DE69912379T2

DE69912379T2 - Antithrombosemittel

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Publication number: DE69912379T2
Application number: DE69912379T
Authority: DE
Inventors: Julian Sandwich Blagg; Alan Daniel Sandwich Brown; Elisabeth Colette Louise Sandwich Gautier; Julian Duncan Sandwich Smith; Andrew Brian Sandwich McElroy
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-07-28
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2019-07-29
Also published as: CA2280279C; US6180627B1; ES2209337T3; DK0997474T3; EP0997474A1; EP0997474B1; JP3258297B2; ATE253076T1; DE69912379D1; CA2280279A1; BR9903628A; PT997474E; JP2000063380A

Description

Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Indol-, Indazol- und Benzimidazolderivaten, die antithrombotische Mittel darstellen, mit einem Nutzen auf einer Vielzahl von therapeutischen Gebieten, einschließlich der Verhinderung und/oder Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT) nach Operation, schwerer medizinischer Krankheit, Paralyse, Bösartigkeit, längerem Immobilisierungstrauma, Anwendung eines Gips-Verbands an den unteren Gliedmaßen oder bei Brüchen der unteren Gliedmaßen oder Becken, wiederkehrender DVT, DVT während der Schwangerschaft, wenn es eine Vorgeschichte davon gibt, Wiederverschluss nach thrombolytischer Therapie, chronischer arterieller Verstopfung, peripherer vaskulärer Erkrankung, akutem Herzinfarkt, instabiler Angina, atrialer Fibrillation, thrombotischem Schlag, transienten Ischämieattacken, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Gerinnung in extrakorporalen Kreisläufen, Verstopfung von arteriovenösen Verzweigungen und Blutgefäßimplantaten (einschließlich Koronararterien-Bypassimplantaten) und Restenose und Verstopfung nach Angioplastik. Sie haben ebenfalls Anwendbarkeit als ein Hilfsmittel bei der thrombolytischen Therapie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame und selektive Inhibitoren von Thrombin, welches das letzte Serinproteaseenzym in der Gerinnungskaskade ist. Die primäre Funktion von Thrombin ist die Spaltung von Fibrinogen zur Erzeugung von Fibrin, welches lineare unlösliche Polymere bildet, die wiederum durch Faktor XIIIa vernetzt sind, selbst aktiviert durch Thrombin. Zusätzlich reguliert Thrombin seine Eigenproduktion durch Aktivierung von Faktoren V und VIII frühzeitiger in der Kaskade. Es hat ebenfalls wichtige Wirkungen auf dem Zellniveau, wo es auf spezifische Rezeptoren wirkt, um Thrombozytenaggregation, endotheliale Zellaktivierung und Fibroplastenproliferation zu verursachen. Somit hat Thrombin eine zentrale regulatorische Rolle bei der Hämostase und Thrombusbildung.
Wirksame selektive und oral bioverfügbare Thrombininhibitoren stellen somit natürlich ein attraktives Ziel für die zweckmäßige therapeutische Bekämpfung von Thrombose dar. Zusätzlich verursacht Thrombin stark Neuritretraktion und deshalb ist ein Thrombininhibitor von potenziellem therapeutischem Nutzen bei der Behandlung von akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen. Weiterhin sind die hierin offenbarten Verbindungen von potenziellem Wert bei der Behandlung von entzündlichen Störungen und Narbenbildung und bei der Wundheilung.
Aufgrund ihres Potenzials, Argininderivate als Substrat nachzuahmen, wurden sie als Thrombininhibitoren erforscht und diese Arbeit führte zum Auffinden von Argatroban (siehe Cardiovascular Drug Rev., 1991, 9, 247). Andere Forschungsgruppen wiederum haben versucht, die basische Argininfunktion in alternativen Strukturen zu exprimieren; beispielsweise offenbart WO-A-95/13274 Amidinophenylalanin- und Amidinopyri-dylalaninderivate als antithrombotische Mittel. Weitere Variationen über das Thema von Argininnachahmung unter Thrombininhibitoren werden unter anderem durch die Guanidinyl- und Amidinyl-substituierten heterocyclischen Verbindungen, offenbart in EP-A-0623595, wiedergegeben. Im Allgemeinen haben jedoch Verbindungen, die basische Arginin-, Amidin- oder Guanidinfunktion enthalten, schlechte orale Bioverfügbarkeit und sind schlecht selektiv, da sie Trypsin sowie Thrombin inhibieren.
Thrombininhibitoren, die ein 3-Amino-2-pyridonacetamidtemplat enthalten, wurden von Corvas Int. Inc. in der PCT-Patentveröffentlichung WO 96/18644 und COR Therapeutics Inc in WO 98/16547 offenbart. Verbindungen des innerhalb WO 96/18644 und WO 98/16547 offenbarten Typs enthalten eine Guanidinofunktion als eine Argininnachahmung und sind wahr scheinlich irreversible Inhibitoren von Thrombin aufgrund des Vorliegens eines Aldehyds oder eines aktivierten Carbonylfragments.
Thrombininhibitoren, die ein 3-Amino-2-pyridon- oder Pyrazinonacetamidfragment enthalten und eine Argininnachahmung, die nicht Guanidin oder Amidin darstellt, wurden von Merck in den PCT-Anmeldungen WO 97/40024, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/09987, WO 99/11267 und in Bioorg. Med. Chem. Letters 1997, 7, S. 1497; 1998, 8, S. 1719, 1998, 8, S. 817, offenbart.
Die Erfinder haben nun eine Klasse von basischen oder schwach basischen bicyclischen heterocyclischen Argininnachahmern gefunden, die stark wirksame, selektive, reversible Thrombininhibitoren mit guter oraler Bioverfügbarkeit darstellen.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
worin:
R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt;
R² Wasserstoff, Methyl oder CF₃ darstellt;
R³ Wasserstoff oder Methyl darstellt;
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl darstellt;
R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl darstellt;
R⁶ C₁-C₆-Alkyl C₃-C₆ Carbocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, darstellt oder R⁵ und R⁶ zusammen eine überbrückende Kette, enthaltend 2 oder 3 Kohlenstoffatome, bilden;
Y Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methyl oder CF₃ darstellt;
V C oder N darstellt;
W und X unabhängig CH oder N darstellen;
R⁷-B-A ausgewählt ist aus den nachstehenden Resten:
worin
R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Perfluor-C₁-C₄-alkyl, OC₁-C₄-Alkyl, Perfluor-OC₁-C₄-alkyl, Fluor oder Chlor darstellt,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette, oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, worin, wenn der Ring 6-gliedrig ist, er gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein zusätzliches Stickstoffatom, das als N(R¹²) vorliegt, enthalten kann; worin R¹² Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette, darstellt;
R¹³ und R¹⁴ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette, darstellen oder R¹³ und R¹⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 6-gliedrigen carbocyclischen gesättigten Ring bilden;
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ei nen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
R¹⁷ ausgewählt ist aus einem oder mehreren von C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Carbocyclyl oder C₃-C₆-Carbocyclyl-C₁-C₄-alkyl, wobei Carbocyclyl Null, eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, worin das Alkyl oder der Carbocyclus gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, und weiterhin gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Fluor, oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Alkylkette oder am Ende der Kette;
R¹⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und Perfluor-C₁-C₆-alkyl, worin das Alkyl gegebenenfalls ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette enthält; oder
v 0 oder 1 ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
In der vorstehend genannten Definition können, sofern nicht anders ausgewiesen, Alkyl- und Alkoxygruppen mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Hierin bedeutet ein C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkylenthaltendes Fragment Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Bu-tyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; und C₁-C₆-Alkyl schließt weiterhin die verschiedenen geradkettigen und verzweigten Pentyl- und Hexylfragmente (obwohl C₁-C₄ bevorzugt ist) ein.
C₃-C₆-Cycloalkyl (nachstehend verwendet) bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclophenyl und Cyclohexyl.
Hierin schließt C₁-C₆-Alkyl, das gegebenenfalls ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette enthält, Einheiten der Formel –(CH₂)_t-O-(CH₂)_u-CH₃, worin t 1 bis 5 ist und u 0 bis 4 ist und in C₁-C₄-Alkyl der gleichen Definition, t 1, 2 oder 3 ist und u 0, 1 oder 2 ist, ein. Die Nachstehenden geben unabhängig bevorzugte Unterklassen der Verbindungen der Formel I wieder.
R² ist Wasserstoff oder Methyl,
R³ ist Wasserstoff,
R⁴ ist Wasserstoff,
R⁵ ist Wasserstoff,
Y ist Wasserstoff, Chlor oder Brom,
V ist C,
R¹⁰ und R¹¹ geben unabhängig Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette, wieder oder R¹⁰ und R¹² bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, worin der Ring, der 6-gliedrig ist, der gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom, das als N(R¹²) vorliegt, enthalten kann.
Vorzugsweise sind die C₃-C₆-Carbocyclyl- und C₃-C₆-Carbocyclyl-C₁-C₄-alkyl-Einheiten von R¹⁷ ein gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl (wie Cyclopentyl) oder C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl (wie Cyclopropylmethyl). Bevorzugter ist R⁷ Cyclopropylmethyl.
Beispiele von Resten werden nachstehend gezeigt:
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die nachstehenden:
(R,S)-2-[3-[(2-Amino-1-benzylethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid;
2-[3-(3-[(Dimethylamino)methyl]phenethylamino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid;
2-[3-Chlor-5-(3-[(dimethylamino)methyl]phenethyl-amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid;
2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid;
2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid;
N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-([3-[(methylamino)methyl]phenethyl]amino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid;
2-[3-{[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(6-methyl-1H-indazol-5-yl)-methyl]acetamid;
2-[3-{[3-(3-Azetidinyl)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid;
N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-{[3-(1-methyl-3-azetidinyl)phenethyl]amino}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid;
2-[3-[(3-{[(2-Methoxyethyl)amino]methyl}phenethyl)-amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H}-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl}-methyl]acetamid;
N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-ylpyrrolidinyl]methyl}amino)-1(2H)-pyrazinyl]acetamid;
N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-[({(2R)-1-[(1-methylcyclopropyl)methyl]pyrrolidinyl}methyl)-amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-(2-Methoxyethyl)pyrrolidinyl]methyl}-amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid;
N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-({[(2R)-1-neopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-(2-Methoxyethyl)pyrrolidinyl]methyl}-amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)-methyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus:
2-[3-(3-[(Dimethylamino)methyl]phenethylamino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid;
2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid;
N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-([3-[(methylamino)methyl]phenethyl]amino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-acetamid;
2-[3-[(3-{[(2-Methoxyethyl)amino)methyl}phenethyl)-amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)-methyl]acetamid;
2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl)acetamid
und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
Natürlich enthalten viele Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Zentren und liegen deshalb in Form von optischen Isomeren vor. Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang auch alle solchen Enantiomeren und Gemische davon, einschließlich racemische Gemische davon, ein. Zusätzlich sind alle möglichen diastereomeren Formen (einzelne Diastereoisomeren und Gemische davon) von Verbindungen der Formel I in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren pharmazeutisch verträglicher Salze und verträglicher Solvate von jeder Einheit, wie nachstehend erläutert, dar. Der Fachmann weiß, dass innerhalb der verschiedenen beschriebenen Verfahren die Reihenfolge der angewendeten Syntheseschritte variiert werden kann und unter anderem von Faktoren, wie der Beschaffenheit der in dem jeweiligen Substrat vorliegenden anderen funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von Schlüsselzwischenprodukten und der anzupassenden Schutzgruppenstrategie (falls vorliegend) abhängen wird. Natürlich werden solche Faktoren auch die Auswahl des Reagenz zur Verwendung in den gleichen Syntheseschritten beeinflussen. Man weiß, dass verschiedene Standardumwandlungen innerhalb bestimmter Verbindungen der Formel (I) andere Verbindungen der Formel (I) bereitstellen werden; Beispiele sind reduktive Alkylierungen von N-unsubstituierten und N-monosubstituierten Aminen mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton und Entalkylierung von N-Methylaminen durch Behandlung mit Chlorameisensäure-α-chlorethylester, gefolgt von Methanolyse.
Darüber hinaus wird der Fachmann Kenntnis haben von Variationen von oder Alternativen zu den nachstehend in den Beispielen und Herstellungsabschnitt beschriebenen Verfahren, die es ermöglichen, die durch Formel (I) definierten Verbindungen zu erhalten.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch verträglicher Salze davon bereitgestellt, umfassend:

(a) Kuppeln einer Säure der Formel (II)
mit einem heterocyclischen Amin der Formel (III)
(b) Kuppeln eines Heterocyclus der Formel (XII)
worin Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, darstellt, mit einem Amin der Formel (V) R⁷-B-A-NH₂ (V)

