DE60218436T2 - Phenylalaninenamidderivate mit einer cyclobutengruppe zur verwendung als integrininhibitoren - Google Patents

Phenylalaninenamidderivate mit einer cyclobutengruppe zur verwendung als integrininhibitoren Download PDF

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Stephen Celltech R & Slough BRAND
James Andrew Slough JOHNSON
John Robert Slough PORTER
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Phenylalaninenamidderivaten, Zusammensetzungen, welche diese enthalten, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.
  • In den letzten Jahren ist es zunehmend deutlich geworden, dass die physische Interaktion von Entzündungsleukozyten miteinander und mit anderen Zellen des Körpers eine wichtige Rolle beim Regulieren der Immun- und Entzündungsantworten spielt [Springer, T. A., Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A., Cell, 76, 301, (1994)]. Besondere Zelloberflächenmoleküle, welche zusammengefasst als Zelladhäsionsmoleküle bezeichnet werden, vermitteln viele dieser Interaktionen.
  • Die Adhäsionsmoleküle wurden auf der Grundlage ihrer Struktur in verschiedene Gruppen unterteilt. Eine Familie von Adhäsionsmolekülen, von welcher angenommen wird, dass sie eine besonders wichtige Rolle beim Regulieren der Immun- und Entzündungsantworten spielt, stellt die Integrinfamilie dar. Diese Familie von Zelloberflächenglykoproteinen weist eine typische, nicht kovalent verbundene Heterodimer-Struktur auf. Mindestens 16 verschiedene Integrin-Alphaketten und 8 verschiedene Integrin-Betaketten sind identifiziert worden [Newman, P. et al., Molecuar Medicine Today, 304, (1996)]. Die Mitglieder der Familie werden typischerweise gemäß ihrer Heterodimer-Zusammensetzung benannt, obwohl in dem Gebiet eine Trivialnomenklatur weit verbreitet ist. Das Integrin α4β1 besteht daher aus der Integrin-Alpha-4-Kette, verbunden mit der Integrin-Beta-1-Kette, wird aber ebenfalls verbreitet als Very Late Antigen 4 oder VLA-4 bezeichnet. Nicht alle der möglichen Paarungen der Integrin-Alpha- und -Beta-Ketten sind bislang in der Natur beobachtet worden, und die Integrinfamilie wurde in eine Anzahl von Untergruppen, basie rend auf den Paarungen, welche bis heute gefunden wurden, unterteilt [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)].
  • Die Wichtigkeit der Integrinfunktion in normalen physiologischen Antworten wird durch zwei humane Defizienzerkrankungen hervorgehoben, in welchen die Integrinfunktion gestört ist. So gibt es in der als Leukozyten-Adhäsions-Defizienz (LAD) bezeichneten Erkrankung einen Defekt in einer der Familien der Integrine, welche auf Leukozyten exprimiert werden [Marlin, S. D. et al., J. Exp. Med. 164, 855 (1986)]. Patienten, welche an dieser Erkrankung leiden, weisen eine reduzierte Fähigkeit auf, Leukozyten zu Entzündungsstellen zu bringen und leiden an wiederkehrenden Infektionen, welche in außergewöhnlichen Fällen tödlich sein können. Im Fall von Patienten, welche an der als Glanzman-Thrombasthenie bezeichneten Erkrankung leiden (einer Störung in einem Vertreter der Beta-3-Integrinfamilie), tritt eine Störung in der Blutgerinnung auf [Hodivala-Dilke, K. M., J. Clin. Invest., 103, 229, (1999)].
  • Das Potenzial, die Integrinfunktion in einer solchen Weise zu modifizieren, dass die Zelladhäsion vorteilhaft verändert wird, wurde ausgiebig in Tiermodellen unter Verwendung spezifischer Antikörper und Peptide, welche verschiedene Funktionen dieser Moleküle blockieren, untersucht [z.B. Issekutz, T. B., J. Immunol., 149, 3394, (1992); Li, Z. et al., Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Mitjans, F. et al., J. Cell Sci. 108, 2825 (1995); Brooks, P. C. et al., J. Clin. Invest. 96, 1815, (1995); Binns, R. M. et al., J. Immunol. 157, 4094, (1996); Hammes, H.-P. et al., Nature Medicine 2, 529, (1996); Srivata, S. et al., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. Insbesondere zeigte ein Anti-α4β7-Antikörper eine sowohl klinische als auch histologische Verbesserung der Entzündungsaktivität und -erkrankung in einem nicht humanen Primatenmodell für eine entzündliche Darmerkrankung [Hesterberg, P.E. et al., Gastroenterol., 111, 1373-80 (1996)]. Eine Anzahl von monoklonalen Antikörpern, welche die Integrinfunktion blockieren, werden zur Zeit auf ihr therapeutisches Potenzial für humane Erkrankungen untersucht, und einer, ReoPro, ein chimärer Antikörper gegen das Blutplättchen-Integrin αIIbβ3 wird als ein wirksames antithrombotisches Mittel zur Verwendung in Patienten mit kardiovaskulären Komplikationen, welche einer Koronarangioplastie folgen, verwendet.
  • Integrine erkennen sowohl Zelloberflächen- als auch extrazelluläre Matrixliganden, und die Ligandenspezifität wird durch die besondere Alpha-Beta-Untereinheitenkombination der Moleküle bestimmt [Newman, P., ibid]. Eine besondere Integrinuntergruppe von Interesse umfasst die α4-Kette, welche sich mit zwei verschiedenen Beta-Ketten, β1 und β7, paaren kann [Sonnenberg, A., ibid]. Die α4β1-Paarung tritt auf vielen zirkulierenden Leukozyten (zum Beispiel Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen und Basophilen) auf, obwohl sie auf zirkulierenden Neutrophilen fehlt oder nur in niedrigen Spiegeln anwesend ist. α4β1 bindet an ein Adhäsionsmolekül (vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1, ebenfalls als VCAM-1 bekannt), welches auf endothelialen Zellen an Stellen der Entzündung häufig hochreguliert wird [Osborne, L., Cell, 62, 3, (1990)]. Für das Molekül wurde ebenfalls gezeigt, dass es mindestens an drei Stellen in dem Matrixmolekül Fibronektin bindet [Humphries, M. J. et al., Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. Basierend auf Daten, welche mit monoklonalen Antikörpern in Tiermodellen erhalten wurden, wird angenommen, dass die Interaktion zwischen α4β1 und Liganden auf anderen Zellen und der extrazellulären Matrix eine wichtige Rolle bei der Leukozytenwanderung und -aktivierung spielt [Yednock, T. A. et al., Nature, 356, 63, (1992); Podolsky, D. K. et al., J. Clin. Invest. 92, 372, (1993); Abraham, W. M. et al., J. Clin. Invest. 93, 776, (1994)].
  • Das Integrin, welches durch die Paarung von α4 und β7 erzeugt wurde, wurde LPAM-1 genannt [Holzmann, B. und Weissman, I. L., EMBO J. 8, 1735 (1989)]. Die α4β7-Paarung wird auf bestimmten Subpopulationen von T- und B-Lymphozyten und auf Eosinophilen exprimiert [Erle, D. J. et al., J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Wie α4β1, bindet α4β7 an VCAM-1 und Fibronektin. Zusätzlich bindet α4β7 an ein Adhäsionsmolekül, für welches angenommen wird, dass es an der Zielsuche von Leukozyten auf Schleimhautgewebe, wie gastrointestinale Mucosa, MAdCAM-1 genannt, beteiligt ist [Berlin, C et al., Cell, 74, 185, (1993)]. MAdCAM-1 wird vorzugs weise im Gastrointestinaltrakt exprimiert. Die Interaktion zwischen α4β7 und MAdCAM-1 kann ebenfalls an Stellen der Entzündung außerhalb von Schleimhautgewebe wichtig sein [Yang, X.-D. et al., PNAS, 91, 12604, (1994)].
  • Regionen der Peptidsequenz, welche von α4β1 und α4β7 erkannt werden, wenn sie an ihre Liganden binden, wurden identifiziert. α4β1 scheint LDV-, IDA- oder REDV-Peptidsequenzen in Fibronektin und eine QIDSP-Sequenz in VCAM-1 zu erkennen [Humphries, M. et al., ibid], während α4β7 eine LDT-Sequenz in MAdCAM-1 erkennt [Birskin, M. J. et al., J. Immunol. 156, 719, (1996)]. Es wurde von einigen Inhibitoren dieser Interaktionen berichtet, welche aus Modifikationen dieser kurzen Peptidsequenzen entworfen wurden [Cardarelli, P. M. et al., J. Biol. Chem., 269, 18668, (1994); Shorff, H. N. et al., Biorganic Med. Chem. Lett., 6, 2495, (1996); Vanderslice, P. et al., J. Immunol., 158, 1710, (1997)]. Es wurde ebenfalls berichtet, dass eine kurze Peptidsequenz, welche von der α4β1-Bindungsstelle in Fibronektin abgeleitet wurde, eine Kontakt-Hypersensibilitätsreaktion in einer Trinitrochlorbenzol sensibilisierten Maus inhibieren kann [Ferguson, T.A., et al., PNAS, 88, 8072, (1991)].
  • Die WO 00/73260 offenbart Quadratsäurederivate, welche in der Lage sind, das Binden von Integrinen an ihre Liganden zu inhibieren, und welche in der Prophylaxe und Behandlung von Immun- oder Entzündungsstörungen oder Störungen, welche das unangemessene Wachstum oder die Wanderung von Zellen umfassen, verwendet werden.
  • Die WO 00/32575 offenbart Alkansäurederivate, welche in der Lage sind, das Binden von α4-Integrinen an ihre Liganden zu inhibieren, und welche in der Prophylaxe und Behandlung von Immun- oder Entzündungsstörungen verwendet werden.
  • Die WO 01/79173 offenbart Enaminderivate, welche in der Lage sind, das Binden von Integrinen an ihre Liganden zu inhibieren, und welche in der Prophylaxe und Behandlung von Immun- oder Entzündungsstörungen oder von Störungen, welche das unangemessene Wachstum oder die Wanderung von Zellen umfassen, verwendet werden.
  • Da die Alpha-4-Untergruppe der Integrine überwiegend auf Leukozyten exprimiert wird, kann erwartet werden, dass sich ihre Inhibition in einer Anzahl von Zuständen der Immun- oder Entzündungserkrankungen als vorteilhaft erweist. Aufgrund der ubiquitären Verbreitung und des weiten Bereichs der Funktionen, welche von anderen Mitgliedern der Integrinfamilie ausgeführt werden, ist es jedoch wichtig, in der Lage zu sein, selektive Inhibitoren der Alpha-4-Untergruppe zu identifizieren.
  • Wir haben nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden, welche wirksame und selektive Inhibitoren der α4-Integrine darstellen. Mitglieder der Gruppe sind in der Lage, α4-Integrine, wie α4β1 und/oder α4β7 in Konzentrationen zu inhibieren, bei welchen sie allgemein keine oder eine minimale inhibitorische Wirkung auf α-Integrine anderer Untergruppen aufweisen. Diese Verbindungen weisen die zusätzlichen Vorteile guter pharmakokinetischer Eigenschaften, insbesondere eine niedrige Plasmaclearance und gute Absorptionseigenschaften auf, was sie insbesondere für eine orale Dosierung geeignet macht.
