ねた。褐色固体を濾過
し、乾燥した後クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１：２
酢酸エチル：ヘキサン；２：１ 酢酸エチル：ヘキサ
ンによる溶離勾配）により精製して目的物を得た（４２
ｍｇ，２０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．１
５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８５−
３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．６
０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．６０−
４．６５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．６
５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．５０（ｍ，８Ｈ）．Ｌ
ＲＭＳ ｍ／ｚ＝５９６．５（Ｍ＋１）⁺ 調製例３９ Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチ
ル］−２−［６−メチル−３−（｛３−［（メチルアミ
ノ）メチル］フェネチル｝アミノ）−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０１７７】

【化１１８】 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−
（２−｛［５−メチル−４−（２−｛［（３−メチル−
１Ｈ−インドール５−イル）メチル］アミノ｝−２−オ
キソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピ
ラジニル］アミノ｝エチル）ベンジル］アセトアミド
（調製例３８）（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を熱メ
タノール（１５ｍｌ）に溶解して、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．６
ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）水溶液に次いで追加分の水
（１．５ｍｌ）で処理した。得られた不透明混合物を室
温で１８時間撹拌した後蒸発乾固して乾燥した。得られ
た白色固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，９０：１
０ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；９０：１０：１ ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃による溶離勾配）により精製して
目的物を得た（３４ｍｇ，１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３０
（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，
２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２
Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），
６．７０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０
５（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），
７．４５（ｓ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４７３．４
（Ｍ＋１）⁺．実施例９ ２−［３−｛［３−（３−アゼチジニル）フェネチル］
アミノ｝−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラ
ジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−
イル）メチル］アセトアミド

【０１７８】

【化１１９】 前記一般的方法、とくにタイプ（ｇ）の化合物について
記載した方法、より詳細には実施例８による方法に従っ
て実施例９および１０を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：２．１８
（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，
２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．４０
（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，
２Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１
Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．５７
（ｍ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋１）⁺ 実施例１０ Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチ
ル］−２−［６−メチル−３−｛［３−（１−メチル−
３−アゼチジニル）フェネチル］アミノ｝−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０１７９】

【化１２０】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：２．１４
（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，
３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．３８
（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｍ，
２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２
Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），
７．０２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１
８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．Ｌ
ＲＭＳ ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋１）⁺ 実施例１１ ２−［３−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミ
ノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−６−メチル−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチ
ル−１Ｈ−インドール５−イル）メチル］アセトアミド

【０１８０】

【化１２１】 調製例４０ ３−（シアノメチル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンズ
アミド

【０１８１】

【化１２２】 ２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（４０ｇ，
０．２０ｍｏｌ）を、２−メトキシエチルアミン（６
１．３ｇ，０．８１ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン
（８．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．
０ｇ，０．０１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２
ｇ，０．６１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍ
ｌ）溶液に加えた。反応混合物を一酸化炭素（１００ｐ
ｓｉ）雰囲気の密封容器内で１００℃に１８時間加熱し
た後、減圧で溶剤を除去した。。シリカゲルを充填剤と
し、ジクロロメタン：ペンタン（９０：１０）からジク
ロロメタン（１００％）に変え、さらにジクロロメタ
ン：メタノール（９８：２）に変える溶離勾配法を用い
るカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、
標記化合物を得た（１４．５７ｇ，３３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ０）：δ［ｐｐ
ｍ］３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｍ），
４．０９（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．４３（２Ｈ，
ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），
８．５５（１Ｈ，ｂｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（ＭＨ⁺）．調製例４１ ３−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）ベンズアミド

【０１８２】

【化１２３】 ボラン（１Ｎテトラヒドロフラン溶液，４６７ｍｌ，
０．４６７ｍｏｌ）を２０分間にわたり３−（シアノメ
チル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンズアミド（１４．
５７ｇ，０．０６７ｍｏｌ）［調製例４０参照］のテト
ラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に滴下した。ついで反
応混合物を室温で１８時間撹拌してから２時間還流下で
加熱した後、溶剤を減圧留去して残留物を塩酸（２Ｎ）
で酸性にした。得られた混合物を１０分間還流下で加熱
した後水酸化ナトリウムで塩基性にした。生成物をジク
ロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ
てＭｇＳＯ₄で乾燥して溶剤を減圧で留去した。粗製物
をシリカゲルを充填剤とし、ジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を（９
２．５：７．５：０．２５）に変え、さらに（９０：１
０：１）に変える溶離勾配法を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して標記化合物を得た（６．１５
ｇ，４４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］１．６０（２Ｈ，ｂｓ），２．６２（４Ｈ，ｍ），
２．７３（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４
０（２Ｈ，ｔ），３．６５（２Ｈ，ｓ），７．０５（１
Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，
ｄ）． ＬＲＭＳ；ｍ／ｚ＝２０９（ＭＨ⁺）．調製例４２ ベンジル ２−［３−クロロ−５−［（３−｛［（２−
メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェネチル）アミ
ノ］−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニ
ル］アセテート

【０１８３】

【化１２４】 ベンジル ２−［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−
オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート（４００
ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）［調製例１７参照］を３−
（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベ
ンズアミド（２６０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）［調製例
４１参照］およびトリエチルアミン（０．３４ｍｌ，
２．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に加え
た。反応混合物を還流下で４時間加熱後、混合物を室温
に冷却してさらに５６時間撹拌してから、混合物を酢酸
エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間に分配させ
た。有機層を水（２×２０ｍｌ），食塩水（２０ｍｌ）
で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、溶剤を減圧留去した。
粗製物をジエチルエーテルで捏ねることにより精製して
標記化合物を得た（３６５ｍｇ，６０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ），
２．８０（２Ｈ，ｔ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３
８（２Ｈ，ｔ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７０（２
Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，
ｓ），７．０７−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３５（５
Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ⁺）．調製例４３ ベンジル ２−［３−クロロ−５−［（３−｛［（２−
メトキシエチル）（２，２，２−トリフルオロアセチ
ル）アミノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−２−メチ
ル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０１８４】

【化１２５】 トリフルオロ酢酸無水物（０．１７ｍｌ，０．７６６ｍ
ｍｏｌ）をベンジル２−［３−クロロ−５−［（３−
｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェネチ
ル）アミノ］−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−
ピラジニル］アセテート（３６５ｍｇ，０．７３ｍｍｏ
ｌ）［調製例４２参照］およびピリジン（０．０７７ｍ
ｌ，０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶
液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、混合
物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との
間に分配させ、有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗い、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥して、溶剤を減圧留去した。粗製物をメ
タノールから再結晶させて標記化合物を白色固体として
得た（２６０ｍｇ，６０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｑ），
３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（６Ｈ，
ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄ），４．８６（２Ｈ，ｓ），
５．２０（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．４０（９Ｈ，
ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ５９６（ＭＨ⁺）．調製例４４ ２−［３−［（３−｛［（２−メトキシエチル）（２，
２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェ
ネチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピラジニル］酢酸

【０１８５】

【化１２６】 ベンジル ２−［３−クロロ−５−［（３−｛［（２−
メトキシエチル）（２，２，２−トリフルオロアセチ
ル）アミノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−２−メチ
ル−６−オキソ−１（６Ｈ）ピラジニル］アセテート
［調製例４３参照］（２６０ｍｇ，０．４３７ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解して水酸化パラジ
ウム触媒（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０ｐｓ
ｉで４時間水素化した。触媒を濾別し、溶剤を減圧留去
して標記化合物を油状物として得た（１９０ｍｇ，９２
％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（ＭＨ⁺）．調製例４５ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−Ｎ−［３−（２−｛［５−メチル−４−（２−
｛［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチ
ル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２−ピラジニル］アミノ｝エチル）ベン
ジル］アセトアミド

【０１８６】

【化１２７】 ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６０ｍｇ，０．
４４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ（９３ｍｇ，
０．４７ｍｍｏｌ）を、２−［３−［（３−｛［（２−
メトキシエチル）（２，２，２−トリフルオロアセチ
ル）アミノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−６−メチ
ル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸（１９
０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）［調製例４４参照］のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液に加え
た。Ｎ−メチルモルホリン（１２３ｍｇ，１．２ｍｍｏ
ｌ）に続いて（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イ
ル）メチルアミン（７２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）［調
製例３６参照］を加えた。反応混合物を室温で１８時間
撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３
０ｍｌ）との間に分配させた。有機層を水（３×３０ｍ
ｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
て、溶剤を減圧で留去した。粗製物をシリカゲルを充填
剤とし、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモ
ニア（９９：１：０．１）を（９８：２：０．２）に変
える溶離勾配法を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製して標記化合物を油状物として得た（１１３ｍ
ｇ，５３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］２．９３（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．７０（１２
Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄ），４．６７（２Ｈ，
ｓ），４．７３（３Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｍ），
６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９
５−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），
７．９２（１Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３（ＭＨ⁺）．調製例４６ ２−［３−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミ
ノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−６−メチル−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチ
ル−１Ｈ−インドール５−イル）メチル］アセトアミド

【０１８７】

【化１２８】 ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−Ｎ−［３−（２−｛［５−メチル−４−（２−
｛［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチ
ル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２ ピラジニル］アミノ｝エチル）ベン
ジル］アセトアミド（調製例４５）（１１０ｍｇ，０．
１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解して炭
酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ，０．７６５ｍ，１．
１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５６時間撹拌
後、反応物を５０℃に加熱して炭酸ナトリウム（１．５
ｍｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間
加熱した後酢酸エチルと水との間に分配させ、有機層を
食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、溶剤を減圧で留
去した。粗製物をジエチルエーテル：メタノール（１：
１）で捏ねて標記化合物を得た（２３ｍｇ，２５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），
２．６０（１Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｍ），３．２
０（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３９（１
Ｈ，ｔ），３．５０（３Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，
ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｍ），
６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ），６．９
４−７．３０（７Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｔ），１
０．２１（１Ｈ，ｂｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（ＭＨ⁺）． 実測値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，６．７８；Ｎ，１５．４
８；Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃．Ｈ ₂Ｏは Ｃ，６５．１５；Ｈ，
７．１６；Ｎ，１５．７２％を必要とする。

【０１８８】実施例１２ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
チル−１Ｈ−インドール５−イル）メチル］アセトアミ
ド

【０１８９】

【化１２９】 調製例４７ ベンジル ２−［３−クロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１
−（シクロプロピルメチル）ピロリジニル］メチル｝ア
ミノ）−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジ
ニル］アセテート

【０１９０】

【化１３０】 調製例４２と同様の方法により、ベンジル ２−［３，
５−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−
ピラジニル］アセテート［調製例１７参照］および
［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジニ
ル］メチルアミン［ＷＯ ９８３９２９５ Ａ１参照］
から標記化合物を調製して生成物を橙色油状物として得
た（１００％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５（ＭＨ⁺）．調製例４８ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸塩酸塩

【０１９１】

【化１３１】 調製例４４と同様の方法によりベンジル ２−［３−ク
ロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−２−メチル−６
−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート［調製
例４７参照］および水酸化パラジウムから標記化合物を
調製して生成物を油状物として得た（３５２ｍｇ，１０
０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］７．４０（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｓ），
４．６６（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．００（７Ｈ，
ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），
１．９６−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，
ｍ），０．５８（２Ｈ，ｄ），０．３５（２Ｈ，ｍ）．
¹ＨＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐｍ］
０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５８（２Ｈ，ｄ），１．１
０（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９６（４Ｈ，ｍ），
２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｍ），３．０
０−３．７５（７Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），
６．６５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ）．調製例４９ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
チル−１Ｈ−インドール５−イル）メチル］アセトアミ
ド

【０１９２】

【化１３２】 調製例４５と同様の方法により、２−［３−（｛［（２
Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジニル］メ
チル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）
−ピラジニル］酢酸塩酸塩［調製例４８参照］および
（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチルアミ
ン（７２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）［調製例３６参照］
から標記化合物を調製した。粗製物を、シリカゲルを充
填剤とし、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（９６：３．５：０．５）を用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を
黄色固体として得た（２４５ｍｇ，５５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐ
ｍ］０．２７（２Ｈ，ｄ），０．５３（１Ｈ，ｔ），
０．９４（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７
５（２Ｈ，ｔ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），
２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（４Ｈ，
ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｍ），
３．４５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．４６（４Ｈ，
ｍ），４．７３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），
６．９８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２
６（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）． ＬＲＭＳ＝４６３（ＭＨ⁺）． 調製例４９の生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解して
塩酸（１Ｎ，０．５３ｍｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え
ることにより該生成物の塩酸塩を調製して、（２Ｒ）−
１−（シクロプロピルメチル）−２−（｛［５−メチル
−４−（２−｛［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−
イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル］アミノ｝メ
チル）ピロリジニウム塩酸塩を固体として得た。¹Ｈ−
ＮＭＲは遊離塩基と一致する。

【０１９３】実施例１３ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリ
ジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ
−インドール５−イル）メチル］アセトアミド

【０１９４】

【化１３３】 調製例５０ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（｛［（４−メチル
フェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリ
ジンカルボキシレート

【０１９５】

【化１３４】 ４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（８．８３ｇ，
４６．３２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−
２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシ
レート（５．４８ｇ，２７．２４ｍｍｏｌ）のピリジン
（２５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を２．５時間撹
拌後、反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して水
（１００ｍｌ）、硫酸銅飽和溶液（１００ｍｌ）で洗
い、ＭｇＳＯ₄で乾燥して溶剤を減圧で留去した。粗製
物を、シリカゲルを充填剤とし、溶離液として酢酸エチ
ル：ペンタン（２０：８０）を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して標記化合物を透明油状物として
得た（９．２ｇ，９５％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（ＭＨ⁺）． 実測値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，７．０９；Ｎ，３．９
４；Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₅ＳはＣ，５７．２２；Ｈ，７．１
５；Ｎ，３．７９％を必要とする。

【０１９６】調製例５１ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（アジドメチル）−
１−ピロリジンカルボキシレート

【０１９７】

【化１３５】 アジ化ナトリウム（２．５２ｇ，３８．８０ｍｍｏｌ）
をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−メチル
フェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリ
ジンカルボキシレート（９．２０ｇ，２５．９０ｍｍｏ
ｌ）［調製例５０参照］のジメチルスルホキシド（１０
０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１８時間
加熱した後、混合物を冷却してジエチルエーテル（２０
０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に分配させた。水層
をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗った。有機層を
合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶剤を減圧で留去して標
記化合物を透明油状物として得た（５．７４ｇ，９８
％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５０（１Ｈ，ｓ），
１．８０−２．０６（４Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ，
ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（ＭＨ⁺）．調製例５２ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（アミノメチル）−
１−ピロリジンカルボキシレート

【０１９８】

【化１３６】 １０％パラジウムを担持した木炭（７５０ｍｇ）をｔｅ
ｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−１−ピ
ロリジンカルボキシレート（調製例５１）（５．７４
ｇ，２５．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）
溶液に加えた。反応混合物を１５ｐｓｉで２．５時間水
素化した後、触媒を濾別して、溶剤を減圧で留去した。
粗製物をシリカゲルを充填剤とし、溶離液としてジクロ
ロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１
０：０．５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製して標記化合物と多少の出発物質を得た。混合物を
エタノール（１００ｍｌ）に溶解して１０％パラジウム
を担持した木炭（５００ｍｇ）を加えて、混合物を３０
ｐｓｉで１８時間水素化した後触媒を濾別し、溶剤を減
圧留去して標記化合物を透明油状物として得た（４．３
２ｇ，８５％）。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ［ｐｐｍ］１．３０（２Ｈ，ｂｓ），１．４
５（９Ｈ，ｓ），１．７２−２．００（４Ｈ，ｍ），
２．６５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３３
（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１（ＭＨ⁺）．調製例５３ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−［（｛４−［２−
（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−６−クロロ
−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピ
ラジニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキ
シレート

【０１９９】

【化１３７】 調製例４２と同様の方法によりベンジル ２−［３，５
−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピ
ラジニル］アセテート（調製例１７）およびｔｅｒｔ−
ブチル （２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ピロリ
ジンカルボキシレート［調製例５２参照］から標記化合
物を調製した。粗製物を、シリカゲルを充填剤とし、酢
酸エチル：ペンタン（１０：９０）を１０％刻みに（８
０：２０）まで変える溶離勾配法を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製して標記化合物を透明油状物と
して得た（８０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．０８（４
Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，
ｓ），３．２６−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．００−
４．２０（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．２
５（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（ＭＨ⁺）．調製例５４ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メ
チル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸

【０２００】

【化１３８】 調製例４４と同様の方法によりｔｅｒｔ−ブチル（２
Ｒ）−２−［（｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−
オキソエチル］−６−クロロ−５−メチル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル｝アミノ）メチ
ル］−１−ピロリジンカルボキシレート［調製例５３参
照］および水酸化パラジウムから標記化合物を調製して
精製物を白色泡状物として得た（６８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８６（４
Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｓ），３．０６−３．２５
（４Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｓ），３．９５（１
Ｈ，ｍ），４．１３−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．７２
（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ⁺）．調製例５５ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（｛［５−メチル−
４−（２−｛［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イ
ル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル］アミノ｝メチ
ル）−ピロリジンカルボキシレート

【０２０１】

【化１３９】 調製例４５と同様の方法により２−［３−（｛［（２
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジ
ニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸［調製例５４参照］および
（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチルアミ
ン（７２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）［調製例３６参照］
から標記化合物を調製した。粗製物を、シリカゲルを充
填剤とし、ジクロロメタン：メタノール（１００：０）
を１％刻みに（９５：５）まで変える溶離勾配法を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製し、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒは出発クロロ化合物を示した。ついでこの生成物と１
０％パラジウムを担持した木炭（３９．６ｍｇ）及びギ
酸アンモニウム（４３９．５ｍｇ，６．９８ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液との混合物を室温で
一夜間撹拌した。さらに１０％パラジウムを担持した木
炭（４９ｍｇ）を加えて、混合物を還流下に４８時間加
熱後、触媒を濾別して、溶剤を減圧留去した。残留物を
酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に
分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ ₄で乾燥し、溶
剤を減圧留去して標記化合物を帯灰白色固体として得た
（４４％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８６（４
Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，
ｓ），３．２３（４Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），
４．３５（２Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．５
９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０７（１
Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，
ｓ），８．６０（１Ｈ，ｍ），１０．６５（１Ｈ，ｂ
ｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（ＭＨ⁺）．調製例５６ Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチ
ル］−２−［６−メチル−２−オキソ−３−｛［（２
Ｒ）ピロリジニルメチル］アミノ｝−１（２Ｈ）−ピラ
ジニル］アセトアミド

【０２０２】

【化１４０】 ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（｛［５−メチル−
４−（２−｛［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イ
ル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル］アミノ｝メチ
ル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．０８ｇ，
２．１４ｍｍｏｌ）［調製例５５参照］をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解して塩酸（６Ｎ，１０ｍｌ，６０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌後、水酸
化ナトリウム（１Ｎ）でｐＨを１０に調節した。次いで
生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に続きジクロロ
メタン：メタノール（９０：１０）（１００ｍｌ）で抽
出した。水層及び有機層をさらに減圧濃縮して、残留物
をイソプロパノール（３×１００ｍｌ）で捏ねて標記化
合物を帯灰白色固体として得た（６２９ｍｇ，７２
％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］１．５８−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０６（２
Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．９０
（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（５Ｈ，ｍ），４．
３５（２Ｈ，ｄ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．６０
（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９８（（１
Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，
ｄ），７．３７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｍ），
１０．６８（１Ｈ，ｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９（ＭＨ⁺）．調製例５７ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリ
ジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ
−インドール５−イル）メチル］アセトアミド

【０２０３】

【化１４１】 Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチ
ル］−２−［６−メチル−２−オキソ−３−｛［（２
Ｒ）ピロリジニルメチル］アミノ｝−１（２Ｈ）−ピラ
ジニル］アセトアミド（５２．３ｍｇ，０．１２９ｍｍ
ｏｌ）［調製例５６参照］及びシクロペンタノン（２２
ｍｌ，０．２４８ｍｍｏｌ）を共にＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）中で撹拌した。ソジウムトリアセ
トキシボロハイドライド（２７．３ｍｇ，０．１２９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌後、混合
物を水で急冷して塩基性にした。ついで生成物を酢酸エ
チル（４×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇ
ＳＯ₄で乾燥して、溶剤を減圧で留去した。粗製物を、
シリカゲルを充填剤とし、ジクロロメタン：メタノール
（１００：０）を（９０：１０）に変え、さらにジクロ
ロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１
０：１）を（８４：１４：２）に変える溶離勾配法を用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化
合物を白色固体として得た（１９．４ｍｇ，３２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ［ｐｐ
ｍ］１．４０−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．１１（３
Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５
（１Ｈ，ｑ），３．００−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．
２０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（１
Ｈ，２×ｄ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．７１（２
Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，
ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），
７．４１（１Ｈ，ｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（ＭＨ⁺）．実施例１４−１９ 一般式：