Allgemeines Verfahren A
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) (Schema I) können durch Kuppeln der Säure (II) mit dem geeigneten heterocyclischen Amin (III) (Schema 1) hergestellt werden. Das Kuppeln kann unter Verwendung von herkömmlichen Amidbindungstechniken, insbesondere jenen von einer Vielzahl von Aminosäurekupplungsvariationen, erreicht werden. Beispielsweise kann die Säure (II) unter Verwendung eines Carbodiimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzo triazolhydrat und/oder einem Katalysator, wie 4-Dimethylaminopyridin, aktiviert werden. Solche Kupplungen können in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylacetamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie N-Methylmorpholin oder N,N-Diisopropylamin, bei 0°C ausgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Hydrolyse oder Hydrierung des Carbonsäureesters und Chlorentfernung aus dem Pyrazinonring (wobei R¹⁷ als Aryleinheit oder Alkyleinheit unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure hydrolyseanfällig ist) hergestellt werden. Diese Umwandlung kann durch einen einzelnen Schritt erreicht werden, worin der Carbonsäureester durch katalytische Hydrierung entfernt wird (beispielsweise R¹⁷ = Benzyl). Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R¹⁷ = Benzyl, durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Pearlman-Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre (vorzugsweise 60 psi) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, bei Raumtemperatur für 2 bis 24 Stunden erhalten werden. Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) Esterhydrolyse gemäß einer Vielzahl von Verfahren, die gegenwärtig zugänglich sind, unterzogen werden, beispielsweise Behandlung mit Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid in einem Gemisch von Methanol, THF und Wasser bei Raumtemperatur. Anschließende Reduktion des Pyrazinonchlorsubstituenten kann durch Behandlung mit einem geeigneten aktiven Metallkatalysator beispielsweise unter einer Wasserstoffatmosphäre ausgeführt werden: Pearlman-Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre wie vorstehend beschrieben oder durch Übertragungshydrierungsmethodologie beispielsweise: Behandlung mit Ammoniumformiat in Methanol, Ethanol oder Isopropanol in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit einem primären Amin (V) in einem Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester oder THF, unter Rückfluss für 6 bis 24 Stunden in Gegenwart einer geeigneten tertiären Aminbase, beispielsweise Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können aus einem geeigneten Esterderivat von Glycin (VIII) gemäß dem Verfahren von Hoornaert (J. Het. Chem. 1983, 20, 919) hergestellt werden.
Schema 1
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) (Schema 2) hergestellt werden. Eine solche Reduktion kann mit einer Vielzahl von Reagenzien, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff über Raney-Nickel-Katalyse, durchgeführt werden. Bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung von Raney-Nickel mit Methanol als Lösungsmittel, welches 20% Ammoniak enthält. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von bis zu 50°C in einem Autoklaven, beschickt mit Wasser Stoff, bei einem Druck bis zu 50 bar ausgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) , worin W = CH, V = C und R¹ = R² = R³ = R⁴ = H, sind kommerziell zugänglich, obwohl Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) , worin W = N oder CH, V = C oder N, R¹ = R² = R⁴ = H und R³ = Me, aus der Vorstufe (X) gemäß dem Verfahren von H. D. Porter und W. D. Peterson hergestellt werden können (Org. Synthesis, Coll. Bd. III S. 660).
Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin W = CH, V = C, R² = CH₃ und R¹ = R³ = R⁴ = H, können aus kommerziell erhältlichem 5-Cyano-1H-indol durch Formylierung an der 3-Position gemäß dem Verfahren von P. N. James und H. R. Snyder (Org. Synthesis Coll. Bd. IV, S. 539), gefolgt von gleichzeitiger Reduktion der Formyl- und Cyanogruppen, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, hergestellt werden.
Schema 2
Allgemeines Verfahren B
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) (Schema 3) beinhaltet Chlorentfernung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) durch Reduktion. Typischerweise kann dieses Verfahren durch Behandlung mit einem geeigneten aktiven Metallkatalysator, beispielsweise einem Pearlman-Katalysator, unter einer Wasserstoffatmosphäre, wie vorstehend beschrieben (Allgemeines Verfahren A), oder durch Übertragungshydrierungsmethodologie, beispielsweise Behandlung mit Ammoniumformiat in Methanol, Ethanol oder Isopropanol, in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator durchgeführt wer den (Allgemeines Verfahren A). In Schema 3 wurde Y als Chlor als eine bevorzugte Ausführungsform ausgewiesen, jedoch weiß man, dass das Reaktionsschema auf andere Komponenten von Y anwendbar ist, und deshalb kann Y als ein allgemeines Prinzip allgemein in Schema 3 angegeben werden. Weiterhin kann die Chlorabgangsgruppe (in Position 3) in Schema 3 als ein allgemeines Prinzip wie eine „Abgangsgruppe" (Formel XII), wie ein Halogen, angegeben sein.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIIA) mit einem primären Amin der allgemeinen Formel (V) gemäß den vorstehend in Allgemeinem Verfahren A beschriebenen Bedingungen hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (XIIA) können aus der Carbonsäure (XIII) und einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel (III) gemäß vorstehend beschriebenem allgemeinen Verfahren (Allgemeines Verfahren A) hergestellt werden. Verbindung (XIII) kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) gemäß einer Vielzahl von Verfahren zur Hydrolyse eines Carbonsäureesters hergestellt werden (Allgemeines Verfahren A).
Schema 3
Amine der allgemeinen Formel (V) können aus einer Vielzahl von Vorstufen hergestellt werden. Bevorzugte Wege schließen die Herstellung des entsprechenden Nitrils, wie durch Formel (XIV) (Schema 4) erläutert, ein. Die Herstellung der Amine (Va) aus den Nitrilen (XIV) kann durch Reduktion der geeigneten Nitrile unter Verwendung von Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre erreicht werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) durch Palladium-katalysierte Funktionalisierung des Halogensubstituenten, vorzugsweise einem Bromsubstituenten (zur Erläuterung dargestellt), hergestellt werden. Beispielsweise ergibt Behandlung von Verbindung (XV) mit einem Palladiumkatalysator (Palladiumacetat oder Tristriphenylphosphinpalladium) in Gegenwart von Natriumformiat unter einer Atmosphäre von Kohlenmonoxid Verbindung (XIV), worin R⁷ = CHO. Anschließende Behandlung mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmitteis (beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) in einem protischen Lösungsmittelsystem (beispielsweise Essigsäure, Methanol) ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV), worin R⁷ = CH₂NR¹⁵R¹⁶. Alternativ kann die Reaktion unter herkömmlichen katalytischen Hydrierungsbedingungen ausgeführt werden. Diese Synthesemethodologie erlaubt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen des Typs (d). In einer verwandten Methodologie ergibt Palladium-katalysiertes Kuppeln (cross coupling) von (XV) mit dem Zinkatderivat von N-Boc-3-jodazetidin durch direkte Analogie mit dem Verfahren von S. Billotte (Synlett, 1998, S. 379) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV), worin R⁷ = N-BOC-azetidin-3-yl. Die Schutzgruppenentfernung von Stickstoff unter Verwendung von Standardmethodologie, wie Protonolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff und, falls erforderlich, anschließende reduktive Alkylierung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton, erlaubt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen des Typs (g). Im Fall einer Aldehyd- oder Ketonvorstufe kann die Reaktion in Gegenwart eines stabilen Reduktionsmittels (beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) in einem protischen Lösungsmittelsystem (beispielsweise Essigsäure, Methanol) ausgeführt werden. Alternativ kann die Reaktion unter herkömmlichen katalytischen Hydrierungsbedingungen ausgeführt werden. Zwischenprodukt (XV) kann mit einem geeigneten Organolithium, wie Butyllithium, transmetalliert werden und in situ mit einem N-substituierten 2-Pyrrolidon umgesetzt werden und das erhaltene Zwischenprodukt (XIV) kann mit R⁷ = N-substituiertes 2-Hydroxypyrrolidin-2-yl-Fragment direkt unter Verwendung von beispielsweise Platinoxid unter einer Wasserstoffatmosphäre in direkter Analogie zu der Synthesemethodologie von H. Malmberg, M. Nillisson und C. Ullenius (Acta Chemica Scandinavia, B, 35, 1981, S. 625) reduziert werden, wodurch das Zwischenprodukt (Va) mit R⁷ = ein N-substituiertes Pyrrolidin-2-yl-Fragment hergestellt werden kann. Diese Synthesemethodologie erlaubt die Herstellung von bevor zugten Verbindungen des Typs (G).
Schema 4
Amine der allgemeinen Formel (Vb) können aus einer Vielzahl von Vorstufen hergestellt werden. Bevorzugte Wege schließen die Herstellung aus Aminosäurederivaten (XVI) (Schema 5) und aus den Nitrilderivaten (XIV) ein. Die Herstellung der Aminosäurederivate (XVI), worin P eine geeignete Schutzgruppe für ein Amin (vorzugsweise BOC) darstellt, kann durch Reduktion der Amidbindung unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, Boran oder Lithiumborhydrid in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, erreicht werden. Anschließende Entfernung der Stickstoffschutzgruppe kann unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder Dichlormethan gesättigt mit HCl erreicht werden. Amide der allgemeinen Formel (XVI) können durch Kuppeln des geeigneten Amins HNR¹⁰R¹¹ mit den kommerziell erhältlichen Aminosäurederivaten (XVII) hergestellt werden. Das Kuppeln kann unter Verwendung von herkömmlichen Amidbindungsbildungstechniken, insbesondere jene von einer Vielzahl von Aminosäurekupplungsvariationen, beschrieben unter Allgemeinem Verfahren A, erreicht werden. Diese Synthesemethodologie erlaubt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen vom Typ (a).
Schema 5
Amine der allgemeinen Formel (Vc) (Schema 6) können durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII), worin P eine geeignete Stickstoffschutzgruppe (vorzugsweise BOC) darstellt, mit beispielsweise Bromacetonitril und einer geeigneten Base in einem protischen polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gefolgt von Reduktion des Nitrils und Entfernung der Stickstoffschutzgruppe unter Verwendung von beispielsweise Ether, gesättigt mit HCl oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind kommerziell erhältlich. Die Synthesemethodologie erlaubt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen des Typs (b).
Schema 6
Amine der allgemeinen Formel (Vd) (Schema 7) können aus Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (XIX) durch Reduktion gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) mit Natriumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) durch Bromierung unter Verwendung von beispielsweise N-Bromsuccinimid, wie übersichtsmäßig angegeben von L. Horner und E. H. Winkelmann in Angewandte Chemie 1959, 71, 349, hergestellt werden. Zwischenprodukte (XXI) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) durch nucleophilen Angriff an das Kohlenstoffatom der Cyanogruppe gemäß dem Verfahren von Ciganeck (J. Org. Chem. 1992, 57, 4521) oder dem Verfahren von Calderwood (Tetrahedron Letters, 1997, 38, 1241) hergestellt werden. Die Synthesemethodologie erlaubt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen des Typs (d).
Schema 7
Amine der allgemeinen Formel (Ve) (Schema 8) können durch Reduktion des kommerziell erhältlichen Nitrils (XXIII) unter Verwendung des Verfahrens von F. Vogtle et al. (Chem Ber, 1984, 117, 1487) hergestellt werden. Eines der Amine in Zwischenprodukt (XXIV) kann mit einer geeigneten Schutzgruppe P (vorzugsweise BOC) unter Verwendung des Verfahrens von Adamczyk et al. (Org. Prep. Proc. Int., 1998, 30(3) 339) oder des Verfahrens von Krapcho et al. (Syn. Comm., 1990, 20, 2559) geschützt werden, unter Gewinnung von Verbindungen der allgemeinen Struktur (XXV). Reduktive Aminierung des ungeschützten primären Amins der Verbindungen der Formel (XXV) und anschließende Entfernung von Schutzgruppe P ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel (Ve). Diese Synthesemethodologie erlaubt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen des Typs (e).
Schema 8
Amine der allgemeinen Formel (Vf) (Schema 9) können aus Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (XXVI) durch Reduktion der Nitrilgruppe unter Verwendung von beispielsweise Raney-Nickel in Ethanol, gesättigt mit Ammoniak, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVII) durch Entfernung der Stickstoffschutzgruppe P und anschließende reduktive Aminierung hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVII) können durch Alkylierung des Phenols (XXVIII) (oder Hydroxymethylphenyl) mit einem geeignet geschützten Alkohol (XXIX) gemäß dem Verfahren von O. Mitsonubu (Synthesis, 1981, 1) hergestellt werden. Verbindung (XXVIII) wird aus kommerziell erhältlichem (XXX) durch Demethylierung unter Verwendung von beispielsweise einer Lösung von Bortribromid in Dichlormethan hergestellt. Diese Methodologie ist auch auf Verbindungen anwendbar, worin es ein Methylen zwischen dem Benzol und Sauerstoff gibt, wie durch die beigefügten Beispiele 27 und 28 gezeigt. Diese angeführte Methodologie erlaubt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen des allgemeinen Typs (h).
Schema 9
Amine der allgemeinen Formel (Vg) (Schema 10 und Schema 11) können gemäß dem von J. Permattam et al. (Tett. Let., 1991, 32, S. 7183) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann kommerziell erhältliches D-Prolinamid (XXXI) mit einem Aldehyd in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) in einem protischen Lösungsmittel (beispielsweise Essigsäure oder Methanol) oder durch Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie von J. Permattam et al. (Tett, Let, 1991, 32, S. 7183) beschrieben, behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (XXXII) zu ergeben. Anschließende Reduktion des Amids mit einem geeigneten Reduktionsmittel (beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran), wie von J. Permattam et al. (Tett. Let., 1991, 32, S. 7183) beschrieben, ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel Vg. Diese Synthesemethodologie erlaubt die Synthese von bevorzugten Verbindungen des Typs (i) und (j).
Schema 10
Bevorzugte Verbindungen des Typs (k) können gemäß dem in Schema 11 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Carbonsäure (XXXIII) kann gemäß dem von G. R. Brown et al. in J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1985, 2577, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Anschließende Bildung des primären Amids (XXXIV) kann unter Verwendung eines geeigneten Carbonsäure-aktivierenden Mittels (beispielsweise Oxalylchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittelsystem (beispielsweise Dichlormethan mit einer Spur Dimethylformamid) ausgeführt werden. Reduktion von (XXXIV) unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels (beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran) liefert Verbindungen des Typs (k).
Schema 11
Allgemeines Verfahren C
Als ein allgemeines Prinzip können Pyridonderivate der Formel (I) – d. h. Formel (1b) in Schema 12, durch Kuppeln des Heterocyclus der Formel (1c) mit einem Carbonyl der Formel (XXXVII) in Gegenwart eines Reduktionsmittels (siehe hierin vorstehend) gebildet werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) können auch durch Kuppeln der Säure (XXXV) mit dem geeigneten heterocyclischen Amin (III) (Schema 12) hergestellt werden. Das Kuppeln kann unter Verwendung von herkömmlichen Amidbindungstechniken, insbesondere einer Vielzahl von Aminosäurekupplungsvariationen, erreicht werden. Beispielsweise kann die Säure (XXXV) unter Verwendung eines Carbodiimids, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-1-propyl)carbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol und/oder einem Katalysator, wie 4-Dimethylaminopyridin, aktiviert werden. Solche Kupplungen können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie N-Methylmorpholin oder N,N-Diisopropylamin, bei 0°C ausgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXV) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVI), worin P eine geeignete Carbonsäureschutzgruppe (vorzugsweise ist P die tert-Butylgruppe) darstellt, durch Hydrolyse des Carbonsäureesters unter Verwendung von beispielsweise, wenn P = tert-Butyl, Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei beispielsweise einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVI) können durch die Reaktion des Amins (XXXVIII) mit der gewünschten Carbonylverbindung (XXXVII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid in Tetrahydrofuran und Essigsäure.
Verbindung (XXXVIII) kann aus dem Carbamat (XXXIX) durch Entfernung der Carbamatschutzgruppe unter Verwendung eines geeigneten Katalysators unter einer Wasserstoffatmosphäre entfernt werden. Typische Bedingungen beinhalten die Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur in Essigsäureethylester unter einem Wasserstoffdruck von 2 bis 20 psi.
Verbindung (XXXIX) kann durch Alkylierung von Verbindung (XXXX) unter Verwendung eines geeignet geschützten Halogenessigsäurederivats (XXXXI), worin P die Säureschutzgruppe (vorzugsweise P = tert-Butyl) darstellt, und einer geeigneten Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsium carbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, THF, Dimethylformamid oder 2-Butanon, hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen schließen die Verwendung von Kaliumcarbonat in 2-Butanon bei Raumtemperatur ein.
Verbindung (XXXXI) wird aus kommerziell zugänglichem (XXXXII) gemäß dem Verfahren, beschrieben für eine eng verwandte Verbindung von D. J. Wolanin und C. A. Veale et al. (J. Med Chem 1994, 37, 3303), hergestellt.
Schema 12
Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (XXXVII) können durch Oxidation von Alkoholen der allgemeinen Formel (XXXXIII), worin A₁ C(R8)(R9), CH₂C(R8)(R9) oder C(R8)(R9)CH₂ darstellt (Schema 13), hergestellt werden. Eine solche Oxidation kann durch eine Vielzahl von Mitteln, die bekannt sind, um einen Alkohol zu oxidieren, einschließlich CrO₃/H₂SO₄ in Aceton (Jones Reagenz), CrO₃Pyr₂ (Collins Reagenz), MnO₂ oder den Verfahren von Swern oder Dess-Martin, ausgeführt werden. Ein bevorzugtes Verfahren ist jenes von Swern, das die Verwendung von trockenem DMSO und Oxalylchlorid in Dichlormethan als Lösungsmittel bei –60°C unter einer Stickstoffatmosphäre beinhaltet.
Schema 13
Allgemeines Verfahren D
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVII) können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVIII) durch Behandlung mit einem geeigneten Triflat der allgemeinen Formel (XXXXIV) in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin, in einem nichtprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, THF oder Diethylether, hergestellt werden (Schema 14). Bevorzugte Bedingungen für diese Reaktion beinhalten die Verwendung von N-Ethyldiisopropylamin als Base in Dichlormethan.
Schema 14
Triflate der allgemeinen Formel (XXXXIV) können aus Alkoholen der allgemeinen Formel (XXXXV) durch Behandlung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin, in einem nichtprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, THF oder Diethylether, hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen schließen die Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Dichlormethan mit Pyridin als Lösungsmittel bei 0°C bis Raumtemperatur ein (Schema 15).
Schema 15
Schema 16
Herstellung von Verbindungen des Typs von Beispiel 24 (d. h. worin das Pyrolidin an die 3-Position der Methylami noeinheit gebunden ist), können gemäß Schema 16 hergestellt werden.
Amine der allgemeinen Formel (XXXXVIII) können gemäß dem in Schema 16 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Das Mesylat (XXXXVI) kann in einem Zwei-Schritt-Verfahren aus (3R)-Pyrrolidinol durch geeigneten Schutz des Amins (vorzugsweise Boc) gemäß Verfahren wie beschrieben in „Protective groups in Organic synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wutz (1991) oder „Protecting Groups" von P. J. Kocienski (1994), gefolgt von Mesylierung des Zwischenproduktalkohols hergestellt werden. Der Alkohol wird mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem nichtprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei zwischen 0°C bis Raumtemperatur behandelt. Amine der allgemeinen Formel (XXXXVII) können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XXXXVI) mit Kaliumcyanid in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise DMSO, bei zwischen Raumtemperatur und 100°C hergestellt werden. Amine der allgemeinen Formel (XXXXVIII) können aus dem Nitril der Formel (XXXXVII) durch Reduktion unter Verwendung von Raney^®-Nickel in einem alkoholischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol) unter Wasserstoffatmosphäre hergestellt werden.
Schema 17
Die nachstehende Synthesemethodologie erlaubt die Herstellung von bevorzugten Verbindungen des zu Beispiel 29 analogen Typs.
Palladium-katalysiertes Kuppeln (cross coupling) von (XV) mit Vinyltributylzinn in Analogie zu Verfahren, beschrieben in (Org. React. 1997; 50), ergab das Vinylacetonitril und anschließend das Vinylamin (XXXXIX) durch Anwenden eines selektiven Reduktionsmittels (beispielsweise AlCl₃/LiAlH₄) in einem nichtprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran). Der Schutz des Amins mit einer geeigneten Schutzgruppe (vorzugsweise CBz), gefolgt von Verfahren, beschrieben in „Protective groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wutz (1991) oder „Protecting Groups" von P. J. Kocienski (1994), gefolgt von asymmetrischer Aminohydroxylierung (AA) gemäß dem Verfahren von O'Brien et al. (J. Chem. Soc. Perk. Trans, 1, 1998, 2519) lieferte das Hydroxyamin der allgemeinen Formel (LI). Anschließende Methylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels (beispielsweise Methyljodid) unter Phasentransferbedingungen unter Verwendung eines Katalysators, wie Benzyltriethylammoniumchlorid, lieferte die Verbindung der allgemeinen Formel (LII).
Entfernung der anfänglichen Nitroschutzgruppe kann beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysators in Methanol bei einem Druck von typischerweise 15 psi erreicht werden.
Verbindungen der Formel (I) und die verschiedenen Zwischenprodukte und Reagenzien, die für die hierin vorstehend offenbarten Verfahren erforderlich sind, wenn weder kommerziell erhältlich noch anschließend beschrieben, können entweder in Analogie zu den in den Beispielen und Herstellungsabschnitten beschriebenen Reaktionen oder durch herkömmliche Syntheseverfahren gemäß den Standardlehrwerken der organischen Chemie oder einschlägiger Literatur aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen erhalten werden.
Die hierin beschriebenen neuen Zwischenprodukte bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung. Wenn Keto/Enol-Tautomerismus vorliegt, werden die Keto- und Enolformen getrennt und zusammen (als ein Gemisch) beansprucht.
Geeignete pharmazeutische und physiologisch verträgliche Salze werden dem Fachmann bekannt sein und schließen beispielsweise Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure, und organischen Säuren, beispielsweise Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Zitronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure, ein. Andere physiologisch nicht verträgliche Salze, beispielsweise Oxalate, können z. B. bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind in den Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Lösung der freien Base mit der geeigneten Säure entweder unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt und das erhaltene Salz entweder durch Filtration oder durch Eindampfung des Reaktionslösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert. Pharmazeutisch verträgli che Basenadditionssalze können in analoger Weise durch Behandlung einer Lösung einer Verbindung der Formel (I) mit der geeigneten Base erhalten werden. Beide Arten Salz können unter Verwendung von Ionenaustauschtechniken gebildet oder ineinander umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutisch verträgliche Solvate (einschließlich Hydrate) und Polymorphe der erfindungsgemäßen Verbindungen ein. Es ist außerdem zu erkennen, dass bestimmte Einheiten, bekannt als „Pro-Einhei-ten", beispielsweise wie in „Design of Prodrugs" von H. Bundgaard, Elsevier, 1985 (das Offenbarte davon wird hierin durch Hinweis einbezogen) beschrieben, an geeigneten Funktionalitäten der Verbindungen der Formel 1 ersetzt werden können. Solche Prodrugs sind innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung schließt auch isotopisch markierte Verbindungen ein, die mit den in Formel I angeführten identisch sind, bis auf die Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt sind, die von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, verschieden ist. Beispiele für Isotopen, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingeschlossen sein können, schließen Isotopen von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P ³²P, ³⁵S ¹⁸F bzw. ³⁶Cl, ein. Erfindungsgemäße Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen oder welche, die vorstehend erwähnte Isotopen und/oder andere Isotopen von anderen Isotopen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise jene, in die radioaktive Isotopen, wie ³H und ¹⁴C, eingebaut sind, sind als Arzneimittel und/oder Substratgewebsverteilungsassays verwendbar. Tritiierte, d. h. ³H oder Kohlenstoff-14, d. h. ¹⁴C-Isotope, sind besonders aufgrund ihrer Leichtigkeit der Herstellung und Nachweisbarkeit bevorzugt. Weiterhin kann Substitution von schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile, die sich aus größerer Metabolitenstabilität ergeben, bereitstellen, beispielsweise erhöhter In-vivo-Halbwertszeit oder verminderten Dosierungserfordernissen, und kann folglich in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den Beispielen und nachstehenden Herstellungen offenbarten Verfahren durch Austauschen eines relativ leicht zugänglichen Isotopisch markierten Reagenz gegen ein nicht Isotopisch markiertes Reagenz hergestellt werden.
In der Therapie können die Verbindungen der Formel (I), deren pharmazeutisch verträgliche Salze und pharmazeutisch verträgliche Solvate von jeder Einheit, einzeln verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Vorzugsweise werden sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Laktose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovulis, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht. Sie können auch parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salze oder Glukose, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen, verwendet. Zur buccalen oder sublingualen Verabreichung können sie in Form von Tabletten oder Pastillen verabreicht werden, die in einer herkömmlichen Weise formuliert werden können.
Zur oralen, parenteralen, buccalen und sublingualen Verabreichung an Patienten kann der tägliche Dosierungsspiegel der Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglicher Salze und Solvate 1 bis 1000 mg (in Einzeloder verteilten Dosen) enthalten. Somit können Tabletten oder Kapseln 0,5 bis 500 mg Wirkstoff zur Einzelverabreichung oder 2 oder mehrmals, falls geeignet, enthalten. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den jeweiligen Patienten am geeignetesten ist, und sie wird mit dem Alter, Gewicht und Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft; es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche notwendig sind, und solche liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Die nachstehenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sind nicht vorgesehen, den Umfang der Erfindung zu begrenzen. „Wirkstoff" bedeutet eine Verbindung gemäß Formel 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Formulierung 1: Eine Tablette wird unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:

Menge (mg/Tablette)

Wirkbestandteil 250

mikrokristalline Zellulose 400

gebranntes Siliziumdioxid 10

Stearinsäure 5

gesamt 665 mg
Die Verbindungen werden vermischt und unter Bildung von Tabletten mit jeweils einem Gewicht von 665 mg verdichtet.
Formulierung 2: Eine intravenöse Formulierung kann wie nachstehend hergestellt werden:

Wirkbestandteil 100 mg

isotonische Salzlösung 1000 ml
Weitere Aspekte der Erfindung sind wie nachstehend:

(i) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
(ii) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als ein Arzneimittel.
(iii) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT) nach Operation, schwerer medizinischer Krankheit, Paralyse, Bösartigkeit, längerem Immobilisierungstrauma, Anwendung eines Gips-Verbands an den unteren Gliedmaßen oder bei Brüchen der unteren Gliedmaßen oder Becken, wiederkehrender DVT, DVT während der Schwangerschaft, wenn es eine Vorgeschichte davon gibt, Wiederverschluss nach thrombolytischer Therapie, chronischer arterieller Verstopfung, peripherer vaskulärer Erkrankung, akutem Herzinfarkt, instabiler Angina, atrialer Fibrillation, thrombotischem Schlag, transienten Ischämieattacken, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Gerinnung in extrakorporalen Kreisläufen, Verstopfung von arteriovenösen Verzweigungen und Blutgefäßimplantaten (einschließlich Koronararterien-Bypassimplantaten), Restenose und Verstopfung nach Angioplastik, neurodegenerativen Störungen, entzündlichen Störungen oder Narbenbildung.
(iv) Ein Verfahren des Behandelns eines Säugers (einschließlich eines Menschen) zum Heilen oder Verhindern von tiefer Venenthrombose (DVT) nach Operation, schwerer medizinischer Krankheit, Paralyse, Bösartigkeit, längerem Immobilisierungstrauma, Anwendung eines Gips-Verbands an den unteren Gliedmaßen oder bei Brüchen der unteren Gliedmaßen oder Becken, wiederkehrender DVT, DVT während der Schwangerschaft, wenn es eine Vorgeschichte davon gibt, Wiederverschluss nach thrombolytischer Therapie, chronischer arterieller Verstop fung, peripherer vaskulärer Erkrankung, akutem Herzinfarkt, instabiler Angina, atrialer Fibrillation, thrombotischem Schlag, transienten Ischämieattacken, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Gerinnung in extrakorporalen Kreisläufen, Verstopfung von arteriovenösen Verzweigungen und Blutgefäßimplantaten (einschließlich Koronararterien-Bypassimplantaten), Restenose und Verstopfung nach Angioplastik, neurodegenerativen Störungen, entzündlichen Störungen oder Narbenbildung, das Behandeln des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.

Alle Hinweise hierin zur Behandlung schließen selbstverständlich heilende, lindernde und prophylaktische Behandlung ein.
Die Synthesen der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Zwischenprodukte zur Verwendung hierin werden durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die Reinheit (Rf) der Verbindungen wurde routinemäßig durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Merck-Kieselgel-60-F254-Platten und den nachstehenden Lösungsmittelsystemen (SS) verfolgt:

1. Isobutylmethylketon : Eisessig : Wasser, 2 : 1 : 1 (obere Phase);
2. Hexan : Essigsäureethylester, 1 : 1;
3. Hexan : Essigsäureethylester, 7 : 3;
4. Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 85 : 15 : 2;
5. Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 84 : 14 : 2;
6. Hexan : Essigsäureethylester, 6 : 4;
7. Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 93 : 7 : 1;
8. Dichlormethan : Methanol, 90 : 10;
9. Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 93 : 7 : 2;
10. Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 90 : 10 : 1;
11. Dichlormethan : Methanol, 95 : 5;
12. Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 193 : 7 : 1;
13. Essigsäureethylester;
14. Hexan : Ether, 1 : 1;
15. Hexan : Ether, 1 : 3;
16. Dichlormethan : Methanol : 0,880 wässrigem Ammoniak, 80 : 20 : 5;
17. Chloroform : Methanol, 95 : 5;
18. Hexan : Essigsäureethylester, 3 : 7;
19. Methanol : Essigsäureethylester : Eisessig : 0,880 wässrigem Ammoniak : Wasser, 60 : 12 : 4 : 4 : 8.