  • Daher stellen wir gemäß eines erfindungsgemäßen Aspekts eine Verbindung der Formel (1):
    Figure 00050001
    bereit, wobei
    R1 eine Gruppe Ar1L2Ar2Alk- ist, in welcher:
    Ar1 eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, wobei die optionalen Substituenten aus einem bzw. einer, zwei oder drei Halo genatomen und/oder C1-6-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, C1-6-Hydroxyalkyl-, Carboxy-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkylthio-, Carboxy-C1-6-alkylthio-, C1-6-Alkoxy-, Hydroxy-C1-6-alkoxy-, Halogen-C1-6-alkyl-, Halogen-C1-6-alkoxy-, C1-6-Alkylamino-, -NH2-, Amino-C1-6-alkyl-, C1-6-Dialkylamino-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkyl-, Amino-C1-6-alkoxy-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Amidino-, -OH-, HC(O)-, -CO2H-, -CO2R5-, C1-6-Alkanoyl-, -SH-, Thio-C1-6-alkyl-, -SO3H-, -SO3R5-, C1-6-Alkylsufinyl-, C1-6-Alkylsulfonyl-, -SO2NH2-, C1-6-Alkylaminosulfonyl-, C1-6-Dialkylaminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl-, -CONH2-, C1-6-Alkylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylaminocarbonyl-, Amino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminocarbonyl-C1-6-alkylamino-, Aminothiocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminothiocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminothiocarbonyl-C1-6-alkylamino-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, C1-6-Dialkylsulfonylamino-, -NHSO2NH2-, C1-6-Alkylaminosulfonylamino-, C1-6-Dialkylaminosulfonylamino-, C1-6-Alkanoylamino-, Amino-C1-6-alkanoylamino-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkanoylamino-, C1-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkanoylamino-C1-6-alkylamino- oder C1-6-Alkoxycarbonylaminogruppen ausgewählt sind,
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-8-Cycloalkyl-Gruppe ist,
    L2 eine kovalente Bindung oder eine Gruppe L2a oder -(Alk3)L2a ist, wobei Alk3 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist und L2a ein -O- oder -S-Atom oder eine -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe ist], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- oder -N(R8)SO2N(R8)-Gruppe ist, wobei optionale Substituenten, die am Alk3 vorhanden sein können, aus einem, zwei oder drei Substituenten ausgewählt sind, wobei jeder Substituent gleich oder verschieden sein kann und aus Halogenatomen oder -OH-, -CO2H-, -CO2R9-, wobei R9 eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe ist, -CONHR9-, -CON(R9)2-, -COR9-, C1-6-Alkoxy-, Thiol-, -S(O)R9-, -S(O)2R9-, C1-6-Alkylthio-, Amino-, -NHR9- oder -N(R9)2-Gruppen ausgewählt ist,
    Ar2 eine gegebenenfalls substituierte Arylen- oder Heteroarylengruppe ist, wobei die optionalen Substituenten, die an dem Ar2 vorhanden sein können, aus Halogenatomen oder C1-6-Alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy-, Halogen-C1-6-alkoxy-, -CN-, -CO2CH3-, -NO2-, -NH2-, -NR5R6- und -N(R5)COCH3-Gruppen ausgewählt sind,
    R6 wie für R5 definiert ist,
    und Alk eine Kette
    Figure 00070001
    ist, in welcher R eine Carbonsäure (-CO2H) oder eine Tetrazol-, Phosphonsäure-, Phosphinsäure-, Sulfonsäure-, Sulfinsäure-, Boronsäuregruppe oder ein Acylsulfonamidbioster davon oder eine -CO2Alk7- oder -CONR5R6-Gruppe ist,
    Alk7 ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, 1-Methylpyrrolidinyl, 1-Methylpiperidinyl, 5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-yl, C3-8-Cycloalkyl-C1-8-alkyl, C3-8-Heterocycloalkyl-C1-8-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyloxy-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkylthio-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfinyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkenyl, C3-8-Cycloalkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkyl, N-Di-C1-8-alkylamino-C1-8-alkyl, N-C6-12-Aryl-N-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, N-Di-C1-8-alkylcarbamoyl-C6-12-alkyl, C6-12-Aryl-C1-6-alkyl, Hetero-C6-10-aryl-C1-6-alkyl, C6-12-Aryl, C6-12-Aryloxy-C1-8-alkyl, C6-12-Arylthio-C1-8-alkyl, C6-12-Arylsulfinyl-C1-8-alkyl, C6-12-Arylsulfonyl-C1-8-alkyl, C1-8-Alkanoyloxy-C1-8-alkyl, C4-8-Imido-C1-8-alkyl, C6-12-Aroyloxy-C1-8-alkyl oder ein Triglycerid ist,
    X eine -N(R2)-Gruppe ist, in welcher:
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist,
    V ein Sauerstoffatom (O) ist,
    Rz ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-6-Alkylgruppe oder eine Gruppe
    L1(Alk1)nR3 ist, in welcher:
    L1 eine kovalente Bindung oder ein -O-, -S- oder -Se-Atom oder eine -S(O)- oder -N(R8)-Gruppe ist,
    Alk1 eine C1-6-Alkylenkette ist,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine C3-10-cycloaliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C3-10-heterocycloaliphatische, C6-12-aromatische oder C1-9-heteroaromatische Gruppe ist, wobei die optionalen Substituenten, welche an solchen heterocycloaliphatischen Gruppen vorhanden sein können, die Rx- und Ry-spiroverknüpften heterocycloaliphatischen Gruppensubstituenten sind, wobei die optionalen Substituenten, welche an solchen aromatischen und heteroaromatischen Gruppen vorhanden sein können, aus Halogenatomen oder
    C1-6-Alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy- oder Halogen-C1-6-alkoxygruppen ausgewählt sind,
    n Null oder die ganze Zahl 1 ist,
    Rx und Ry miteinander verbunden sind, um eine gegebenenfalls substituierte, spiroverknüpfte C3-10-cycloaliphatische oder C3-10-heterocycloaliphatische Gruppe zu bilden, wobei optionale Substituenten, welche an solchen spiroverknüpften Gruppen vorhanden sein können, aus Halogenatomen, C1-6-Alkylgruppen, C1-6-Alkoxygruppen, Halogen-C1-6-alkoxygruppen, -CN, -CO2CH3, -NO2 und -N(R11)2 ausgewählt sind; wenn die spiroverknüpfte heterocycloaliphatische Gruppe ein Stickstoffatom enthält, kann dieses durch eine Gruppe -(L6)p(Alk5)qR12 substituiert sein, wobei L6 -C(O)- oder -S(O)2- ist, wobei Alk5 eine C1-6-Alkylenkette oder eine Hetero-C1-6-alkylenkette ist und R12 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylring ist, wobei die optionalen Phenylsubstituenten aus Halogenatomen oder C1-6-Alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxyl-, Halogen-C1-6-alkoxy-, -CN-, -CO2CH3-, -NO2-, -NH2-, -NR5R6-, -N(R5)COCH3-, oder Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppen ausgewählt sind,
    R11 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-8-Cycloalkylgruppe ist,
    und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • Es wird erkannt werden, dass Verbindungen der Formel (1) ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen können und als Enantiomere oder Diastereomere vorkommen können. Die Erfindung soll so verstanden werden, dass sie sich auf alle solche Enantiomere, Diastereomere und Gemische davon, einschließlich Racematen, erstreckt. Formel (1) und die hier nachfolgenden Formeln beabsichtigen, alle einzelnen Isomere und Gemische davon darzustellen, wenn es nicht anders dargestellt oder gezeigt wird. Zusätzlich können Verbindungen der Formel (1) als Tautomere, zum Beispiel als Keto(CH2C=O)-Enol(CH=CHOCH)-Tautomere, vorkommen. Formel (1) und die hier nachfolgenden Formeln beabsichtigen, alle einzelnen Tautomere und Gemische davon darzustellen, wenn es nicht anders dargestellt wird.
  • Gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen, welche durch Ar1 dargestellt werden, schließen, wenn sie in der Gruppe R1 anwesend sind, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische kondensierte C6-12-aromatische Ringgruppen, wie Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 1- oder 2-Tetrahydronaphthyl-, Indanyl- oder Indenylgruppen ein.
  • Gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Gruppen, welche durch die Gruppe Ar1 dargestellt werden, schließen, wenn sie in der Gruppe R1 anwesend sind, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte C1-9-heteroaromatische Gruppen ein, welche zum Beispiel, ein, zwei, drei oder vier Heteroatome enthalten, welche aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt sind. Im Allgemeinen können die heteroaromatischen Gruppen zum Beispiel monocyclische oder bicyclische kondensierte heteroaromatische Ringgruppen sein. Monocyclische heteroaromatische Gruppen schließen zum Beispiel fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppen ein, welche ein, zwei, drei oder vier Heteroatome enthalten, welche aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt sind. Bicyclische heteroaromatische Gruppen schließen zum Beispiel acht- bis dreizehngliedrige kondensierte heteroaromatische Ringgruppen ein, welche ein, zwei oder mehr Heteroatome enthalten, welche aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt sind.
  • Besondere Beispiele heteroaromatischer Gruppen dieses Typs schließen Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, N-C1-6-Alkylimidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,2,4-Oxadiazolyl-, 1,2,5-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazol-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, 1,2,4-Triazinyl-, 1,2,3-Triazinyl-, Benzofuryl-, [2,3-Dihydro]benzofuryl-, [2,3-Dihydro]benzothienyl-, Benzothienyl-, Benzotriazolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Benzimidazolyl-, Imidazo[1,2-a]pyridyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzopyranyl-, [3,4-Dihydro]benzopyranyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl-, z.B. 2,6-Naphthyridinyl- oder 2,7-Naphthyridinyl-, Pyrido[3,4-b]pyridyl-, Pyrido[3,2-b]pyridyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Tetrazolyl-, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl- und Imidyl-, z.B. Succinimidyl-, Phthalimidyl- oder Naphthalimidylgruppen, wie 1,8-Naphthalimidyl, ein.
  • Wenn R4, R5, R6, R7 und/oder R8 als eine C1-6-Alkylgruppe anwesend ist, kann sie eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe, z.B. eine C1-3-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl- oder i-Propylgruppe sein. C3-8-Cycloalkylgruppen, welche durch R4, R5, R6 und/oder R7 dargestellt werden, schließen C3-6-Cycloalkylgruppen, z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen ein. Optionale Substituenten, welche an solchen Alkyl- oder Cycloalkylgruppen anwesend sein können, schließen zum Beispiel ein, zwei oder drei Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, ein, welche aus Halogenatomen, zum Beispiel Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen oder Hydroxyl- oder C1-6-Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Ethoxygruppen ausgewählt sind.
  • Wenn die Gruppen R5 und R6 oder R6 und R7 beide C1-6-Alkylgruppen sind, können diese Gruppen zusammen mit dem N-Atom, an welches sie gebunden sind, verbunden sein, um einen heterocyclischen Ring zu bilden. Solche heterocyclischen Ringe können gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein, welches aus -O-, -S- oder -N(R5)- ausgewählt ist. Besondere Beispiele solcher heterocyclischer Ringe schließen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- und Piperazinylringe ein.
  • Ar1 in erfindungsgemäßen Verbindungen kann gegebenenfalls mit ein, zwei, drei oder mehreren Halogenatomen, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen und/oder C1-6-Alkyl-, z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl- oder t-Butyl-, C3-8-Cycloalkyl-, z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-, C1-6-Hydroxyalkyl-, z.B. Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- oder -C(OH)(CF3)2-, Carboxy-C1-6-alkyl-, z.B. Carboxyethyl-, C1-6-Alkylthio-, z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, Carboxy-C1-6-alkylthio-, z.B. Carboxymethylthio-, 2-Carboxyethylthio- oder 3-Carboxypropylthio-, C1-6-Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, Hydroxy-C1-6-alkoxy-, z.B. 2-Hydroxyethoxy-, Halogen-C1-6-alkyl-, z.B. -CF3-, -CHF2-, -CH2F-, Halogen-C1-6-alkoxy-, z.B. -OCF3-, -OCHF2-, -OCH2F-, C1-6-Alkylamino-, z.B. Methylamino- oder Ethylamino-, Amino(NH2)-, Amino-C1-6-alkyl-, z.B. Aminomethyl- oder Aminoethyl-, C1-6-Dialkylamino-, z.B. Dimethylamino- oder Diethylamino-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl-, z.B. Ethylaminoethyl-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkyl-, z.B. Diethylaminoethyl-, Amino-C1-6-alkoxy-, z.B. Aminoethoxy-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-, z.B. Methylaminoethoxy-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkoxy-, z.B. Dimethylaminoethoxy-, Diethylaminoethoxy-, Diisopropylaminoethoxy- oder Dimethylaminopropoxy-, Nitro-, Cyano-, Amidino-, Hydroxyl (-OH)-, Formyl [HC(O)-]-, Carboxyl (-CO2H)-, -CO2R5-, z.B. -CO2CH3- oder -CO2C(CH3)3-, C1-6-Alkanoyl-, z.B. Acetyl-, Thiol (-SH)-, Thio-C1-6-alkyl-, z.B. Thiomethyl- oder Thioethyl-, Sulfonyl (-SO3H)-, -SO3R5-, C1-6-Alkysulfinyl-, z.B. Methylsulfinyl-, C1-6-Alkylsulfonyl-, z.B. Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl (-SO2NH2)-, C1-6-Alkylaminosulfonyl-, z.B. Methylaminosulfonyl- oder Ethylaminosulfonyl-, C1-6-Dialkylaminosulfonyl-, z.B. Dimethylaminosulfonyl- oder Diethylaminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl-, Carboxamido (-CONH2)-, C1-6-Alkylaminocarbonyl-, z.B. Methylaminocarbonyl- oder Ethylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylaminocarbonyl-, z.B. Dimethylaminocarbonyl- oder Diethylaminocarabonyl-, Amino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, z.B. Aminoethylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, z.B. Ethylaminoethylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, z.B. Diethylaminoethylaminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminocarbonylamino-, z.B. Methylaminocarbonylamino- oder Ethylaminocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino-, z.B. Dimethylaminocarbonylamino- oder Diethylaminocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminocarbonyl-C1-6- alkylamino-, z.B. Methylaminocarbonylmethylamino-, Aminothiocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminothiocarbonylamino-, z.B. Methylaminothiocarbonylamino- oder Ethylaminothiocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino-, z.B. Dimethylaminothiocarbonylamino- oder Diethylaminothiocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminothiocarbonyl-C1-6-alkylamino-, z.B. Ethylaminothiocarbonylmethylamino-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, z.B. Methylsulfonylamino- oder Ethylsulfonylamino-, C1-6-Dialkylsulfonylamino-, z.B. Dimethylsulfonylamino- oder Diethylsulfonylamino-, Aminosulfonylamino (-NHSO2NH2)-, C1-6-Alkylaminosulfonylamino-, z.B. Methylaminosulfonylamino- oder Ethylaminosulfonylamino-, C1-6-Dialkylaminosulfonylamino-, z.B. Dimethylaminosulfonylamino- oder Diethylaminosulfonylamino-, C1-6-Alkanoylamino-, z.B. Acetylamino-, Amino-C1-6-alkanoylamino-, z.B. Aminoacetylamino-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkanoylamino-, z.B. Dimethylaminoacetylamino-, C1-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl-, z.B. Acetylaminomethyl-, C1-6-Alkanoylamino-C1-6-alkylamino-, z.B. Acetamidoethylamino-, C1-6-Alkoxycarbonylamino-, z.B. Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino- oder t-Butoxycarbonylaminogruppen substituiert sein.