【０２０４】

【化１４２】 を有する後記の表にまとめた実施例の化合物を調製例５
７と同様の方法を用いてＮ−［（３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール５−イル）メチル］−２−［６−メチル−２−
オキソ−３−｛［（２Ｒ）ピロリジニルメチル］アミ
ノ｝−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド［調製例
５６参照］および類似のカルボニル化合物から調製し
た。

【０２０５】

【表１】

【０２０６】

【表２】

【０２０７】

【表３】 調製例５８ １−メチルシクロプロパンカルバルデヒド

【０２０８】

【化１４３】 １−メチルシクロプロパンメタノール（４．８６ｇ，５
６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液
に窒素雰囲気中で４ÅモレキュラーシーブおよびＮ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシド（９．９１６ｇ，８４．
６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間
撹拌後、テトラヒドロフラン−ｎ−プロピルアンモニウ
ムペルルテネート（VII）（０．９９２ｇ，２．８２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに４時間撹拌してから
シリカ充填物に通して濾過し、ジクロロメタンで溶離さ
せて粗製物を得、それを分溜して標記化合物を得た（１
００％）。

【０２０９】実施例１８ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニ
ル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−
インドール５−イル）メチル］アセトアミド

【０２１０】

【化１４４】 調製例５９ （２Ｒ）−１−イソブチル−２−ピロリジンカルボキサ
ミド

【０２１１】

【化１４５】 調製例５７と同様の方法により、Ｒ−プロリンアミドお
よび３−メチルブタナールから標記化合物を調製した。
粗製物を、シリカゲルを充填剤とし、溶離剤としてジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９６：
３．５：０．５）を用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製して生成物を白色固体として得た（８７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］０．８８（３Ｈ，ｄ），０．９７（３Ｈ，ｄ），
１．６８−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．３５
（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．１７（１
Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｂｓ），７．３７（１Ｈ，
ｂｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（ＭＨ⁺）．調製例６０ ［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニル］メタンアミ
ン

【０２１２】

【化１４６】 水素化アルミニウムリチウム［１．０ｍｏｌテトラヒド
ロフラン溶液］（１１．５２ｍｌ，１１．５２ｍｍｏ
ｌ）を０℃において（２Ｒ）−１−イソブチル−２−ピ
ロリジンカルボキサアミド（１．３ｇ，７．６８ｍｍｏ
ｌ）［調製例５９参照］のテトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）溶液に加えた。反応混合物を１０分間撹拌してから
還流下に６時間加熱した。水（０．５ｍｌ）を加えて冷
却した混合物にさらに水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）
および水（１．５ｍｌ）を加えた。テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）を加えて混合物を室温で１時間撹拌した。
アルミニウム塩を濾別してジエチルエーテルで十分に洗
った。ついで濾液を減圧で蒸発させて標記化合物を白色
固体として得た（７０５ｍｇ，５８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］０．８６（３Ｈ，ｄ），０．９２（３Ｈ，ｄ），
１．７８−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０
（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．
６０（１Ｈ，２×ｄ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．０
９（１Ｈ，ｍ）， ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝１５７（ＭＨ⁺）．調製例６１ ベンジル ２−［３−クロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１
−イソブチルピロリジニル］メチル｝アミノ）−２−メ
チル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテー
ト

【０２１３】

【化１４７】 調製例４２と同様の方法によりベンジル ２−［３，５
−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピ
ラジニル］アセテート（調製例１７）および［（２Ｒ）
−１−イソブチルピロリジニル］メタンアミン［調製例
６０参照］から標記化合物を調製した。粗製物を、シリ
カゲルを充填剤とし、酢酸エチルを溶離剤として用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を黄色
油状物として得た（９４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］０．９０（６Ｈ，２×ｄ），１．６０（１Ｈ，
ｍ），１．７０（３Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），
２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．３
０（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），３．１２（１
Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，
ｍ），４．７８（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｍ），７．３２（５Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４４７（ＭＨ⁺）．調製例６２ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニ
ル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸塩酸塩

【０２１４】

【化１４８】 調製例４４と同様の方法によりベンジル ２−［３−ク
ロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニ
ル］メチル｝アミノ）−２−メチル−６−オキソ−１
（６Ｈ）−ピラジニル］アセテ−ト［調製例６１参照］
および水酸化パラジウムから標記化合物を調製して、生
成物を油状物として得た。 ＬＲＭＳ：３２３（ＭＨ⁺）．調製例６３ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニ
ル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−
インドール５−イル）メチル］アセトアミド

【０２１５】

【化１４９】 調製例４９と同様の方法により２−［３−（｛［（２
Ｒ）−１−イソブチルピロリジニル］メチル｝アミノ）
−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］
酢酸塩酸塩［調製例６２参照］および（３−メチル−１
Ｈ−インドール５−イル）メチルアミン（７２ｍｇ，
０．４５ｍｍｏｌ）［調製例３６参照］から標記化合物
を調製した。粗製物を、シリカゲルを充填剤とし、溶離
剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモ
ニア（９２：７：１）を用いるカラムクロマトグラフィ
−により精製して生成物を泡状物として得た。これをメ
タノール（５ｍｌ）及び塩酸（１Ｍ，０．５８ｍｌ，
０．５８ｍｍｏｌ）に溶解して生成物を得た（５６
％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｍ
ｍ］０．９５（６Ｈ，２×ｄ），１．７２−２．１０
（７Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．
２０（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．５０（４Ｈ，ｍ），
４．３５（２Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．６
０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０６（１
Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，
ｓ），７．４２（１Ｈ，ｂｓ），８．６８（１Ｈ，
ｔ），８．８０（１Ｈ，ｂｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂ
ｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５（ＭＨ⁺）．実施例１９および２０ 一般式：

【０２１６】

【化１５０】 を有する後記の表に示した実施例の化合物を調製例５７
と同様の方法を用いＮ−［（３−メチル−１Ｈ−インド
ール５−イル）メチル］−２−［６−メチル−２−オキ
ソ−３−｛［（２Ｒ）ピロリジニルメチル］アミノ｝−
１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド［調製例６７参
照］および類似カルボニル化合物から調製した。

【０２１７】

【表４】 調製例６４ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−［（｛４−［２−
（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−６−クロロ
−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピ
ラジニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキ
シレート

【０２１８】

【化１５１】 調製例４２と同様の方法によりベンジル ２−［３，５
−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピ
ラジニル］アセテート（調製例１７）およびｔｅｒｔ−
ブチル （２Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−ピロリ
ジンカルボキシレート［ＪＰ６３１８３５６０Ａ２］か
ら標記化合物を調製して生成物を無色油状物として得た
（１００％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８６（４
Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０
（３Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），４．０１（１
Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，
ｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（１
Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（ＭＨ⁺）．調製例６５ ２−［３−（｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−５−ク
ロロ−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニ
ル］酢酸

【０２１９】

【化１５２】 調製例４４と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−［（｛４−［２−（ベンジルオキシ）−
２−オキソエチル］−６−クロロ−５−メチル−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル｝アミノ）メ
チル］−１−ピロリジンカルボキシレート［調製例６４
参照］および水酸化パラジウムから標記化合物を調製し
た。この標記化合物を、シリカゲルを充填剤とし、ジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：
１０：０．５）を（８０：２０：３）に変える溶離勾配
法を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、
生成物を無色油状物として得た（４４％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８６（４
Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２７
（３Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｂｓ），３．９９（１
Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，
ｓ），６．６１−６．８０（１Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ⁺）．調製例６６ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（｛［６−クロロ−
５−メチル−４−（２−｛［（３−メチル−１Ｈ−イン
ドール５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニ
ル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレー
ト

【０２２０】

【化１５３】 調製例４５と同様の方法により、２−［３−（｛［（２
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジ
ニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸［調製例６５参照］および
（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチルアミ
ン（７２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）［調製例３６参照］
から標記化合物を調製して、生成物を無色油状物として
得た（８９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）：δ［ｐｐｍ］１．３９（９Ｈ，ｓ），１．６６−
１．８７（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２
１（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３０（４Ｈ，ｍ），
３．４０（１Ｈ，ｂｓ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．
３７（２Ｈ，ｄ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．５８
（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．０７（１
Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，
ｓ），８．６０（１Ｈ，ｔ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（ＭＨ⁺）．調製例６７ Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）メチ
ル］−２−［６−メチル−２−オキソ−３−｛［（２
Ｓ）ピロリジニルメチル］アミノ｝−１（２Ｈ）−ピラ
ジニル］アセトアミド

【０２２１】

【化１５４】 調製例５６と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−（｛［６−クロロ−５−メチル−４−
（２−｛［（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル）
メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル］アミノ｝メチル）
−１−ピロリジンカルボキシレート［調製例６６参照］
及び６Ｎ塩酸から標記化合物を調製して、生成物を白色
固体として得た（６０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐ
ｍ］１．３５（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７８（３
Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，
ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．３２（４
Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄ），４．６１（２Ｈ，
ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｍ），
６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２
７（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１
Ｈ，ｔ），１０．６３（１Ｈ，ｂｓ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９（ＭＨ⁺）．実施例２１ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピペリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
チル−１Ｈ−インドール５−イル）メチル］アセトアミ
ド

【０２２２】

【化１５５】 調製例６８ （２Ｒ）−２−ピペリジンカルボキサミド

【０２２３】

【化１５６】 （２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジニウム
クロリド（２．６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をアンモニア
（０．８８Ｍ，３０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６
０℃で１．５時間加熱した。この混合物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）と水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ｍ
ｌ，１００ｍｍｏｌ）との間に分配させて、水層を酢酸
エチル（３×１００ｍｌ）で洗った。有機層を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥して溶剤を減圧で留去した。水層
を塩酸で酸性にして減圧で蒸発乾固した。得られた白色
固体をジクロロメタン：メタノール（９：１）で捏ねて
残留固体を濾別し、濾液を減圧で蒸発させて、標記化合
物を白色固体として得た（１．１４ｇ，６１％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１２９（ＭＨ⁺）．調製例６９ （２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−ピペリ
ジンカルボキサミド

【０２２４】

【化１５７】 調製例５７と同様の方法により、（２Ｒ）−２−ピペリ
ジンカルボキサミド［調製例６８参照］およびシクロプ
ロピルカルボキサルデヒドから標記化合物を調製した。
粗化合物を、シリカゲルを充填剤とし、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９２：７：１）
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィ−により
精製して生成物を白色固体として得た（４４％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］０．００−０．２０（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．
６１（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．９３（１Ｈ，ｍ），
１．１８−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．８０
（５Ｈ，ｍ），１．８７−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．
５６（１Ｈ，２×ｄ），２．７１（１Ｈ，２×ｄ），
３．３０（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂｓ），６．
６４（１Ｈ，ｂ ｓ）．ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３（ＭＨ⁺）．調製例７０ ［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピペジリニ
ル］メチルアミン

【０２２５】

【化１５８】 調製例６０と同様の方法により、（２Ｒ）−１−（シク
ロプロピルメチル）−２−ピペリジンカルボキサミド
［調製例６９参照］および水素化アルミニウムリチウム
から標記化合物を調製した。この粗製物を、シリカゲル
を充填剤とし、溶離剤としてジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニア（９０：１０：０．１）を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を黄
色油状物として得た（７１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］０．０９（２Ｈ，ｍ），０．４９（２Ｈ，ｍ），
０．８２（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．８０（９Ｈ，
ｍ），２．１７−２．２７（３Ｈ，ｍ），２．６０（１
Ｈ，２×ｄ），２．７０（１Ｈ，２×ｄ），２．８７
（１Ｈ，２×ｄ），３．１６（１Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９（ＭＨ⁺）．調製例７１ ベンジル ２−［３−クロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１
−（シクロプロピルメチル）ピペリジニル］メチル｝ア
ミノ）−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジ
ニル］アセテート

【０２２６】

【化１５９】 調製例４２と同様の方法により、ベンジル ２−［３，
５−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−
ピラジニル］アセテート（調製例１７）および［（２
Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジニル］メ
チルアミン［調製例７０参照］から標記化合物を調製し
た。この粗製物を、シリカゲルを充填剤とし、ジクロロ
メタン：メタノール（９５：５）を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、生成物を黄色油状物とし
て得た（８７％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ［ｐｐ
ｍ］０．１０（２Ｈ，ｍ），０．４５（２Ｈ，ｍ），
０．９２（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．７９（５Ｈ，
ｍ），２．２０−２．３１（５Ｈ，ｍ），２．５７（２
Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，
ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），
６．６３（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．３
９（５Ｈ，ｍ）． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（ＭＨ⁺）．調製例７２ ２−［３−クロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロ
プロピルメチル）ピペリジニル］メチル｝アミノ）−２
−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］酢酸

【０２２７】

【化１６０】 調製例４４と同様の方法により、ベンジル ２−［３−
クロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメ
チル）ピペリジニル］メチル｝アミノ）−２−メチル−
６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート［調
製例７１参照］および水酸化パラジウムから標記化合物
を調製して、生成物を黄色泡状物として得た（１００
％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９（ＭＨ⁺）。調製例７３ ２−[３−クロロ−５−([[(２Ｒ)−１−(クロロプロピ
ルメチル)ピペリジニル]メチル]アミノ)−２−メチル−
６−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチ
ル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２２８】

【化１６１】 表題化合物を、調製例４５と同様の方法で、２-[３−ク
ロロ−５−([[(２Ｒ)−１−(クロロプロピルメチル）ピ
ペラジニル]メチル]アミノ）−２−メチル−６−オキソ
−１(６Ｈ)−ピラジニル]酢酸（調製例７２を参照のこ
と）および(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メ
チルアミン（調製例３６）から調製すると、生成物が白
色固体として得られた（１４％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ⁺）調製例７４ ２−(３−([[(２Ｒ)ー1ー(クロロプロピルメチル)ピペリ
ジニル]メチル｝アミノ)−６−メチル−２−オキソ−１
(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−イン
ドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２２９】

【化１６２】 表題化合物を、調製例４４と同様の方法によって、２−
[３−クロロ−５−([[(２Ｒ)−１−(クロロプロピルメ
チル)ピペリジニル]メチル]アミノ)−２−メチル−６−
オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−
１Ｈ−インドール５−イル)メチル]アセトアミド（調製
例７３を参照のこと）および水酸化パラジウムから、調
製した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて精
製すると、生成物が白色固体として得られた（３６
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ[ｐｐｍ]
０．１５(２Ｈ，ｍ)、０．５３(２Ｈ，ｍ)、０．９６
(１Ｈ，ｍ)、１．３２−１．８８(６Ｈ，ｍ)、２．１５
(３Ｈ，ｓ)、２．２９(３Ｈ，ｓ)、２．４０(２Ｈ，
ｓ)、２．７０(３Ｈ，ｍ)、３．２０(１Ｈ，ｍ)、３．
３０(３Ｈ，ｍ)、３．３３(１Ｈ，ｍ)、３．３９−３．
５７(２Ｈ，ｍ)、４．４８(２Ｈ，ｓ)、４．７５(２
Ｈ，ｓ)、６．６５(１Ｈ，ｓ)、６．９８(１Ｈ，ｓ)、
７．０６(１Ｈ，ｄ)、７．２７(１Ｈ，ｄ)、７．４３
(１Ｈ，ｓ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（ＭＨ⁺）実施例２２ ２−[３−([[(２Ｓ)−１−(クロロプロピルメチル)ピロ
リジニル]メチル]アミノ)−６−メチル−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２３０】

【化１６３】 調製例７５ ベンジル２−[３−クロロ−５−([[(２Ｓ)−１−(クロ
ロプロピルメチル)ピロリジニル]メチル]アミノ)−２−
メチル−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]アセテー
ト

【０２３１】

【化１６４】 ベンジル２−[３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オ
キソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]アセテート（調製例１
７）（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および[(２Ｓ)
−１−(シクロプロピルメチル)ピロリジニル]メチルア
ミン（ＷＯ８７，０７２７１）（１９０ｍｇ、１．２２
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｌ、
３．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中の混合
物を、還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物を、
水と酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、そして有機
層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留
したオレンジ色の油脂を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタ
ノール：０．８８アンモニア（９６：３．５：０．５）
を用いて精製すると、所望の生成物が黄色の油脂として
得られた（４７６ｍｇ、８８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：０．１５
(ｍ，２Ｈ)、０．４８(ｍ，２Ｈ)、０．９２(ｍ，１
Ｈ)、１．５８−１．９４(ｍ，５Ｈ)、２．０３(ｍ，１
Ｈ)、２．２３(ｓ，３Ｈ)、２．７０(ｍ，２Ｈ)、３．
３０(ｍ，２Ｈ)、３．６０(ｍ，１Ｈ)、４．８０(ｓ，
２Ｈ)、５．２２(ｓ，２Ｈ)、６．６２(ｓ，ｂｒ，１
Ｈ)、７．３８（ｍ，５Ｈ)．調製例７６ ２−[５−([[(２Ｓ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロ
リジニル]メチル]アミノ)−２−メチル−６−オキソ−
１(６Ｈ)−ピラジニル]酢酸塩酸塩

【０２３２】

【化１６５】 ベンジル２−(３−クロロ−５−([[(２)−１−(シクロ
プロピルメチル)ピロリジニル]メチル]アミノ)−２−メ
チル−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]アセテート
（調製例７５）（４７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およ
び水酸化パラジウム（２３０ｍｇ）のメタノール（２０
ｍｌ）中の混合物を、室温、６０ｐｓｉで３時間、水素
添加した。反応混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ^R を通してろ
過し、エタノールを通して洗浄し、そして合わせたろ液
を減圧下で蒸発させると、表題化合物が黄色の泡として
得られた（３８８ｍｇ、１００％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：０．
３８(ｍ，２Ｈ)、０．６０(ｍ，２Ｈ)、０．９７(ｍ，
１Ｈ)、１．７７−１，９９(ｍ，４Ｈ)、２．０７
（ｓ，３Ｈ)、２．９６(ｍ，１Ｈ)、３．０６−３．７
６(ｍ，６Ｈ)、４．６６(ｓ，２Ｈ)、６．６４(ｓ，１
Ｈ)、７．４０（ｔ，ｂｒ，１Ｈ)、１０．０５(ｓ，ｂ
ｒ，１Ｈ)．調製例７７ ２−[３−([[(２Ｓ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロ
リジニル]メチル]アミノ)−６−メチル−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２３３】

【化１６６】 ２−[５−([[(２Ｓ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロ
リジニル]メチル]アミノ)−２−メチル−６−オキソ−
１(６Ｈ)−ピラジニル]酢酸塩酸塩（調製例７６）（３
８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、(３−メチル−１Ｈ−
インドール５−イル)メチルアミン（調製例３６）（１
７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１６ｍ
ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ（２５５
ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン
（０．３８ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（４ｍｌ）中の混合物を、室温で２４
時間、窒素大気下で攪拌した。反応混合物を、減圧下で
蒸発し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノ
ール：０．８８アンモニア（９６：３．５：０．５）を
用いて、精製した。さらに、この生成物を、Ｂｉｏｔａ
ｇｅ^TM（ＫＰ−Ｓｉｌ^TM ６０Åシリカゲル）カートリ
ッジおよび溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（９６：３．５：０．５）を用いて
精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（１
４５ｍｇ、２９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：０．１０
(ｍ，２Ｈ)、０．４８(ｍ，２Ｈ)、０．８８(ｍ，１
Ｈ)、１．５８−１．９０(ｍ，５Ｈ)、２．００(ｍ，１
Ｈ)、２．２２（ｓ，３Ｈ)、２．３０(ｓ，３Ｈ)、２．
６０−２．８０(ｍ，２Ｈ)、３．２５(ｍ，２Ｈ)、３．
５２(ｍ，１Ｈ)、４．５２(ｄ，２Ｈ)、４．６２(ｓ．
２Ｈ)、６．３７(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、６．６９(ｍ，２
Ｈ)、６．９８(ｓ，１Ｈ)、７．０２(ｄ．１Ｈ)、７．
２４(ｍ，１Ｈ)、７．４０(ｓ，１Ｈ)、８．１０(ｓ，
１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）⁺ 実施例２３ ２−[３−([[(３Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロ
リジニル]メチル]アミノ)−６−メチル−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２３４】