¹H kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden unter Verwendung von entweder einem Varian-Inova-300- oder einem Varian-Inova-400-Spektrometer aufgezeichnet und stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
Die Massenspektren wurden an einem Fisons-Instrument-Trio-1000-Spektrometer unter Verwendung von Thermosprayionisierung erhalten.
Raumtemperatur bedeutet 20–25°C.
Beispiel 1 (R,S)2-[3-[(2-Amino-1-benzylethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Herstellung 1 N-(2-Hydroxy-3-phenylpropyl)carbaminsäure-(R,S)-benzylester
1-Amino-3-phenyl-2-propanol (3,9 g, 25,79 mMol; hergestellt wie in J. Amer. Chem. Soc. 1946, 203 beschrieben) wurde in CH₂Cl₂ (200 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,35 ml, 2,58 mMol), gefolgt von 1-[(Benzyloxy)carbonyl]oxydihydro-1H-pyrrol-2,5-dion (6,43 g, 25,79 mMol) behandelt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (72 h) gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit wässriger Zitronensäure (1 N, 200 ml), gesättigter wässriger Salzlösung (2 × 200 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Trockenmittels durch Filtration, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab das gewünschte Produkt als ein viskoses klares Öl (5,18 g, 78%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,60 (m, 1H), 2,20 (s, br, 1/2H), 2,70 (m, 1H), 2,80 (m, 3/2H), 3,20 (m, 1/2H), 3,45 (m, 1/2H), 3,95 (m, 1H), 5,10 (s, br, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,19–7,35 (m, 10H). LRMS m/z = 286,3 (M + 1).
Herstellung 2 N-(2-Oxo-3-phenylpropyl)carbaminsäurebenzylester
Trockenes DMSO (3,0 ml, 43,54 mMol) in CH₂Cl₂ (6,9 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,73 ml, 19,91 mMol) in CH₂Cl₂ (35 ml) bei –60°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren für 2 min bei –60°C wurde eine Lösung von N-(2-Hydroxy-3-phenylpropyl)carbamin säure-(RS)-benzylester (Herstellung 1) (5,18 g, 18,15 mMol) in CH₂Cl₂ (17 ml) tropfenweise innerhalb von 10 min gegeben, gefolgt von Triethylamin (17,63 ml, 90,74 mMol). Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, wonach Wasser (100 ml) zugegeben wurde. Das wässrige Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter wässriger Salzlösung (2 × 250 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das durch Chromatographie (SiO₂; durch Elution mit 40 : 60 Hexan : Essigsäureethylester) gereinigt wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts (gelber kristalliner Feststoff, 4,41 g, 86%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,72 (s, 2H), 4,11 (d, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,45 (s, br, 1H), 7,20–7,37 (m, 10H). LRMS m/z = 301,0 (M + 18)⁺.
Herstellung 3 N-(6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)carbaminsäurebenzylester
Eine Suspension von 6-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-pyridincarbonsäure (20 g, 0,13 Mol) in Dioxan (400 ml) wurde mit Triethylamin (22 ml, 0,15 Mol) behandelt, gefolgt von Diphenylphosphorylazid (30,8 ml, 0,14 Mol) und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Portion Diphenylphosphorylazid (3 ml) und Triethylamin (2 ml) wurden zugegeben und eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Benzylalkohol (18,8 ml, 0,18 Mol) behandelt und 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt, Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen rohen Feststoff, der mit Wasser verrieben wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit HCl (1 N, 300 ml), dann Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit Diethylether ver rieben, filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet unter Gewinnung des gewünschten Produkts (22 g, 65%) ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 8,00 (d, 1H). LRMS m/z = 259,2 (M + 1)⁺.
Herstellung 4 2-[3-[(Benzyloxy)carbonyl]amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]essigsäure-tert-butylester
Eine Aufschlämmung von N-(6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)carbaminsäurebenzylester (Herstellung 3) (20 g, 78 mMol) in 2-Butanon (500 ml) wurde mit K₂CO₃ (53,9 g, 94 mMol) und weiterem 2-Butanon (100 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde vorsichtig mit 2-Bromessigsäure-tert-butyl-ester (15,2 ml, 94 mMol) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Rohmaterial wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, die vereinigten organischen Schichten mit gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Entfernung des Trockenmittels durch Filtration, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester : Hexan gereinigt wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts (weißer Feststoff, 15,1 g, 52%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,70 (s, br, 1H), 7,90 (d, 1H). LRMS m/z = 373,6 (M + 1)⁺.
Herstellung 5 2-[3-Amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]essigsäure-tert-butylester
2-[3-[(Benzyloxy)carbonyl]amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]essigsäure-tert-butylester (Herstellung 4) (5 g, 13 mMol) wurde in Essigsäureethylester (70 ml) gelöst, mit 10%igem Pd-auf-Kohlenstoff-Katalysator (400 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (2 psi, Raumtemperatur, 3 h) gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft unter Gewinnung des gewünschten Produkts als einen cremigen Feststoff (3,08 g, 99%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 4,00 (s, br, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,45 (d, 1H). LRMS m/z = 239,5 (M + 1)⁺.
Herstellung 6 2-[3-[(1-Benzyl-2-[(benzyloxy)carbonyl]aminoethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]essigsäure-(R,S)-tert-butylester
2-[3-Amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]essigsäure-tert-butylester (Herstellung 5) (0,476 g, 2,00 mMol) und N-(2-Oxo-3-phenylpropyl)carbaminsäurebenzylester (Herstellung 2) (0,68 g, 2,4 mMol) wurden in THF (10 ml) und Essigsäure (0,132 g, 2,2 mMol) gelöst. Das Gemisch wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,634 g, 3,0 mMol) behandelt und das erhaltene Gemisch gerührt (18 h, Raumtemperatur). Eine weitere Menge von N-(2-Oxo-3-phenylpropyl)carbaminsäurebenzylester (0,46 g, 1,6 mMol) wurde von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,634 g, 3,0 mMol) gefolgt und das Gemisch gerührt (Raumtem peratur, 18 h). Das erhaltene Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃ (100 ml), gesättigter wässriger Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Abfiltration von dem Trockenmittel und Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein schwachgelbes Öl, das durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution 100% Hexan; 90 : 10 Hexan : Essigsäureethylester; 80 : 20 Hexan : Essigsäureethylester; 75 : 25 Hexan : Essigsäureethylester) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde unrein isoliert (schwachgelbes Öl, 1,0 g). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,45 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,10 (m, 3H), 5,90 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,10–7,40 (m, 11H). LRMS m/z = 506,3 (M + 1).
Herstellung 7 (R,S)-2-[3-[(1-Benzyl-2-[(benzyloxy)carbonyl]aminoethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]essigsäure
2-[3-[(1-Benzyl-2-[(benzyloxy)carbonyl]aminoethyl)-amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]essigsäure-(R,S)-tert-butylester (Herstellung 6) (1,0 g, 1,98 mMol) wurde in CH₂Cl₂ (16 ml) gelöst und mit TFA (8,0 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 5 h wurde das erhaltene Gemisch zur Trockne eingedampft und mit CH₂Cl₂ (3 x) azeotrop behandelt. Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution 100% CH₂Cl₂; 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 CH₂Cl₂ : MeOH) ergab das gewünschte Produkt (weißes Pulver, 0,358 g, 40%). ¹H NMR (d⁶-DMSO) δ: 2, 05 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,45 (s, br, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,10–7,30 (m, 10H), 7,45 (t, br, 1H). LRMS m/z = 450,3 (M + 1)⁺. Gefunden C 56,30, H 4,87, N 7,24%; C₂₅H₂₇N₃O₅ erfordert C 56,42, H 5,33, N 7,50%.
Herstellung 8 1H-Indol-5-ylmethylamin
Eine gerührte Lösung von 1H-Indol-5-carbonitril (4,0 g, 28,1 mMol) in THF (50 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 98 ml, 98 mMol) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt, über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Gesättigtes wässriges NaHCO₃ (60 ml) wurde bei 0°C zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde durch das Filtermittel Celite 521 filtriert und mit THF gewaschen. Verdampfung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 : 1 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃) gereinigt wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts (weißes Pulver, 12,9 g, 71%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 4,10 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H). LRMS m/z = 147,2 (M + 1)⁺.
Herstellung 9 N-2-[(1-2-[(1H-Indol-5-ylmethyl)amino]-2-oxoethyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]-3-phenylpropylcarbaminsäure-(R,S)-benzylester
(R,S)-2-[3-[(1-Benzyl-2-[(benzyloxy)carbonyl]amino-ethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]essigsäure (Herstellung 7) (157 mg, 0,349 mMol), 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) (50 mg, 0,349 mMol), HOBT (49 mg, 0,349 mMol), WSCDI·HCl (75 mg, 0,391 mMol), N-Methylmorpholin (145 mg, 1,40 mMol) und DMF (5,0 ml) wurden 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) verdünnt und in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Salzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (SiO₂, Gradientenelution 50 : 50 Hexan : Essigsäureethylester; 100% Essigsäureethylester) gereinigt wurde unter Gewinnung des gewünschten Produkts (weißer Schaum, 0,153 g, 76%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 2,35 (s, 3H), 2,78 (d, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,75 (AB Quartett, 2H), 5,0 (s, br, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95 (s, br, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,10–7,35 (m, 13H), 7,45 (s, 1H), 8,15, (s, br, 1H). LRMS m/z = 578,4 (M + 1).
Herstellung 10 (R,S)-2-[3-[(2-Amino-1-benzylethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
N-2-[(1-2-[(1H-Indol-5-ylmethyl)amino]-2-oxoethyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]-3-phenylpropyl-carbaminsäure-(R,S)-benzylester (Herstellung 9) (0,15 g, 0,259 mMol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, mit 10%igem Pdauf-Kohlenstoff-Katalysator (50 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (15 psi, Raumtemperatur, 18 h) gerührt. Weitere 50 mg 10% Pd-auf-Kohlenstoff wurden zugegeben und das Rühren unter Wasserstoff (15 psi) 18 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution 90 : 10 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 : 0, 5 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃; 90 : 10 : 1 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃) gereinigt unter Gewinnung des Ausgangsmaterials als die zuerst eluierte Fraktion (8 mg bei 53%) und das gewünschte Produkt als die zweite eluierte Fraktion (weißer Feststoff, 28 mg bei 24%). ¹H NMR (CD₃OD) δ: 2,25 (s, 3H), 2,75–2,90 (m, 3H), 3,0 (dd, 1H), 375 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10–7,30 (m, 6H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (s, 1H). LRMS m/z = 444, 2 (M + 1)⁺.
Beispiel 2 2-[3-(3-[(Dimethylamino)methyl]phenethylamino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Herstellung 11 3-[(Methylamino)carbonyl]benzoesäuremethylester
Eine Aufschlämmung von Isophthalsäuremethylester (5,10 g, 0,028 Mol) in CH₂Cl₂ (100 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Oxalylchlorid (6,0 ml), gefolgt von DMF (3 Tropfen) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss gerührt (90 min). Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Rückstand mit CH₂Cl₂ azeotrop behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde in THF (100 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von Methylamin (2 M, 28 ml, 56 mMol) in THF behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und das erhaltene Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃, gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Trockenmittels durch Filtration, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab das gewünschte Produkt (weißer Feststoff, 4,60 g, 79%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3,00 (d, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,30 (s, br, 1H), 7,50 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). LRMS m/z = 211,1 (M + 18)⁺.
Herstellung 12 3-[(Methylamino)methyl]phenylmethanol
Eine gerührte Lösung von 3-[(Methylamino)carbonyl]benzoesäuremethylester (Herstellung 11) (5,0 g, 20,7 mMol) in THF (120 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1 M, 30 ml, 30 mMol) in THF behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt, abgekühlt und mit Wasser (1,1 ml), 15%iger NaOH (1,8 ml) und Wasser (2,5 ml) behandelt. Das erhaltene Gel wurde durch Filtration entfernt, die Flüssigkeiten im Vakuum aufkonzentriert und in Essigsäureethylester (120 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Trockenmittels durch Filtration gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit CH₂Cl₂; 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 : 1 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃; 85 : 15 : 1 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃) gereinigt wurde. Das zweite eluierte Material erwies sich als das korrekte Produkt (2,9 g, 69%).
¹H NMR (CDCl₃) δ 2,20 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,20–7,40 (m, 4H). LRMS m/z = 152,4 (M + 1)⁺.
Herstellung 13 N-[3-(Brommethyl)benzyl]-N-methylcarbaminsäure-tertbutylester
Eine milchige Suspension von 3-[(Methylamino)methyl]-phenylmethanol (Herstellung 12) (2,7 g, 17,9 mMol) in THF (60 ml) und Wasser (60 ml) wurde mit Di-t-butylpyrocarbonat (5,4 g, 24,7 mMol) behandelt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde verdampft und der wässrige Rückstand mit Essigsäureethylester (250 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Abfiltration von des Trockenmittels, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, welches durch Chromatographie (SiO₂, durch Elution mit 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH) gereinigt wurde, unter Gewinnung des Zwischenprodukts N-[3-(Hydroxymethyl)benzyl]-N-methylcarbaminsäure-tert-butylester (4,2 g), welcher direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
Eine gerührte Lösung von N-[3-(Hydroxymethyl)benzyl]-N-methylcarbaminsäure-tert-butylester (4,2 g, 16,7 mMol) in CH₂Cl₂ (150 ml) wurde bei 0°C mit Tetrabromkohlenstoff (8,0 g, 24,1 mMol) und Triphenylphosphin (6,35 g, 24,21 mMol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Tage gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 100% Hexan; 99 : 1 Hexan : Essigsäureethylester; 95 : 5 Hexan : Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (3,32 g, 60%).
¹H NMR CDCl₃) δ 1,50 (s, 9H), 2,80 (s, br, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (m, 2H).
LRMS m/z = 333,2 (M + 18)⁺.
Herstellung 14 N-[3-(Cyanomethyl)benzyl]-N-methylcarbaminsäure-tert- butylester
N-[3-(Brommethyl)benzyl]-N-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 13) (3,2 g, 10,18 mMol) wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst und mit Natriumcyanid (1,23 g, 25,10 mMol) behandelt, gefolgt von Benzyltriethylammoniumbromid (220 mg, 0,8 mMol) und das erhaltene Gemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt, mit Wasser, gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Trockenmittels durch Filtration, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen schwachgelben Feststoff, der durch Chromatographie (SiO₂, durch Elution mit 100% CH₂Cl₂) gereinigt wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts mit einer Spur Verunreinigung (3,0 g). ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,50 (s, 9H), 2,80 (s, b, 3H), 3,75 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,35 (t, 1H). LRMS m/z = 278,1 (M + 18)⁺.
Herstellung 15 N-[3-(2-Aminoethyl)benzyl]-N-methylcarbaminsäure-tert-butylester
N-[3-(Cyanomethyl)benzyl]-N-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 14) (3 g, 11,5 mMol, leicht verunreinigt) wurde in Ethanol, gesättigt mit NH₃ (300 ml), gelöst, mit Raney^®-Nickel (500 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi, Raumtemperatur, 18 h) gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration unter Stickstoff entfernt, das Lösungsmittel zur Trockne verdampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 100% CH₂Cl₂; 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 CH₂Cl₂ : MeOH) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (2,40 g, 78%). ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1,20 (s, 2H), 1,50 (s, 9H), 2,70–2,90 (m, 5H), 3,00 (s, 2H), 4,20 (s, br, 2H), 7,05 (s, br, 3H), 7,25 (s, br, 1H). LRMS m/z = 265, 1 (M + 1)⁺.
Herstellung 16 2-[(1-Cyanoethyl)amino]essigsäure-(R,S)-benzylesterhydrochlorid
Eine gekühlte Lösung von Glycinbenzylester freie Base (12,9 g, 78,09 mMol – aus dem HCl-Salz durch Verteilung zwischen Essigsäureethylester und Salzlösung basisch gemacht mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung) in CH₂Cl₂ (100 ml) mit 3 Angstrom-Molekularsieben wurde mit einer Lösung von Acetaldehyd (4,36 ml, 78,09 mMol) in CH₂Cl₂ (5 ml) behandelt. Nach 30 min wurde das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von TMSCN (10,40 ml, 78,09 mMol) vorsichtig behandelt und die Temperatur bei 5°C gehalten. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, die wässrige Schicht mit CH₂Cl₂ (2 ×) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene schwachgelbe Öl wurde in Ether (150 ml) aufgenommen, mit einer Lösung von HCl in Ether (1 M, 78 ml) behandelt, um einen Feststoff auszufällen, der durch Filtration gesammelt wurde, getrocknet unter Gewinnung des gewünschten Produkts (17,85 g, 89%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 1,70 (d, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,70 (q, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,40 (m, 5H). LRMS m/z = 236,3 (M + 18)⁺.
Herstellung 17 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Eine Suspension von 2-[(1-Cyanoethyl)amino]essigsäurebenzylesterhydrochlorid (Herstellung 16) (17,8 g, 69,88 mMol) in Toluol (120 ml) wurde vorsichtig mit Oxalylchlorid (24,38 ml) behandelt. Als das Schäumen beendet war, wurde die Reaktion auf 100°C (24 h) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, das Lösungsmittel zur Trockne verdampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 70 : 30 Pentan : Essigsäureethylester; 50 : 50 Pentan : Essigsäureethylester; 30 : 70 Pentan : Essigsäureethylester; 100% Essigsäureethylester) gereinigt. Erneute Chromatographie (SiO₂, Elution mit 100% CH₂Cl₂) ergab das gewünschte Produkt als einen weißlichen Feststoff (9,40 g, 41%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 2,35 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,40 (m, 5H).
Herstellung 18 2-[3-[(3-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]methylphenethyl)amino]-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
N-[3-(2-Aminoethyl)benzyl]-N-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 15) (0,5 g, 1,89 mMol), 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (0,6 g, 1,83 mMol) und Triethylamin (0,5 ml, 3,66 mMol) in Essigsäureethylester (30 ml) wurde 24 h unter Rückfluss gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (20 ml) verdünnt und mit Wasser, gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein rotes Öl, das durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 100% CH₂Cl₂; 99 : 1 CH₂Cl₂ : MeOH; 98 : 2 CH₂Cl₂ : MeOH) gereinigt wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts (0,76 g, 75%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,45 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,80 (s, br, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,20 (s, br, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,10 (m, br, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H). LRMS m/z = 555,3 (M + 1)⁺. Gefunden C 62,50, H 6,34, N 9,98%; Ca₂₉H₃₅N₄O₅Cl erfordert C 62,75, H 6,36, N 10,09%.
Herstellung 19 2-[3-Chlor-2-methyl-5-(3-[(methylamino)methyl]phenethylamino)-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
2-[3-[(3-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl-phenethyl)amino]-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 18) (0,7 g, 1,26 mMol) wurde in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst und mit TFA (1,0 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, dann in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst, mit gesättigter wässriger NaHCO₃, gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Trockenmittels durch Filtration, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein dunkelbraunes Öl, das durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 100 CH₂Cl₂; 98 : 2 CH₂Cl₂ : MeOH; 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH; 95 : 5 : 1 CH₂Cl₂: MeOH : NH₃) gereinigt wurde, unter Gewinnung des ge wünschten Produkts (0,38 g, 65%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,00 (s, br, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,10 (m, br, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H). LRMS m/z = 455,0, 457,2 (M + 1)⁺.
Herstellung 20 2-[3-Chlor-5-(3-[(dimethylamino)methyl]phenethylamino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Eine gerührte Lösung von 2-[3-Chlor-2-methyl-5-(3-[(methylamino)methyl]phenethylamino)-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 19) (0,38 g, 0,83 mMol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde mit Formaldehyd (0,31 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 45 min wurde das erhaltene trübe Gemisch mit Natriumtriacetoxyborhydrid (253 mg, 1,19 mMol) behandelt und weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂Cl₂(200 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃, gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen rohen Feststoff, der durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 100 CH₂Cl₂; 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 CH₂Cl₂ : MeOH) gereinigt wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts (0,30 g, 77%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,10 (m, br, 1H), 7,10–7,20 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 5H). LRMS m/z = 469,2, 471,2 (M + 1).
Herstellung 21 2-(3-(3-[(Dimethylamino)methyl]phenethylamino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
2-[3-Chlor-5-(3-[(dimethylamino)methyl]phenethylamino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 20) (137 mg, 0,29 mMol) wurde in Methanol : Wasser (10 : 2,20 ml) gelöst, mit Pearlman-Katalysator (10 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi, Raumtemperatur, 2,5 h) gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels und azeotropem Behandeln mit CH₂Cl₂ unter Gewinnung eines rohen gelben Feststoffs. Zu dem rohen Gemisch wurden 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) (43 mg, 0,29 mMol), HOBT (46 mg, 0,34 mMol), WSCDI·HCl (74 mg, 0,39 mMol), N-Methylmorpholin (0,061 ml, 0,55 mMol) und DMF (5 ml) bei Raumtemperatur für 18 h eingerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und mit CH₂Cl₂ azeotrop behandelt. Wasser (2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von wässriger Na₂CO₃ (einige Tropfen) und das Gemisch mit Essigsäureethylester und Methanol behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet. Abfiltration des Trocknungsmittels, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 100 CH₂Cl₂; 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH; 95 : 5 : 0, 5 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃) gereinigt wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts (10 mg, 7%).
¹H NMR (CDCl₃) δ 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,40 (m, br, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,10–7,30 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 2H). LRMS m/z = 473,2 (M + 1)⁺.
Beispiel 3 2-[3-Chlor-5-(3-[(dimethylamino)methyl]phenethylamino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Herstellung 22 2-[3-Chlor-5-(3-[(dimethylamino)methyl]phenethylamino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid
2-[3-Chlor-5-(3-[(dimethylamino)methyl]phenethylamino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 20) (100 mg, 0,21 mMol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, mit 10%igem Pd-auf-Kohlenstoff-Katalysator (20 mg), wässriger HCl (1 m, 0,1 ml) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (20 psi, Raumtemperatur, 2 h) gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit CH₂Cl₂ azeotrop behandelt unter Gewinnung des gewünschten Produkts, leicht unrein (weißer Feststoff, 85 mg). ¹H NMR (CD₃OD) δ 2,30 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 3,00 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (m, 2H). LRMS m/z = 379,1 (M + 1)⁺.
Herstellung 23 2-[3-Chlor-5-(3-[(dimethylamino)methyl]phenethylamino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 9 aus 2-[3-Chlor-5-(3-[(dimethylamino)methyl]phenethylamino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid (Herstellung 22) (85 mg, 0,20 mMol) und 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) (35 mg, 0,24 mMol) hergestellt unter Gewinnung der Titelverbindung (100 mg, 0,19 mMol, 98%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 2,20 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 3,00 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,10–7,55 (m, 9H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 1H). LRMS m/z = 507,3, 509,3 (M + 1)⁺.
Beispiel 4 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Herstellung 24 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 18 aus N-[(2S)-2-Amino-3-phenylpropyl]-N,N-dimethylamin (190 mg, 1,07 mMol; hergestellt wie in Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 1731–1736 beschrieben) und 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (361 mg, 1,10 mMol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (SiO₂; Gradientenelution 100 Hexan; 80 : 20 Hexan : Essigsäureethylester; 60 : 40 Hexan : Essigsäureethylester; 40 : 60 Hexan : Essigsäureethylester; 20 : 80 Hexan : Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (gelber Feststoff, 260 mg, 50%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,20 (m, 9H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,35 (m, 5H). LRMS m/z = 469, 2, 471,3 (M + 1)⁺.
Herstellung 25 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Beispiel 2 aus 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 24) (240 mg, 0,51 mMol) hergestellt, welches mit Pearlman-Katalysator (siehe Beispiel 2) behandelt wurde, unter Gewinnung einer rohen Säure (168 mg, 95%). Die rohe Säure (100 mg, 0,26 mMol) wurde mit 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) (41 mg, 0,29 mMol) gekuppelt unter Gewinnung eines rohen Gemisches, welches durch Chromatographie (SiO₂, durch Elution mit 100% CH₂Cl₂; 95 : 5 CH₂Cl₂ : MeOH; 95 : 5 : 0,5 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃) gereinigt wurde, unter Gewinnung von Beispiel 5 als die zuerst eluierte Fraktion (gelber Schaum, 8 mg, 6% aus Rohsäure) und gewünschtem Produkt als der zweiten eluierten Fraktion (weißer Schaum 86 mg, 70% aus der Rohsäure). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,20 (s, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,55–4,70 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,20 (s, br, 1H). LRMS m/z = 473,4 (M + 1)⁺; Gefunden C 63,45, H 6,45, N 15,88%; C₂₇H₃₂N₆O₂·0,6 CH₂Cl₂ erfordert C 63,32, H 6,39, N 16,05%. Beispiel 5 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
¹H MNR (CDCl₃) δ 2,20 (s, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,40–4,60 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,30 (s, br, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,80 (s, br, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15–7,40 (m, 7H), 7,50 (s, 1H), 8,30 (s, br, 1H). LRMS m/z = 507,4, 509,6 (M + 1)⁺.
Beispiel 7 2-[3-{[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(6-methyl-1H-indazol-5-yl) methyl]acetamid
Herstellung 31 4-Amino-2,5-dimethylbenzonitril
2,5-Dimethyl-4-nitrobenzonitril (500 mg, 2,84 mMol; bezogen von Salor) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, mit 10 Pd-auf-Kohlenstoff-Katalysator (50 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (10 psi, Raumtemperatur, 3 h) gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Gemisch wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit HCl (2N, 4 × 15 ml) gewaschen, die wässrige Schicht mit NaHCO₃ behandelt, dann wiederholt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von der organischen Schicht verdampft unter Gewinnung des gewünschten Produkts (brauner Feststoff, 350 mg, 84%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,20 (s, 1H). LRMS m/z = 147,4 (M + 1)⁺. Gefunden C 72,12, H 6,86, N 18,53%; C₉H₁₀N₂·0,2 H₂O erfordert C 72,16, H 7,00, N 18,70%.
Herstellung 32 6-Methyl-1H-indazol-5-carbonitril
Eine Lösung von 4-Amino-2,5-dimethylbenzonitril (Herstellung 31) (111 mg, 0,76 mMol) in Essigsäure (5 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumnitrit (53 mg, 0,76 mMol) in Wasser (1 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 48 h stehen lassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (SiO₂, durch Elution mit 50 : 50 Hexan : Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (25 mg, 21%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 2, 60 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). LRMS m/z = 158,1 (M + 1)⁺.
Herstellung 33 (6-Methyl-1H-indazol-5-yl)methylamin
Eine Lösung von 6-Methyl-1H-indazol-5-carbonitril (Herstellung 32) (230 mg, 1,47 mMol) in THF (10 ml) unter Stickstoff wurde mit einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1N, 3,66 ml, 3,66 mMol) in THF bei 0°C behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 h unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt, dann mit MeOH (12 ml), H₂O (0,8 ml), NaOH (4N, 2 ml) und H₂O (4 ml) behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit THF gewaschen und durch Chromatographie (SiO₂, durch Elution mit 90 : 10 : 1 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (71 mg, 30 %). ¹H NMR (CD₃OD) δ 2,40 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). LRMS m/z = 162,0 (M + 1)⁺.
Herstellung 34 2-[3-{[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(6-methyl-1H-indazol-5-yl)methyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Beispiel 2 aus 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)- ethyl]amino-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 24) (240 mg, 0,51 mMol) hergestellt, welches mit Pearlman-Katalysator (siehe Beispiel 2) behandelt wurde, unter Gewinnung einer Rohsäure (168 mg, 95 %). Die Rohsäure (48 mg, 0,13 mMol) wurde dann mit (6-Methyl-1H-indazol-5-yl)methylamin (Herstellung 33) (22,4 mg, 0,14 mMol) gekuppelt unter Gewinnung eines Rohgemisches, das durch Chromatographie (SiO₂, durch Elution mit 90 : 10 CH₂Cl₂ : MeOH_; 90 : 10 : 0,2 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃; 90 : 10 : 0,4 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃) gereinigt wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts (gelber Feststoff, 28 mg, 46% der Rohsäure). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,15–2,40 (m, 14H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,20–4,65 (m, 4H), 4,80 (m, 1H), 6,00–6,30 (m, br, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15–7,30 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,80 (s, b, 1H). LRMS m/z = 488,2 (M + 1)⁺.
Beispiel 8 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-({3-[(methylamino)methyl]phenethyl}amino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Herstellung 35 3-Formyl-1H-indol-5-carbonitril
Phosphorylchlorid (4,24 ml, 45,48 mMol) wurde tropfenweise zu Dimethylformamid (3,52 ml, 45,48 mMol) gegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1H-Indol-5-carbonitril (5,39 g, 37,9 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Ein Feststoff fiel aus, weiteres Dimethylformamid (10 ml) wurde zum Unterstützen des Rührens zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zum Stoppen des Reaktionsgemisches zugegeben, welches dann 18 h gerührt wurde. Das Rühren wurde gestoppt und das Reaktionsgemisch stehen lassen, nach 24 h fiel ein rosafarbener Feststoff in der organischen Schicht aus. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Gewinnung des gewünschten Produkts (5,44 g, 84%). 1H NMR (DMSO) δ 7,60–7,80 (m, 2H), 8,20–8,30 (m, 2H), 10,00 (s, 1H), 12,20–12,35 (s, br, 1H).
Herstellung 36 (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 8 aus 3-Formyl-1H-indol-5-carbonitril (Herstellung 35) (5,44 g, 32 mMol) hergestellt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff (2,57 g, 50%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,35 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,80– 8,00 (s, br, 1H).
Herstellung 37 2-[3-Chlor-2-methyl-5-[(3-{[methyl-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Eine Lösung von 2-[3-Chlor-2-methyl-5-(3-[(methylamino)methyl]phenethylamino)-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]acetat (Herstellung 19) (1,77 g, 3,90 mMol) in CH₂Cl₂ (75 ml) wurde mit Pyridin (0,65 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (1 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 24 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und mit Dichlormethan (3 ×) azeotrop behandelt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (400 ml) gelöst, mit Wasser, gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Entfernung des Trockenmittels durch Filtration, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen schwachorangen Feststoff, der aus siedendem Methanol umkristallisiert wurde, unter Gewinnung des gewünschten Produkts. Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert und durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 100% Pentan; 3 : 1 Pentan : Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von weiterem Produkt (1,47 g, 68% ). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,20 (s, 3H), 3,90 (m, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,60–3,70 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,05–6,15 (m, 1H), 7,00–7,15 (m, 2H), 7,15–7,25 (m, 1H), 7,25–7,40 (m, 7H). LRMS m/z = 551,8 (M + 1)⁺.
Herstellung 38 2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-[3-(2-{[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)benzyl]acetamid
