DE69734764T2

DE69734764T2 - Eine amidgruppe tragende schwefelhaltige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, deren verwendung in medikamenten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE69734764T2
Application number: DE69734764T
Authority: DE
Inventors: Pierre Deprez; Jacques Dumas; Marie-Claude Fournie-Zaluski; Jacques Guillaume; Pierre Bernard ROQUES
Original assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Aventis Pharma SA
Current assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2017-03-04
Also published as: ES2253771T3; US6136842A; FR2745571B1; IL125960A0; KR19990087484A; CA2248187A1; JP2000507220A; WO1997032874A1; BR9707931A; EP0888341A1; TR199801756T2; RU2203661C2; EP0888341B1; DK0888341T3; NO984047L; NO984047D0; AU1930697A; AU724686B2; ATE311384T1; CN1218467A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue schwefelhaltige Derivate, die eine Amidbindung umfassen, ihr Herstellungsverfahren, die erhaltenen neuen Zwischenverbindungen, ihre Anwendung als Medikamente, die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und die neuartige Verwendung solcher Derivate.
Der Artikel Biochem. Pharmacol., Band 49, 1995, Seiten 291–296 beschreibt Thiophan.
Der Artikel Journal of Medicinal Chemistry, Band 37, 1994, Seiten 1070–83 beschreibt Inhibitoren der Endopeptidase und des Angiotensin-Konversionsenzyms.
Der Artikel Journal of Medicinal Chemistry, Band 35, 1992, Seiten 2473–81 beschreibt Inhibitoren der Enzyme für den Enkephalinabbau.
Die Schrift DE-A-3 819 539 beschreibt Endopeptidase-Inhibitoren.
Die vorliegende Erfindung hat die Verwendung für die Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Krankheiten bestimmt sind, die eine Hemmung des Endothelin-Konversionsenzyms erfordern, wobei diese Krankheiten Gefäßspasmen, Gefäßspasmus als Folge einer Hirnblutung, Koronarspasmen, periphäre Gefäßspasmen, Niereninsuffizienzen, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, Atherosklerose, Lungenhochdruck, Asthma, Osteoporose, Prostatahypertrophie sind, der Produkte der Formel (I):
zum Gegenstand, worin:
n die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt,
R₁ einen Phenyl- oder Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Cyano, Carboxy in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, Benzyloxy und dem Dioxolrest,
R₂ einen Methylrest darstellt, der mit einem Phenyl-, Phenylthio- oder Indolylrest und gegebenenfalls mit einem zweiten Phenylrest substituiert ist, wobei diese Phenyl-, Phenylthio- und Indolylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, Benzyloxy, Thienyl, Naphthyl und Phenyl, wobei diese drei letzten Reste gegebenenfalls selbst mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carboxy in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform,
A den Carboxyrest in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, den Tetrazolylrest in freier Form oder in Salzform oder einen Alkylrest darstellt, der höchstens 10 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Rest substituiert ist, der ausgewählt ist unter den Carboxyresten in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Indolyl und Pyridyl, wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carboxy in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform,
wobei ➀ und ➁ die gegebenenfalls asymmetrischen Zentren der Produkte der Formel (I) darstellen,
und besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
In den Produkten der Formel (I) und im Folgenden:

– bezeichnet der Begriff lineares oder verzweigtes Alkyl die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und auch Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sowie ihre linearen oder verzweigten Positionsisomere,
– bezeichnet der Begriff lineares oder verzweigtes Alkoxy die Reste Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, lineares, sekundäres oder tertiäres Butoxy, Pentoxy oder Hexoxy sowie ihre linearen oder verzweigten Positionsisomere,
– bezeichnet der Begriff Halogenatom vorzugsweise das Bromatom, kann aber auch ein Fluor-, Chlor- oder Iodatom darstellen.

Der oder die Carboxyreste der Produkte der Formel (I) können in Salzform oder verestert mit den verschiedenen, dem Fachmann bekannten Gruppen vorliegen, unter denen man beispielsweise anführen kann:

– unter den Salzverbindungen anorganische Basen, wie beispielsweise ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium, oder organische Basen, wie beispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin, N-Methylglucamin.

Die Natrium- oder Kaliumsalze sind bevorzugt.

– unter den Esterverbindungen die Reste Alkyl zur Bildung von Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylgruppen, wie beispielsweise Methoxycarbonyl Ethoxycarbonyl, n-Propoxy- und Isopropoxycarbonyl, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei diese Alkylreste mit Resten substituiert sein können, die beispielsweise ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, Alkoxy, Acyl, Acyloxy, Alkylthio, Amino oder Aryl, wie beispielsweise in den Gruppen Chlormethyl, Hydroxypropyl, Methoxymethyl, Propionyloxymethyl, Methylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Benzyl oder Phenethyl.

Man kann auch Reste anführen, die mit den leicht abspaltbaren Esterresten gebildet werden, wie die Reste Methoxymethyl, Ethoxymethyl; die Acyloxyalkylreste, wie Pivaloyloxymethyl, Pivaloyloxyethyl, Acetoxymethyl oder Acetoxyethyl; die Alkyloxycarbonyloxyalkylreste, wie die Reste Methoxycarbonyloxy-methyl oder -ethyl, die Reste Isopropyloxycarbonyloxy-methyl oder -ethyl.
Eine Liste solcher Esterreste kann man beispielsweise in dem europäischen Patent EP 0 034 536 finden.
Unter Carboxy in Amidform versteht man die Gruppen vom Typ -CON(R₆)(R₇), worin die Reste R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wie die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl.
Unter den oben definierten Gruppen -CON(R₆)(R₇) sind diejenigen bevorzugt, in denen der Rest -N(R₆)(R₇) den Amino-, Mono- oder Dimethylaminorest darstellt.
Der Rest N(R₆)(R₇) kann auch einen Heterocyclus darstellen, der ein zusätzliches Heteroatom umfassen kann oder nicht. Man kann die Reste Pyrrolyl, Imidazolyl, Indolyl, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl anführen. Die Reste Piperidino oder Morpholino sind bevorzugt.
Beispiele für eine Schutzgruppe des geschützten Hydroxylrests sind insbesondere in dem für den Fachmann gebräuchlichen Buch angegeben: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, gedruckt 1981 von Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons.
Die Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren der Produkte der Formel (I) können beispielsweise die Salze sein, die gebildet werden mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren, wie beispielsweise Methandisulfonsäure, alpha,beta-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren, wie Benzensulfonsäure, und den Aryldisulfonsäuren.
Spezieller kann man beispielsweise die mit Salzsäure oder Methansulfonsäure gebildeten Salze anführen.
Man kann in Erinnerung rufen, dass die Stereoisomerie in weiterem Sinn definiert werden kann als Isomerie von Verbindungen mit gleich aufgebauten Formeln, bei denen aber die verschiedenen Gruppen räumlich unterschiedlich angeordnet sind.
Es versteht sich, dass die Definition der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, alle möglichen Stereoisomere, alle racemischen Modifikationen, alle optischen Isomere und alle Gemische dieser Produkte, die die im Folgenden angegebene Aktivität besitzen würden, umfasst.
Die Produkte der Formel (I) umfassen insbesondere zwei Zentren ➀ und ➁, wobei ➀ asymmetrisch ist und ➁ asymmetrisch ist, wenn R₂ kein Wasserstoffatom darstellt.
Die vorliegende Erfindung hat insbesondere die wie oben definierte Verwendung der Produkte der Formel (I) zum Gegenstand, worin das erste asymmetrische Zentrum ➀ vorzugsweise in S-Form vorliegt, wenn n die ganze Zahl 1 darstellt, und das erste asymmetrische Zentrum vorzugsweise in R-Form vorliegt, wenn n die ganze Zahl 0 darstellt, wobei das zweite Zentrum ➁ vorzugsweise in S-Form vorliegen kann.
Die vorliegende Erfindung hat insbesondere die wie oben definierte Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, zum Gegenstand, worin:
n die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt,
R₁ einen Phenyl- oder Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy und dem Dioxolrest,
R₂ einen Methylrest darstellt, der mit einem Phenyl-, Phenylthio- oder Indolylrest und gegebenenfalls mit einem zweiten Phenylrest substituiert ist, wobei diese Phenyl-, Phenylthio- und Indolylreste gegebenenfalls mit einem Rest substituiert sind, der ausgewählt ist unter den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Thienyl, Naphthyl und Phenyl, der selbst gegebenenfalls mit einem Rest Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, oder Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und A den Carboxyrest in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, Tetrazolylrest in freier Form oder Salzform oder einen Alkylrest darstellt, der höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Rest substituiert ist, der ausgewählt ist unter den Carboxyresten in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Phenoxy, wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
Die vorliegende Erfindung hat spezieller die wie oben definierte Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, zum Gegenstand, worin n, R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben
und R₁ einen Phenyl- oder Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls entweder mit einem Bromatom oder einem Benzyloxyrest oder mit einem Dioxolrest und gegebenenfalls einem Halogenatom substituiert ist,
wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
Die vorliegende Erfindung hat noch spezieller die wie oben definierte Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, zum Gegenstand, worin:
n die ganze Zahl 1 darstellt,
R₁ einen Phenyl- oder Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls entweder mit einem Bromatom oder einem Benzyloxyrest oder mit einem Dioxolrest und gegebenenfalls einem Halogenatom substituiert ist,
R₂ einen Methylrest darstellt, der entweder mit einem Indolylrest, der selbst gegebenenfalls mit einem Benzyloxyrest substituiert ist, oder mit zwei Phenylresten oder mit einem Phenylthio- oder Phenylrest substituiert ist, der selbst gegebenenfalls substituiert ist mit einem Thienyl-, Naphthyl- oder Phenylrest, der selbst gegebenenfalls substituiert ist mit einem Rest Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy,
A den Carboxyrest in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform oder einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, der mit einem Phenoxyrest substituiert ist, darstellt,
wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
R₁ kann insbesondere einen Phenyl- oder Biphenylrest, gegebenenfalls mit einem Bromatom substituiert, darstellen.
Die vorliegende Erfindung hat ganz speziell die wie oben definierte Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, zum Gegenstand, deren Namen folgen:

– N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan,
– N-[3-((1,1'-Biphenyl)-3-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan,
– (R,S)-N-[3-(4-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan,
– (R,S)-N-[3-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan,
– (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin,
– (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(1-naphthyl)-L-Phenylalanin,
– (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophan,
– (S)-4-Phenyl-N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Phenylalanin,
– (S,S)-N-(2-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl)-alpha-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid,
– (R)- und (S)-N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin (Isomere A und B),
– N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-7-(phenylmethoxy)-Tryptophan,

Die vorliegende Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Produkt der Formel (II):
der Einwirkung eines Produkts der Formel (III):
worin Hal₁ ein Brom- oder Iodatom darstellt, R'₁ die oben für R₁ angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, unterzieht, um das Produkt der Formel (IV):
worin R'₁ die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, das man der Einwirkung von Methyliodid unterzieht, um das Produkt der Formel (V):
worin R'₁ die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, das man einer Eliminierungs- und Verseifungsreaktion unterzieht, um das Produkt der Formel (VI):
worin R'₁ die oben für R₁ angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, das man der Einwirkung der Verbindung der Formel (XIIa):
worin W einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt, unterzieht, um das Produkt der Formel (VII):
worin R'₁ und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, das man:
entweder der Einwirkung in Gegenwart eines Kupplungsmittels eines Produkts der Formel (VIII):
worin R'₂ die oben angegebene Bedeutung hat und A' die oben für A angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, unterzieht, um das Produkt der Formel (IX):
worin R'₁, R'₂, W und A' die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten,
oder aber der Einwirkung eines Chlorierungsmittels unterzieht, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten, das man mit der Verbindung der Formel (VIII), wie oben definiert, umsetzt, um das Produkt der Formel (IX), wie oben definiert, zu erhalten,
oder dass man ein Produkt der Formel (X):
worin R'₁ die oben angegebene Bedeutung hat, einer Diazotierungsreaktion in Gegenwart eines Halogenierungsmittels unterzieht, um das Produkt der Formel (XI):
worin R'₁ die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt, zu erhalten, das man der Einwirkung des Thioacetats der Formel (XIIb):
worin M ein Alkalimetall darstellt und W die oben angegebene Bedeutung hat, unterzieht, um das Produkt der Formel (XIII):
worin W und R'₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, das man der Einwirkung des Produkts der Formel (VIII), wie oben definiert, unterzieht, um das Produkt der Formel (XIV):
worin R'₁, R'₂, A' und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten,
Produkte der Formeln (IX) und (XIV), die man, um Produkte der Formel (I) zu erhalten oder um Produkte der Formel (I) in andere Produkte der Formel (I) umzuwandeln, wenn gewünscht und wenn notwendig, mit einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in einer beliebigen Reihenfolge behandeln kann:

– einer Reaktion zur Verseifung einer Esterfunktion zu einer Säurefunktion,
– einer Reaktion zur Umwandlung einer Cyanofunktion in eine Säure- oder Tetrazolylfunktion,
– einer Reaktion zur Umwandlung einer Alkoxyfunktion in eine Hydroxylfunktion,
– einer Reaktion zur Ester-, Salz- oder Amidbildung einer Säurefunktion,
– einer Reaktion zur Freisetzung der Thiolfunktion aus dem Rest
– einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, die die geschützten reaktiven Funktionen tragen können,
– einer Reaktion zur Salzbildung mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, um das entsprechende Salz zu erhalten,

Unter bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung kann das oben beschriebene Verfahren folgendermaßen durchgeführt werden:

– die Reaktion des Produkts der Formel (II), wie oben definiert, mit dem Produkt der Formel (III), wie oben definiert, wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise LDA, LiHMDS, KHMDS, Natrium- oder Kaliumhydrid, wenn notwendig in Gegenwart eines Chelatbildners, wie beispielsweise DMPU oder auch HMPA, durchgeführt.