  • L2 kann, wenn es als Teil der Gruppe R1 in erfindungsgemäßen Verbindungen anwesend ist, ein Linkeratom oder eine Gruppe L2a oder ein Linker -(Alk3)L2a- sein, wobei Alk3 eine, wie unten beschriebene, gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist und L2a ein -O- oder -S-Atom oder eine -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, N(R8)- [wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe ist], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- oder -N(R8)SO2N(R8)-Gruppe ist.
  • Wenn Alk3 als eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kette anwesend ist, kann es eine gegebenenfalls substituierte C1-10-aliphatische Kette sein. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen- oder C2-6-Alkinylenketten ein.
  • Besondere Beispiele aliphatischer Ketten, welche durch Alk1 dargestellt werden, schließen gegebenenfalls substituierte -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH2-, -(CH2)3CN2-, -CH(CH3)(CH2)2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2)4CH2-, -(CH2)5CH2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, -CHCHCH2CH2-, -CH2CHCHCH2-, -(CH2)2CHCH-, -CC-, -CCCH2-, -CH2CC-, -CCCH2CH2-, -CH2CCCH2- oder -(CH2)2CC-Ketten ein.
  • Heteroaliphatische Ketten, welche durch Alk3 dargestellt werden, schließen die gerade für Alk3 beschriebenen aliphatischen Ketten ein, wobei aber jede zusätzlich ein, zwei, drei oder vier Heteroatome oder Heteroatom enthaltende Gruppen enthält. Besondere Heteroatome oder Gruppen schließen Atome oder Gruppen L5 ein, wobei L5 wie oben für L2a definiert ist. Jede/s L5-Atom oder -Gruppe kann die aliphatische Kette unterbrechen oder kann an ihrem terminalen Kohlenstoffatom positioniert sein, um die Kette mit einem nebenstehenden Atom oder einer Gruppe zu verbinden. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte -CH2L5-, -CH2CH2L5-, -L5CH2-, -L5CH2CH2-, -L5CH(CH3)CH2-, -L5CH2CH(CH3)CH2-, -L5CH2CH2CH(CH3)-, -L5C(CH3)2CH2-, -CH2L5CH2CH2-, -(CH2)2L5CH2-, -(CH2)3L5CH2-, -L5(CH2)3-, -L5(CH2)4-, -CH2L5CH2CHL5CH2- und -(CH2)2L5CH2CH2-Ketten ein.
  • Gegebenenfalls substituierte Arylengruppen, welche durch Ar2 dargestellt werden, schließen, wenn sie als Teil der Gruppe R1 anwesend sind, jene vorher für Ar1 beschriebenen aromatischen Gruppen ein.
  • Gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppen, welche durch Ar2 dargestellt werden, schließen, wenn sie als Teil der Gruppe R1 anwesend sind, jene wie vorher für Ar1 beschriebenen heteroaromatischen Gruppen ein.
  • Jede divalente Arylen- oder Heteroarylengruppe, welche durch Ar2 dargestellt wird, kann an den Rest des Moleküls über irgendwelche verfügbaren Ringkohlenstoff- oder -stickstoffatome gebunden sein.
  • Die optionalen Substituenten, welche an den aliphatischen oder heteroaliphatischen Ketten anwesend sein können, welche durch Alk3 dargestellt werden, schließen ein, zwei oder drei Substituenten ein, wobei jeder Substituent gleich oder verschieden sein kann und aus Halogenatomen, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen oder -OH-, -CO2H-, -CO2R9-, wobei R9 eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe ist, -CONHR9-, -CON(R9)2-, -COR9-, z.B. -COCH3-, C1-6-Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, Thiol-, -S(O)R9-, -S(O)2R9-, C1-6-Alkylthio-, z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, Amino-, -NHR9- oder -N(R9)2-Gruppen ausgewählt ist. Wenn in irgendeinem der oben genannten Substituenten zwei R9-Gruppen anwesend sind, können diese gleich oder verschieden sein.
  • Wenn die Gruppe R2 in erfindungsgemäßen Verbindungen als eine C1-6-Alkylgruppe anwesend ist, kann sie zum Beispiel eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe, z.B. eine C1-3-Alkylgruppe, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe sein.
  • Wenn die Gruppe R in R1 in erfindungsgemäßen Verbindungen als ein Derivat einer Carbonsäure anwesend ist, kann sie zum Beispiel eine, wie hier definierte, -CO2Alk7- oder -CONR5R6-Gruppe sein. Wenn R ein Bioster einer Carbonsäure ist, kann es zum Beispiel eine Tetrazol- oder andere Säure, wie eine Phosphonsäure, Phosphinsäure, Sulfonsäure, Sulfinsäure oder Boronsäure oder eine Acylsulfonamidgruppe sein.
  • Ester (-CO2Alk7) und Amid (-CONR5R6)-Derivate der Carbonsäuregruppe (-CO2H) in Verbindungen der Formel (1) können vorteilhafterweise als Verläufer-Arzneimittel bzw. Prodrugs der aktiven Verbindung verwendet werden. Solche Prodrugs sind Verbindungen, welche eine Biotransformation zu der entsprechenden Carbonsäure durchlaufen, bevor sie ihre pharmakologischen Wirkungen entfalten, und die Erfindung erstreckt sich insbesondere auf Prodrugs der Säuren der Formel (1). Solche Prodrugs sind im Stand der Technik gut bekannt, siehe zum Beispiel die internationale Patentanmeldung Nr. WO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497-510) und Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).
  • Veresterte Carboxylgruppen, welche durch die Gruppe -CO2Alk7 dargestellt werden, schließen Gruppen ein, wobei Alk7 eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-8-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Neopentylgruppe, eine C2-8-Alkenylgruppe, wie eine Propenyl-, z.B. 2-Propenyl- oder -Butenyl-, z.B. 2-Butenyl- oder 3-Butenylgruppe, eine C2-8-Alkinylgruppe, wie eine Ethynyl-, Propynyl-, z.B. 2-Propynyl- oder -Butynyl-, z.B. 2-Butynyl- oder 3-Butynylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, eine C3-8-Heterocycloalkylgruppe, wie eine Tetrahydrofuranyl-, z.B. Tetrahydrofuran-3-yl-, Pyrrolidinyl-, z.B. 1-Methylpyrrolidinyl-, wie eine 1-Methylpyrrolidin-3-yl-, Piperidinyl-, z.B. 1-Methylpiperidinyl-, wie eine 1-Methylpiperidin-4-yl, Tetrahydropyranyl-, z.B. Tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo[1,3]dioxol-4-yl-, z.B. 5-Methyl-2-oxo[1,3]dioxol-4-yl-Gruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-8-alkylgruppe, wie eine Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexylethylgruppe, eine C3-8-Heterocycloalkyl-C1-8-alkylgruppe, wie eine Morpholinyl-N-ethyl-, Thiomorpholinyl-N-methyl-, Pyrrolidinyl-N-ethyl-, Pyrrolidinyl-N-propyl-, Piperidinyl-N-ethyl-, Pyrazolidinyl-N-methyl- oder Piperazinyl-N-ethylgruppe, eine C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylgruppe, wie eine Methyloxyethyl- oder Propyloxyethylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, wie eine Hydroxyethyl-, z.B. 2-Hydroxyethyl- oder Hydroxypropyl-, z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 2,3-Dihydroxypropylgruppe, eine C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylgruppe, wie eine Ethylthioethylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylgruppe, wie eine Methylsulfinylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylgruppe, wie eine Methylsulfonylmethylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxy-C1-6-alkylgruppe, wie eine Cyclohexyloxymethylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylthio-C1-6-alkylgruppe, wie eine Cyclopentylthiomethylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylsulfinyl-C1-6-alkylgruppe, wie eine Cyclopentylsulfinylmethylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-6-alkylgruppe, wie eine Cyclopentylsulfonylmethylgruppe, eine C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkylgruppe, wie eine Isobutoxycarbonylpropylgruppe, eine C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkenylgruppe, wie eine Isobutoxycarbonylpentenylgruppe, eine C1-6- Alkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkylgruppe, wie eine Ethyloxycarbonyloxymethyl- oder Isopropoxycarbonyloxyethyl-, z.B. 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl- oder 2-(Isopropoxycarbonyloxy)ethylgruppe, eine C1-6-Alkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkenylgruppe, wie eine Isopropoxycarbonyloxybutenylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkylgruppe, wie eine Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, z.B. eine 2-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, eine N-Di-C1-8-Alkylamino-C1-8-alkylgruppe, wie eine N-Dimethylaminoethyl- oder N-Diethylaminoethylgruppe, eine N-C6-12-Aryl-N-C1-6-alkylamino-C1-6-alkylgruppe, wie eine N-Phenyl-N-methylaminomethylgruppe, eine N-Di-C1-8-Alkylcarbamoyl-C1-8-alkylgruppe, wie eine N-Diethylcarbamoylmethylgruppe, eine C6-12-Aryl-C1-6-alkylgruppe, wie eine Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, eine Hetero-C6-10-aryl-C1-6-alkylgruppe, wie eine Pyridinylmethyl-, z.B. Pyridin-4-ylmethyl- oder Imidazolylethyl-, z.B. 2-Imidazol-1-ylethylgruppe, eine C6-12-Arylgruppe, wie eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, eine C6-12-Aryloxy-C1-8-alkylgruppe, wie eine Phenyloxymethyl-, Phenyloxyethyl-, 1-Naphthyloxymethyl- oder 2-Naphthyloxymethylgruppe, eine C6-12-Arylthio-C1-8-alkylgruppe, wie eine Phenylthioethylgruppe, eine C6-12-Arylsulfinyl-C1-8-alkylgruppe, wie eine Phenylsulfinylmethylgruppe, eine C6-12-Arylsulfonyl-C1-8-alkylgruppe, wie eine Phenylsulfonylmethylgruppe, eine C1-8-Alkanoyloxy-C1-8-alkylgruppe, wie eine Acetoxymethyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Propionyloxyethyl- oder Propionyloxypropylgruppe, eine C4-8-Imido-C1-8-alkylgruppe, wie eine Succinimidomethyl- oder Phthalamidoethylgruppe, eine C6-12-Aroyloxy-C1-8-alkylgruppe, wie eine Benzoyloxyethyl- oder Benzoyloxypropylgruppe oder ein Triglycerid, wie ein 2-substituiertes Triglycerid, z.B. eine 1,3-Di-C1-8-alkylgylcerol-2-yl-Gruppe, wie eine 1,3-Diheptylglycerol-2-yl-Gruppe ist.