2-[3-Chlor-2-methyl-5-[(3-{[methyl-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-6-oxo-1(6H)pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 37) (200 mg, 0,36 mMol) wurde in Methanol (80 ml) gelöst, mit Pearlman-Katalysator (80 mg) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi, Raumtemperatur, 2,5 h) gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels und azeotropem Behandeln mit CH₂Cl₂ unter Gewinnung eines rohen Feststoffs. Zu dem rohen Gemisch wurden (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (60 mg, 0,37 mMol), HOBT (56 mg, 0,41 mMol), WSCDI·HCl (91 mg, 0,47 mMol), N-Methylmorpholin (0,073 ml, 0,66 mMol) und DMF (10 ml) gegeben und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und mit Wasser verrieben. Der braune Feststoff wurde filtriert, getrocknet, dann durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 1 : 2 Essigsäureethylester : Hexan; 2 : 1 Essigsäureethylester : Hexan) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (42 mg, 20%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,85–3,20 (m, 3H), 3, 35 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,60–4,65 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95–7,50 (m, 8H). LRMS m/z = 596,5 (M + 1)⁺.
Herstellung 39 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)meth1]-2-[6-methyl-3-({3-[(methylamino)methyl]henethyl}amino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-[3-(2-{[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)benzyl]acetamid (Herstellung 38) (40 mg, 0,07 mMol) wurde in heißem Methanol (15 ml) gelöst und mit einer wässrigen Lösung von Na₂CO₃ (0,6 ml, 0,46 Mol) behandelt, gefolgt von einer weiteren Portion Wasser (1,5 ml). Das erhaltene trübe Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft und getrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff wurde durch Chromatographie (SiO₂, Gradientenelution mit 90 : 10 CH₂Cl₂ : MeOH; 90 : 10 : 1 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₃) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (34 mg, 100%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20–7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 1H). LRMS m/z = 473,4 (M + 1)⁺.
Beispiel 9 2-[3-{[3-(3-Azetidinyl)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Die Beispiele 9 und 10 wurden gemäß den vorstehend ausgewiesenen allgemeinen Verfahren hergestellt, insbesondere jene beschrieben für Verbindungen von Typ (g) und ganz besonders gemäß Beispiel B.
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,17–4,40 (m, 5H), 4,54 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18– 7,7 (m, 6H).
LRMS m/z = 485 (M + 1)⁺
Beispiel 10 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-{[3-(1-methyl-3-azetidinyl)phenethyl]amino}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 2, 14 (s, 3H), 2, 27 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,20–3,38 (m, 3H), 3,58 (t, 2H), 3, 78 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,18–7,30 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
LRMS m/z = 499 (M + 1)⁺
Beispiel 11 2-[3-[(3-{[(2-Methoxyethyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 40 3-(Cyanomethyl)-N-(methoxymethyl)benzamid
2-(3-Bromphenyl)acetonitril (40 g, 0,20 Mol) wurde zu einer Lösung von 2-Methoxyethylamin (61,3 g, 0,81 Mol), Triphenylphosphin (8,0 g, 0,03 Mol), Palladiumacetat (4,0 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (62 g, 0,61 Mol) in Tetrahydrofuran (400 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem verschlossenen Gefäß unter Kohlenmonoxid bei 100 psi für 18 h auf 100°C erhitzt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Pentan (90 : 10) unter Verändern auf Dichlormethan (100%) und dann auf Dichlormethan : Methanol (98 : 2) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung, 14,57 g (33%).
¹H NMR(300 MHz, DMSO): δ [ppm] 3,26 (3H, s), 3,41 (4H, m), 4,09 (2H, s), 7,65–7,43 (2H, m), 7,78 (1H, m), 7,83 (1H, s), 8,55 (1H, bs).
LRMS: m/z = 219 (MH⁺).
Herstellung 41 3-(2-Aminoethyl)-N-(2-methoxyethyl)benzamid
Boran (1 N in Tetrahydrofuran, 467 ml, 0,467 Mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(Cyanomethyl)-N(methoxymethyl)benzamid (14,57 g, 0,067 Mol) [siehe Herstellung 40] in Tetrahydrofuran (30 ml) innerhalb 20 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 h unter Rückfluss erhitzt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde und der Rückstand mit Salzsäure (2N) angesäuert wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, wonach es mit Natriumhydroxid basisch gemacht wurde. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) unter Verändern auf (92,5 : 7,5 : 0,25) unter Verändern auf (90 : 10 : 1) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung, 6,15 g, (44%).
¹H-NMR 300 MHz, DMSO) : δ [ppm] 1,60 (2H, bs), 2,62 (4H, m), 2,73 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,40 (2H, t), 3,65 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,22 (1H, d). LRMS: m/z = 209 (MH⁺)
Herstellung 42 2-[3-Chlor-5-[(3-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenethyl)amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (400 mg, 1,22 mMol) [siehe Herstellung 17] wurde zu einer Lösung von 3-(2-Aminoethyl)-N-(2-methoxyethyl)benzamid (260 mg, 1,25 mMol) [siehe Herstellung 41] und Triethylamin (0,34 ml, 2,4 mMol) in Essigsäureethylester (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt, wonach das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde und weitere 56 h gerührt wurde, das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Verreibung mit Diethylether gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung, 365 mg (60%).
¹H-NMR 300 MHz, DMSO) : δ [ppm] 2,20 (3H, s), 2,60 (2H, t), 2,80 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,38 (2H, t), 3,45 (2H, m), 3,70 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,07–7,25 (4H, m), 7,35 (5H, m), 7,50 (1H, t).
LRMS: m/z = 499 (M⁺).
Herstellung 43 2-[3-Chlor-5-[(3-{[(2-methoxyethyl}-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Trifluoressigsäureanhydrid (0,17 ml, 0,766 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-[3-Chlor-5-[(3-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (365 mg, 0,73 mMol) [siehe Herstellung 42] und Pyridin (0,077 ml, 0,95 mMol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt wurde, die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 260 mg (60%).
¹H-NMR 300 MHz, DMSO): δ [ppm] 2,20 (3H, s), 2,88 (2H, q), 3,20 (3H, m), 3,40–3,55 (6H, m), 4,65 (2H, d), 4,86 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,03–7,40 (9H, m), 7,55 (1H, m).
LRMS: m/z 596 (MH⁺).
Herstellung 44 2-[3-[(3-{[(2-Methoxyethyl)-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
2-[3-Chlor-5-[(3-{[(2-methoxyethyl)-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-2-methyl-6-oxo-1(6H)pyrazinyl]essigsäurebenzylester [siehe Herstellung 43] (260 mg, 0,437 mMol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Palladiumhydroxidkatalysator (30 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 60 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein Öl, 190 mg (92%).
LRMS : m/z = 4 71 (MH⁺).
Herstellung 45 2,2,2-Trifluor-N-(2-methoxyethyl)-N-[3-(2-{[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)benzyl]acetamid
Hydroxybenzotriazolhydrat (60 mg, 0,44 mMol) und WSCDI·HCl (93 mg, 0,47 mMol) wurden zu einer Lösung von 2-[3-[(3-{[(2-Methoxyethyl)-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (190 mg, 0,40 mMol) [siehe Herstellung 44] in N,N-Dimethylformamid (3,0 ml) gegeben. N-Methylmorpholin (123 mg, 1,2 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (72 mg, 0,45 mMol) [siehe Herstellung 36]. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch zwischen Essigsäureethylester (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgra dienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (99 : 1 : 0,1) unter Verändern auf (98 : 2 : 0,2) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein Öl, 113 mg (53%).
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 2,93 (3H, m), 3,45– 3,70 (12H, m), 4,50 (2H, d), 4,67 (2H, s), 4,73 (3H, m), 5,90 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,95–7,30 (8H, m), 7,41 (1H, s), 7,92 (1H, m).
LRMS : m/z = 613 (MH⁺).
Herstellung 46 2-[3-[(3{[(2-Methoxyethyl)amino]methyl}phenethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
2,2,2-Trifluor-N-(2-methoxyethyl)-N-[3-(2-{[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)benzyl]acetamid (Herstellung 45) (110 mg, 0,18 mMol) wurde in Methanol (15 ml) gelöst und Natriumcarbonatlösung in Wasser (1,5 ml, 0,765 m, 1,15 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 56 h gerührt, wonach die Reaktion auf 50°C erhitzt wurde und Natriumcarbonat (1,5 ml, 1,15 mMol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 18 h erhitzt und dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether : Methanol (1 : 1) verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung, 23 mg, (25%).
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 2,08 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,60 (1H, t), 2,81 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,30 (3H, m), 3,39 (1H, t), 3,50 (3H, m), 3,57 (1H, m), 4,35 (2H, d), 4,60 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,78 (1H, t), 6,94–7,30 (7H, m), 8,60 (1H, t), 10,21 (1H, bs).
LRMS : m/z = 517 (MH⁺).
Gefunden C, 65, 55; H, 6, 78; N, 15, 48; C₂₉H₃₆N₆O₃·H₂O erfordert C, 65,15; H, 7,16; N, 15,72%.
Beispiel 12 2-[3-({((2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 47 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 42 aus 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)pyrazinyl]essigsäurebenzylester [siehe Herstellung 17] und [(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methylamin [siehe WO 9839295 A1] hergestellt unter Bereitstellung des Produkts als ein oranges Öl (100%).
LRMS: m/z = 445 (MH⁺).
Herstellung 48 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 44 aus 2-[3-Chlor-5-(([(2R)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester [siehe Herstellung 47] und Palladiumhydroxid hergestellt unter Bereitstellung des Produkts als ein Öl, 352 mg (100%).
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 7,40 (1H, t), 6,65 (1H, s), 4,66 (2H, s), 3,75–3,00 (7H, m), 2,87 (1H, m), 2,08 (3H, s), 1,96–1,71 (4H, m), 1,10 (1H, m), 0,58 (2H, d), 0,35 (2H, m).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 0,35 (2H, m), 0,58 (2H, d), 1,10 (1H, m), 1,91–1,96 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,87 (1H, m), 3,00-3,75 (7H, m), 4,66 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,40 (1H, t).
Herstellung 49 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 45 aus 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid [siehe Herstellung 48] und (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (72 mg, 0,45 mMol) [siehe Herstellung 36] hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (96 : 3,5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen gelben Feststoff, 245 mg (55%).
¹H-NMR 300 MHz, MeOD): δ [ppm] 0,27 (2H, d), 0,53 (1H, t), 0,94 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,75 (2H, t), 1,90–2,00 (1H, m), 2,18 (4H, m), 2,20–2,40 (5H, m), 2,80 (2H, m), 3,30 (3H, m), 3,45–3,40 (2H, m), 4,46 (4H, m), 4,73 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,06 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,45 (1H, d).
LRMS = 463 (MH⁺).
Das Hydrochloridsalz des Produkts von Herstellung 49 wurde durch Auflösen des Produkts in Methanol (5 ml) und Zugeben von Salzsäure (1N, 0,53 ml, 0,53 mMol) hergestellt unter Bereitstellung von (2R)-1-(Cyclopropylmethyl)-2-({[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}methyl)pyrrolidiniumhydrochlorid als einen Feststoff.
¹H-NMR stimmt mit der freien Base überein.
Beispiel 13 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 50 (2R)-2-({[(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester
4-Methylbenzolsulfonylchlorid (8,83 g, 46,32 mMol) wurde zu einer Lösung von (2R)-2-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (5,48 g, 27,24 mMol) in Pyridin (25 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h gerührt, wonach das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml), gesättigter Kupfersulfatlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet wurde und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (20 : 80) als das Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein klares Öl, 9,2 g (95%).
LRMS: m/z = 356 (MH⁺).
Gefunden, C, 57,44; H, 7, 09; N, 3,94; C₁₇H₂₅NO₅S erfordert C, 57,22; N, 7,15; N, 3,79%.
Herstellung 51 (2R)-2-(Azidomethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester
Natriumazid (2,52 g, 38,80 mMol) wurde zu einer Lösung von (2R)-2-({[(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (9,20 g, 25,90 mMol) [siehe Herstellung 50] in Dimethylsulfoxid (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 80°C erhitzt, wonach das gekühlte Gemisch zwischen Diethylether (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (200 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein klares Öl, 5,74 g (98%).
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,50 (1H, s), 1,80–2,06 (4H, m), 3,35 (4H, m), 3,90 (1H, m).
LRMS : m/z = 227 (MH⁺).
Herstellung 52 (2R)-2-(Aminomethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester
10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (750 mg) wurde zu einer Lösung von (2R)-2-(Azidomethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (Herstellung 51) (5,74 g, 25,39 mMol) in Ethanol (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 15 psi 2,5 h hydriert, wonach der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 0,5) als das Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung und etwas Ausgangsmaterial. Das Gemisch wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (500 mg) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 18 h bei 30 psi hydriert, wonach der Katalysator abfiltriert wurde und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein klares Öl, 4,32 g (85%).
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,30 (2H, bs), 1,45 (9H, s), 1,72–2,00 (4H, m), 2,65–2,90 (2H, m), 3,26–3,33 (2H, m),3,75 (1H, m).
LRMS: m/z = 201 (MH⁺).
Herstellung 53 (2R)-2-[({4-[2-(Benzyloxy)-2-oxoethyl]-6-chlor-5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}amino)methyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 42 aus 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) und (2R)-2-(Aminomethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester [siehe Herstellung 52] hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (10 : 90) unter Verändern auf (80 : 20) in 10%igen Inkrementen gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein klares Öl (80%).
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1, 43 (9H, s),1, 70– 2,08 (4H, m), 2,18 (2H, s), 2,35 (1H, s), 3,26–3,65 (4H, m), 4,00–4,20 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,26–7,40 (5H, m).
LRMS: m/z = 491 (MH⁺).
Herstellung 54 2-[3-({[(2R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 44 aus (2R)-2-[({4-[2-(Benzyloxy)-2-oxo-ethyl]-6-chlor-5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}amino)methyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester [siehe Herstellung 53] und Palladiumhydroxid hergestellt unter Bereitstellung des Produkts als einen weißen Schaum (68%).
¹H-NMR 400 MHz, DMSO): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 1,68– 1,86 (4H, m), 2,00 (2H, s), 3,06–3,25 (4H, m), 3,40 (1H, bs), 3,95 (1H, m), 4,13–4,30 (2H, m), 5,72 (2H, s), 6,48 (1H, s).
LRMS: m/z = 367 (MH⁺).
Herstellung 55 (2R)-2-({[5-Methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert- butylester
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 45 aus 2-[3-({[(2R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure [siehe Herstellung 54] und (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (72 mg, 0,45 mMol) [siehe Herstellung 36] hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0) unter Verändern auf (95 : 5) in 1% Inkrementen gereinigt. ¹H-NMR wies Ausgangschlorverbindungsmaterial aus. Ein Gemisch von diesem Produkt mit 10 Palladium-auf-Aktivkohle (39,6 mg) und Ammoniumformiat (439,5 mg, 6,98 mMol) in Dichlormethan (50 ml) wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (49 mg) wurde zugegeben und das Gemisch 48 h unter Rückfluss erhitzt, wonach der Katalysator abfiltriert wurde und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (44%).
¹H-NMR 400 MHz, DMSO): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 170– 1,86 (4H, m), 2,06 (2H, s), 2,21(3H, s), 3,23 (4H, m), 3,43 (1H, m), 4,35 (2H, d), 4,63 (2H, s), 6,59 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,35 (1H, s), 8,60 (1H, m), 10,65 (1H, bs).
LRMS: m/z = 509 (MH⁺).
Herstellung 56 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-2-oxo-3-{[(2R)pyrrolidinylmethyl]amino}-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
(2R)-2-({[5-Methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (1,08 g, 2,14 mMol) [siehe Herstellung 55] wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Salzsäure (6 N, 10 ml, 60 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt, wonach der pH-Wert mit Natriumhydroxid (1 N) auf 10 eingestellt wurde. Das Produkt wurde dann mit Dichlormethan (100 ml), gefolgt von Dichlormethan : Methanol (90 : 10) (100 ml) extrahiert. Wässrige und organische Schichten wurden dann unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand mit Isopropanol (3 × 100 ml) verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff, 629 mg (72%).
¹H-NMR 400 MHz, DMSO): δ [ppm] 1,58–1,85 (4H, m), 2,06 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,77–2,90 (2H, m), 3,15–3,40 (5H, m), 4,35 (2H, d), 4,61 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,80 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,37 (1H, s), 8,65 (1H, m), 10,68 (1H, s).
LRMS : m/z = 409 (MH⁺).
Herstellung 57 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-2-oxo-3{[(2R)pyrrolidinylmethyl]amino}-1(2H)-pyrazinyl]acetamid (52,3 mg, 0,129 mMol) [siehe Herstellung 56] und Cyclopentanon (22 ml, 0,248 mMol) wurden zusammen in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (27,3 mg, 0,129 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt, wonach das Gemisch mit Wasser gestoppt wurde und basisch gemacht wurde. Das Produkt wurde dann mit Essigsäureethylester (4 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0) unter Verändern auf (90 : 10) und dann Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 :1 ) unter Verändern auf (84 : 14 : 2) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 19,4 mg (32%).
¹H-NMR 300 MHz, CD₃OD): δ [ppm] 1,40–2,00 (12H, m), 2,11 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,55–2,65 (1H, q), 3,00–3,17 (3H, m), 3,20–3,35 (1H, m), 3,47–3,55 (1H, 2 × d), 4,46 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,41 (1H, s).
LRMS: m/z = 477 (MH⁺).
Beispiele 14–19
Die Verbindungen der nachstehend tabellarisch angeführten Beispiele mit der allgemeinen Formel:
wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu Herstellung 57 aus N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl)-2-[6-methyl-2-oxo-3-{[(2R)-pyrrolidinylmethyl)amino}-1(2H)-pyrazinyl]acetamid [siehe Herstellung 56] und der entsprechenden Carbonylverbindung hergestellt.
Herstellung 58 1-Methylcyclopropancarbaldehyd
Zu einer Lösung von 1-Methylcyclopropanmethanol (4,86 g, 56,4 mMol) in Dichlormethan (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 4 Angstrom Molekularsiebe und N-Methylmorpholin-N-oxid (9,916 g, 84,64 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach Tetrahydrofuran-n-propylammoniumperruthenat(VII) (0,992 g, 2,82 mMol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde weitere 4 h gerührt und dann durch eine Lage Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan filtriert unter Bereitstellung des Rohprodukts, das fraktioniert destilliert wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung (100%).
Beispiel 18 2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl)methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl)-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl)acetamid
Herstellung 59 (2R)-1-Isobutyl-2-pyrrolidincarboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 57 aus R-Prolinamid und 3-Methylbutanal hergestellt. Die Rohverbindung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (96 : 3,5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung des Produkts als einen weißen Feststoff (87).
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 0,88 (3H, d), 0,97 (3H, d), 1,68–1,93 (4H, m), 2,12–2,35 (4H, m), 3,00 (1H, m), 3,17 (1H, m), 6,67 (1H, bs), 7,37 (1H, bs).
LRMS: m/z = 171 (MH⁺).
Herstellung 60 [(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methanamin
Lithiumaluminiumhydrid [1,0 molare Lösung in Tetrahydrofuran] (11,52 ml, 11,52 mMol) wurde zu einer Lösung von (2R)-1-Isobutyl-2-pyrrolidincarboxamid (1,3 g, 7,68 mMol) [siehe Herstellung 59] in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und dann 6 h unter Rückfluss erhitzt. Wasser (0,5 ml) wurde zu dem gekühlten Gemisch gegeben, gefolgt von Natriumhydroxid (1,5 ml) und Wasser (1,5 ml). Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Aluminiumsalze wurden durch Filtration entfernt und mit Diethylether gut gewaschen. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 705 mg (58%).
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 0,86 (3H, d), 0,92 (3H, d), 1,78–1,86 (5H, m), 2,04–2,10 (2H, m), 2,26–2,38 (2H, m), 2,60 (1H, 2 × d), 2,72 (1H, m),3, 09 (1H, m).
LRMS m/z = 157 (MH⁺).
Herstellung 61 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 42 aus 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 170) und [(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methanamin [siehe Herstellung 60] hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung des Produkts als ein gelbes Öl (94%).
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 0, 90 (6H, 2 × d), 1,60 (1H, m), 1,70 (3H, m), 1, 85 (1H, m),2, 08 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,30 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3, 12 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3, 55 (1H, m), 4, 78 (2H, m), 5,20 (2H, s), 6,66 (1H, m), 7,32 (5H, m).
LRMS m/z = 447 (MH⁺).
Herstellung 62 2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 44 aus 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester [siehe Herstellung 61] und Palladiumhydroxid hergestellt unter Bereitstellung des Produkts als ein Öl.
LRMS : 323 (MH⁺)
Herstellung 63 2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 49 aus 2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid [siehe Herstellung 62] und (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (72 mg, 0,45 mMol) [siehe Herstellung 36] hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (92 : 7 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung des Produkts als einen Schaum. Dieser wurde in Methanol (5 ml) und Salzsäure (1 M, 0,58 ml, 0,58 mMol) gelöst unter Bereitstellung des Produkts (56%).
¹H-NMR 400 MHz, DMSO): δ [ppm] 0, 95 (6H, 2 × d), 1,72–2,10 (7H, m), 2,21 (3H, s), 2,86–3,20 (4H, m), 3,33–3,50 (4H, m), 4,35 (2H, d), 4,63 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, bs), 8,68 (1H, t), 8,80 (1H, bs), 10,68 (1H, bs).
LRMS : m/z = 465 (MH⁺).
Beispiel 19 und 20
Die Verbindungen der nachstehend tabellarisch angeführten Beispiele der allgemeinen Formel:
wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu Herstellung 57 aus N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-2-oxo-3-([(2S)pyrrolidinylmethyl]amino}-1(2H)-pyrazinyl]acetamid [siehe Herstellung 67] und der entsprechenden Carbonylverbindung hergestellt.
Herstellung 64 (2S)-2-[({4-[2-(Benzyloxy)-2-oxoethyl]-6-chlor-5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}amino)methyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 42 aus 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) und (2S)-2-(Aminomethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester [ JP 63183560 A2 ] hergestellt unter Bereitstellung des Produkts als ein farbloses Öl (100%).
¹H-NMR 400 MHz, DMSO) : δ [ppm] 1,38 (9H, s), 1,68-1,86 (4H, m), 2,19 (3H, s), 3,20–3,30 (3H, m), 3,40 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,35 (5H, m), 7,45-7, 60 (1H, m).
LRMS: m/z = 491 (MH⁺).
Herstellung 65 2-[3-({[(2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 44 aus (2S) 2-[{(4-[2-(Benzyloxy)-2-oxo-ethyl]-6-chlor-5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}amino)methyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester [siehe Herstellung 64] und Palladiumhydroxid hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 0,5) unter Verändern auf (80 : 20 : 3) gereinigt unter Bereitstellung des Produkts als ein farbloses Öl (44%).
¹H-NMR 400 MHz, DMSO) : δ [ppm] 1, 40 (9H, s), 1,68-1,86 (4H, m), 2,00 (3H, s), 3,05–3,27 (3H, m), 3,41 (1H, bs), 3,99 (1H, m), 4,30 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,61–6,80 (1H, m).
LRMS: m/z = 367 (MH⁺).
Herstellung 66 (2S)-2-({[6-Chlor-5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tertbutylester
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 45 aus 2-[3-({[(2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure [siehe Herstellung 65] und (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (72 mg, 0,45 mMol) [siehe Herstellung 36] hergestellt unter Bereitstellung des Produkts als ein farbloses Öl (89%).
¹H-NMR 400 MHz, DMSO): δ [ppm] 1,39 (9H, s), 1,66– 1,87 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,13–3,30 (4H, m), 3,40 (1H, bs), 4,00 (1H, m), 3,37 (2H, d), 4,61 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,97 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7, 25 (1H, d), 7,45 (1H, s), 8,60 (1H, t).
LRMS: m/z = 509 (MH⁺).
Herstellung 67 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-2-oxo-3-{[(2S)pyrrolidinylmethyl] amino}-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 56 aus (2S)-2-({[6-Chlor-5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester [siehe Herstellung 66] und 6 N Salzsäure hergestellt unter Bereitstellung des Produkts als einen weißen Feststoff (60%).
¹H-NMR 400 MHz, DMSO): δ [ppm] 1,35 (1H, m), 1,53– 1,78 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,75 (2H, m), 3,08– 3,32 (4H, m), 4,34 (2H, d), 4,61 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,27 (1H, d), 7,39 (1H, s), 8,61 (1H, t), 10,63 (1H, bs).
LRMS: m/z = 409 (MH⁺).
Beispiel 21 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 68 (2R)-2-Piperidincarboxamid
(2R)-2-(Methoxycarbonyl)piperidiniumchlorid (2,6 g, 14,5 mMol) wurde in Ammoniak (0,88 M, 30 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Natriumhydroxid (1 N, 100 ml, 100 mMol) verteilt, die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Die wässrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wurde mit Dichlormethan : Methanol (9 : 1) verrieben, der verbleibende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 1,14 g (61%).
LRMS: m/z = 129 (MH⁺).
Herstellung 69 (2R)-1-(Cyclopropylmethyl)-2-piperidincarboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 57 aus (2R)-2-Piperidincarboxamid [siehe Herstellung 68] und Cyclopropylcarboxaldehyd hergestellt. Die Rohverbindung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (92 : 7 : 1) als das Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung des Produkts als einen weißen Feststoff (44%).
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 0,00-0,20 (2H, m), 0,40–0,61 (2H, m), 0,79–0,93 (1H, m), 1,18–1,38 (1H, m), 1 40–1,80 (5H, m), 1,87–2,14 (3H, m), 2, 56 (1H, 2 × d), 2,71 (1H, 2 × d), 3,30 (1H, m), 5,29 (1H, bs), 6,64 (1H, bs).
LRMS : m/ z = 183 (MH⁺).
Herstellung 70 [(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)piperidinyl]methylamin
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 60 aus (2R)-1-(Cyclopropylmethyl)-2-piperidincarboxamid [siehe Herstellung 69] und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan: Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 0, 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung des Produkts als ein gelbes Öl (71%).
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 0,09 (2H, m), 0,49 (2H, m), 0,82 (1H, m), 1,21–1,80 (9H, m), 2,17–2,27 (3H, m), 2,60 (1H, 2 × d), 2,70 (1H, 2 × d), 2,87 (1H, 2 × d), 3,16 (1H, m).
LRMS: m/z = 169 (MH⁺).
Herstellung 71 2-[3-Chlor-5-(([(2R)-1-(cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 42 aus 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) und [(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)piperidinyl]methylamin [siehe Herstellung 70] hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (95 : 5) gereinigt unter Bereitstellung des Produkts als ein gelbes Öl (87%).
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 0,10 (2H, m), 0,45 (2H, m), 0,92 (1H, m), 1,20–1,79 (5H, m), 2,20–2,31 (5H, m), 2,57 (2H, m), 3,17 (1H, m), 3,46 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,63 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,39 (5H, m).
LRMS: m/z = 459 (MH⁺).
Herstellung 72 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-(cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäure
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 44 aus 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-(cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester [siehe Herstellung 71] und Palladiumhydroxid hergestellt. Unter Bereitstellung des Produkts als einen gelben Schaum (100%).
LRMS: m/z = 369 (MH⁺).
Herstellung 73 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-(cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-lH-indol-5-yl)methyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 45 aus 2-[3-Chlor-5-(([(2R)-1-(cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäure [siehe Herstellung 72] und (3-Methyl-1Hindol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) hergestellt unter Bereitstellung des Produkts als einen weißen Feststoff (14%).
LRMS: m/z = 511 (M⁺)
Herstellung 74 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl) piperidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl)acetamid
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 44 aus 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-(cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid [siehe Herstellung 73] und Palladiumhydroxid hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung des Produkts als einen weißen Feststoff (36%).
¹H-NMR 400 MHz, CD₃OD): δ [ppm] 0,15 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,96 (1H, m), 1,32–1,88 (6H, m), 2, 15 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,40 (2H, s), 2,70 (3H, m), 3, 20 (1H, m), 3, 30 (3H, m), 3,33 (1H, m), 3,39–3,57 (2H, m), 4,48 (2H, s), 4,75 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,43 (1H, s).
LRMS : m/ z = 4 7 7 (MH⁺).
Beispiel 22 2-[3-({[(2S)-1-(Cyclopropylmethyl) pyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 75 2-[3-Chlor-5-({[(2S)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl] essigsäurebenzylester
Ein Gemisch von 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (400 mg, 1,22 mMol) und [(2S)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methylamin (WO 87 07271) (190 mg, 1, 22 mMol) und Triethylamin (0,51 ml, 3,67 mMol) in Essigsäureethylester (20 ml) wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die Phasen getrennt und die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende orange Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (96 : 3,5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein gelbes Öl (476 mg, 88%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,15 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,92 (m, 1H), 1,58–1,94 (m, 5H), 2,03 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,62 (s, br, 1H), 7,38 (m, 5H).
Herstellung 76 2-[5-({[(2S)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 2-[3-Chlor-5-({[(2)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 75) (470 mg, 1,06 mMol) und Palladiumhydroxid (230 mg) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur und 60 psi 3 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel^® filtriert unter Durchwaschen mit Ethanol und das vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelben Schaum (388 mg, 100%).
¹H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 0,38 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,77–1,99 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,06–3,76 (m, 6H), 4, 66 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,40 (t, br, 1H), 10,05 (s, br, 1H).
Herstellung 77 2-[3-({[(2S)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-yrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl) methyl] acetamid
Ein Gemisch von 2-[5-({[(2S)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]es sigsäurehydrochlorid (Herstellung 76) (380 mg, 1,07 mMol), (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (171 mg, 1,07 mMol), HOBT (216 mg, 1,60 mMol), WSCDI·HCl (255 mg, 1,33 mMol) und N-Methylmorpholin (0,38 ml, 3,46 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (96 : 3,5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Dieses Produkt wurde unter Verwendung einer Biotage^TM (KP-Sil^TM 60 Angstrom Kieselgel)-Patrone und Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (96 : 3,5 : 0,5) als Elutionsmittel weiter gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (145 mg, 29%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,10 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0, 88 (m, 1H), 1,58–1,90 (m, 5H), 2,00 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2, 30 (s, 3H), 2,60–2,80 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,37 (s, br, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8, 10 (s, 1H).
LRMS: m/z = 463 (M + 1)⁺
Beispiel 23 2-[3-({[(3R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 78 (3S)-3-[(Methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidincarbonsäure-tert- butylester
Triethylamin (8,7 ml, 62,4 mMol) wurde zu einer Lösung von (3R)-3-Pyrrolidinol (5,16 g, 41,7 mMol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben und die Lösung 10 min gerührt. Dikohlensäuredi-tert-butylester (9,11 g, 41,7 mMol) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit 1 N Zitronensäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines schwachgelben Öls, 7,14 g.
Dieses Alkoholzwischenprodukt wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, Triethylamin (6,4 ml, 45,9 mMol) zugegeben und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Methansulfonylchlorid (3,25 ml, 41,9 mMol) wurde langsam zugegeben und die Reaktion 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Zitronensäure, gesättigter NaHCO₃-Lösung, Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein Öl (9,36 g, 85%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,40 (s, 9H), 2,03–2,28 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,36–3,60 (m, 4H), 5,18 (m, 1H).
