JP2006527732A - Xa因子の阻害剤としての3−スルホニルアミノ−ピロリジン−2−オン誘導体 - Google Patents
Xa因子の阻害剤としての3−スルホニルアミノ−ピロリジン−2−オン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006527732A JP2006527732A JP2006515994A JP2006515994A JP2006527732A JP 2006527732 A JP2006527732 A JP 2006527732A JP 2006515994 A JP2006515994 A JP 2006515994A JP 2006515994 A JP2006515994 A JP 2006515994A JP 2006527732 A JP2006527732 A JP 2006527732A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrrolidinyl
- chloro
- oxo
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 title description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- LOYPDKCLKMYHOQ-UHFFFAOYSA-N 3-(sulfonylamino)pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1NCCC1N=S(=O)=O LOYPDKCLKMYHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 313
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 150
- -1 substituent halogen Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAFMSVDAYLPWTK-ACJLOTCBSA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[4-[(1r)-1-(dimethylamino)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC([C@H](N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 LAFMSVDAYLPWTK-ACJLOTCBSA-N 0.000 claims description 3
- JVKWLDWZLXQUEU-QRQCRPRQSA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[4-[(1r)-1-(dimethylamino)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC([C@H](N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 JVKWLDWZLXQUEU-QRQCRPRQSA-N 0.000 claims description 3
- ZWMBPPIDGHJWNG-KUHUBIRLSA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[4-[(1r)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC([C@H](N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 ZWMBPPIDGHJWNG-KUHUBIRLSA-N 0.000 claims description 3
- JVKWLDWZLXQUEU-NYHFZMIOSA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[4-[(1s)-1-(dimethylamino)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC([C@@H](N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 JVKWLDWZLXQUEU-NYHFZMIOSA-N 0.000 claims description 3
- ZWMBPPIDGHJWNG-LIRRHRJNSA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[4-[(1s)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC([C@@H](N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 ZWMBPPIDGHJWNG-LIRRHRJNSA-N 0.000 claims description 3
- HKWKWMRIXJMVCH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[2-fluoro-4-(1-piperidin-1-ylethyl)phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(N2C(C(NS(=O)(=O)C=3C=C4C=CC(Cl)=CC4=CC=3)CC2)=O)C(F)=CC=1C(C)N1CCCCC1 HKWKWMRIXJMVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGSIZUCNZYXPQJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[2-fluoro-4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(N2C(C(NS(=O)(=O)C=3C=C4C=CC(Cl)=CC4=CC=3)CC2)=O)C(F)=CC=1C(C)N1CCCC1 JGSIZUCNZYXPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLHHJPHTDBGXCH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[2-fluoro-4-[1-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(C)NC(C)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 MLHHJPHTDBGXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INOOWBQEHMZJJL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[2-fluoro-4-[1-[methyl(propan-2-yl)amino]ethyl]phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(C)N(C)C(C)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 INOOWBQEHMZJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAFMSVDAYLPWTK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[1-(dimethylamino)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 LAFMSVDAYLPWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVKWLDWZLXQUEU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[1-(dimethylamino)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 JVKWLDWZLXQUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVOXBJLRXMOOSR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[1-(ethylamino)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(C)NCC)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 FVOXBJLRXMOOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZEWCAHSAJHYKK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[1-[ethyl(methyl)amino]ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(C)N(C)CC)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 GZEWCAHSAJHYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HARCLQSEYOVONZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[1-(azetidin-1-yl)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-6-chloronaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(N2C(C(NS(=O)(=O)C=3C=C4C=CC(Cl)=CC4=CC=3)CC2)=O)C(F)=CC=1C(C)N1CCC1 HARCLQSEYOVONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- KPLIHCMFHWMUMB-VAWYXSNFSA-N (e)-2-(5-chlorothiophen-2-yl)-n-[1-[4-[1-(dimethylamino)ethyl]-2,6-difluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]prop-1-ene-1-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(N(C)C)C)=CC(F)=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)\C=C(/C)C=2SC(Cl)=CC=2)CC1 KPLIHCMFHWMUMB-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 2
- LAFMSVDAYLPWTK-UGSOOPFHSA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[4-[(1s)-1-(dimethylamino)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC([C@@H](N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 LAFMSVDAYLPWTK-UGSOOPFHSA-N 0.000 claims description 2
- AHAUDBQGNPWNPB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[1-(dimethylamino)ethyl]-2,6-difluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(N(C)C)C)=CC(F)=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 AHAUDBQGNPWNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKNCEWJVTQNVHF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[2-(dimethylamino)propan-2-yl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(C)(C)N(C)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 GKNCEWJVTQNVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSLCDFAHIXTDRF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[2-(dimethylamino)propan-2-yl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(C)(C)N(C)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 YSLCDFAHIXTDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 159
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 80
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 31
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 0 Cc(cc1)cc*1N Chemical compound Cc(cc1)cc*1N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N tribromomethane Chemical compound Br[C](Br)Br ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XCYNZJTVHSBOSN-ONEGZZNKSA-N (e)-2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(\C=C\S(Cl)(=O)=O)S1 XCYNZJTVHSBOSN-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 6
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 6
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 5
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- PHPBFBHVSTXJOL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-benzothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C2C=C(S(Cl)(=O)=O)SC2=C1 PHPBFBHVSTXJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 4
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- IYFIYGSJZIICOZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC2=CC(Cl)=CC=C21 IYFIYGSJZIICOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUFRHNBOONNYHT-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-acetyl-2-fluorophenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-6-chloronaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 MUFRHNBOONNYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IMWMFJMYEKHYKG-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(3s)-2-oxooxolan-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCOC1=O IMWMFJMYEKHYKG-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- ZDPISBXIJFXVFP-UHFFFAOYSA-N CC(NC1)=CC=C1N Chemical compound CC(NC1)=CC=C1N ZDPISBXIJFXVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NLGLGHBYHADBTA-ONEGZZNKSA-N O=S/C=C/c([s]1)ccc1Cl Chemical compound O=S/C=C/c([s]1)ccc1Cl NLGLGHBYHADBTA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- SEKKFJZEVIQJEK-UHFFFAOYSA-N formamide;sodium Chemical compound [Na].NC=O.NC=O SEKKFJZEVIQJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- DPCFFYLPYGGEJA-PELKAZGASA-N (3s)-3-amino-1-[4-[(1r)-1-(dimethylamino)ethyl]-2,6-difluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1=CC([C@H](N(C)C)C)=CC(F)=C1N1C(=O)[C@@H](N)CC1 DPCFFYLPYGGEJA-PELKAZGASA-N 0.000 description 1
- CBPFFHMSFAYVFX-GWCFXTLKSA-N (3s)-3-amino-1-[4-[(1s)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC([C@@H](N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](N)CC1 CBPFFHMSFAYVFX-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 1
- KITGLYBJJXWZLG-SNAWJCMRSA-N (e)-2-(5-chlorothiophen-2-yl)prop-1-ene-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)\C=C(/C)C1=CC=C(Cl)S1 KITGLYBJJXWZLG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYDBFHBQRUXZMP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetyl-2-fluorophenyl)-3-aminopyrrolidin-2-one Chemical compound FC1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C(N)CC1 RYDBFHBQRUXZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRAWKYQEHWWGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetyl-2-fluorophenyl)-3-aminopyrrolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C(N)CC1 URRAWKYQEHWWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLPXEMBDRBECQR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(F)=C(N)C(F)=C1 MLPXEMBDRBECQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAGOSDNWHSSVDX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 HAGOSDNWHSSVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CCBr WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGRENQDBKMCCR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-6-iminoxanthen-9-yl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O JNGRENQDBKMCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDNKFJKUBLYQB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-6-chloro-5-oxohexyl)guanidine Chemical compound ClCC(=O)C(N)CCCN=C(N)N VNDNKFJKUBLYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGKIFZFKVKSOW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C(Br)C=C1F WOGKIFZFKVKSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPCFFYLPYGGEJA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[4-[1-(dimethylamino)ethyl]-2,6-difluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1=CC(C(N(C)C)C)=CC(F)=C1N1C(=O)C(N)CC1 DPCFFYLPYGGEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVUGKVWMYHWDF-ZCFIWIBFSA-N 4-[(1r)-1-(dimethylamino)ethyl]-2,6-difluoroaniline Chemical compound CN(C)[C@H](C)C1=CC(F)=C(N)C(F)=C1 GGVUGKVWMYHWDF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CKUWBNMNAHKLSX-ZETCQYMHSA-N 4-[(1s)-1-(dimethylamino)ethyl]-2-fluoroaniline Chemical compound CN(C)[C@@H](C)C1=CC=C(N)C(F)=C1 CKUWBNMNAHKLSX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- TWERXVZLQVFNDN-QMMMGPOBSA-N 4-[(1s)-1-(dimethylamino)ethyl]aniline Chemical compound CN(C)[C@@H](C)C1=CC=C(N)C=C1 TWERXVZLQVFNDN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEVOBPXEHVUFY-LURJTMIESA-N 4187-53-5 Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAEVOBPXEHVUFY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GPDHIDPFLVZQJA-VYIIXAMBSA-N 5-(5-chlorothiophen-2-yl)-n-[(3s)-1-[4-[1-(dimethylamino)ethyl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(N(C)C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=2SC(=CC=2)C=2SC(Cl)=CC=2)CC1 GPDHIDPFLVZQJA-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- UNWUBRQQNRTTRI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chlorothiophen-2-yl)thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 UNWUBRQQNRTTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTTURGWFBQFJW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[2-fluoro-4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(O)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 ZBTTURGWFBQFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBBHODTEOXBQB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[2-fluoro-4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(O)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 RPBBHODTEOXBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWIUEODUXWHWKK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(C)(O)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 AWIUEODUXWHWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTACGRCJEWHNOC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(C)(O)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 DTACGRCJEWHNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREARLGGIKQWTN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[1-(dimethylamino)ethyl]-2,6-difluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide;formic acid Chemical compound OC=O.FC1=CC(C(N(C)C)C)=CC(F)=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 JREARLGGIKQWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEHJHDUTGQKJG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[1-[4-[2-(dimethylamino)propan-2-yl]-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-1-benzothiophene-2-sulfonamide;formic acid Chemical compound OC=O.FC1=CC(C(C)(C)N(C)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 TYEHJHDUTGQKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKYKQBGHRNEIAY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c(cc1F)ccc1N(CCC1N)C1=O)N(C)C Chemical compound CC(C)(c(cc1F)ccc1N(CCC1N)C1=O)N(C)C FKYKQBGHRNEIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGSVDGRNCQMQB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c(cc1F)ccc1N(CCC1N)C1=O)O Chemical compound CC(C)(c(cc1F)ccc1N(CCC1N)C1=O)O KYGSVDGRNCQMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQSUNNJASAFUGB-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(c(cc1F)ccc1N(CCC1)C1=O)N(C)C Chemical compound CC(C)C(c(cc1F)ccc1N(CCC1)C1=O)N(C)C BQSUNNJASAFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPZYPHQHZUPPO-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)cc(F)c1N(CCC1NC(OC(C)(C)C)=O)C1=O)O Chemical compound CC(c(cc1)cc(F)c1N(CCC1NC(OC(C)(C)C)=O)C1=O)O XAPZYPHQHZUPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJIWTHIQPYECC-LBLUAUPTSA-N CC(c(cc1F)ccc1N(CCC1/C=N/S(/C=C/c([s]2)ccc2Cl)(=O)=O)C1=O)[N-2](C)C Chemical compound CC(c(cc1F)ccc1N(CCC1/C=N/S(/C=C/c([s]2)ccc2Cl)(=O)=O)C1=O)[N-2](C)C QQJIWTHIQPYECC-LBLUAUPTSA-N 0.000 description 1
- QLADMHKWHDSKRV-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1)NC(C)c(cc1F)ccc1NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(c1ccccc1)NC(C)c(cc1F)ccc1NC(OC(C)(C)C)=O QLADMHKWHDSKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODDQXBULBGYFNH-UHFFFAOYSA-N CCC(c(cc1F)ccc1N(CCC1)C1=O)N(C)C Chemical compound CCC(c(cc1F)ccc1N(CCC1)C1=O)N(C)C ODDQXBULBGYFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBBFZDBQLPZIK-UHFFFAOYSA-N CCC(c(cc1F)ccc1N(CCC1)C1=O)O Chemical compound CCC(c(cc1F)ccc1N(CCC1)C1=O)O HTBBFZDBQLPZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAFCVINFKUTN-VKRXWREUSA-N C[C@@H](c(cc1F)ccc1N(CCC1/C=N/S(/C=C/c([s]2)ccc2Cl)(=O)=O)C1=O)N(C)C Chemical compound C[C@@H](c(cc1F)ccc1N(CCC1/C=N/S(/C=C/c([s]2)ccc2Cl)(=O)=O)C1=O)N(C)C IEQAFCVINFKUTN-VKRXWREUSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101001098529 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- LARXFMHKIOQKHZ-UHFFFAOYSA-N O=Sc(ccc1c2)cc1ccc2Cl Chemical compound O=Sc(ccc1c2)cc1ccc2Cl LARXFMHKIOQKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVLLVFMRJUFCL-UHFFFAOYSA-N O=Sc1cc(ccc(Cl)c2)c2[s]1 Chemical compound O=Sc1cc(ccc(Cl)c2)c2[s]1 CEVLLVFMRJUFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000006044 Wolff rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000443 biocontrol Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007478 fluorogenic assay Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- JBLZZVLMXSOUSV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-acetyl-2-fluorophenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-6-chloro-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 JBLZZVLMXSOUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXYBOSWTFUFJZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(1-bromoethyl)-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-6-chloro-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(Br)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3C=2)CC1 FWXYBOSWTFUFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTQPYGPKYNLKG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(1-bromoethyl)-2-fluorophenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-6-chloronaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(Br)C)=CC=C1N1C(=O)C(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1 ONTQPYGPKYNLKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N n-iodoaniline Chemical compound INC1=CC=CC=C1 RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-UHFFFAOYSA-L potassium tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag] AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHILFAMOKMHSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromo-2-fluorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1F DMHILFAMOKMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIPUWSERXOJOY-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCO)C(=O)NC1=CC=C(I)C=C1F KAIPUWSERXOJOY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FIRRISSJMRRWBX-LBAUFKAWSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[2-fluoro-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC(C(O)C(C)C)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 FIRRISSJMRRWBX-LBAUFKAWSA-N 0.000 description 1