  • Es wird erkannt werden, dass in der vorangehenden Liste der Alk7-Gruppen die Stelle der Bindung an den Rest der Verbindung der Formel (1) über den letzten beschriebenen Teil der Alk7-Gruppe stattfindet. So würde zum Beispiel eine Methoxyethylgruppe über die Ethylgruppe verbunden werden, während eine Morpholinyl-N-ethylgruppe über die N-Ethylgruppe verbunden werden würde.
  • Es wird weiterhin erkannt werden, dass, wo es nicht besonders erwähnt wird, in der vorangehenden Liste der Alk7-Gruppen, Alkylgruppen durch Alkenyl- oder Alkinylgruppen ersetzt werden können, wobei solche Gruppen so wie vorher für Alk1 definiert sind. Zusätzlich können diese Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Linkeratome oder -gruppen unterbrochen sein, wobei solche Linkeratome und -gruppen so wie vorher für L2a definiert sind.
  • Weitere Prodrugs der Verbindungen der Formel (1) schließen cyclische Ester ein, wobei X eine -N(R2)-Gruppe ist, in welcher R2 eine C1-6-Alkyl-Verbindungskette wird, insbesondere eine -CH2- oder -CH2CH2-Kette, welche ebenfalls mit der Säuregruppe R verbunden ist, um einen cyclischen Ester der Formel (1a) zu bilden:
    Figure 00170001
  • Cycloaliphatische Gruppen, welche durch die Gruppe R3 dargestellt sind, sind, wenn sie in der Gruppe Rz in erfindungsgemäßen Verbindungen anwesend sind, C3-10-cycloaliphatische Gruppen. Besondere Beispiele schließen C3-10-Cycloalkyl-, z.B. C3-8-Cycloalkyl- oder C3-10-Cycloalkenyl-, z.B. C3-8-Cycloalkenylgruppen ein.
  • Gegebenenfalls substituierte heterocycloaliphatische Gruppen, welche durch die Gruppe R3 dargestellt sind, sind, wenn sie in der Gruppe Rz anwesend sind, gegebenenfalls substituierte C3-10-heterocycloaliphatische Gruppen. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte C3-10-Heterocycloalkyl-, z.B. C3-7-Heterocycloalkyl- oder C3-10-Heterocycloalkenyl-, z.B. C3-7-Heterocycloalkenylgruppen ein, wobei jede der Gruppen ein, zwei, drei oder vier, wie oben definierte Heteroatome oder Heteroatom enthaltende Gruppen L5 enthält.
  • Besondere Beispiele cycloaliphatischer und heterocycloaliphatischer Gruppen, welche durch die Gruppe R3 dargestellt sind, schließen gegebenenfalls substituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclooctenyl-, 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, 3-Cyclopenten-1-yl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydrothiophen-1-oxid-, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid-, Pyrrolin-, z.B. 2- oder 3-Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolidinon-, Oxazolidinyl-, Oxazolidinon-, Dioxolanyl-, z.B. 1,3-Dioxolanyl-, Imidazolinyl-, z.B. 2-Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, z.B. 2-Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyranyl-, z.B. 2- oder 4-Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydrothiopyran-1-oxid-, Tetrahydrothiopyran-1,1-dioxid-, Piperidinyl-, Piperidinon-, Dioxanyl-, z.B. 1,3-Dioxanyl- oder 1,4-Dioxanyl-, Morpholinyl-, Morpholinon-, Dithianyl-, z.B. 1,3-Dithianyl- oder 1,4-Dithianyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, 1,3,5-Trithianyl-, Oxazinyl-, z.B. 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- oder 4H-1,4-Oxazinyl-, 1,2,5-Oxathiazinyl-, Isoxazinyl-, z.B. o- oder p-Isoxazinyl-, Oxathiazinyl- z.B. 1,2,5- oder 1,2,6-Oxathiazinyl- oder 1,3,5-Oxadiazinylgruppen ein.
  • Aliphatische oder heteroaliphatische Ketten, die durch Alk5 dargestellt sind, schließen jede Kette ein, die oben für Alk3 beschrieben wird.
  • Wenn die Gruppe R3 eine gegebenenfalls substituierte C6-12-aromatische oder C1-9-heteroaromatische Gruppe ist, kann sie zum Beispiel eine, wie hier für die Gruppe Ar1 beschriebene aromatische oder heteroaromatische Gruppe sein.
  • Die Gruppen Rx und Ry sind miteinander verbunden, um eine gegebenenfalls substituierte spiroverknüpfte C3-10-cycloaliphatische oder C3-10-heterocycloaliphatische Gruppe zu bilden, welche mit dem, wie durch Formel (1) definierten Cyclobutenonring verbunden ist.
  • Die Anwesenheit von bestimmten Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) können ermöglichen, dass Salze der Verbindungen gebildet werden. Geeignete Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Salze, zum Beispiel Säureadditionssalze, welche von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet wurden und Salze, welche von anorganischen und organischen Basen abgeleitet wurden, ein.
  • Säureadditionssalze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate, z.B. Methansulfonate, Ethansulfonate oder Isothionate, Arylsulfonate, z.B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate ein.
  • Salze, welche von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet wurden, schließen Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze ein.
  • Insbesondere geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Gruppe R1 vorzugsweise eine Ar1L2Ar2Alk-Gruppe. In Verbindungen dieses Typs ist Ar1 vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, monocyclische heteroaromatische oder bicyclische heteroaromatische Gruppe. Insbesondere geeignete monocyclische heteroaromatische Gruppen sind gegebenenfalls substituierte, wie vorher beschriebene, fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppen, insbesondere fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppen, welche ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, enthalten. Stickstoff enthaltende Gruppen sind insbesondere geeignet, insbesondere Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppen. Insbesondere geeignete Substituenten, welche an diesen monocyclischen Ar1-Gruppen anwesend sind, schließen Halogenatome oder Alkyl-, Halogenalkyl-, -OR5-, -SR5-, -NR5R6-, -CO2H-, -CO2CH3-, -NO2-, -N(R5)COR6- oder -CN-Gruppen, wie oben in Bezug auf die Verbindungen der Formel (1) beschrieben, ein.
  • Insbesondere geeignete bicyclische heteroaromatische Gruppen, welche durch Ar1 dargestellt sind, schließen gegebenenfalls substituierte zehngliedrige kondensierte heteroaromatische Ringgruppen ein, welche ein, zwei oder drei, insbesondere ein oder zwei Heteroatome, insbesondere Stickstoffatome, enthalten. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte Naphthyridinyl-, insbesondere 2,6-Naphthyridinyl- 2,7-Naphthyridinyl-, Chinolinyl- und Isochinolinyl-, insbesondere Isochinolin-1-yl-Gruppen, ein. Besondere optionale Substituenten schließen jene ein, die gerade für monocyclische heteroaromatische Gruppen beschrieben wurden. Zusätzlich ist X in erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise eine -N(R2)-Gruppe, und V ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
  • Eine insbesondere geeignete Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen weist die Formel (2a):
    Figure 00200001
    auf, wobei -W= -CR18=, -N= oder -N(O)= ist,
    R16, R17 und R18, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus den oben erwähnten optionalen Substituenten an Ar1, sind,
    L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry und Rz wie für Formel (1) definiert sind,
    und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • In einer bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formel (2a), in welcher W eine -CR18=-Gruppe ist, ist R18 ein Wasserstoffatom. In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen ist R18 ein bevorzugtes Atom oder eine bevorzugte Gruppe, wie hier nachfolgend für R16 definiert wird, insbesondere eine C1-6-Alkoxy-, insbesondere eine Methoxy- oder Ethoxygruppe.
  • In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formel (2a) ist W eine -N= oder -N(O)=-Gruppe.
  • R16 und R17 in Verbindungen der Formel (2a) sind jeweils vorzugsweise wie insbesondere für Verbindungen der Formel (1) oben beschrieben wurde, anders als ein Wasserstoffatom. Insbesondere geeignete R16- und R17-Substituenten schließen Halogenatome, insbesondere Fluor- oder Chloratome oder C1-6-Alkyl-, insbesondere Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, insbesondere Halogenmethyl-, weiterhin insbesondere -CF3-, -CHF3- oder -CH2F-, C1-6-Alkoxy-, insbesondere Methoxy- oder Ethoxy- oder Halogen-C1-6-akoxy-, insbesondere Halogenmethoxy-, weiterhin insbesondere -OCF3-, -OCHF2- oder -OCH2F-Gruppen ein.
  • Eine weitere insbesondere geeignete Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen weist die Formel (2b):
    Figure 00210001
    auf, wobei g die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
    R16 unabhängig ein Atom oder eine Gruppe, ausgewählt aus den oben erwähnten optionalen Substituenten an Ar1, ist,
    L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry und Rz wie für Formel (1) definiert sind,
    und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • Insbesondere geeignete R16-Substituenten schließen, wenn sie in Verbindungen der Formel (2b) anwesend sind, Halogenatome, insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder C1-6-Alkyl-, z.B. Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, insbesondere Halogenmethyl-, weiterhin insbesondere -CF3-, C1-6-Alkoxyl-, insbesondere Methoxy-, Halogen-C1-6-alkoxy-, insbesondere Halogenmethoxy-, weiterhin insbesondere -OCF3-, -CN-, -CO2CH3-, -NO2-, Amino (-NH2)-, substituierte Amino (-NR5R6)-, insbesondere -NHCH3- und -N(CH3)2-, -N(R5)COCH3-, insbesondere -NHCOCH3-Gruppen oder gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- und Pyrimidinylgruppen, ein.
  • Eine weitere insbesondere geeignete Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen weist die Formel (2c):
    Figure 00220001
    auf, wobei R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry und Rz wie für Formel (2b) definiert sind,
    und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • Eine weitere insbesondere geeignete Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen weist die Formel (2d):
    Figure 00230001
    auf, wobei R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry und Rz wie für Formel (2b) definiert sind,
    und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • In einer bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formel (2d) ist mindestens ein/e R16-Atom oder -Gruppe an der Position 3 des Isochinolinrings anwesend. In einer bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist R16 ein gegebenenfalls substituierter Phenylring. Optionale Substituenten, welche an dem Phenylring anwesend sein können, schließen Halogenatome, insbesondere Fluor- oder Chloratome oder C1-6-Alkyl-, insbesondere Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, insbesondere Halogenmethyl-, weiterhin insbesondere -CF3-, -CHF2- oder -CH2F-, C1-6-Alkoxy-, insbesondere Methoxy- oder Ethoxy- oder Halgen-C1-6-alkoxy-, insbesondere Halogenmethoxy-, weiterhin insbesondere -OCF3-, -OCHF2- oder -OCH2F-Gruppen ein.
  • Es wird verstanden werden, dass Verbindungen gemäß der Formeln (2a), (2b), (2c) und (2d) die entsprechenden Hydroxytautomere einschließen, wo es geeignet ist.
  • In erfindungsgemäßen Verbindungen ist Alk vorzugsweise:
    Figure 00240001
    oder, insbesondere -CH2CH(R)-.
  • In einer bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b), (2c) und (2d) ist R eine -CO2H-Gruppe.