LRMS: m/z = 283 (M + 18)⁺
Herstellung 79 (3R)-3-Cyano-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester
Kaliumcyanid (5,80 g, 89,0 mMol) wurde zu einer Lösung von (3S)-3-[(Methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (Herstellung 78) (9,35 g, 35,3 mMol) in Dimethylsulfoxid (100 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur und dann weitere 24 h bei 100°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester gut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (20 : 80) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Öl (4,28 g, 62%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,46 (s, 9H), 2,21 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,39–3,78 (m, 4H).
LRMS: m/z = 214 (M + 18)⁺
Herstellung 80 (3R)-3-Aminomethyl-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester
Ein Gemisch von (3R)-3-Cyano-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (Herstellung 79) (1,60 g, 8, 13 mMol) und Raney^®-Nickel (1 g) in 0,88 Ammoniak (20 ml) und Ethanol (150 ml) wurde bei 60 psi und Raumtemperatur 8 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel^® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung ei nes Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (100 : 0 : 0 bis 90 : 10 : 1) gereinigt unter Bereitstellung des gewünschten Produkts als ein Öl (1,59 g, 98%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,39 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,59 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,38–3,59 (m, 2H).
LRMS: m/z = 201 (M + 1)⁺
Herstellung 81 (3R)-3-[({4-[2-(Benzyloxy)-2-oxoethyl]-6-chlor-5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}amino)methyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester
Ein Gemisch von 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (647 mg, 1,98 mMol), (3R)-3-Aminomethyl-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (Herstellung 80), (398 mg, 1,98 mMol) und Triethylamin (830 ml, 5,95 mMol) in Essigsäureethylester (25 ml) wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, 1 N Zitronensäurelösung, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der gewünschten Verbindung als ein Gummi (952 mg, 98%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,44 (s, 9H), 1,66 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,28– 3,59 (m, 5H), 4,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,15 (t, br, 1H), 7,9 (m, 5H).
Herstellung 82 2-[3-({[(3R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1-(2H)-pyrazinyl]essigsäure
Ein Gemisch von (3R)-3-[({4-[2-(Benzyloxy)-2-oxo-ethyl]-6-chlor-5-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl}amino)-methyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (Herstellung 81) (922,3 mg, 1,89 mMol), Ammoniumformiat (1,19 g, 18,9 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (166,8 mg) in Methanol (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Arbocel^® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 10%igen Dichlormethan : Methanol-Lösung verrieben und der erhaltene Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, leicht verunreinigt, 703 mg.
¹H-NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 1,39 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,10–3,38 (m, 6H), 4,19 (s, 2H), 6,46 (s, 1H).
LRMS: m/z = 367 (M + 1)⁺
Herstellung 83 (3R)-3-({[5-Methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert- butylester
Ein Gemisch von 2-[3-({[(3R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 82) (698,2 mg, 1,91 mMol), 3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (306,1 mg, 1,91 mMol), HOBT (291,2 mg, 1,90 mMol), WSCDI·HCl (367,2 mg, 1,92 mMol) und N-Methylmorpholin (4,2 ml, 3,82 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde 66 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dieses Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N Zitronensäure, gesättigter wässriger NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (402 mg, 42%).
¹H-NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 1,39 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,14–3,34 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (d, 1H),7,37 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 10,65 (s, 1H).
LRMS: m/z = 531 (M + 23)⁺
Herstellung 84 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-2-oxo-3-{[(3R)-pyrrolidinylmethyl]amino}-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
(3R)-3-({[5-Methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert-butylester (Herstellung 83) (400 mg, 0,79 mMol) wurde in einer Lösung von Methanol (50 ml) und 6 N Salzsäure (50 ml) gelöst und die Reaktion 1½ h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter Verwendung von NaOH-Lösung neutralisiert, das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (100 : 0 : 0 bis 95 : 5 : 0 bis 90 : 10 : 1) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung.
Die verbleibende wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit i-Propanol verrieben und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Dieses Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1 bis 84 : 14 : 2 bis 80 : 20 : 5) gereinigt unter Bereitstellung von weiterem gewünschten Produkt als einen glasartigen Feststoff (126 mg, 39 % insgesamt).
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 1,66–1,80 (m, 1H), 2,04– 2,18 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,43 (s, 1H).
LRMS: m/z = 409 (M + 1)⁺
Herstellung 85 2-[3-({((3R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Ein Gemisch von N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-2-oxo-3-{[(3R)-pyrrolidinylmethyl]amino}-1(2H)-pyrazinyl]acetamid (Herstellung 84) (66,8 mg, 0,16 mMol), Cyclopropancarboxaldehyd (0,12 ml, 1,60 mMol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (35 mg, 0,165 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, basisch gemacht und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 0,1 bis 90 : 10 : 1) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (36 mg, 48%).
¹H-NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 0,07 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,36–2,62 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 10,64 (s, 1H).
LRMS: m/z = 463 (M + 1)⁺
Beispiel 24 2-[3-{2-[(2R,4R)-1-(Cyclopropylmethyl)-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 86 (2R,4R)-1-Benzyl-4-methyl-2-piperidincarboxamid
HCl-Gas wurde durch eine Lösung von (2R,4R)4-Methyl-2-piperidincarbonsäure (Biochem. Biophys. Res. Comm., 1981, 440) (4,2 g, 29,0 mMol) in Methanol (120 ml) 15 min geleitet und die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und mit Dichlormethan azeotrop behandelt unter Gewinnung eines schwachgelben Öls. Eine Lösung von diesem Methylester-Zwischenprodukt (5,6 g, 29 mMol) in 0,88 Ammoniaklösung (100 ml) wurde 2 h bei 50°C gerührt, gefolgt von weiteren 18 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand mit Toluol azeotrop und dann Dichlormethan behandelt unter Gewinnung eines weißen Feststoffs. Benzylbromid (3,5 ml, 29,0 Mol) wurde zu einer Lösung des Carboxamid-Zwischenprodukts und Triethylamin (8,1 ml, 58,0 mMol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, dann mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ ge trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 95 : 5) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein viskoses Öl (3,5 g, 52%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,97 (d, 3H), 1,29–1,50 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 5,88 (s, br, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,30 (m, 5H).
LRMS: m/z = 233 (M + 1)⁺
Herstellung 87 [(2R,4R)-1-Benzyl-4-methylpiperidinyl]methylamin
Lithiumaluminiumhydrid (9,2 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 9, 2 mMol) wurde zu einer Lösung von (2R,4R)-1-Benzyl-4-methyl-2-piperidincarboxamid (Herstellung 86) (3,5 g, 15,0 mMol) in Tetrahydrofuran (60 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, Wasser (0,4 ml), 15%ige NaOH-Lösung (0,4 ml) und Wasser (1,2 ml) wurden nacheinander zugegeben und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, erneut in Dichlormethan gelöst und mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (100 : 0 : 0 bis 85 : 15 : 1) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als ein gelbes Öl (650 mg, 20%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,88 (d, 3H), 1,19–154 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 2,14 (s, br, 2H), 2,46–2,75 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 7,17–7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z = 219 (M + 1)⁺
Herstellung 88 2-[3-({[(2R,4R)-1-Benzyl-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Ein Gemisch von 2-[3-({[(2R,4R)-1-Benzyl-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 87) (650 mg, 2,98 mMol), 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (970 mg, 3,0 mMol) und Triethylamin (0,42 ml, 3,0 mMol) in Essigsäureethylester (50 ml) wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende orange Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (0 : 100 bis 28 : 72) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als ein oranges Öl (1,2 g, 80%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,95 (d, 3H), 1,22–1,56 (m, 5H), 1,79 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,41–3,60 (m, 2H), 3,80 (d, 1,5H), 4,82 (d, 1,5H), 5,22 (s, 2H), 6,61 (m, 1H), 7,19–7,42 (m, 10H).
LRMS m/z = 510 (M + 1)⁺
Herstellung 89 2-[3-({[(2R,4R)-4-Methylpiperidinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,28 ml, 2,57 mMol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 2-[3-({[(2R,4R)-1-Benzyl-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 88) (1,2 g, 2,36 mMol) und 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin (100 mg) in Dichlormethan (15 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzlicher Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,30 ml, 2,75 mMol) und 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin (700 mg) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, mit 0,5 M Zitronensäurelösung (6 × 50 ml), Wasser und dann Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (80 ml) gelöst und die Lösung für 1½ h unter Rückfluss erhitzt, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und mit Dichlormethan azeotrop behandelt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als einen braunen Schaum, leicht verunreinigt, 1,1 g.
LRMS m/z = 419 (M + 1)⁺
Herstellung 90 2-[3-({[(2R,4R)-4-Methyl-l-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Pyridin (0,39 ml, 4,58 mMol), gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (0,42 ml, 3,0 mMol) wurden zu einer Lösung von 2-[3-({[(2R,4R)-4-Methylpiperidinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 89) (1,0 g, 2,3 mMol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (0 : 100 bis 34 : 66) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (910 mg, 77%).
¹H-NMR (stimmt mit Rotameren überein) (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,97 (d, 3H), 1,10–1,40 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,21 (d, 3H), 3,03 (m, 1/3H), 3,40 (m, 2/3H), 3,53-3,91 (m, 4H), 4,77–4,98 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,16 (m, 1/3H), 6,26 (m, 2/3H), 7,38 (m, 10H).
LRMS: m/z = 516 (M + 1)⁺
Herstellung 91 2-[3-({[(2R,4R)-4-Methyl-1-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (200 mg), gefolgt von Ammoniumformiat (1,1 g, 17,4 mMol) wurden zu einer Lösung von 2-[3-({[(2R,4R)-4-Methyl-1-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidinyl)methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 90) (900 mg, 1,74 mMol) in Methanol (20 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (50 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 24 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in eine Methanol : Dichlormethan-Lösung (10 : 90) suspendiert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (600 mg, 92%).
LRMS: m/z = 391 (M + 1)⁺
Herstellung 92 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-{2-[(2R,4R)-4-methyl-l-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidinyl]ethyl}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Ein Gemisch von 2-[3-({[(2R,4R)-4-Methyl-1-(2,2,2-tri-fluoracetyl)piperidinyl)methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 91) (600 mg, 1,60 mMol), (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (256 mg, 1,60 mMol), HOBT (256 mg, 1,90 mMol), WSCDI·HCl (364 mg, 1,90 mMol) und N-Methylmorpholin (3,5 ml, 3,18 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan : Essigsäureethylester (100 : 0 bis 34 : 66) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (360 mg, 42%).
¹H-NMR (stimmt mit Rotameren überein) (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,97 (d, 3H), 1,06–1,38 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,22 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 3, 00 (m, 1/3H), 3,30 (m, 2/3H), 3,50–3,88 (m, 3H), 4,23 (m, 1/3H), 4,39–4,72 (m, 3H), 4,94 (m, 2/3H), 5,90 (m, 1/3H), 6,00 (t, br, 2/3H), 6,70 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,97 (s, br, 1H).
LRMS: m/z = 534 (M + 2)⁺
Herstellung 93 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl)-2-[6-methyl-3-{2-[(2R,4R)-4-methylpiperidinyl]ethyl}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Ein Gemisch von N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-{2-((2R,4R)-4-methyl-l-(2, 2, 2-trifluoracetyl)piperidinyl]ethyl}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid (Herstellung 92) (360 mg, 0,68 mMol) und wässrige Na₂CO₃-Lösung (6 ml, 0,76 M, 4,6 mMol) in Methanol (50 ml) und Wasser (10 ml) wur de bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt, gefolgt von weiteren 3 h Erhitzen unter Rückfluss. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und mit einer Dichlormethan : Methanol-Lösung (90 : 10) (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (100 : 0 : 0 bis 90 : 10 : 1) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (300 mg, 100%).
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 1,06 (d, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,75–1,95 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (s, 1H).
LRMS: m/z = 437 (M + 1)⁺
Herstellung 94 2-[3-{2-[(2R,4R)-1-(Cyclopropylmethyl)-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (56%) aus N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-{2-[(2R,4R)-4-methylpiperidinyl]ethyl}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid (Herstellung 93) und Cyclopropancarboxaldehyd gemäß dem in Herstellung 85 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 0,18 (m, 2H),0, 54 (m, 2H), 0,94 (m, 4H), 1,22–1,42 (m, 2H), 1,52–1,66 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,42 (s, 1H).
LRMS: m/z = 513 (M + 23)⁺
Beispiel 25 2-[3-({[(3R)-4-(Cyclopropylmethyl)morpholinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 95 [(3R)-4-Benzylmorpholinyl]methylamin
Oxalylchlorid (4 ml, 45,8 mMol) wurde vorsichtig zu einer Aufschlämmung von 4-Benzyl-(2R)-5-oxo-2-morpholincarbonsäure (J. Chem. Soc. Perk. I; 1985; 2577) (7,3 g, 31 mMol) in Dichlormethan (90 ml) gegeben, gefolgt von N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, mit Dichlormethan (3 ×) azeotrop behandelt und das zurückbleibende l unter Vakuum getrocknet.
Ammoniakgas wurde durch eine eiskalte Lösung von diesem Säulechloridzwischenprodukt in Ether (50 ml) 15 min geleitet und die erhaltene Lösung 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines lederfarbenen Feststoffs, 8,6 g.
Lithiumaluminiumhydrid (35,8 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 35,8 mMol) wurde vorsichtig zu einer Aufschlämmung dieses Amids in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 h unter Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Lithiumaluminiumhydrid (25 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 25 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad anschließend gekühlt und nacheinander unter Rühren mit Wasser (2,7 ml), 15%iger NaOH-Lösung (2,7 ml) und Wasser (8 ml) behandelt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und das zurückbleibende Gummi durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (100 : 0 : 0 bis 85 : 15 : 1) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (4,2 g, 65%).
LRMS: m/z = 207 (M + 1)⁺
Herstellung 96 2-[3-({[(3R)-4-Benzylmorpholinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Eine Lösung von [(3R)-4-Benzylmorpholinyl]methylamin (Herstellung 95) (4, 2 g, 20,4 mMol), 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (1 g, 3,06 mMol) und Triethylamin (0,7 ml, 5,0 mMol) in Essigsäureethylester (25 ml) wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende braune Öl wurde durch Säu lenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradierten von Essigsäureethylester : Pentan (0 : 100 bis 100 : 0) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (500 mg, 32%).
LRMS: m/z = 515 (M + 18)⁺
Herstellung 87 2-[3-({[(3R)-Morpholinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin (250 mg, 1,17 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-[3-({[(3R)-4-Benzylmorpholinyl]methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 96) (570 mg, 1,1 mMol) in Dichlormethan (15 ml), gefolgt von Chlorameisensäure-1chlorethylester (120 ml, 1,1 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin (250 mg, 1,16 mMol) und Chlorameisensäure-1-chlorethylester (120 ml, 1,1 mMol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 4 Tage und unter Rückfluss die letzten 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit 0,5 N Zitronensäure (5 ×), Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der rohe braune Feststoff wurde über Nacht in Methanol (30 ml) unter Rückfluss erhitzt, das gekühlte Gemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert und mit Dichlormethan azeotrop behandelt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als einen braunen Schaum, der leicht verunreinigt ist, 520 mg.
LRMS: m/z 406 (M)⁺
Herstellung 98 2-[3-Chlor-2-methyl-6-oxo-5-({[(3R)-4-(2,2,2-trifluoracetyl)morpholinyl]methyl}amino)-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Pyridin (31 ml, 0,38 mMol), gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (44 ml, 0,31 mMol) wurden zu einer eiskalten Lösung von 2-[3-({[(3R)-Morpholinyl] methyl}amino)-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 97) (120 mg, 0,29 mMol) in Dichlormethan (7 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0°C und anschließend bei Raumtemperatur weitere 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gestoppt, die Schichten getrennt und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (30 : 70) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelben Feststoff (83 mg, 56%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2, 20 (s, 3H), 3,40–4,20 (m, 9H), 4,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,36 (m, 5H).
LRMS : m/z = 502 (M)⁺
Herstellung 99 2-[3-Chlor-2-methyl-6-oxo-5-({[(3R)-4-(2,2,2-trifluoracetyl)morpholinyl]methyl}amino)-1(6H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Ein Gemisch von 2-[3-Chlor-2-methyl-6-oxo-5-({[(3R)-4-(2,2,2-trifluoracetyl)morpholinyl]methyl}amino)-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 98) (300 mg, 0,60 mMol) und Palladiumhydroxid (80 mg) in Methanol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur und 15 psi 18 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert und die Filterlage mit Essigsäureethylester gut gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines schwachgelben Feststoffs, 180 mg.
(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (76 mg, 0,48 mMol), HOBT (64 mg, 0,48 mMol), WSCDI·HCl (91 mg, 0,48 mMol) und N-Methylmorpholin (79 mg, 0,71 mMol) wurden zu einer Lösung des Säurezwischenprodukts in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch direkte Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (90 : 10) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (162 mg, 52%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 2,40 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,92-4,26 (m, 4H), 4,42–4,59 (m, 3H), 4,65 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 6,55 (m, 1/3H), 6,65 (m, 2/3H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).
LRMS: m/z = 555 (M + 1)⁺
Herstellung 100 2-[3-Chlor-2-methyl-5-{[(3R)morpholinylmethyl]amino}-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Ein Gemisch von 2-[3-Chlor-2-methyl-6-oxo-5-({[(3R)-4-(2, 2, 2-trifluoracetyl)morpholinyl]methyl}amino)-1(6H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid (Herstellung 99) (162 mg, 0,31 mMol) und Na₂CO₃ (600 mg, 5,66 mMol) in Wasser (8 ml) und Methanol (6 ml) wurde 18 h bei 40°C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das Methanol zu entfernen, und die verbleibende wässrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Bereitstellung der Titelverbindung (140 mg, leicht unrein).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,60-4,00 (m, 3H), 4,54 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,34 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).
LRMS: m/z = 459, 461 (M + 1)⁺
Herstellung 101 2-[3-Chlor-5-({[(3R)-4-(cyclopropylmethyl)morpholinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Ein Gemisch von 2-[3-Chlor-2-methyl-6-oxo-5-({[(3R)-4-morpholinyl]methyl}amino)-1(6H)-pyrazinyl]-N-((3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid (Herstellung 100) (140 mg, 0,33 mMol), Cyclopropancarboxaldehyd (26 ml, 0,35 mMol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (105 mg, 0,49 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (121 mg, 72%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,10 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,60–2,75 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).
LRMS: m/z = 513,515 (M + 1)⁺
Herstellung 102 2-[3-({[(3R)-4-(Cyclopropylmethyl)morpholinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Ein Gemisch von 2-[3-Chlor-5-(([(3R)-4-(cyclopropylmethyl)morpholinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid (Herstellung 101) (120 mg, 0,23 mMol), Ammoniumformiat (44 mg, 0,7 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (katalytisch) in Methanol (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Whatman^®-Filter unter Waschen mit Essigsäureethylester filtriert. Das vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Me-thanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (15 mg, 14%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,12 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,46–3,83 (m, 4H), 4,55 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,35 (s, br, 1H), 6,60 (s, br, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,94 (s, br, 1H).
LRMS: m/z = 478 (M + 1)⁺
Beispiel 26 2-[3-({3-[(2-Aminoethoxy)methyl]phenethyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 103 2-{[3-(Brommethyl)benzyl]oxy}ethylcarbaminsäure-tert-butylester
Natriumhydrid (125 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 3,13 mMol) wurde portionsweise zu einer eisgekühlten Lösung von 2-Hydroxyethylcarbaminsäure-tert-butylester (500 mg, 3,10 mMol) und 1,3-Bis(brommethyl)benzol (8,2 g, 31,0 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch bei 0°C eine Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (10 ml) wurde zugegeben und das Gemisch zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (15 : 85 bis 75 : 25) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (796 mg, 74%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 3,38 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,50 (2 × s, 4H), 4,88 (s, br, 1H), 7,38 (m, 4H).
LRMS: m/z = 362 (M + 18)⁺
Herstellung 104 2-{[3-(Cyanomethyl)benzyl]oxy}ethylcarbaminsäure-tert- butylester
Natriumcyanid (284 mg, 5,78 mMol) und Benzyltriethylammoniumbromid (63 mg, 0,23 mMol) wurden zu einer Lösung von 2-{[3-(Brommethyl)benzyl]oxy}ethylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 103) (798 mg, 2,31 mMol) in Acetonitril (5 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung des gewünschten Produkts als ein Öl (654 mg, 97%).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 3,37 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,86 (s, br, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 1H).
LRMS: m/z = 291 (M + 1)⁺
Herstellung 105 2-{[3-(2-Aminoethyl)benzyl]oxy}ethylcarbaminsäure-tert- butylester
Raney^®-Nickel (170 mg) wurde zu einer Lösung von 2-{[3-(Cyanomethyl)benzyl]oxy}ethylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 104) (654 mg, 2,26 mMol) in ethanolischer Ammoniaklösung (15 ml) gegeben und das Gemisch bei 60 psi und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel^® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlorme than : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (536 mg, 80%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,25 (s, br, 2H), 1,43 (s, 9H), 2,78 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,88 (s, br, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,28 (m, 2H).
Herstellung 106 2-[3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}methyl)phenethyl]amino}-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Ein Gemisch von 2-{[3-(2-Aminoethyl)benzyl]oxy}ethylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 105) (270 mg, 0,92 mMol), 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (300 mg, 0,92 mMol) und Triethylamin (140 ml, 1,01 mMol) in Essigsäureethylester wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Suspension wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, dann mit Salzsäure (2N), NaHCO₃-Lösung, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (40 : 60) als Elutionsmittel gereinigt und mit Ether verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (243 mg, 45 %). Erneutes Reinigen des Etherfiltrats durch Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte weiteres gewünschtes Produkt (176 mg, 33%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2, 95 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,12 (s, br, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,23–7,40 (m, 6H).
LRMS: m/z = 607 (M + 23)⁺
Herstellung 107 2-[3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}methyl)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
Ammoniumformiat (425 mg, 6,74 mMol) und 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (200 mg) wurden zu einer Lösung von 2-[3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}methyl)phenethyl]amino}-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 106) (392 mg, 0,67 mMol) in Acetonitril (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan suspendiert, unter Verwendung von 1N NaOH-Lösung basisch gemacht und unter Verwendung von 1 N Salzsäure erneut auf pH 4 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (3 ×) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Schaum (180 mg, 58%).
¹H-NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 1,37 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,42 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 6,74 (t, br, 1H), 6,80 (t, br, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 1H).
LRMS: m/z = 461 (M + 1)⁺
Herstellung 108 2-{[3-(2-{[5-Methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)benzyl]oxy}ethylcarbaminsäure-tert-butylester
Ein Gemisch von 2-[3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)- amino]ethoxy}methyl)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 107) (174 mg, 0,38 mMol), (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (67 mg, 0,42 mMol), HOBT (77 mg, 0,57 mMol), WSCDI·HCl (91 mg, 0,47 mMol) und N-Methylmorpholin (124 ml, 1,13 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (220 mg, 96%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 1,37 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2, 22 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3, 10 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,62 (t, br, 1H), 10,68 (s, 1H).
LRMS: m/z = 603 (M + 1)⁺
Herstellung 109 2-[3-({3-[(2-Aminoethoxy)methyl]phenethyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Salzsäure (10 ml, 6N, 60,0 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-{[3-(2-([5-Methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)benzyl]oxy}ethylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 108) (220 mg, 0,36 mMol) in Methanol (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von NaOH-Lösung (1 N) basisch gemacht und das Gemisch mit Essigsäureethylester (2 ×) und Dichlormethan (1 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (100 mg, 55%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 2,05 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,79 (t, br, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,60 (t, br, 1H), 10,65 (s, 1H).
LRMS: m/z = 503 (M + 1)⁺
Beispiel 27 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-[(3-{[2-(methylamino)ethoxy]methyl}phenethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Herstellung 110 Methyl-[2-({3-[brommethyl]benzyl}oxy)ethyl]carbaminsäuretert-butylester
Die Titelverbindung wurde aus 2-Hydroxyethyl(methyl)carbaminsäure-tert-butylester (Synth. Commun. 23; 17; 1993; 2443) und 1,3-Bis(brommethyl)benzol gemäß dem in Herstellung 103 beschriebenen Verfahren erhalten (85%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 2,95 (s, 3H), 3,42 (s, br, 2H), 3,60 (s, br, 2H), 4,50 (2 × s, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 3H).
Herstellung 111 Methyl-[2-({3-[cyanomethyl]benzyl}oxy)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung wurde als ein Öl (94%) aus Methyl[2-({3-[brommethyl]benzyl}oxy)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 110) gemäß dem in 104 beschriebenen Verfahren hergestellt.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 2,95 (s, 3H), 3,42 (s, br, 2H), 3,60 (s, br, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7, 25 (m, 3H), 7,36 (m, 1H).
LRMS: m/z = 305 (M + 1)⁺
Herstellung 112 Methyl-[2-({3-[2-(methylamino)ethyl]benzyl}oxy)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung wurde als ein Öl (99%) aus Methyl-[2-({3-[cyanomethyl]benzyl}oxy)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 111) gemäß dem in 105 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,26 (s, br, 2H), 1,43 (s, 9H), 2,77 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,42 (s, br, 2H), 3,60 (s, br, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,28 (m, 1H).
LRMS: m/z = 309 (M + 1)⁺
Herstellung 113 2-[3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]ethoxy}methyl)phenethyl]amino}-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde als ein weißer kristalliner Feststoff (64%) aus Methyl-[2-({3-[2-(methylamino) ethyl] benzyl}oxy)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 112) und 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäu rebenzylester (Herstellung 17) gemäß dem in Herstellung 106 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 2,95 (m, 5H), 3,42 (s, br, 2H), 3,60 (s, br, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,10 (t, br, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,36 (m, 5H).
Herstellung 114 2-[3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]ethoxy}methyl)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
Ammoniumformiat (368 mg, 5,83 mMol), gefolgt von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (200 mg) wurden zu einer Lösung von 2-[3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]- ethoxy}methyl)phenethyl]amino}-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 113) (350 mg, 0,58 mMol) in Methanol (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrieben, die erhaltene Suspension erneut durch Whatman^®-Faser filtriert, dann durch Celite, und dieses Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit Wasser, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein Gummi (213 mg, 79%).
¹H NMR d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 1,36 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,78 (t, br, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 1H).
LRMS: m/z = 474 (M)⁺
Herstellung 115 Methyl(2-{[3-(2-{[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)benzyl]oxy}ethyl)carbaminsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (97) aus 2-[3{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]- ethoxy}methyl)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 114) und (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) gemäß einem ähnlichen Verfahren beschrieben zu jenem in Herstellung 108 erhalten.
¹H NMR d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 1,37 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,80 (m, 5H), 3,35 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,79 (t, br, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,80 (t, br, 1H), 10,64 (s, 1H).
LRMS: m/z = 618 (M + 1)⁺
Herstellung 116 N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-[(3-{[2-(methylamino) ethoxy]methyl}phenethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde als ein cremefarbener Feststoff aus Methyl(2-{[3-(2-{[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)benzyl]oxy}ethyl)carbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 115) gemäß einem ähnlichen Verfahren zu jenem beschrieben in Herstellung 109 erhalten.
¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 2,05 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2, 24 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,78 (t, br, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,80 (t, br, 1H), 10,64 (s, 1H).
LRMS: m/z = 517 (M + 1)⁺
Beispiel 28 2-[3-({3-[(1R/S)-1-Amino-2-methoxyethyl]phenethyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Herstellung 117 3-Vinylphenylethylamin
Ein Gemisch von 3-Bromphenylacetonitril (3,31 ml, 25,5 mMol), Vinyltributylzinn (16,17 g, 51,0 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (1,48 g, 1,28 mMol) und Lithiumchlorid (3,24 g, 76,5 mMol) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde 6 h unter Rückfluss gerührt und weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit NaHCO₃-Lösung (2 ×), dann Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester : Hexan (16 : 84) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung eines gelben Öls.
Eine Lösung von Aluminiumchlorid (1,44 g, 10,8 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde vorsichtig zu Lithiumaluminiumhydrid (1,23 g, 32,4 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben und das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung des Acetonitril-Zwischenprodukts in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Salzsäure gestoppt, dann unter Verwendung von wässriger NaOH-Lösung basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde erneut in Essigsäureethylester gelöst, in Zitronensäure extrahiert und diese wässrigen Extrakte unter Verwendung von wässriger NaHCO₃-Lösung erneut basisch gemacht. Dann wurde mit Essigsäureethylester erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein gelbes Öl (1,79 g, 47%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,18 (s, br, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,22 (m, 3H).