- PXANMHVRHMYGIW-CFMCSPIPSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[2-fluoro-4-(1-hydroxypropyl)phenyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC(C(O)CC)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 PXANMHVRHMYGIW-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007395 thrombosis prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、式(I):
[式中:
R1は:
(各々の環は、さらなるヘテロ原子Nを含有していてもよく;
Zは、任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである)
から選択される基であり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキル、−CO2C1−4アルキルまたは−C1−3アルキルCO2Hであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、−C1−6アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよい、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Sヘテロ原子はOにより置換されていてもよく、すなわち、S(O)nであってもよく;
nは、0〜2であり;
Xは、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)Rfおよび−C(O)NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5または6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり;
Reは、水素または−C1−6アルキルであり;
Rfは、−C1−6アルキルであり;
Yは、−C(Rx)(Rz)C0−2アルキルNRcRd基であり;
Rxは、ハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
Rzは、水素またはハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、4、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。また、式(I)で示される化合物の製造方法、式(I)で示される化合物を含有する医薬組成物および医薬、特に、Xa因子阻害剤が関与する臨床症状の改善に用いられる式(I)で示される化合物に関する。
[式中:
R1は:
(各々の環は、さらなるヘテロ原子Nを含有していてもよく;
Zは、任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである)
から選択される基であり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキル、−CO2C1−4アルキルまたは−C1−3アルキルCO2Hであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、−C1−6アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよい、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Sヘテロ原子はOにより置換されていてもよく、すなわち、S(O)nであってもよく;
nは、0〜2であり;
Xは、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)Rfおよび−C(O)NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5または6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり;
Reは、水素または−C1−6アルキルであり;
Rfは、−C1−6アルキルであり;
Yは、−C(Rx)(Rz)C0−2アルキルNRcRd基であり;
Rxは、ハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
Rzは、水素またはハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、4、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。また、式(I)で示される化合物の製造方法、式(I)で示される化合物を含有する医薬組成物および医薬、特に、Xa因子阻害剤が関与する臨床症状の改善に用いられる式(I)で示される化合物に関する。
Description
発明の分野
本発明は、新規な群の化学物質、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、Xa因子阻害剤を必要とする臨床症状の改善における使用に関する。
本発明は、新規な群の化学物質、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、Xa因子阻害剤を必要とする臨床症状の改善における使用に関する。
発明の背景
Xa因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは、凝固カスケードにおける主要な酵素である。Xa因子および第Va因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一の結合により、プロトロンビンはトロンビンに変換させられる。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換させることによって、血液凝固のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。該不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要である。多くの有意な疾病状態は異常な止血に関連している。冠動脈脈管構造に関して、確立されたアテローム性動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。閉塞性冠動脈血栓症の血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術(PTCA)による治療は、共に、直ちに回復させなければならない患部血管の急性血栓性再閉鎖を伴うことが多い。静脈脈管構造に関しては、下肢または腹部に大手術を受けている患者は、高い割合で、患部下肢への血流の減少および肺塞栓症になり易い素因を生じ得る静脈脈管構造における血栓形成を被る。播種性血管内凝固症候群は、一般的には、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染および癌の間に両血管系内で生じ、凝固因子の急速な消費、および脈管構造の至るところで生じて広範な臓器不全を誘発する生命を危うくする血栓の形成を引き起こす全身性凝固によって特徴付けられる。トロンビンは、フィブリンに富む血餅の形成におけるその直接的な役割以外に、脈管構造および血液内の多くの細胞成分に深刻な生体制御学的影響を与えることが報告された(Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986))。
Xa因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは、凝固カスケードにおける主要な酵素である。Xa因子および第Va因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一の結合により、プロトロンビンはトロンビンに変換させられる。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換させることによって、血液凝固のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。該不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要である。多くの有意な疾病状態は異常な止血に関連している。冠動脈脈管構造に関して、確立されたアテローム性動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。閉塞性冠動脈血栓症の血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術(PTCA)による治療は、共に、直ちに回復させなければならない患部血管の急性血栓性再閉鎖を伴うことが多い。静脈脈管構造に関しては、下肢または腹部に大手術を受けている患者は、高い割合で、患部下肢への血流の減少および肺塞栓症になり易い素因を生じ得る静脈脈管構造における血栓形成を被る。播種性血管内凝固症候群は、一般的には、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染および癌の間に両血管系内で生じ、凝固因子の急速な消費、および脈管構造の至るところで生じて広範な臓器不全を誘発する生命を危うくする血栓の形成を引き起こす全身性凝固によって特徴付けられる。トロンビンは、フィブリンに富む血餅の形成におけるその直接的な役割以外に、脈管構造および血液内の多くの細胞成分に深刻な生体制御学的影響を与えることが報告された(Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986))。
Xa因子阻害剤は、急性の血管疾患、例えば、急性冠動脈症候群(例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞または心不全)、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に不随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞の治療、血管管腔狭小化(再狭窄)の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象(例えば、脳卒中)の予防において有用であり得る。また、Xa因子阻害剤は、遺伝学的に動脈血栓症または種々の血栓症にかかりやすい患者および血栓症になりやすい関連疾患(例えば、2型糖尿病)を患っている患者の血栓症および合併症の予防に有用でありうる。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与することが報告されており、かくして、Xa因子阻害剤は、いくつかの肺線維性疾患の治療に有用である。また、Xa因子阻害剤は、凝固を抑制し、かくして、フィブリン沈着およびそれと同時に起こる転移の促進を防止しすることにより、腫瘍転移の治療にも有用でありうる。また、Xa因子阻害剤は、プロテアーゼ活性化受容体(PAR1および2)のFXa介在活性化を阻害することにより、抗炎症剤としても有用性を有しうる。また、Xa因子阻害剤は、血小板活性化を抑制することにより、抗アテローム性動脈硬化剤として有用性を有しうる。トロンビンは、神経突起退縮を誘発し得、かくして、Xa因子阻害剤は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患において有用であり得る。また、Xa因子阻害剤は、全血の調製、貯蔵、分別または使用に関連して、抗凝固剤として有用性を有しうる。それらは、また、血栓溶解剤と組み合わせて使用して低用量での血栓溶解剤の使用を可能にすることも報告されている。
発明の記載
本発明は、式(I):
[式中:
R1は:
(各々の環は、さらなるヘテロ原子Nを含有していてもよく;
Zは、任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである)
から選択される基であり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキル、−CO2C1−4アルキルまたは−C1−3アルキルCO2Hであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、−C1−6アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよい、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Sヘテロ原子はOにより置換されていてもよく、すなわち、S(O)nであってもよく;
nは、0〜2であり;
Xは、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)Rfおよび−C(O)NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5または6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり;
Reは、水素または−C1−6アルキルであり;
Rfは、−C1−6アルキルであり;
Yは、−C(Rx)(Rz)C0−2アルキルNRcRd基であり;
Rxは、ハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
Rzは、水素またはハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、4、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明は、式(I):
R1は:
Zは、任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである)
から選択される基であり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキル、−CO2C1−4アルキルまたは−C1−3アルキルCO2Hであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、−C1−6アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよい、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Sヘテロ原子はOにより置換されていてもよく、すなわち、S(O)nであってもよく;
nは、0〜2であり;
Xは、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)Rfおよび−C(O)NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5または6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり;
Reは、水素または−C1−6アルキルであり;
Rfは、−C1−6アルキルであり;
Yは、−C(Rx)(Rz)C0−2アルキルNRcRd基であり;
Rxは、ハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
Rzは、水素またはハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、4、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のさらなる態様は:
−本発明の化合物を、医薬担体および/または賦形剤と一緒に含む医薬組成物:
−治療において用いるための本発明の化合物:
−Xa因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用:
−Xa因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法:
である。
−本発明の化合物を、医薬担体および/または賦形剤と一緒に含む医薬組成物:
−治療において用いるための本発明の化合物:
−Xa因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用:
−Xa因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法:
である。
本発明の一の態様において、本発明は、式(I):
[式中:
R1は:
(各々の環はさらなるヘテロ原子Nを含有していてもよく;
Zは任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである)
から選択される基であり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキル、−CO2C1−4アルキルまたは−C1−3アルキルCO2Hであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、−C1−6アルキル、またはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、かかるSヘテロ原子はOにより置換されていてもよく、すなわち、S(O)nであってもよく;
Xは、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)Rfおよび−C(O)NRaRbから選択される0〜2基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族ヘテロサイクリック基を形成し:
Reは、水素または−C1−6アルキルであり;
Rfは、−C1−6アルキルであり;
Yは、−C(Rx)(Rz)C0−2アルキルNRcRd基であり;
Rxは、ハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
Rzは、ハロゲンにより置換されていてもよい水素またはC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有する5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
R1は:
Zは任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである)
から選択される基であり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキル、−CO2C1−4アルキルまたは−C1−3アルキルCO2Hであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、−C1−6アルキル、またはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、かかるSヘテロ原子はOにより置換されていてもよく、すなわち、S(O)nであってもよく;
Xは、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)Rfおよび−C(O)NRaRbから選択される0〜2基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族ヘテロサイクリック基を形成し:
Reは、水素または−C1−6アルキルであり;
Rfは、−C1−6アルキルであり;
Yは、−C(Rx)(Rz)C0−2アルキルNRcRd基であり;
Rxは、ハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
Rzは、ハロゲンにより置換されていてもよい水素またはC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有する5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明の一の態様において、R1は:
[各々の環はさらなるヘテロ原子Nを含有していてもよく;
Zは任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである]
から選択される基である。
Zは任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである]
から選択される基である。
他の態様において、R1は:
[各々の環はさらなるヘテロ原子Nを含有していてもよく;
Zは任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである]
から選択される基である。
Zは任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである]
から選択される基である。
本発明の一の態様において、TはSである。
本発明の一の態様において、R2は水素である。
本発明の一の態様において、RaおよびRbは、独立して、水素または−C1−6アルキルである。
本発明の一の態様において、nは0〜2である。
本発明の一の態様において、R2は水素である。
本発明の一の態様において、RaおよびRbは、独立して、水素または−C1−6アルキルである。
本発明の一の態様において、nは0〜2である。
本発明の一の態様において、Xは、ハロゲン、−C1−4アルキルおよび−NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族ヘテロサイクリック基である。他の態様において、Xは、ハロゲン、−C1−4アルキルおよび−NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されているフェニルである。他の態様において、Xは、0〜2個のハロゲンにより置換されているフェニルである。他の態様において、Xは、1〜2個のハロゲンにより置換されているフェニルである。他の態様において、Xは、1個のハロゲンにより置換されていているフェニルである。他の態様において、Xは、フッ素により置換されているフェニルである。
本発明の一の態様において、Yは−C(Rx)(Rz)NRcRd基である。他の態様において、Yは−C2−3アルキルNRcRd基である。他の態様において、Yは−C(CH3)−NRcRdである。
本発明の一の態様において、RxはC1−4アルキルである。他の態様において、Rxはメチルである。
本発明の一の態様において、RZは、水素またはC1−4アルキルである。他の態様において、RZは、水素またはメチルである。他の態様において、Rzは水素である。
本発明の一の態様において、RxはC1−4アルキルである。他の態様において、Rxはメチルである。
本発明の一の態様において、RZは、水素またはC1−4アルキルである。他の態様において、RZは、水素またはメチルである。他の態様において、Rzは水素である。
本発明の一の態様において、RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOH、またはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよい4、5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。本発明の別の態様において、RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−4アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、4、5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。本発明の別の態様において、RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−4アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される付加的なヘテロ原子を含有する6員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する。他の態様において、Rcはメチルであり、Rdは−C1−4アルキルまたは−C1−4アルキルOHであるか、あるいは、RcおよびRdは、それらが結合しているN原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される付加的なヘテロ原子を含有する6員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する。他の態様において、Rcはメチルであり、Rdは−C1−4アルキルまたは−C1−4アルキルOHであるか、あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と一緒になって、モルホリノ環を形成する。本発明の別の態様において、RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−4アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、4、5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する。本発明の別の態様において、RcおよびRdは、それらが結合しているN原子と一緒になって、4、5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環、例えばアゼチジンを形成する。本発明の別の態様において、RcおよびRdは、独立して、水素または−C1−4アルキルである。本発明の別の態様において、Rcは−C1−4アルキルであり、Rdは水素である。他の態様において、RcおよびRdは、両方とも、メチルである。上記した任意の置換基C1−4アルキルは、RcおよびRdの4、5、6または7員の非芳香族環上にあることは理解できるだろう。
本発明は、上記した本発明の種々の態様のすべての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(−CH3)、エチル(−C2H5)、プロピル(−C3H7)およびブチル(−C4H9)が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)およびプロピレン(−CH2CH2CH2−)が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)およびプロピレン(−CH2CH2CH2−)が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素リンカー基であって、不飽和が、二重結合としてのみ存在する基を意味する。アルケニレン基の例としては、エテニレン(−CH=CH−)およびプロペニレン(−CH2−CH=CH−)が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック基」なる用語は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい環を意味する。ヘテロサイクルは、芳香族または非芳香族であってもよく、すなわち、飽和、部分的または完全に不飽和であってもよい。5員の基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリジニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。6員の基の例としては、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニルおよびモルホリニルが挙げられる。7員の基の例としては、ヘキサメチレンイミニルが挙げられる。ある種のヘテロサイクリック基、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、分子の他の部にC−結合していてもよい。他のヘテロサイクリック基、例えばピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジル、モルホリニルおよびヘキサメチレンイミニルは、分子の他の部分にC結合またはN結合していてもよい。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬的使用に適した化合物を意味する。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントに投与されると式(I)で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を(直接または間接的に)提供する能力を有する式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物を意味する。代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステルおよびカルバメートである。特に代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も代表的な医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントに投与されると式(I)で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を(直接または間接的に)提供する能力を有する式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物を意味する。代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステルおよびカルバメートである。特に代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も代表的な医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
本発明の適当な塩としては、有機および無機の酸および塩基で形成されるものが挙げられる。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸;ならびにクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸のような有機酸から形成されるものが挙げられる。特に代表的な医薬上許容される塩としては、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成される塩が挙げられる。本発明の一の態様において、医薬上許容される塩は、ギ酸塩である。
有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物がそれらを反応させるかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。式(I)で示される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
医薬における使用に適当な式(I)で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものであってもよい。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式(I)で示される他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
式(I)で示される化合物は、キラル(不斉)中心を含有する。個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の一の態様において、立体化学は、2−オキソピロリジン環の3位で(S)である(記号*により示される)。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば、血液中での加水分解により、医薬効果を及ぼすその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている(各々、出典明示により本明細書の記載とする)。
プロドラッグは、該プロドラッグを患者に投与した場合に、構造式(I)で示される化合物をインビボで放出する、いずれもの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的には、修飾が、インビボで開裂され、親化合物を生成するような方法で、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシルまたはアミン基が、患者に投与さた場合に、開裂してヒドロキシルまたはアミン基を形成するいずれかの基に結合した本発明の化合物であってもよい。
エステルは、それ自体で活性であり得、および/または、ヒトの体内でのインビボ条件下で加水分解可能である。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。エステルは、カルボン酸(−COOH)基またはヒドロキシル(−OH)基のいずれかにおいて、対応するアルコール、酸、酸クロライド、無水物またはアミドとの反応を含む当該分野でよく知られた方法により形成することができる。例えば、エステルは、C1−6アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル等でありうる。
本発明の好ましい化合物は以下のものを含む:
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]エテンスルホンアミド;
(E)−N−{1−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(エチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(4−{1−[エチル(メチル)アミノ]エチル}−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
N−(1−{4−[1−(1−アゼチジニル)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−6−クロロ−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(1−ピペリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
5’−クロロ−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(1E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−プロペン−1−スルホンアミド;および
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
を含む。
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]エテンスルホンアミド;
(E)−N−{1−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(エチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(4−{1−[エチル(メチル)アミノ]エチル}−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
N−(1−{4−[1−(1−アゼチジニル)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−6−クロロ−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(1−ピペリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
5’−クロロ−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(1E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−プロペン−1−スルホンアミド;および
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
を含む。
本発明の化合物は有利な性質を示すことができ、それらは、類似の公知化合物に比べて、より効果があるか、より高い選択性を示すか、副作用がほとんどないか、作用の持続時間がより長いか、好ましい経路により生物がより利用可能であるか、または、他のより望ましい性質を有し得る。