【化１６７】 調製例７８ tert−ブチル(３Ｓ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]
−１−ピロリジンカルボキシレート

【０２３５】

【化１６８】 トリエチルアミン（８．７ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）
を、（３Ｒ）−３−ピロリジノール（５．１６ｇ、４
１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶
液に加え、溶液を１０分間攪拌した。ジ−tert−ブチル
ジカルボネート（９．１１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加
え、反応物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルの間で分配し、
そして相を分離した。有機層を１Ｎクエン酸、水および
食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、減圧下
で蒸発させると、淡黄色の油脂（７．１４ｇ）が得られ
た。

【０２３６】このアルコール中間体を、ジクロロメタン
（１００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（６．４
ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を氷浴中
で冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．２５ｍ
ｌ、４１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応
物を２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸、飽和
ＮａＨＣＯ₃ 溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥し、減圧下で蒸発すると、表題化合物が油脂として得
られた（９．３６ｇ、８５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４０
(ｓ，９Ｈ)、２．０３−２．２８(ｍ，２Ｈ)、２．９９
(ｓ，３Ｈ)、３．３６−３．６０(ｍ，４Ｈ)、５．１８
(ｍ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１８）⁺ 調製例７９ tert−ブチル(３Ｒ)−３−シアノ−１−ピロリジンカル
ボキシレート

【０２３７】

【化１６９】 シアン化カリウム（５．８０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）
を、tert−ブチル(３Ｓ)−３−[(メチルスルホニル)オ
キシ]−１−ピロリジンカルボキシレート（調製例７
８）（９．３５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のジメチルスル
ホキシド（１００ｍｌ）中の溶液に加え、そして、反応
物を室温で１８時間、次いで１００゜Ｃでさらに２４時
間、攪拌した。冷却した混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸
エチルで充分抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０）を溶離剤と
して用いて精製すると、表題化合物が油脂として得られ
た（４．２８ｇ、６２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４６
(ｓ，９Ｈ)、２．２１(ｍ，２Ｈ)、３．１０(ｍ，１
Ｈ)、３．３９−３．７８(ｍ，４Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１８）⁺ 調製例８０ tert−ブチル(３Ｒ)−３−アミノメチル−１−ピロリジ
ンカルボキシレート

【０２３８】

【化１７０】 tert−ブチル(３Ｒ)−３−シアノ−１−ピロリジンカル
ボキシレート（調製例７９）（１．６０ｇ、８．１３ｍ
ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ^R Ｎｉｃｋｅｌ（１ｇ）の
０．８８アンモニア（２０ｍｌ）およびエタノール（１
５０ｍｌ）中の混合物を、６０psi、室温で８時間、水
素添加した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ^Rを通してろ過
し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタ
ン：メタノール：０，８８アンモニア（１００：０：０
から９０：１０：１）の溶離勾配を用いて精製すると、
所望の生成物が油脂として得られた（１．５９ｇ、９８
％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．３９
(ｓ，２Ｈ)、１．４８(ｓ，９Ｈ)、１．５９(ｍ，Ｈ)、
２．００(ｍ，１Ｈ)、２．２２(ｍ，１Ｈ)、２．７４
(ｍ，２Ｈ）、３．００(ｍ，１Ｈ)、３．３０(ｍ，１
Ｈ)、３．３８−３．５９(ｍ，２Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋１）⁺ 調製例８１ tert−ブチル(３Ｒ)−３−[([４−[２−(ベンジルオキ
シ)−２−オキソエチル]−６−クロロ−５−メチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル]アミノ)
メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート

【０２３９】

【化１７１】 ベンジル２−[３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オ
キソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]アセテート（調製例１
７）（６４７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、tert−ブチル
(３Ｒ)−３−アミノメチル−１−ピロリジンカルボキシ
レート（調製例８０）（３９８ｍｇ、１．９８ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（８３０ｍｌ、５．５９ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）中の混合物を、還流
下で１８時間加熱した。冷却した混合物を水、１Ｎクエ
ン酸溶液、食塩水で連続的に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ
₄ 上で乾燥し、そして減圧下で蒸発すると、所望の化合
物がガムとして得られた（９５２ｍｇ、９８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４４
(ｓ，９Ｈ)、１．６６(ｍ，１Ｈ)、２．０１(ｍ，１
Ｈ)、２．２１(ｓ，３Ｈ)、２．５６(ｍ，１Ｈ)、３．
０１(ｍ，１Ｈ)、３．２８−３．５９(ｍ，５Ｈ)、４．
８０(ｓ，２Ｈ)、５．２２(ｓ，２Ｈ)、６．１５(ｔ，
ｂｒ，１Ｈ)、７．３９(ｍ，５Ｈ)．調製例８２ ２−[３−([[[３Ｒ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)
ピロリジニル]メチル]アミノ)−６−メチル−２−オキ
ソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]酢酸

【０２４０】

【化１７２】 tert−ブチル(３Ｒ)−３−[([４−[２−(ベンジルオキ
シ)−２−オキソエチル]−６−クロロ−５−メチル−３
−オキソ−３．４−ジヒドロ−２−ピラジニル]アミノ)
メチル]−１−ピロリジンカルボキシレート（調製例８
１）（９２２．３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ギ酸アン
モニウム（１．１９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および１０
％パラジウム／木炭（１６６．８ｍｇ）のメタノール
（５０ｍｌ）中の混合物を、室温、窒素大気下で、２０
時間攪拌した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ^R を通してろ過
し、そしてろ液を減圧下で蒸発した。残留物を１０％ジ
クロロメタン：メタノール溶液ですりつぶし、そして得
られた固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で蒸発
すると、表題化合物が白色固体として得られたが、若干
の不純物が混ざっていた（７０３ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：１．
３９(ｓ，９Ｈ)、１．５８(ｍ，１Ｈ)、１．８３(ｍ，
１Ｈ)、２．００(ｓ，３Ｈ)、２．９７(ｍ，１Ｈ)、
３．１０−３．３８(ｍ，６Ｈ)、４．１９(ｓ，２Ｈ)、
６．４６(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）⁺ 調製例８３ tert−ブチル(３Ｒ)−３−([[５−メチル−４−(２−
[[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]ア
ミノ]−２−オキソエチル)−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２−ピラジニル]アミノ]メチル)−１−ピロリジ
ンカルボキシレート

【０２４１】

【化１７３】 ２−[３−([[(３Ｒ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)
ピロリジニル]メチル]アミノ)−６−メチル−２−オキ
ソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]酢酸（調製例８２）（６９
８．２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−
インドール５−イル)メチルアミン（調製例３６）（３
０６．１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９
１．２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ
（３６７．２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチ
ルモルホリン（４．２ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の混合物を、
室温で６６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そ
してこの混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽
出物を１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、および
食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下
で蒸発させると、表題化合物がオフホワイトの固体とし
て得られた（４０２ｍｇ、４２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：１．
３９(ｓ，９Ｈ)、１．５８(ｍ，１Ｈ)、１．８３(ｍ，
１Ｈ)、２．０４(ｓ，３Ｈ)、２．２１(ｓ，３Ｈ)、
２．７３(ｓ，２Ｈ)、２．８６(ｓ，２Ｈ)、２．９８
(ｍ，１Ｈ)、３．１４−３．３４(ｍ，４Ｈ)、４．３８
(ｄ，２Ｈ)、４．６２(ｓ，２Ｈ)、６．６０(ｓ．１
Ｈ)、６．９９(ｍ，２Ｈ)、７．０６(ｓ，１Ｈ)、７．
２４(ｄ，１Ｈ)、７．３７(ｓ，１Ｈ)、８．６１(ｍ，
１Ｈ)、１０．６５(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋２３）⁺ 調製例８４ Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]
−２−[６−メチル−２−オキソ−３−[[(３Ｒ)−ピロ
リジニルメチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]アセ
トアミド

【０２４２】

【化１７４】 tert−ブチル(３Ｒ)−３−([[５−メチル−４−(２−
[[３(−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]ア
ミノ]−２−オキソエチル)−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２−ピラジニル]アミノ]メチル)−１−ピロリジ
ンカルボキシレート（調製例８３）（４００ｍｇ、０．
７９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）および６Ｎ
塩酸（５０ｍｌ）の溶液中に溶解し、そして、反応液を
室温で１．５時間攪拌した。反応物をＮａＯＨ溶液を用
いて中和し、混合物をジクロロメタンで抽出し、そして
合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロ
メタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：
０：０から９５：５：０から９０：１０：１）の溶離勾
配を用いて精製すると、表題化合物が提供された。

【０２４３】残留水溶液を減圧下で蒸発し、残留物を、
ｉ−プロパノールですりつぶし、そしてろ液を減圧下で
濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（９０：１０：１から８４：１４：
２から８０：２０：５）の溶離勾配を用いて精製する
と、さらに、所望の生成物がガラス状の固体として得ら
れた（全体で１２６ｍｇ、３９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：１．６６
−１．８０(ｍ，１Ｈ)、２．０４−２．１８(ｍ，４
Ｈ)、２．３０(ｓ，３Ｈ)、２．６６(ｍ，１Ｈ)、２．
９６(ｍ，１Ｈ)、３．１５(ｍ，１Ｈ)、３．２５(ｍ，
３Ｈ)、３．４０(ｍ，２Ｈ)、４．５０(ｓ，２Ｈ)、
４．７７(ｓ，２Ｈ)、６．６６(ｓ，１Ｈ)、６．９９
(ｓ，１Ｈ)、７．０４(ｄ，１Ｈ)、７．２８(ｄ，１
Ｈ)、７．４３(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋１）⁺ 調製例８５ ２−[３−([[(３Ｒ)−１−(シクロプロピルメチル)ピロ
リジニル]メチル]アミノ)−６−メチル−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[[３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２４４】

【化１７５】 Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]
−２−[６−メチル−２−オキソ−３−[[(３Ｒ)−ピロ
リジニルメチル]アミノ]−１(２Ｈ）−ピラジニル]アセ
トアミド（調製例８４）（６６．８ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１
２ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド（３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物
を、室温で７２時間攪拌した。反応物を水で希釈し、塩
基化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、そし
て減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって、溶離勾配ジクロロメタン：
メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：０．１
から９０：１０：１）を用いて精製すると、表題化合物
が得られた（３６ｍｇ、４８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：０．
０７(ｍ，２Ｈ)、０．４２(ｍ，２Ｈ)、０．８２(ｍ，
１Ｈ)、１．４２(ｍ，１Ｈ)、１．８２(ｍ，１Ｈ)、
２．０４(ｓ，３Ｈ)、２．２２(ｓ，３Ｈ)、２．３６−
２．６２(ｍ，５Ｈ)、３．２０(ｍ，２Ｈ)、４．３８
(ｄ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、６．６０(ｓ，１
Ｈ)、６．９４(ｍ，１Ｈ)、６．９９(ｄ．１Ｈ)、７．
０７(ｓ，１Ｈ)、７．２３(ｄ，１Ｈ)、７．３８(ｓ，
１Ｈ)、８．６０(ｓ，１Ｈ)、１０．６４(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）⁺ 実施例２４ ２−[３−[２−[(２Ｒ，４Ｒ)−１−(シクロプロピルメ
チル)−４−メチルピペリジニル]メチル]アミノ)−６−
メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−
[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]アセ
トアミド

【０２４５】

【化１７６】 調製例８６ (２Ｒ，４Ｒ)−１−ベンジル−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボキサミド

【０２４６】

【化１７７】 ＨＣｌガスを、(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９８１、４４０）（４．２ｇ、２
９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）中の溶液
を通して、１５分間、泡立て、得られた溶液を室温で一
晩攪拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタ
ンと共沸させると、淡黄色の油脂が得られた。

【０２４７】このメチルエステル中間体（５．６ｇ、２
９ｍｍｏｌ）の０．８８アンモニア溶液（１００ｍｌ）
中の溶液を５０゜Ｃで２時間、次に室温でさらに１８時
間、攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を
トルエンと、次いでジクロロメタンと共沸させると、白
色固体が得られた。

【０２４８】このメチルエステル中間体（５．６ｇ、２
９ｍｍｏｌ）の０．８８アンモニア溶液（１００ｍｌ）
中の溶液を、５０゜Ｃで２時間、次に室温でさらに１８
時間、攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物
を、トルエン、次にジクロロメタンと共沸させると、白
色固体が得られた。

【０２４９】臭化ベンジル（３．５ｍｌ、２９．０ｍｍ
ｏｌ）を、カルボキサミド中間体およびトリエチルアミ
ン（８．１ｍｌ、５８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１００ｍｌ）中溶液に加え、そして、反応物を室温で
４日間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）で希釈し、次いで水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
上で乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させた。粗生成物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、溶
離勾配ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９
５：５）を用いて精製すると、所望の生成物が粘性油脂
として得られた（３．５ｇ、５２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：０．９７
(ｄ，３Ｈ)、１．２９−１．５０(ｍ，３Ｈ)、２．０４
(ｍ，１Ｈ)、２．６３(ｍ，１Ｈ)、２．８４(ｍ，１
Ｈ)、３．２２(ｔ，１Ｈ)、３．６８(ｄ，１Ｈ)、３．
８９(ｄ，１Ｈ)、５．８８(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、７．１７
(ｓ，１Ｈ)、７．３０(ｍ，５Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）⁺ 調製例８７ [(２Ｒ，４Ｒ)−１−ベンジル−４−メチルピペリジニ
ル］メチルアミン

【０２５０】

【化１７８】 水素化アルミニウムリチウム（９．２ｍｌ、１Ｍ／テト
ラヒドロフラン、９．２ｍｍｏｌ）を、(２Ｒ，４Ｒ)−
１−ベンジル−４−メチル−２−ピペリジンカルボキサ
ミド（調製例８６）（３．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液に加え、反応物
を還流下で一晩加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、水
（０．４ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．４ｍｌ）、
および水（１．２ｍｌ）を連続的に加え、そして得られ
た沈殿をろ過して除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、ジク
ロロメタン中に再溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄
上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジ
クロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１０
０：０：０から８５：１５：１）の溶離勾配を用いて精
製すると、表題化合物が黄色油脂として得られた（６５
０ｍｇ、２０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_3.３００ＭＨｚ）δ：０．８８
(ｄ，３Ｈ)、１．１９−１．５４(ｍ，３Ｈ)、１．６３
(ｍ，１Ｈ)、２．１４(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、２．４６−
２．７５(ｍ，４Ｈ)、２．９４(ｍ，１Ｈ)、３．７７
(ｄ，２Ｈ)、７．１７−７．３７(ｍ，５Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋１）⁺ 調製例８８ ベンジル２−[３−([[(２Ｒ，４Ｒ)−１−ベンジル−４
−メチルピペリジニル]メチル]アミノ)−５−クロロ−
６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]アセ
テート

【０２５１】

【化１７９】 ベンジル２−[３−([[(２Ｒ，４Ｒ)−１−ベンジル−４
−メチルピペリジニル]メチル]アミノ)−５−クロロ−
６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]アセ
テート（調製例８７）（６５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏ
ｌ）、ベンジル２−[３，５−ジクロロ−２−メチル−
６−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニル］アセテート（調製
例１７）（９７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（０．４２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の酢酸エ
チル（５０ｍｌ）中の混合物を、還流下で２４時間加熱
した。冷却した反応物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩
水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、そして減
圧下で蒸発させた。オレンジ色の残留油脂を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：ペン
タン（０：１００から２８：７２）の溶離勾配を用いて
精製すると、表題化合物がオレンジ色の油脂として得ら
れた（１．２ｇ、８０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：０．９５
(ｄ，３Ｈ)、１．２２−１．５６(ｍ，５Ｈ)、１．７９
(ｍ，１Ｈ)、２．２０(ｓ，３Ｈ)、２．６０(ｍ，１
Ｈ)、２．７８(ｍ，１Ｈ)、２．９８(ｍ，１Ｈ)、３．
４１−３．６０(ｍ，２Ｈ)、３．８０(ｄ，１．５Ｈ)、
４．８２(ｄ，１．５Ｈ)、５．２２(ｓ，２Ｈ)、６．６
１(ｍ，１Ｈ)、７．１９−７．４２(ｍ，１０Ｈ)． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋１）⁺ 調製例８９ ベンジル２−[３−([[(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチルピペリ
ジニル]メチル]アミノ)−５−クロロ−６−メチル−２
−オキソー１(２Ｈ)−ピラジニル]アセテート

【０２５２】

【化１８０】 １−クロロエチルクロロホルメート（０．２８ｍｌ、
２．５７ｍｍｏｌ）を、ベンジル２−[３−([[(２Ｒ，
４Ｒ)−１−ベンジル−４−メチルピペリジニル]メチ
ル]アミノ)−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１
(２Ｈ)−ピラジニル]アセテート（調製例８８）（１．
２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および１，８−ビス(ジメチ
ルアミノ)ナフタレン（１００ｍｇ）のジクロロメタン
（１５ｍｌ）中の氷冷溶液に加え、そして、反応物を室
温で一晩攪拌した。さらに１−クロロエチルクロロホル
メート（０．３０ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）および１，
８−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン（７００ｍｇ）を
加え、そして反応物をさらに４時間攪拌した。溶液をジ
クロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍクエン
酸溶液（６ｘ５０ｍｌ）、水、次いで食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を
メタノール（８０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を、還
流下で１．５時間加熱し、減圧下で濃縮し、そしてジク
ロロメタンと共沸させると、所望の生成物が茶褐色の泡
として得られたが、若干の不純物を含んでいた（１．１
ｇ）。 ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）⁺ 調製例９０ ベンジル２−[３−([[(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチル−１−
(２，２，２−トリフルオロアセチル)ピペリジニル]メ
チル]アミノ)−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピラジニル]アセテート

【０２５３】

【化１８１】 ピリジン（０．３９ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）、次いで
無水トリフルオロ酢酸（０．４２ｍｌ、３．０ｍｍｏ
ｌ）を、ベンジル２−[３−([[(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチ
ルピペリジニル]メチル]アミノ)−５−クロロ−６−メ
チル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]アセテート
（調製例８９）（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に加え、そして反応物を
室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留油
脂をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸
エチル：ペンタン（０：１００から３４：６６）の溶離
勾配を用いて精製すると、表題化合物（９１０ｍｇ、７
７％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（回転異性体と一致）（ＣＤＣｌ₃、３００
ＭＨｚ）δ：０．９７(ｄ，３Ｈ)、１．１０−１．４０
(ｍ，３Ｈ)、１．７８(ｍ，２Ｈ)、１．９９(ｍ，１
Ｈ)、２．２１(ｄ，３Ｈ)、３．０３(ｍ，１／３Ｈ)、
３．４０(ｍ，２／３Ｈ)、３．５３−３．９１(ｍ，４
Ｈ)、４．７７−４．９８(ｍ，３Ｈ)、５．２１(ｓ，２
Ｈ)、６．１６(ｍ，１／３Ｈ)、６．２６(ｍ，２／３
Ｈ)、７．３８(ｍ，１０Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１）⁺ 調製例９１ ２−[３−([[(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチル−１−(２，
２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジニル]メチル]
アミノ)−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジ
ニル]酢酸

【０２５４】

【化１８２】 １０％パラジウム／木炭（２００ｍｇ）、次いでギ酸ア
ンモニウム（１．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、ベンジ
ル２−[３−([[(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチル−１−(２，
２，２−トリフルオロアセチル)ピペリジニル]メチル]
アミノ)−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２
Ｈ)−ピラジニル]アセテート（調製例９０）（９００ｍ
ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中の
溶液に加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。さら
に１０％パラジウム／木炭（５０ｍｇ）を加え、反応物
をさらに２４時間攪拌した。混合物をＷｈａｔｍａｎ^R
繊維を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物
をメタノール：ジクロロメタン（１０：９０）溶液中に
縣濁し、得られた沈殿をろ過して除去し、そしてろ液を
減圧下で蒸発させると、表題化合物が白色固体として得
られた（６００ｍｇ、９２％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）⁺ 調製例９２ Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]
−２−[６−メチル−３−[２−[(２Ｒ，４Ｒ)−４−メ
チル−１−(２，２，２−トリフルオロアセチル)ピペリ
ジニル]エチル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]
アセトアミド