Man kann hervorheben, dass in dem Produkt der Formel (II) die Methylreste und insbesondere der des Säureesters andere Alkylreste, wie Ethyl, Propyl oder Butyl, sein können.
Die Reaktion des Produkts der Formel (IV) mit Methyliodid wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wie beispielsweise in Isopropanol, durchgeführt.
Man kann hervorheben, dass das Produkt der Formel (IV) verschiedenen, dem Fachmann bekannten Reaktionen unterzogen werden kann, um den Rest R'₁ in einen anderen R'₁-Rest umzuwandeln, der einem Rest R₁, wie durch die Formel (I) der Produkte der vorliegenden Erfindung definiert, entspricht. Eine Veranschaulichung einer solchen Umwandlung von R'₁ ist in der im Folgenden beschriebenen Herstellung des Beispiels 5 angegeben.
Die Eliminierungs- und Verseifungsreaktionen, denen das Produkt der Formel (V) unterzogen wird, erfolgen vorzugsweise am Rückfluss einer wässrigen Base, wie beispielsweise Natron- oder Kalilauge.
Das so erhaltene Produkt der Formel (VI) wird der Einwirkung der Verbindung der Formel (XIIa) in der Hitze oder bei Raumtemperatur unterzogen, so wie es in den im Folgenden beschriebenen Herstellungen der Beispiele veranschaulicht ist.
Man kann hervorheben, dass die so erhaltene Verbindung der Formel (VII) in racemischer Form vorliegen kann oder durch die üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt werden kann, wie insbesondere in Form von Ephedrinsalz, beispielsweise durch das Verfahren, das in der Referenz beschrieben wird, die in Stufe 3 des Beispiels 10, dessen Herstellung im Folgenden beschrieben wird, angegeben ist.
Das Kupplungsmittel, das für die Reaktion des Produkts der Formel (VII) mit dem Produkt der Formel (VIII) verwendet wird, kann insbesondere EDC oder DCC in Methylenchlorid oder auch BOP in Methylcyanid oder Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin sein.
Das Chlorierungsmittel, dem das Produkt der Formel (VII) unterzogen werden kann, kann jedes dem Fachmann bekannte Mittel sein, wie beispielsweise PCl₅, SOCl₂ oder POCl₃.
Die Diazotierungsreaktion des Produkts der Formel (X) zum Erhalt des Produkts der Formel (XI) kann insbesondere durch Natriumnitrit in einer wässrigen Säure, wie Schwefelsäure, in Gegenwart eines nukleophilen Mittels, wie beispielsweise Kaliumbromid, durchgeführt werden. In dem Produkt der Formel (XI) stellt Hal so insbesondere ein Bromatom dar.
Die Reaktion des Produkts der Formel (XI) mit dem Produkt der Formel (XIIb) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise DMF oder DMA, durchgeführt werden.
In der Verbindung der Formel (XIIb) kann M insbesondere ein Cäsium- oder Kaliumatom darstellen.
In den Verbindungen der Formeln (XIIa) und (XIIb) stellt W insbesondere den Methyl- oder Phenylrest dar.
Die Reaktion des Produkts der Formel (XIII) mit der Verbindung der Formel (VIII) zum Erhalt des Produkts der Formel (XIV) kann wie oben für die Verbindung der Formel (VII) angegeben und insbesondere in einem neutralen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt werden.
Je nach den Entsprechungen von R'₁, R'₂ und A' stellen die Produkte der Formeln (IX) und (XIV) Produkte der Formel (I) dar oder nicht und können Produkte der Formel (I) ergeben oder in andere Produkte der Formel (I) umgewandelt werden, indem sie einer oder mehreren der oben angegebenen Reaktionen unterzogen werden, die beispielsweise wie im Folgenden angegeben durchgeführt werden können.
Die verschiedenen reaktiven Funktionen, die bestimmte Verbindungen der oben definierten Reaktionen tragen können, können, wenn notwendig, geschützt werden: es handelt sich beispielsweise um die Reste Hydroxyl oder freies Carboxy, die durch die geeigneten Schutzgruppen geschützt werden können.
Die folgende, nicht erschöpfende Liste von Beispielen zum Schutz von reaktiven Funktionen kann angeführt werden:

– die Hydroxylgruppen können beispielsweise geschützt werden durch die Alkylreste, wie tert-Butyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyrannyl, Benzyl oder Acetyl.

Die oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, an den eventuellen Carboxyfunktionen Gegenstand von Reaktionen zur Veresterung, Salzbildung oder Amidbildung sein, die gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden können.
Die Säurefunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, durch eine primäres oder sekundäres Amin, beispielsweise in Methylenchlorid in Gegenwart von beispielsweise 1-Ethyl-3-(Dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid bei Raumtemperatur in Amid überführt werden.
Die Säurefunktionen können beispielsweise in Form von Estern geschützt werden, die mit den leicht abspaltbaren Estern, wie Benzyl- oder tert-Butylester, oder in der Peptidchemie bekannten Estern gebildet werden.
Die eventuellen Reaktionen zur Verseifung einer Esterfunktion zu einer Säurefunktion der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden, insbesondere durch saure oder basische Hydrolyse, beispielsweise durch Natron- oder durch Kalilauge in alkoholischem Medium, wie beispielsweise in Methanol, oder durch Lithiumhydroxid in wässrigem Tetrahydrofuran, oder auch durch Salz- oder Schwefelsäure.
Die eventuellen Cyanofunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen in eine Säurefunktion umgewandelt werden, beispielsweise durch eine zweifache Hydrolyse, ausgeführt in saurem Medium, wie beispielsweise in einem Gemisch von Schwefelsäure, Eisessig und Wasser, wobei diese drei Verbindungen vorzugsweise in gleichen Anteilen vorliegen, oder auch in einem Gemisch von Natronlauge, Ethanol und Wasser am Rückfluss.
Die eventuellen Cyanofunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen in Tetrazolyl umgewandelt werden, wie beispielsweise durch Cycloaddition eines Metallazids, wie beispielsweise Natriumazid oder ein Trialkylzinnazid, an die Nitrilfunktion, wie es bei dem Verfahren, das in dem folgenden angeführten Artikel beschrieben ist, angegeben ist:
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll.
Die eventuellen Alkoxyfunktionen, wie insbesondere Methoxy, der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen in eine Hydroxylfunktion umgewandelt werden, beispielsweise durch Bortribromid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, durch Pyridin Hydrochlorid oder Hydrobromid oder auch durch Bromwasserstoff- oder Salzsäure in Wasser oder Trifluoressigsäure am Rückfluss.
Die eventuellen Hydroxylfunktionen der oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durch Oxidation in eine Säurefunktion umgewandelt werden, wie beispielsweise durch Einwirkung von Jones-Reagens, um zu den Säuren zu gelangen.
Das Entfernen der Schutzgruppen, wie beispielsweise diejenigen, die oben angegeben sind, kann unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen ausgeführt werden, insbesondere durch eine saure Hydrolyse, die mit einer Säure, wie Salzsäure, Benzensulfonsäure oder para-Toluensulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, ausgeführt wird, oder auch durch eine katalytische Hydrierung.
Eine Liste von verschiedenen verwendbaren Schutzgruppen findet man beispielsweise in dem Patent BF 2 499 995 .
Die oben beschriebenen Produkte können, wenn gewünscht, Gegenstand von Reaktionen zur Salzbildung, beispielsweise durch eine anorganische oder organische Säure oder durch eine anorganische oder organische Base, gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren sein.
Die eventuellen optisch aktiven Formen der oben beschriebenen Produkte können durch Trennung der Racemate gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Veranschaulichungen solcher oben definierter Reaktionen sind in der Herstellung der im Folgenden beschriebenen Beispiele angegeben.
Die Strukturen und Eigenschaften von Endothelin und seiner Vorstufe, dem Big-Endothelin, sind in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise in der Schrift WO 93/11154.
Es wurde herausgefunden, dass die Produkte der Formel (I) der vorliegenden Erfindung eine inhibierende Aktivität auf das Endothelin-Konversionsenzym besitzen, was es ermöglicht, aus Big-Endothelin das eigentliche Endothelin zu erhalten, das doch ein extrem starkes gefäßverengendes Mittel ist.
Die Produkte der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können sich folglich bei der Behandlung von Erkrankungen eignen, die aus unnormal hohen Endothelinmengen resultieren.
Die Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, sowie ihre wie oben definierten Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf.
Die Produkte der Formel (I), wie oben definiert, die das Endothelin-Konversionsenzym inhibierende Eigenschaften haben, können so insbesondere die Mengen und somit die Wirkungen von Endothelin, insbesondere durch Endothelin ausgelöste gefäßverengende und blutdruckerhöhende Wirkungen, vermindern. Man stellt insbesondere eine antiischämische Wirkung fest.
Die Produkte der Formel (I) bewirken auch die Verminderung der stimulierenden Wirkungen von Endothelin auf alle Zelltypen, insbesondere die glatten Muskelzellen, die Fibroblasten, die neuronalen Zellen und die Knochenzellen.
Diese Eigenschaften begründen ihre therapeutische Anwendung und die Erfindung hat insbesondere als Medikamente die Produkte der Formel (I) zum Gegenstand,
wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
Die Erfindung hat so spezieller als Medikamente die bevorzugten Produkte, wie oben definiert, zum Gegenstand.
Die Erfindung hat ganz speziell als Medikamente die im Folgenden in den Beispielen beschriebenen Produkte zum Gegenstand und insbesondere die Produkte der Formel (I), wie oben definiert, deren Namen folgen:

Die Medikamente, Gegenstand der Erfindung, finden so ihre Anwendung bei der Behandlung durch Verwendung eines Inhibitors des Endothelin-Konversionsenzyms von Erkrankungen, wie beispielsweise Gefäßspasmen, Gefäßspasmus als Folge einer Hirnblutung, Koronarspasmen, periphäre Gefäßspasmen sowie Niereninsuffizienzen. Diese Medikamente können auch bei der Behandlung von Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, bei der Vorbeugung von Restenosen nach Angoplastie, Herz- und Gefäßfibrosen, bei der Behandlung von Atherosklerose, bestimmter Formen des Bluthochdrucks, wie insbesondere Lungenhochdruck, sowie bei der Behandlung von Asthma verwendet werden.
Die Medikamente, Gegenstand der Erfindung, können auch eine Anwendung bei der Behandlung von Osteoporose, Prostatahypertrophie und zur neuronalen Protektion finden.
Die Erfindung erstreckt sich auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eines der wie oben definierten Medikamente enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral oder lokal in topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten oder durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in allen üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulat, Zäpfchen, injizierbare Zubereitungen, Salben, Cremes, Gele und Aerosol-Zubereitungen; sie werden gemäß den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff kann darin mit üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Hilfsstoffen vermengt sein, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht wässrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Benetzungs-, Dispersions- oder Emulgationsmittel, Konservierungsstoffe.
Die übliche Dosierung, die je nach dem verwendetem Produkt, dem behandelten Patienten und der fraglichen Erkrankung variiert, kann beispielsweise 1 bis 300 mg oral pro Tag beim Erwachsenen oder 1 bis 100 mg intravenös pro Tag betragen.
Bestimmte Ausgangsprodukte der Formeln (II), (III), (XIIa), (XIIb), (VIII) und (X) sind bekannt; sie können käuflich sein oder nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bestimmte Produkte der Formel (III) können beispielsweise wie in dem europäischen Patent EP 0465368 angegeben hergestellt werden.
Man kann auch insbesondere bestimmte Produkte der Formel (VIII) aus anderen Produkten der Formel (VIII) herstellen, indem man sie beispielsweise einer oder mehreren der oben beschriebenen Reaktionen unterzieht, die unter den ebenfalls oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Zubereitungen von Verbindungen der Formel (VIII) sind in den im Folgenden beschriebenen Beispielen angegeben.
Bestimmte Ausgangsprodukte der Formel (VIII) können auch aus der Aminosäure Tyrosin durch Modifikation gemäß den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden und insbesondere gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in der Referenz: Wen Ching Shieh et Coll., J. Org. Chem. 1992, 57, 379.
So kann man Tyrosin an seiner Amin- und Säurefunktion beispielsweise durch Veresterung mit einem Alkylrest beziehungsweise in Form von Carbamat schützen, dann das entsprechende Triflat bilden und es in Gegenwart von Pd mit einem Boronsäurederivat oder einer anderen metallorganischen Verbindung kuppeln.
Man stellt so insbesondere aus dem Rest
des Tyrosins die Produkte der Formel (VII) her, worin R'₁ insbesondere den Phenylrest darstellt, substituiert mit einem Naphthyl-, Thienyl- oder Phenylrest, die selbst gegebenenfalls wie oben in der Definition von R₁ angegeben substituiert sind.
Man kann hervorheben, dass die Verbindung der Formel (VII) in racemischer oder optisch reiner Form vorliegen kann und dass folglich die erhaltenen Produkte der Formel (IX) ebenfalls in Form eines Diastereoisomerengemischs oder optisch rein vorliegen können.
Beispiele für Ausgangsprodukte der Formeln (XIIa) und (XIIb) sind in den im Folgenden beschriebenen Herstellungen der Beispiele angegeben.
Die vorliegende Erfindung hat schließlich als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formeln (IX) und (XIV), wie oben definiert, zum Gegenstand.
Die Erfindung hat insbesondere die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, zur Herstellung eines Inhibitors des Endothelin-Konversionsenzyms zum Gegenstand.
Die Erfindung hat so insbesondere die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie oben definiert, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die bestimmt sind zur Behandlung durch Hemmung des Endothelin-Konversionsenzyms von Erkrankungen, wie insbesondere durch Endothelin bewirkter Hochdruck, Gefäßspasmen, die Folgen einer Hirnblutung, Niereninsuffizienzen, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, sowie zur Vorbeugung von Restenosen nach Angoplastie und Herz- und Gefäßfibrosen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
BEISPIEL I: N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Ttyptophan
STUFE 1: 3-Brom-alpha-[(dimethylamino)methyl]-benzenpropansäure-methylester
a) Herstellung von LDA:
Bei –78 °C gibt man in 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran 4,7 ml Diisopropylamin und 23,75 ml Butyllithium, 15%ig in Hexan. Die Lösung wird 30 Minuten lang bei –78 °C gerührt.
b) Alkylierungsreaktion:
Man fügt dann 80 ml wasserfreies Tetrahydrofuran, 10 ml Dimethylaminopropansäure-methylester, 4,35 ml DMPU und 9 g 3-Brombenzylbromid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, hinzu. Die Lösung wird 3 Stunden lang auf –78 °C gehalten, dann auf Raumtemperatur zurückgebracht. Nachdem man 15 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzugefügt hat, wird die Lösung mit molarer Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Nach Extraktion mit Ether wird die wässrige Phase durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 gebracht. Man extrahiert dann mit Ethylacetat, die organische Phase wird mit Salzwasser gewaschen, dann getrocknet. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel verdampft, dann das Produkt getrocknet. Man erhält so 7,56 g erwartetes Produkt (gelbes Öl), das ohne Reinigung für die folgende Stufe verwendet wird.
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/TMS, δ ppm)
2,1 (6H, s, N(CH₃)₂); 2,2 bis 2,8 (5H, m, CH und CH₂); 3,5 (3H, s, Methylester); 6,9 bis 7,4 (4H, m, aromatische).

STUFE 2: 3-Brom-beta-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimethyl-benzenpropanaminiumiodid
Man führt 3 g des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, 30 ml Isopropanol ein und fügt 1,86 ml Methyliodid hinzu. Die Lösung wird eine Nacht lang gerührt. Es erscheint ein weißer Niederschlag, der filtriert, mit ein wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet wird. Man erhält so 3,81 g erwartetes Produkt (weißes Pulver).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/TMS, δ ppm)
3,45 (9H, s, N(CH₃)₃); 3,7 (3H,s, Methylester); 3 (1H, d, CH₂); 3,9 (1H, dd, CH); 4,3 (2H, d, CH₂); 7,2 bis 7,5 (4H, m, aromatische).

STUFE 3: 3-Brom-alpha-methylen-benzenpropansäure-methylester
Man mischt 3,81 g des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts mit 10 ml Wasser und 8,6 ml 2N Natronlauge. Die Lösung wird bei 100 °C 2 Stunden lang zum Rückfluss gebracht. Nach Abkühlen wird die Lösung mit molarer Salzsäure bis auf pH 1 angesäuert. Nach Filtrieren, Spülen mit Wasser und Trocknen erhält man 1,725 g erwartetes Produkt.
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/TMS, δ ppm)
3,65 (2H, s, CH₂ (4)); 5,65 (1H, s, Vinyl-H); 6,45 (1H, Vinyl-H); 7,2 bis 7,4 (4H, m, aromatische).

STUFE 4: alpha-[(Acetylthio)methyl]-3-brom-benzen-propansäure
Man mischt 1,703 g des oben in Stufe 3 erhaltenen Produkts mit 1,75 ml Thioessigsäure. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung 1 h lang auf 50 °C erhitzt, dann wird die Thioessigsäure unter Vakuum verdampft. Man erhält so 2,217 g erwartetes Produkt, das ohne Reinigung für die folgende Stufe verwendet wird. Physikalische Analysen:

IR in CHCl₃ (cm^–1)

OH Säure 3500 und allgemeine Absorption

C=O (Säure und AcS) 1747-1712-1696

aromatische 1598-1570.
STUFE 5: N-[2-[(Acetylthio)methyl]-3-(3-bromphenyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophanethylester
Man gibt 1,88 g L-Tryptophan in Form von Hydrochlorid in 25 ml wasserfreies Methylenchlorid und fügt 2,14 ml Triethylamin, 3,1 g BOP, dann 2,217 g des oben in Stufe 4 erhaltenen Produkts, gelöst in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzu. Die Lösung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel verdampft, das in Form eines gelben Öls erhaltene Produkt wird anschließend durch Chromatographie über Kieselgel mit Chlorform-Ethylacetat: 85-15 als Elutionsmittel gereinigt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen erhält man einen gelben Gummi. Man erhält so 2,69 g erwartetes Produkt (Gemisch von zwei Diastereoisomeren ).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/TMS, δ ppm)
1,20 (3H, m, CH₃ Ethylester); 2,35 und 2,38 (3H, zwei Singuletts, AcS); 2,55 (1H, m, CH oder CH₂); 2,80 bis 3,30 (6H, m, CH₂ und CH); 4,10 (2H, m, CH₂ des Ethylesters); 4,90 (1H, m, CH); 5,95 und 6,00 (1H, zwei Dubletts, NH); 6,45 und 7,00 (1H, zwei Dubletts, Indol-H); 7,10 bis 7,65 (8H, m, aromatische und von Indol); 8,10 (1H, d, Indol-NH).

STUFE 6: N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan
Man fügt zu 200 mg des oben in Stufe 5 erhaltenen Produkts, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran + 1 ml Wasser, 38 mg Lithiumhydroxid Monohydrat hinzu. Die Lösung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 4 ml Wasser werden dann hinzugefügt, dann wird die Lösung mit 1H HCl bis auf pH 1 angesäuert. Nachdem man Natriumchlorid hinzugefügt hat, extrahiert man mit einem Gemisch von Chloroform-Methanol: 80-20. Die organische Phase wird anschließend getrocknet, dann das Lösungsmittel verdampft. Das in Form eines hellbraunen Schaums erhaltene Rohprodukt wird anschließend durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform-Methanol: 90-10 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 63 mg erwartetes Produkt.
Physikalische Analysen:

NMR (DMSO/TMS, δ ppm)
2,19 bis 3,30 (9H, m, CH und CH₂); 4,38 (1H, m, CH); 6,74 bis 7,60 (11H, aromatische); 7,85 und 10,7 (zwei Dubletts, bewegliche H).

BEISPIEL 2: N-(3-(1,1'-Biphenyl)-3-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl)-L-Tryptophan
STUFE 1: 3-(1,1'-Biphenyl)-3-yl)-alpha-[(dimethylamino)methyl]-propansäuremethylester
Man gibt 600 mg des in Stufe 1 des Beispiels 1 erhaltenen Produkts, 350 mg Pd (PΦ₃)₂Cl₂ in 6 ml Toluen, fügt dann 636 mg wasserfreies Natriumbicarbonat und 365 mg Phenylboronsäure, gelöst in 1,2 ml Ethanol, hinzu. Die Lösung wird 2 h lang gerührt und bei 100 °C zum Rückfluss gebracht. Salzwasser wird zu der Lösung hinzugefügt und das Produkt wird anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dann mit Salzwasser gewaschen, getrocknet, dann verdampft. Das in Form eines Öls erhaltene Produkt wird anschließend durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol: 93-7 als Elutionsmittel gereinigt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen erhält man 462 mg erwartetes Produkt (gelbes Öl).
STUFE 2: 3-(1,1'-Biphenyl)-3-yl)-beta-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimethyl-propanaminiumiodid
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 1 ausgehend von 440 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, 6 ml Isopropanol und 0,27 ml Methyliodid. Man erhält so 264 mg erwartetes Produkt.
STUFE 3: 3-(1,1'-Biphenyl)-3-yl)-alpha-methylen-propansäure-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 1 ausgehend von 249 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts, 3 ml Wasser und 0,55 ml 2N Natronlauge. Man erhält so 111 mg erwartetes Produkt (gelbes Öl).
STUFE 4: alpha-[(Acetylthio)methyl]-3-(1,1'-biphenyl)-3-yl)-propansäure
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 1 ausgehend von 94 mg des oben in Stufe 3 erhaltenen Produkts und 0,07 ml Thioessigsäure. Man erhält so 130 mg erwartetes Produkt.
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/TMS, δ ppm)
2,4 (3H, s, AcS); 2,9 bis 3,3 (5H, m, CH und CH₂); 7,2 bis 7,7 (9H, m, aromatische).

STUFE 5: N-[2-((Acetylthio)methyl]-3-(1,1'-biphenyl)-3-yl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan-ethylester
Man verfährt wie in Stufe 5 des Beispiels 1 ausgehend von 91 mg L-Tryptophan-ethylester in Form von Hydrochlorid, 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid, 0,1 ml Triethylamin, 150 mg BOP und 107 mg des oben in Stufe 4 erhaltenen Produkts, gelöst in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Man erhält so 112 mg erwartetes Produkt (gelber Gummi).
STUFE 6: N-(3-(1,1'-Biphenyl)-3-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl)-L-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 6 des Beispiels 1 ausgehend von 97 mg des oben in Stufe 5 erhaltenen Produkts, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Wasser und 23 g Lithiumhydroxid Monohydrat. Man erhält so 49 mg erwartetes Produkt (weißer Schaum).
Physikalische Analysen:

NMR (DMSO/TMS, δ ppm)
2,00 (1H, m breit, SH beweglich); 2,40 bis 3,30 (7H, m, CH₂ und CH); 4,35 (1H, m, CH); 6,8 bis 7,7 (14H, m, aromatische und von Indol); 7,87–10,64 und 10,73 (3H, m breit, bewegliche H).

BEISPIEL 3: N-[3-[6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl]-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan
STUFE 1: (5-Iod-6-chlor)piperonylchlorid
Man gibt 3,7 g 6-Chlorpiperonylchlorid und 5,41 g Natriumiodid in 180 ml wasserfreies Aceton. Die Lösung wird 2 h lang zum Rückfluss gebracht, dann filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft, man entfernt das Natriumchlorid, indem man in Ethylacetat erneut löst. Nach Verdampfen wird das Produkt getrocknet. Man erhält so 7,81 g erwartetes Produkt.
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/TMS, δ ppm)
4,6 (2H, s, CH₂I); 6,05 (2H, s, O-CH₂-O); 6,9 (1H, s, aromatische); 6,95 (1H, s, aromatische).