式(I)で示される化合物は、Xa因子阻害剤であり、Xa因子阻害剤の投与によって寛解され易い臨床症状の治療に有用である。かかる症状としては、急性の血管疾患、例えば、急性冠動脈症候群(例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療)、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術(PTCA)に付随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞が挙げられ、また、血管管腔狭小化(再狭窄)の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象(例えば、脳卒中)の予防;遺伝学的に動脈血栓症または種々の血栓症にかかりやすい患者および血栓症になりやすい関連疾患(例えば、2型糖尿病)を患っている患者の血栓症および合併症の予防;肺線維症の治療;腫瘍転移の治療;炎症;アテローム性動脈硬化症;パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患;カサバッハ−メリット症候群;溶血尿毒症症候群;内皮機能不全;例えば、透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤貯蔵における体外血液のための抗凝固剤として;血栓形成のリスクを減少させる際のプロテーゼ、人工弁およびカテーテルのような侵入型デバイスのコーティングにおいても有用である。
したがって、本発明の一の態様は、Xa因子阻害剤を必要とする、医療において使用するための、例えばヒトを含む哺乳動物における臨床症状の改善において使用するための式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるXa因子阻害剤によって改善され易い症状の治療および/または予防のための方法であって、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を該対象体に投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、本発明は、Xa因子阻害剤によって改善され易い症状の治療用および/または予防用の薬物の製造のための式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明の一の態様において、Xa因子阻害剤によって改善され易い症状は、急性冠動脈症候群(例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療)、肺塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に付随する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患の治療、血管管腔狭小化(再狭窄)の予防および心房細動に付随する血栓塞栓性現象(例えば、脳卒中)の予防から選択される。
他の態様において、Xa因子阻害剤によって改善され易い症状は、急性冠動脈症候群(例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療)、肺塞栓症、深部静脈血栓の治療、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象(例えば、脳卒中)の予防から選択される。
治療には、急性の治療または予防および確立された症状の軽減が挙げられることが理解されるであろう。
治療における使用のために、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能である場合、該活性成分を医薬処方として与えることもできる。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも1種類の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該担体および/または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
別の態様において、本発明は、療法において使用するための、例えばXa因子阻害剤によって改善され易い症状に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療において使用するための、活性成分として少なくとも1種類の式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、少なくとも1種類の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、少なくとも1種の医薬上許容される担体および/または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明に従って使用するための化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与、直腸投与もしくは経皮投与用に、または(口または鼻のいずれかによる)吸入もしくはインサフレーションによる投与に適した剤形で処方される。
経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製される錠剤またはカプセル剤の剤形を取り得る。錠剤は、当該技術分野にて周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形を取り得るか、またはそれらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、好ましくは、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化植物脂肪)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性ビヒクル(例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油)、および保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段によって調製され得る。該製剤は、また、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有し得る。
経口投与用製剤は、活性化合物が制御/持続放出されるように適当に処方され得る。
頬側投与に関しては、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形を取り得る。
本発明の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した、1回投与型剤形で、例えば、アンプルで、または複数回投与容器で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取り得、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤のような処方剤を含有し得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌無パイロジェン水で復元するための散剤の剤形であり得る。
本発明の化合物は、インサフレーションおよび吸入による局所投与のために処方され得る。例えば、局所投与のための製剤の種類の例としては、吸入器またはインサフレーターにおいて使用するためのスプレー剤およびエアゾール剤が挙げられる。
外用散剤は、適当な散剤基剤、例えば、ラクトース、タルクまたはデンプンの助けをかりて形成される。スプレー組成物は、水性液剤もしくは懸濁剤として、または適当な噴射剤を使用して定量型吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾール剤として処方され得る。
本発明の化合物は、また、例えば、慣用的な坐剤基剤(例えば、カカオ脂または他のグリセリド)を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸組成物中に処方され得る。
上記製剤に加えて、当該化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、埋め込み(例えば、皮下、経皮または筋肉内)により、または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として処方され得る。
ヒト(体重約70kg)への投与のための本発明の化合物の提唱される投与量は、遊離塩基の重量として表して、1回投与量あたり活性成分0.1mg〜1g、例えば、1mg〜500mgである。該1回投与量は、例えば、1日1〜4回投与され得る。患者の年齢および体重ならびに治療しようとする症状の重篤度によって投与量をルーチン的に変動させる必要があることが理解されよう。該投与量は、投与経路によって異なっていてもよい。正確な投与量および投与経路は、最終的には、主治医または獣医の裁量による。
式(I)で示される化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。かくして、本発明は、さらなる態様において、少なくとも1種の式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体ならびに1種以上のさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体が、第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、当該化合物が単独で使用される場合のものとは異なってよい。適当な投与量は、当業者によって容易に認識されるであろう。本発明の化合物の、治療に使用するために必要な量は、治療される症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なるであろうし、最終的には、主治医または獣医の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓剤(例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン等)、抗高血圧剤(例えば、アンギオテンシン−変換酵素阻害剤、アンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト、ACE/NEP阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、PDE阻害剤、アルドステロン遮断薬)、抗−アテローム性動脈硬化/異常脂質血症(例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤)および抗不整脈剤と組み合わせて使用され得る。
上記組合せは、好都合には、医薬処方の剤形で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義したような組合せおよび少なくとも1つの医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、慣用経路により別々のまたは組み合わせた医薬処方において連続的にまたは同時に投与され得る。
投与が逐次的である場合、まず、当該Xa因子阻害剤または第2の治療剤のいずれかを投与することができる。投与が同時である場合、該組合せは、同一または異なる医薬組成物にて投与され得る。
同一の製剤中にて配合される場合、2つの化合物は安定であり、互いにおよび他の処方成分と適合することが理解されよう。別々に処方される場合、それらは、好都合には、当該技術分野においてかかる化合物について知られているような方法で、好都合な処方物にて提供され得る。
式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する方法により製造され得る。該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基は、特記しない限り、式(I)で示される化合物について上記にて定義したとおりである。
本発明のさらなる態様によち、式(I)で示される化合物の製造方法(A)であって、式(II)で示される化合物またはその酸付加塩を、Vが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式(III)で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。式(II)で示される化合物の遊離塩基を用いる場合、反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒中、例えばアセトニトリル(MeCN)中、適当には0℃〜室温で行うことができる。式(II)で示される化合物の酸付加塩を用いる場合、反応は、有利には、塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には0〜室温で行われる。
X−Yが、式(III)で示される化合物に対して反応性である基を含有する場合、式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物との反応前に、かかる基を当該分野でよく知られた方法で保護することができ、式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物の反応の完了後、かかる保護基を、標準的な条件下で除去して、式(I)で示される化合物を得ることができる。
式(III)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(II)で示される化合物は、式(IV)で示される化合物から、保護基P1、例えばt−ブチルオキシカルボニル(Boc)を、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、P1がBocである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えば、ジオキサンまたはメタノールのような溶媒中の塩化水素、またはジクロロメタン(DCM)のような溶媒中のトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて行うことができる。
式(II)で示される化合物は、式(IV)で示される化合物から、保護基P1、例えばt−ブチルオキシカルボニル(Boc)を、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、P1がBocである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えば、ジオキサンまたはメタノールのような溶媒中の塩化水素、またはジクロロメタン(DCM)のような溶媒中のトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて行うことができる。
式(IV)で示される化合物は、式(V):
[式中、L1は、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば臭化物である]
で示される化合物から、過剰に用いることができるHNRcRdと、所望により、ヨウ化ナトリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン(THF)またはエチレングリコールジメチルエーテル中、適当には室温〜60℃で反応させることにより調製することができる。
式HNRcRdで示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
で示される化合物から、過剰に用いることができるHNRcRdと、所望により、ヨウ化ナトリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン(THF)またはエチレングリコールジメチルエーテル中、適当には室温〜60℃で反応させることにより調製することができる。
式HNRcRdで示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(V)で示される化合物は、式(VI):
で示される化合物から、当業者によく知られたハロゲン化法により調製することができる。例えば、L1が臭化物である場合、臭素化は、三臭化炭素を、適当な溶媒中、例えばDCM中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、適当には0℃〜室温で用いることにより行うことができる。
CRxRzC0−2アルキルOHがCRxHOHである式(VI)で示される化合物は、式(VII):
で示される化合物から、標準的な条件下、例えば、求核水素化物源、例えばボロヒドリドナトリウムで、適当な溶媒中、例えばメタノール中、適当には0℃〜室温で処理することにより還元して調製することができる。
別法として、CRxRzC0−2アルキルOHrがCRxHOHである式(VI)で示される化合物は、式(VIIa):
で示される化合物から、有機金属アルキル化合物、例えばアルキルマグネシウムクロライドで、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で、例えば0〜10℃で処理することにより行うことができる。
式(VII)で示される化合物は、式(VIII):
[式中、L2は適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えばヨウダイドである]
で示される化合物から、適当なビニルエーテル、例えばn−ブチルビニルエーテルと、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、金属触媒、例えば酢酸パラジウム(II)および適当なリガンド、例えば1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンの存在下、適当には高温(例えば、60〜110℃)で、適当には不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で反応させ、ついで、適当な水性酸、水性ギ酸で、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には室温にて加水分解することにより調製することができる。
で示される化合物から、適当なビニルエーテル、例えばn−ブチルビニルエーテルと、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、金属触媒、例えば酢酸パラジウム(II)および適当なリガンド、例えば1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンの存在下、適当には高温(例えば、60〜110℃)で、適当には不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で反応させ、ついで、適当な水性酸、水性ギ酸で、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には室温にて加水分解することにより調製することができる。
式(VIIa)で示される化合物は、L2が適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えばヨウ化物である式(VIII)で示される化合物から、一酸化炭素ガスと、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、所望により、適当な還元剤、例えばトリエチルシランの存在下、適当な溶媒中、例えばDMF中、金属触媒、例えば酢酸パラジウム(II)および適当なリガンド、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン中、適当には高温(例えば、60〜110℃)で反応させることにより調製することができる。
ビニルエーテルは、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
ビニルエーテルは、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(VIII)で示される化合物は、式(IX):
[式中、L3は、適当な脱離基、例えばヒドロキシルである]
で示される化合物から、環化することにより調製することができる。例えば、L3がヒドロキシル基である場合、閉環は、(i)アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−n−ブチルホスフィンおよび(ii)適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で処理することにより行うことができる。
で示される化合物から、環化することにより調製することができる。例えば、L3がヒドロキシル基である場合、閉環は、(i)アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−n−ブチルホスフィンおよび(ii)適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で処理することにより行うことができる。
式(IX)で示される化合物は、標準的な保護基により保護されていてもよい式(IX)で示される他の化合物を前駆体として用いて相互変換することにより調製することができることは明らかだろう。例えば、LがOHである式(IX)で示される化合物は、Lに別の置換基、例えばハロゲン、S+MeRW−またはOSO2Rを有する式(IX)で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法(例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsを参照)により変換することができる。一般的に、Rは、アルキルまたはアラルキルであり、Wは、ハロゲン化物、特にヨウ化物またはスルフェートであるだろう。かかる場合において、閉環は、適当な溶媒、例えばMeCN中、塩基で処理することにより行うことができる。
L3がヒドロキシル基である式(IX)で示される化合物は、式(X)で示される化合物を、式(XI):
[式中、P1は、上記と同意義の適当な保護基である]
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒中、例えばDCM中の式(XI)で示される化合物に、不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下、適当には室温にて添加し、ついで、適合する溶媒、例えばDCM中の式(X)で示される化合物を添加することにより調製することができる。
式(XI)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒中、例えばDCM中の式(XI)で示される化合物に、不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下、適当には室温にて添加し、ついで、適合する溶媒、例えばDCM中の式(X)で示される化合物を添加することにより調製することができる。
式(XI)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(X)で示される化合物は、当該分野で公知であるか、あるいは、HAが、適当な酸、例えば塩酸である式(XII)で示される化合物から、当業者によく知られた方法を用いて調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
さらに、式(I)で示される化合物の製造方法(B)を提供する。方法(B)に従って、式(I)で示される化合物は、式(XIII):
[式中、L4は、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば臭化物である]
で示される化合物から、過剰に用いることができるHNRcRdと、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には室温〜60℃で反応させることにより調製することができる。
で示される化合物から、過剰に用いることができるHNRcRdと、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には室温〜60℃で反応させることにより調製することができる。
別法として、RcおよびRdが、独立して、水素である式(I)で示される化合物は、式(XIII)で示される化合物から、ナトリウムジホルムアミドと、適当な溶媒中、例えばDMF中、適当には高温、例えば40〜60℃で反応させ、ついで、適当な水性酸、例えば塩酸(HCl)で、適当には高温、例えば40〜60℃で加水分解することにより調製することができる。
式(XIII)で示される化合物は、式(XIV):
で示される化合物から、当業者によく知られたハロゲン化法により調製することができる。例えば、L4が臭化物である場合、臭素化は、三臭化炭素を、適当な溶媒中、例えばDCM中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、適当には0℃〜室温で用いることにより行うことができる。
CRxRzC0−2アルキルOHがCRxHOHである式(XIV)で示される化合物は、式(XV):
で示される化合物から、標準的な条件下、例えば、求核水素化物源、例えばボロヒドリドナトリウムで、適当な溶媒中、例えばメタノール中、適当には0℃〜室温で処理することにより調製することができる。
式(XV)で示される化合物は、式(XVI):
[式中、HAは、適当な酸、例えば塩酸である]
で示される化合物を、Vが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式(III)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばDIPEAの存在下、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には室温にて行うことができる。
で示される化合物を、Vが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式(III)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばDIPEAの存在下、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には室温にて行うことができる。
式(XVI)で示される化合物は、式(VII)で示される化合物から、保護基P1、例えばBocを、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、P1がBocである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えばジオキサンのような溶媒中の塩化水素を用いて行うことができる。
さらに、R2が水素以外の置換基である式(I)で示される化合物の製造方法(C)であって、R2が水素である式(I)で示される化合物を、式(XVII):
[式中、R2は、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキルまたは−CO2C1−4アルキルであり、Tは、適当な脱離基、例えばヒドロキシル基またはハロゲン化物、例えば臭化物である]
で示される化合物と反応させ、所望により、ついで、アルキル保護基、例えばt−ブチルを、標準的な条件下で除去して、R2がC1−3アルキルCO2Hである化合物を形成することを含む方法を提供する。Tがハロゲン化物である場合、反応は、適当な有機溶媒、例えばTHFまたはDMF中、塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシルアジド(LiHMDS)、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、−78℃〜+50℃の温度範囲、適当には−78℃〜室温で行うことができる。さらに、水素以外である置換基R2は、当業者によく知られた方法により、種々の中間体の段階で導入することができることは明らかだろう。Tがヒドロキシル基である場合、反応は、ミツノブ条件下で行われる(例えば、Hughes, David L. Progress in the Mitsunobu reaction. A review. Organic Preparations and Procedures International (1996), 28(2), 127-64を参照)。例えば、反応は、R2がHである式(I)で示される化合物を、ポリマー支持体に結合していてもよい、アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレート誘導体、例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートで、適当な溶媒中、例えばTHF中で処理し、ついで、TがOHである式(XVII)で示される化合物を、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には室温にて添加することにより行うことができる。
で示される化合物と反応させ、所望により、ついで、アルキル保護基、例えばt−ブチルを、標準的な条件下で除去して、R2がC1−3アルキルCO2Hである化合物を形成することを含む方法を提供する。Tがハロゲン化物である場合、反応は、適当な有機溶媒、例えばTHFまたはDMF中、塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシルアジド(LiHMDS)、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、−78℃〜+50℃の温度範囲、適当には−78℃〜室温で行うことができる。さらに、水素以外である置換基R2は、当業者によく知られた方法により、種々の中間体の段階で導入することができることは明らかだろう。Tがヒドロキシル基である場合、反応は、ミツノブ条件下で行われる(例えば、Hughes, David L. Progress in the Mitsunobu reaction. A review. Organic Preparations and Procedures International (1996), 28(2), 127-64を参照)。例えば、反応は、R2がHである式(I)で示される化合物を、ポリマー支持体に結合していてもよい、アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレート誘導体、例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートで、適当な溶媒中、例えばTHF中で処理し、ついで、TがOHである式(XVII)で示される化合物を、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には室温にて添加することにより行うことができる。
X−Yが式(XVII)で示される化合物に対して反応性である基を含有する場合、反応前に、かかる基を当該分野でよく知られた方法を用いて保護し、かかる保護基を、R2が水素である式(I)で示される化合物と式(XVII)で示される化合物の反応が完了した後に、標準的な条件下で除去して、R2が水素以外である置換基である式(I)で示される化合物を得ることができる。
式(XVII)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(XVII)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
さらに、水素以外の置換基R2は、当業者によく知られた方法により、種々の中間体の段階で導入できることは明らかだろう。
Rcおよび/またはRdが水素である、式(I)で示される化合物は、他の式(I)で示される化合物に、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、Rcおよび/またはRdは、還元アルキル化により、C1−4アルキルに変換することができる。例えば、反応は、有利には、適当なアルデヒドを、還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、適当な溶媒中、例えばMeCN、適当には室温にて行うことができる。
さらに、YがCHRxNRcRdである式(IV)で示される化合物の製造方法(D)を提供する。方法(D)に従って、Rzが水素以外である式(I)で示される化合物は、式(VII)で示される化合物から、アミンHNRcRdと、適当な溶媒中、例えばDCM中で反応させて、中間体イミンまたはイミン種を得、ついで、これを適当な有機金属剤、例えばグリニャール試薬で、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で処理することにより調製することができる。
さらなる製造方法(E)に従って、C0−2アルキルがC1−2アルキルである式(VI)で示される化合物を、式(XVIII):
[式中、P3は、適当なヒドロキシル保護基である]
で示される化合物から、標準的な条件下で、当業者によく知られた方法を用いて保護基を除去することにより調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「保護基s」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
で示される化合物から、標準的な条件下で、当業者によく知られた方法を用いて保護基を除去することにより調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「保護基s」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
式(XVIII)で示される化合物は、式(XIX):
[式中、L3は適当な脱離基である]
で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、L3がヒドロキシル基である場合、閉環は、(i)アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−n−ブチルホスフィンおよび(ii)適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で処理することにより行うことができる。
で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、L3がヒドロキシル基である場合、閉環は、(i)アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−n−ブチルホスフィンおよび(ii)適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で処理することにより行うことができる。
式(XIX)で示される化合物は、標準的な保護基により保護されていてもよい式(XIX)で示される他の化合物を前駆体として用いて相互変換することにより調製することができることは明らかだろう。例えば、LがOHである式(XIX)で示される化合物は、Lに別の置換基、例えばハロゲン、S+MeRW−またはOSO2Rを有する式(XIX)で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法(例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsを参照)により変換することができる。一般的に、Rは、アルキルまたはアラルキルであり、Wは、ハロゲン化物、特にヨウ化物またはスルフェートであるだろう。かかる場合において、閉環は、適当な溶媒、例えばMeCN中、塩基で処理することにより行うことができる。
L3がヒドロキシル基である式(XIX)で示される化合物は、式(XX)で示される化合物を、式(X):
[式中、P1は、上記と同意義の適当な保護基である]
で示される化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒、例えばDCM中の式(XX)で示される化合物に、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下で、適当には室温にて添加し、ついで、適合する溶媒中、例えばDCM中の式(X)で示される化合物を添加することにより調製することができる。
で示される化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒、例えばDCM中の式(XX)で示される化合物に、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下で、適当には室温にて添加し、ついで、適合する溶媒中、例えばDCM中の式(X)で示される化合物を添加することにより調製することができる。
式(XX)で示される化合物は、当該分野で公知の方法、例えば式(XXI):
で示される化合物から、適当な触媒、例えば10%の炭素担持パラジウムの存在下、適当な溶媒、例えばエタノール中、適当には大気圧および室温で水素化することにより調製することができる。
P3が適当な保護基である式(XXI)で示される化合物は、式(XXII):
[式中、P4は、水素またはアルキルまたはアラルキル基である]
で示される化合物から、当業者によく知られた還元方法により調製することができる。例えば、P4が水素である場合、式(XXI)で示される化合物は、水素化物源、例えばジボランで、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で還元し、ついで、当業者によく知られた方法を用いて適当なP3保護基で保護することにより調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
で示される化合物から、当業者によく知られた還元方法により調製することができる。例えば、P4が水素である場合、式(XXI)で示される化合物は、水素化物源、例えばジボランで、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で還元し、ついで、当業者によく知られた方法を用いて適当なP3保護基で保護することにより調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