Herstellung 118 3-Vinylphenethylcarbaminsäurebenzylester
Ein Gemisch von 3-Vinylphenylethylamin (Herstellung 117) (1,78 g, 12,1 mMol), N-(Benzyloxy)succinimid (3,62 g, 14,52 mMol) und Triethylamin (2,53 ml, 18,15 mMol) in Dichlormethan (60 ml) wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Zitronensäurelösung, gesättigter wässriger NaHCO₃, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl (1,43 g, 4%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2,80 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 4,96 (s, br, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,20–7,41 (m, 8H).
Herstellung 119 3-{(1R/S)-1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxyethyl}phenethylcarbaminsäurebenzylester
Eine Lösung von NaOH (1,22 g, 30,5 mMol) in Wasser (70 ml), gefolgt von unterchloriger Säure-tert-butylester (3,5 ml, 30,5 mMol) wurde zu einer Lösung von Carbaminsäure tert-butylester (3,57 g, 30,5 mMol) in n-Propanol (75 ml) in einen braunen Glaskolben gegeben. Diese Lösung wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt. Lösungen von (DHQ)₂PHAL (480 mg, 0,6 mMol) in n-Propanol (40 ml) und 3-Vinylphenethylcarbaminsäurebenzylester (Herstellung 118) (2,81 g, 10 mMol) in n-Propanol (70 ml) wurden zugegeben, gefolgt von Kaliumosmatdihydrat (184 mg, 0,5 mMol) in Wasser (5 ml) und das Reaktionsgemisch dann 4 h bei 0°C und weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Natriumdithionitlösung (100 ml) wurde zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Schicht mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel zweimal unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (25 : 75 bis 50 : 50) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein farbloses Öl (603 mg, 15%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1, 42 (s, 9H), 2,52 (s, br, 1H), 2,80 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,74 (s, br, 1H), 4,84 (s, br, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,32 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,30 (m, 6H).
Herstellung 120 3-{(1R/S)-1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-methoxyethyl}phenethylcarbaminsäurebenzylester
Ein Gemisch von Methyljodid (98 ml, 1,57 mMol), 3-({1R/S)-1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxyethyl}phenethylcarbaminsäurebenzylester (Herstellung 119) (590 mg, 1,4 mMol), Benzyltriethylammoniumchlorid (325 mg, 1,4 mMol) und NaOH-Lösung (185 ml, 10 M, 1,85 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die Phasen getrennt und die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (0 : 100 bis 50 : 50) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (289 mg, 47%).
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 1,40 (s, 9H), 2,78 (t, 2H), 3,32 (m, 5H), 3,50 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,00–7,36 (m, 9H).
Herstellung 121 (1R/S)-1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-methoxyethylcarbaminsäure-tert-butylester
Ein Gemisch von 3-((1R/S)-1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-methoxyethyl}phenethylcarbaminsäurebenzylester (Herstellung 120) (289 mg, 0,68 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (30 mg) in Methanol (10 ml) wurde bei 15 psi und Raumtemperatur 16 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel^® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (196 mg, 98%).
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 2,78 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,52 (d, 2H), 4,72–4,80 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,24 (m, 1H).
LRMS: m/z = 295 (M + 1)⁺
Herstellung 122 2-[3-[(3-((1R/S)-1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-methoxyethyl}phenethyl)amino]-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Ein Gemisch von (1R/S)-1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-methoxyethylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 121) (196 mg, 0,67 mMol), 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (182 mg, 0,56 mMol) und Triethylamin (368 ml, 2,78 mMol) in Essigsäureethylester (5 ml) wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 99 : 1) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (248 mg, 76 %).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,52–3,70 (m, 4H), 4,80 (m, 3H), 5,22 (m, 3H), 6,15 (t, br, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z = 585 (M + 1)⁺
Herstellung 123 2-[3-[(3-((1R/S)-1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-methoxyethyl}phenethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
Ein Gemisch von 2-[3-[(3-{(1R/S)-1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-methoxyethyl}phenethyl)amino]-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 122) (248 mg, 0,42 mMol), Ammoniumformiat (265 mg, 4,2 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (100 mg) in Methanol (10 ml) wurde 25 h unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktion wurde durch Arbocel^® filtriert und NaOH (420 ml, 10 M, 4,2 mMol) wurde zu dem Filtrat gegeben. Dieses Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, verrieben und durch eine Dichlormethan : Methanol-Lösung (91 : 9) (3 ×) filtriert und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 93 : 7) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Öl (35 mg, 18%).
¹H NMR(CD₃OD, 300 MHz) δ: 1,40 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,24 (m, 2H).
LRMS: m/z = 483 (M + 1)⁺
Herstellung 124 (1R/S)-2-Methoxy-1-[3-(2-{[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)phenyl]ethylcarbaminsäure-tert- butylester
Ein Gemisch von 2-[3-[(3-{(1R/S)-1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-methoxyethyl}phenethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 123) (35 mg, 0,076 mMol), (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (13 mg, 0,08 mMol), HOBT (11 mg, 0,08 mMol), WSCDI·HCl (16 mg, 0,08 mMol) und N-Methylmorpholin (16 ml, 0,15 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (8 mg, 0,038 mMol) wurde zugegeben und das Rühren weitere 72 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (10 ml) gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet unter Gewinnung des gewünschten Produkts (26 mg, 57%).
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2, 29 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
LRMS: m/z = 625 (M + 23)⁺
Herstellung 125 2-[3-({3-[(1R/S)-1-Amino-2-methoxyethyl]phenethyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid
Eine Lösung von (1R/S)-2-Methoxy-1-[3-(2-{[5-methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)phenyl]ethylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 124) (26 mg, 0,043 mMol) in Salzsäure (2 ml, 6 N, 12 mMol) und Methanol (2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von 1N NaOH-Lösung auf pH 10 basisch gemacht, mit Dichlormethan (4 × 10 ml) und Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (13 mg, 60%). Sowohl R- als auch S-Isomeren liegen vor, obwohl ihre relativen Anteile nicht bestimmt wurden.
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 2,13 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
LRMS: m/z = 503 (M + 1)⁺
Beispiel 29 2-[3-{[2-(2-Aminoethoxy)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamidhydrochlorid
Herstellung 126 3-Hydroxyphenylacetonitril
Bortribromid (68 ml, 1 M in Dichlormethan, 68 mMol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von (3-Methoxyphenyl)acetonitril (5,0 g, 34 mMol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben und als die Zugabe einmal vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Eis/Wasserlösung gegossen, das Gemisch unter Verwendung von NaHCO₃ basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein braunes Öl (4,13 g, 91%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 3,72 (s, 3H), 5,99–6,20 (s, br, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,22 (m, 1H).
LRMS: m/z = 151 (M + 18)⁺
Herstellung 127 2-[2-(Cyanomethyl)phenoxy]ethylcarbaminsäure-tert-butylester
Azodicarbonsäurediethylester (6,2 ml, 39,4 mMol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 3-Hydroxyphenylacetonitril (Herstellung 126) (4,2 g, 31,5 mMol), Triphenylphosphin (10,34 g, 39,4 mMol) und 2-Hydroxyethylcarbaminsäure-tert-butylester (5,4 ml, 34,9 mMol) in Tetrahydrofuran (70 ml) gegeben und als die Zugabe einmal vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (400 ml) verdünnt, mit 1 N NaOH-Lösung, Wasser, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (30 : 70) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein gelb/grünes Öl, das beim Stehen kristallisierte (5,88 g, 68%).
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,44 (s, 9H), 3,59 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,08 (s, br, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,34 (m, 2H).
LMS: m/z = 299 (M + 23)⁺
Herstellung 128 2-[2-(Aminomethyl)phenoxy]ethylcarbaminsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung wurde als ein schwachgelber kristalliner Feststoff (51%) aus 2-[2-(Cyanomethyl)phenoxy]ethylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 127) gemäß dem in Herstellung 105 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 1,54 (s, br, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 5,28 (s, br, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H).
LRMS: m/z = 281 (M + 1)⁺
Herstellung 129 2-[3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy})phenethyl]amino}-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Ein Gemisch von 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (300 mg, 0,92 mMol), 2-[2-(Aminomethyl)phenoxy]ethylcarbaminsäuretert-butylester (Herstellung 128), (257 mg, 0,92 mMol) und Triethylamin (140 ml, 1,0 mMol) in Essigsäureethylester (6 ml) wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester (80 ml) und Salzsäure (2 N, 30 ml) verteilt und die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Salzsäure (2 N), gesättigter NaHCO₃-Lösung, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (50 : 50) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen orangen Schaum (500 mg, 95%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,60 (m, 4H), 4,10 (t, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,68 (s, br, 1H), 6,57 (s, br, 1H), 6,68–6,88 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z = 571, 573 (M + 1)⁺
Herstellung 130 2-[3-{(3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy})phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure
10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (125 mg), gefolgt von Ammoniumformiat (553 mg, 8,77 mMol) wurden zu einer Lösung von 2- [3-{[3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy})phenethyl]amino}-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 129) (500 mg, 0,88 mMol) in Methanol (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert, NaOH-Lösung (8,77 ml, 1 N, 8,77 mMol) wurde zum dem Filtrat gegeben und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 10%igen Methanol : Dichlormethan-Lösung verrieben, die Suspension filtriert, das Filtrat über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (289 mg, 69%).
¹H NMR(d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 1,37 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,80–692 (m, 2H), 7,14 (m, 2H).
Herstellung 131 2-[2-(2-{[5-Methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)phenoxy]ethylcarbaminsäure-tert-butylester
Ein Gemisch von 2-[3-([3-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy})phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 130) (268 mg, 0,60 mMol) und (3-Methyl-1H-indol-5-yl)methylamin (Herstellung 36) (106 mg, 0,66 mMol) wurde zu einer Lösung von HOBT (122 mg, 0,90 mMol), WSCDI·HCl (144 mg, 0,75 mMol) und N-Methylmorpholin (198 ml, 1,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) unter heftigem Rühren gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gut gewaschen, mit Ether verrieben und unter Vakuum getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (315 mg, 89%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 1,37 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 2, 22 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,95 (t, br, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,78 (t, br, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,04–7,19 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,60 (t, br, 1H), 10,66 (s, 1H).
LRMS: m/z = 589 (M + 1)⁺
Herstellung 132 2-[3-{[2-(2-Aminoethoxy)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamidhydrochlorid
Salzsäure (10 ml, 6 N, 60 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-[2-(2-([5-Methyl-4-(2-{[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl]amino}ethyl)phenoxy]ethylcarbaminsäure-tert-butylester (Herstellung 131) (315 mg, 0,54 mMol) in Methanol (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch für 1½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von NaOH (2 N) basisch gemacht und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Dieser gelbe Feststoff wurde an Kieselgel vorabsorbiert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (92 : 7 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung eines cremefarbenen Feststoffs, 169 mg.
Dieser wurde in einer 10%igen Methanol : Dichlormethan-Lösung gelöst, Salzsäure (1 N, 1 Äquiv.) wurde zugegeben, die Lösung 5 min gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde mit einer Methanol : Ether-Lösung verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (153 mg, 54%).
¹H NMR(d₆-DMSO, 300 MHz) δ: 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,96 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,17 (s, br, 3H), 8,66 (t, br, 1H), 10,70 (s, 1H).
LRMS: m/z = 489 (M + 1)⁺
Gefunden: C, 59,78; H, 6,47; N, 15,54, C₂₇H₃₇N₆O₃; HCl; H₂O erfordert C, 59,71; H, 6,51; N, 15,47%.
Beispiel 31 N-(1H-Indol-5-ylmethyl)-2-[3-({[(2R)-1-isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Herstellung 139 N-(1H-Indol-5-ylmethyl)-2-[3-({[(2R)-1-isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
HOBT (24 mg, 0,18 mMol), WSCDI·HCl (29 mg, 0,15 mMol), N-Methylmorpholin (39 ml, 0,36 mMol) und 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) (19 mg, 0,13 mMol) wurden zu einer Lösung von 2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 62) (38 mg, 0,12 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Biotage^TM- (KP-Sil^TM 60 Angstrom Kieselgel) -Patrone und Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel erneut gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (16 mg, 30%).
¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,83 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,56–1,78 (m, 5H), 1,82 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,63 (s, br, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,20 (s, br, 1H).
LRMS: m/z = 450 (M)⁺
Beispiel 32 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Herstellung 140 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Die Titelverbindung wurde als ein teilweise kristallisiertes Öl (32%) aus 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)- pyrrolidinyl]methy}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 48) und 1H-Indol-5-ylmethylamin (Her stellung 8) unter Verwendung des in Herstellung 45 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H NMR(CD₃OD, 300 MHz) δ: 0,17 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,08 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (s, 1H).
Beispiel 33 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopentyl)pyrrolidinylJmethyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Herstellung 142 (2R)-1-Cyclopentyl-2-pyrrolidincarboxamid
Cyclopentanon (388 ml, 4,38 mMol), Essigsäure (251 ml, 4,38 mMol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,4 g, 6,6 mMol) wurden nacheinander zu einer Lösung von (2R)-Pyrrolidincarboxamid (500 mg, 4,38 mMol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben und die Lösung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NaHCO₃-Lösung (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (320 mg, 40%).
¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,39–1,81 (m, 10H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,86 (t, 1H), 3,17 (m, 2H), 5,36 (s, br, 1H), 7,38 (s, br, 1H).
LRMS: m/z = 183 (M + 1)⁺
Herstellung 143 ((2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methylamin
Lithiumaluminiumhydrid (2,63 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 2,63 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2R)-1-Cyclopentyl-2-pyrrolidincarboxamid (Herstellung 142) (320 mg, 1,76 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben und als die Zugabe einmal vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zum Stoppen der Reaktion zugegeben, das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und über MgSO₄ getrocknet. Dieses Gemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung einer Biotage^TM- (KP-Sil^TM 60 Angstrom Kieselgel) -Patrone und eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5 bis 90 : 10 : 1) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein klares Öl (208 mg, 71%).
¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,19 (s, br, 2H), 1,40–1,94 (m, 12H), 2,44 (dd, 1H), 2,57–2,77 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,00 (m, 1H).
LRMS: m/z = 169 (M + 1)⁺
Herstellung 144 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) (404 mg, 1,23 mMol) wurde zu einer Lösung von [(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methylamin (Herstellung 143) (208 mg, 1,23 mMol) in Essigsäureethylester (10 ml) gegeben, gefolgt von Triethylamin (190 ml, 1,36 mMol) und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie unter Verwendung einer Biotage^TM- (KP-Sil^TM 60 Angstrom Kieselgel)-Patrone und eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (100 : 0 : 0 bis 95 : 5 : 0,5) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als einen cremigen Feststoff (450 mg, 80%).
¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,42–1,59 (m, 10H), 1,86 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5, 21 (s, 2H), 6,58 (s, br, 1H), 7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z = 458,460 (M + 1)⁺
Herstellung 145 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 144) (450 mg, 0,98 mMol) und Palladiumhydroxid (200 mg) in Methanol wurde bei 60 psi und Raumtemperatur über Nacht hydriert. Das Gemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan einige Male azeotrop behandelt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen grünen Schaum (370 mg, 100%).
¹H NMR(d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 1,50 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,20–3,62 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,36 (s, br, 1H).
LRMS: m/z = 335 (M + 1)⁺
Herstellung 146 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid (Herstellung 145) und 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) gemäß dem in Herstellung 45 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie unter Verwendung einer Biotage^TM- (KP-Sil^TM 60 Angstrom Kieselgel) -Patrone und Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde unter Verwendung von präparativer DC und Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel weiter gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (11 mg, 16%).
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1,50–1,62 (m, 4H), 1,65– 1,82 (m, 5H), 1,83–2,00 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,00–3,17 (m, 3H), 3, 26 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (s, 1H).
LRMS: m/z = 463 (M + 1)⁺
Beispiel 34 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclohexyl)pyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Herstellung 147 (2R)-1-Cyclohexyl-2-pyrrolidincarboxamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (55%) aus Cyclohexanon und (2R)-Pyrrolidincarboxamid gemäß dem in Herstellung 142 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,02–1,25 (m, 6H), 1,77 (m, 5H), 1,92 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,08 (t, 1H), 3,24 (dd, 1H), 5,38 (s, br, 1H), 7,39 (s, br, 1H).
Herstellung 148 [(2R)-1-Cyclohexylpyrrolidinyl]methylamin
Lithiumaluminiumhydrid (7,3 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 7,3 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2R)-1-Cyclohexyl-2-pyrrolidincarboxamid (Herstellung 147) (950 mg, 4,85 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben und als die Zugabe einmal vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch 20 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde vorsichtig mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan suspendiert, durch Whatman^®-Faser filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung des gewünschten Produkts als ein Öl (849 mg, 96%).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,03–1,54 (m, 8H), 1,54– 1,90 (m, 8H), 2,40 (m, 1H), 2,45–2,63 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,94 (m, 1H).
LRMS: m/z 183 (M + 1)⁺
Herstellung 149 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-cyclohexylpyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde als ein schwachbrauner Feststoff (60%) aus [(2R)-1-Cyclohexylpyrrolidinyl]methylamin (Herstellung 148) und 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) gemäß dem in Herstellung 144 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,07–1,34 (m, 6H), 1,58– 1,83 (m, 7H), 1,92 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,58 (s, br, 1H), 7,38 (m, 5H).
LRMS: mz = 473,475 (M + 1)⁺
Herstellung 150 2-[3-({[(2R)-1-Cyclohexylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus 2-[3-Chlor-5-({[(2R)-1-cyclohexylpyrrolidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 149) gemäß einem ähnlichen Verfahren zu jenem beschrieben in Herstellung 145 erhalten (100%).
¹H NMR(d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 1,01–1,29 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,75–2,17 (m, 8H), 3,04–3,39 (m, 5H), 3,58 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,38 (s, br, 1H).
Herstellung 151 2-(3-({[(2R) -1-(Cyclohexyl)pyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl)-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißes Pulver nach Verreibung mit Ether aus 2-[3-({[(2R)-1-Cyclohexylpyrrolidiny1]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid (Herstellung 150) und 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) gemäß einem ähnlichen Verfahren zu jenem beschrieben in Herstellung 139 erhalten (40%).
¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz) δ: 1,12–1,34 (m, 5H), 1,60-1,82 (m, 7H), 1,92 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,48 (s, 1H).
LRMS: m/z = 476 (M + 1)⁺
Beispiel 35 2-[3-({[1-({(2R)-1-Methylcyclopropyl}methyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid
Herstellung 152 (2R)-1-(1-Methylcyclopropyl)methyl]-2-pyrrolidincarboxamid
(2R)-Pyrrolidincarboxamid (1,0 g, 8,73 mMol) wurde zu einer Lösung von 1-Methylcyclopropancarbaldehyd (Herstellung 58) (412 ml, 0,04 M, 17,6 mMol in Dichlormethan) gegeben und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure (502 ml, 8,73 mMol), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (2,8 g, 13,2 mMol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 200 ml aufkonzentriert, dann unter Verwendung von gesättigter NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie unter Verwendung einer Biotage^TM- (KP-Sil^TM 60 Angstrom Kieselgel) -Patrone mit Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (771 mg, 48%).
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,22 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), 1, 13 (s, 3H), 1,72–1,97 (m, 4H), 2,07–2,28 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 5,38 (s, br, 1H), 7,24 (s, br, 1H).
LRMS: m/z = 182 (M)⁺
Herstellung 153 {(2R)-1-[(1-Methylcyclopropyl)methyl]pyrrolidinyl}methylamin
Die Titelverbindung wurde als ein Öl (72%) aus (2R)-1-[(1-Methylcyclopropyl)methyl]-2-pyrrolidincarboxamid (Her stellung 152) gemäß dem in Herstellung 148 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,19 (m, 2H), 0,32 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,26 (s, br, 2H), 1,52 (d, 1H), 1,56–1,82 (m, 4H), 2,05 (dd, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,23 (m, 1H).
LRMS: m/z = 168 (M)⁺
Herstellung 154 2-[3-Chlor-2-methyl-5-[({(2R)-1-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-2-pyrrolidinyl}methyl)amino]-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl (81%) aus {(2R)-1-[(1-Methylcyclopropyl)methyl]-2-pyrrolidinyl}methylamin (Herstellung 153) und 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) gemäß einem ähnlichen Verfahren zu jenem beschrieben in Herstellung 144 erhalten.
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,20 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 1, 11 (s, 3H), 1,56–1,90 (m, 5H), 2,11 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,38 (m, 5H).
LRMS: m/z = 459,461 (M + 1)⁺
Herstellung 155 2-[2-Methyl-5-[({(2R)-1-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-2-pyrrolidinyl}methyl)amino]-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid
Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl (100) aus 2-[3-Chlor-2-methyl-5-[({(2R)-1-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-2-pyrrolidinyl}methyl)amino]-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 154) gemäß dem in Herstellung 145 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H NMR(d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 0,39 (m, 2H), 0,50 (m, 1H), 0,59 (m, 1H), 1, 18 (s, 3H), 1,70–1,97 (m, 3H), 2,02 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20–3,65 (m, 5H), 4,65 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,40 (s, br, 1H).
LRMS: m/z = 335 (M + 1)⁺
Herstellung 156 N-(1H-Indol-5-ylmethyl)-2-[6-methyl-3-[({(2R)-1-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-2-pyrrolidinyl}methyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] acetamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-[2-Methyl-5-[({(2R)-1-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-2-pyrrolidinyl}methyl)amino]-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid (Herstellung 155) unter Verwendung des in Herstellung 139 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : i-Pro panol : 0,88 Ammoniak (75 : 25 : 2) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißsen Schaum (99 mg, 48%).
¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,18 (m, 2H), 0,30 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 1,50–1,84 (m, 5H), 2,08 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,60 (s, br, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 4, 52 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,61 (s, br, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,18 (s, br, 1H).
LRMS: m/z 463 (M + 1)⁺
Beispiel 36 N-(1H-Indol-5-ylmethyl)-2-[6-methyl-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-pyrrolidinyl]methyl}amino)-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Herstellung 157 [(2R)-1-Tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-pyrrolidinyl]methylamin
Tetrahydro-4H-pyran-4-on (291 ml, 3,15 mMol) und Essigsäure (181 ml, 3,15 mMol) wurden zu einer Aufschlämmung von (2R)-Pyrrolidincarboxamid (360 mg, 3,15 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (1,0 g, 4,73 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte unter vermindertem Druck einge dampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung eines weißen Feststoffs. Lithiumaluminiumhydrid (5 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 5,0 mMol) wurde zu einer Lösung des Amidzwischenprodukts in Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (1,5 ml) gestoppt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die Filterlage mit Essigsäureethylester gut gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Öl (460 mg, 79%).
¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,39–1,84 (m, 9H), 2,50– 2,73 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 4,00 (m, 2H).
LRMS: m/z = 185 (M + 1)⁺
Herstellung 158 2-[3-Chlor-2-methyl-6-oxo-5-({[(2R)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-pyrrolidinyl]methyl}amino)-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Ein Gemisch von [(2R)-1-Tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-pyrrolidinyl]methylamin (Herstellung 157) (460 mg, 2,50 mMol), 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17) und Triethylamin (870 ml, 6, 24 mMol) in Essigsäureethylester (8 ml) wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt. Wasser (1,5 ml) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch über MgSO₄ getrocknet und durch Celite filtriert unter gutem Waschen der Filterlage mit Essigsäureethylester. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan:Essigsäureethylester (50 : 50) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff (970 mg, 82%).
¹H(CDCl₃, 400 MHz) δ : 1,55–1,94 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z = 475 (M + 1)⁺
Herstellung 159 2-[6-Methyl-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-pyrrolidinyl]methyl}amino)-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 2-[3-Chlor-2-methyl-6-oxo-5-({[(2R)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-pyrrolidinyl]methyl}amino)-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 158) (970 mg, 2,04 mMol) und Palladiumhydroxid (80 mg) in Ethanol (8 ml) wurde bei 15 psi und Raumtemperatur 20 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der gewünschten Verbindung (680 mg, 95%).
LRMS: m/z = 351 (M + 1)⁺
Herstellung 160 N-(1H-Indol-5-ylmethyl)-2-[6-methyl-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-pyrrolidinyl]methyl}amino)-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißes Pulver (31 %) aus 2-[6-Methyl-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-pyrrolidinyl]methyl}amino)-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid (Herstellung 159) und 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu jenem beschrieben in Herstellung 45 erhalten.
¹H(CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,54–1,84 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,27 (s, br, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,59 (s, br, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,22 (s, br, 1H).
LRMS: m/z = 478 (M)⁺
Beispiel 37 2-[5-({[(2R,4R)-1-Cyclopentyl-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-4-ylmethyl)acetamid
Herstellung 161 2-[3-Chlor-5-({[(2R,4R)-1-cyclopentyl-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester
Ein Gemisch von (2R,4R)-4-Methyl-2-piperidincarboxamid (hergestellt wie in Herstellung 86) (5,0 g, roh), Cyclopentanon (3,1 ml, 35 mMol), Natriumtriacetoxyborhydrid (9,5 g, 45,5 mMol) und Essigsäure (2 ml, 35 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung des rohen Carboxamids (6 g).
Dieses Zwischenprodukt (3 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert, Lithiumaluminiumhydrid (17 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 17 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 h unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zu dem gekühlten Reaktionsgemisch gegeben, das Gemisch über MgSO₄ getrocknet und filtriert unter gutem Waschen mit Essigsäureethylester. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in Essigsäureethylester (12 ml) erneut gelöst. Triethylamin (1,3 ml, 9 mMol) und 2-[3,5-Dichlor-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 17), (2,0 g, 6,11 mMol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 20 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester : Pentan (5 : 95) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (850 mg, 12%).
¹H(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,88 (d, 3H), 1,20–1,60 (m, 8H), 1,70 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,50 (s, br, 1H), 7,36 (m, 5H).
LRMS: m/z = 487,489 (M + 1)⁺
Herstellung 162 2-[5-({[(2R,4R)-1-Cyclopentyl-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-4-ylmethyl)acetamid
Ein Gemisch von 2-[3-Chlor-5-({[(2R,4R)-1-cyclopentyl-4-methylpiperidinyl]methyl}amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]essigsäurebenzylester (Herstellung 161) (320 mg, 0,66 mMol) und Palladiumhydroxid (85 mg) in Methanol (6 ml) wurde bei 15 psi und Raumtemperatur über Nacht hydriert. Das unvollständige Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Methanol (8 ml) erneut gelöst. Palladiumhydroxid (85 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 30 psi und Raumtemperatur über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Whatman^®-Faser filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung eines Öls, 200 mg.
Ein Gemisch von 1H-Indol-5-ylmethylamin (Herstellung 8) (85 mg, 0,56 mMol), HOBT (78 mg, 0,56 mMol), WSCDI·HCl (111 mg, 0,56 mMol) und N-Methylmorpholin (96 ml, 0,87 mMol) wurde zu einer Lösung der Zwischenproduktsäure in Dichlormethan (6 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf eine Kieselgelsäule geladen und unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (995 : 5 ; 0,5) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als ein weißes Pulver (22 mg, 8%).
¹H(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,86 (d, 3H), 1,20–1,99 (m, 13H), 2, 28 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,63 (m, 2H), 6,42 (s, br, 1H), 6,52 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,24 (s, br, 1H).
Beispiel 38 N-(1H-Benzimidazol-6-ylmethyl)-2-[3-({[(2R)-1-isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Herstellung 163 N-(1H-Benzimidazol-6-ylmethyl)-2-[3-({[(2R)-1-isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
HOBT (25 mg, 0,19 mMol), WSCDI·HCl (31 mg, 0,16 mMol), N-Methylmorpholin (41 ml, 0,37 mMol) und 1H-Benzimidazol-6-ylmethylamin (21 mg, 0,14 mMol) wurden zu einer Lösung von 2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäure (Herstellung 62) (40 mg, 0,12 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Kieselgel voradsorbiert und dann durch Säu lenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (6 mg, 10 %)
¹H(CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,82 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,52–1,84 (m, 5H), 2,07 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,62–4,78 (m, 2H), 6,40 (s, br, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,28–7,70 (m, 2H), 8,00 (s, 1H).
LRMS: m/z = 452 (M + 1)⁺
Beispiel 39 N-(1H-Benzimidazol-6-ylmethyl)-2-[3-({[(2R)-1-cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid
Herstellung 164 N-(1H-Benzimidazol-6-ylmethyl)-2-[3-({[(2R)-1-cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid

Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum (42 %) aus 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentyl-2-pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]essigsäurehydrochlorid (Herstellung 145) und 1H-Benzimidazol-6-ylmethylamin gemäß dem in Herstellung 163 beschriebenen Verfahren erhalten.
¹H (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1,40–1,92 (m, 10H), 2,21 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 6, 35 (s, br, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,04–7,20 (m, 2H), 7,38–7,60 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).
LRMS: m/z = 463 (M + 1)⁺ Abkürzungen

DIBAL	Diisobutylaluminiumhydrid
HOBT	1-Hydroxybenzotriazolhydrat
LRMS	niedrig auflösende Massenspektroskopie
TFA	Trifluoressigsäure
TMSCN	Trimethylsilylcyanid
WSCDI·HCl	1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid

Die biologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die nachstehenden Testverfahren bestimmt.
Chromogene Assays
Die Inhibierung von Thrombin, Trypsin, Plasmin oder Faktor Xa wurde in chromogenen Assays auf 96-Vertiefungs-Platten gemessen. Der Prozentsatz Inhibierung und IC₅₀ werden aus Dreifachproben an einer 8-Konzentrations-Dosisreaktionskurve berechnet. Aus dem Substrat Km und IC₅₀ wird der Ki für jeden Inhibitor berechnet. Alle Assays werden in Gesamtinkubation für 200 μl von 50 HEPES und 150 mM NaCl bei pH 8,0 ausgeführt und alle Verdünnungen der Verbindungen werden mit Enzym bei Raumtemperatur für 15 Minuten vor der Zugabe von Substrat vorinkubiert. Nach 30 Minuten Inkubation bei 30°C wird die O. D. bei 405 nM in einem 96-Vertiefungen-Platten-Laser gemessen. Die Thrombinaktivität wird unter Verwendung von Rinder-Thrombin und 52238 (H-D-Phe-Pip-Arg-pNA) gemessen, Rinderpankreastrypsin wird mit 52222 (Benz-Isoleu-Glu-Gly-Arg-pNA) bestimmt, Rinderplasmaplasmin wird mit Chromozym PL (Tosyl-Gly-Pro-Lys-pNA) bestimmt und Rinderfaktor Xa wird mit 50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,5-Puffer mit S2222 bestimmt.
Gerinnungsassays
Thrombinzeit (TT) und aktivierte teilweise Thromboplasminzeit (APTT) werden unter Verwendung von Instrumentation-Laboratories(IL)-Test-TT-Reagenz bzw. IL-Test-APTT(Ellaginsäure)reagenz in einem automatisierten Koagulationslabor (ACL) gemäß der Anweisungen der Hersteller gemessen.
In vitro
Zu 1 ml aliquoten Mengen von vereinigtem Rattenplasma (zitriert) wird 1/100 Volumen eines Bereichs von Verbindungskonzentrationen gegeben und die erhaltenen Gemische bei Raumtemperatur 15 Minuten vorinkubiert, wonach das TT und APTT gemessen werden.
Ex vivo
Verbindungen werden per os, intravenös oder intraduodenal an Ratten dosiert. Prä- und Postdosis-Blutproben werden in Citratlösung und präpariertes Plasma gegeben. TT und APTT werden für In-vitro-Assays gemessen.
Von allen speziell beispielhaft gezeigten Verbindungen wurden In-vitro-Inhibitorwirkungen gegen Thrombin mit Ki < 3 × 10^–7 M und In-vitro-Inhibitorstärken gegen Trypsin mit Ki > I × 10^–5 M gemessen.