【０２５５】

【化１８３】 ２−[３−([[(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチル−１−(２，
２，２−トリフルオロアセチル)ピペリジニル]メチル]
アミノ)−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジ
ニル]酢酸（調製例９１）（６００ｍｇ、１．６０ｍｍ
ｏｌ）、(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチ
ルアミン（調製例３６）（２５６ｍｇ、１．６０ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ（２５６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｗ
ＳＣＤＩ．ＨＣｌ（３６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）お
よびＮ−メチルモルホリン（３．５ｍｌ、３．１８ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の
混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を水（５０ｍｌ）で
希釈し、そして得られた沈殿物をろ過除去し、そして真
空下で乾燥した。固体を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによってペンタン：酢酸エチル（１００：０か
ら３４：６６）の溶離勾配を用いて精製すると、表題化
合物（３６０ｍｇ，４２％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（回転異性体と一致）（ＣＤＣｌ₃、３００
ＭＨｚ）δ：０．９７(ｄ，３Ｈ)、１．０６−１．３８
(ｍ，３Ｈ)、１．７８(ｍ，２Ｈ)、１．９５(ｍ，１
Ｈ)、２．２２(ｄ，３Ｈ)、２．３０(ｓ，３Ｈ)、３．
００(ｍ，１／３Ｈ)、３．３０(ｍ，２／３Ｈ)、３．５
０−３．８８(ｍ，３Ｈ)、４．２３(ｍ，１／３Ｈ)、
４．３９−４．７２(ｍ，３Ｈ)、４．９４(ｍ，２／３
Ｈ)、５．９０(ｍ，１／３Ｈ)、６．００(ｔ，ｂｒ，２
／３Ｈ)、６．７０(ｍ，２Ｈ)、６．９８(ｓ，１Ｈ)、
７．０３(ｄ，１Ｈ)、７．２６(ｍ，１Ｈ)、７．４０
(ｓ，１Ｈ)、７．９７(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋２）⁺ 調製例９３ Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]
−２−[６−メチル−３−[２−[(２Ｒ，４Ｒ)−４−メ
チルピペリジニル]エチル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピ
ラジニル]アセトアミド

【０２５６】

【化１８４】 Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]
−２−[６−メチル−３−[２−[(２Ｒ，４Ｒ]−４−メ
チル−１−(２，２，２−トリフルオロアセチル)ピペリ
ジニル]エチル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]
アセトアミド（調製例９２）（３６０ｍｇ、０．６８ｍ
ｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（６ｍｌ、０．７６
Ｍ、４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）および
水（１０ｍｌ）中の混合物を室温で３日間攪拌し、さら
に３時間還流下で加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、ジ
クロロメタン：メタノール（９０：１０）溶液（３ｘ１
００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸
発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１）の
溶離勾配を用いて精製すると、表題化合物が得られた
（３００ｍｇ、１００％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：１．０６
（ｄ，３Ｈ)、１．４４(ｍ，１Ｈ)、１．６０(ｍ，１
Ｈ)、１．７５−１．９５(ｍ，２Ｈ)、２．０３(ｍ，１
Ｈ)、２．１８(ｓ，３Ｈ)、２．３０(ｓ，３Ｈ)、３．
０８(ｍ，１Ｈ)、３．２０(ｍ，１Ｈ)、３．５５(ｍ，
２Ｈ)、３．７０(ｍ，１Ｈ)、４．５０(ｓ，２Ｈ)、
４．７８(ｓ，２Ｈ)、６．７０(ｓ，１Ｈ)、６．９９
(ｓ，１Ｈ)、７．０４(ｄ，１Ｈ)、７．２７(ｄ，１
Ｈ)、７．４２(ｓ．１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）⁺ 調製例９４ ２−[３−[２−[(２Ｒ，４Ｒ)−１−(クロロプロピルメ
チル)−４−メチルピペリジニル]メチル]アミノ)−６−
メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−
[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]アセ
トアミド

【０２５７】

【化１８５】 表題化合物は、Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５
−イル)メチル]−２−[６−メチル−３−[２−[(２Ｒ，
４Ｒ)−４−メチルピペリジニル]エチル]−２−オキソ
−１(２Ｈ)−ピラジニル]アセトアミド（調製例９３）
およびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから、調製
例８５に記載の方法に従って、白色固体として得られた
（５６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：０．１８
(ｍ，２Ｈ)、０．５４(ｍ，２Ｈ)、０．９４(ｍ，４
Ｈ)、１．２２−１．４２(ｍ，２Ｈ)、１．５２−１．
６６(ｍ，２Ｈ)、１．７８(ｍ，１Ｈ)、２．１５(ｓ，
３Ｈ)、２．３０(ｓ，３Ｈ)、２．４２(ｍ，１Ｈ)、
２．７０(ｍ，２Ｈ)、２．８２(ｍ，１Ｈ)、３．２０
(ｍ，１Ｈ)、３．４８(ｍ，２Ｈ)、４．４８(ｓ，２
Ｈ)、４．７５(ｓ，２Ｈ)、６．６４(ｓ，１Ｈ)、６．
９９(ｓ，１Ｈ)、７．０４(ｄ，１Ｈ)、７．２６(ｄ，
１Ｈ)、７．４２(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋２３）⁺ 実施例２５ ２−[３−([[(３Ｒ)−４−(シクロプロピルメチル)モル
ホリニル]メチル]アミノ)−６−メチル−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２５８】

【化１８６】 調製例９５ [(３Ｒ)−４−ベンジルモルホリニル]メチルアミン

【０２５９】

【化１８７】 塩化オキサリル（４ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ）を、４−
ベンジル−(２Ｒ)−５−オキソ−２−モルホリンカルボ
ン酸（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ，Ｉ；１９８
５、２５７７）（７．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（９０ｍｌ）中のスラリーに注意深く加え、次い
でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、そし
て反応物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃
縮し、ジクロロメタン（３ｘ）と共沸させ、得られた油
脂を真空下で乾燥させた。

【０２６０】アンモニアガスを、この酸塩化物中間体の
エーテル（５０ｍｌ）中の氷冷溶液を通して１５分間泡
立たせ、その結果得られた溶液を室温で７２時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下で蒸発すると、黄褐色の固体が
得られた（８．６ｇ）。

【０２６１】水素化アルミニウムリチウム（３５．８ｍ
ｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン、３５．８ｍｍｏｌ）
を、このアミドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中
のスラリーに注意深く加え、そして得られた混合物を室
温で３０分間攪拌し、次いで、還流下で２４時間加熱し
た。さらに水素化アルミニウムリチウム（２５ｍｌ、１
Ｍ／テトラヒドロフラン、２５ｍｍｏｌ）を加え、そし
て反応物を還流下でさらに４８時間加熱した。次いで、
混合物を氷浴中で冷却し、攪拌しながら、水（２．７ｍ
ｌ）、１５％ＮａＯＨ溶液（２．７ｍｌ）、および水
（８ｍｌ）で処理し、得られた沈殿物をろ過除去した。
ろ液を減圧下で濃縮し、そして得られたガムを、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０
から８５：１５：１）の溶離勾配を用いて精製すると、
表題化合物が得られた（４．２ｇ、６５％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋１）⁺ 調製例９６ ベンジル２−[３−([[(３Ｒ)−４−ベンジルモルホリニ
ル]メチル]アミノ)−５−クロロー６−メチル−２−オ
キソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]アセテート

【０２６２】

【化１８８】 [(３Ｒ)−４−ベンジルモルホリニル]メチルアミン（調
製例９５）（４．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ベンジル
２−[３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１
(６Ｈ)−ピラジニル]アセテート（調製例１７）（１
ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン
（０．７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）中の溶液を、還流下、１８時間加熱した。冷却した
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水そして食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し
た。残留した茶褐色の油脂を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（０：１
００から１００：０）の溶離勾配を用いて精製すると、
表題化合物が白色固体として得られた（５００ｍｇ、３
２％）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１８）⁺ 調製例９７ ベンジル２−[３−([[(３Ｒ)−モルホリニル]メチル]ア
ミノ)−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２
Ｈ)−ピラジニル]アセテート

【０２６３】

【化１８９】 1，８−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン（２５０ｍ
ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をベンジル２−[３−([[(３Ｒ)
−４−ベンジルモルホリニル]メチル]アミノ)−５−ク
ロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニ
ル]アセテート（調製例９６）（５７０ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に、次い
で１−クロロエチルクロロホルメート（１２０ｍｌ、
１．１ｍｍｏｌ）を、加え、そして反応物を室温で１８
時間攪拌した。さらに、１，８−ビス(ジメチルアミノ)
ナフタレン（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および１
−クロロエチルクロロホルメート（１２０ｍｌ、１．１
ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに４日間室温でそし
て、還流下で最終的に２４時間攪拌した。溶液をジクロ
ロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎのクエン酸
（５ｘ）と食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄ 上で乾燥
し、そして減圧下で濃縮した。茶褐色の粗固体を還流
下、メタノール（３０ｍｌ）中で一晩加熱し、冷却した
混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタ
ンと共沸させると、所望の生成物が茶褐色の泡として得
られたがわずかに不純であった（５２０ｍｇ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ）⁺ 調製例９８ ベンジル−２−[３−クロロ−２−メチル−６−オキソ
−５−([[(３Ｒ)−４−(２，２，２−トリフルオロアセ
チル)モルホリニル]メチル]アミノ)−１(６Ｈ)−ピラジ
ニル]アセテート

【０２６４】

【化１９０】 ピリジン（３１ｍｌ、０．３８ｍｌ）、次いで無水トリ
フルオロ酢酸（４４ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ベン
ジル２−[３−([[(３Ｒ)−モルホリニル]メチル]アミ
ノ)−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)
−ピラジニル]アセテート（調製例９７）（１２０ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中
の氷冷溶液に加え、反応物を０゜Ｃで１０分間、次い
で、室温でさらに２時間、攪拌した。反応物を水で急冷
し、相を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥さ
せ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペン
タン（３０：７０）を溶離剤として用いて精製すると、
表題化合物が黄色の固体として得られた（８３ｍｇ、５
６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：２．２０
(ｓ，３Ｈ)、３．４０−４．２０(ｍ，９Ｈ)、４．８０
(ｓ，２Ｈ)、５．２１(ｓ，２Ｈ)、６．２０(ｍ，１
Ｈ)、７．３６(ｍ，５Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ）⁺ 調製例９９ ２−[３−クロロ−２−メチル−６−オキソ−５−
([[(３Ｒ)−４−(２，２，２−トリフルオロアセチル)
モルホリニル]メチル]アミノ)−１(６Ｈ)−ピラジニル]
−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチ
ル]アセトアミド

【０２６５】

【化１９１】 ベンジル２−[３−クロロ−２−メチル−６−オキソ−
５−([[(３Ｒ)−４−(２，２，２−トリフルオロアセチ
ル)モルホリニル]メチル]アミノ)−１(６Ｈ)−ピラジニ
ル]アセテート（調製例９８）（３００ｍｇ、０．６０
ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（８０ｍｇ）のメタ
ノール（４ｍｌ）中の混合物を、室温、１５ｐｓｉで１
８時間、水素添加した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ^R
繊維を通してろ過し、そしてろ紙パッドを酢酸エチルで
よく洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下で蒸発させると、
淡黄色の固体（１８０ｍｇ）が得られた。

【０２６６】(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)
メチルアミン（調製例３６）（７６ｍｇ、０．４８ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢＴ（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｗ
ＳＣＤＩ．ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およ
びＮ−メチルモルホリン（７９ｍｇ、０．７１ｍｍｏ
ｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の
中間体の酸溶液に加え、反応物を室温で７２時間攪拌し
た。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール
（９０：１０）を用いて直接精製すると、表題化合物が
オフホワイトの固体（１６２ｍｇ、５２％）として得ら
れた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：２．３０
(ｓ，３Ｈ)、２．３８(ｓ，２Ｈ)、２．４０(ｓ，１
Ｈ)、３．５０(ｍ，１Ｈ)、３．６２(ｍ，２Ｈ)、３．
７５(ｍ，１Ｈ)、３．９２−４．２６(ｍ，４Ｈ)、４．
４２−４．５９(ｍ、３Ｈ)、４．６５(ｍ，２Ｈ)、６．
２５(ｍ，１Ｈ)、６．５５(ｍ，１／３Ｈ）、６．６５
(ｍ，２／３Ｈ)、６．９８(ｓ，１Ｈ)、７．０２(ｍ，
１Ｈ)、７．２７(ｍ，１Ｈ)、７．４０(ｓ，１Ｈ)、
７．９９(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）⁺ 調製例１００ ２−[３−クロロ−２−メチル−５−[[(３Ｒ)モルホリ
ニルメチル]アミノ]−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニ
ル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メ
チル]アセトアミド

【０２６７】

【化１９２】 ２−[３−クロロ−２−メチル−６−オキソ−５−
([[(３Ｒ)−４−(２，２，２−トリフルオロアセチル)
モルホリニル]メチル]アミノ)−１(６Ｈ)−ピラジニル]
−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチ
ル]アセトアミド（調製例９９）（１６２ｍｇ、０．３
１ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃（６００ｍｇ、５．５６
ｍｍｏｌ）の水（８ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）
中の混合物を、４０゜Ｃで１８時間攪拌した。冷却した
反応物を減圧下で濃縮すると、メタノールが除去され、
残った水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽
出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、
表題化合物（１４０ｍｇ、わずかに不純）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：２．３０
(ｓ，３Ｈ)、２．３９(ｓ，３Ｈ)、２．９０(ｍ，２
Ｈ）、３．０８(ｍ，１Ｈ)、３．３０(ｍ，２Ｈ)、３．
４９(ｍ，１Ｈ)、３．６０−４．００(ｍ，３Ｈ)、４．
５４(ｄ，２Ｈ)、４．６２(ｓ，２Ｈ)、６．３４(ｍ，
１Ｈ)、６．５４(ｍ，１Ｈ)、６．９８(ｓ，１Ｈ)、
７．０３(ｄ，１Ｈ)、７．２８(ｄ，１Ｈ)、７．４０
(ｓ，１Ｈ)、７．９６(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９、４６１（Ｍ＋１）⁺ 調製例１０１ ２−[３−クロロ−５−([[(３Ｒ)−４−（シクロプロピ
ルメチル）モルホリニル]メチル]アミノ)−２−メチル
−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メ
チル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２６８】

【化１９３】 ２−[３−クロロ−２−メチル−６−オキソ−５−
([[(３Ｒ)−４−モルホリニル]メチル]アミノ)−１(６
Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドー
ル５−イル)メチル]アセトアミド（調製例１００）（１
４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボ
キシアルデヒド（２６ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０５ｍｇ、
０．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中
の混合物を、窒素大気下、室温で１６時間、攪拌した。
溶液を水と酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、有機
層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生
成物を、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーに
よって、ジクロロメタン：メタノール（９５：５から９
０：１０）の溶離勾配を用いて精製すると、表題化合物
（１２１ｍｇ、７２％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：０．１０
(ｍ，２Ｈ)、０．４５(ｍ，２Ｈ)、０．８６(ｍ，１
Ｈ)、２．１９(ｍ，１Ｈ)、２．３０(ｓ，３Ｈ)、２．
４０(ｓ，３Ｈ)、２．４８(ｍ，１Ｈ)、２．６０−２．
７５(ｍ，２Ｈ)、３．０２(ｍ，１Ｈ)、３．４２(ｍ，
３Ｈ)、３．６２(ｍ，１Ｈ)、３．７４(ｍ，１Ｈ)、
３．８０(ｍ，１Ｈ)、４．５６(ｍ，２Ｈ)、４．６６
(ｓ，２Ｈ)、６．４８(ｍ，１Ｈ)、６．５６(ｍ，１
Ｈ)、６．９８(ｓ，１Ｈ)、７．０５(ｄ，１Ｈ)、７．
３０(ｄ，１Ｈ)、７．４２(ｓ，１Ｈ)、７．９２(ｓ，
１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３、５１５（Ｍ＋１）⁺ 調製例１０２ ２−[３−([[(３Ｒ)−４−(シクロプロピルメチル)モル
ホリニル]メチル]アミノ)−６−メチル−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２６９】

【化１９４】 2-[３−クロロ−５−([[(３Ｒ)−４−(シクロプロピル
メチル)モルホリニル]メチル]アミノ)−２−メチル−６
−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル
−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]アセトアミド（調
製例１０１）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ギ酸
アンモニウム（４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１０
％パラジウム／木炭（触媒）のメタノール（５ｍｌ）中
の混合物を、窒素大気下、室温で６４時間、攪拌した。
反応混合物をＷｈａｔｍａｎ^R 繊維を通してろ過し、酢
酸エチルを通して洗浄した。合わせたろ液を減圧下で蒸
発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アン
モニア（９０：１０：０．５）を溶離剤として精製する
と、表題化合物が白色固体として得られた（１５ｍｇ、
１４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：０．１２
(ｍ，２Ｈ)、０．５０(ｍ，２Ｈ)、０．８６(ｍ，１
Ｈ)、２．１８(ｍ，１Ｈ)、２．２４(ｓ，３Ｈ)、２．
３０(ｓ，３Ｈ)、２．４６(ｍ，１Ｈ)、２．６５(ｍ，
２Ｈ)、３．０２(ｍ，１Ｈ)、３．４０(ｍ，２Ｈ)、
３．４６−３．８３(ｍ，４Ｈ)、４．５５(ｍ，２Ｈ)、
４．６４(ｓ，２Ｈ)、６．３５(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、６．
６０(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、６．７２(ｓ，１Ｈ)、６．９８
(ｓ，１Ｈ)、７．０４(ｄ，１Ｈ)、７．１８(ｍ，１
Ｈ)、７．６０(ｓ，１Ｈ)、７．９４(ｓ，ｂｒ，１
Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋１）⁺ 実施例２６ ２−[３−([３−[(２−アミノエトキシ)メチル]フェネ
チル]アミノ)−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピ
ラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−
イル)メチル]アセトアミド

【０２７０】

【化１９５】 調製例１０３ tert−ブチル２−[[３−(ブロモメチル)ベンジル]オキ
シ]エチルカルバメート

【０２７１】

【化１９６】 水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、６０％分散／鉱油、
３．１３ｍｍｏｌ）をtert−ブチル２−ヒドロキシエチ
ルカルバメート（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およ
び１，３−ビス(ブロモメチル)ベンゼン（８．２ｇ、３
１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中
の氷冷溶液に少しづつ滴加し、そして反応物を窒素大気
下、０゜Ｃで１時間攪拌し、次いで、室温にまで暖め
た。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加え、そ
して混合物を水および酢酸エチル間で分配し、そして相
を分離した。次いで、有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、
そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって、溶離勾配として酢酸エチ
ル：ペンタン（１５：８５から７５：２５）を用いて精
製すると、表題化合物が無色の油脂として得られた（７
９６ｍｇ、７４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４２
(ｓ，９Ｈ)、３．３８(ｍ，２Ｈ)、３．５６(ｔ，２
Ｈ)、４．５０(２ｘｓ，４Ｈ)、４．８８(ｓ，ｂｒ，１
Ｈ)、７．３８(ｍ，４Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１８）⁺ 調製例１０４ tert−ブチル２−[[３−(シアノメチル)ベンジル]オキ
シ]エチルカルバメート

【０２７２】

【化１９７】 シアン化ナトリウム（２８４ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）
および臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（６３ｍ
ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をtert−ブチル２−[[３−(ブ
ロモメチル)ベンジル]オキシ]エチルカルバメート（調
製例１０３）（７９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のアセ
トニトリル（５ｍｌ）中の溶液に加え、反応物を室温で
４日間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配
し、相を分離した。有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減
圧下で蒸発させ、所望の生成物を油脂として得た（６５
４ｍｇ、９７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：１．４２
(ｓ，９Ｈ)、３．３７(ｍ，２Ｈ)、３．５７(ｔ，２
Ｈ)、３．７８(ｓ，２Ｈ)、４．５４(ｓ，２Ｈ)、４．
８６(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、７．２６(ｍ，３Ｈ)、７．３７
(ｍ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）⁺ 調製例１０５ tert−ブチル２−[[３−(２−アミノエチル)ベンジル]
オキシ]エチルカルバメート