STUFE 2: 3-[6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl]-alpha-[(dimethylamino)methyl]-propansäure-methylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 1 ausgehend von 2,35 ml vorab destilliertem Diisopropylamin, 11,8 ml Butyllithium, 15%ig in Hexan, 44 ml Tetrahydrofuran, 2,2 ml Dimethylaminopropansäure-methylester, 2,2 ml DMPU und 5,4 g des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran.
Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform-Methanol: 95-5 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 436 mg erwartetes Produkt (gelbes Öl).
STUFE 3: 3-[6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl]-beta-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimethyl-propanaminiumiodid
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 1 ausgehend von 436 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts, 6 ml Isopropanol und 0,27 ml Methyliodid. Man erhält so 501 mg erwartetes Produkt.
STUFE 4: 3-[6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl]-alpha-methylen-propansäure-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 1 ausgehend von 484 mg des oben in Stufe 3 erhaltenen Produkts, 5 ml Wasser und 2 ml 2N Natronlauge. Man erhält so 244 mg erwartetes Produkt (weißes Pulver).
STUFE 5: alpha-[(Acetylthio)methyl]-3-[6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl]-propansäure
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 1 ausgehend von 223 mg oben in Stufe 4 erhaltenem Produkt und 0,16 ml Thioessigsäure. Man erhält so 172 mg erwartetes Produkt.
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/TMS, δ ppm)
3,6 (2H, s, CH₂); 5,45 (1H, d, Vinyl-H); 5,95 (2H, s, O-CH₂-O); 6,35 (1H, d, Vinyl-H); 6,70 (1H, s, aromatisch); 6,80 (1H, s, aromatisch).

STUFE 6: N-[2-[(Acetylthio)methyl]-3-(3-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan-ethylester
Man verfährt wie in Stufe 5 des Beispiels 1 ausgehend von 121 mg L-Tryptophan in Form von Hydrochlorid, 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid, 0,13 ml Triethylamin, 199 mg BOP und 143 mg des oben in Stufe 5 erhaltenen Produkts, gelöst in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Man reinigt durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform-Ethylacetat: 90-10 als Elutionsmittel. Man erhält so 133 mg erwartetes Produkt (gelber Gummi).
STUFE 7: N-[3-[6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl]-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 6 des Beispiels 1 ausgehend von 123 mg des oben in Stufe 6 erhaltenen Produkts, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Wasser und 29 mg Lithiumhydroxid Monohydrat. Man reinigt durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol-Essigsäure: 89,5-10-0,5 als Elutionsmittel, das Lösungsmittel wird verdampft und die Essigsäure entfernt. Man erhält so 53 mg erwartetes Produkt (weißer Schaum).
Physikalische Analysen:

NMR (DMSO/TMS, δ ppm)
1,87 und 2,18 (1H, SH beweglich); 2,30 bis 3,22 (7H, m, CH und CH₂); 4,46 und 4,52 (1H, m, CH); 5,92 und 6,02 (2H, m, O-CH₂-O); 6,83 (1H, m, aromatisch); 6,92 bis 7,33 (6H, m, aromatische); 7,49 und 7,54 (1H, dl, aromatisch); 8,26 (1H, m, CO-NH); 10,78 und 10,82 (1H, sl, NH Indol); 12,60 (1H, m breit, OH beweglich).

BEISPIEL 4: (R,S)-N-(3-(4-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl)-L-Tryptophan
STUFE 1: 4-Brom-alpha-[(dimethylamino)methyl]-benzenpropansäure-methylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 1 unter Verwendung von 4-Brombenzylbromid anstelle von 3-Brombenzylbromid. Nach Reinigung über Kieselgel mit Methanol-Methylenchlorid: 7-93 als Elutionsmittel erhält man 2,612 g erwartetes Produkt (helles Öl).
STUFE 2: 4-Brom-beta-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimethyl-benzenpropanaminiumiodid
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 1 ausgehend von 1,093 g des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts und erhält so 1,267 g erwartetes Produkt (weißer Feststoff), der so, wie er ist, in der folgenden Stufe verwendet wird.
STUFE 3: 4-Brom-alpha-methylen-benzenpropansäure-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 1 ausgehend von 1,267 g oben in Stufe 2 erhaltenem Produkt und erhält so 0,625 g erwartetes Produkt (weißer Feststoff).
STUFE 4: alpha-[(Acetylthio)methyl]-4-brom-benzen-propansäure
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 1 ausgehend von 0,62 g oben in Stufe 3 erhaltenem Produkt und erhält so 0,62 g erwartetes Produkt (braunes Öl): Physikalische Analysen:

IR in CHCl₃ (cm^–1)

>=O 1746-1711-1695

aromatische 1580-1490.

NMR (CDCl₃, δ ppm)
2,34 (3H, -COCH₃); 2,80 bis 3,14 (5H, -CH₂-CH-CH₂-); 7,7 und 7,43 (m, aromatisch)

STUFE 5: N-[2-[(Acetylthio)methyl]-3-(4-bromphenyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophanethylester
Man verfährt wie in Stufe 5 des Beispiels 1 ausgehend von 270 mg L-Tryptophan-ethylester Hydrochlorid, 9 ml Methylenchlorid, 0,3 ml Triethylamin, 412 mg BOP und 318 mg des oben in Stufe 4 erhaltenen Produkts, gelöst in 9 ml Methylenchlorid. Man lässt 2 h unter Rühren bei Raumtemperatur, verdampft, reinigt dann über Kieselgel mit Chloroform-Ethylacetat: 85-15 als Elutionsmittel.
Man erhält so 295 mg erwartetes Produkt (farbloses Öl).
STUFE 6: (R,S)-N-(3-(4-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl)-L-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 6 des Beispiels 1 ausgehend von 150 mg des oben in Stufe 5 erhaltenen Produkts, 2 ml eines Gemischs Tetrahydrofuran-Wasser: 2/1 und 28 mg Lithiumhydroxid Monohydrat. Man lässt einige Minuten bei 0 °C, dann 1 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Wasser + Salzsäure bis pH 1, extrahiert mit Chloroform-Methanol: 80-20, trocknet und dampft ein.
Man reinigt über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol-Essigsäure: 89,5-10-0,5 als Elutionsmittel und erhält so 100,5 mg erwartetes Produkt (weißer Schaum).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃, 1H) Gemisch von 2 Diastereoisomeren
1,34 und 1,59 (t, 1H, SH); 2,30 bis 2,50 (m, 2H); 2,63 bis 2,91 (m, 3H); 3,19 und 3,31 (d, 2H); 4,85 (m, 1H, CHCO); 5,95 (d, 1H, NH); 6,59 und 7,0 (d, 1H, H₂ Indol); 6,87 bis 7,60 (m, 8H, Ar); 8,12 und 8,16 (sl, 1H, NH Indol).

BEISPIEL 5: (R,S)-N-(3-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl)-L-Tryptophan
STUFE 1: 3-(1,1'-Biphenyl)-4-yl)-alpha-[(dimethylamino)methyl]-propansäuremethylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 2 ausgehend von 800 mg para-Bromphenyl, 112 mg Pd(PPh₃)₂Cl₂, 7 ml Toluen, 4 ml einer 2 mol/l Natriumbicarbonatlösung und 487 mg Phenylboronsäure in 1,6 ml Ethanol, erhitzt dann 18 Stunden lang am Rückfluss. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft die Lösungsmittel. Man reinigt über Kieselgel mit Ethylacetat-Methanol: 93-7 als Elutionsmittel und erhält so 0,625 g erwartetes Produkt (gelbes Öl).
Physikalische Analysen:

NMR (δ, CDCl₃, TMS)
2,26 (s, 6H, -N(CH₃)₂); 3,61 (s, 3H, -CO₂CH₃); 2,40 (dd, 2H) und 2,70 bis 3,00 (-CH₂-CH-CH₂-); 7,22–7,49 (AA', BB', aromatisch); 7,32 (m) 7,43 (m) 7,58 (d) (aromatisch).

STUFE 2: 3-(1,1'-Biphenyl)-4-yl)-beta-(methoxycarbonyl)-N,N,N,-trimethyl-propanaminiumiodid
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 2 ausgehend von 624,4 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts und erhält so 715 mg erwartetes Produkt (weißer Feststoff).
STUFE 3: 3-(1,1'-Biphenyl)-4-yl)-alpha-methylen-propansäure-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 2 ausgehend von 715 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts und erhält so 393 mg erwartetes Produkt (weißer Feststoff).
STUFE 4: alpha-[(Acetylthio)methyl]-3-(1,1'-biphenyl)-4-yl)-propansäure
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 2 ausgehend von 350 mg des oben in Stufe 3 erhaltenen Produkts und erhält so 405 mg erwartetes Produkt. Physikalische Analysen:

IR (CHCl₃) (cm^–1)

>=O 1750-1700

aromatische 1600-1515-1487.
STUFE 5: N-[2-[(Acetylthio)methyl]-3-(3-(1,1'-biphenyl)-4-yl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan-ethylester
Man verfährt wie in Stufe 5 des Beispiels 2 ausgehend von 200 mg des oben in Stufe 4 erhaltenen Produkts. Nach Reinigung über Kieselgel mit Chloroform-Ethylacetat: 85-15 als Elutionsmittel erhält man 65 mg erwartetes Produkt (braunes Öl).
STUFE 6: (R,S)-N-(3-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl)-L-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 6 des Beispiels 2 ausgehend von 65 mg des oben in Stufe 5 erhaltenen Produkts, reinigt über Kieselgel mit Methylenchlorid–Methanol-Essigsäure: 89,5-10-0,5 als Elutionsmittel und erhält so 10 mg erwartetes Produkt (braunes Öl).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃, 1H) Gemisch von 2 Diastereoisomeren 50/50
1,36 und 1,59 (t, 1H, SH); 2,20 bis 3,40 (m, 7H); 4,88 (m, CH); 5,94 (d, NH); 6,55 und 6,99 (d, 1H, H₂ Indol); 6,80 bis 7,90 (m, 13H).

BEISPIEL 6: (R,S)-N-(2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-(4-(phenylmethoxy)phenyl)-propyl-L-Tryptophan
STUFE 1: 3-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)-alpha-[(dimethylamino)methyl]-propansäure-methylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 1, indem man anstelle von 3-Brombenzylbromid das 4-Benzyloxybenzyliodid, das aus 4-Benzyloxybenzylchlorid gemäß den üblichen Verfahren durch Einwirkung von Natriumhydrid in wasserfreiem Aceton, dann 2 h am Rückfluss und Reinigung über Kieselgel hergestellt wurde, verwendet. Indem man wie in Stufe 1 des Beispiels 1 ausgehend von 768 mg Dimethylaminopropansäure-methylester vorgeht, erhält man ein gelbes Öl, das man über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol: 92-8 als Elutionsmittel reinigt. Man erhält so 316 mg erwartetes Produkt.
STUFE 2: 3-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)-beta-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimethyl-propanaminiumiodid
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 1 ausgehend von 315,8 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts und erhält so 246 mg erwartetes Produkt, das so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet wird.
STUFE 3: 3-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)-alpha-methylen-propansäure-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 1 ausgehend von 246 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts und erhält so 136,11 mg erwartetes Produkt (weißer Feststoff).
STUFE 4: alpha-[(Acetylthio)methyl]-3-(4-(phenylmethoxy)phenyl)-propansäure
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 1 ausgehend von 136 mg des oben in Stufe 3 erhaltenen Produkts und erhält so 149 mg erwartetes Produkt (brauner Gummi). Physikalische Analysen:

IR (CHCl₃) (cm^–1)

>=O 1693

aromatische 1611-1580-1512.
STUFE 5: N-[2-[(Acetylthio)methyl]-3-(4-(phenylmethoxy)phenyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan-ethylester
Man verfährt wie in Stufe 5 des Beispiels 1 ausgehend von 149 mg des oben in Stufe 5 erhaltenen Produkts, reinigt über Kieselgel mit Chloroform-Ethylacetat: 85-15 als Elutionsmittel und erhält so 42 mg erwartetes Produkt (Öl).
STUFE 6: (R,S)-N-(2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-(4-(phenylmethoxy)phenyl)propyl-L-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 6 des Beispiels 1 ausgehend von 42 mg des oben in Stufe 5 erhaltenen Produkts und erhält so 16 mg erwartetes Produkt (gelber Gummi).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃, 1H, 300 MHz) Gemisch von 2 Diastereoisomeren 50/50
1,31 und 1,55 (t, 1H, SH); 2,27 bis 3,40 (m, 7H); 4,85 (m, 1H, CH); 5,90 (d, 1H, NH); 5,00 und 5,03 (s, 1H, O-CH₂); 6,51 und 7,0 (d, 1H); 6,8 bis 7,6 (m, 17H); 7,99 und 8,06 (sl, 1H, NH).