例えば、C0−1アルキルがC1アルキルであり、P4が水素である式(XXII)で示される化合物は、P4が水素である式(XXIII)で示される化合物から、Arndt−Eistert合成により調製することができる。例えば、C0−1アルキルがC1アルキルであり、P4が水素である式(XXII)で示される化合物は、P4が水素である式(XXIII)で示される化合物から、酸ハロゲン化物、例えば酸クロライドに対して、標準的な方法により活性化し、ついで、ジアゾメタンと、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル中、適当には0℃〜室温で反応させ、ついで、銀塩、例えば酸化銀および水を用いて、所望により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒中でWolff転位させることにより調製することができる。
P4が適当なカルボン酸保護基である式(XXIII)で示される化合物は、式(XXIV):
で示される化合物から、当該分野でよく知られたアルキル化法により調製することができる(例えば、Smith, M.B. and arch, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sons)。
式(XXIV)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(XXIV)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
Xがフェニルであり、Yが−CH(Rx)NRcRdであり、RcおよびRdが、各々、同じC1−6アルキル置換基である式(I)で示される化合物の製造方法(F)を提供する。方法(F)に従って、式(I)で示される化合物は、式(XXV):
[式中、R0は、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN1、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)RfおよびC(O)NRaRbから選択される0〜2個のフェニル環上の置換基である]
で示される化合物および/またはその酸付加塩を、Vが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式(III)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばDIPEAの存在下、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には0℃〜室温で行うことができる。
で示される化合物および/またはその酸付加塩を、Vが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式(III)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばDIPEAの存在下、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には0℃〜室温で行うことができる。
式(XXV)で示される化合物は、式(XXVI)
で示される化合物から、保護基P1、例えばBocを、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、P1がBocである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えばジオキサンのような溶媒中の塩化水素を用いて行うことができる。
式(XXVI)で示される化合物は、式(XXVII):
[式中、P1は、上記と同意義の保護基であり、L3は、適当な脱離基、例えばヒドロキシルである]
で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、L3がヒドロキシル基である場合、閉環は、(i)アリールまたはアルキルホスフィン、例えば、トリ−n−ブチルホスフィンおよび(ii)適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で処理することにより調製することができる。
で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、L3がヒドロキシル基である場合、閉環は、(i)アリールまたはアルキルホスフィン、例えば、トリ−n−ブチルホスフィンおよび(ii)適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒、例えばTHF中、適当には0℃〜室温で処理することにより調製することができる。
反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒中、例えばDCM中の式(XXVIII)で示される化合物に、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下、適当には室温〜40℃で添加し、ついで、DCMのような溶媒中の式(X)で示される化合物を添加することにより調製することができる。
式(XXVIII)で示される化合物は、式(XXIX):
[式中、P5は、適当な場合、適当な保護基保護基である]
で示される化合物から、存在する場合、保護基P5、例えばBocを標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、P5がBocである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えば塩化水素を用いて、ジオキサンのような溶媒中で行うことができる。
で示される化合物から、存在する場合、保護基P5、例えばBocを標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、P5がBocである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えば塩化水素を用いて、ジオキサンのような溶媒中で行うことができる。
式(XXIX)で示される化合物は、式(XXX):
で示される化合物と、式(XXXI):
[式中、P5は、適当な場合、保護基または水素である]
で示される化合物との還元アルキル化法による反応により調製することができる。例えば、RcおよびRdが、各々、メチルである場合、反応は、適当には、酸、例えばHCO2Hおよびホルムアルデヒドの存在下、適当には高温、例えば50〜70℃で行うことができる。RcおよびRdが、各々、C2−6アルキルである場合、反応は、有利には、還元剤の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には室温にて行うことができる。
式(XXXI)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
で示される化合物との還元アルキル化法による反応により調製することができる。例えば、RcおよびRdが、各々、メチルである場合、反応は、適当には、酸、例えばHCO2Hおよびホルムアルデヒドの存在下、適当には高温、例えば50〜70℃で行うことができる。RcおよびRdが、各々、C2−6アルキルである場合、反応は、有利には、還元剤の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、適当な溶媒中、例えばMeCN中、適当には室温にて行うことができる。
式(XXXI)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(XXX)で示される化合物は、式(XXXII):
[式中、R*は、キラル補助基、例えば(R)−1−フェニルエチルまたは(S)−1−フェニルエチルである]
で示される化合物から、適当な触媒、例えばPd(C)およびギ酸アンモニウムの存在下、適当な溶媒中、例えばメタノールまたはエタノール中、適当には高温、例えば50〜70℃で水素移動型反応により調製することができる。別法として、式(XXX)で示される化合物は、R*が、キラル補助基、例えば(R)−1−フェニルエチルまたは(S)−1−フェニルエチルである式(XXXII)で示される化合物から、適当な触媒、例えばPd(C)の存在下、適当な溶媒中、例えば酢酸エチル中、適当には高温で、例えば50〜70℃で、適当には高圧、例えば2〜4atmで触媒水素化することにより調製することができる。
で示される化合物から、適当な触媒、例えばPd(C)およびギ酸アンモニウムの存在下、適当な溶媒中、例えばメタノールまたはエタノール中、適当には高温、例えば50〜70℃で水素移動型反応により調製することができる。別法として、式(XXX)で示される化合物は、R*が、キラル補助基、例えば(R)−1−フェニルエチルまたは(S)−1−フェニルエチルである式(XXXII)で示される化合物から、適当な触媒、例えばPd(C)の存在下、適当な溶媒中、例えば酢酸エチル中、適当には高温で、例えば50〜70℃で、適当には高圧、例えば2〜4atmで触媒水素化することにより調製することができる。
キラル補助基が、(R)−1−フェニルエチルまたは(S)−1−フェニルエチルである場合、式(XXXII)で示される化合物は、式(XXXIII)で示される化合物を、式(XXXIV):
で示される化合物と、ルイス酸および脱水素剤、例えば四塩化チタン(TiCl4)および適当な、例えばトルエンの存在下で反応させ、ついで、標準的な条件下、例えば求核水素化物、例えばボロヒドリドナトリウムで、適当な溶媒中、例えばメタノール中、適当には0℃〜室温で処理することにより調製することができる。
式(XXXIII)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(XXXIV)で示される化合物は、市販されているか、あるいは、当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(XXXIV)で示される化合物の(*2)位での別のジアステレオマーの使用は、(*1)で別の立体化学を有する式(I)で示される化合物を生じさせることは、当業者には理解されるだろう。
式(XXXIV)で示される化合物は、市販されているか、あるいは、当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(XXXIV)で示される化合物の(*2)位での別のジアステレオマーの使用は、(*1)で別の立体化学を有する式(I)で示される化合物を生じさせることは、当業者には理解されるだろう。
さらに、Yが−C(Rx)(Rz)NRcRdであり、RxおよびRzが、両方とも、C1−4アルキルであり、R2が水素である式(I)で示される化合物の製造方法(G)を提供する。方法(G)に従って、式(I)で示される化合物は、式(XXXV):
で示される化合物から、塩化水素で、塩化亜鉛の存在下、適当な溶媒中、例えばDCM中、適当には0〜10℃で処理し、ついで、HNRcRd、例えばジメチルアミンと、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には高温、例えば60〜80℃で反応させることにより調製することができる。
式(XXXV)で示される化合物は、式(XXXVI):
で示される化合物から、ルイス酸、例えばTiCl4および求核アルキル源、例えばジエチル亜鉛で、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル中、適当には室温以下、例えば−30℃〜−78℃で処理するか、あるいは、有機金属アルキル化合物、例えばアルキルマグネシウムクロライドで、適当な溶媒、例えばTHF中、適当には0℃〜室温、例えば0〜10℃で処理することにより調製することができる。
式(XXXVI)で示される化合物は、式(XXXVII):
で示される化合物から、式(XXXVI)で示される化合物を、Vが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式(III)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばMeCN中、適当には0℃〜室温で行うことができる。
式(XXXVII)で示される化合物は、式(VII)で示される化合物から、保護基P1、例えばBocを、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、P1がBocである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えばジオキサンのような溶媒中の塩化水素を用いて行うことができる。
さらに、Yが−C(Rx)NRcRdであり、RxがC1−4アルキルであり、RcおよびRdが、独立して、水素、C1−6アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、4、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する式(I)で示される化合物の製造方法(H)を提供する。方法(H)に従って、式(I)で示される化合物は、式(XXXVIII):
[式中、L5は適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば臭化物である]
で示される化合物から、過剰に用いてもよいHNRcRdと、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には−10〜+10℃で反応させることにより調製することができる。
式HNRcRdで示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
で示される化合物から、過剰に用いてもよいHNRcRdと、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当には−10〜+10℃で反応させることにより調製することができる。
式HNRcRdで示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(XXXVIII)で示される化合物は、式(XXXIX):
で示される化合物から、当業者によく知られたハロゲン化法により調製することができる。例えば、L5が臭化物である場合、臭素化は、N−ブロモスクシニミド(NBS)を用いて、適当な溶媒、例えばDCM中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、適当には−10〜+10℃で行うことができる。
式(XXXIX)で示される化合物は、式(XL):
で示される化合物から、標準的な条件下、例えば求核水素化物源、例えばボロヒドリドナトリウムで、適当な溶媒、例えばメタノール中、適当には0℃〜室温で処理することにより還元することにより調製することができる。
式(XL)で示される化合物は、Vが、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式(XLI):
で示される化合物を、式(III)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばMeCN中、適当には0℃〜室温で行うことができる。
式(XLI)で示される化合物は、式(XLII)
で示される化合物を、式(XLIII):
[L6は、適当な脱離基、例えばクロライドであり、L7およびL8は、適当な脱離基、例えば臭化物である]
で示される化合物と、適当な溶媒、例えばMeCN中、塩基、例えばK2CO3の存在下、適当には−10〜+10℃で反応させ、ついで、アンモニア水溶液と、適当には室温〜40℃で反応させることにより調製することができる。
式(XLII)および(XLIII)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
で示される化合物と、適当な溶媒、例えばMeCN中、塩基、例えばK2CO3の存在下、適当には−10〜+10℃で反応させ、ついで、アンモニア水溶液と、適当には室温〜40℃で反応させることにより調製することができる。
式(XLII)および(XLIII)で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式(I)で示される化合物またはその溶媒和物を、適当な中間体から、固相化学法により合成することができることは、当業者には明らかだろう。
当業者は、式(I)で示される化合物および/またはその溶媒和物の製造において、分子中の1個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必須および/または望ましいことを理解するであろう。本発明の使用に適当な保護基は、当業者によく知られており、慣用手段で使用され得る。例えば、「Protective groups in organic synthesis」by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」by P.J. Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル)、芳香族ウレタン型保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換Cbz)、脂肪族ウレタン型保護基(例えば、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル)およびアルキルまたはアラルキル型保護基(例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル)が挙げられる。適当なヒドロキシル保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基;テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル;またはアセテートのようなエステルが挙げられる。カルボン酸保護基の例としては、アラルキル基、例えばベンジルまたはアルキル基、例えばt−ブチルが挙げられる。
式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(IX)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXII)、(XXXV)、(XXXVI)および(XXXVII)で示されるある種の化合物を包含するがそれらに限定されない、上記方法で使用される種々の中間化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
ここで、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により本発明をさらに例示する。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
実施例
THF テトラヒドロフラン
MeCN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Boc t−ブチルオキシカルボニル
b ブロード
d ダブレット
dd ダブレットダブレット
m マルチプレット
q カルテット
s シングレット
t トリプレット
min 分
h 時間
THF テトラヒドロフラン
MeCN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Boc t−ブチルオキシカルボニル
b ブロード
d ダブレット
dd ダブレットダブレット
m マルチプレット
q カルテット
s シングレット
t トリプレット
min 分
h 時間
中間体1
1,1−ジメチルエチル((1S)−1−{[(2−フルオロ−4−ヨウドフェニル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシプロピル)−カルバメート
無水DCM(40ml)中の2−フルオロ−4−ヨウドアニリン(7.11g)の溶液を、窒素雰囲気下0℃で、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中2N;15ml)を滴下して処理した。混合物を30分間撹拌し、ついで、無水DCM(35ml)中の1,1−ジメチルエチル[(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル]カルバメート(5.03g)の溶液を滴下した。反応物を常温に加温し、18時間撹拌し、ついで、10%のクエン酸水溶液(10ml)でクエンチした。ついで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100ml)を撹拌しながら加え、ついで、有機および水層を分離した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 3:2で溶出)を用いて精製して、出発物質および標題化合物の分離できない混合物(c.1:2)(5.55g)として灰白色固体を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+439
無水DCM(40ml)中の2−フルオロ−4−ヨウドアニリン(7.11g)の溶液を、窒素雰囲気下0℃で、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中2N;15ml)を滴下して処理した。混合物を30分間撹拌し、ついで、無水DCM(35ml)中の1,1−ジメチルエチル[(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル]カルバメート(5.03g)の溶液を滴下した。反応物を常温に加温し、18時間撹拌し、ついで、10%のクエン酸水溶液(10ml)でクエンチした。ついで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100ml)を撹拌しながら加え、ついで、有機および水層を分離した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 3:2で溶出)を用いて精製して、出発物質および標題化合物の分離できない混合物(c.1:2)(5.55g)として灰白色固体を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+439
中間体2
1,1−ジメチルエチル[(3S)−1−(2−フルオロ−4−ヨウドフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]カルバメート
無水THF(100ml)中の粗中間体1(5.55g)およびトリ−n−ブチルホスフィン(3.49ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、固体1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジン(3.53g)を加えた。溶液を常温に加温し、18時間撹拌した。ついで、混合物をシクロヘキサン(100ml)で希釈し、沈殿を濾過した。ついで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 2:1で溶出)を用いて精製して、標題化合物(2.93g)を白色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+421
無水THF(100ml)中の粗中間体1(5.55g)およびトリ−n−ブチルホスフィン(3.49ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、固体1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジン(3.53g)を加えた。溶液を常温に加温し、18時間撹拌した。ついで、混合物をシクロヘキサン(100ml)で希釈し、沈殿を濾過した。ついで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 2:1で溶出)を用いて精製して、標題化合物(2.93g)を白色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+421
中間体3
1,1−ジメチルエチル[1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]カルバメート
乾燥DMF(20ml)中の中間体2(1.05g)の脱気した溶液を、連続して、炭酸ナトリウム(0.42g)、トリエチルアミン(0.67ml)、n−ブチルビニルエーテル(1.62ml)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.124g)および酢酸パラジウム(II)(0.034g)で処理した。混合物を、窒素雰囲気下80℃で7時間加熱し、冷却し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、0.1%のギ酸:水(10ml)およびMeCN(10ml)で処理した。混合物を大気圧で4時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を最小限のDCM中に溶解し、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1〜ニート酢酸エチル)で溶出する前処理したシリカSPE(20g/60cc)により精製して、標題化合物(0.362g)を黄色粉末として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+337
乾燥DMF(20ml)中の中間体2(1.05g)の脱気した溶液を、連続して、炭酸ナトリウム(0.42g)、トリエチルアミン(0.67ml)、n−ブチルビニルエーテル(1.62ml)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.124g)および酢酸パラジウム(II)(0.034g)で処理した。混合物を、窒素雰囲気下80℃で7時間加熱し、冷却し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、0.1%のギ酸:水(10ml)およびMeCN(10ml)で処理した。混合物を大気圧で4時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を最小限のDCM中に溶解し、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1〜ニート酢酸エチル)で溶出する前処理したシリカSPE(20g/60cc)により精製して、標題化合物(0.362g)を黄色粉末として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+337
中間体4
1,1−ジメチルエチル{1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}カルバメート
乾燥メタノール(4ml)中の中間体3(110mg)をボロヒドリドナトリウム(0.012g)で処理し、混合物を大気圧で18時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を3滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣をDCMおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.103g)をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+339
H.p.l.c. Rt2.61分
乾燥メタノール(4ml)中の中間体3(110mg)をボロヒドリドナトリウム(0.012g)で処理し、混合物を大気圧で18時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を3滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣をDCMおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.103g)をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+339
H.p.l.c. Rt2.61分
中間体5
1,1−ジメチルエチル{1−[4−(1−ブロモエチル)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}カルバメート
乾燥DCM(6ml)中の中間体4(0.103g)を、0℃で、三臭化炭素(0.119g)で処理し、3分間撹拌した。混合物に、トリフェニルホスフィン(0.094g)を加え、反応物を0℃で1.5時間撹拌し、ついで、さらに三臭化炭素(0.119g)およびトリフェニルホスフィン(0.094g)を加えた。反応物を常温に加温し、一晩窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を、DCMで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、少量にし、シクロヘキサン:酢酸エチル(4:1〜2:1)で溶出する前処理したシリカSPE(5g/20cc)により精製して、標題化合物(0.026g)をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+403
乾燥DCM(6ml)中の中間体4(0.103g)を、0℃で、三臭化炭素(0.119g)で処理し、3分間撹拌した。混合物に、トリフェニルホスフィン(0.094g)を加え、反応物を0℃で1.5時間撹拌し、ついで、さらに三臭化炭素(0.119g)およびトリフェニルホスフィン(0.094g)を加えた。反応物を常温に加温し、一晩窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を、DCMで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、少量にし、シクロヘキサン:酢酸エチル(4:1〜2:1)で溶出する前処理したシリカSPE(5g/20cc)により精製して、標題化合物(0.026g)をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+403
中間体6
1,1−ジメチルエチル(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)カルバメート
中間体5(0.027g)を、THF(3ml)中の2Nのジメチルアミンで処理し、大気圧で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、DCM〜10%のアンモニア/メタノールで溶出する、SCX SPE(1g/2ml)を用いて精製して、標題化合物(0.019g)を粘性ガムとして得た。
質量スペクトル:実測値:MH+366
中間体5(0.027g)を、THF(3ml)中の2Nのジメチルアミンで処理し、大気圧で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、DCM〜10%のアンモニア/メタノールで溶出する、SCX SPE(1g/2ml)を用いて精製して、標題化合物(0.019g)を粘性ガムとして得た。
質量スペクトル:実測値:MH+366
中間体7
1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−3−アミノ−2−ピロリジノン塩酸塩
中間体3(0.156g)を、4Mの塩化水素/ジオキサン(6ml)中、大気圧で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.135g)を淡黄色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+237
中間体3(0.156g)を、4Mの塩化水素/ジオキサン(6ml)中、大気圧で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.135g)を淡黄色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+237
中間体8
(E)−N−[1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホンアミド
中間体7(0.135g)をMeCN(5ml)中に懸濁させ、0℃に冷却し、DIPEA(0.19ml)で処理し、5分間撹拌した。乾燥MeCN(2ml)中の(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.122g)の予め冷却した溶液をゆっくりと加え、混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで、常温に加温し、一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をDCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.162g)を淡黄色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:(M−H)−441
H.p.l.c. Rt3.16分
中間体7(0.135g)をMeCN(5ml)中に懸濁させ、0℃に冷却し、DIPEA(0.19ml)で処理し、5分間撹拌した。乾燥MeCN(2ml)中の(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.122g)の予め冷却した溶液をゆっくりと加え、混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで、常温に加温し、一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をDCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.162g)を淡黄色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:(M−H)−441
H.p.l.c. Rt3.16分
中間体9
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−{1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}エテンスルホンアミド
乾燥メタノール(5ml)中に懸濁させた中間体8(0.163g)を、ボロヒドリドナトリウム(0.028g)で処理し、混合物を、大気圧で90分間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、3滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を、DCMおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.149g)を、ベージュ色の泡沫性固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+445
H.p.l.c. Rt3.00分
乾燥メタノール(5ml)中に懸濁させた中間体8(0.163g)を、ボロヒドリドナトリウム(0.028g)で処理し、混合物を、大気圧で90分間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、3滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を、DCMおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.149g)を、ベージュ色の泡沫性固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+445
H.p.l.c. Rt3.00分
中間体10
(E)−N−{1−[4−(1−ブロモエチル)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホンアミド
乾燥DCM(6ml)中の中間体9(0.149g)の溶液を、0℃で、三臭化炭素(0.136g)で処理し、5分間撹拌した。混合物に、トリフェニルホスフィン(0.106g)を加え、反応物を0℃で2時間撹拌し、ついで、さらに三臭化炭素(0.136g)およびトリフェニルホスフィン(0.106g)を加えた。反応物を常温に加温し、一晩窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を、DCMで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、少量にし、シクロヘキサン:酢酸エチル(10:1〜2:1)で溶出する前処理したシリカSPE(5g/20cc)を用いて精製して、標題化合物(0.09g)をベージュの固体として得た。
質量スペクトル:実測値(M−H)−506
乾燥DCM(6ml)中の中間体9(0.149g)の溶液を、0℃で、三臭化炭素(0.136g)で処理し、5分間撹拌した。混合物に、トリフェニルホスフィン(0.106g)を加え、反応物を0℃で2時間撹拌し、ついで、さらに三臭化炭素(0.136g)およびトリフェニルホスフィン(0.106g)を加えた。反応物を常温に加温し、一晩窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を、DCMで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、少量にし、シクロヘキサン:酢酸エチル(10:1〜2:1)で溶出する前処理したシリカSPE(5g/20cc)を用いて精製して、標題化合物(0.09g)をベージュの固体として得た。
質量スペクトル:実測値(M−H)−506
中間体11
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジホルミルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド
乾燥DMF(4ml)中の中間体10(0.09g)の溶液を、ジホルムアミドナトリウム(0.019g)で処理し、ついで、50℃に窒素雰囲気下で3.5時間加熱した。反応物を常温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮して、標題化合物(0.075g)を橙色ガムとして得た。
質量スペクトル:実測値:MH−498
乾燥DMF(4ml)中の中間体10(0.09g)の溶液を、ジホルムアミドナトリウム(0.019g)で処理し、ついで、50℃に窒素雰囲気下で3.5時間加熱した。反応物を常温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮して、標題化合物(0.075g)を橙色ガムとして得た。