【０２７３】

【化１９８】 Ｒａｎｅｙ^R ニッケル（１７０ｍｇ）を、tert−ブチル
２−[[３−(シアノメチル)ベンジル]オキシ]エチルカル
バメート（調製例１０４）（６５４ｍｇ、２．２６ｍｍ
ｏｌ）のエタノール性アンモニア溶液（１５ｍｌ）中の
溶液に加え、混合物を、６０ｐｓｉ、室温で２４時間、
水素添加した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ^R を通して
ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：
１）を用いて精製すると、表題化合物が得られた（５３
６ｍｇ、８０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．２５
(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、１．４３(ｓ，９Ｈ)、２．７８
(ｔ，２Ｈ)、２．９８(ｔ，２Ｈ)、３．３６(ｍ，２
Ｈ)、、３．５７(ｔ，２Ｈ)、４．５０(ｓ，２Ｈ)、
４．８８(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、７．１８(ｍ，２Ｈ)、７．
２８(ｍ，２Ｈ)．調製例１０６ ベンジル２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカル
ボニル)アミノ]エトキシ]メチル)フェネチル]アミノ]−
５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラ
ジニル]アセテート

【０２７４】

【化１９９】 tert−ブチル２−[[３−(２−アミノエチル)ベンジル]
オキシ]エチルカルバメート（調製例１０５）（２７０
ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ベンジル２−[３，５−ジ
クロロ−２−メチルー６−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニ
ル]アセテート（調製例１７）（３００ｍｇ、０．９２
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０ｍｌ、１．
０１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中の混合物を、還流下で一
晩加熱した。冷却した縣濁液を酢酸エチルで希釈し、次
いで塩酸（２Ｎ）、ＮａＨＣＯ₃ 溶液、食塩水で洗浄
し、次いでＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、そして減圧下で蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって、酢酸エチル：ペンタン（４０：６０）を
溶離剤として用いて精製し、エーテルで粉砕すると、表
題化合物が白色固体として得られた（２４３ｍｇ、４５
％）。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりエー
テルろ液を再精製すると、追加量の所望の生成物（１７
６ｍｇ、３３％）が提供された。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４２
(ｓ，９Ｈ)、２．２０(ｓ，３Ｈ)、２．９５(ｔ，２
Ｈ)、３．３６(ｍ，２Ｈ)、３．５６(ｔ，２Ｈ)、３．
６８(ｍ，２Ｈ)、４．５０(ｓ，２Ｈ)、４．８０(ｓ，
２Ｈ)、４．９９(ｍ，１Ｈ)、５．２１(ｓ，２Ｈ)、
６．１２(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、７．１９(ｍ，３Ｈ)、７．
２３−７．４０(ｍ，６Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋２３）⁺ 調製例１０７ ２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカルボニル)ア
ミノ]エトキシ]メチル)フェネチル]アミノ]−６−メチ
ルー２ーオキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]酢酸

【０２７５】

【化２００】 ギ酸アンモニウム（４２５ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）お
よび１０％パラジウム／木炭（２００ｍｇ）を、ベンジ
ル２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカルボニル)
アミノ]エトキシ]メチル)フェネチル]アミノ]−５−ク
ロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニ
ル]アセテート（調製例１０６）（３９２ｍｇ、０．６
７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に加
え、そして反応物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を
Ｗｈａｒｍａｎ^R 繊維を通してろ過し、そして、ろ液を
減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に縣濁
し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて塩基化し、そして１Ｎ
の塩酸を用いて、ｐＨ４に再び酸性化した。この溶液を
酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物をＭ
ｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、表題化
合物が白色の泡として得られた（１８０ｍｇ、５８
％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．
３７(ｓ，９Ｈ)、２．０２(ｓ，３Ｈ)、２．８２(ｔ，
２Ｈ)、３．１０(ｔ，２Ｈ)、３．４０(ｔ，２Ｈ)、
３．４６(ｍ，２Ｈ)、４．４２(ｍ，４Ｈ)、６．６０
(ｓ，１Ｈ)、６．７４(ｔ，ｂｒ，１Ｈ)、６．８０
(ｔ，ｂｒ，１Ｈ)、７．１５(ｍ，３Ｈ)、7。24（ｍ，１
Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）⁺ 調製例１０８ tert−ブチル２−[[３−(２−[[５−メチル−４−(２−
[[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]ア
ミノ]−２−オキソエチル)−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２−ピラジニル]アミノ]エチル)ベンジル]オキ
シ]エチルカルバメート

【０２７６】

【化２０１】 ２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカルボニル)ア
ミノ]エトキシ]メチル)フェネチル]アミノ]−６−メチ
ルー２ーオキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]酢酸（調製例
１０７）（１７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、(３−メ
チル−１Ｈ−インドール５−イル)メチルアミン（調製
例３６）（６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤｌ．ＨＣｌ
（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモル
ホリン（１２４ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温で２０
時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配
し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥
させ、減圧下で蒸発させると、表題化合物が白色固体と
して得られた（２２０ｍｇ、９６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：１．
３７(ｓ，９Ｈ)、２．０５(ｓ，３Ｈ)、２．２２(ｓ，
３Ｈ)、２．８２(ｔ，２Ｈ)、３．１０(ｍ，２Ｈ)、
３．３９(ｔ，２Ｈ)、３．４６(ｍ，２Ｈ)、４．３６
（ｄ，２Ｈ)、４．４１(ｓ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２
Ｈ)、６，６２(ｓ，１Ｈ)、６．８１(ｍ，２Ｈ)、６．
９８(ｄ，１Ｈ)、７．０８(ｓ，１Ｈ)、７．１５(ｍ，
３Ｈ)、７．２３(ｍ，２Ｈ)、７．３７(ｓ，１Ｈ)、
８．６２(ｔ，ｂｒ，１Ｈ)、１０．６８(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋１）⁺ 調製例１０９ ２−[３−([３−[(２−アミノエトキシ)メチル]フェネ
チル]アミノ)−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピ
ラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−
イル)メチル]アセトアミド

【０２７７】

【化２０２】 塩酸（１０ｍｌ、６Ｎ、６０．０ｍｍｏｌ）を、tert−
ブチル２−[[３−(２−[[５−メチル−４−(２−[[(３
−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]アミノ]
−２−オキソエチル)−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２−ピラジニル]アミノ]エチル)ベンジル]オキシ]エ
チルカルバメート（調製例１０８）（２２０ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を加
え、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物をＮａＯＨ
（１Ｎ）溶液を用いて塩基化し、そして混合物を酢酸エ
チル（２ｘ）、およびジクロロメタン（１ｘ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧
下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて、精製
すると、表題化合物が白色固体として得られた（１００
ｍｇ、５５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：２．
０５(ｓ，３Ｈ)、２．２１(ｓ，３Ｈ)、２．７２(ｔ，
２Ｈ)、２．８２(ｔ，２Ｈ)、３．４０(ｔ，２Ｈ)、
３．４８(ｍ，２Ｈ)、４．３８(ｄ，２Ｈ)、４．４３
(ｓ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、６．６２(ｓ，１
Ｈ)、６．７９(ｔ，ｂｒ，１Ｈ)、６．９８(ｄ，１
Ｈ)、７．０６(ｓ，１Ｈ)、７．１５(ｍ，３Ｈ)、７．
２４(ｍ，２Ｈ)、７．３７(ｓ，１Ｈ)、８．６０(ｔ，
ｂｒ，１Ｈ)、１０．６５(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋１）⁺ 実施例２７ Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]
−２−[６−メチル−３−[(３−[[２−(メチルアミノ)
エトキシ]メチル]フェネチル)アミノ]−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル]アセトアミド

【０２７８】

【化２０３】 調製例１１０ tert−ブチルメチル[２−([３−[ブロモメチル]ベンジ
ル]オキシ)エチル]カルバメート

【０２７９】

【化２０４】 表題化合物は、調製例１０３に記載の方法に従って、te
rt−ブチル２−ヒドロキシエチル(エチル)カルバメート
（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３；１７；１９９
３；２４４３）および１，３−ビス(ブロモメチル)ベン
ゼンから得られた（８５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４３
(ｓ，９Ｈ)、２．９５(ｓ，３Ｈ)、３．４２(ｓ，ｂ
ｒ，２Ｈ)、３．６０(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、４．５０(２ｘ
ｓ，４Ｈ)、７．２５(ｍ，１Ｈ)、７．３５(ｍ，３
Ｈ)．調製例１１１ tert−ブチルメチル[２−([３−[シアノメチル]ベンジ
ル]オキシ)エチル]カルバメート

【０２８０】

【化２０５】 表題化合物は、１０４に記載した方法に従って、tert−
ブチル メチル[２−([３−[ブロモメチル]ベンジル]オ
キシ)エチル]カルバメート（調製例１１０）から、油脂
として得られた（９４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４１
(ｓ．９Ｈ)、２．９５(ｓ，３Ｈ)、３．４２(ｓ，ｂ
ｒ，２Ｈ)、３．６０(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、３．７７(ｓ，
２Ｈ)、４．５４(ｓ，２Ｈ)、７．２５(ｍ，３Ｈ)、
７．３６(ｍ，１Ｈ)．ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋
１）⁺ 調製例１１２ tert−ブチルメチル[２−([３−[２−(メチルアミノ)エ
チル]ベンジル]オキシ)エチル]カルバメート

【０２８１】

【化２０６】 表題化合物は、１０５に記載の方法に従って、tert−ブ
チルメチル[２−([３−[シアノメチル]ベンジル]オキ
シ)エチル]カルバメート（調製例１１１）から、油脂と
して得られた（９９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：１．２６
(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、１．４３(ｓ，９Ｈ）、２．７７
(ｔ，２Ｈ)、２．９４(ｓ，３Ｈ)、２．９８(ｔ，２
Ｈ)、３．４２(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、３．６０(ｓ，ｂｒ，
２Ｈ)、４．５０(ｓ，２Ｈ)、７．１４(ｄ，１Ｈ)、
７．１８(ｍ，２Ｈ)、７．２８(ｍ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）⁺ 調製例１１３ ベンジル２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカル
ボニル)(メチル)アミノ]エトキシ]メチル)フェネチル]
アミノ]−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２
Ｈ)−ピラジニル]アセテート

【０２８２】

【化２０７】 表題化合物は、調製例１０６に記載の方法に従って、te
rt−ブチルメチル[２−([３−[２−(メチルアミノ)エチ
ル]ベンジル]オキシ)エチル]カルバメート（調製例１１
２）およびベンジル２−[３，５−ジクロロ−２−メチ
ル−６−オキソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]アセテート
（調製例１７）から、白色の結晶固体（６４％）とし
て、得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：１．４２
(ｓ，９Ｈ)、２．２１(ｓ．３Ｈ)、２．９５(ｍ，５
Ｈ)、３．４２(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、３．６０(ｓ，ｂｒ，
２Ｈ)、３．６８(ｍ，２Ｈ)、４．５０(ｓ，２Ｈ)、
４．８０(ｓ，２Ｈ)、５．２１(ｓ，２Ｈ)、６．１０
(ｔ，ｂｒ，１Ｈ)、７．１７(ｄ．１Ｈ)、７．２０
(ｍ，２Ｈ)、７．２６(ｍ，１Ｈ)、７．３６(ｍ，５
Ｈ)．調製例１１４ ２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカルボニル)
(メチル)アミノ]エトキシ]メチル)フェネチル]アミノ]
−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]酢
酸

【０２８３】

【化２０８】 ギ酸アンモニウム（３６８ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、
次いで１０％パラジウム／木炭（２００ｍｇ）を、ベン
ジル２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)(メチル)アミノ]エトキシ]メチル)フェネチル]アミ
ノ]−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)
−ピラジニル]アセテート（調製例１１３）（３５０ｍ
ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶
液に加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を
Ｗａｔｍａｎ^R 繊維を通してろ過し、そしてろ液を減圧
下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで粉砕し、得ら
れた縣濁液を再度Ｗａｔｍａｎ^R 繊維、次いでセライト
を通してろ過し、このろ液を減圧下で蒸発させた。残っ
た固体をジクロロメタン中に溶解し、溶液を水、食塩水
で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、そして減圧
下で蒸発させると、所望の生成物がガムとして得られた
（２１３ｍｇ、７９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：１．
３６(ｓ，９Ｈ)、１．９８(ｓ，３Ｈ)、２．０３(ｓ，
３Ｈ)、２．８２(ｍ，２Ｈ)、３．３０(ｔ，２Ｈ)、
３．４８(ｍ，４Ｈ)、４．４３(ｓ，２Ｈ)、４．５２
(ｓ，２Ｈ)、６．６０(ｓ，１Ｈ)、６．７８(ｔ，ｂ
ｒ，１Ｈ)、７．１５(ｍ，３Ｈ)、７．２４(ｍ，１
Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ）⁺ 調製例１１５ tert−ブチルメチル(２−[[３−(２−[[５−メチル−４
−(２−[[３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチ
ル]アミノ]−２−オキシエチル)−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２−ピラジニル]アミノ]エチル)ベンジル]
オキシ]エチル)カルバメート

【０２８４】

【化２０９】 表題化合物は、調製例１０８に記載した方法と類似の方
法に従って、２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシ
カルボニル)(メチル)アミノ]エトキシ]メチル)フェネチ
ル]アミノ]−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラ
ジニル]酢酸（調製例１１４）および(３−メチル−１Ｈ
−インドール５−イル)メチルアミン（調製例３６）か
ら、白色固体として得られた（９７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．
３７(ｓ，９Ｈ)、２．０４(ｓ，３Ｈ)、２．２１(ｓ，
３Ｈ)、２．８０(ｍ，５Ｈ)、３．３５(ｔ，２Ｈ)、
３．４８(ｍ，４Ｈ)、４．３８(ｄ，２Ｈ)、４．４３
(ｓ，２Ｈ)、４．６２(ｓ，２Ｈ)、６．６１(ｓ，１
Ｈ)、６．７９(ｔ，ｂｒ，１Ｈ)、６．９８(ｄ，１
Ｈ)、７．０６(ｓ，１Ｈ)、７．１５(ｍ，３Ｈ)、７．
２４(ｍ，２Ｈ)、７．３７(ｓ，１Ｈ)、８．８０(ｔ，
ｂｒ，１Ｈ)、１０．６４(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋１）⁺ 調製例１１６ Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチル]
−２−[６−メチル−３−[(３−[(２−(メチルアミノ)
エトキシ]メチル]フェネチル)アミノ]−２−オキソ−１
(２Ｈ)−ピラジニル]アセトアミド

【０２８５】

【化２１０】 表題化合物は、調製例１０９に記載の方法に類似の方法
に従って、tert−ブチルメチル(２−[[３−(２−[[５−
メチル−４−(２−[[(３−メチル−１Ｈ−インドール５
−イル]メチル]アミノ]−２−オキソエチル)−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル]アミノ]エチ
ル)ベンジル]オキシ]エチル)カルバメート（調製例１１
５）から、クリーム色の固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：２．
０５(ｓ，３Ｈ)、２．２０(ｓ，３Ｈ)、２．２４(ｓ，
３Ｈ)、２．６１(ｔ，２Ｈ)、２．８２(ｔ，２Ｈ)、
３．４５(ｍ，４Ｈ)、４．３８(ｄ，２Ｈ)、４．４２
(ｓ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、６．６２(ｓ，１
Ｈ)、６．７８(ｔ．ｂｒ．１Ｈ)、６．９８(ｄ，１
Ｈ)、７．０５(ｓ，１Ｈ)、７．１４(ｍ，３Ｈ)、７．
２２(ｍ，２Ｈ)、７．３８(ｓ，１Ｈ)、８．８０(ｔ，
ｂｒ，１Ｈ)、１０．６４(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）⁺ 実施例２８ ２−[３−([３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−アミノ−２−メトキ
シエチル]フェネチル]アミノ)−６−メチル−２−オキ
ソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ
−インドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２８６】

【化２１１】 調製例１１７ ３−ビニルフェニルエチルアミン

【０２８７】

【化２１２】 ３−ブロモフェニルアセトニトリル（３．３１ｍｌ、２
５．５ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（１６．１７
ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホス
ホリン）パラジウム(II)（１．４８ｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）および塩化リチウム（３．２４ｇ、７６．５ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の混合物
を、還流下で６時間加熱し、さらに１８時間室温で攪拌
した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル内に再溶解し、ＮａＨＣＯ₃ 溶液（２ｘ）、次いで食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発
させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって、酢酸エチル：ヘキサン（１６：８４）を
溶離剤として用いて精製すると、黄色の油脂が得られ
た。

【０２８８】塩化アルミニウム（１．４４ｇ、１０．８
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液
を、注意深く、水素化リチウムアルミニウム（１．２３
ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）に加え、そして混合物を１０分間室温で攪拌した。
次いで、アセトニトリル中間体／テトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。
塩酸を加えることによって反応物を急冷し、そしてＮａ
ＯＨ水溶液を用いて塩基化した。混合物を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳｏ₄ 上で乾燥さ
せ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチ
ル中に再溶解し、クエン酸で抽出し、そしてこれらの水
溶性抽出物を、ＮａＨＣＯ₃ 水溶液を用いて、再び塩基
化した。次いで、これを酢酸エチルで再抽出し、そして
合わせた抽出物を減圧下で蒸発させると、表題化合物が
黄色の油脂として得られた（１．７９ｇ、４７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．１８
(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、２．７５(ｔ，２Ｈ)、２．９７
(ｔ，２Ｈ)、５．２２(ｄ．１Ｈ)、５．７６(ｄ，１
Ｈ)、６．７０(ｄｄ，１Ｈ)、７．０７(ｍ，１Ｈ)、
７．２２(ｍ，３Ｈ)．調製例１１８ ベンジル３−ビニルフェネチルカルバメート

【０２８９】

【化２１３】 ３−ビニルフェニルエチルアミン（調製例１１７）
（１．７８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−(ベンジルオ
キシ)スクシンイミド（３．６２ｇ、１４．５２ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ｍｌ、１８．１
５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中混合物
を、窒素大気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をク
エン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、食塩水で洗浄
し、次にＭｇＳＯ ₄ 上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発
させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって、溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製
すると、所望の生成物が無色の油脂として得られた
（１．４３ｇ、４１％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：２．８０
(ｔ，２Ｈ)、３．４４(ｔ，２Ｈ)、４．９６(ｓ，ｂ
ｒ，１Ｈ)、５．１２(ｓ，２Ｈ)、５．２４(ｄ，１
Ｈ)、５．７８(ｄ，１Ｈ)、６．６０(ｄｄ，１Ｈ)、
７．０８(ｍ，１Ｈ)、７．２０−７．４１(ｍ，８Ｈ)．調製例１１９ ベンジル３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−[(tert−ブトキシカル
ボニル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル]フェネチルカ
ルバメート

【０２９０】

【化２１４】 ＮａＯＨ（１．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）／水（７０
ｍｌ）の溶液、次いで次亜塩素酸tert−ブチルエステル
（３．５ｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を、アンバーグラスフ
ラスコ中のtert−ブチルカルバメート（３．５７ｍｇ、
３０．５ｍｍｏｌ）／ｎ−プロパノール（７５ｍｌ）の
溶液に加えた。この溶液を室温で５分間攪拌し、次いで
氷浴中で冷却した。（ＤＨＱ）₂ ＰＨＡＬ（４８０ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）／ｎ−プロパノール（４０ｍ
ｌ）、およびベンジル３−ビニルフェネチルカルバメー
ト（調製例１１８）（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）／ｎ
−プロパノール（７０ｍｌ）を、次にオスミウム酸カリ
ウム二水和物（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）／水（５
ｍｌ）を加え、次いで、反応物を０゜Ｃで４時間、そし
て室温でさらに１８時間攪拌した。飽和ジチオ酸ナトリ
ウム溶液（１００ｍｌ）を加え、相を分離し、そして水
層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。残った茶褐色油脂を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（２５：７
５から５０：５０）の溶離勾配を用いて精製すると、所
望の生成物が無色の油脂として得られた（６０３ｍｇ、
１５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４２
(ｓ，９Ｈ)、２．５２(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、２．８０
(ｔ，２Ｈ)、３．４６(ｍ，２Ｈ)、３．８０(ｍ，２
Ｈ)、４．７４(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、４．８４(ｓ，ｂｒ，
１Ｈ)、５．０７(ｓ，２Ｈ)、５．３２(ｄ，１Ｈ)、
７．１１(ｍ，３Ｈ)、７．３０(ｍ，６Ｈ)．調製例１２０ ベンジル３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−[(tert−ブトキシカル
ボニル)アミノ]−２−メトキシエチル]フェネチルカル
バメート