BEISPIEL 7: (R)- und (S)-N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin (Isomere A und B)
Man verfährt wie in Beispiel 4, indem man in Stufe 5 des Beispiels 4 anstelle von L-Tryptophan-ethylester Hydrochlorid die entsprechende Verbindung, in der der Indolrest durch einen (1,1'-(Thienyl)phenyl-4-yl)-Rest ersetzt ist, verwendet, wobei diese Verbindung gemäß den üblichen Verfahren (wie beispielsweise in der Referenz: J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381) aus 2-Thienylboronsäure und N-Boc-L-Tyrosin-ester (wie in Stufe 1 des folgenden Beispiels 10 angeben) hergestellt wird.
Am Ende von Stufe 5 erhält man so ein Gemisch der 2 Stereoisomere, die durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform-Ethylacetat: 90-10 als Elutionsmittel getrennt werden. Man arbeitet dann wie in Stufe 6 des Beispiels 4 ausgehend von jedem der so getrennten Diastereoisomere und erhält so die beiden erwarteten Produkte.
Analysen:
Isomer A:

αD = –24° bei der Konzentration von 0,5 in Dimethylformamid.
NMR-Spektrum (DMSO 250 MHz)
2,20 bis 3,14 (7H): die CH₂ und CH; 4,27 (q, 1H): CH; 6,99 (2H, aromatische Protonen); 7,10 bis 7,50 (10H, die anderen aromatischen); 7,72 (d) (1H, NH).

Isomer B:

αD = +17,3° bei der Konzentration von 0,9 in Dimethylformamid.
NMR-Spektrum (DMSO)
2,20 bis 3,25 (7H, die CH₂ und CH); 4,27 (ml, 1H CH); 7,00 bis 7,60 (11H, die aromatischen).

BEISPIEL 8: N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-7-(phenylmethoxy)-Tryptophan
Man verfährt wie in Beispiel 4, indem man in Stufe 5 des Beispiels 4 anstelle von L-Tryptophan-ethylester Hydrochlorid die entsprechende Verbindung, in der der Indolrest am Phenylrest des Indols in ortho mit einem Benzyloxyrest substituiert ist, verwendet, wobei diese Verbindung in Form von Aminosäure käuflich ist.
Man erhält so das erwartete Produkt.
Analysen:

NMR-Spektrum (DMSO 300 MHz)
5,23 (s, 2H, OCH₂); 2,2 bis 3,5 (7H, CH₂ und CH); 4,40 (m, 1H, CH); 6,68 (m, 1H) - 6,85 (m, 1H) - 6,95 bis 7,55 (m, 11H, aromatische Protonen); 8,05 (m, bewegliches Proton 1H); 10,80 bis 10,92 (m, 1H, bewegliches Proton).

BEISPIEL 9: (S,S)-N-(2-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl)-alpha-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid
STUFE 1: [2-(R*,R*)]-2-[(Acetylthio)methyl]-N-[2-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-1-[1-(2-cyanoethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]ethyl]-benzenpropanamid
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 16, indem man in der Stufe b) anstelle von L-Tryptophan-methylester die Verbindung (S)-5-[1-Amino-2-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]ethyl]-1H-tetrazol-l-propannitril (hergestellt wie in der Referenz J. of Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, S. 147 angegeben) verwendet.
Man erhält so das erwartete Produkt.
Analysen:

αD = –32° in Methanol bei der Konzentration von 0,5.
NMR: CDCl₃ 300 MH₃
6,94 bis 7,14 (m, H, aromatische Protonen am Phenyl); ~2,5 bis 2,75 (2H, CH ₂-phenyl); 4,27 bis 4,45 (dt, 2H, -CH ₂-CH₂-CN); 3,37 (d, 2H, CH₂-biphenyl); 2,45 bis 2,70 (dt, 2H, CH₂-CH ₂-CN); 3,37 (d, 2H, CH₂-biphenyl); 6,17 (d, 1H, CONH); 5,38 (q, 1 H, CH-CH₂-biphenyl); 2,73 (m, 1H, -CH-CH₂-phenyl); 2,94 (d, 2H, CO-S-CH ₂); 2,28 (s, 3H, CH ₃-CO-); 7,19 bis 7,45 (AA'-BB'-System, aromatische Protonen Biphenyl).

STUFE 2: (S,S)-N-(2-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl)-alpha-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid
Man führt 300 mg des in Stufe 1 erhaltenen Produkts, 8 ml Methanol, 4 ml Tetrahydrofuran, 0,5 ml 1,2-Ethandithiol, dann 5,6 ml 1N Natronlauge ein.
Man rührt 20 Stunden lang bei Raumtemperatur.
Man verdünnt mit Wasser, extrahiert eine neutrale Fraktion mit einer Chloroformlösung mit 10 % Methanol und säuert die wässrige Phase an, extrahiert dann mit Chloroform mit 10 % Methanol.
Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform--Methanol: 90-10 als Elutionsmittel erhält man 87 mg erwartetes Produkt (farbloses amorphes Produkt).
αD ≈ ± 0° bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Analysen:

NMR (DMSO 300 MHz)
5,45 (m, CH-NH-CH-CH₂) - 8,59 (d, mobil, CO-NH-CH-CH₂); 2,29 (m, 1H) - 2,60 (m, 3H) - 2,79 (m, 1H) - 3,16 (dd, 1H) - 3,30 (dd, 1H, die CH₂ und CH₂-CH-CH₂); 7,00 bis 7,60 (14 aromatische Protonen).

BEISPIEL 10: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin
STUFE 1: N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalaninmethylester
Man führt 417,5 mg N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-O-[(trifluormethyl)sulfonyl]-L-Tyrosin-methylester (erhalten wie in J. Org. Chem. 1992, 97, 379 angegeben), 10 ml Toluen, 248 mg Thiophen-2-boronsäure und 202 mg Kaliumbicarbonat ein und rührt die Lösung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man fügt 338,6 mg Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) bei 90 °C hinzu und erhitzt die Lösung 3 Stunden lang auf 90 °C. Man fügt 20 ml Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, filtriert die organische Phase, wäscht 2-mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet die organischen Phasen. Nach Reinigung über Kieselgel mit (Hexan-Ethylacetat: 6-4) als Elutionsmittel erhält man 211 mg erwartetes Produkt: Physikalische Analysen:
STUFE 2: 4-(2-Thienyl)-L-Phenylalanin-methylester Hydrochlorid
Man mischt 277 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, 1,2 ml Ethylacetat und 2,77 ml einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Ethylacetat und rührt bei Raumtemperatur ≈ 2 h 15 lang.
Man konzentriert die Lösung, bringt auf ≈ 4 °C und trocknet. Man erhält so 104,2 mg erwartetes Produkt (weiße Kristalle).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃, 1H, δ ppm)
7,14 (dd, 1H, Ar); 7,53 (m, 2H, Ar); 7,28 und 7,05 (2H, Ar); 4,32 (t, 1H, -CO-CH-N); 3,14 (dd, 2H); 8,53 (s, 3H, NH₃).

STUFE 3: (S)-N-[2-(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin-ethylester
Man mischt 100 mg (S)-alpha-[(Acetylthio)methyl]-benzenpropansäure (deren Herstellung und Spaltung in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1987, 666, Band 243 beschrieben sind) mit 148 mg BOP, dann 80 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts, gelöst in 2 ml Methylenchlorid. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann. Nach Reinigung über Kieselgel mit Chloroform-Ethylacetat: 85-15 als Elutionsmittel erhält man 122 mg erwartetes Produkt (weißer Schaum).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃)
2,35 (s, 3H, SAc); 2,5 - 3,2 (m, 7H, CH-CH₂); 3,7 (s, 3H, COOMe); 4,8 (q, 1H, CH); 5,8 (d, 1H, NH); 7,1 - 7,4 (m, 12H, Ar).

STUFE 4: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin
Man gibt das oben in Stufe 3 erhaltene Produkt in 1,5 ml Tetrahydrofuran und fügt 0,75 ml Wasser hinzu, dann werden nach Entgasen der Lösung 33 mg Lithium hydroxid bei Raumtemperatur zugegeben. Man rührt 1,2 Stunden bei Raumtemperatur, fügt dann 4 ml Wasser hinzu, säuert mit Salzsäure bis auf pH ≈ 2 an. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Reinigung über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol-Essigsäure: 10-89,5-0,5 als Elutionsmittel erhält man 65 mg erwartetes Produkt.
Physikalische Analysen:

T_Gummi: 69–71 °C
NMR (1H, CDCl₃, 300 MHz, δ)
1,40 (t, 1H, SH); 2,53 (m, 2H); 2,7 bis 3,0 (m, 3H); 3,05 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 4,85 (m, 1H, CH); 5,90 (m, 1H, NH); 6,80 bis 7,50 (m, 12H, aromatische H).

BEISPIEL 11: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(1-naphthyl)-L-Phenylalanin
STUFE 1: N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-(1-naphthyl)-L-Phenylalaninmethylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 10 ausgehend von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-O-[(trifluormethyl)sulfonyl]-L-Tyrosin-methylester (hergestellt wie in Stufe 1 des Beispiels 10 angegeben), 10 ml Toluen, 282 mg Naphthalenboronsäure und 169,7 mg Natriumbicarbonat, rührt die Lösung 15 Minuten lang, fügt dann 94,77 mg 5-Tetrakis(triphenylphosphin) hinzu. Man erhält so 165,7 mg erwartetes Produkt. Physikalische Analysen:

IR CHCl₃ (cm^–1)

NH 3435

>=O 1742-1711

aromatisch + Amid II 1600-1590-1503
STUFE 2: 4-(1-Naphthyl)-L-Phenylalanin-methylester Hydrochlorid
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 10 ausgehend von dem oben in Stufe 1 erhaltenen Produkt und erhält das erwartete Produkt.
STUFE 3: N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(1-naphthyl)-L-Phenylalanin-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 10 ausgehend von dem oben in Stufe 2 erhaltenen Produkt und erhält das erwartete Produkt.
STUFE 4: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(1-naphthyl)-L-Phenylalanin
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 ausgehend von dem oben in Stufe 3 erhaltenen Produkt und erhält das erwartete Produkt. F = 158 °C.
Physikalische Analysen:

NMR (DMSO, 300 MHz, δ)
1,95 (t, 1H, SH); 2,27 (m, 1H); 2,50 bis 3,0 (m, 5H); 3,27 (dd, 1H); 4,40 (m, dd nach Austausch, 1 H, CH-NHCO); 7,08 bis 8,0 (m, 18H, aromatische H + CONH).

BEISPIEL 12: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(4-methoxyphenyl)-L-Phenylalanin
STUFE 1: N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-(4-methoxyphenyl)-L-Phenylalaninmethylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 10 unter Verwendung von 4-Methoxybenzenboronsäure anstelle von Thiophen-2-boronsäure ausgehend von 351,6 mg N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-O-[(trifluormethyl)sulfonyl]-L-Tyrosin-methylester (hergestellt wie in Stufe 1 des Beispiels 10 angegeben), 10 ml Toluen, 250 mg 4-Methoxybenzenboronsäure, 170,3 mg Kaliumbicarbonat und 190,17 mg 5-Tetrakis(triphenylphosphin) Pd (0). Man erhält so 199 mg erwartetes Produkt. Physikalische Analysen:

IR CHCl₃ (cm^–1)

NH 3440

C=O 1742-1710

aromatische + Amid II 1610-1500
STUFE 2: 4-(4-Methoxyphenyl)-L-Phenylalanin-methylester Hydrochlorid
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 10 ausgehend von 200 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, 1 ml Ethylacetat und 1,8 ml einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Ethylacetat. Man erhält so 81 mg erwartetes Produkt.
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃ + einige Tropfen MeOD/TMS, δ ppm)
3,15 (2H, d, CH₂); 3,67 (3H, s, O-Me); 3,7 (3H, s, Methylester); 4,1 (1H, t, CH); 6,82 (2H, d, aromatische); 7,14 (2H, d, aromatische); 7,36 (2H, d, aromatische); 7,4 (2H, d, aromatische).