  • In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b), (2c) und (2d) ist R eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -CO2Alk7, welche vorteilhafterweise als ein Prodrug der aktiven Verbindung verwendet werden kann. In dieser Klasse der Verbindung ist Alk7 vorzugsweise eine C1-8-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Neopenylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, insbesondere eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, eine substituierte C3-8-Heterocycloalkylgruppe, insbesondere eine Tetrahydrofuranyl-, z.B. Tetrahydrofuran-3-yl-, Pyrrolidinyl-, z.B. 1-Methylpyrrolidinyl-, wie eine 1-Methylpyrrolidin-3-yl-, Piperidinyl-, z.B. 1-Methylpiperidinyl-, wie eine 1-Methylpipierdin-4-yl-, Tetrahydropyranyl-, z.B. Tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-[1,3]dioxol-4-yl-, z.B. 5-Methyl-2-oxo[1,3]dioxol-4-yl-Gruppe, eine C6-10-Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, eine C6-10-Aryl-C1-6-alkylgruppe, insbesondere eine Benzylgruppe, eine Hetero-C6-10-aryl-C1-6-alkylgruppe, insbesondere eine Pyridinyl-C1-3-alkylgruppe, wie Pyridinylmethyl-, z.B. Pyridin-4-ylmethyl- oder Pyridinylethyl-, z.B. Pyridin-4-ylethyl- oder eine Imidazolyl-C1-3-alkylgruppe, wie Imidazolylethyl-, z.B. 2-Imidazol-1-ylethyl- oder Imidazolylpropyl-, z.B. 2-Imidzol-1-ylpropylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, insbesondere eine Hydroxyethyl-, z.B. 2-Hydroxyethyl- oder Hydroxypropyl-, z.B. 3- Hydroxypropyl- oder 2,3-Dihydroxypropylgruppe, eine C3-8-Heterocycloalkyl-C1-6-alkylgruppe, insbesondere eine Morpholinyl-N-ethylgruppe, eine N-Di-C1-8-alkylamino-C1-8-alkylgruppe, insbesondere eine N-Dimethylaminoethyl- oder N-Diethylaminoethylgruppe oder eine C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylgruppe, insbesondere eine Methyloxyethylgruppe. Insbesondere bevorzugte veresterte Carboxylgruppen schließen -COCH3-, -COCH2CH3-, -COCH2CH2CH3-, -COCH(CH3)2- und -COC(CH3)3-Gruppen ein. Eine weiterhin insbesondere bevorzugte veresterte Carboxylgruppe ist -CO2(Hydroxy-C1-6-alkyl), insbesondere -COCH2CH2OH.
  • Im Allgemeinen ist R2 in Verbindungen der Formel (1), wenn X eine -N(R2)-Gruppe ist, und insbesondere in Verbindungen der Formeln (2a), (2b), (2c) und (2d) ein Wasserstoffatom.
  • In einer bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formel (2a) ist L2 vorzugsweise L2a, wobei L2a eine -CON(R8)-Gruppe [wobei R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe ist], insbesondere eine -CONH-Gruppe oder eine -(Alk3)L2a-Gruppe, insbesondere eine -(Alk3)O-Gruppe [wobei Alk3 vorzugsweise eine C1-3-Alkylgruppe ist], weiterhin insbesondere eine -CH2O-Gruppe ist. In dieser Klasse der Verbindungen ist -W= vorzugsweise -N= oder -N(O)=. Am meisten bevorzugt ist W -N=.
  • In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formel (2a) ist L2 vorzugsweise eine kovalente Bindung. In dieser Klasse der Verbindungen ist -W= vorzugsweise -C(R18)=, wobei R18 so wie hier zuvor allgemein und insbesondere definiert wurde, ist.
  • Im Allgemeinen ist L2 in Verbindungen der Formeln (2b), (2c) und (2d) vorzugsweise L2a, wobei L2a ein -O-Atom oder eine -N(R8)-Gruppe ist [wobei R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe ist]. Eine insbesondere geeignete -N(R8)-Gruppe ist -NH-.
  • Die Gruppe Ar2 in Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b), (2c) und (2d) ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylen- oder gegebenenfalls substituierte Pyridindiylgruppe oder eine Formel:
    Figure 00260001
    wobei a und b die Stellen der Bindung von jeweils L2 und Alk darstellen. Am meisten bevorzugt ist Ar2 eine gegebenenfalls substituierte 1,4-Phenylengruppe.
  • Optionale Substituenten, welche an Ar2 in erfindungsgemäßen Verbindungen anwesend sein können, sind Halogenatome, insbesondere Fluor-, Chlor- oder -Bromatome oder C1-6-Alkyl-, z.B. Methyl-, Ethyl- oder i-Propyl-, Halogen-C1-6-alkyl, insbesondere Halogenmethyl-, weiterhin insbesondere -CF3-, C1-6-Alkoxy-, insbesondere Methoxy- oder Halogen-C1-6-alkoxy-, insbesondere Halogenmethoxy-, weiterhin insbesondere -OCF3-, -CN-, -CO2CH3-, -NO2-, Amino (-NH2)-, substituierte Amino (NR5R6)-, insbesondere -NHCH3- und -N(CH3)2- und -N(R5)COCH3-, insbesondere -NHCOCH3-Gruppen.
  • In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b), (2c) und (2d) ist Rz ein Wasserstoffatom.
  • In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b), (2c) und (2d) ist Rz ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, weiterhin insbesondere ein Chlor- oder Bromatom.
  • In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b), (2c) und (2d) ist Rz eine Gruppe -L1(Alk1)nR3. In dieser Klasse der Verbindungen ist L1 eine kovalente Bindung oder ein -O-, -S- oder -Se-Atom oder eine -S(O)- oder -N(R8)-, insbesondere eine -NH- oder -N(CH3)-Gruppe. Am meisten bevorzugt ist L1 ein -S-Atom oder eine -S(O)-Gruppe. In dieser Klasse der Verbindungen ist R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C3-10-cycloaliphatische, insbesondere C3-7-Cycloalkylgruppe, weiterhin insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Cylcopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C3-10-heterocycloaliphatische, insbesondere eine C3-7-Heterocycloalkylgruppe, weiterhin insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Dithianyl- oder Pyrazolidinylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C6-12-aromatische Gruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C1-9-heteroaromatische Gruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte monocyclische C1-9-heteroaromatische Gruppe, am meisten bevorzugt eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische heteroaromatische Gruppe, welche ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, enthält, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, z.B. 1-Methylimidazol-2-yl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe. Optionale Substituenten, welche an solchen heterocycloaliphatischen Gruppen anwesend sein können, schließen jene, wie nachfolgend beschriebene Substituenten ein, wenn Rx und Ry verbunden sind, um eine gegebenenfalls substituierte spiroverknüpfte heterocycloaliphatische Gruppe zu bilden. Optionale Substituenten, welche an solchen aromatischen und heteroaromatischen Gruppen anwesend sein können, sind aus Halogenatomen oder C1-6-Alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy- oder Halogen-C1-6-alkoxygruppen ausgewählt. In einer bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist n Null. In einer anderen bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist L1 eine kovalente Bindung und n ist Null. In dieser Gruppe der Verbindungen ist R3 vorzugsweise eine, wie gerade beschriebene, gegebenenfalls substituierte C3-10-cycloaliphatische, C3-10-heterocycloaliphatische, C6-12-aromatische oder monocyclische C1-9-heteroaromatische Gruppe. In einer weiteren bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist n die ganze Zahl 1 und Alk1 ist eine C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine -CH2-, -CH2CH2- oder -CH2CH(CH3)-Kette. In einer weiterhin bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist L1 eine kovalente Bindung, n ist die ganze Zahl 1, und Alk1 ist eine C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH(CH3)-Kette. In einer weiteren bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist L1 ein, wie gerade beschriebenes, bevorzugtes Atom oder eine bevorzugte Gruppe, weiterhin insbesondere ein -S-Atom, n ist die ganze Zahl 1, und Alk1 ist eine C1-6-Alkylenkette, insbesondere eine -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH(CH3)-Kette. In dieser Klasse der Verbindungen ist R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Weiterhin insbesondere geeignete Rz-Gruppen, welche in erfindungsgemäßen Verbindungen anwesend sein können, schließen ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Gruppe der Formel -L1(Alk1)nR3, wie gerade definiert, insbesondere eine Alkylgruppe, wie vorher beschrieben oder eine Hydroxyl (-OH), eine C1-6-Alkoxymethoxy-, Ethoxy- oder i-Propoxy-, eine C3-7-Cycloalkyl-, insbesondere Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-, eine C1-6-Alkylsulfanyl-, insbesondere Methyl-, Ethyl- oder i-Propylsulfanyl-, eine C1-6-Alkylsufinyl-, insbesondere Methyl-, Ethyl- oder i-Propylsulfinyl-, eine C3-7-Heterocycloalkyl-, insbesondere Piperidinyl-, weiterhin insbesondere Piperidin-3-yl-, wie 1-Methylpiperidin-3-yl- oder Dithianyl-, insbesondere [1,3]Dithian-2-yl-, eine C6-12-Arylselenenyl-, insbesondere Phenylselenenyl-, eine C6-12-Arylsulfanyl-, insbesondere Phenylsulfanyl- oder Pentafluorphenylsulfanyl-, eine monocyclische C1-9-heteroaromatische Sulfanyl-, insbesondere Tetrazol-5-ylsulfanyl-, weiterhin insbesondere 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl- oder Imidazolylsulfanyl-, insbesondere Imidazol-2-ylsulfanyl-, weiterhin insbesondere 1-Methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl-, eine monocyclische C1-9-heteroaromatische, insbesondere Pyridinyl-, weiterhin insbesondere Pyridin-3-yl-, 1-Methylpyridinium- oder Pyrazinyl-, insbesondere Pyrazin-2-yl- oder eine C6-12-Aryl-C1-3-alkyl-, insbesondere Benzylgruppe, ein.
  • In Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b), (2c) und (2d) sind Rx und Ry verbunden, um eine gegebenenfalls substituierte spiroverknüpfte cycloaliphatische Gruppe zu bilden, insbesondere eine C3-10-cycloaliphatische Gruppe, weiterhin insbesondere eine C3-8-Cycloalkylgruppe, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkenylgruppe, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl- oder Cyclooctenylgruppe. Optionale Substituenten, welche an solchen spiroverknüpften cycloaliphatischen Gruppen anwesend sein können, sind Halogenatome, insbesondere Fluor- oder Chloratome, C1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder i-Propyl-, C1-6-Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy- oder Ethoxy-, Halogen-C1-6-alkoxygruppen, insbesondere -OCF3-, -CN-, -CO2CH3-, -NO2- und substituierte Amino (-N(R11)2)-, insbesondere -NHCH3- und -N(CH3)2-Gruppen. In einer bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist Rz ein Wasserstoffatom. In einer anderen bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist Rz eine, wie gerade beschriebene Alkylgruppe. In einer weiterhin bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist Rz ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, weiterhin insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, insbesondere ein Bromatom. In einer noch weiter bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist Rz eine, Gruppe -L1(Alk1)nR3, wie gerade beschrieben.
  • In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b), (2c) und (2d) sind Rx und Ry verbunden, um eine gegebenenfalls substituierte spiroverknüpfte heterocycloaliphatische Gruppe zu bilden, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte C3-10-heterocycloaliphatische Gruppe, weiterhin insbesondere eine gegebenenfalls substituierte C3-7-Heterocycloalkylgruppe, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte C3-7-Heterocycloalkylgruppe, welche ein oder zwei -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- oder -C(O)-Heteroatome oder Heteroatom enthaltende Gruppen enthält. Insbesondere bevorzugte gegebenenfalls substituierte heterocycloaliphatische Gruppen schließen gegebenenfalls substituierte 5- und 6-gliedrige Heterocycloalkylgruppen ein, welche ein Heteroatom oder eine Heteroatom enthaltende Gruppe, wie gerade beschrieben, enthalten, insbesondere gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydrothiophen-1-oxid-, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid-, Pipieridinyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydrothiopyran-1-oxid- oder Tetrahydrothiopyran-1,1-Dioxidgruppen. Optionale Substituenten, welche an solchen spiroverknüpften heterocycloaliphatischen Gruppen anwesend sein können, sind Halogenatome, insbesondere Fluor- oder Chloratome, C1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder i-Propyl-, C1-6-Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy- oder Ethoxy-, Halogen-C1-6-alkoxygruppen, insbesondere -OCF3-, -CN-, -CO2CH3-, -NO2- und substituierte Amino (-N(R11)2)-, insbesondere -NHCH3- und -N(CH3)2-Gruppen. Wenn die spiroverknüpfte heterocycloaliphatische Gruppe ein Stickstoffatom enthält, kann diese zusätzlich durch eine Gruppe -(L6)p(Alk5)qR12 substituiert sein, wobei L6 -C(O)- oder -S(O)2- ist, Alk5 eine C1-6-Alkylenkette ist, insbesondere eine -CH2-, -(CH2)2- oder -CH(CH3)CH2-Kette ist oder eine Hetero-C1-6-alkylenkette, insbesondere eine -CH2L5-, -CH2CH2L5-, -L5CH2- oder -L5CH2CH2-Kette, wobei L5 ein -O- oder -S-Atom oder eine -NH- oder -N(CH3)-Gruppe ist und R12 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylring ist. In einer bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist Rz ein Wasserstoffatom. In einer anderen bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist Rz eine, wie gerade beschriebene Alkylgruppe. In einer weiterhin bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist Rz ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, weiterhin insbesondere ein Chlor- oder Bromatom. In noch einer weiteren bevorzugten Gruppe der Verbindungen dieser Klasse ist Rz eine, wie gerade beschriebene Gruppe -L1(Alk1)nR3.