【０２９１】

【化２１５】 ヨウ化メチル（９８ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）、ベンジ
ル３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−[(tert−ブトキシカルボニル)
アミノ]−２−ヒドロキシエチル]フェネチルカルバメー
ト（調製例１１９）（５９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３２５ｍｇ、
１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ溶液（１８５ｍｌ、１
０Ｍ、１．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中の混合物を、室温で３日間、攪拌した。反応混合
物を、ジクロロメタンと水の間で分配し、層を分離し、
そして有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、そして減圧下で
蒸発させた。残留油脂を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（０：１００
から５０：５０）の溶離勾配を用いて精製すると、表題
化合物が無色の油脂として得られた（２８９ｍｇ、４７
％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：１．４０
(ｓ，９Ｈ)、２．７８(ｔ，２Ｈ)、３．３２(ｍ，５
Ｈ)、３．５０(ｄ，２Ｈ)、４．７５(ｍ，１Ｈ)、４．
８０(ｓ，２Ｈ)、５．０５(ｓ，２Ｈ)、７．００−７．
３６(ｍ，９Ｈ)．調製例１２１ tert−ブチル(１Ｒ／Ｓ)−１−[３−(２−アミノエチ
ル)フェニル]−２−メトキシエチルカルバメート

【０２９２】

【化２１６】 ベンジル３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−[(tert−ブトキシカル
ボニル)アミノ]−２−メトキシエチル]フェネチルカル
バメート（調製例１２０）（２８９ｍｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ）および１０％パラジウム／木炭（３０ｍｇ）のメ
タノール（１０ｍｌ）中の混合物を、１５ｐｓｉ、室温
で１６時間、水素添加した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅ
ｌ^R を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させると、表
題化合物が得られた（１９６ｍｇ、９８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：１．４１
(ｓ，９Ｈ)、２．７８(ｔ，２Ｈ)、２．８８(ｔ，２
Ｈ)、３．５２(ｄ，２Ｈ)、４．７２−４．８０(ｍ，５
Ｈ)、７．１１(ｄ，１Ｈ)、７．１８(ｍ，２Ｈ)、７．
２４(ｍ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１）⁺ 調製例１２２ ベンジル２−[３−[(３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−[(tert−ブ
トキシカルボニル)アミノ]−２−メトキシエチル]フェ
ネチル)アミノ]−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ
−１(２Ｈ)−ピラジニル]アセテート

【０２９３】

【化２１７】 tert−ブチル(１Ｒ／Ｓ)−１−[３−(２−アミノエチ
ル)フェニル]ー２ーメトキシエチルカルバメート（調製
例１２１）（１９６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ベンジ
ル２−[３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−
１(６Ｈ)−ピラジニル]アセテート（調製例１７）（１
８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（３６８ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍ
ｌ）中の混合物を、還流下で１８時間加熱した。冷却し
た混合物を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上
で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留油脂をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメ
タン：メタノール（１００：０から９９：１）の溶離勾
配を用いて精製すると、表題化合物が無色の油脂として
得られた（２４８ｍｇ、７６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４０
(ｓ，９Ｈ)、２．２０(ｓ，３Ｈ)、２．９０(ｔ，２
Ｈ)、３．３５(ｓ，３Ｈ)、３．５２−３．７０(ｍ，４
Ｈ)、４．８０(ｍ，３Ｈ)、５．２２(ｍ，３Ｈ)、６．
１５(ｔ，ｂｒ，１Ｈ)、７．１７(ｍ，３Ｈ)、７．２４
(ｍ，１Ｈ)、７．３７(ｍ，５Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）⁺ 調製例１２３ ２−[３−[(３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−[(tert−ブトキシカ
ルボニル)アミノ]−２−メトキシエチル｝フェネチル)
アミノ]−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジ
ニル]酢酸

【０２９４】

【化２１８】 ベンジル２−[３−[(３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−[(tert−ブ
トキシカルボニル)アミノ]−２−メトキシエチル]フェ
ネチル)アミノ]−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ
−１(２Ｈ)−ピラジニル]アセテート（調製例１２２）
（２４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム
（２６５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウ
ム／木炭（１００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中混
合物を、還流下で２５時間加熱した。冷却した反応物を
Ａｒｂｏｃｅｌ^R を通してろ過し、ＮａＯＨ（４２０ｍ
ｌ、１０Ｍ、４．２ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。この混
合物を減圧下で蒸発させ、粉砕し、ジクロロメタン：メ
タノール（９１：９）溶液（３ｘ）でろ過し、そして合
わせたろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタ
ン：メタノール（１００：０から９３：７）の溶離勾配
を用いて精製すると、表題化合物が油脂として得られた
（３５ｍｇ、１８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：１．４０
(ｓ，９Ｈ)、２．１８(ｓ，３Ｈ)、２．９０(ｍ，２
Ｈ)、３．３５(ｓ，３Ｈ)、３．５５(ｍ，４Ｈ)、４．
６０(ｓ，２Ｈ)、４．８０(ｍ，１Ｈ)、６．６６(ｓ，
１Ｈ)、７．１７(ｍ，２Ｈ)、７．２４(ｍ，２Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋１）⁺ 調製例１２４ tert−ブチル (１Ｒ／Ｓ)−２−メトキシ−１−[３−
(２−[[５−メチル−４−( ２−[[３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール５−イル)メチル]アミノ]−２−オキソエチル)
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル]ア
ミノ]エチル)フェニル]エチルカルバメート

【０２９５】

【化２１９】 ２−[３−[(３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−[(tert−ブトキシカ
ルボニル)アミノ]−２−メトキシエチル｝フェネチル)
アミノ]−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジ
ニル]酢酸（調製例１２３）（３５ｍｇ、０．０７６ｍ
ｍｏｌ）、（３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)
メチルアミン（調製例３６）（１３ｍｇ、０．０８ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｗ
ＳＣＤｌ．ＨＣｌ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およ
びＮ−メチルモルホリン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の混
合物を、室温で１８時間攪拌した。さらに(３−メチル
−１Ｈ−インドール５−イル)メチルアミン（調製例３
６）（８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに７
２時間室温で攪拌を続けた。反応混合物を水（１０ｍ
ｌ）中に注ぎ、その結果得られた沈殿物をろ過し、そし
て乾燥させると、所望の生成物が得られた（２６ｍｇ、
５７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：１．４１
(ｓ，９Ｈ)、２．１６(ｓ，３Ｈ)、２．２９(ｓ，３
Ｈ)、２．９４(ｔ，２Ｈ)、３．３４(ｓ，３Ｈ)、３．
５０(ｄ，２Ｈ)、３．５９(ｔ，２Ｈ)、４．４８(ｓ，
２Ｈ)、４．７６(ｓ，２Ｈ)、４．８２(ｍ，１Ｈ)、
６．６６(ｓ，１Ｈ)、６．９８(ｓ，１Ｈ)、７．０５
(ｄ，１Ｈ)、７．１６(ｄ，２Ｈ)、７．２２(ｍ，３
Ｈ)、７．４２(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋２３）⁺ 調製例１２５ ２−[３−([３−[(１Ｒ／Ｓ)−１−アミノ−２−メトキ
シエチル]フェネチル]アミノ)−６−メチル−２−オキ
ソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ
−インドール５−イル)メチル]アセトアミド

【０２９６】

【化２２０】 tert−ブチル(１Ｒ／Ｓ)−２−メトキシ−１−[３−(２
−[[５−メチル−４−(２−[[(３−メチル−１Ｈ−イン
ドール５−イル)メチル]アミノ]−２−オキソエチル)−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル]アミ
ノ]エチル)フェニル]エチルカルバメート（調製例１２
４）（２６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の塩酸（２ｍ
ｌ、６Ｎ、１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ）
中の溶液を、窒素大気下で３時間攪拌した。反応混合物
を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１０に塩基化し、
ジクロロメタン（４ｘ１０ｍｌ）および酢酸エチル（３
ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳ
Ｏ₄ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、表題化合物
が白色固体として得られた（１３ｍｇ、６０％）。Ｒお
よびＳの両異性体も認められたが、その相対比率は測定
していない。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：２．１３
(ｓ，３Ｈ)、２．２６(ｓ，３Ｈ)、２．９０(ｔ，２
Ｈ)、３．３５(ｓ，３Ｈ)、３．４１(ｍ，１Ｈ)、３．
４９(ｍ，１Ｈ)、３．５８(ｍ，２Ｈ)、４．０６(ｍ，
１Ｈ)、４．４５(ｓ，２Ｈ)、４．７４(ｓ，２Ｈ)、
６．６４(ｓ，１Ｈ)、６．９８(ｓ，１Ｈ)、７．０２
(ｄ，１Ｈ)、７．１８(ｍ，２Ｈ)、７．２４(ｍ，３
Ｈ)、７．４２(ｓ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋１）⁺ 実施例２９ ２−[３−[[２−(２−アミノエトキシ)フェネチル]アミ
ノ]−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]
−Ｎ−[(３−メチル−１Ｈ−インドール５−イル)メチ
ル]アセトアミド塩酸塩

【０２９７】

【化２２１】 調製例１２６ ３−ヒドロキシフェニルアセトニトリル

【０２９８】

【化２２２】 三ブロム化ホウ素（６８ｍｌ、１Ｍ／ジクロロメタン、
６８ｍｍｏｌ）を(３−メトキシフェニル)アセトニトリ
ル（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０
ｍｌ）中の氷冷溶液に滴加し、ひとたび添加を完了した
ならば、反応物を室温まで暖め、一晩攪拌した。反応物
を氷／水溶液中に注ぎ、混合物をＮａＨＣＯ₃ を用いて
塩基化し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、そして減圧下で
蒸発させると、所望の生成物が茶褐色の油脂として得ら
れた（４．１３ｇ、９１％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：３．７２
(ｓ，３Ｈ)、５．９９−６．２０(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、
６．８２(ｍ，３Ｈ)、７．２２(ｍ，１Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ＋１８）⁺ 調製例１２７ tert−ブチル２−[２−(シアノメチル)フェノキシ]エチ
ルカルバメート

【０２９９】

【化２２３】 ジエチルアゾジカルボキシレート（６．２ｍｌ、３９．
４ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシフェニルアセトニトリ
ル（調製例１２６）（４．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、
トリフェニルホスフィン（１０．３４ｇ、３９．４ｍｍ
ｏｌ）およびtert−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバ
メート（５．４ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（７０ｍｌ）中の氷冷溶液に滴加し、ひとたび
添加が完了したならば、反応物を室温で一晩攪拌した。
反応物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨ溶液、水、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄ 上
で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：
ペンタン（３０：７０）を溶離剤として用いて精製する
と、所望の生成物が黄色／緑色の油脂として得られ、放
置すると結晶化した(５．８８ｇ、６８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４４
(ｓ，９Ｈ)、３．５９(ｍ，２Ｈ)、３．６８(ｓ，２
Ｈ)、４．１０(ｔ，２Ｈ)、５．０８(ｓ，ｂｒ，１
Ｈ)、６．８６(ｄ，１Ｈ)、６．９８(ｍ，１Ｈ)、７．
３４(ｍ，２Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋２３）⁺ 調製例１２８ tert−ブチル２−[２−(アミノメチル)フェノキシ]エチ
ルカルバメート

【０３００】

【化２２４】 表題化合物は、調製例１０５に記載された方法に従っ
て、tert−ブチル２−[２−(シアノメチル)フェノキシ]
エチルカルバメート（調製例１２７）から、、淡黄色の
結晶固体（５１％）として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４３
(ｓ，９Ｈ)、１．５４(ｓ，ｂｒ，２Ｈ)、２．８０
(ｔ，２Ｈ)、２．９８(ｔ，２Ｈ)、３．５８(ｍ，２
Ｈ)、４．０２(ｔ，２Ｈ)、５．２８(ｓ，ｂｒ，１
Ｈ)、６．８１(ｄ，１Ｈ)、６．９２(ｍ，１Ｈ)、７．
１８(ｍ，２Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋１）⁺ 調製例１２９ ベンジル２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカル
ボニル)アミノ]エトキシ])フェネチル]アミノ]−５−ク
ロロ−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニ
ル]アセテート

【０３０１】

【化２２５】 ベンジル２−[３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オ
キソ−１(６Ｈ)−ピラジニル]アセテート（調製例１
７）（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、tert−ブチル
２−[２−(アミノメチル)フェノキシ]エチルカルバメー
ト（調製例１２８）（２５７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（１４０ｍｌ、１．０ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル（６ｍｌ）中の混合物を、還流下で１
８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（８０ｍ
ｌ）および塩酸（２Ｎ、３０ｍｌ）の間で分配し、そし
て相を分離した。有機層を、塩酸（２Ｎ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液、食塩水で連続して洗浄し、次いでＭｇＳＯ
₄ 上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：
ペンタン（５０：５０）を溶離剤として用いて精製する
と、表題化合物が橙色の泡として得られた（５００ｍ
ｇ、９５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．４０
(ｓ，９Ｈ)、２．２０(ｓ，３Ｈ)、２．９８(ｔ，２
Ｈ)、３．６０(ｍ，４Ｈ)、４．１０(ｔ，２Ｈ)、４．
８０(ｓ，２Ｈ)、５．２１(ｓ，２Ｈ)、５．６８(ｓ，
ｂｒ，１Ｈ)、６．５７(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、６．６８−
６．８８(ｍ，２Ｈ)、７．１８(ｍ，２Ｈ)、７．３７
(ｍ，５Ｈ)． ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１、５７３（Ｍ＋１）⁺ 調製例１３０ ２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカルボニル)ア
ミノ]エトキシ])フェネチル]アミノ]−６−メチル−２
−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]酢酸

【０３０２】

【化２２６】 １０％パラジウム／木炭（１２５ｍｇ）、次いでギ酸ア
ンモニウム（５５３ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を、ベン
ジル２−[３−[[３−([２−[(tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]エトキシ])フェネチル]アミノ]−５−クロロ
−６−メチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]ア
セテート（調製例１２９）（５００ｍｇ、０．８８ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を加え、そし
て反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＷｈａｔ
ｍａｎ^R 繊維を通してろ過し、ＮａＯＨ溶液（８．７７
ｍｌ、１Ｎ、８．７７ｍｍｏｌ）をろ液に加え、そして
溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を、１０％メタノー
ル：ジクロロメタン溶液で粉砕し、縣濁液をろ過し、ろ
液をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させる
と、表題化合物が白色固体として得られた（２８９ｍ
ｇ、６９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：１．
３７(ｓ，９Ｈ)、２．０１(ｓ，３Ｈ)、２．８０(ｔ，
２Ｈ)、３．３５(ｔ，２Ｈ)、３．４１(ｔ，２Ｈ)、
３．９４(ｔ，２Ｈ)、４．１９(ｓ，２Ｈ)、６．５５
(ｓ．１Ｈ)、６．８０− ６．９２(ｍ，２Ｈ)、７．１４(ｍ，２Ｈ）．調製例１３１ ｔｅｒｔ−ブチル ２−［２−（２−｛［５−メチル−
４−（２−｛［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−
イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−エチル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニル］アミノ｝
エチル）フェノキシ］エチルカルバメート

【０３０３】

【化２２７】 ２−［３−｛［３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］エトキシ｝）フェネチル］アミノ｝
−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］
酢酸（調製例１３０）（２６８ｍｇ，０．６０ｍｍｏ
ｌ）と（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
チルアミン（調製例３６）（１０６ｍｇ，０．６６ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中のＨＯＢＴ（１２２ｍｇ，０．９０ｍｍｏ
ｌ）とＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１９８ｍｌ，１．
８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温にて２０時間
撹拌した。混合物を激しく撹拌しながら水（１００ｍ
ｌ）に注ぎ、そして生じた沈殿物を濾過した。この固体
を水で十分洗浄し、エーテルで摩砕し、そして真空下に
て乾燥し標題化合物を得た（３１５ｍｇ，８９％）。

【０３０４】

【化２２８】 調製例１３２ ２−［３−｛［２−（２−アミノエトキシ）フェネチ
ル］アミノ｝−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール
−５−イル）メチル］アセトアミド塩酸塩

【０３０５】

【化２２９】 塩酸（１０ml，６Ｎ，６０ｍｍｏｌ）を、メタノール
（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−［−（２−
｛［５−メチル−４−（２−｛［（３−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ
−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラ
ジニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチルカルバメ
ート（調製例１３１）（３１５ｍｇ，０．５４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に加え、そして反応物を室温で１時間半撹拌
した。この反応混合物を苛性ソーダ（２Ｎ）を用いて塩
基性にし、得られた沈殿物を濾過した。この黄色の固体
を、シリカゲル上に予備吸着し、ジクロロメタン：メタ
ノール：０．８８アンモニア（９２：７：１）を展開剤
として用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフに
より精製し、１６９ｍｇのクリーム色の固体を得た。こ
の固体を１０％のメタノール：ジクロロメタン溶液に溶
解し、塩酸（１Ｎ，１ ｅｑｕｉｖ）を添加し、溶液を
５分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発した。製品はメタノ
ール：エーテル溶液で摩砕し白色固体の標題の化合物を
得た（１５３ｍｇ，５４％）。

【０３０６】

【化２３０】 実施例３０ Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
チル］−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（｛３−
［（２Ｒ）ピロリジニルメトキシ］フェネチル｝アミ
ノ）−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０３０７】

【化２３１】 調製例１３３ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−｛［３−（シアノメ
チル）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキ
シレート

【０３０８】

【化２３２】 ジエチルアゾジカルボキシレート（３．９２ｇ，２２．
５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の
３−ヒドロキシフェニルアセトニトリル（３．０ｇ，２
２．５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィリン（５．９
０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−（Ｒ）−プロ
リノール（４．５３ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴
下により添加し、反応物を室温下で１８時間撹拌した。
この混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物をジクロロ
メタンと水間に分配した。各層を分離し、有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。こ
の粗製品をジクロロメタン：ペンタン：メタノール（８
０：２０：０から１００：０：０から９５：０：５）を
展開剤として用いたシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフにより精製し、標題の化合物を得た（２．６９ｇ，
３８％）。

【０３０９】

【化２３３】 調製例１３４ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−｛［３−（２−アミ
ノエチル）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジンカル
ボキシレート

【０３１０】

【化２３４】 飽和状態のエタノールアンモニア溶液（１００ｍｌ）中
のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［３−（シアノメ
チル）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキ
シレート（調製例１３３）（２．７０ｇ，８．５４ｍｍ
ｏｌ）およびラネー（Ｒａｎｅｙ）（登録商標）ニッケ
ル（４００ｍｇ）の混合物を、約４ｋｇ／ｃｍ²（６０
ｐｓｉ）そして室温で２０時間水素化した。この反応混
合物をガラス製マイクロファイバーフィルターにより濾
過し、濾液を減圧下で蒸発した。この粗製品をジクロロ
メタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：
０．５から９０：１０：１）を展開剤として用いたシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフにより精製し、標題
の化合物を得た（１．５４ｇ，５６％）。

【０３１１】

【化２３５】 調製例１３５ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（｛３−［２−
（｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−エチ
ル］−６−クロロ−５−メチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２−ピラジニル｝アミノ）エチル］フェノキ
シ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート

【０３１２】

【化２３６】 トリエチルアミン（０．５１ｍｌ，３．６７ｍｍｏｌ）
を、酢酸エチル（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−２−｛［３−（２−アミノエチル）フェノキ
シ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（調製
例１３４）（５８８ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびベ
ンジル ２−［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オ
キソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例１
７）（６０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そ
して反応物を還流下で６時間加熱した。冷却した混合物
を水と酢酸エチル間に分配し、それぞれの層を分離し
た。有機層を水洗し、ついでブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発し、標題の化
合物を得た（１．０７ｇ，９４％）。

【０３１３】

【化２３７】 調製例１３６ ２−［３−［（３−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ピロリジニル］メトキシ｝フェネチ
ル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
ピラジニル］酢酸

【０３１４】

【化２３８】 チャコール（１２５ｍｇ）に１０％付着したパラジウム
および蟻酸アンモニウム（５１５ｍｇ，８．１７ｍｍｏ
ｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−２−（｛３−［２−（｛４−［２−（ベン
ジルオキシ）−２−オキソエチル］−６−クロロ−５−
メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジニ
ル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝メチル）−１−ピロ
リジンカルボキシレート（調製例１３５）（５００ｍ
ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして反応物を
窒素雰囲気下の室温で１８時間撹拌し、更に５０℃で２
４時間撹拌を継続した。冷却した混合物をホワットマン
（Ｗｈａｔｍａｎ）（登録商標）ファイバーにより濾過
し、そして苛性ソーダ（３２７ｍｇ，８．１７ｍｍｏ
ｌ）水溶液を濾液に加えた。この溶液を減圧下で蒸発
し、そして残留物をジクロロメタン：メタノール：０．
８８アンモニア（９０：１０：１から８５：１５：２）
を展開剤として用いたシリカゲルによるカラムクロマト
グラフにより精製し、所望する化合物を得た（６７ｍ
ｇ，１１％）。