質量スペクトル:実測値:MH−498
中間体12
N−[1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−6−クロロ−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
中間体7および6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライドから、中間体8に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+467
中間体7および6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライドから、中間体8に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+467
中間体13
6−クロロ−N−{1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
中間体12から、中間体9に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+469
中間体12から、中間体9に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+469
中間体14
N−{1−[4−(1−ブロモエチル)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
中間体13から、中間体10に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+531
中間体13から、中間体10に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+531
中間体15
1,1−ジメチルエチル(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバメート
トルエン(120ml)中の4−ブロモ−2−フルオロアニリン(40g)の溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル(51g)で処理し、80℃窒素雰囲気下で、19時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、さらなる二炭酸ジ−tert−ブチル(10g)で処理し、80℃窒素雰囲気下で、6時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、9:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出するカラムシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成したフラクションを蒸発させて乾燥し、残渣を、DCM(250ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)間で分配した。層を分離し、水層をDCM(50ml)で洗浄した。有機層を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮して、標題化合物(61.22g)を淡橙色ワックス状固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.54(9H,bs),6.67(1H,bs,1H),7.2−7.3(2H,m),8.01(1H,m)
トルエン(120ml)中の4−ブロモ−2−フルオロアニリン(40g)の溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル(51g)で処理し、80℃窒素雰囲気下で、19時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、さらなる二炭酸ジ−tert−ブチル(10g)で処理し、80℃窒素雰囲気下で、6時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、9:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出するカラムシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成したフラクションを蒸発させて乾燥し、残渣を、DCM(250ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)間で分配した。層を分離し、水層をDCM(50ml)で洗浄した。有機層を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮して、標題化合物(61.22g)を淡橙色ワックス状固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.54(9H,bs),6.67(1H,bs,1H),7.2−7.3(2H,m),8.01(1H,m)
中間体16
1,1−ジメチルエチル(4−アセチル−2−フルオロフェニル)カルバメート
DMF(260ml)および水(60ml)中の中間体15(30g)の脱気した溶液を、連続して、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(2.82g)、酢酸パラジウム(II)(0.696g)、無水炭酸カリウム(16.92g)およびブチルビニルエーテル(66.9ml)で処理した。混合物を、80℃窒素雰囲気下で6時間撹拌し、常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(300ml)および酢酸エチル(400ml)間で分配した。層を分離し、水層を、酢酸エチル(200ml)で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(300ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムで)、減圧下で濃縮した。黄色残渣を、MeCN(300ml)中に溶解し、水(300m)およびギ酸(5ml)で処理した。反応混合物を、大気圧で2時間撹拌し、蒸発させてMeCNを除去した。残渣を、酢酸エチル(400ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(200ml)で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム(200ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン(200ml)と混合し、固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、DCMで溶出するシリカゲルにより精製して、標題化合物(17.86g)を無色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+254
DMF(260ml)および水(60ml)中の中間体15(30g)の脱気した溶液を、連続して、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(2.82g)、酢酸パラジウム(II)(0.696g)、無水炭酸カリウム(16.92g)およびブチルビニルエーテル(66.9ml)で処理した。混合物を、80℃窒素雰囲気下で6時間撹拌し、常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(300ml)および酢酸エチル(400ml)間で分配した。層を分離し、水層を、酢酸エチル(200ml)で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(300ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムで)、減圧下で濃縮した。黄色残渣を、MeCN(300ml)中に溶解し、水(300m)およびギ酸(5ml)で処理した。反応混合物を、大気圧で2時間撹拌し、蒸発させてMeCNを除去した。残渣を、酢酸エチル(400ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(200ml)で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム(200ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン(200ml)と混合し、固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、DCMで溶出するシリカゲルにより精製して、標題化合物(17.86g)を無色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+254
中間体17
1,1−ジメチルエチル[2−フルオロ−4−((1S)−1−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]カルバメート
無水トルエン(60ml)中の中間体16(3.80g)の溶液を、連続して、(S)−1−フェニルエチルアミン(2.32ml)およびトリエチルアミン(8.36ml)で処理した。トルエン(8.25ml)中の塩化チタン(IV)の1M溶液を、1時間にわたって加え、暗懸濁液を、大気圧窒素雰囲気下で19時間撹拌した。懸濁液を迅速に濾過し、固体を乾燥トルエン(30ml)で洗浄した。トルエン溶液を、1時間40分にわたってゆっくりと、乾燥メタノール(150ml)中のボロヒドリドナトリウム(1.14g)の撹拌溶液に、−75℃窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−75℃で1時間20分撹拌し、ついで、30分にわたって−60℃に加温した。氷冷水を反応混合物に30分にわたって加え、0℃に加温した。10%の塩化アンモニウム水溶液(10ml)を30分にわたって加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)および酢酸エチル(100ml、50ml)間で分配した。有機抽出物を合し、乾燥し(硫酸ナトリウムで)、減圧下で濃縮した。残渣(92:8の異性体比)を、10:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出するRediSep(登録商標)シリカクロマトグラフィー(Combi FlashR Companion(登録商標))により精製して、標題化合物 (2.77g, >99:1の異性体比)を無色の油として得た。
質量スペクトル: 実測値: MH+ 359
無水トルエン(60ml)中の中間体16(3.80g)の溶液を、連続して、(S)−1−フェニルエチルアミン(2.32ml)およびトリエチルアミン(8.36ml)で処理した。トルエン(8.25ml)中の塩化チタン(IV)の1M溶液を、1時間にわたって加え、暗懸濁液を、大気圧窒素雰囲気下で19時間撹拌した。懸濁液を迅速に濾過し、固体を乾燥トルエン(30ml)で洗浄した。トルエン溶液を、1時間40分にわたってゆっくりと、乾燥メタノール(150ml)中のボロヒドリドナトリウム(1.14g)の撹拌溶液に、−75℃窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−75℃で1時間20分撹拌し、ついで、30分にわたって−60℃に加温した。氷冷水を反応混合物に30分にわたって加え、0℃に加温した。10%の塩化アンモニウム水溶液(10ml)を30分にわたって加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)および酢酸エチル(100ml、50ml)間で分配した。有機抽出物を合し、乾燥し(硫酸ナトリウムで)、減圧下で濃縮した。残渣(92:8の異性体比)を、10:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出するRediSep(登録商標)シリカクロマトグラフィー(Combi FlashR Companion(登録商標))により精製して、標題化合物 (2.77g, >99:1の異性体比)を無色の油として得た。
質量スペクトル: 実測値: MH+ 359
中間体18
1,1−ジメチルエチル{4−[(1S)−1−アミノエチル]−2−フルオロフェニル}カルバメート
エタノール(50ml)中の中間体17(2.70g)および5%の炭素担持パラジウム(1g)の混合物をギ酸アンモニウム(4.75g)で処理し、大気圧で5分間撹拌した。ついで、反応混合物を、30分にわたって65℃に加温し、ついで、1時間65℃に維持した。反応混合物を冷却し、濾過して、触媒を除去した。濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物(1.92g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.38(3H,d),1.53(9H,bs),2.78(2H,bs),4.09(1H,m),6.70(1H,bs),7.08(2H,m),8.0(1H,bm)
エタノール(50ml)中の中間体17(2.70g)および5%の炭素担持パラジウム(1g)の混合物をギ酸アンモニウム(4.75g)で処理し、大気圧で5分間撹拌した。ついで、反応混合物を、30分にわたって65℃に加温し、ついで、1時間65℃に維持した。反応混合物を冷却し、濾過して、触媒を除去した。濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物(1.92g)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.38(3H,d),1.53(9H,bs),2.78(2H,bs),4.09(1H,m),6.70(1H,bs),7.08(2H,m),8.0(1H,bm)
中間体18
方法B
10%の炭素担持パラジウム(Degussa E101NE/W、50%w/w水、9.25g)を含有するエタノール(800ml)中の中間体17(92.5g)の溶液を、水素雰囲気下55℃、50p.s.i.で5時間撹拌した。冷却した後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、59.5gの標題化合物を淡灰色固体として得た。
方法B
10%の炭素担持パラジウム(Degussa E101NE/W、50%w/w水、9.25g)を含有するエタノール(800ml)中の中間体17(92.5g)の溶液を、水素雰囲気下55℃、50p.s.i.で5時間撹拌した。冷却した後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、59.5gの標題化合物を淡灰色固体として得た。
中間体19
1,1−ジメチルエチル{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}カルバメート
中間体18(1.92g)を氷浴で冷却し、撹拌しながらゆっくりとギ酸(1.46ml)で処理した。得られた懸濁液を、37%のホルムアルデヒド水溶液(1.67ml)で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下で70℃に加熱した。黄色の溶液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(30ml)で注意深く塩基性化し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムで)、蒸発させて黄色油を得た。勾配20:1〜7:1の酢酸エチル:メタノールで溶出する50gのシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物(1.31g)を淡黄色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+283
中間体18(1.92g)を氷浴で冷却し、撹拌しながらゆっくりとギ酸(1.46ml)で処理した。得られた懸濁液を、37%のホルムアルデヒド水溶液(1.67ml)で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下で70℃に加熱した。黄色の溶液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(30ml)で注意深く塩基性化し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムで)、蒸発させて黄色油を得た。勾配20:1〜7:1の酢酸エチル:メタノールで溶出する50gのシリカSPEカートリッジで精製して、標題化合物(1.31g)を淡黄色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+283
中間体19
方法B
メタノール(450ml)中の中間体18(59.5g)の溶液を、ホルムアルデヒド溶液(水中37%w/w、173ml)と混合し、窒素雰囲気下で70℃に2時間加熱した。これを氷塩浴で冷却し、ボロヒドリドナトリウムペレット(70.3g)を、温度を10℃以下に保つ速度で2時間にわたって加えた。この溶液を室温で14時間にわたって撹拌し、ついで、200mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を、氷冷しながら混合物に注意深く添加することによりクエンチした。溶液量を、約200mlに減少させ、残渣を、水およびDCM間で分配し、第2の500mlDCMで抽出した。合した有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、0.5%v/vのアンモニア水溶液を含有するDCM中の5%〜10%のメタノール勾配で溶出するBiotage(登録商標)シリカカラムにより精製して、49.5gの標題化合物を淡黄色ガムとして得た。
方法B
メタノール(450ml)中の中間体18(59.5g)の溶液を、ホルムアルデヒド溶液(水中37%w/w、173ml)と混合し、窒素雰囲気下で70℃に2時間加熱した。これを氷塩浴で冷却し、ボロヒドリドナトリウムペレット(70.3g)を、温度を10℃以下に保つ速度で2時間にわたって加えた。この溶液を室温で14時間にわたって撹拌し、ついで、200mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を、氷冷しながら混合物に注意深く添加することによりクエンチした。溶液量を、約200mlに減少させ、残渣を、水およびDCM間で分配し、第2の500mlDCMで抽出した。合した有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、0.5%v/vのアンモニア水溶液を含有するDCM中の5%〜10%のメタノール勾配で溶出するBiotage(登録商標)シリカカラムにより精製して、49.5gの標題化合物を淡黄色ガムとして得た。
中間体20
4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロアニリン
無水メタノール(50ml)中の中間体19(1.30g)の溶液を、ジオキサン(11.8ml)中の4Mの塩化水素で処理し、大気圧で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2×メタノール〜1Nのメタノール性アンモニアで溶出する10gのSCX SPEカートリッジで精製して、標題化合物(0.742g)を黄色油として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.33(3H,d),2.19(6H,s),3.18(1H,q),3.65(2H,bs),6.72(1H,m),6.85(1H,m),6.95(1H,m)
無水メタノール(50ml)中の中間体19(1.30g)の溶液を、ジオキサン(11.8ml)中の4Mの塩化水素で処理し、大気圧で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2×メタノール〜1Nのメタノール性アンモニアで溶出する10gのSCX SPEカートリッジで精製して、標題化合物(0.742g)を黄色油として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.33(3H,d),2.19(6H,s),3.18(1H,q),3.65(2H,bs),6.72(1H,m),6.85(1H,m),6.95(1H,m)
中間体21
1,1−ジメチルエチル{(1S)−1−[({4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}アミノ)カルボニル]−3−ヒドロキシプロピル}カルバメート
乾燥DCM(20ml)中の中間体20(0.74g)の溶液を、窒素雰囲気下大気圧で撹拌し、ヘプタン(2.5ml)中の2Mのトリメチルアルミニウムの溶液で15分にわたって処理した。反応混合物を、25〜27℃で15分間撹拌した。乾燥DCM(5ml)中の1,1−ジメチルエチル[(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル]カルバメート(0.817g)の溶液を、15分間にわたって加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下大気圧で、19時間撹拌した。反応混合物を、10%の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(15ml)で30分にわたって処理し、疎水性フリットにより濾過した。水層をDCM(50ml)と撹拌し、疎水性フリットにより濾過した。合したDCM抽出物を、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:メタノール:2Nのメタノール性アンモニア 100:10:1で溶出する、シリカSPEにより精製して、標題化合物(0.86g)をクリーム色の泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+384
乾燥DCM(20ml)中の中間体20(0.74g)の溶液を、窒素雰囲気下大気圧で撹拌し、ヘプタン(2.5ml)中の2Mのトリメチルアルミニウムの溶液で15分にわたって処理した。反応混合物を、25〜27℃で15分間撹拌した。乾燥DCM(5ml)中の1,1−ジメチルエチル[(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル]カルバメート(0.817g)の溶液を、15分間にわたって加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下大気圧で、19時間撹拌した。反応混合物を、10%の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(15ml)で30分にわたって処理し、疎水性フリットにより濾過した。水層をDCM(50ml)と撹拌し、疎水性フリットにより濾過した。合したDCM抽出物を、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:メタノール:2Nのメタノール性アンモニア 100:10:1で溶出する、シリカSPEにより精製して、標題化合物(0.86g)をクリーム色の泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+384
中間体22
1,1−ジメチルエチル((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)カルバメート
無水THF(30ml)中の中間体21(0.855g)の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、0℃に冷却した。トリ−n−ブチルホスフィン(0.667ml)を、ついで、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.675g)を15分にわたって4回にわけて加えた。わずかに懸濁した溶液を0℃で30分間撹拌して、粘性懸濁液を得、ついで、大気圧で20時間撹拌した。反応混合物を、シクロヘキサン(75ml)で処理し、15分間撹拌し、濾過して固体を除去し、これをシクロヘキサンでよく洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、20:1のDCM:メタノールで溶出する40gのBiotage(登録商標)により精製した。さらに、50:1〜10:1のDCM:メタノールで溶出する50gのシリカSPEにより精製して、標題化合物(0.644g)を淡黄色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+366
無水THF(30ml)中の中間体21(0.855g)の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、0℃に冷却した。トリ−n−ブチルホスフィン(0.667ml)を、ついで、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.675g)を15分にわたって4回にわけて加えた。わずかに懸濁した溶液を0℃で30分間撹拌して、粘性懸濁液を得、ついで、大気圧で20時間撹拌した。反応混合物を、シクロヘキサン(75ml)で処理し、15分間撹拌し、濾過して固体を除去し、これをシクロヘキサンでよく洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、20:1のDCM:メタノールで溶出する40gのBiotage(登録商標)により精製した。さらに、50:1〜10:1のDCM:メタノールで溶出する50gのシリカSPEにより精製して、標題化合物(0.644g)を淡黄色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+366
中間体23
(3S)−3−アミノ−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−ピロリジノン
メタノール(20ml)中の中間体22(0.633g)の溶液を、ジオキサン(2.6ml)中の4Mの塩化水素で処理し、大気圧で18時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、メタノール、ついで、2Nのメタノール性アンモニアで溶出する、50gのSCX SPEカートリッジで精製して、標題化合物(0.416g)を淡黄色油として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.33(2H,d),1.95(1H,m),2.21(6H,s),2.57(1H,m),3.23(1H,m),3.69(2H,m),3.81(1H,m),7.11(2H,m),7.37(1H,m)
メタノール(20ml)中の中間体22(0.633g)の溶液を、ジオキサン(2.6ml)中の4Mの塩化水素で処理し、大気圧で18時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、メタノール、ついで、2Nのメタノール性アンモニアで溶出する、50gのSCX SPEカートリッジで精製して、標題化合物(0.416g)を淡黄色油として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.33(2H,d),1.95(1H,m),2.21(6H,s),2.57(1H,m),3.23(1H,m),3.69(2H,m),3.81(1H,m),7.11(2H,m),7.37(1H,m)
中間体24
1−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)エタノン
乾燥DMF(180ml)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(15g)の溶液を30分間脱気した。水(42ml)を加え、溶液をさらに10分間脱気した。n−ブチルビニルエーテル(46.60ml)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.96g)、炭酸カリウム(11.76g)および酢酸パラジウム(II)(0.48g)を加え、混合物を、窒素雰囲気下80℃で6時間撹拌し、ついで、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、MeCN(100ml)、水(100ml)およびギ酸(2ml)で処理し、大気圧で45分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、減圧フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、エーテルで溶出)により精製した。シクロヘキサンでトリチュレートして固体を得、これを濾過し、減圧下大気圧で乾燥して、標題化合物(10.47g)をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル:実測値MH+172
H.p.l.c. Rt2.27分
乾燥DMF(180ml)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(15g)の溶液を30分間脱気した。水(42ml)を加え、溶液をさらに10分間脱気した。n−ブチルビニルエーテル(46.60ml)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.96g)、炭酸カリウム(11.76g)および酢酸パラジウム(II)(0.48g)を加え、混合物を、窒素雰囲気下80℃で6時間撹拌し、ついで、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、MeCN(100ml)、水(100ml)およびギ酸(2ml)で処理し、大気圧で45分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、減圧フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、エーテルで溶出)により精製した。シクロヘキサンでトリチュレートして固体を得、これを濾過し、減圧下大気圧で乾燥して、標題化合物(10.47g)をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル:実測値MH+172
H.p.l.c. Rt2.27分
中間体25
[(1R)−1−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)エチル][(1R)−1−フェニルエチル]アミン
中間体24(4.43g)を、乾燥トルエン(100ml)中に溶解し、窒素雰囲気下大気圧で撹拌した。(R)−1−フェニルエチルアミン(4ml)およびトリエチルアミン(14.4ml)を加え、ついで、塩化チタン(IV)(14.24ml、トルエン中1M)を、25℃以下で滴下した。混合物を、大気圧で20時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、メタノール(200ml)中のボロヒドリドナトリウム(1.95g)の溶液に−78℃で、窒素雰囲気下撹拌しながら滴下した。混合物を、さらに2.5時間撹拌し、ついで、−25℃以下で氷水(50ml)でクエンチした。混合物を0℃に加温し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 9:1で溶出)により精製して、標題化合物(2.57g)を無色の油として得た。
質量スペクトル:MH+277
H.p.l.c. Rt2.06分
中間体24(4.43g)を、乾燥トルエン(100ml)中に溶解し、窒素雰囲気下大気圧で撹拌した。(R)−1−フェニルエチルアミン(4ml)およびトリエチルアミン(14.4ml)を加え、ついで、塩化チタン(IV)(14.24ml、トルエン中1M)を、25℃以下で滴下した。混合物を、大気圧で20時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、メタノール(200ml)中のボロヒドリドナトリウム(1.95g)の溶液に−78℃で、窒素雰囲気下撹拌しながら滴下した。混合物を、さらに2.5時間撹拌し、ついで、−25℃以下で氷水(50ml)でクエンチした。混合物を0℃に加温し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 9:1で溶出)により精製して、標題化合物(2.57g)を無色の油として得た。
質量スペクトル:MH+277
H.p.l.c. Rt2.06分
中間体26
[(1R)−1−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)エチル]アミン
中間体25(2.56g)を、無水エタノール(95ml)中に溶解し、窒素流を大気圧下で用いて脱気した。ギ酸アンモニウム(4.78g)および10%の炭素担持パラジウム(0.50g)を加え、混合物を、65℃で1.5時間撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:エーテル、1:3〜DCM:メタノール:アンモニア水溶液、9:1:2%で溶出)を用いて精製して、標題化合物(1.22g)を淡褐色油として得た。
TLC(シリカ、クロロホルム:メタノール:アンモニア水溶液、9:1:1)Rf0.35
中間体25(2.56g)を、無水エタノール(95ml)中に溶解し、窒素流を大気圧下で用いて脱気した。ギ酸アンモニウム(4.78g)および10%の炭素担持パラジウム(0.50g)を加え、混合物を、65℃で1.5時間撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:エーテル、1:3〜DCM:メタノール:アンモニア水溶液、9:1:2%で溶出)を用いて精製して、標題化合物(1.22g)を淡褐色油として得た。
TLC(シリカ、クロロホルム:メタノール:アンモニア水溶液、9:1:1)Rf0.35
中間体27
[(1R)−1−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ジメチルアミン
乾燥THF(21.6ml)中の中間体26(1.08g)の溶液を、氷浴で冷却しながら脱気した。37%のホルムアルデヒド水溶液(1.08ml)を滴下し、ついで、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.66g)および氷酢酸(0.216ml)を加えた。混合物を大気圧で21時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、前処理した5%のアンモニア水溶液/メタノールで溶出するSCX SPEカートリッジ(50g/150ml)、ついで、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム:メタノール、98:2〜95:5で溶出)を用いて精製して、標題化合物(0.374g)を淡褐色油として得た。
TLC(シリカ、クロロホルム:メタノール:アンモニア水溶液、9:1:1)Rf0.16
乾燥THF(21.6ml)中の中間体26(1.08g)の溶液を、氷浴で冷却しながら脱気した。37%のホルムアルデヒド水溶液(1.08ml)を滴下し、ついで、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.66g)および氷酢酸(0.216ml)を加えた。混合物を大気圧で21時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、前処理した5%のアンモニア水溶液/メタノールで溶出するSCX SPEカートリッジ(50g/150ml)、ついで、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム:メタノール、98:2〜95:5で溶出)を用いて精製して、標題化合物(0.374g)を淡褐色油として得た。
TLC(シリカ、クロロホルム:メタノール:アンモニア水溶液、9:1:1)Rf0.16
中間体28
1,1−ジメチルエチル{(1S)−1−[({4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}アミノ)カルボニル]−3−ヒドロキシプロピル}カルバメート
DCM(4ml)中の中間体27(0.374g)の溶液を、氷浴中10℃で脱気した。トリメチルアルミニウム(1.12ml、ヘプタン中2M)を、20℃以下で滴下し、混合物を30分間大気圧で撹拌した。DCM(4ml)中の1,1−ジメチルエチル[(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル]カルバメート(0.38g)の溶液を、25℃以下で滴下した。混合物を、大気圧で20時間撹拌した。さらに、トリメチルアルミニウム(1.12ml、ヘプタン中2M)を加え、混合物を2時間加熱還流した。混合物を、氷浴で冷却し、ついで、10%の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(7ml)を10分にわたって滴下した。混合物を、DCMで希釈した。分離した有機相を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、勾配、クロロホルム:メタノール、9:1〜クロロホルム:メタノール:アンモニア水溶液、9:1:1%で溶出)により精製して、標題化合物(0.635g)を白色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+402
H.p.l.c. Rt1.84分