  • Insbesondere geeignete erfindungsgemäße Verbindungen schließen:
    (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxy]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(2,7)naphthyridin-1-yloxy]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure
    (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-(4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-7-methoxy-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-{4-[(3-methyl[2.7]naphthyridin-1-yl)oxy]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-2-[(2-Iod-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3,7,7-trioxo-7λ6-thiaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Methylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-(4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-(2-Fluor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Fluor-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
    (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.4]octa-1,6-dien-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(7-Acetyl-2-brom-3-oxo-7-azaspiro[3.5]non-1-en-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-{[2-(Isopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)]amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure
    (2S)-2-[(2-Cyclohexyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-(4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-ethyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxy-pyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
    (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide und Carbonsäureester davon ein.
  • Insbesondere geeignete Carbonsäureester davon schließen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl- und t-Butylester ein.
  • Weiterhin insbesondere geeignete erfindungsgemäße Verbindungen schließen:
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxy}phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-yl-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-2-[(2-1od-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3,7,7-trioxo-7λ6-thiaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl)propansäure
    (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Methylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl)propansäure
    (2S)-2-(2-Fluor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Fluor-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
    (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
    (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.4]octa-1,6-dien-1-yl)am ino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl)propansäure
    (2S)-2-[(7-Acetyl-2-brom-3-oxo-7-azaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-2-[(2-Cyclohexyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
    (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino}-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure
    2-(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure
    und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide und Carbonsäureester davon ein.
  • Insbesondere geeignete Carbonsäureester davon schließen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl- und t-Butylester ein.
  • Insbesondere geeignete Ester-Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen:
    Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    Isopropyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    t-Butyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    1-Methylpiperidin-4-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    Phenyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    Cyclopentyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    2-Imidazol-1-ylethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    Neopentyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    Tetrahydrofuran-3-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    Pyridin-4-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    Tetrahydropyran-4-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl)propanoat
    5-Methyl-2-oxo[1,3]dioxol-4-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    1-Methylpyrrolidin-3-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl)propanoat
    2,3-Dihydroxypropyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3, 5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
    und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon ein.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind wirksame und selektive Inhibitoren von α4-Integrinen. Die Fähigkeit der Verbindungen, in dieser Weise zu wirken, kann einfach durch Anwenden von Tests, wie jenen, welche in den nachfolgenden Beispielen beschrieben werden, bestimmt werden.
  • Die Verbindungen sind für ein Modulieren der Zelladhäsion und insbesondere für die Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen und Störungen, einschließlich Entzündungen, in welchen die Extravasation von Leukozyten eine Rolle spielt, von Nutzen, und die Erfindung erstreckt sich auf eine solche Verwendung und auf die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln solcher Erkrankungen oder Störungen.
  • Erkrankungen oder Störungen dieses Typs schließen entzündliche Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Vaskulitis oder Polydermatomyositis, Multiple Sklerose, Allotransplantat-Abstoßung, Diabetes, entzündliche Dermatosen, wie Psoriasis oder Dermatitis, Asthma und entzündliche Darmerkrankungen ein.
  • Für die Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, und gemäß eines weiteren erfindungsgemäßen Aspekts stellen wir eine phar mazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Bindemitteln oder Verdünnungsmitteln umfasst.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können eine Form annehmen, welche zur oralen, buccalen, parenteralen, nasalen, topikalen oder rektalen Verabreichung geeignet ist oder eine Form, welche zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Beispiel die Form von Tabletten, Lutschpastillen oder Kapseln annehmen, welche mit gängigen Hilfsmitteln mit pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, wie Bindemitteln (z.B. prägelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylzellulose), Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Zellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Silikat), Disintegrantien (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumglycolat) oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt wurden. Die Tabletten können mit im Stand der Technik gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung können zum Beispiel die Form von Lösungen, Sirup oder Suspensionen annehmen, oder sie können als Trockenprodukt zum Ansetzen mit Wasser oder einer anderen geeigneten Trägerlösung vor der Verwendung dargeboten werden. Solche Flüssigpräparate können mit gängigen Hilfsmitteln mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln, Emulgatoren, nicht wässrigen Trägerlösungen und Konservierungsmitteln hergestellt werden. Die Präparate können ebenfalls Puffersalze, Geschmacks-, Farb- und Süßstoffe, soweit angemessen, enthalten.
  • Präparate zur oralen Verabreichung können geeignet formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung der wirksamen Verbindung bereitzustellen.
  • Zur buccalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Lutschpastillen annehmen, welche in gängiger Weise formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können für eine parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Form von Dosierungseinheiten, z.B. in Glasampullen oder Multidosisbehältern, z.B. Glasröhrchen, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägerlösungen annehmen, und können Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende, konservierende und/oder dispersierende Mittel enthalten. Alternativ kann der wirksame Inhaltsstoff in Pulverform zum Ansetzen vor der Verwendung mit einer geeigneten Trägerlösung, z.B. sterilem Pyrogen freiem Wasser vorliegen.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1) ebenfalls als ein Depotpräparat formuliert werden. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
  • Zur nasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung in geeigneter Weise in Form einer Aerosolspray-Darreichung für Druckverpackungen oder eines Zerstäubers bereitgestellt, unter Verwendung eines geeigneten Treibgases, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderen geeigneten Gasen oder Gemischen von Gasen.
  • Die Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, in einer Verpackungs- oder Spendereinrichtung dargereicht werden, welche eine oder mehrere Dosierungseinheiten enthalten kann, welche den wirksamen Inhaltsstoff enthalten. Die Verpackungs- oder Spendereinrichtung kann von Anweisungen zur Verabreichung begleitet werden.
  • Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche zur Prophylaxe oder Behandlung eines bestimmten Zustands benötigt wird, wird abhängig von der gewähl ten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten variieren. Im Allgemeinen können jedoch tägliche Dosierungen von ungefähr 100 ng/kg bis 100 mg/kg, z.B. ungefähr 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht für eine orale oder buccale Verabreichung, von ungefähr 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht für eine parenterale Verabreichung und ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 1000 mg, z.B. ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 1000 mg für eine nasale Verabreichung oder eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation reichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, wie allgemein unten oder spezifischer in den nachfolgenden Beispielen beschrieben wird. In der folgenden Verfahrensbeschreibung sollen die Symbole Ar1, Ar2, Alk, R1, R2, R3, L1, L2, Alk1, Rx, Ry, Rz und n, wenn sie in den gezeigten Formeln verwendet werden, jene Gruppen darstellen, welche oben in Bezug auf Formel (1) beschrieben wurden, wenn es nicht anders angegeben wird. In den unten beschriebenen Reaktionen kann es nötig sein, reaktive funktionelle Gruppen, wo diese im Endprodukt gewünscht sind, zu schützen, zum Beispiel Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen, um ihre ungewollte Teilnahme an den Reaktionen zu verhindern. Gängige Schutzgruppen können in Übereinstimmung mit Standardverfahren verwendet werden [siehe zum Beispiel Green T. W. in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999]. In einigen Fällen kann eine Entschützung den letzten Schritt in der Synthese einer Verbindung der Formel (1) darstellen, und es soll verstanden werden, dass sich die nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren auf eine solche Entfernung von Schutzgruppen erstreckt. Zur Vereinfachung beziehen sich die unten beschriebenen Verfahren alle auf eine Herstellung einer Verbindung der Formel (1), aber die Beschreibung gilt eindeutig ebenso für die Herstellung von Verbindungen der Formel (2).
  • Daher kann gemäß eines weiteren erfindungsgemäßen Aspekts eine Verbindung der Formel (1), in welcher R eine -CO2H-Gruppe ist, durch Hydrolyse eines Esters der Formel (1a):
    Figure 00400001
    erhalten werden, wobei Alk eine Gruppe
    -CH2CH(CO2Alk7)-, -CH=CH(CO2Alk7)- oder
    Figure 00400002
    darstellt [wobei Alk7 eine Alkylgruppe, zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe ist].
  • Die Hydrolyse kann, abhängig von der Natur von Alk7 unter Verwendung entweder einer Säure oder einer Base, zum Beispiel einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure oder einer anorganischen Base, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Alkohol, z.B. Methanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Wo es gewünscht wird, können Gemische solcher Lösungsmittel verwendet werden.
  • Gemäß eines weiteren erfindungsgemäßen Aspekts kann eine Verbindung der Formel (1) durch Kondensation einer Verbindung der Formel (3):
    Figure 00400003
    hergestellt werden, wobei Verbindungen der Formel (3) als zwei tautomere Isomere vorkommen, (3a) und (3b) in Lösung mit einem Amin der Formel R1R2NH, einem Alkohol der Formel R1OH oder einem Thiol der Formel R1SH.
  • Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol und/oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichlorethan oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Wenn nötig, zum Beispiel wenn ein Salz eines Amins R1R2NH verwendet wird, kann eine organische Base, wie Diisopropylethylamin hinzugefügt werden.
  • Für jede Carbonsäuregruppe, welche in dem Zwischenprodukt der Formel (3) oder dem Amin R1R2NH, dem Alkohol R1OH oder dem Thiol R1SH anwesend ist, kann es nötig sein, sie während der Verschiebungsreaktion, zum Beispiel als Ethylester, zu schützen. Die gewünschte Säure kann anschließend durch eine nachfolgende Hydrolyse, zum Beispiel wie oben insbesondere beschrieben und unten allgemein beschrieben, erhalten werden.
  • Die Verschiebungsreaktion kann ebenfalls an einem Zwischenprodukt der Formel 4 (siehe unten) unter den eben beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Wo es gewünscht wird, kann die Verschiebungsreaktion ebenfalls an einem Zwischenprodukt der Formeln (3), R1R2NH, R1OH oder R1SH, welches mit einem festen Träger, wie einem Polystyrolharz, zum Beispiel über seine R-, R1- oder R3-Gruppe verknüpft ist, durchgeführt werden. Nach der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (1) durch irgendein gängiges Verfahren, abhängig von der gewählten Originalverknüpfung, vom Träger verdrängt werden.
  • Zwischenprodukte der Formeln (3), R1R2NH, R1OH oder R1SH können aus einfacheren, bekannten Verbindungen durch ein oder mehrere Standard- Syntheseverfahren erhalten werden, welche Substitutions-, Oxidations-, Reduktions- oder Spaltungsreaktionen verwenden. Besondere Substitutionsansätze schließen gängige Alkylierungs-, Arylierungs-, Heteroarylierungs-, Acylierungs-, Thioacylierungs-, Halogenierungs-, Sulfonylierungs-, Nitrierungs-, Formylierungs- und Kopplungsverfahren ein. Es wird erkannt werden, dass diese Verfahren ebenfalls verwendet werden können, um andere Verbindungen der Formeln (1) und (2a), (2b), (2c) und (2d) zu erhalten oder zu modifizieren, wo geeignete funktionelle Gruppen in diesen Verbindungen vorkommen.
  • Daher können Zwischenprodukte der Formel (3) durch Hydrolyse von Zwischenprodukten der Formel (4):
    Figure 00420001
    erhalten werden, wobei Ra eine C1-6-Alkylgruppe oder eine Silylgruppe, wie eine tButyldimethylsilylgruppe, darstellt.
  • Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure, zum Beispiel einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie einen Ether, z.B. Diethylether, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol, gegebenenfalls in der Anwesenheit von hinzugefügtem Wasser, bei einer Temperatur von ungefähr Umgebungstemperatur bis 80°C durchgeführt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (4) können durch die Cycloaddition eines Zwischenproduktes der Formel (5):
    Figure 00420002
    mit einem Keten der Formel (6):
    Figure 00430001
    durchgeführt oder erzeugt in situ während der Cycloadditionsreaktion aus einem Säurechlorid der Formel (7):
    Figure 00430002
    erhalten werden.