【０３１５】

【化２３９】 調製例１３７ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−｛［３−（２−
｛［５−メチル−４−（２−｛［（３−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソ
−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラ
ジニル］アミノ｝エチル）フェノキシ］メチル｝−１−
ピロリジンカルボキシレート

【０３１６】

【化２４０】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の、２
−［３−［（３−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ピロリジニル］メトキシ｝フェネチ
ル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
ピラジニル］酢酸（調製例１３６）（６５ｍｇ，０．１
３ｍｍｏｌ）、（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−
イル）メチルアミン（調製例３６）（２５ｍｇ，０．１
６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏ
ｌ）、ＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ（３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４０ｍｇ，０．４０
ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混
合物を酢酸エチルと水間に分配し、各相を分離した。有
機層は水ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして減圧下で蒸発し、標題の化合物を得た
（８４ｍｇ，１００％）。

【０３１７】

【化２４１】 調製例１３８ Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
チル］−２−［６−メチル−２−オキソ−３−（｛３−
［（２Ｒ）ピロリジニルメトキシ］フェネチル｝アミ
ノ）−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０３１８】

【化２４２】 塩酸（４ｍｌ，６Ｎ，２４ｍｍｏｌ）を、メタノール
（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−
｛［３−（２−｛［５−メチル−４−（２−｛［（３−
メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミ
ノ｝−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２−ピラジニル］アミノ｝エチル）フェノキ
シ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（調製
例１３７）（８４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に滴
下により加え、反応物を室温で２時間半撹拌した。反応
混合物は、苛性ソーダ溶液を用いて、ｐＨ９の塩基性に
し、そして得られた沈殿物を濾過した。この固体をジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：
１０：０．５）を展開剤として用いたシリカゲルによる
カラムクロマトグラフにより精製し、標題の化合物を得
た（３０ｍｇ，４１％）。

【０３１９】

【化２４３】 実施例３１ Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−［３
−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニル］メチ
ル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
ピラジニル］アセトアミド

【０３２０】

【化２４４】 調製例１３９ Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−［３
−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニル］メチ
ル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
ピラジニル］アセトアミド

【０３２１】

【化２４５】 ＨＯＢＴ（２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ
Ｉ．ＨＣｌ（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチ
ルモルホリン（３９ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）および１
Ｈ−インドール−５−イルメチルアミン（調製例８）
（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）中の２−［３−（｛［（２Ｒ）−
１−イソブチルピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−
メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸
（調製例６２）（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液
に加え、そして反応物を室温にて一晩撹拌した。この混
合物を減圧下で蒸発し、そして残留物をジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を展開剤として用いたシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフにより精製した。この製品をバイオテージ
（Ｂｉｏｔａｇｅ）（商標）（ＫＰ−Ｓｉｌ（商標）６
０オングストローム シリカゲル）カートリッジおよび
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）を展開剤として用いて再度精製し、標
題の化合物を得た（１６ｍｇ，３０％）。

【０３２２】

【化２４６】 実施例３２ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−イ
ンドール−５−イルメチル）アセトアミド

【０３２３】

【化２４７】 調製例１４０ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−イ
ンドール−５−イルメチル）アセトアミド

【０３２４】

【化２４８】 標題の化合物を、２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シ
クロプロピルメチル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）
−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］
酢酸（調製例４８）および１Ｈ−インドール−５−イル
メチルアミン（調製例８）から、調製例４５に記載の方
法を用い、部分的に結晶した油（３２％）として得た。

【０３２５】

【化２４９】 実施例３３ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロペンチル）ピ
ロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチル）アセトアミド

【０３２６】

【化２５０】 調製例１４２ （２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−ピロリジンカルボ
キシアミド

【０３２７】

【化２５１】 シクロペンタノン（３８８ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）、
酢酸（２５１ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）およびトリアセ
トオキシボロヒドロ化ナトリウム（１．４ｇ，６．６ｍ
ｍｏｌ）をこの順番で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
の（２Ｒ）−ピロリジンカルボキサミド（５００ｍｇ，
４．３８ｍｍｏｌ）溶液に加え、この溶液を室温で４時
間撹拌した。飽和の炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍ
ｌ）を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出した有機混合物を水、ブラインで洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し
た。この残留物をエーテルで摩砕し、標題の化合物を白
色固体として得た（３２０ｍｇ，４０％）。

【０３２８】

【化２５２】 調製例１４３ ［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジニル］メチル
アミン

【０３２９】

【化２５３】 水素化アルミニウム リチウム（２．６３ｍｌ，テトラ
ヒドロフラン中１Ｍ、２．６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒ
ドロフラン（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−１−シクロペンチ
ル−２−ピロリジンカルボキサミド（調製例１４２）
（３２０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により
加え、そして添加を完了後、反応物を室温で４時間撹拌
した。クエンチするため水を加え、混合物を酢酸エチル
で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を
ホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）（登録商標）ファイバ
ーで濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。この残留
物をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（商標）（ＫＰ−
Ｓｉｌ（商標）６０オングストローム シリカゲル）カ
ートリッジおよびジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９５：５：０．５から９０：１０：１）
を展開剤として用いて精製し、所望の製品を透明な油と
して得た（２０８ｍｇ，７１％）。

【０３３０】

【化２５４】 調製例１４４ ベンジル ２−［３−クロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１
−シクロペンチルピロリジニル］メチル｝アミノ）−２
−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセ
テート

【０３３１】

【化２５５】 ベンジル ２−［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−
オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例
１７）（４０４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
（１０ｍｌ）中の［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロ
リジニル］メチルアミン（調製例１４３）（２０８ｍ
ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでトリメチ
ルアミン（１９０ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、そ
して反応物を窒素雰囲気下で一晩還流下で加熱した。冷
却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下
で濃縮した。粗製品をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）
（商標）（ＫＰ−Ｓｉｌ（商標）６０オングストローム
シリカゲル）カートリッジおよびジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９
５：５：０．５）を展開剤として用いて精製し、所望の
製品をクリーム色の固体として得た（４５０ｍｇ，８０
％）。

【０３３２】

【化２５６】 調製例１４５ 塩酸２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピ
ロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸

【０３３３】

【化２５７】 メタノール中の、ベンジル ２−［３−（｛［（２Ｒ）
−１−シクロペンチルピロリジニル］メチル｝アミノ）
−６−メチル−２−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］
アセテート（調製例１４４）（４５０ｍｇ，０．９８ｍ
ｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２００ｍｇ）の混合
物を、約４ｋｇ／ｃｍ²（６０ｐｓｉ）そして室温で一
晩水素化した。この混合物をホワットマン（Ｗｈａｔｍ
ａｎ）（登録商標）ファイバーで濾過し、そして濾液を
減圧下で濃縮した。この残留物をジクロロメタンと数回
共沸蒸留し、緑色の泡状の標題化合物を得た（３７０ｍ
ｇ，１００％）。

【０３３４】

【化２５８】 調製例１４６ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリ
ジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−
５−イルメチル）アセトアミド

【０３３５】

【化２５９】 標題の化合物を、２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シク
ロペンチルピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチ
ル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸塩酸塩
（調製例１４５）および１Ｈ−インドール−５−イルメ
チルアミン（調製例８）から、調製例４５に記載の方法
により製造した。粗製品をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇ
ｅ）（商標）（ＫＰ−Ｓｉｌ（商標）６０オングストロ
ーム シリカゲル）カートリッジおよびジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を展開剤として用いて精製した。製品は更に分離用
薄層クロマトグラフおよびジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を展開剤と
して用いて精製し、標題の化合物を得た（１１ｍｇ，１
６％）。

【０３３６】

【化２６０】 実施例３４ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロヘキシル）ピ
ロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチル）アセトアミド

【０３３７】

【化２６１】 調製例１４７ （２Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ピロリジンカルボ
キサミド

【０３３８】

【化２６２】 標題の化合物を、シクロヘキサノンおよび（２Ｒ）−ピ
ロリジンカルボキサミドから、調製例１４２に記載の方
法により、白色の固体として得た（５５％）。

【０３３９】

【化２６３】 調製例１４８ ［（２Ｒ）−１−シクロヘキシルピロリジニル］メチル
アミン

【０３４０】

【化２６４】 水素化アルミニウム リチウム（７．３ｍｌ，テトラヒ
ドロフラン中１Ｍ、７．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）中の（２Ｒ）−１−シクロヘキシル
−２−ピロリジンカルボキサミド（調製例１４７）（９
５０ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により加
え、そして添加を完了後、反応物を還流下で２０時間加
熱した。冷却した混合物を水で注意深くクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。抽出した有機混合物はついで硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残留物をジ
クロロメタン中に懸濁し、ホワットマン（Ｗｈａｔｍａ
ｎ）（登録商標）ファイバーで濾過し、そして濾液を減
圧下で蒸発し、所望の製品を油として得た（８４９ｍ
ｇ，９６％）。

【０３４１】

【化２６５】 調製例１４９ ベンジル ２−［３−クロロ−５−（｛［（２Ｒ）−１
−シクロヘキシルピロリジニル］メチル｝アミノ）−２
−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセ
テート

【０３４２】

【化２６６】 標題の化合物を、［（２Ｒ）−１−シクロヘキシルピロ
リジニル］メチルアミン（調製例１４８）およびベンジ
ル ２−［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ
−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例１７）
から、調製例１４４に記載の方法により、淡褐色の固体
として得た（６０％）。

【０３４３】

【化２６７】 調製例１５０ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロヘキシルピロリ
ジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸塩酸塩

【０３４４】

【化２６８】 標題の化合物を、ベンジル ２−［３−クロロ−５−
（｛［（２Ｒ）−１−シクロヘキシルピロリジニル］メ
チル｝アミノ）−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）
−ピラジニル］アセテート（調製例１４９）から、調製
例１４５に記載の方法と同様の方法により得た（１００
％）。

【０３４５】

【化２６９】 調製例１５１ ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロヘキシル）ピ
ロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチル）アセトアミド

【０３４６】

【化２７０】 標題の化合物を、２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シク
ロヘキシルピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチ
ル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸塩酸塩
（調製例１５０）および１Ｈ−インドール−５−イルメ
チルアミン（調製例８）から、調製例１３９に記載の方
法と同様の方法により、エーテル（４０％）による摩砕
後、白色粉末として得た。

【０３４７】

【化２７１】 実施例３５ ２−［３−（｛［１−（｛（２Ｒ）−１−メチルシクロ
プロピル｝メチル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−
６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アセトアミ
ド

【０３４８】

【化２７２】 調製例１５２ （２Ｒ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）メチ
ル］−２−ピロリジンカルボキサミド

【０３４９】

【化２７３】 （２Ｒ）−ピロリジンカルボキサミド（１．０ｇ，８．
７３ｍｍｏｌ）を１−メチルシクロプロパンカルボアル
デヒド（調製例５８）（４１２ｍｌ，０．０４Ｍ，ジク
ロロメタン中に１７．６ｍｍｏｌ）の溶液中に加え、そ
して溶液を室温で３０分間撹拌した。酢酸（５０２ｍ
ｌ，８．７３ｍｍｏｌ）次いでトリアセトキシボロヒド
ロ化ナトリウム（２．８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加
え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を
減圧下で２００ｍｌの容積まで濃縮し、次いで飽和の炭
酸水素ナトリウム溶液で塩基性とし、そして相分離を行
った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧
下で蒸発した。粗製品をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇ
ｅ）（商標）（ＫＰ−Ｓｉｌ（商標）６０オングストロ
ーム シリカゲル）カートリッジおよびジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を展開剤として用いて精製し、所望の製品を得た
（７７１ｍｇ，４８％）。

【０３５０】

【化２７４】 調製例１５３ ｛（２Ｒ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）メチ
ル］ピロリジニル｝メチルアミン

【０３５１】

【化２７５】 標題の化合物を、（２Ｒ）−１−［（１−メチルシクロ
プロピル）メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド
（調製例１５２）から、調製例１４８に記載の方法によ
り、油状で得た（７２％）。

【０３５２】

【化２７６】 調製例１５４ ベンジル ２−［３−クロロ−２−メチル−５−
［（｛（２Ｒ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）
メチル］−２−ピロリジニル｝メチル）アミノ］−６−
オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０３５３】

【化２７７】 標題の化合物を、｛（２Ｒ）−１−［（１−メチルシク
ロプロピル）メチル］ピロリジニル｝メチルアミン（調
製例１５３）およびベンジル ２−［３，５−ジクロロ
−２−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］
アセテート（調製例１７）から、調製例１４４に記載の
方法と同様の方法により、黄色の油（８１％）として得
た。

【０３５４】

【化２７８】 調製例１５５ ２−［２−メチル−５−［（｛（２Ｒ）−１−［（１−
メチルシクロプロピル）メチル］−２−ピロリジニル｝
メチル）アミノ］−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニ
ル］酢酸塩酸塩

【０３５５】

【化２７９】 標題の化合物を、ベンジル ２−［３−クロロ−２−メ
チル−５−［（｛（２Ｒ）−１−［（１−メチルシクロ
プロピル）メチル］−２−ピロリジニル｝メチル）アミ
ノ］−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテー
ト（調製例１５４）から、調製例１４５に記載の方法に
より、黄色の油（１００％）として得た。

【０３５６】

【化２８０】 調製例１５６ Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−［６
−メチル−３−［（｛（２Ｒ）−１−［１−メチルシク
ロプロピル）メチル］−２−ピロリジニル｝メチル）ア
ミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセト
アミド

【０３５７】

【化２８１】 標題の化合物を、２−［２−メチル−５−［（｛（２
Ｒ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−
２−ピロリジニル｝メチル）アミノ］−６−オキソ−１
（６Ｈ）−ピラジニル］酢酸塩酸塩（調製例１５５）か
ら、調製例１３９に記載の方法により、製造した。製品
を更にヘキサン：ｉ−プロパノール：０．８８アンモニ
ア（７５：２５：２）を展開剤としたシリカゲルによる
カラムクロマトグラフにより精製し、白色の泡状の標題
化合物を得た（９９ｍｇ，４８％）。

【０３５８】

【化２８２】 実施例３６ Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−［６
−メチル−２−オキソ−３−（｛［（２Ｒ）−１−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２−ピロリジニ
ル］メチル｝アミノ）−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセ
トアミド

【０３５９】

【化２８３】 調製例１５７ ［（２Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル−２−ピロジニル］メチルアミン

【０３６０】

【化２８４】 テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２９１ｍｌ，
３．１５ｍｍｏｌ）および酢酸（１８１ｍｌ，３．１５
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の（２
Ｒ）−ピロリジンカルボキサミド（３６０ｍｇ，３．１
５ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、次いでトリアセトキシ
ボロヒドロ化ナトリウム（１．０ｇ，４．７３ｍｍｏ
ｌ）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。水を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出混
合物を減圧下で蒸発した。残留物をジクロロメタン：メ
タノール（９５：５）を展開剤として用いたシリカゲル
によるカラムクロマトグラフにより精製し、白色の固体
を得た。

【０３６１】水素化アルミニウム リチウム（５ｍｌ，
テトラヒドロフラン中１Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を、テト
ラヒドロフラン（８ｍｌ）中の中間体アミドの溶液に加
え、そして反応物を還流下で一晩加熱した。冷却した反
応物を水（１．５ｍｌ）でクエンチし，硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濾材を酢酸エチルで充分洗浄し
た。全濾液を減圧下で蒸発し、標題の化合物を油として
得た（４６０ｍｇ，７９％）。

【０３６２】

【化２８５】 調製例１５８ ベンジル ２−［３−クロロ−２−メチル−６−オキソ
−５−（｛［（２Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン４−イル−２−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−１
（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０３６３】

【化２８６】 酢酸エチル（８ｍｌ）中の、［（２Ｒ）−１−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２−ピロリジニル］メ
チルアミン（調製例１５７）（４６０ｍｇ，２．５０ｍ
ｍｏｌ）、ベンジル ２−［３，５−ジクロロ−２−メ
チル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテー
ト（調製例１７）、およびトリメチルアミン（８７０ｍ
ｌ，６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間加
熱し、次いで冷却した。水（１．５ｍｌ）を加え、反応
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてセライトを通し
て濾過し、濾材を酢酸エチルで充分洗浄した。全濾液を
減圧下で濃縮し、そして残留物をヘキサン：酢酸エチル
（５０：５０）を展開剤として用いたシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフにより精製し、所望の製品を白色固体
として得た（９７０ｍｇ，８２％）。

【０３６４】

【化２８７】 調製例１５９ ２−［６−メチル−２−オキソ−３−（｛［（２Ｒ）−
１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル−２−ピロリ
ジニル］メチル｝アミノ）−１（２Ｈ）−ピラジニル］
酢酸塩酸塩

【０３６５】

【化２８８】 エタノール（８ｍｌ）中の、ベンジル ２−［３−クロ
ロ−２−メチル−６−オキソ−５−（｛［（２Ｒ）−１
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル−２−ピロリジ
ニル］メチル｝アミノ）−１（６Ｈ）−ピラジニル］ア
セテート（調製例１５８）（９７０ｍｇ，２．０４ｍｍ
ｏｌ）および水酸化パラジウム（８０ｍｇ）の混合物
を、約１ｋｇ／ｃｍ²（１５ｐｓｉ）でそして室温で２
０時間水素化した。反応混合物をホワットマン（Ｗｈａ
ｔｍａｎ）（登録商標）ファイバーで濾過し、そして濾
液を減圧下で蒸発し、所望の化合物を得た（６８０ｍ
ｇ，９５％）。

【０３６６】

【化２８９】 調製例１６０ Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−［６
−メチル−２−オキソ−３−（｛［（２Ｒ）−１−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル−２−ピロリジニル］
メチル｝アミノ）−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトア
ミド

【０３６７】

【化２９０】 標題の化合物を、２−［６−メチル−２−オキソ−３−
（｛［（２Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−
イル−２−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−１（２
Ｈ）−ピラジニル］酢酸塩酸塩（調製例１５９）および
１Ｈ−インドール−５−イルメチルアミン（調製例８）
から、調製例４５に記載の方法と同様の方法を用い、白
色の粉末として得た（６８０ｍｇ，９５％）。

【０３６８】

【化２９１】 実施例３７ ２−［５−（｛［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル
−４−メチルピペリジニル］メチル｝アミノ）−２−メ
チル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−
（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アセトアミド

【０３６９】

【化２９２】 調製例１６１ ベンジル ２−［３−クロロ−５−（｛［（２Ｒ，４
Ｒ）−１−シクロペンチル−４−メチルピペリジニル］
メチル｝アミノ）−２−メチル−６−オキソ−１（６
Ｈ）−ピラジニル］アセテート

【０３７０】

【化２９３】 テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の、（２Ｒ，４Ｒ）
−４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミド（調製例
８６にて製造されたもの）（５．０ｇ，粗原料）、シク
ロペンタノン（３．１ｍｇ，３５ｍｍｏｌ）、トリアセ
トキシボロヒドロ化ナトリウム（９．５ｇ，４５．５ｍ
ｍｏｌ）および酢酸（２ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）の混合物
を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発
し、粗カルボキサミド（６ｇ）を得た。この中間製品
（３ｇ）をテトラヒドロフランに懸濁し、水素化アルミ
ニウム リチウム（１７ｍｌ，テトラヒドロフラン中に
１Ｍ，１７ｍｍｏｌ）を加え、そして還流下で１８時間
加熱した。冷却した反応物に水を加え、混合物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして濾過し、酢酸エチルで充分
に洗浄した。全濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を
酢酸エチル（１２ｍｌ）に再度溶解した。トリエチルア
ミン（１．３ｍｌ，９ｍｍｏｌ）およびベンジル２−
［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−オキソ−１（６
Ｈ）−ピラジニル］アセテート（調製例１７）（２．０
ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を還流下
で２０時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮
し、そして残留物を酢酸エチル：ペンタン（５：９５）
を展開剤として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラ
フにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た
（８５０ｍｇ，１２％）。

【０３７１】

【化２９４】 調製例１６２ ２−［５−（｛［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル
−４−メチルピペリジニル］メチル｝アミノ）−２−メ
チル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−
（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アセトアミド