Claims

Verbindung der Formel I
worin: R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt; R² Wasserstoff, Methyl oder CF₃ darstellt; R³ Wasserstoff oder Methyl darstellt; R⁴ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl darstellt; R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl darstellt; R⁶ C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Carbocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, darstellt oder R⁵ und R⁶ zusammen eine überbrückende Kette, enthaltend 2 oder 3 Kohlenstoffatome, bilden; Y Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methyl oder CF₃ darstellt; V C oder N darstellt; W und X unabhängig CH oder N darstellen; R⁷-B-A ausgewählt ist aus den nachstehenden Resten:
worin R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Perfluor-C₁-C₄-alkyl, OC₁-C₄-Alkyl, Perfluor-OC₁-C₄-alkyl, Fluor oder Chlor darstellt, R¹⁰ und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette, oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, worin, wenn der Ring 6-gliedrig ist, er gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein zusätzliches Stickstoffatom, das als N(R¹²) vorliegt, enthalten kann; worin R¹² Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette, darstellt; R¹³ und R¹⁴ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette, darstellen oder R¹³ und R¹⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 6-gliedrigen carbocyclischen gesättigten Ring bilden; R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ei nen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden; R¹⁷ ausgewählt ist aus einem oder mehreren von C₁-C₆-Alkyl,C₃-C₆-Carbocyclyl oder C₃-C₆-Carbocyclyl-C₁-C₄-alkyl, wobei Carbocyclyl Null, eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, worin das Alkyl oder der Carbocyclus gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, und weiterhin gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Fluor, oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls enthaltend ein Sauerstoffatom in der Alkylkette oder am Ende der Kette; R¹⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und Perfluor-C₁-C₆-alkyl, worin das Alkyl gegebenenfalls ein Sauerstoffatom in der Kette oder am Ende der Kette enthält; oder v 0 oder 1 ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R² Wasserstoff oder Methyl darstellt.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R⁴ Wasserstoff darstellt.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R⁵ Wasserstoff darstellt.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin Y Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R¹⁷ Cyclopropylmethyl darstellt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R⁷-B-A- ausgewählt ist aus:
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (R,S)-2-[3-[(2-Amino-1-benzylethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid; 2-[3-(3-[(Dimethylamino)methyl]phenethylamino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid; 2-[3-Chlor-5-(3-((dimethylamino)methyl]phenethyl-amino)-2-methyl-6-oxo-1(6H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid; 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid; 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-5-chlor-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid; N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-([3-[(methylamino)methyl]phenethyl]amino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid; 2-[3-{[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(6-methyl-1H-indazol-5-yl)-methyl]acetamid; 2-[3-{(3-(3-Azetidinyl)phenethyl]amino}-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid; N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-{[3-(1-methyl-3-azetidinyl)phenethyl]amino}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid; 2-[3-[(3-{[(2-Methoxyethyl)amino]methyl}phenethyl)-amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl) pyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-((3-methyl-1H-indol-5-yl)-methyl]acetamid; N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-2-oxo-3-({[(2R)-1-tetrahydro-1H-pyran-4-ylpyrroiidinyl]methyl}amino)-1(2H)-pyrazinyl] acetamid; N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-[({(2R)-1-[(1-methylcyclopropyl)methyl]pyrrolidinyl}methyl)-amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-(2-Methoxyethyl)pyrrolidinyl]methyl}-amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid; N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-({[(2R)-1-neopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-(2-Methoxyethyl)pyrrolidinyl]methyl}-amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl) methyl] acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)-methyl]acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)piperidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[3-(3-[(Dimethylamino)methyl]phenethylamino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid; 2-[3-[(1S)-1-Benzyl-2-(dimethylamino)ethyl]amino-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-(1H-indol-5-ylmethyl)acetamid; N-[(3-Methyl-1H-indol-5-yl)methyl]-2-[6-methyl-3-([3-[(methylamino)methyl]phenethyl]amino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-acetamid; 2-[3-[(3-{[(2-Methoxyethyl)amino]methyl}phenethyl)-amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl]acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-(Cyclopropylmethyl)pyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl)acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-Cyclopentylpyrrolidinyl]methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)-methyl]acetamid; 2-[3-({[(2R)-1-Isobutylpyrrolidinyl] methyl}amino)-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-[(3-methyl-1H-indol-5-yl)methyl] acetamid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der vorangehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindung einer Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von tiefer Venenthrombose (DVT) nach Operation, schwerer medizinischer Krankheit, Paralyse, Bösartigkeit, längerem Immobilisierungstrauma, Anwendung eines Gips-Verbands an den unteren Gliedmaßen oder Brüchen der unteren Gliedmaßen oder Becken, wiederkehrender DVT, DVT während der Schwangerschaft, wenn es eine Vorgeschichte davon gibt, Wiederverschluss nach thrombolytischer Therapie, chronischer arterieller Verstopfung, peripherer vaskulärer Erkrankung, akutem Herzinfarkt, instabiler Angina, atrialer Fibrillation, thrombotischem Schlag, transienten Ischämieattacken, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Gerinnung in extrakorporalen Kreisläufen, Verstopfung von arteriovenösen Verzweigungen und Blutgefäßimplantaten (einschließlich Koronararterien-Bypassimplantaten), Restenose und Verstopfung nach Angioplastik, neurodegenerativen Störungen, entzündlichen Störungen oder Narbenbildung.