  • Die Reaktion kann in der Anwesenheit einer organischen Base, wie einem Amin, z.B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin oder einem cyclischen Amin, wie Pyridin oder N-Methylmorpholin, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether oder Diisopropylether, durchgeführt werden.
  • Säurechloride der Formel (7) können aus den entsprechenden Säuren durch ein gängiges Verfahren des Erzeugens von Säurehalogeniden, zum Beispiel durch eine Reaktion mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid unter Standardbedingungen erhalten werden, wie sie im Stand der Technik gut bekannt sind.
  • Verbindungen der Formel (1a), in welchen Rz zum Beispiel ein Halogenatom ist, können aus Verbindungen der Formel (1a), in welcher Rz ein Wasserstoffatom ist, durch eine Reaktion mit einer Halogenquelle, wie Brom oder einem Halogensuccinamid, z.B. Chlor- oder Bromsuccinamid, erhalten werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis 30°C durchgeführt werden. Wenn Brom als Halogenquelle verwendet wird, kann die Reaktion gegebenenfalls in der Anwesenheit einer hinzugefügten Base, wie einem Amin, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden.
  • Weitere Verbindungen der Formel (1a), in welcher Rz eine Gruppe -L1(Alk1)n(R3)v ist, in welcher L1 zum Beispiel Se, S, O oder N(R8) ist, können durch eine Reaktion eines Zwischenprodukts der Formel HL1(Alk1)n(R3)v mit einer Verbindung der Formel (1a), in welcher Rz ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei ungefähr Raumtemperatur, gegebenenfalls in der Anwesenheit einer Base, wie einem Amin, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden.
  • Zwischenproduktverbindungen der Formel (4) können ebenfalls aus Quadratsäureableitungen durch im Stand der Technik bekannten Verfahren, wie jenen von Mac-Dougall, J. M. et al., J. Org. Chem., 64 5979-83 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., 64, 5979-83 (1999); Heileman, M. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 120, 3801-2 (1998); Yamamoto, Y. et al., J. Org. Chem, 62, 1292-8 (1997); Zhag, D. et al., J. Org. Chem. 61, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. et al., Synlett, 155-6 (1996); Petasis, N. A. et al., Tetrahedron Lett., 36, 6001-4, (1995); Turnbull, P. et al., J. Org. Chem. 60, 644-9 (1995); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron, 50, 6173-80 (1994); Ezcurra, J. E. et al., Tetrahedron Lett., 34, 6177-80, (1993); Ohno, M. et al., Tetrahedron Lett., 34, 4807-10, (1993); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron Lett. 33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. et al., J. Org. Chem., 57, 326-8 (1992) und Kravs, J. L. et al., Tetrahedron Lett., 28, 1765-8 (1987) erhalten werden.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen und Zwischenprodukte davon können durch Alkylierung, Arylierung oder Heteroarylierung hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen, welche eine -L1H- oder -L2H-Gruppe enthalten (wobei L1 und L2 jeweils ein Linkeratom oder eine Linkergruppe ist), jeweils mit einem Kopplungsmittel R3(Alk1)nX1 oder Ar1X1, in welchen X1 ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Brom-, Iod- oder Chloratom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Alkylsulfonyloxy-, z.B. Trifluormethylsulfonyloxy- oder Arysulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxygruppe ist, behandelt werden.
  • Die Reaktion kann in der Anwesenheit einer Base, wie einem Carbonat, z.B. Gäsium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkoxid, z.B. Kalium-t-Butoxid oder einem Hydrid, z.B. Natriumhydrid oder einem organischen Amin, z.B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin oder einem cyclischen Amin, wie N-Methylmorpholin oder Pyridin, in einem Bipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid oder einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel Ar1X1 können aus Alkoholen der Formel Ar1OH durch eine Reaktion mit einem halogenierenden Mittel, zum Beispiel einem Phosphoroxidhalogenid, wie Phosphor(V)-oxidchlorid bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 110°C, hergestellt werden.
  • Zwischenproduktalkohole der Formel Ar1OH, in welchen Ar1 zum Beispiel ein 2,6-Naphthyridin darstellt, können durch Verfahren hergestellt werden, welche dem Fachmann gut bekannt sind, z.B. durch das Verfahren von Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633, (1985)].
  • Alternativ können alkylierende Mittel der Formel Ar1X1 in welcher Ar1 zum Beispiel ein 2,6-Naphthyridin darstellt, durch eine Reaktion eines 2,6-Naphthyridin-N-oxids oder -N,N'-dioxids mit einem halogenierenden Mittel, z.B. einem Phosphoroxidhalogenid, wie Phosphor(V)-oxidchlorid hergestellt werden, um jeweils ein 1-Halogen- oder 1,5-Dihalogen-2,6-naphthyridin zu ergeben. Im Fall von 1,5-Dihalogen-2,6-naphthyridin kann jedes Halogenatom separat mit einem Reagens, wie HL2Ar2AlkN(R2)H oder HL3(Alk2)tL4(R4)u, durch die gerade oben beschriebenen besonderen Verfahren substituiert werden.
  • L3 und L4, welche gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine kovalente Bindung oder ein Linkeratom oder eine Linkergruppe, t ist Null oder die ganze Zahl 1, u ist eine ganze Zahl 1, 2 oder 3, Alk2 ist eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Kette und R4 ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus gegebenenfalls substituierten C1-6-Alkyl- oder C3-8-Cycloalkyl-, -OR5- [wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl- oder C3-8-Cycloalkylgruppe ist], -SR5-, -NR5R6- [wobei R6 wie gerade für R5 definiert ist und gleich oder verschieden sein kann], -NO2-, -CN-, -CO2R5-, -SO3H-, -SOR5-, -SO2R5-, -SO3R5-, -OCO2R5-, -CONR5R6-, -OCONR5R6-, -CSNR5R6-, -COR5-, -OCOR5-, -N(R5)COR6-, -N(R5)CSR6-, -SO2N(R5)(R6)-, -N(R5)SO2R6-, -N(R5)CON(R6)(R7)- [wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl- oder C3-8-Cycloalkylgruppe ist], -N(R5)CSN(R6)(R7)- oder -N(R5)SO2N(R6)(R7)-Gruppen, vorausgesetzt, dass, wenn t Null ist und jedes von L3 und L4 eine kovalente Bindung ist, dann u die ganze Zahl 1 und R4 anders als ein Wasserstoffatom ist.
  • 2,6-Naphthyridin-N-oxide und -N,N'-dioxide können aus den entsprechenden 2,6-Naphthyridinen durch die unten beschriebenen allgemeinen Verfahren der Synthese von N-Oxiden erzeugt werden, oder sie können durch die Verfahren von Numata, A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311) synthetisiert werden.
  • Weitere alkylierende Mittel der Formel Ar1X1, in welcher Ar1 zum Beispiel ein 2,6-Naphthyridin darstellt, können durch die Verfahren von Giacomello G. et al., [Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan, R. und Taurins, A. [Tetrahedron Lett. 2737-2744, (1965)], Ames, D. E. und Dodds, W. D. [J. Chem. Soc. Perkin 1, 705-710 (1972)] und Alhaique, F. et al. [Tetrahedron Lett, 173-174 (1975)] hergestellt werden.
  • Zwischenproduktalkohole der Formel Ar1OH, in welcher Ar1 eine gegebenenfalls substituierte 2,7-Naphthyridin-1-yl-Gruppe darstellt, können durch Verfahren hergestellt werden, welche dem Fachmann gut bekannt sind, z.B. durch das Verfahren von Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633 (1985)] oder Baldwin, J. J. et al. [J. Org. Chem. 43, 4878-4880, (1978)]. So kann zum Beispiel das Verfahren von Baldwin modifiziert werden, um die Synthese von intermediären 3-substituierten 2,7-Naphthyridin-1-yl-Gruppen der Formel Ar1OH, wie in Schema 1 dargestellt, zu erlauben.
  • Eine Reaktion eines gegebenenfalls substituierten 4-Methyl-3-cyanopyridins der Formel (8) mit einem N,N-Dimethylformamiddi-C1-6-alkylacetal, z.B. N,N-Dimethylformamiddiethylacetal, in einem dipolaren Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 140-150°, ergibt, abhängig von der Natur der Gruppe R16, eine Verbindung der Formel (9) oder (10) oder ein Gemisch davon.
  • Schema 1
    Figure 00470001
  • Verbindungen der Formel (9) oder (10) können zu einem 3-substituierten 2,7-Naphthyridin-1-yl-Alkohol der Formel (11) durch eine Behandlung mit einer Säure, z.B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder einem sauren Gas, wie Chlorwasserstoffgas, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einer organischen Säure, wie Essigsäure, gegebenenfalls in der Anwesenheit von Wasser, bei einer Temperatur von ungefähr Umgebungstemperatur bis 50°C cyclisiert werden.
  • Alternativ können alkylierende Mittel der Formel Ar1X1, in welcher Ar1 eine gegebenenfalls substituierte 2,7-Naphthyridin-yl-Gruppe darstellt, durch eine Reaktion eines 2,7-Naphthyridin-N-oxids oder -N,N'-dioxids mit einem halogenierenden Mittel, z.B. einem Phosphoroxidhalogenid, wie Phosphor(V)-oxidchlorid hergestellt werden, um jeweils ein 1-Halogen- oder 1,6-Dihalogen- und/oder 1,8-Dihalogen-2,7-naphthyridin zu ergeben. Im Fall von 1,6-Dihalogen- und/oder 1,8-Dihalogen-2,6-naphthyridinen kann jedes Halogenatom durch ein Reagens, wie HL2Ar2AlkN(R2)H oder HL3(Alk2)tL4(R4)u, mit den gerade oben beschriebenen besonderen Verfahren separat substituiert werden.
  • 2,7-Naphthyridin-N-oxide und N,N'-dioxide können aus den entsprechenden 2,7-Naphthyridinen durch die oben beschriebenen allgemeinen Verfahren der Synthese von N-Oxiden erzeugt werden, oder sie können durch die Verfahren von Numata, A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311) synthetisiert werden.
  • Weitere alkylierende Mittel der Formel Ar1X1, in welcher Ar1 zum Beispiel ein 2,7-Naphthyridin-1-yl darstellt, können durch die Verfahren von Wenkert E. et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 6741-5 (1967) und Aust. J. Chem. 433 (1972) und Sheffield D. J. J. Soc. Perkin. Trans 1, 2506 (1972) hergestellt werden.
  • Zwischenproduktalkohole der Formel Ar1OH, in welcher Ar1 eine 3-substituierte Isochinolin-1-yl-Gruppe darstellt, können durch Verfahren hergestellt werden, welche dem Fachmann gut bekannt sind, z.B. durch die Verfahren von Wu M.-J. et al. Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999); Hiebl J. et al. Tetrahedron Lett. 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al. Indian J. Chem, Sect. B, 28B, 67-78 (1989), Brun E. M. et al. Synlett, 7, 1088-90 (1999) und Brun, E. M. et al. Synthesis, 273-280 (2000).
  • Weitere alkylierende Mittel der Formel Ar1X1, in welcher Ar1 zum Beispiel eine Isochinolin-1-yl-Gruppe darstellt, können durch die Verfahren von Falk H. et al. Monatsch. Chem. 25, 325-33 (1994) und Deady, L. W. et al. Aust. J. Chem. 42, 1029-34 (1989) hergestellt werden.
  • In einem weiteren Beispiel können Zwischenprodukte der Formel R1R2NH durch eine Reaktion einer Verbindung der Formel Ar1L2H mit einer Verbindung der Formel X1Ar2AlkN(R2)H unter den gerade beschriebenen Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel Ar1L2H, in welcher Ar1 zum Beispiel ein 2,6-Naphthyridin darstellt und L2 eine -N(R8)-Gruppe ist, können aus substituierten 4-Cyano-3-cyanomethylpyridinen durch die Verfahren von Alhaique, F. et al. (ibid und Gazz. Chim. Ital. 1975, 105, 1001-1009) oder aus 3-Formylpyridinen durch die Verfahren von Molina, P. et al. (Tetrahedron 1992, 48, 4601-4616) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel Ar1L2H, in welcher Ar1 zum Beispiel eine 2,7-Naphthyridin-1-yl-Gruppe darstellt und L2 eine -N(R8)-Gruppe ist, können aus substituierten 4-Formylpyridinen durch die Verfahren von Molina, P. et al. Tetrahedron, 48, 4601-4616 (1992) oder durch die in der US 3,938,367 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel Ar1L2H, in welcher Ar1 zum Beispiel eine 3-substituierte Isochinolin-1-yl-Gruppe darstellt und L2 eine -N(R8)-Gruppe ist, können durch die Verfahren von Bordner, J. et al. J. Med. Chem. 31, 1036-9 (1988), Tovar J. D. et al. J. Org. Chem, 64, 6499-6504 (1999), Karser E. M. et al. Synthesis, 11, 805-6 (1974) und Molino P. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1727-31 (1990) hergestellt werden.