STUFE 3: (S)-N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(4-methoxyphenyl)-L-Phenylalanin-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 10 ausgehend von 80 mg (S)-alpha[(Acetylthio)methyl]-benzenpropansäure (hergestellt gemäß der in Stufe 3 des Beispiels 10 angegebenen Referenz), 2 ml Methylenchlorid, 0,07 ml Triethylamin, 106 mg BOP und 60 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts, gelöst in 1 ml Methylenchlorid. Man erhält so 82 mg erwartetes Produkt.
STUFE 4: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(4-methoxyphenyl)-L-Phenylalanin
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 ausgehend von 68 mg des oben in Stufe 3 erhaltenen Produkts, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Wasser und 17 mg Lithiumhydroxid Monohydrat. Man erhält so 40 mg erwartetes Produkt (weißer Feststoff).
Physikalische Analysen:

NMR (DMSO/TMS, δ ppm)
1,81 (1H, m breit, SH beweglich); 2,29 (1H, m, CH); 2,50 bis 3,20 (6H, m, CH₂); 3,78 (3H, s, OMe); 4,49 (1H, m, CH); 8,29 (1H, dl, CO-NH beweglich); 7,00 (2H, dl, aromatische); 7,10 bis 7,30 (8H, m, aromatische); 7,25 bis 7,60 (3H, m, aromatische); 12,80 (1H, m breit, OH beweglich).

BEISPIEL 13: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-beta-phenyl-Phenylalanin
STUFE 1: beta-Phenyl-L-phenylalanin-methylester-trifluormethansulfonat
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 10 ausgehend von 500 mg N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-beta-phenyl-L-phenylalanin-methylester (hergestellt aus L-Boc-3-3-diphenylalanin (käuflich) durch Veresterung gemäß bekannten Verfahren der Peptidchemie: beispielsweise EDC, MeOH, CH₂Cl₂), 10 ml Methylenchlorid und 5 ml Trifluoressigsäure. Man erhält so 361 mg erwartetes Produkt (gelber Feststoff).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃ + einige Tropfen MeOD/TMS, δ ppm)
3,33 (3H, s, Methylester); 4,13 (1H, d, CH); 4,8 (1H, d, CH); 6,96 bis 7,08 (10H, m, aromatische).

STUFE 2: (S)-N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-beta-phenyl-L-Phenylalanin-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 10 ausgehend von 221 mg (S)-alpha[(Acetylthio)methyl]-benzenpropansäure (hergestellt gemäß der in Stufe 3 des Beispiels 10 angegebenen Referenz), 343 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid, 0,28 ml Triethylamin und 410 mg BOP.
Man erhält so 372 mg erwartetes Produkt (weißer Schaum).
STUFE 3: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-beta-phenyl-Phenylalanin
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 ausgehend von 200 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Wasser und 53 mg Lithiumhydroxid Monohydrat. Man erhält so 165 mg erwartetes Produkt (weißer Schaum).
Drehvermögen: [α]_D= +12 ° bei der Konzentration von 0,5 in Chloroform.
Physikalische Analysen:
BEISPIEL 14: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-S-phenyl L-Cystein
STUFE 1: S-Phenyl-L-Cystein-methylester
Man verfährt auf zu dem in Tet. Lett., 1995, 36, 4133 beschriebenen Verfahren analoge Weise, indem man von NBOC-L-Cystein-methylester ausgeht, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe am Stickstoff gemäß einem herkömmlichen Verfahren (beispielsweise TPA/CH₂Cl₂) und erhält so das erwartete Produkt.
STUFE 2: (S)-N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-S-phenyl-L-Cysteinmethylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 10 ausgehend von 400 mg (S)-alpha[(Acetylthio)methyl]-benzenpropansäure (hergestellt gemäß der in Stufe 3 des Beispiels 10 angegebenen Referenz), 5 ml Methylenchlorid, 0,36 ml Triethylamin, 521 mg BOP und 280 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, gelöst in 5 ml Methylenchlorid.
Man erhält so 389 mg erwartetes Produkt.
STUFE 3: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-S-phenyl-L-Cystein
Man führt 128 mg oben in Stufe 2 erhaltenes Produkt, 0,38 ml molare Natronlauge und 2 ml Methanol ein. Die Lösung wird durch Zugabe von molarer Salzsäure auf pH 1 angesäuert, dann mit einem binären Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen wird das Produkt durch Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol-Essigsäure: 89,5-10-0,5 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 73 mg erwartetes Produkt (weißer Schaum).
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/TMS, δ ppm)
1,56 (1H, t, SH beweglich); 2,45 bis 2,95 (5H, m, CH und CH₂); 3,30 (1H, dd, J = 14 und 6, H von CH₂); 3,46 (1H, dd, J = 14 und 4,5, H von CH₂); 4,72 (1H, dd nach Austausch, CH); 6,14 (1H, d, NH des Amids beweglich); 7,10 bis 7,41 (10H, m, aromatische).
Drehvermögen: [α]_D = +30,4 ° bei der Konzentration von 0,5 in Chloroform.

BEISPIEL 15: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-5-(phenylmethoxy)-D,L-Tryptophan
STUFE 1: 5-(Phenylmethoxy)-D,L-Tryptophan-methylester
Man gibt 300 mg Tryptophan-5-O-benzyl-Racemat (käuflich) in ein Gemisch von 15 ml Methanol und 3 ml Acetylchlorid, lässt 24 h bei Raumtemperatur, verseift dann bis pH ≈ 8 und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol: 90-10 als Elutionsmittel erhält man 210 mg erwarteten Ester.
STUFE 2: (S)-N-[2-(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-5-(phenylmethoxy)-D,L-Tryptophan-methylester
Man verfährt wie in Stufe 3 des Beispiels 10 ausgehend von 150 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts. Man erhält so 280 mg erwartetes Produkt.
STUFE 3: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-5-(phenylmethoxy)-D,L-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 und erhält so 150 mg erwartetes Produkt.
Physikalische Analysen:

NMR (CDCl₃/300 MHz)
Gemisch von zwei Diastereoisomeren
1,34 und 1,54 (t, 1H, SH); 2,46 (m, 2H); 2,7 bis 3,25 (m, 5H); 4,81 (m, 1H); 5,09 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 6,41 (sl, 1H, H₂ Indol); 6,90 bis 7,47 (m, 15H); 7,90 und 8,01 (sl, 1H, NH Indol).

BEISPIEL 16: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophanmethylester
STUFE 1: (S)-alpha-[(Acetylthio)methyl]-benzenpropansäure

a) Herstellung des Säurechlorids Man führt 615 mg Säure (erhalten wie in der Referenz: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1987, 666, Band 243 angegeben), 0,4 ml Thionylchlorid ein, rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang, treibt dann das Thionylchlorid aus.
b) Amidierungsreaktion Man löst den oben in a) erhaltenen Rückstand in 3 ml Methylenchlorid, fügt dann unter Rühren 300 mg DMAP und langsam eine Lösung von 650 mg L-Tryptophan-methylester (freigesetzt von seinem Hydrochlorid) und 6 ml Methylenchlorid hinzu. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang, verdünnt mit Wasser, dekantiert und setzt die Extraktion mit Methylenchlorid fort.
c) Nach Reinigung des oben in b) erhaltenen Produkts durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform-Ethylacetat: 98-2 als Elutionsmittel erhält man 574 mg erwartetes Produkt (farbloses amorphes Produkt).
[α]_D= –44° bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
NMR (CDCl₃)
2,75 bis 3,10 (m, 4H, die 3 CH₂); 3,24 (d, 2H); 7,02 bis 7,40 (m, 7H, aromatische Protonen); 7,34 (dl, 1H); 7,53 (dl, 1H).

STUFE 2: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophan-methylester
Man führt 150 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, 10 ml Methanol ein, kühlt auf 0 °C ab und gibt langsam 3,6 ml 0,1N Natronlauge zu. Dann rührt man zwei Stunden lang bei 0 °C. Man treibt das Methanol unter Vakuum bei Raumtemperatur aus und extrahiert mit Chloroform mit 20 % Methanol. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform-Ethylacetat 98-2 als Elutionsmittel erhält man 78 mg erwartetes Produkt (farbloses amorphes Produkt).
[α]_D= +14,4° bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Physikalische Analysen: Mikroanalyse:

NMR (CDCl₃/300 MHz)
2,49 (m, 2H, die (CH ₂)-CH und CH₂-CH-CH₂); 2,70 bis 2,95 (m, 3H); 3,29 (d, 2H); 7,05 bis 7,38 (m, die aromatischen Protonen); 7,56 (d, 1H).

BEISPIEL 17: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Ttyptophan
Die wässrige Phase des Produkts des Beispiels 16 wird durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und man extrahiert den erhaltenen gummiartigen Niederschlag mit Chloroform mit 20 % Methanol. Für die Reinigung löst man die so erhaltenen 59 mg in 5 ml 0,1N Natronlauge, säuert mit Salzsäure an, filtriert, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur. Man erhält so 42 mg erwartetes Produkt (farbloses amorphes Produkt). [α]_D= +15,2° bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Analysen:
BEISPIEL 18: (R)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophanmethylester
STUFE 1: (R)-N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophanmethylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 16, indem man anstelle des linksdrehenden Ephedrinsalzes das rechtsdrehende Ephedrinsalz (F = 130 °C, [α]_D = +49,6 °, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol) verwendet. Man erhält so 525 mg erwartetes Produkt (farbloses amorphes Produkt). [α]_D = +32,8°, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Physikalische Analysen:

NMR CDCl₃
2,29 (s, CH ₃-CO); 2,80 bis 3,00 (m, 3H); 3,20 (dd, 1H); 3,08 (d, 2H); 2,54 (m); 3,60 (s, 1H); 4,87 (m, 1H); 5,89 (dl, wenig beweglich); 6,89 (d, sl nach Austausch); 7,92 (sl, wenig beweglich); 7,00 bis 7,31 (m, 9H, aromatische).

STUFE 2: (R)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophan-methylester
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 16 ausgehend von 150 mg oben in Stufe 1 erhaltenem Produkt, 10 ml Methanol und 3,6 ml 0,1N Natronlauge. Man erhält so 60 mg erwartetes Produkt (rosafarbener amorpher Feststoff). [α]_D = –17,6°, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Physikalische Analysen: Mikroanalyse:
BEISPIEL 19: (R)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophan
Man verfährt wie in Beispiel 17 ausgehend von dem in Stufe 1 des Beispiels 18 erhaltenen Produkt und erhält so 54 mg erwartetes Produkt (farbloser Feststoff). [α]_D = –18,4°, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Physikalische Analysen: Mikroanalyse:
BEISPIEL 20: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Phenylalanin
STUFE 1: (S)-N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Phenylalanin-(1,1-dimethylethyl)ester
Man verfährt wie in den Schritten a, b und c der Stufe 1 des Beispiels 16, indem man in Schritt a) das gleiche linksdrehende Ephedrinsalz und in Schritt c) anstelle von L-Tryptophan-methylester den L-Phenylalanin-tert-butylester (freigesetzt von seinem Hydrochlorid) verwendet. Man erhält so das erwartete Produkt [α]_D = –44°, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Physikalische Analysen:

NMR:
5,79 (dl); 4,59 (m); 2,34 (s); 2,55 (m) 1H; 2,76 bis 3,10 (m) 7H; 1,33 (s); 7,10 bis 7,25 (m, aromatische Protonen).