DCM(4ml)中の中間体27(0.374g)の溶液を、氷浴中10℃で脱気した。トリメチルアルミニウム(1.12ml、ヘプタン中2M)を、20℃以下で滴下し、混合物を30分間大気圧で撹拌した。DCM(4ml)中の1,1−ジメチルエチル[(3S)−2−オキソテトラヒドロ−3−フラニル]カルバメート(0.38g)の溶液を、25℃以下で滴下した。混合物を、大気圧で20時間撹拌した。さらに、トリメチルアルミニウム(1.12ml、ヘプタン中2M)を加え、混合物を2時間加熱還流した。混合物を、氷浴で冷却し、ついで、10%の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(7ml)を10分にわたって滴下した。混合物を、DCMで希釈した。分離した有機相を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、勾配、クロロホルム:メタノール、9:1〜クロロホルム:メタノール:アンモニア水溶液、9:1:1%で溶出)により精製して、標題化合物(0.635g)を白色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+402
H.p.l.c. Rt1.84分
中間体29
1,1−ジメチルエチル((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)カルバメート
乾燥THF(14ml)中の中間体28(0.635g)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で、固体1,1’(アゾジカルボニル)−ジピペリジン(0.48g)およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.47ml)を加えた。溶液を常温に加温し、18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、勾配DCM〜クロロホルム:メタノール、95:5〜90:10:1%のアンモニア水溶液で溶出)を用いて精製して、粗標題化合物(0.899g)を橙色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+384
H.p.l.c. Rt2.04分
乾燥THF(14ml)中の中間体28(0.635g)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で、固体1,1’(アゾジカルボニル)−ジピペリジン(0.48g)およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.47ml)を加えた。溶液を常温に加温し、18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、勾配DCM〜クロロホルム:メタノール、95:5〜90:10:1%のアンモニア水溶液で溶出)を用いて精製して、粗標題化合物(0.899g)を橙色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+384
H.p.l.c. Rt2.04分
中間体30
(3S)−3−アミノ−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−ピロリジノン
中間体29(0.899g)を、乾燥DCM(9ml)およびトリフルオロ酢酸(2.47ml)中で、窒素雰囲気下大気圧で2時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM〜5%のアンモニア水溶液/メタノールで溶出する、SCX SPE(20g/60ml)を用いて精製して、標題化合物(0.036g)を淡褐色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+284
H.p.l.c. Rt2.06分
中間体29(0.899g)を、乾燥DCM(9ml)およびトリフルオロ酢酸(2.47ml)中で、窒素雰囲気下大気圧で2時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM〜5%のアンモニア水溶液/メタノールで溶出する、SCX SPE(20g/60ml)を用いて精製して、標題化合物(0.036g)を淡褐色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+284
H.p.l.c. Rt2.06分
中間体31
1,1−ジメチルエチル(3S)−1−(2−フルオロ−4−ホルミルフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート
一酸化炭素を、DMF(50ml)中の、中間体2(4g)、酢酸パラジウム(II)(0.106g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.527g)の混合物に10分間バブリングした。トリエチルアミン(3.3ml)を加え、ついで、トリエチルシラン(3ml)を1時間にわたって滴下した。混合物を、80℃で1時間加熱した。さらに酢酸パラジウム(II)(0.53g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.263g)、トリエチルアミン(1.65ml)およびトリエチルシラン(1.5ml)を加えた。さらに一酸化炭素を、10分間、混合物に通気し、一酸化炭素雰囲気下でさらに2時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ブライン(500ml)でクエンチし、酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機抽出物を、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1〜13:7)で溶出するシリカSPEを用いて精製して、標題化合物(1.42g)をクリーム色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+323
H.p.l.c. Rt2.65分
一酸化炭素を、DMF(50ml)中の、中間体2(4g)、酢酸パラジウム(II)(0.106g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.527g)の混合物に10分間バブリングした。トリエチルアミン(3.3ml)を加え、ついで、トリエチルシラン(3ml)を1時間にわたって滴下した。混合物を、80℃で1時間加熱した。さらに酢酸パラジウム(II)(0.53g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.263g)、トリエチルアミン(1.65ml)およびトリエチルシラン(1.5ml)を加えた。さらに一酸化炭素を、10分間、混合物に通気し、一酸化炭素雰囲気下でさらに2時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ブライン(500ml)でクエンチし、酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機抽出物を、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1〜13:7)で溶出するシリカSPEを用いて精製して、標題化合物(1.42g)をクリーム色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+323
H.p.l.c. Rt2.65分
中間体32
1,1−ジメチルエチル(3S)−1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート
乾燥THF(1.5ml)中の中間体31(0.05g)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で、THF(2M、0.17ml)中のエチルマグネシウムクロライドの溶液に滴下し、3時間撹拌した。反応物を0℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液(1ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン:酢酸エチル(1:1〜1:3)、ついで、100%の酢酸エチルで溶出するシリカSPEで精製して、標題化合物(0.038g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+353
H.p.l.c. Rt2.68分
乾燥THF(1.5ml)中の中間体31(0.05g)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で、THF(2M、0.17ml)中のエチルマグネシウムクロライドの溶液に滴下し、3時間撹拌した。反応物を0℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液(1ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン:酢酸エチル(1:1〜1:3)、ついで、100%の酢酸エチルで溶出するシリカSPEで精製して、標題化合物(0.038g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+353
H.p.l.c. Rt2.68分
中間体33
1,1−ジメチルエチル((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)カルバメート
乾燥DCM(1ml)中の中間体32(0.038g)を、0℃で、トリフェニルホスフィン(0.033g)および三臭化炭素(0.043g)で処理した。反応物を常温に加温し、2時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、THF(1ml)中の2Nのジメチルアミンで処理し、大気圧で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、SCX SPE(メタノール〜10%アンモニア/メタノールで溶出)により精製して、標題化合物(0.031g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+380
H.p.l.c. Rt2.13分
乾燥DCM(1ml)中の中間体32(0.038g)を、0℃で、トリフェニルホスフィン(0.033g)および三臭化炭素(0.043g)で処理した。反応物を常温に加温し、2時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、THF(1ml)中の2Nのジメチルアミンで処理し、大気圧で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、SCX SPE(メタノール〜10%アンモニア/メタノールで溶出)により精製して、標題化合物(0.031g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+380
H.p.l.c. Rt2.13分
中間体34
1,1−ジメチルエチル(3S)−1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート
中間体31およびイソプロピルマグネシウムクロライドから、中間体32に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+367
H.p.l.c. Rt2.91分
中間体31およびイソプロピルマグネシウムクロライドから、中間体32に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+367
H.p.l.c. Rt2.91分
中間体35
1,1−ジメチルエチル((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)カルバメート
乾燥DCM(1.7ml)中の中間体34(0.064g)を、0℃で、トリフェニルホスフィン(0.055g)および三臭化炭素(0.070g)で処理した。反応物を常温に加温し、2時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、THF(3ml)およびジメトキシエタン(1ml)中のヨウ化ナトリウム(0.003g)、2Nジメチルアミンで処理した。混合物を、窒素雰囲気下50℃で一晩撹拌した、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、SCX SPE(メタノール〜10%アンモニア/メタノールで溶出)を用いて精製して、標題化合物(0.021g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+394
H.p.l.c. Rt2.22分
乾燥DCM(1.7ml)中の中間体34(0.064g)を、0℃で、トリフェニルホスフィン(0.055g)および三臭化炭素(0.070g)で処理した。反応物を常温に加温し、2時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、THF(3ml)およびジメトキシエタン(1ml)中のヨウ化ナトリウム(0.003g)、2Nジメチルアミンで処理した。混合物を、窒素雰囲気下50℃で一晩撹拌した、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、SCX SPE(メタノール〜10%アンモニア/メタノールで溶出)を用いて精製して、標題化合物(0.021g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+394
H.p.l.c. Rt2.22分
中間体36
N−[1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−6−クロロ−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体7および6−クロロ−2−ナフタレンスルホニルクロライドから、中間体8に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+461
H.p.l.c. Rt3.37分
中間体7および6−クロロ−2−ナフタレンスルホニルクロライドから、中間体8に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+461
H.p.l.c. Rt3.37分
中間体37
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−{1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}エテンスルホンアミド
塩化チタン(IV)(DCM中1M、6.7ml)を、無水ジエチルエーテル(25ml)に−78℃で滴下した。ついで、温度を−50℃以下に維持しながら、ジエチル亜鉛(ヘプタン中1M、6.7ml)を加えた。混合物を−30℃に加温し、中間体8(990mg)を、無水DCM溶液(25ml)として滴下した。ついで、混合物を−20℃〜−5℃で3時間撹拌し、ついで、冷水を添加することによりクエンチした。混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.03g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+459
H.p.l.c. Rt3.15分
塩化チタン(IV)(DCM中1M、6.7ml)を、無水ジエチルエーテル(25ml)に−78℃で滴下した。ついで、温度を−50℃以下に維持しながら、ジエチル亜鉛(ヘプタン中1M、6.7ml)を加えた。混合物を−30℃に加温し、中間体8(990mg)を、無水DCM溶液(25ml)として滴下した。ついで、混合物を−20℃〜−5℃で3時間撹拌し、ついで、冷水を添加することによりクエンチした。混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.03g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+459
H.p.l.c. Rt3.15分
中間体38
6−クロロ−N−{1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体36から、中間体37に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+477
H.p.l.c. Rt3.31分
中間体36から、中間体37に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+477
H.p.l.c. Rt3.31分
中間体39
6−クロロ−N−{1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
中間体12から、中間体37に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+483
H.p.l.c. Rt3.34分
中間体12から、中間体37に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+483
H.p.l.c. Rt3.34分
中間体40
1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−3−アミノ−2−ピロリジノン
MeCN(60ml)中の4−アミノ−3−フルオロ−アセトフェノン(2.43g)の溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、ナトリウムリン酸塩(1.43g)を加えた。得られた混合物を、2,4−ジブロモブタノイルクロライド(2.4ml)を滴下して処理し、1時間撹拌した。炭酸カリウム(4.38g)を加え、混合物を18時間撹拌し、室温にゆっくりと加温した。混合物をセライトにより濾過し、MeCN(10ml)で洗浄し、合した濾液を、0.880アンモニア水溶液(30ml)で処理した。混合物を、40℃に20時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、橙色油を得、400:10:1、ついで、200:10:1のDCM:メタノール:0.880アンモニア水溶液で溶出するBiotage(登録商標)シリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(3.06g)を黄色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+237
H.p.l.c. Rt0.84分
MeCN(60ml)中の4−アミノ−3−フルオロ−アセトフェノン(2.43g)の溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、ナトリウムリン酸塩(1.43g)を加えた。得られた混合物を、2,4−ジブロモブタノイルクロライド(2.4ml)を滴下して処理し、1時間撹拌した。炭酸カリウム(4.38g)を加え、混合物を18時間撹拌し、室温にゆっくりと加温した。混合物をセライトにより濾過し、MeCN(10ml)で洗浄し、合した濾液を、0.880アンモニア水溶液(30ml)で処理した。混合物を、40℃に20時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、橙色油を得、400:10:1、ついで、200:10:1のDCM:メタノール:0.880アンモニア水溶液で溶出するBiotage(登録商標)シリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(3.06g)を黄色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+237
H.p.l.c. Rt0.84分
中間体41
N−[1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−6−クロロ−2−ナフタレンスルホンアミド
乾燥MeCN(40ml)中の中間体40(1.0g)の懸濁液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、ピリジン(0.685ml)で処理した。6−クロロ−2−ナフタレンスルホニルクロライド(1.31g)を、20分にわたって滴下し、反応混合物を、冷却浴中で4時間撹拌し、ついで、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、勾配3:1〜1:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出するBiotage(登録商標)シリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.37g)を黄色固体として得た。
乾燥MeCN(40ml)中の中間体40(1.0g)の懸濁液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、ピリジン(0.685ml)で処理した。6−クロロ−2−ナフタレンスルホニルクロライド(1.31g)を、20分にわたって滴下し、反応混合物を、冷却浴中で4時間撹拌し、ついで、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、勾配3:1〜1:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出するBiotage(登録商標)シリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.37g)を黄色固体として得た。
中間体42
6−クロロ−N−{1−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−2−ナフタレンスルホンアミド
乾燥メタノール(30ml)中の中間体41(1.36g)を、0℃で、ボロヒドリドナトリウム(0.223g)で処理し、混合物を大気圧で18時間窒素雰囲気下で処理した。さらにボロヒドリドナトリウム(0.07g)を加え、反応物をさらに3時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液(10ml)でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣をDCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.40g)を淡黄色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+463
H.p.l.c. Rt3.14分
乾燥メタノール(30ml)中の中間体41(1.36g)を、0℃で、ボロヒドリドナトリウム(0.223g)で処理し、混合物を大気圧で18時間窒素雰囲気下で処理した。さらにボロヒドリドナトリウム(0.07g)を加え、反応物をさらに3時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液(10ml)でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣をDCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.40g)を淡黄色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+463
H.p.l.c. Rt3.14分
中間体43
N−{1−[4−(1−ブロモエチル)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−6−クロロ−2−ナフタレンスルホンアミド
乾燥DCM(40ml)中の中間体42(1.37g)を、0℃で、トリフェニルホスフィン(1.07g)で処理し、40分間撹拌した。混合物に、N−ブロモ−スクシニミド(0.65g)を加え、反応物を0〜10℃で1時間、ついで、大気圧で2時間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(0.60g)を加え、ついで、さらにN−ブロモ−スクシニミド(0.45g)を加え、反応物を18時間撹拌した。反応混合物を、3:1、ついで、1:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出する前処理したシリカSPE(50g)に直接適用して、標題化合物(1.44g)を桃色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+525
H.p.l.c. Rt3.61分
乾燥DCM(40ml)中の中間体42(1.37g)を、0℃で、トリフェニルホスフィン(1.07g)で処理し、40分間撹拌した。混合物に、N−ブロモ−スクシニミド(0.65g)を加え、反応物を0〜10℃で1時間、ついで、大気圧で2時間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(0.60g)を加え、ついで、さらにN−ブロモ−スクシニミド(0.45g)を加え、反応物を18時間撹拌した。反応混合物を、3:1、ついで、1:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出する前処理したシリカSPE(50g)に直接適用して、標題化合物(1.44g)を桃色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+525
H.p.l.c. Rt3.61分
中間体44
(1S)−N,N−ジエチル−1−(4−ニトロフェニル)エタナミン
遊離塩基(1S)−1−(4−ニトロフェニル)エタナミンから、中間体19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+195
H.p.l.c. Rt0.8分
遊離塩基(1S)−1−(4−ニトロフェニル)エタナミンから、中間体19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+195
H.p.l.c. Rt0.8分
中間体45
4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]アニリン
10%の炭素担持パラジウム(0.025g)を含有するエタノール(20ml)中の中間体44(0.78g)の溶液を、水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、ついで、0.5%のアンモニア水溶液を含有するクロロホルム中10%のメタノールで溶出する、シリカクロマトグラフィーにより精製して、0.55gの標題化合物を無色の油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+165
H.p.l.c. Rt0.2分
10%の炭素担持パラジウム(0.025g)を含有するエタノール(20ml)中の中間体44(0.78g)の溶液を、水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、ついで、0.5%のアンモニア水溶液を含有するクロロホルム中10%のメタノールで溶出する、シリカクロマトグラフィーにより精製して、0.55gの標題化合物を無色の油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+165
H.p.l.c. Rt0.2分
中間体46
1,1−ジメチルエチル{(1S)−1−[({4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}アミノ)カルボニル]−3−ヒドロキシプロピル}カルバメート
中間体45から、中間体1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+366
H.p.l.c. Rt1.82分
中間体45から、中間体1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+366
H.p.l.c. Rt1.82分
中間体47
1,1−ジメチルエチル((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)カルバメート
中間体46から、中間体2に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+348
H.p.l.c. Rt1.98分
中間体46から、中間体2に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+348
H.p.l.c. Rt1.98分
中間体48
(3S)−3−アミノ−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−ピロリジノン
中間体47から、中間体23に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+248
H.p.l.c. Rt0.2分
中間体47から、中間体23に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+248
H.p.l.c. Rt0.2分
中間体49
(3S)−3−アミノ−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−ピロリジノン
(1R)−1−(4−ニトロフェニル)エタナミンから、中間体44〜48に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+248
H.p.l.c. Rt0.2分
(1R)−1−(4−ニトロフェニル)エタナミンから、中間体44〜48に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+248
H.p.l.c. Rt0.2分
中間体50
3−アミノ−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−ピロリジノン
4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンから、中間体40に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+291/293
H.p.l.c. Rt1.55分
4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンから、中間体40に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+291/293
H.p.l.c. Rt1.55分
中間体51
1,1−ジメチルエチル[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]カルバメート
DCM(100ml)中の中間体50(2.9g)の溶液を、ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボネート(2.4g)で処理し、混合物を室温にて84時間撹拌した。粗溶液を、直接2×90gのシリカカートリッジに充填し、これを1:3の酢酸エチル:シクロヘキサンで溶出して、標題化合物(3.1g)を白色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+391/393
H.p.l.c. Rt3.07分
DCM(100ml)中の中間体50(2.9g)の溶液を、ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボネート(2.4g)で処理し、混合物を室温にて84時間撹拌した。粗溶液を、直接2×90gのシリカカートリッジに充填し、これを1:3の酢酸エチル:シクロヘキサンで溶出して、標題化合物(3.1g)を白色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+391/393
H.p.l.c. Rt3.07分
中間体52
1,1−ジメチルエチル[1−(4−アセチル−2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]カルバメート
中間体51から、中間体3に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+355
H.p.l.c. Rt2.78分
中間体51から、中間体3に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+355
H.p.l.c. Rt2.78分
中間体53
1,1−ジメチルエチル{1−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}カルバメート
中間体52から、中間体9に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+357
H.p.l.c. Rt2.64分
中間体52から、中間体9に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+357
H.p.l.c. Rt2.64分
中間体54
1,1−ジメチルエチル(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)カルバメート
DCM(20ml)中の中間体53(0.305g)の溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(0.099ml)およびトリエチルアミン(0.179ml)で処理し、15分間この温度で撹拌した。ジメチルアミン(THF中2M溶液、2.5ml)をこれに加え、混合物を一晩室温で撹拌した。別のアリコートのジメチルアミン溶液(2.5ml)を加え、室温にてさらに24時間撹拌を続け、すべての揮発性物質を除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出する前処理したシリカSPE(10g/50cc)により精製して、ついで、0.5%のアンモニア水溶液を含有するクロロホルム中10%のメタノールにより精製して、標題化合物(0.225g)を無色の油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+384
H.p.l.c. Rt2.09分
DCM(20ml)中の中間体53(0.305g)の溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(0.099ml)およびトリエチルアミン(0.179ml)で処理し、15分間この温度で撹拌した。ジメチルアミン(THF中2M溶液、2.5ml)をこれに加え、混合物を一晩室温で撹拌した。別のアリコートのジメチルアミン溶液(2.5ml)を加え、室温にてさらに24時間撹拌を続け、すべての揮発性物質を除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出する前処理したシリカSPE(10g/50cc)により精製して、ついで、0.5%のアンモニア水溶液を含有するクロロホルム中10%のメタノールにより精製して、標題化合物(0.225g)を無色の油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+384
H.p.l.c. Rt2.09分
中間体55
3−アミノ−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−ピロリジノン
中間体54から、中間体30に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+284
H.p.l.c. Rt0.2分
中間体54から、中間体30に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+284
H.p.l.c. Rt0.2分
実施例1
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドホルメート(別に、ギ酸−(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド(1:1)として知られている)
中間体6(0.019g)を、4Mの塩化水素/ジオキサン(3ml)中大気圧で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、灰白色ガム(0.019g)を得た。乾燥MeCN(2ml)中のこの物質を、0℃で、DIPEA(0.031ml)で処理した。反応物を、5分間撹拌し、ついで、乾燥MeCN(2ml)中の(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.0136g)の予め冷却した溶液を滴下した。添加が完了すると、混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで、加温し、窒素雰囲気下室温にて6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(0.021g)を白色粉末として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+472
H.p.l.c. Rt2.38分
中間体6(0.019g)を、4Mの塩化水素/ジオキサン(3ml)中大気圧で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、灰白色ガム(0.019g)を得た。乾燥MeCN(2ml)中のこの物質を、0℃で、DIPEA(0.031ml)で処理した。反応物を、5分間撹拌し、ついで、乾燥MeCN(2ml)中の(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.0136g)の予め冷却した溶液を滴下した。添加が完了すると、混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで、加温し、窒素雰囲気下室温にて6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(0.021g)を白色粉末として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+472
H.p.l.c. Rt2.38分
実施例1(別法)
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドGSK201106B