【０３７２】

【化２９５】 メタノール（６ｍｌ）中の、ベンジル ２−［３−クロ
ロ−５−（｛［（２Ｒ，４Ｒ）−１−シクロペンチル−
４−メチルピペリジニル］メチル｝アミノ）−２−メチ
ル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピラジニル］アセテート
（調製例１６１）（３２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）お
よび水酸化パラジウム（８５ｍｇ）の混合物を、約１ｋ
ｇ／ｃｍ²（１５ｐｓｉ）でそして室温で一晩水素化し
た。不完全な反応物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発し、
そして残留物をメタノール（８ｍｌ）に溶解した。水酸
化パラジウム（８５ｍｇ）を加えそして約２ｋｇ／ｃｍ
²（３０ｐｓｉ）で室温で一晩水素化した。反応混合物
をホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）（登録商標）ファイ
バーで濾過し、濾液を減圧下で蒸発し、２００ｍｇの油
を得た。１Ｈ−インドール−５−イルメチルアミン（調
製例８）（８５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（７８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ
（１１１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモ
ルホリン（９６ｍｌ，０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の酸の中間製品の溶液に加
え、そして反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合
物を直接シリカ カラムに充填し，ジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を
展開剤として用いて精製し、標題の化合物を白色粉末と
して得た（２２ｍｇ，８％）。

【０３７３】

【化２９６】 実施例３８ Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルメチル）−
２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニ
ル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０３７４】

【化２９７】 調製例１６３ Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルメチル）−
２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニ
ル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０３７５】

【化２９８】 ＨＯＢＴ（２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ
Ｉ．ＨＣｌ（３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチ
ルモルホリン（４１ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）および１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルメチルアミン（２１
ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）中の、２−［３−（｛［（２Ｒ）−１
−イソブチルピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メ
チル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸（調
製例６２）（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加
え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧
下で蒸発し、そして残留物をシリカゲルに予備吸着し、
次いでシリカゲルによるカラムクロマトグラフにより、
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）を展開剤として用いて精製し、標題の
化合物を得た（６ｍｇ，１０％）。

【０３７６】

【化２９９】 実施例３９ Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルメチル）−
２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリ
ジニル］｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０３７７】

【化３００】 調製例１６４ Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルメチル）−
２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリ
ジニル］｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド

【０３７８】

【化３０１】 標題の化合物を、２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シク
ロペンチル−２−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６
−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］酢酸
塩酸塩（調製例１４５）および１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−６−イルメチルアミンから、調製例１６３に記載の
方法を用い、白色の泡として得た（４２％）。

【０３７９】

【化３０２】 略語 ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチル アルミニウム ＨＯＴＢ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＬＲＭＳ 低解像度質量分光分析 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳＣＮ シアン化トリメチル シリル ＷＳＣＤＩ．ＨＣｌ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド 本発明の化合物の生物学的活性は次ぎの試験法によって
決定した。

【０３８０】クロモジェニック分析 トロンビン、トリプシン、プラスミン或いは、Ｘａ因子
の阻害性は９６穴のプレート クロモジェニック アッ
セイによって測定した。阻害性のパーセンテージ及び、
ＩＣ₅₀は８種類の濃度の３個のサンプルによる用量作用
曲線から計算した。基質のＫｍ及び、ＩＣ₅₀から各阻害
物質のＫｉを計算した。全ての分析は５０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ及び１５０ｍＭ食塩からなる全培養基２００μｌを
用いてｐＨ８．０で行い、全ての化合物の希釈物は基質
を加える前に、酵素を用いて室温で１５分間予備培養し
た。３０℃で３０分間培養した後、９６穴プレートリー
ダーで４０５ｎｍでＯ．Ｄ．を測定した。トロンビン活
性はウシのトロンビン及びＳ２２３８（Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ）を用いて測定し、ウシの膵
臓トリプシンはＳ２２２２（Ｂｅｎｚ−Ｉｓｏｌｅｕ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ）で分析し、ウシの血
漿プラスミンはＣｈｒｏｍｏｚｙｍ ＰＬ（Ｔｏｓｙｌ
−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ）で分析し、ウシの
Ｘａ因子はｐＨ７．５に緩衝した５０ｍＭのＴｒｉｓ、
１５０ｍＭの食塩中でＳ２２２２を用いて分析した。

【０３８１】クロッティング分析 トロンビン時間（ＴＴ）及び活性化部分トロンボプラス
チン時間（ＡＰＴＴ）はＡｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｏａｇ
ｕｌａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＡＣＬ）によ
り、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ（ＩＬ）試験ＴＴ試薬及びＩＬ試験ＡＰＴＴ
（エラグ酸）試薬をそれぞれ用いて、製造業者の指示に
従って測定した。

【０３８２】Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ プールされたラットの血漿（クエン酸添加）のアリコー
ト１ｍｌに、一定濃度範囲の各種の化合物の１／１００
容積を加え、そしてこれらの混合物を室温で１５分間予
備培養し、その後ＴＴ及びＡＰＴＴを測定した。

【０３８３】Ｅｘ Ｖｉｖｏ 各化合物をラットに経口、静脈注射或いは十二指腸注入
により投与した。投与前及び投与後の血液サンプルをク
エン酸溶液に採取し、そして血漿を製造した。ＴＴ及び
ＡＰＴＴをＩｎ Ｖｉｔｒｏアッセイで行ったように測
定した。

【０３８４】具体的実施例として示した全ての化合物
は、トロンビンに対しＫｉ＜３×１０ ^-7Ｍの阻害活性が
ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定され、又トリプシンに対しＫｉ
＞１×１０^-5Ｍの阻害効力有効性がｉｎ ｖｉｔｒｏで
測定された事を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 9/00 9/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 403/14 403/14 405/14 405/14 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 アラン・ダニエル・ブラウン イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 エリザベート・コレット・ルイーズ・ゴ ーティエ イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 ジュリアン・ダンカン・スミス イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 アンドリュー・ブライアン・マケルロイ イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 403/14 C07D 405/14 C07K 5/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (30)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 ［式中： Ｒ¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ペルフルオロＣ₁〜Ｃ
   ₄アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロまたはクロ
   ロであり； Ｒ²は、水素、ＣＨ₃またはＣＦ₃であり； Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ペルフルオロＣ₁〜Ｃ
   ₄アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロまたはクロ
   ロであり； Ｒ⁴は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁵は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁶は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
   Ｃ₃〜Ｃ₆炭素環、またはＣ₃〜Ｃ₆炭素環Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
   ルであり、ここでアルキルおよび炭素環は所望によりＣ
   ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフルオロで置換されていてもよ
   く、炭素環は０、１またはそれ以上の二重結合を含み； あるいはＲ⁵とＲ⁶は一緒に２または３個の炭素原子を含
   む架橋鎖を形成し； Ｙは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたは
   ＣＦ₃であり； Ｖは、ＣまたはＮであり； ＷおよびＸは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮで
   あり； Ｂ−Ａ−は下記のフラグメントのいずれか１つであり： 【化２】 これらにおいて： Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、−（ＣＨ₂）_mＮ
   （Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、または−ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₂）₂Ｎ
   （Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）であるか、あるいはＲ⁸とＲ⁹は一緒に
   Ｎ（Ｒ¹²）を含む４〜６員環を形成し； ｍは０、１または２であり、ただしｍが１または２であ
   る場合Ａは−Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）−を表し； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して、水素、または所望により鎖
   中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄ア
   ルキルから選択され； あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹はそれらが結合している窒素原
   子と一緒に４〜６員飽和複素環を形成し、環が６員環で
   ある場合は所望により１個の酸素原子またはＮ（Ｒ¹²）
   として存在する窒素原子をさらに１個含むことができ； Ｒ¹²は、水素、または所望により鎖中もしくは鎖末端に
   酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｂはフェニルであるか、または酸素、硫黄および窒素か
   ら独立して選択される異種原子を最高２個含んでいても
   よい５もしくは６員芳香族複素環であり； Ｒ⁷は（Ｂがフェニルまたは芳香族複素環である場
   合）、１個またはそれ以上の水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
   ペルフルオロＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、
   ペルフルオロＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオロ、クロロ、
   または下記のフラグメントのいずれか１つであり： −（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹） ｛ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は前記に定義したものであり、
   ｐは０または１である｝； 【化３】 ｛ここでＱはそれが結合している炭素原子と一緒に、１
   個の窒素原子を含む５もしくは６員複素環であり、該複
   素環は所望によりＣ₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていても
   よく、ｑは１または２である｝； −（ＣＨ₂）_r−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−（ＣＨ₂）_s−Ｎ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶） ｛ここでｒおよびｓは独立して０、１または２であり、 Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して、水素、または所望により鎖
   中もしくは鎖末端に１個の酸素原子を含んでもよいＣ₁
   〜Ｃ₄アルキルであるか、あるいはＲ¹³およびＲ¹⁴はそ
   れらが結合している炭素原子と一緒に４〜６員飽和炭素
   環を形成し； Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して、水素、または所望により鎖
   中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄ア
   ルキルから選択されるか、あるいはＲ¹⁵およびＲ¹⁶はそ
   れらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員飽和複素
   環を形成し； あるいはＲ¹³またはＲ¹⁴の一方、およびＲ¹⁵またはＲ¹⁶
   の一方はそれらが結合している炭素原子および窒素原子
   と一緒に４〜６員飽和複素環を形成し、この場合Ｒ¹³ま
   たはＲ¹⁴の他方は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
   Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶の他方は水素、または所望により鎖中も
   しくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキ
   ルである｝； あるいはＲ⁷−Ｂは下記の二環式フラグメント（これら
   においてＲ¹²は前記に定義したものである）を表し： 【化４】 ただし、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がすべて水素であることは
   できず、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹のうち１個のみが１個の窒
   素原子を含み、またはＲ⁸とＲ⁹が一緒に環を形成してい
   る場合、該環は窒素原子を１個だけ含み、Ｒ⁸またはＲ⁹
   のうち一方は２個の窒素原子を含む下記のフラグメント
   であってもよく： 【化５】 あるいはＢは、１または２個の異種原子を含む４〜７員
   飽和または部分飽和複素環であり、異種原子のうち少な
   くとも１個は窒素であり、異種原子を２個含む場合、他
   の１個は独立して酸素、硫黄および窒素から選択され；
   その際Ｒ⁷は（Ｂが飽和または部分飽和複素環である場
   合）１個またはそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆
   炭素環、またはＣ₃〜Ｃ₆炭素環Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであ
   り、該炭素環は０、１個またはそれ以上の二重結合を含
   み、アルキルおよび炭素環は酸素、硫黄および窒素から
   選択される異種原子を所望により１個含んでいてもよ
   く、さらに１個またはそれ以上のフルオロ、または所望
   によりアルキル鎖中もしくは鎖末端に酸素原子を含んで
   もよいＣ₁〜Ｃ₄アルキルで所望により置換されていても
   よい］ およびその薬剤学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が水素またはメチルである、請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²が水素またはメチルである、請求項
   １または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ³が水素またはメチルである、請求項
   １〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴が水素である、請求項１〜４のいず
   れか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁵が水素である、請求項１〜５のいず
   れか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁶が所望によりフルオロで置換されて
   いてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆炭素環であ
   るか、あるいはＲ⁵とＲ⁶は一緒に２または３個の炭素原
   子を含む架橋鎖を形成している、請求項１〜６のいずれ
   か１項記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｙが水素、クロロまたはブロモである、
   請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
9. 【請求項９】 ＷがＣＨまたはＮである、請求項１〜８
   のいずれか１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸがＣＨまたはＮである、請求項１〜
    ９のいずれか１項記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｂ−Ａ−がＢ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ
    ⁹）を表し、ここでＲ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、−
    （ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、または−ＣＨ₂Ｏ−
    （ＣＨ₂）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）であるか、あるいはＲ⁸
    とＲ⁹は一緒にＮ（Ｒ¹²）を含む４〜６員環を形成し、
    ｍは０、１または２であり、ただしｍが１または２であ
    る場合Ａは−Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）−を表す、請求項１〜１
    ０のいずれか１項記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｃ^*がキラルである場合、Ｂ−ＣＨ₂−
    Ｃ^*（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）がＳ−鏡像異性体を表す、請求項１
    １記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｂがフェニルである、請求項１１また
    は１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ｍが１である、請求項１〜１３のいず
    れか１項記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が独立して、水素、ま
    たは所望により鎖中に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄
    アルキルを表すか、あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹はそれらが
    結合している窒素原子と一緒に５または６員複素環を形
    成し、環が６員環である場合は所望により１個の酸素原
    子または窒素原子を含むことができる、請求項１〜１４
    のいずれか１項記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹²が水素、または所望により鎖中も
    しくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキ
    ルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合
    物。
17. 【請求項１７】 Ｂがフェニルであるか、または１個の
    窒素原子を含む６員芳香族複素環であり、フェニルまた
    は複素環はフルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、また
    はＯＣ₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていてもよい、請求項
    １〜１６のいずれか１項記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｂがフェニルであり、Ｒ⁷が−（Ｃ
    Ｈ₂）_r−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−（ＣＨ₂）_s−Ｎ（Ｒ¹⁵）
    （Ｒ¹⁶）であり、ここでｒ、ｓおよびＲ¹³〜Ｒ¹⁶は請求
    項１に定義したものである、請求項１〜１３のいずれか
    １項記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｂが１または２個の異種原子を含む４
    〜７員飽和または部分飽和複素環であり、異種原子のう
    ち少なくとも１個は窒素であり、他方は独立して酸素、
    硫黄および窒素から選択され；Ｒ⁷がＲ¹⁷であり、これ
    は複素環の窒素原子において置換されており、１個また
    はそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆炭素環、また
    はＣ₃〜Ｃ₆炭素環Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され、該炭
    素環は０、１個またはそれ以上の二重結合を含み、アル
    キルおよび炭素環は酸素、硫黄および窒素から選択され
    る異種原子を所望により１個含んでいてもよく、さらに
    １個またはそれ以上のフルオロ、または所望によりアル
    キル鎖中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよいＣ₁
    〜Ｃ₄アルキルで所望により置換されていてもよい、請
    求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
20. 【請求項２０】 飽和または部分飽和複素環が所望によ
    りさらにＲ¹⁸で置換されていてもよく、これは独立して
    １個またはそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびペルフル
    オロＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、アルキルは所望に
    より鎖中もしくは鎖末端に酸素原子を含んでもよい、請
    求項１９記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹⁷がシクロプロピルメチルである、
    請求項１９または２０記載の化合物。
22. 【請求項２２】 複素環が５または６員飽和複素環であ
    る、請求項１９〜２１のいずれか１項記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｂ−ＡがＢ−Ｃ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）であ
    る、請求項１９〜２２のいずれか１項記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ⁷−Ｂ−Ａが下記の基よりなる群か
    ら選択される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化
    合物： 【化６】
25. 【請求項２５】 基（ａ）〜（ｋ）が下記のものから選
    択される、請求項２４記載の化合物： 基（ａ） 【化７】 基（ｂ） 【化８】 基（ｃ） 【化９】 基（ｄ） 【化１０】 基（ｅ） 【化１１】 基（ｆ） 【化１２】 基（ｇ） 【化１３】 基（ｈ） 【化１４】 基（ｉ） 【化１５】 基（ｊ） 【化１６】 基（ｋ） 【化１７】
26. 【請求項２６】 下記よりなる群から選択される、請求
    項１〜２５のいずれか１項記載の化合物： （Ｒ，Ｓ）−２−［３−［（２−アミノ−１−ベンジル
    エチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１（２
    Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イ
    ルメチル）アセトアミド； ２−［３−（３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェネ
    チルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
    ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチ
    ル）アセトアミド； ２−［３−クロロ−５−（３−［（ジメチルアミノ）メ
    チル］フェネチルアミノ）−２−メチル−６−オキソ−
    １（６Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−
    ５−イルメチル）アセトアミド； ２−［３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチル
    アミノ）エチル］アミノ−６−メチル−２−オキソ−１
    （２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５
    −イルメチル）アセトアミド； ２−［３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチル
    アミノ）エチル］アミノ−５−クロロ−６−メチル−２
    −オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−イ
    ンドール−５−イルメチル）アセトアミド； ２−［３−｛［（２Ｒ，Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）
    −２−フェニルプロピル］アミノ｝−６−メチル−２−
    オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−イン
    ドール−５−イルメチル）アセトアミド； Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
    チル］−２−［６−メチル−３−（［３−［（メチルア
    ミノ）メチル］フェネチル］アミノ）−２−オキソ−１
    （２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド； ２−［３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチ
    ルアミノ）エチル］アミノ｝−６−メチル−２−オキソ
    −１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（６−メチル−１
    Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド； ２−［３−｛［３−（３−アゼチジニル）フェネチル］
    アミノ｝−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラ
    ジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５
    −イル）メチル］アセトアミド； Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
    チル］−２−［６−メチル−３−｛［３−（１−メチル
    −３−アゼチジニル）フェネチル］アミノ｝−２−オキ
    ソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド； ２−［３−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミ
    ノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−６−メチル−２−
    オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチ
    ル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミ
    ド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
    ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
    −オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
    チル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトア
    ミド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリ
    ジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−
    １（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ
    −インドール−５−イル）メチル］アセトアミド； Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
    チル］−２−［６−メチル−２−オキソ−３−
    （｛［（２Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
    −イルピロリジニル］メチル｝アミノ）−１（２Ｈ）−
    ピラジニル］アセトアミド； Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
    チル］−２−［６−メチル−３−［（｛（２Ｒ）−１−
    ［（１−メチルシクロプロピル）メチル］ピロリジニ
    ル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラ
    ジニル］アセトアミド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（２−メトキシエチ
    ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
    −オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
    チル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトア
    ミド； Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
    チル］−２−［６−メチル−３−（｛［（２Ｒ）−１−
    ネオペンチルピロリジニル］メチル｝アミノ）−２−オ
    キソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニ
    ル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
    （２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−
    インドール−５−イル）メチル］アセトアミド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（２−メトキシエチ
    ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
    −オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
    チル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトア
    ミド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリ
    ジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−
    １（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ
    −インドール−５−イル）メチル］アセトアミド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
    ル）ピペリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
    −オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
    チル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトア
    ミド； およびその薬剤学的に許容しうる塩。
27. 【請求項２７】 下記よりなる群から選択される、請求
    項２６記載の化合物： ２−［３−（３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェネ
    チルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−
    ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチ
    ル）アセトアミド； ２−［３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチル
    アミノ）エチル］アミノ−６−メチル−２−オキソ−１
    （２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５
    −イルメチル）アセトアミド； Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メ
    チル］−２−［６−メチル−３−（［３−［（メチルア
    ミノ）メチル］フェネチル］アミノ）−２−オキソ−１
    （２Ｈ）−ピラジニル］アセトアミド； ２−［３−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミ
    ノ］メチル｝フェネチル）アミノ］−６−メチル−２−
    オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチ
    ル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトアミ
    ド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチ
    ル）ピロリジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２
    −オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メ
    チル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アセトア
    ミド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリ
    ジニル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−
    １（２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ
    −インドール−５−イル）メチル］アセトアミド； ２−［３−（｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジニ
    ル］メチル｝アミノ）−６−メチル−２−オキソ−１
    （２Ｈ）−ピラジニル］−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−
    インドール−５−イル）メチル］アセトアミド； およびその薬剤学的に許容しうる塩。
28. 【請求項２８】 請求項１〜２７のいずれか１項記載の
    式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩
    を、薬剤学的に許容しうるキャリヤーと共に含む薬剤組
    成物。
29. 【請求項２９】 医薬に使用するための、請求項１〜２
    ８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    剤学的に許容しうる塩。
30. 【請求項３０】 手術、重病、麻痺、悪性疾患、長期固
    定性外傷、下肢ギブス着用、または下肢もしくは骨盤の
    骨折の後の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）；反復性ＤＶＴ；
    前病歴がある場合の妊娠中ＤＶＴ；血栓崩壊療法後の再
    閉塞；慢性動脈閉塞；末梢血管疾患；急性心筋梗塞；不
    安定狭心症；動脈細動；血栓症性発作；一過性虚血性発
    作；播種性血管内凝固；体外回路における凝固；動静脈
    シャントおよび血管グラフト（冠動脈バイパスグラフト
    を含む）の閉塞；血管形成術後の再狭窄および閉塞；神
    経変性性障害；炎症性障害；あるいは瘢痕形成を治療ま
    たは予防するための医薬の製造における、請求項１〜２
    ８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    剤学的に許容しうる塩の使用。