STUFE 2: (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Phenylalanin
a) Freisetzen der Säurefunktion:
Man führt 370 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts und 4 ml Methylenchlorid ein, kühlt auf 0 °C ab und gibt 2 ml Trifluoressigsäure zu. Man rührt 1 h bei 0 °C, dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur.
Nachdem man Lösungsmittel und Reaktanden ausgetrieben hat, reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform-Methanol: 90-10 als Elutionsmittel. Man erhält so 246 mg erwartetes Produkt (strohgelbes Produkt) amorph. [α]_D = –7,2°, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
b) Spalten des Thioacetats:
Man führt 100 mg der oben in a) erhaltenen Säure und 3 ml Methanol ein, kühlt auf 0 °C ab, gibt 3 ml 0,1H Natronlauge hinzu und rührt 2 Stunden lang bei 0 °C. Man treibt das Methanol aus, verdünnt mit Wasser, säuert durch Zugabe von 2N Salzsäure an, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so 68 mg erwartetes Produkt (farbloses amorphes Produkt). [α]_D = +8°, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Physikalische Analysen:
BEISPIEL 21: (S)-4-Phenyl-N-((2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Phenylalanin
STUFE 1: 4-Phenyl-L-Phenylalanin-methylester
a) Herstellung des Triflat
Man führt 1,18 g (S)-N-BOC-L-Tyrosin-methylester, 6 ml Methylenchlorid und 1,6 ml Pyridin ein. Man kühlt die erhaltene Lösung auf 0–5 °C ab, gibt dann 0,8 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid hinzu. Man rührt 1 h bei 0 °C, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 1N Natronlauge, dann mit 1N Salzsäure und schließlich mit Salzwasser. Man filtriert und trocknet.
Nach Reinigung durch Chromatographie mit Hexan-Ethylacetat: 70-30 als Elutionsmittel gewinnt man 161 mg des erwarteten Produkts (strohgelbes Öl). [α]_D = +34,8°, bei der Konzentration von 1 in Chloroform.
Physikalische Analysen:

NMR CDCl₃
1,5 (s, O-tert-but); 3,75 (s, OCH₃); ≈ 5,0 (NH); ≈ 4,65 (CH); 3 bis 3,3 (CH₂).

b) Kopplungsreaktion:
Man führt 1,6 g oben in a) hergestelltes Triflat, 35 ml Toluen, 920 mg 98 %ige Benzenboronsäure und 770 mg Kaliumbicarbonat ein. Man rührt 15 min bei Raumtemperatur, gibt dann 115 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (PdO) hinzu und erhitzt 2 h 30 lang unter Rühren auf 90 °C.
Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, filtriert die organische Phase und treibt die Lösungsmittel aus.
Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan-Ethylacetat: 70-30 als Elutionsmittel gewinnt man 1,4 g gelbes Harz. [α]_D = +48°, bei der Konzentration von 1 in Chloroform.
c) Reaktion zur Freisetzung der Aminfunktion
Man führt 1,4 g des oben in b) erhaltenen Produkts, 6 ml Ethylacetat, dann 14 ml einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Ethylacetat ein und rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, konzentriert dann, eist aus, filtriert und trocknet. Man erhält so 960 mg erwartetes Produkt (farblose Kristalle) F = 230–232 °C. [α]_D = +11,6°, bei der Konzentration von 1 in Methanol. Physikalische Analysen:

IR Nujol (cm^–1 )

C=O 1738

NH₂ Def. + aromatisch 1595-1576-1518-1500
STUFE 2: (S)-N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-phenyl-L-Phenylalanin-methylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 16, indem man in Schritt c) das oben in Stufe 1 erhaltene Produkt anstelle von L-Tryptophan-methylester verwendet. Man erhält so das erwartete Produkt (farblose Kristalle). F = 125 °C. [α]_D = –60°, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Physikalische Analysen:
STUFE 3: (S)-4-Phenyl-N-((2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Phenylalanin
Man führt 200 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts, 3 ml eines Gemischs Tetrahydrofuran/Wasser: 2/1 und 40 ml Lithiumhydroxid Monohydrat ein und rührt zwei Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man mit Wasser, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform mit 20 % Methanol.
Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform-Methanol 90-10 als Elutionsmittel erhält man 31 mg erwartetes Produkt (farbloser Feststoff). [α]_D = +22°, bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Physikalische Analysen:

NMR DMSO
1,90 (m, 1H, SH); 2,20 bis 3,30 (m, 7H); 4,36 (m, 1H); 7,08 bis 7,60 (m, 14H); 7,93 (m, 1H, NH); 7,02 bis 7,60 (m) ~ 14 aromatische.

BEISPIEL 22: (S)-N-(2-Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-O-phenylmethyl-L-Tyrosin
STUFE 1: N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-O-(phenylmethyl)-L-Tyrosin-methylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 16, indem man anstelle von L-Tryptophan-methylester das O-(Phenylmethyl)-L-Tyrosin-methylester-trifluoracetat verwendet, das aus N-Boc-O-benzyl-L-Tyrosin auf die folgende Weise erhalten wird:

1) durch Kopplung EDC + Methanol (+ HOBT) in Methylenchlorid, um den entsprechenden Methylester zu ergeben
2) durch Entfernung der Schutzgruppe Boc mit Methylenchlorid-Trifluoressigsäure: 50-50, dann 1 h bei 0 °C und 2 h bei Raumtemperatur und Verdampfen.

Man erhält so das erwartete Produkt.
Analysen NMR: 1H

2,4 (s, 3H, SAc); 2,6 (m, 1H); 2,8 bis 3,2 (m, 7H); 3,65 (s, 3H, COOMe); 4,8 (q, 1H, CH); 5,1 (s, 2H, CH₂O); 5,85 (d, 1H, NH); 6,9 (d, 2H, Ar); 7,1 (d, 2H, Ar); 7,3 bis 7,6 (m, 10H).

STUFE 2: (S)-N-(2-Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-O-phenylmethyl-L-Tyrosin
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 ausgehend von dem oben in Stufe 1 erhaltenen Produkt und erhält so das erwartete Produkt:
Analyse:

MS: M⁺ = 449
NMR: (δ, CHCl₃, ppm) 250 MHz; 1,37 (m, 1H, SH); 2,40 bis 3,20 (m, 7H); 4,71 (m, 1H); 5,01 (s, 2H, OCH₂Ph); 5,71 (d, 1H, NH), 6,88 (m, 2H); 7,0 bis 7,4 (m, 12H).

BEISPIEL 23: (S)-N-(2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-L-Tyrosin
STUFE 1: (S)-N-[2-[(Acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tyrosin-methylester
Man gibt 120 mg in Stufe 1 des Beispiels 22 erhaltenes Produkt in 1 ml Ethanthiol, fügt dann 0,3 ml BF₃OEt₂ hinzu.
Man lässt 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in 5 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat, dampft dann ein.
Nach Reinigung über Kieselgel mit Ethylacetat-Chlorform: 10-90 als Elutionsmittel erhält man 50 mg erwartetes Produkt.
Analysen:

MS: 415⁺ = M⁺; 238 = M⁺ -CH(CO₂Me)(CH₂-phenyl-OH);
107⁺: CH₂-phenyl-OH; 178: Me-O-CO-(CH₂)-phenyl-OH.

STUFE 2: (S)-N-(2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-L-Tyrosin
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 ausgehend von dem oben in Stufe 1 erhaltenen Produkt und erhält so das erwartete Produkt.
Analyse:

NMR: (300 MHz δ: DMSO)
1,86 (t, 1H, SH); 2,6 bis 3,0 (m, 7H); 4,38 (m, 1H); 6,63 - 7,0 (m, 4H); 7,10 - 7,25 (m, 5H); 8,20 (d, 1H, NH); 9,18 (s, 1H, OH).

BEISPIEL 24: (R)-N-(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)-L-Ttyptophan-methylester
STUFE 1: (R)-N-[2-[(Benzoylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophanmethylester
Man gibt 254 mg L-Tryptophan-methylester Hydrochlorid (käuflich) in 10 ml Dichlormethan. Nach Zugabe von 0,278 mg Triethylamin fügt man 442 mg BOP, dann innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 286 mg (R)-2-(Benzoylthio)-3-phenylpropansäure (hergestellt wie in der Referenz J. Org. Chem. 1986, 51, 3664-3671 Bert Strijtveen und Richard M. Kelogg angegeben) in 8 ml Dichlormethan hinzu.
Man stellt dann den pH durch Zugabe von einigen Tropfen Triethylamin ein, um ihn basisch zu machen, und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur.
Die organische Lösung wird dann nacheinander mit 1N Salzsäure, entmineralisiertem Wasser, einer wässrigen 10%igen Natriumbicarbonatlösung, Wasser + Salzwasser gewaschen. Man trocknet, filtriert und dampft ein. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid-Ethylacetat: 95-5 als Elutionsmittel erhält man 211 mg des erwarteten Produkts (farbloser Schaum) RS-Isomer.
Analysen:
STUFE 2: (R)-N-(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)-L-Tryptophan-methylester
Man gibt 202 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts in 10 ml Methanol, kühlt auf 20 ± 5 °C, fügt 0,42 ml N Natronlauge hinzu und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur.
Man säuert dann durch Zugabe von 5 ml 0,1H Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit Salzwasser und dampft zur Trockne ein. Man reinigt durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid-Ethylacetat: 95-5 als Elutionsmittel. Man erhält so 94 mg erwartetes Produkt (farbloser Schaum).
[α]_D= +8,16 ° bei der Konzentration von 0,49 in Methanol.
Physikalische Analysen: Mikroanalyse:
BEISPIEL 25: (S)-N-(2-Mercapto-l-oxo-3-phenylpropyl)-D-Tryptophan
STUFE 1: (S)-N-[2-[(Benzoylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-D-Tryptophanmethylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 24, indem man anstelle von L-Tryptophan-methylester Hydrochlorid das D-Tryptophan-methylester Hydrochlorid und anstelle von (R)-2-(Benzoylthio)-3-phenylpropansäure die (S)-2-(Benzoylthio)-3-phenylpropansäure (gemäß der gleichen Referenz hergestellt) verwendet. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel mit dem Gemisch Methylenchlorid-Ethylacetat: 95-5 als Elutionsmittel erhält man 564 mg erwartetes Produkt (SR-Isomer) (farbloser Schaum).
[α]_D= +85,09 ° bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Analysen:
STUFE 2: (S)-N-[2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl]-D-Tryptophan-methylester
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 24 ausgehend von 564 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts, dann Ansäuern durch Zugabe von 15 ml 0,1N Salzsäure. Man erhält so 378 mg erwartetes Produkt (fester weißer Schaum).
[α]_D= +8,30 ° bei der Konzentration von 0,53 % Methanol.
Analysen:
STUFE 3: (S)-N-(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)-D-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 ausgehend von 363 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts in 15 ml Gemisch Tetrahydrofuran-Wasser 2-1 und 63 mg Lithiumhydroxid Monohydrat. Man erhält so 184 mg erwartetes Produkt (weißer fester Schaum).
[α]_D= –7,2 ° bei der Konzentration von 0,5 Methanol.
Analysen: Mikroanalyse:
BEISPIEL 26: (R)-N-(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)-L-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 ausgehend von 130 mg des Produkts des Beispiels 24, 28 mg Lithiumhydroxid, Wasser und 5 ml eines Gemischs Tetrahydrofuran-Wasser: 2/1. Man erhält so 120 mg erwartetes Produkt.
Analysen:
BEISPIEL 27: (S)-N-(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)-L-Tryptophan
STUFE 1: (S)-N-[2-[(Benzoylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophanmethylester
Man verfährt wie in Stufe 1 des Beispiels 24, indem man anstelle von (R)-2-(Benzoylthio)-3-phenylpropansäure die (S)-2-(Benzoylthio)-3-phenylpropansäure und auch den L-Tryptophan-methylester verwendet. Nach Chromatographie über Kieselgel mit dem Gemisch Methylenchlorid-Ethylacetat: 95-5 als Elutionsmittel isoliert man 412 mg des erwarteten Produkts SS (farbloser Schaum).
[α]_D= –68 ° bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Analysen:
STUFE 2: (S)-N-[2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophan-methylester
Man verfährt wie in Stufe 2 des Beispiels 24 ausgehend von 496 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produkts in 15 ml Methanol und 1,07 ml N Natronlauge. Man erhält so 272 mg erwartetes Produkt. F = 117–119 °C.
[α]_D= +24,8 ° bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Analysen
STUFE 3: (S)-N-(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)-L-Tryptophan
Man verfährt wie in Stufe 4 des Beispiels 10 ausgehend von 249 mg des oben in Stufe 2 erhaltenen Produkts in 15 ml eines Gemischs Tetrahydrofuran-Wasser: 2-1 und 60 mg Lithiumhydroxid Monohydrat.
Man erhält so 175 mg erwartetes Produkt (amorpher Schaum).
[α]_D= +28,8 ° bei der Konzentration von 0,5 in Methanol.
Analysen: Mikroanalyse:
BEISPIEL 29 EINER PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG:
Man stellte Tabletten her, die der folgenden Formel entsprechen:
Produkt des Beispiels 4 ... 50 mg
Hilfsstoff für eine fertige Tablette mit ... 200 mg (Detail des Hilfsstoffs: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).
PHARMAKOLOGISCHE ERGEBNISSE
Bestimmung der inhibierenden Wirkung auf das Endothelin-Konversionsenzym (ECE)
Man verwendet einen Test, in dem das Produkt (2,3-³H)Propionyl-b-ET-1 (19-35), hergestellt wie unten in a) angegeben, durch ECE zu dem Produkt (2,3-³H)Propionyl-b-ET-1 (19-21) in Gegenwart des Produkts P gespalten wird, dessen inhibierende Aktivität auf ECE man, wie unten in b) angegeben, bestimmen möchte: die inhibierende Aktivität des Produkts P auf ECE wird also folglich umso größer sein, je geringer die Menge an gebildetem Produkt der Formel (II), bestimmt durch Radioaktivitätszählung, sein wird. Man verfährt wie folgt:
a) – Herstellung des tritiierten Peptids (2,3 3H)Propionyl-b-ET-1 (19-35)
N-Succinimidyl-(2,3-³H)-propionat (Amersham Code TRK.556) wird in 5 ml Toluen zu 1 mCi/ml gelöst, 99 mCi/mmol → 5 mCi und 50 mmol.
Man verdampft das Toluen bis zum Erhalt einer Lösung mit 10 μl, fügt dann 25 μl einer DMSO-Lösung, die 0,2 mg b-ET-1(19-35) enthält, hinzu, wobei das b-ET-1 (19-35) (MW = 2014,2) zuvor eine Nacht über Kaliumhydroxid getrocknet wurde. Man verdampft weiter 10 min lang, rührt dann die Lösung 15 min lang unter einem Stickstoffstrom, um das restliche Toluen zu entfernen.
Man rührt dann langsam 4 Tage lang.
Zur Reinigung fügt man 225 μl Phosphatpuffer pH 6,5 und 50 μl Acetonitril hinzu, rührt dann 10 min und die erhaltene radioaktive Lösung wird in 2 Injektionen von 150 μl auf einer Nucleosil-C₁₈-Säule (150 × 4,6 mm) getrennt.
Die Elution wird mit einem Durchsatz vom 0,8 ml/min mit einem Gradienten von 0 bis 20 % Acetonitril in 20 min, dann 20 bis 35 % in 50 min ausgeführt.
Analysen:
Die Analyse der Fraktionen wird durch Zählen des Tritiums mit dem Flüssigkeits-Scintillationszähler (1 μl in 5 ml Scintillationsflüssigkeit HiSafe3) 60 Sekunden lang ausgeführt.
Die radioaktiven Fraktionen werden vereinigt und in Proben von 200 μl in silikonierte Eppendorf-Röhrchen aufgeteilt, die man bei –80 °C oder –20 °C aufbewahren kann.
Merkmale des erhaltenen Produkts:

dpm = 1 067 274 560 entsprechend 0,5 mCi.
Radioaktive Ausbeute: 10 %.
Spezifische Aktivität: (99 × 10)/30,5 = 32,5 Ci/mmol.

b) – Bestimmung der inhibierenden Aktivität auf das Endothelin-Konversionsenzym (ECE)
10 μl ECE, d. h. 1 bis 2 μg gereinigtes ECE, werden 30 Minuten lang bei 37 °C in 400 μl eines Tris-Maleat-Puffers 50 mM pH = 6,5, 20 μl Natriumchlorid 5M und 5 μl Produkt P, dessen inhibierende Aktivität man testen möchte, gelöst in verschiedenen Konzentrationen zwischen 1 μM bis 100 mM (das heißt Endkonzentrationen an Produkt P von 10 nM bis 1 mM), vorinkubiert.
Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl (2,3-³H)Propionyl-b-ET-1(19-35), hergestellt wie oben in a) angegeben, in der Endkonzentration von 1,8·10^–12 M gestartet.
Nach einer Stunde Inkubieren bei 37 °C wird die Reaktion durch Zugabe von 600 μl Ethylacetat angehalten und das (2,3-³H)Propionyl-b-ET-1(19-21) wird 2 Minuten lang durch mechanisches Rühren extrahiert.
Man entnimmt 300 μl der organischen Phase und fügt 5 ml Scintillationsflüssigkeit hinzu und zählt die Radioaktivität 1 Minute lang mit dem Flüssigkeits-Scintillationszähler.
Jede Messung wird dreimal durchgeführt, außer für das Kontroll-ECE (Kontrollenzym, ohne Produkt, dessen inhibierende Aktivität auf ECE man testen möchte), für das die Messung sechsmal durchgeführt wird.
Der Prozentsatz an Hemmung wird berechnet, indem das Verhältnis:
Die Blindprobe wird aus der ohne Enzym erhaltenen Lösung ausgeführt.
Der Test wurde durch seine Anwendung auf bekannte Inhibitoren, entweder P1, Phosphoramidon, oder P2, N-(Phenylethylphosphonyl)-Leu-Trp (TAKEDA), bestätigt.
Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse wieder, die unter Verwendung von Produkten der Beispiele in der vorliegenden Erfindung als Produkte P, deren inhibierende Aktivität auf ECE man testen möchte, erhalten wurden.
Aus den erhaltenen cpm und durch Aufzeichnen der Grafik des Hemmungsprozentsatzes in Bezug auf die Konzentration an Inhibitor (nM) berechnet man die Cl₅₀, die folglich der Konzentration entspricht, die eine Hemmung des ECE von 50 % bewirkt.
Die erhaltenen bezifferten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben: ERGEBNISSE:

Claims

Verwendung für die Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Krankheiten, die eine Hemmung des Endothelin-Konversionsenzyms erfordern, wobei diese Krankheiten Gefäßspasmen, Gefäßspasmus als Folge einer Hirnblutung, Koronarspasmen, periphäre Gefäßspasmen, Niereninsuffizienzen, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, Atherosklerose, Lungenhochdruck, Asthma, Osteoporose, Prostatahypertrophie, von Endothelin bewirkter Hochdruck sind, sowie zur Vorbeugung von Restenosen nach Angoplastie und von Herz- und Gefäßfibrosen bestimmt sind, von Produkten der Formel (I):
worin: n die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt, R₁ einen Phenyl- oder Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Cyano, Carboxy in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, Benzyloxy und dem Dioxolrest, R₂ einen Methylrest darstellt, der mit einem Phenyl-, Phenylthio- oder Indolylrest und gegebenenfalls mit einem zweiten Phenylrest substituiert ist, wobei diese Phenyl-, Phenylthio- und Indolylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, Benzyloxy, Thienyl, Naphthyl und Phenyl, wobei diese drei letzten Reste gegebenenfalls selbst mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carboxy in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, A den Carboxyrest in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, den Tetrazolylrest in freier Form oder in Salzform oder einen Alkylrest darstellt, der höchstens 10 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Rest substituiert ist, der ausgewählt ist unter den Carboxyresten in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Indolyl und Pyridyl, wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carboxy in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, wobei ➀ und ➁ die gegebenenfalls asymmetrischen Zentren der Produkte der Formel (I) darstellen, und besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I) mit Ausnahme von Thiorphan
Verwendung, wie in Anspruch 1 definiert, bei der: n die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt, R₁ einen Phenyl- oder Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy und dem Dioxolrest, R₂ einen Methylrest darstellt, der mit einem Phenyl-, Phenylthio- oder Indolylrest und gegebenenfalls mit einem zweiten Phenylrest substituiert ist, wobei diese Phenyl-, Phenylthio- und Indolylreste gegebenenfalls mit einem Rest substituiert sind, der ausgewählt ist unter den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Thienyl, Naphthyl und Phenyl, der selbst gegebenenfalls mit einem Rest Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, oder Alkoxy, linear oder verzweigt, mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und A den Carboxyrest in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, Tetrazolylrest in freier Form oder Salzform oder einen Alkylrest darstellt, der höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Rest substituiert ist, der ausgewählt ist unter den Carboxyresten in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform, den Resten Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Phenoxy, wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
Verwendung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, bei der n, R₂ und A die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, und R₁ einen Phenyl- oder Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls entweder mit einem Bromatom oder einem Benzyloxyrest oder mit einem Dioxolrest und gegebenenfalls einem Halogenatom substituiert ist, wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
Verwendung, wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, bei der: n die ganze Zahl 1 darstellt, R₁ einen Phenyl- oder Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls entweder mit einem Bromatom oder einem Benzyloxyrest oder mit einem Dioxolrest und gegebenenfalls einem Halogenatom substituiert ist, R₂ einen Methylrest darstellt, der entweder mit einem Indolylrest, der selbst gegebenenfalls mit einem Benzyloxyrest substituiert ist, oder mit zwei Phenylresten oder mit einem Phenylthio- oder Phenylrest substituiert ist, der selbst gegebenenfalls substituiert ist mit einem Thienyl-, Naphthyl- oder Phenylrest, der selbst gegebenenfalls substituiert ist mit einem Rest Hydroxyl, gegebenenfalls geschützt, Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy, A den Carboxyrest in freier Form, Salz-, Ester- oder Amidform oder einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, der mit einem Phenoxyrest substituiert ist, darstellt, wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
Verwendung, wie in Anspruch 1 definiert, der Produkte, deren Namen folgen: – N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan, – N-[3-((1,1'-Biphenyl)-3-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan, – (R,S)-N-[3-(4-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan, – (R,S)-N-[3-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan, – (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin, – (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(1-naphthyl)-L-Phenylalanin, – (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophan, – (S)-4-Phenyl-N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Phenylalanin, – (S,S)-N-(2-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl)-alpha(mercaptomethyl)-benzenpropanamid, – (R)- und (S)-N-[3-(3-Bromphenyl)-2-mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin (Isomere A und B), – N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-7-(phenylmethoxy)-Tryptophan, wobei besagte Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie der Additionssalze mit den anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I) für die Verwendung, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Produkt der Formel (II):
der Einwirkung eines Produkts der Formel (III):
worin Hal₁ ein Chlor- oder Iodatom darstellt, R'₁ die in Anspruch 1 für R₁ angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, unterzieht, um das Produkt der Formel (IV):
worin R'₁ die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, das man der Einwirkung von Methyliodid unterzieht, um das Produkt der Formel (V):
worin R'₁ die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, das man einer Eliminierungs- und Verseifungsreaktion unterzieht, um das Produkt der Formel (VI):
worin R'₁ die oben für R₁ angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, das man der Einwirkung der Verbindung der Formel (XIIa):
worin W einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt, unterzieht, um das Produkt der Formel (VII):
worin R'₁ und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, das man: entweder der Einwirkung in Gegenwart eines Kupplungsmittels eines Produkts der Formel VIII):
worin R'₂ die in Anspruch 1 für R₂ angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, und A' die in Anspruch 1 für A angegebene Bedeutung hat, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, unterzieht, um das Produkt der Formel (IX):
worin R'₁, R'₂, W und A' die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, oder aber der Einwirkung eines Chlorierungsmittels unterzieht, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten, das man mit der Verbindung der Formel (VIII), wie oben definiert, umsetzt, um das Produkt der Formel (IX), wie oben definiert, zu erhalten, oder dass man ein Produkt der Formel (X):
worin R'₁ die oben angegebene Bedeutung hat, einer Diazotierungsreaktion in Gegenwart eines Halogenierungsmittels unterzieht, um das Produkt der Formel (XI):
worin R'₁ die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt, zu erhalten, das man der Einwirkung des Thioacetats der Formel (XIIb):
worin M ein Alkalimetall darstellt und W die oben angegebene Bedeutung hat, unterzieht, um das Produkt der Formel (XIII):
worin W und R'₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, das man der Einwirkung des Produkts der Formel (VIII), wie oben definiert, unterzieht, um das Produkt der Formel (XIV):
worin R'₁, R'₂, A' und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, Produkte der Formeln (IX) und (XIV), die man, um Produkte der Formel (I) zu erhalten oder um Produkte der Formel (I) in andere Produkte der Formel (I) umzuwandeln, wenn notwendig und wenn gewünscht, mit einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in einer beliebigen Reihenfolge behandeln kann: – einer Reaktion zur Verseifung einer Esterfunktion zu einer Säurefunktion, – einer Reaktion zur Umwandlung einer Cyanofunktion in eine Säure- oder Tetrazolylfunktion, – einer Reaktion zur Umwandlung einer Alkoxyfunktion in eine Hydroxylfunktion, – einer Reaktion zur Ester-, Salz- oder Amidbildung einer Säurefunktion, – einer Reaktion zur Freisetzung der Thiolfunktion aus dem Rest
– einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, die die geschützten reaktiven Funktionen tragen können, – einer Reaktion zur Salzbildung mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, um das entsprechende Salz zu erhalten, wobei besagte so erhaltene Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen.
Die folgenden Produkte: – N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan, – N-[3-((1,1'-Biphenyl)-3-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan, – (R,S)-N-[3-(4-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan, – (R,S)-N-[3-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophan, – (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin, – (S)-N-[2-(Mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-4-(1-naphthyl)-L-Phenylalanin, – (S)-4-Phenyl-N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-Phenylalanin, – (S,S)-N-(2-((1,1'-Biphenyl)-4-yl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl)-alpha(mercaptomethyl)-benzenpropanamid, – (R)- und (S)-N-[3-(3-Bromphenyl)-2-mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanin (Isomere A und B), – N-[3-(3-Bromphenyl)-2-(mercaptomethyl)-1-oxopropyl]-7-(phenylmethoxy)-Tryptophan, wobei besagte Produkte in allen möglichen racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Isomerformen vorkommen, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren oder mit den anorganischen oder organischen Basen besagter Produkte der Formel (I).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eines der Produkte, wie in Anspruch 7 definiert, enthalten.