乾燥THF(4ml)中の中間体10(0.066g)を、THF(0.143ml)中の2Nのジメチルアミンで処理した。反応物を室温にて1.5時間撹拌した。ついで、反応物を45℃に3時間加熱し、ついで、室温に冷却し、72時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、10%のアンモニア水溶液/メタノールで溶出する、前処理したSCX SPEカートリッジ(2g/12cc)により精製して、標題化合物(0.021g)を桃色ガム状固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+472
H.p.l.c. Rt2.34分
乾燥THF(4ml)中の中間体10(0.066g)を、THF(0.143ml)中の2Nのジメチルアミンで処理した。反応物を室温にて1.5時間撹拌した。ついで、反応物を45℃に3時間加熱し、ついで、室温に冷却し、72時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、10%のアンモニア水溶液/メタノールで溶出する、前処理したSCX SPEカートリッジ(2g/12cc)により精製して、標題化合物(0.021g)を桃色ガム状固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+472
H.p.l.c. Rt2.34分
実施例2
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドGSK208232A
乾燥THF(3ml)中の中間体10(30mg)の溶液を、モルホリン(26μl)で処理した。混合物を、45℃に18時間加熱し、ついで、常温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(0.018g)を白色粉末として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+514
H.p.l.c. Rt2.42分
乾燥THF(3ml)中の中間体10(30mg)の溶液を、モルホリン(26μl)で処理した。混合物を、45℃に18時間加熱し、ついで、常温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(0.018g)を白色粉末として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+514
H.p.l.c. Rt2.42分
実施例3
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]エテンスルホンアミド
GSK208233A
中間体10およびエタノールアミンから、実施例2に記載の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+502
H.p.l.c. Rt2.36分
GSK208233A
中間体10およびエタノールアミンから、実施例2に記載の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+502
H.p.l.c. Rt2.36分
実施例4
(E)−N−{1−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホンアミドホルメートGW870017A
中間体11(0.065g)を、6Nの塩酸(5ml)で処理した。混合物を大気圧で18時間撹拌し、ついで、50℃で3時間撹拌し、ついで、常温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(0.011g)を白色粉末として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+444
H.p.l.c. Rt2.40分
中間体11(0.065g)を、6Nの塩酸(5ml)で処理した。混合物を大気圧で18時間撹拌し、ついで、50℃で3時間撹拌し、ついで、常温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(0.011g)を白色粉末として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+444
H.p.l.c. Rt2.40分
実施例5
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミドGSK242208A
中間体14から、室温にて、実施例1に記載の方法と類似の合成法(別法)を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+496
H.p.l.c.Rf2.44分
中間体14から、室温にて、実施例1に記載の方法と類似の合成法(別法)を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+496
H.p.l.c.Rf2.44分
実施例6
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドGSK327898A
乾燥MeCN(5ml)中の中間体23(0.10g)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、DIPEA(131μl)で処理した。乾燥MeCN(2ml)中の(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.11g)の溶液を、15分間ゆっくりと加えた。反応混合物を、氷浴で1時間撹拌し、ホイルで覆い、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCM(15ml、10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:メタノール勾配(50:1〜20:1)で溶出する20gのシリカSPEカートリッジにより精製して、標題化合物(0.104g)を淡褐色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+472
1H NMR (CDCl3)δ:1.32(3H,d),2.05(6H,s),2.26(1H,m),2.75(1H,m),3.231H,m),3.72(1H,t),3.85(1H,m),4.14(1H,m),5.14(1H,bs),6.60(1H,d),6.90(1H,d),7.08(1H,d,1H),7.12(2H,m),7.32(1H,m,1H),7.51(1H,d,1H)
Hplc Chiralpak AD,215nm,15%EtOH/ヘプタン1.00ml/分Rt45.25分
乾燥MeCN(5ml)中の中間体23(0.10g)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、DIPEA(131μl)で処理した。乾燥MeCN(2ml)中の(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.11g)の溶液を、15分間ゆっくりと加えた。反応混合物を、氷浴で1時間撹拌し、ホイルで覆い、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCM(15ml、10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:メタノール勾配(50:1〜20:1)で溶出する20gのシリカSPEカートリッジにより精製して、標題化合物(0.104g)を淡褐色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+472
1H NMR (CDCl3)δ:1.32(3H,d),2.05(6H,s),2.26(1H,m),2.75(1H,m),3.231H,m),3.72(1H,t),3.85(1H,m),4.14(1H,m),5.14(1H,bs),6.60(1H,d),6.90(1H,d),7.08(1H,d,1H),7.12(2H,m),7.32(1H,m,1H),7.51(1H,d,1H)
Hplc Chiralpak AD,215nm,15%EtOH/ヘプタン1.00ml/分Rt45.25分
実施例7
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミドGSK339796A
乾燥MeCN(5ml)中の中間体23(0.050g)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、DIPEA(65.6μl)で処理した。固体6−クロロ−2−ナフタレンスルホニルクロライド(0.059g)を、10分にわたって加え、反応混合物を、冷却浴で2時間撹拌し、ついで、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:メタノール勾配(33:1〜20:1)で溶出する20gのシリカSPEカートリッジにより精製して、標題化合物(0.065g)を無色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+490
1H NMR (CDCl3)δ:1.30(3H,d),2.18(6H,s,6H),2.26(1H,m),2.75(1H,m),3.20(1H,m),3.69(1H,t),3.79(1H,m),3.92(1h,m),5.45(1H,bs),7.09(2H,m),7.26(m,2H),7.57(1H,dd),7.93(3H,m),8.49(1H,s)
Hplc Chiralcel OJ,215nm,25%EtOH/ヘプタン1.00ml/分Rt15.27分
乾燥MeCN(5ml)中の中間体23(0.050g)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、DIPEA(65.6μl)で処理した。固体6−クロロ−2−ナフタレンスルホニルクロライド(0.059g)を、10分にわたって加え、反応混合物を、冷却浴で2時間撹拌し、ついで、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:メタノール勾配(33:1〜20:1)で溶出する20gのシリカSPEカートリッジにより精製して、標題化合物(0.065g)を無色固体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+490
1H NMR (CDCl3)δ:1.30(3H,d),2.18(6H,s,6H),2.26(1H,m),2.75(1H,m),3.20(1H,m),3.69(1H,t),3.79(1H,m),3.92(1h,m),5.45(1H,bs),7.09(2H,m),7.26(m,2H),7.57(1H,dd),7.93(3H,m),8.49(1H,s)
Hplc Chiralcel OJ,215nm,25%EtOH/ヘプタン1.00ml/分Rt15.27分
実施例8GSK335090A
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
乾燥MeCN(5ml)中の中間体23(0.05g)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、DIPEA(65.6μl)で処理した。固体6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライド(0.060g)を、10分間にわたって4回に分けて加え、反応混合物を、冷却浴で2時間撹拌し、ついで、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:メタノール勾配(33:1〜20:1)で溶出する20gのシリカSPEカートリッジにより精製した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびDCM間で分配した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール〜2Nのメタノール性アンモニアで溶出する10gのSCX SPEカートリッジにより精製して、標題化合物(0.064g)をクリーム色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+496
1H NMR (CDCl3)δ:1.31(3H,d),2.19(6H,s),2.31(1H,m),2.79(1H,m),3.21(1H,m),3.71(1H,m),3.83(1H,m),4.08(1H,m),5.53(1H,bs),7.11(2H,m),7.29(1H,m),7.43(1H,dd),7.82(2H,m),7.93(1H,s)
乾燥MeCN(5ml)中の中間体23(0.05g)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、DIPEA(65.6μl)で処理した。固体6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライド(0.060g)を、10分間にわたって4回に分けて加え、反応混合物を、冷却浴で2時間撹拌し、ついで、大気圧で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM:メタノール勾配(33:1〜20:1)で溶出する20gのシリカSPEカートリッジにより精製した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびDCM間で分配した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール〜2Nのメタノール性アンモニアで溶出する10gのSCX SPEカートリッジにより精製して、標題化合物(0.064g)をクリーム色泡沫体として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+496
1H NMR (CDCl3)δ:1.31(3H,d),2.19(6H,s),2.31(1H,m),2.79(1H,m),3.21(1H,m),3.71(1H,m),3.83(1H,m),4.08(1H,m),5.53(1H,bs),7.11(2H,m),7.29(1H,m),7.43(1H,dd),7.82(2H,m),7.93(1H,s)
イミン形成(中間体17)における(R)−1−フェニルエチルアミンを用いて、実施例9、10および11を、実施例6、7および8と類似の方法で調製した。
実施例9
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドGSK327458A
質量スペクトル:実測値MH+472
1H NMR (CDCl3)δ:1.39(3H,bm),2.28(7H,m),2.75(1H,m),3.25−3.35(1H,bm),3.72(1H,t),3.85(1H,m),4.14(1H,m),5.13(1H,bs),6.59(1H,d),6.90(1H,d),7.09(1H,d),7.18(2H,m),7.35(1H,m),7.52(1H,d)
Hplc Chiralpak AD、215nm、15%EtOH/ヘプタン1.00ml/分Rt39.77min
実施例9
質量スペクトル:実測値MH+472
1H NMR (CDCl3)δ:1.39(3H,bm),2.28(7H,m),2.75(1H,m),3.25−3.35(1H,bm),3.72(1H,t),3.85(1H,m),4.14(1H,m),5.13(1H,bs),6.59(1H,d),6.90(1H,d),7.09(1H,d),7.18(2H,m),7.35(1H,m),7.52(1H,d)
Hplc Chiralpak AD、215nm、15%EtOH/ヘプタン1.00ml/分Rt39.77min
実施例10GSK337702A
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+490
1H NMR (CDCl3)δ:1.37(3H,bm),2.25(7H,m),2.75(1H,m),3.25−3.35(1H,bm),3.69(1H,t),3.79(1H,m),3.92(1H,m),5.47(1H,bs),7.13(2H,bs),7.30(2H,m),7.58(1H,dd),7.93(3H,m),8.50(1H,s)
質量スペクトル:実測値:MH+490
1H NMR (CDCl3)δ:1.37(3H,bm),2.25(7H,m),2.75(1H,m),3.25−3.35(1H,bm),3.69(1H,t),3.79(1H,m),3.92(1H,m),5.47(1H,bs),7.13(2H,bs),7.30(2H,m),7.58(1H,dd),7.93(3H,m),8.50(1H,s)
実施例11
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミドGSK337701A
質量スペクトル:実測値:MH+496
1H NMR (CDCl3)δ1.40(3H,m),2.29(7H,s),2.80(1H,m),3.30(1H,bm),3.73(1H,m),3.85(1H,m),4.09(1H,m),5.57(1H,bs),7.19(2H,bm),7.35(1H,bm),7.45(1H,dd),7.83(2H,m),7.93(1H,s)
質量スペクトル:実測値:MH+496
1H NMR (CDCl3)δ1.40(3H,m),2.29(7H,s),2.80(1H,m),3.30(1H,bm),3.73(1H,m),3.85(1H,m),4.09(1H,m),5.57(1H,bs),7.19(2H,bm),7.35(1H,bm),7.45(1H,dd),7.83(2H,m),7.93(1H,s)
実施例12
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド
乾燥アセトニトリル(1.74ml)およびDIPEA(0.045ml)中の中間体30(0.036g)の溶液を、0℃に冷却した。(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.031g)を加え、混合物を、浸透器で、大気圧で18時間浸透させ、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、DCMおよび水間で分配した。有機層を疎水性フリットに通し、窒素流を用いて濃縮した。残渣を、DCM〜DCM:メタノール、90:10で溶出する前処理したシリカSPE(10g/60ml)を用いて精製して、標題化合物(0.01g)を淡褐色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+490
H.p.l.c. Rt2.36分
乾燥アセトニトリル(1.74ml)およびDIPEA(0.045ml)中の中間体30(0.036g)の溶液を、0℃に冷却した。(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.031g)を加え、混合物を、浸透器で、大気圧で18時間浸透させ、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、DCMおよび水間で分配した。有機層を疎水性フリットに通し、窒素流を用いて濃縮した。残渣を、DCM〜DCM:メタノール、90:10で溶出する前処理したシリカSPE(10g/60ml)を用いて精製して、標題化合物(0.01g)を淡褐色油として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+490
H.p.l.c. Rt2.36分
実施例13
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドGSK397418A
中間体25の形成において(S)−1−フェニルエチルアミンを用いること以外は、実施例12と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+490
H.p.l.c. Rt2.40分
中間体25の形成において(S)−1−フェニルエチルアミンを用いること以外は、実施例12と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+490
H.p.l.c. Rt2.40分
実施例14
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドホルメートGSK268880A
トリフルオロ酢酸(3ml)およびDCM(7ml)の混合物中の中間体33(0.031g)を、大気圧で2時間静置した。反応物を減圧下で濃縮して残渣を得、乾燥MeCN(1ml)中に溶解した。得られた溶液をDIPEA(0.068ml)および(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.023g)で処理し、ついで、大気圧で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(0.01g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+486
H.p.l.c. Rt3.50分
トリフルオロ酢酸(3ml)およびDCM(7ml)の混合物中の中間体33(0.031g)を、大気圧で2時間静置した。反応物を減圧下で濃縮して残渣を得、乾燥MeCN(1ml)中に溶解した。得られた溶液をDIPEA(0.068ml)および(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライド(0.023g)で処理し、ついで、大気圧で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(0.01g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+486
H.p.l.c. Rt3.50分
実施例15
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドホルメートGSK268458A
中間体35および実施例14に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+500
H.p.l.c. Rt2.55分
中間体35および実施例14に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+500
H.p.l.c. Rt2.55分
実施例16
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドホルメートGSK309177A
塩化水素ガスを、無水DCM(30ml)中の塩化亜鉛(1.5g)の懸濁液に、0℃で30分間通した。中間体37(1.0g)を、無水DCM溶液(15ml)として加え、HClガスの添加を、さらに30分間続けた。ついで、反応物を濾過し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジメチルアミン(9mlのTHF中2M溶液)で処理し、得られた混合物を、シールしたチューブ中、75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を分離し、最小限の容量に減少させ、ついで、10%ののメタノール性アンモニアで溶出するSCX SPEクロマトグラフィーにより精製した。さらに質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(4mg)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+486
H.p.l.c. Rt2.44分
塩化水素ガスを、無水DCM(30ml)中の塩化亜鉛(1.5g)の懸濁液に、0℃で30分間通した。中間体37(1.0g)を、無水DCM溶液(15ml)として加え、HClガスの添加を、さらに30分間続けた。ついで、反応物を濾過し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジメチルアミン(9mlのTHF中2M溶液)で処理し、得られた混合物を、シールしたチューブ中、75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を分離し、最小限の容量に減少させ、ついで、10%ののメタノール性アンモニアで溶出するSCX SPEクロマトグラフィーにより精製した。さらに質量指定分取h.p.l.c.により精製して、標題化合物(4mg)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+486
H.p.l.c. Rt2.44分
実施例17
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミドホルメートGSK289388A
中間体38から、実施例16に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c. Rt2.55分
中間体38から、実施例16に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c. Rt2.55分
実施例18
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミドホルメートGSK301071A
中間体39から、実施例16に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+510
H.p.l.c. Rt2.63分
中間体39から、実施例16に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+510
H.p.l.c. Rt2.63分
実施例19
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド
乾燥THF(2ml)中の中間体43(0.052g)の溶液を、0℃で、窒素雰囲気下、THF(1ml)中の2Nのジメチルアミンで処理し、2.5日間撹拌し、ゆっくりと常温に加温した。反応物を窒素流下で蒸発させ、残渣を、300:10:1のDCM:メタノール:0.880アンモニア水溶液で溶出する前処理したシリカSPE(10g)により精製して、標題化合物(0.045g)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.30(3H,d),2.18(6H,s,6H),2.26(1H,m),2.75(1H,m),3.20(1H,m),3.69(1H,t),3.79(1H,m),3.94(1H,m),5.50(1H,bs),7.09(2H,m),7.26(1H,m),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
乾燥THF(2ml)中の中間体43(0.052g)の溶液を、0℃で、窒素雰囲気下、THF(1ml)中の2Nのジメチルアミンで処理し、2.5日間撹拌し、ゆっくりと常温に加温した。反応物を窒素流下で蒸発させ、残渣を、300:10:1のDCM:メタノール:0.880アンモニア水溶液で溶出する前処理したシリカSPE(10g)により精製して、標題化合物(0.045g)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ:1.30(3H,d),2.18(6H,s,6H),2.26(1H,m),2.75(1H,m),3.20(1H,m),3.69(1H,t),3.79(1H,m),3.94(1H,m),5.50(1H,bs),7.09(2H,m),7.26(1H,m),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
実施例20
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(エチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体43およびTHF中の2Mエチルアミンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+490
H.p.l.c. Rt2.56分
1H NMR (CDCl3)δ:1.07(3H,t),1.31(3H,d),2.26(1H,m),2.42−2.57(2H,m),2.75(1H,m),3.68(1H,m),3.77(2H,m),3.93(1H,m)7.12(2H,m),7.26(1H,m),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
中間体43およびTHF中の2Mエチルアミンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+490
H.p.l.c. Rt2.56分
1H NMR (CDCl3)δ:1.07(3H,t),1.31(3H,d),2.26(1H,m),2.42−2.57(2H,m),2.75(1H,m),3.68(1H,m),3.77(2H,m),3.93(1H,m)7.12(2H,m),7.26(1H,m),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
実施例21
6−クロロ−N−[1−(4−{1−[エチル(メチル)アミノ]エチル}−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体43およびエチルメチルアミンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c. Rt2.55分
1H NMR (CDCl3)δ:1.02(3H,bm),1.30(3H,bm),2.18(3H,bs),2.26(1H,m),2.35(1H,bm),2.49(1H,bm),2.75(1H,m),3.52(1H,bm),3.69(1H,m),3.78(1H,m),3.94(1H,m),5.45(1H,bm),7.12(2H,m),7.26(1H,m),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
中間体43およびエチルメチルアミンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c. Rt2.55分
1H NMR (CDCl3)δ:1.02(3H,bm),1.30(3H,bm),2.18(3H,bs),2.26(1H,m),2.35(1H,bm),2.49(1H,bm),2.75(1H,m),3.52(1H,bm),3.69(1H,m),3.78(1H,m),3.94(1H,m),5.45(1H,bm),7.12(2H,m),7.26(1H,m),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
実施例22
6−クロロ−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体43および(1−メチルエチル)アミンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c. Rt2.59分
1H NMR (CDCl3)δ:1.00(6H,m),1.30(3H,d),2.27(1H,m),2.61(1H,m),2.75(1H,m),3.68(1H,m),3.79(1H,m),3.91(2H,m),7.12(2H,m),7.26(1H,m),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
中間体43および(1−メチルエチル)アミンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c. Rt2.59分
1H NMR (CDCl3)δ:1.00(6H,m),1.30(3H,d),2.27(1H,m),2.61(1H,m),2.75(1H,m),3.68(1H,m),3.79(1H,m),3.91(2H,m),7.12(2H,m),7.26(1H,m),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
実施例23
6−クロロ−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体43およびメチル(1−メチルエチル)アミンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+518
H.p.l.c. Rt2.58分
1H NMR (CDCl3)δ:1.14(3H,d),2.02(2H,m),2.26(1H,m),2.74(1H,m),3.13(4H,m),3.24(1H,m),3.68(1H,m),3.78(1H,m),3.93(1H,m),5.45(1H,bs),7.12(2H,m),7.26(m,1H),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
中間体43およびメチル(1−メチルエチル)アミンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+518
H.p.l.c. Rt2.58分
1H NMR (CDCl3)δ:1.14(3H,d),2.02(2H,m),2.26(1H,m),2.74(1H,m),3.13(4H,m),3.24(1H,m),3.68(1H,m),3.78(1H,m),3.93(1H,m),5.45(1H,bs),7.12(2H,m),7.26(m,1H),7.57(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
実施例24
N−(1−{4−[1−(1−アゼチジニル)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−6−クロロ−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体43およびアゼチジンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+502
H.p.l.c. Rt2.55分
1H NMR (CDCl3)δ:0.95(6H,m),1.26(3H,d),2.10(3H,s),2.26(1H,m),2.75(1H,m),2.90(1H,m),3.59(1H,m),3.68(1H,m),3.79(1H,m),3.93(1H,m),7.10(2H,m),7.24(m,1H),7.58(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
中間体43およびアゼチジンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+502
H.p.l.c. Rt2.55分
1H NMR (CDCl3)δ:0.95(6H,m),1.26(3H,d),2.10(3H,s),2.26(1H,m),2.75(1H,m),2.90(1H,m),3.59(1H,m),3.68(1H,m),3.79(1H,m),3.93(1H,m),7.10(2H,m),7.24(m,1H),7.58(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
実施例25
6−クロロ−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体43およびピロリジンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+516
H.p.l.c. Rt2.65分
1H NMR (CDCl3)δ:1.35(3H,d),1.76(4H,bm),2.26(1H,m),2.38(2H,bm),2.51(2H,bm),2.74(1H,m),3.17(1H,m),3.68(1H,m),3.79(1H,m),3.93(1H,m),5.45(1H,bs),7.13(2H,m),7.24(1H,m),7.58(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
中間体43およびピロリジンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+516
H.p.l.c. Rt2.65分
1H NMR (CDCl3)δ:1.35(3H,d),1.76(4H,bm),2.26(1H,m),2.38(2H,bm),2.51(2H,bm),2.74(1H,m),3.17(1H,m),3.68(1H,m),3.79(1H,m),3.93(1H,m),5.45(1H,bs),7.13(2H,m),7.24(1H,m),7.58(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
実施例26
6−クロロ−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(1−ピペリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド
中間体43およびピペリジンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+530
H.p.l.c. Rt2.68分
1H NMR (CDCl3)δ:1.29(3H,d),1.38(2H,m),1.54(4H,m),2.21−2.42(5H,bm),2.75(1H,m),3.35(1H,m),3.67(1H,m),3.79(1H,m),3.93(1H,m),5.45(1H,bs),7.11(2H,m),7.23(1H,m),7.58(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
中間体43およびピペリジンから、実施例19に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+530
H.p.l.c. Rt2.68分
1H NMR (CDCl3)δ:1.29(3H,d),1.38(2H,m),1.54(4H,m),2.21−2.42(5H,bm),2.75(1H,m),3.35(1H,m),3.67(1H,m),3.79(1H,m),3.93(1H,m),5.45(1H,bs),7.11(2H,m),7.23(1H,m),7.58(1H,dd),7.93(4H,m),8.49(1H,s)
実施例27
5’−クロロ−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド
中間体6および5’−クロロ−2,2’−ビチオフェン−5−スルホニルクロライドから、実施例1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+528
H.p.l.c. Rt2.66分
中間体6および5’−クロロ−2,2’−ビチオフェン−5−スルホニルクロライドから、実施例1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+528
H.p.l.c. Rt2.66分
実施例28
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドホルメート
GSK327023A)
中間体48および(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライドから、実施例6に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+454
H.p.l.c. Rt2.39分
1H NMR (MeOD−d3)1.70(3H,d),2.08(1H,m),2.63(1H,m),2.72(6H,s),3.85(2H,m),4.33(1H,m),4.40(1H,m),6.91(1H,d),7.00(1H,d),7.22(1H,d),7.50(1H,d),7.52(2H,d)7.79(2H,d),8.40(1H,bs)
GSK327023A)
中間体48および(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライドから、実施例6に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+454
H.p.l.c. Rt2.39分
1H NMR (MeOD−d3)1.70(3H,d),2.08(1H,m),2.63(1H,m),2.72(6H,s),3.85(2H,m),4.33(1H,m),4.40(1H,m),6.91(1H,d),7.00(1H,d),7.22(1H,d),7.50(1H,d),7.52(2H,d)7.79(2H,d),8.40(1H,bs)
実施例29
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミドホルメート
(GSK319326A)
中間体49および(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライドから、実施例6に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+454
H.p.l.c. Rt2.38分
1H NMR (MeOD−d3)1.70(3H,d),2.08(1H,m),2.63(1H,m),2.74(6H,s),3.85(2H,m),4.33(1H,m),4.43(1H,m),6.91(1H,d),7.00(1H,d),7.22(1H,d),7.50(1H,d),7.52(2H,d)7.79(2H,d),8.37(1H,bs)
(GSK319326A)
中間体49および(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホニルクロライドから、実施例6に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+454
H.p.l.c. Rt2.38分
1H NMR (MeOD−d3)1.70(3H,d),2.08(1H,m),2.63(1H,m),2.74(6H,s),3.85(2H,m),4.33(1H,m),4.43(1H,m),6.91(1H,d),7.00(1H,d),7.22(1H,d),7.50(1H,d),7.52(2H,d)7.79(2H,d),8.37(1H,bs)
実施例30(GSK324496A)
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミドホルメート
中間体48および6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライドから、実施例8に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+478
H.p.l.c. Rt2.58分
1H NMR (MeOD−d3)1.69(3H,d),1.99(1H,m),2.51(1H,m),2.73(6H,s),3.80(2H,m),4.41(2H,m),7.46(1H,m),7.49(2H,d),7.74(2H,d),7.92(1H,d),8.01(2H,m),8.31(1H,bs)
中間体48および6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライドから、実施例8に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+478
H.p.l.c. Rt2.58分
1H NMR (MeOD−d3)1.69(3H,d),1.99(1H,m),2.51(1H,m),2.73(6H,s),3.80(2H,m),4.41(2H,m),7.46(1H,m),7.49(2H,d),7.74(2H,d),7.92(1H,d),8.01(2H,m),8.31(1H,bs)
実施例31
(GSK319341A)
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミドホルメート
中間体49および6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライドから、実施例8に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+478
H.p.l.c. Rt2.58分
1H NMR (MeOD−d3)1.69(3H,d),2.01(1H,m),2.51(1H,m),2.72(6H,s),3.80(2H,m),4.42(2H,m),7.47(1H,m),7.49(2H,d),7.74(2H,d),7.91(1H,d),8.01(2H,m),8.37(1H,bs)
(GSK319341A)
中間体49および6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライドから、実施例8に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+478
H.p.l.c. Rt2.58分
1H NMR (MeOD−d3)1.69(3H,d),2.01(1H,m),2.51(1H,m),2.72(6H,s),3.80(2H,m),4.42(2H,m),7.47(1H,m),7.49(2H,d),7.74(2H,d),7.91(1H,d),8.01(2H,m),8.37(1H,bs)
実施例32
(GSK259556A)
(1E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−プロペン−1−スルホンアミドホルメート
中間体55および(1E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−1−プロペン−1−スルホニルクロライドを用いて、実施例6に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c. Rt2.49分
1H NMR (MeOD−d3)δ1.65(3H,d),2.21(1H,m),2.47(3H,d),2.67(1H,m),2.72(6H,s),3.70(1H,bm),3.79(1H,m),4.33(1H,bm),4.46(1H,dd),6.93(1H,bm),6.97(1H,d),7.26(1H,d),7.31(2H,bm),8.19(1H,bs)
(GSK259556A)
中間体55および(1E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−1−プロペン−1−スルホニルクロライドを用いて、実施例6に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c. Rt2.49分
1H NMR (MeOD−d3)δ1.65(3H,d),2.21(1H,m),2.47(3H,d),2.67(1H,m),2.72(6H,s),3.70(1H,bm),3.79(1H,m),4.33(1H,bm),4.46(1H,dd),6.93(1H,bm),6.97(1H,d),7.26(1H,d),7.31(2H,bm),8.19(1H,bs)
実施例33
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミドホルメート(GSK259555A)
中間体55および6−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロライドから、実施例8に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+514
H.p.l.c. Rt2.57分
1H NMR (MeOD−d3)δ1.65(3H,m),2.12(1H,m),2.55(1H,m),2.72(6H,s),3.64(1H,bm),3.73(1H,m),4.38(1H,bm),4.48(1H,dd),7.31(2H,bm),7.45(1H,d),7.91(1H,d),8.00(2H,bm),8.20(1H,bs)
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミドホルメート(GSK259555A)
質量スペクトル:実測値:MH+514
H.p.l.c. Rt2.57分
1H NMR (MeOD−d3)δ1.65(3H,m),2.12(1H,m),2.55(1H,m),2.72(6H,s),3.64(1H,bm),3.73(1H,m),4.38(1H,bm),4.48(1H,dd),7.31(2H,bm),7.45(1H,d),7.91(1H,d),8.00(2H,bm),8.20(1H,bs)
Xa因子の阻害についてのインビトロアッセイ
本発明の化合物を、蛍光発生的基質としてRhodamine110、ビス−(CBZ−グリシリルグリシリル−L−アルギニンアミドを使用して蛍光発生性アッセイにおいてヒトXa因子を阻害する能力により測定したそれらのXa因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで10mM原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒトXa因子(最終濃度0.0003U.ml−1)を含有する、50mMのトリス−HCl、150mMのNaCl、5mMのCaCl2からなるバッファー(pH7.4)を使用して室温で行った。化合物および酵素を15分間プレインキュベートした後、該基質を添加した(最終濃度10μM)。3時間後にH−D−Phe−Pro−Arg−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。LJL−Analyst蛍光光度計を使用して、485nm励起/535nm発光と共に蛍光をモニターした。ActivityBase(登録商標)およびXLfit(登録商標)を使用してデータを分析してIC50値を得た。
本発明の化合物を、蛍光発生的基質としてRhodamine110、ビス−(CBZ−グリシリルグリシリル−L−アルギニンアミドを使用して蛍光発生性アッセイにおいてヒトXa因子を阻害する能力により測定したそれらのXa因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで10mM原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒトXa因子(最終濃度0.0003U.ml−1)を含有する、50mMのトリス−HCl、150mMのNaCl、5mMのCaCl2からなるバッファー(pH7.4)を使用して室温で行った。化合物および酵素を15分間プレインキュベートした後、該基質を添加した(最終濃度10μM)。3時間後にH−D−Phe−Pro−Arg−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。LJL−Analyst蛍光光度計を使用して、485nm励起/535nm発光と共に蛍光をモニターした。ActivityBase(登録商標)およびXLfit(登録商標)を使用してデータを分析してIC50値を得た。
Ki値の算出:
Ki=IC50/(1+[基質]/Km)
上記アッセイについてのKi値は、IC50値を1.6で割ることにより得ることができる。
Ki=IC50/(1+[基質]/Km)
上記アッセイについてのKi値は、IC50値を1.6で割ることにより得ることができる。
上記したインビトロアッセイにより試験したすべての合成実施例化合物は、Xa因子阻害活性を示した。好ましくは、化合物は、1μM未満のKi値を有する。より好ましくは、化合物は、0.1μM未満のKi値を有する。最も好ましくは、化合物は、10nM(実施例1〜18)未満のKi値を有する。
プロトロンビン時間(PT)の測定方法
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して(9:1の割合)、最終濃度0.38%のクエン酸塩を得た。クエン酸処理した血液試料を4℃にて1200×gで20分間遠心分離して血漿を得、使用まで−20℃で貯蔵した。PT分析は、4人の別個のドナー(2人の男性および2人の女性)からプールした血漿を用いて行った。
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して(9:1の割合)、最終濃度0.38%のクエン酸塩を得た。クエン酸処理した血液試料を4℃にて1200×gで20分間遠心分離して血漿を得、使用まで−20℃で貯蔵した。PT分析は、4人の別個のドナー(2人の男性および2人の女性)からプールした血漿を用いて行った。
PT試験は、BCS凝固測定装置(BCS Coagulation Analyzer)(Dade Behring)を用いて行った。アッセイに関して、0.03〜100μMの濃度の50μlの血漿含有試験化合物(結晶中1%のDMSOを含有する100μMの貯蔵液から調製した)を、100μlのトロンボプラスチンCプラス(Thromboplastin C Plus)(Dade Behring)と合した。試薬を添加して、405nmでの吸光度を測定し、血餅形成までの時間を測定した(ヒトの血漿に関する正常範囲は10.6〜12.4秒)。
上記したアッセイにより試験したすべての合成実施例化合物は、活性を示した。
上記したアッセイにより試験したすべての合成実施例化合物は、活性を示した。
一般的な精製および分析方法
LC/MS法
Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3μm、3.3cm×4.6mmID)にて、水中の0.1%HCO2Hおよび0.01Mの酢酸アンモニウム(溶媒A)、および水中の95%のMeCNおよび0.05%のHCO2H(溶媒B)を用いて、流速3ml/分で、0−0.7分:0%のB;0.7−4.2分:0→100%B;4.2−5.3分:100%のB;5.3−5.5分:100→0%のBの勾配溶離(系1)を使用して溶離して分析HPLCを行った。Fisons VG Platform質量分析計にてエレクトロスプレー陽イオン化法[ES+veでMH+およびM(NH4)+分子イオンを得る]またはエレクトロスプレー陰イオン化法[ES−veで(M−H)−分子イオンを得る]を用いて質量スペクトル(MS)を記録した。
LC/MS法
Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3μm、3.3cm×4.6mmID)にて、水中の0.1%HCO2Hおよび0.01Mの酢酸アンモニウム(溶媒A)、および水中の95%のMeCNおよび0.05%のHCO2H(溶媒B)を用いて、流速3ml/分で、0−0.7分:0%のB;0.7−4.2分:0→100%B;4.2−5.3分:100%のB;5.3−5.5分:100→0%のBの勾配溶離(系1)を使用して溶離して分析HPLCを行った。Fisons VG Platform質量分析計にてエレクトロスプレー陽イオン化法[ES+veでMH+およびM(NH4)+分子イオンを得る]またはエレクトロスプレー陰イオン化法[ES−veで(M−H)−分子イオンを得る]を用いて質量スペクトル(MS)を記録した。
外部標準としてテトラメチルシランを使用し、Bruker DPX 400MHz分光計を使用して1H NMR スペクトルを記録した。
Biotage(登録商標)クロマトグラフィーは、Dyax Corporationにより販売されている装置(Flash 40iまたはFlash 150iのいずれか)、およびKPSil(登録商標)でプレパックされたカートリッジを使用して行われる精製を意味する。
質量指定分取h.p.l.c.は、水中の0.1%HCO2Hおよび95%MeCN、5%水(0.5%HCO2H)を用いて、流速8ml・分−1で、0−1.0分:5%B;1.0−8.0分:5→30%B;8.0−8.9分:30%B;8.9−9.0分:30→95%B;9.0−9.9分:95%B;9.9−10分:95→0%Bの勾配溶離条件(系2)を使用して、HPLCABZ+5μmカラム(5cm×10mmi.d.)にて高速液体クロマトグラフィーにより物質を精製する方法を意味する。目的の質量の検出時にVG Platform Mass SpectrometerによりGilson202−フラクションコレクターを始動させた。
疎水性フリットは、Whatmanにより販売されている濾過チューブを意味する。
SPE(固相抽出)は、International Sorbent Technology Ltd.により販売されているカートリッジを意味する。シリカSPEおよびSCX SPEを用いた。
Chiralpak ODおよびChiralcel OJの内径は、0.46×25cmである。
RediSep(登録商標)シリカは、ISCO Inc.により販売されている予備充填シリカカートリッジである。
Combi FlashR Companion(登録商標)は、ISCO Inc.により販売されている自動合成系である。
SPE(固相抽出)は、International Sorbent Technology Ltd.により販売されているカートリッジを意味する。シリカSPEおよびSCX SPEを用いた。
Chiralpak ODおよびChiralcel OJの内径は、0.46×25cmである。
RediSep(登録商標)シリカは、ISCO Inc.により販売されている予備充填シリカカートリッジである。
Combi FlashR Companion(登録商標)は、ISCO Inc.により販売されている自動合成系である。
Claims (12)
- 式(I):
R1は:
Zは、任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである)
から選択される基であり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキル、−CO2C1−4アルキルまたは−C1−3アルキルCO2Hであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、−C1−6アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよい、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Sヘテロ原子はOにより置換されていてもよく、すなわち、S(O)nであってもよく;
nは、0〜2であり;
Xは、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)Rfおよび−C(O)NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5または6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり;
Reは、水素または−C1−6アルキルであり;
Rfは、−C1−6アルキルであり;
Yは、−C(Rx)(Rz)C0−2アルキルNRcRd基であり;
Rxは、ハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
Rzは、水素またはハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、4、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。 - R2が水素である、請求項1または請求項2記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- Xが、ハロゲン、−C1−4アルキルおよび−NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基である、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- Yが−C(Rx)(Rz)NRcRd基である、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R1が:
Zは、任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Tは、S、OまたはNHである]
から選択され;
R2が、水素、−C1−6アルキル、−C1−3アルキルCONRaRb、−C1−3アルキルCO2C1−4アルキル、−CO2C1−4アルキルまたは−C1−3アルキルCO2Hであり;
RaおよびRbが、独立して、水素、−C1−6アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよい、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、5、6または7員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Sヘテロ原子はOにより置換されていてもよく、すなわち、S(O)nであってもよく;
Xが、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−CN、−CF3、−NRaRb、−C0−4アルキルORe、−C(O)Rfおよび−C(O)NRaRbから選択される0〜2個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはO、NまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5−または6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり;
Reが、水素または−C1−6アルキルであり;
Rfが、−C1−6アルキルであり;
Yが、−C(Rx)(Rz)C0−2アルキルNRcRd基であり;
Rxが、ハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
Rzが、水素、またはハロゲンにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、CF3、−CH2CF3)であり;
RcおよびRdは、独立して、水素、−C1−6アルキル、−C1−4アルキルOHであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、C1−4アルキルにより置換されていてもよく、O、NまたはSから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、5または6員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する、
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。 - (E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]エテンスルホンアミド;
(E)−N−{1−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−2−(5−クロロ−2−チエニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(エチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(4−{1−[エチル(メチル)アミノ]エチル}−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−[1−(2−フルオロ−4−{1−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;
N−(1−{4−[1−(1−アゼチジニル)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−6−クロロ−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{2−フルオロ−4−[1−(1−ピペリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2−ナフタレンスルホンアミド;
5’−クロロ−N−((3S)−1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
(E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)エテンスルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1S)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
6−クロロ−N−((3S)−1−{4−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
(1E)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−プロペン−1−スルホンアミド;
6−クロロ−N−(1−{4−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。 - 治療において用いるための、請求項1〜7いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- 請求項1〜7いずれか1項記載の化合物および/またはその医薬上許容される誘導体を、少なくとも1個の医薬担体および/または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
- Xa因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における、請求項1〜7いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
- Xa因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜7いずれか1項記載の化合物および/またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
- 式(I)で示される化合物の製造方法であって:
(a)式(II)で示される化合物またはその酸付加塩を、Vが適当な脱離基である式(III):
または:
(b)式(XIII):
または:
(c)R2が水素である式(I)で示される化合物を、式(XVII):
で示される化合物と反応させ、ついで、任意に、適当な場合アルキル保護基を除去すること、
または:
(d)式(XXV):
で示される化合物および/またはその酸付加塩を、Vが適当な脱離基である式(III):
または:
(e)式(XXXV):
で示される化合物を、塩化亜鉛の存在下塩化水素で処理し、ついで、HNRcRdと反応させること;
または:
(f)式(XXXVIII):
で示される化合物を、HNRcRdと反応させることを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0314369A GB0314369D0 (en) | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Chemical compounds |
GB0405774A GB0405774D0 (en) | 2004-03-15 | 2004-03-15 | Compounds |
PCT/EP2004/006604 WO2004110997A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-06-17 | 3- sulfonylamino- pyrrolidine- 2- one derivatives as inhibitors of factor xa |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006527732A true JP2006527732A (ja) | 2006-12-07 |
Family
ID=33554156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006515994A Withdrawn JP2006527732A (ja) | 2003-06-19 | 2004-06-17 | Xa因子の阻害剤としての3−スルホニルアミノ−ピロリジン−2−オン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7235544B2 (ja) |
EP (1) | EP1641752A1 (ja) |
JP (1) | JP2006527732A (ja) |
AR (1) | AR044805A1 (ja) |
TW (1) | TW200524858A (ja) |
WO (1) | WO2004110997A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0314370D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2006108709A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Glaxo Group Limited | 3-sulfonylamino-pyrrolidine-2-one derivatives as factor xa inhibitors |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5202344A (en) | 1990-12-11 | 1993-04-13 | G. D. Searle & Co. | N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists |
US6034093A (en) | 1995-06-07 | 2000-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
US5731315A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds |
US5958918A (en) * | 1995-06-07 | 1999-09-28 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds |
US5827875A (en) | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
CA2413241A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
KR20030044013A (ko) | 2000-10-20 | 2003-06-02 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 알파-아릴 에탄올아민 및 이들의 베타-3 아드레날린성수용체 작용제로서의 용도 |
US6710058B2 (en) | 2000-11-06 | 2004-03-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors |
US6348600B1 (en) | 2001-02-20 | 2002-02-19 | Toray Industries, Inc. | Methods for making optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivative |
WO2002080853A2 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic inhibitors of factor xa |
GB0127568D0 (en) * | 2001-11-16 | 2002-01-09 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0130705D0 (en) * | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
2004
- 2004-06-17 JP JP2006515994A patent/JP2006527732A/ja not_active Withdrawn
- 2004-06-17 TW TW093117413A patent/TW200524858A/zh unknown
- 2004-06-17 US US10/561,328 patent/US7235544B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-17 EP EP04740050A patent/EP1641752A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-17 AR ARP040102116A patent/AR044805A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-17 WO PCT/EP2004/006604 patent/WO2004110997A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR044805A1 (es) | 2005-10-05 |
WO2004110997A1 (en) | 2004-12-23 |
EP1641752A1 (en) | 2006-04-05 |
TW200524858A (en) | 2005-08-01 |
US7235544B2 (en) | 2007-06-26 |
US20060178419A1 (en) | 2006-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4624982B2 (ja) | 血栓症の処置のための凝固因子Xa阻害剤としての1−N−(フェニル)−2−N−(フェニル)ピラゾリジン−1,2−ジカルボキサミド誘導体 | |
EA011245B1 (ru) | Амиды карбоновых кислот в качестве ингибиторов фактора ха | |
HUT70039A (en) | Cyclic imino derivatives, process for preparing tkereof, and the pharmaceutical compositions comprising same compounds | |
WO2001096331A1 (en) | Lactam inhibitors of factor xa and method | |
US7179835B2 (en) | 2-(3-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamides as factor xa inhibitors | |
JP2006515840A (ja) | トロンビンおよびxa因子の阻害剤としてのピロリジン−2−オン誘導体 | |
JP2006527732A (ja) | Xa因子の阻害剤としての3−スルホニルアミノ−ピロリジン−2−オン誘導体 | |
US7482374B2 (en) | Pyrrolidine-2-ones as Factor Xa inhibitors | |
JP2008501746A (ja) | ベンズイミダゾール、それらの製造方法、及び医薬としての使用 | |
US7329685B2 (en) | 1-Phenyl-2-oxo-3-sulfonylamino-pyrrolidine derivatives and related compounds as factor Xa inhibitors for the treatment of acute vascular diseases | |
JP2006527728A (ja) | Xa因子の阻害剤としての2−ピロリドン誘導体およびその使用 | |
JP2009517351A (ja) | 化学物質 | |
US20070249705A1 (en) | N-(1-(2,3-Dihydro-1H-Inden-5Yl)-2-Oxo-3-Pyrrolidinyl)-Sulfonamide Derivatives for Use as Factor Xa Inhibitors | |
RU2339634C2 (ru) | Кристаллическая форма | |
MXPA99007603A (en) | Antitromboti agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070618 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090430 |