  • In einem anderen Beispiel können Verbindungen, welche eine -L1H- oder -L2H- oder eine wie oben definierte Gruppe enthalten, durch eine Acylierung oder Thioacylierung funktionalisiert werden, zum Beispiel durch eine Reaktion mit einem der gerade beschriebenen Alkylierungsmittel, in welchem jedoch X1 durch eine -C(O)X2-, -C(S)X2-, -N(R8)COX2- oder -N(R8)C(S)X2-Gruppe ersetzt ist, in welcher X2 ein wie für X1 beschriebenes Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe ist. Die Reaktion kann in der Anwesenheit einer Base, wie einem Hydrid, z.B. Natriumhydrid oder einem Amin, z.B. Triethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan oder Kohlenstofftetrachlorid oder einem Amid, z.B. Dimethylformamid, bei zum Beispiel Umgebungstemperatur, durchgeführt werden. Alternativ kann die Acylierung unter den gleichen Bedingungen mit einer Säure (zum Beispiel einem der oben beschriebenen Alkylierungsmittel, in welchem X1 durch eine -CO2H-Gruppe ersetzt ist) in der Anwesenheit eines Kondensierungsmittels, zum Beispiel eines Diimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in der Anwesenheit eines Katalysators, wie einer N-Hydroxy-Verbindung, z.B. einem N-Hydroxytriazol, wie 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden. Alternativ kann die Säure vor der gewünschten Acylierungsreaktion mit einem Chlorformat, zum Beispiel Ethylchlorformat, umgesetzt werden.
  • In einem weiteren Beispiel können Verbindungen durch eine Sulfonylierung einer Verbindung, welche eine -OH-Gruppe enthält, durch eine Reaktion mit einem der oben genannten Alkylierungsmittel, in welchen jedoch X1 durch eine -S(O)Hal- oder -SO2Hal-Gruppe ersetzt ist [in welcher Hal ein Halogenatom, wie ein Chloratom ist], in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, bei zum Beispiel Umgebungstemperatur, erhalten werden.
  • In einem anderem Beispiel können Verbindungen, welche eine wie oben definierte -L1H- oder -L2H-Gruppe enthalten, mit einem der gerade beschriebenen Alkylierungsmittel gekoppelt werden, in welchen jedoch X1 durch eine -OH-Gruppe ersetzt ist, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in der Anwesenheit eines Phosphins, z.B. Triphenylphosphin und eines Aktivators, wie Diethyl-, Diisopropyl- oder Dimethylazodicarboxylat.
  • In einem weiteren Beispiel können Estergruppen -CO2R5, -CO2R11 oder -CO2Alk7 in den Verbindungen in die entsprechende Säure [-CO2H], abhängig von der Natur der Gruppen R5, R11 oder Alk7, durch eine Säure oder Base katalysierte Hydrolyse konvertiert werden. Eine Säure oder Base katalysierte Hydrolyse kann zum Beispiel durch eine Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. Trifluoressigsäure, in einem wässrigen Lösungsmittel oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, in einem wässrigen Alkohol, zum Beispiel wässriges Methanol, erreicht werden.
  • In einem weiteren Beispiel können -OR5- oder -OR14-Gruppen [wobei R5 oder R14 jeweils eine Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, darstellen] in Verbindungen der Formel (1) in den entsprechenden Alkohol -OH durch eine Reaktion mit Bortribromid in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. ungefähr -78°C, gespalten werden.
  • Alkoholgruppen [-OH] können ebenfalls durch Hydrieren einer entsprechenden -OCH2R14-Gruppe (wobei R14 eine Arylgruppe ist) unter Verwendung eines Metallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf einem Träger, wie Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, in der Anwesenheit von Ammoniumformat, Cyclohexadien oder Wasserstoff, von ungefähr Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur, erhalten werden. In einem anderen Beispiel können -OH-Gruppen aus dem entsprechenden Ester [CO2Alk7 oder CO2R5] oder Aldehyd [-CHO] durch Reduktion unter Verwendung von zum Beispiel einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, erzeugt werden.
  • In einem anderen Beispiel können Alkoholgruppen [-OH] in den Verbindungen in eine entsprechende -OR5- oder -OR14-Gruppe durch Koppeln mit einem Reagens R5OH oder R14OH in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in der Anwesenheit eines Phosphins, z.B. Triphenylphosphin, und eines Aktivators, wie Diethyl-, Diisopropyl- oder Dimethylazodicarboxylat, konvertiert werden.
  • Aminosulfonylamino-Gruppen [-NHSO2NHR3 oder -NHSO2NHAr1] in den Verbindungen können in einem anderen Beispiel durch eine Reaktion eines entsprechenden Amins [-NH2] mit einem Sulfamid R3NHSO2NH2 oder Ar1NHSO2NH2, in der Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. der Rückflusstemperatur, erhalten werden.
  • In einem anderen Beispiel können Verbindungen, welche eine -NHCSAr1-, -CSNHAr1-, -NHCSR3- oder -CSNHR3-Gruppe enthalten, durch Behandeln einer entsprechenden Verbindung, welche eine -NHCOAr1-, -CONHAr1-, -NHCOR3- oder -CONHR3-Gruppe enthält, mit einem Thiations-Reagens, wie Lawesson-Reagens, in einem wasserfreien Lösungsmittel, zum Beispiel einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur, wie der Rückflusstemperatur, hergestellt werden.
  • In einem weiteren Beispiel können Amingruppen (-NH2) unter Verwendung eines reduktiven Alkylierungsverfahrens, welches ein Aldehyd und ein Borhydrid, zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid verwendet, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, einem Keton, wie Aceton, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol, und wo nötig, in der Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure, bei ungefähr Umgebungstemperatur alkyliert werden.
  • In einem weiteren Beispiel können Amingruppen [-NH2] in Verbindungen der Formel (1) durch Hydrolyse aus einem entsprechenden Imid durch eine Reaktion mit Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, bei Umgebungstemperatur erhalten werden.
  • In einem anderen Beispiel kann eine Nitrogruppe [-NO2] zu einem Amin [-NH2] zum Beispiel durch katalytisches Hydrieren unter Verwendung von zum Beispiel Wasserstoff in der Anwesenheit eines Metallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf einem Träger, wie Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, z.B. Methanol, oder durch eine chemische Reduktion unter Verwendung zum Beispiel eines Metalls, z.B. Zinn oder Eisen, in der Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, reduziert werden.
  • Aromatische Halogensubstituenten in den Verbindungen können einem Halogen-Metall-Austausch mit einer Base, zum Beispiel einer Lithiumbase, wie n-Butyl- oder t-Butyllithium, gegebenenfalls bei einer niedrigen Temperatur, z.B. ungefähr -78°C, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unterzogen werden und anschließend mit einem Elektrophil abgestoppt werden, um einen gewünschten Substituenten einzuführen, zum Beispiel kann eine Formylgruppe durch Verwenden von Dimethylformamid als dem Elektrophil eingeführt werden; eine Thiomethylgruppe kann durch Verwenden von Dimethyldisulfid als dem Elektrophil eingeführt werden.
  • In einem anderen Beispiel können Schwefelatome in den Verbindungen, zum Beispiel wenn sie in einer Linkergruppe L1 der L2 anwesend sind, in das entsprechende Sulfoxid oder Sulfon unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie einer Peroxysäure, z.B. 3-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei ungefähr Umgebungstemperatur oxidiert werden.
  • In einem anderen Beispiel können Verbindungen der Formel Ar1X1 (wobei X1 ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist) in Verbindungen, wie Ar1CO2R20 (in welcher R20 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist), Ar1CHO, Ar1CHCHR20, Ar1CCR20, Ar1N(R20)H, Ar1N(R20)2, zur Verwendung bei der Synthese von zum Beispiel Verbindungen der Formel Ar1L2Ar2AlkN(R2)H, unter Verwendung von gut bekannten und allgemein verwendeten, Palladium vermittelten Reaktionsbedingungen, konvertiert werden, wie sie in den allgemeinen Referenztexten Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Band 1-15 und Supplement (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Band 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Neterocyclic Chemistry, Hrsg. Katritzsky et al., Band 1-8, 1984 und Band 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Hrsg. Katritzsky et al., Band 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Hrsg. Trost und Flemming, Band 1-9 (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Hrsg. Paquette, Band 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) und March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992) gefunden werden können.
  • N-Oxide der Verbindungen der Formel (1) können zum Beispiel durch eine Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, in der Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure, bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel ungefähr 70°C bis 80°C, oder alternativ durch eine Reaktion mit einer Persäure, wie Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel (1) können durch eine Reaktion einer Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln, z.B. einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol, unter Verwendung gängiger Verfahren hergestellt werden.
  • Wo es gewünscht ist, ein besonderes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1) zu erhalten, kann dies aus einem entsprechenden Gemisch von Enantiomeren unter Verwendung irgendeines geeigneten gängigen Verfahrens zum Trennen von Enantiomeren hergestellt werden.
  • So können zum Beispiel diastereomere Derivate, z.B. Salze, durch eine Reaktion eines Gemisches von Enantiomeren der Formel (1), z.B. einem Racemat und einer geeigneten chiralen Verbindung, z.B. einer chiralen Base, hergestellt werden. Die Diastereomere können anschließend durch irgendein zweckmäßiges Hilfsmittel, zum Beispiel durch eine Kristallisation, getrennt werden, und das gewünschte Enantiomer kann, z.B. im Fall, in welchem das Diastereomer ein Salz ist, durch eine Behandlung mit einer Säure gewonnen werden.
  • In einem anderen Trennungsverfahren kann ein Racemat der Formel (1) unter Verwendung einer chiralen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie getrennt werden. Wenn es gewünscht wird, kann alternativ ein besonderes Enantiomer durch Ver wendung eines geeigneten chiralen Zwischenprodukts in einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden. Alternativ kann ein besonderes Enantiomer durch Durchführen einer Enantiomer spezifischen enzymatischen Biotransformation erhalten werden, z.B. einer Esterhydrolyse, unter Verwendung einer Esterase und einem anschließenden Aufreinigen von nur der enantiomerenrein hydrolysierten Säure aus dem nicht umgesetzten Ester-Antipoden.
  • Chromatographie, Rekristallisation und andere gängige Trennungsverfahren können ebenfalls bei Zwischenprodukten oder Endprodukten verwendet werden, wo es gewünscht ist, ein besonderes erfindungsgemäßes geometrisches Isomer zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung dar. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    • NMM
    – N-Methylmorpholin,
    MeOH
    – Methanol,
    DCM
    – Dichlormethan,
    DIPEA
    – Diisopropylethylamin,
    Pyr
    – Pyridin,
    DMSO
    – Dimethylsulfoxid,
    Et2O
    – Diethylether,
    THF
    – Tetrahydrofuran,
    FMOC
    – 9-Fluorenylmethoxycarbonyl,
    DBU
    – 1,8-Diazabicyclo[5,4-0]undec-7-en,
    DMAP
    – 4-(Dimethylamino)pyridin,
    HOBT
    – 1-Hydroxybenzotriazol
    EtOAc
    – Ethylacetat,
    BOC
    – Butoxycarbonyl,
    AcOH
    – Essigsäure,
    EtOH
    – Ethanol,
    Ar
    – Aryl,
    iPr
    – Isopropyl,
    Me
    – Methyl,
    DMF
    – N,N-Dimethylformamid,
  • Alle NMRs wurden entweder bei 300 MHz oder 400 MHz erhalten.
  • Alle Zwischenprodukte und Beispiele wurden mit der Hilfe von Beilstein Autonom (verfügbar von MDL Information Systems GmbH, Theodor-Heuss-Allee 108D, 60486 Frankfurt, Deutschland) benannt, oder es wurden ihnen Namen gegeben, welche konsistent erschienen, mit der Ausnahme, dass Propanoate eher mit dem IUPAC-Namen, als mit dem Trivialnamen (Propionat) benannt wurden, und Isonicotinoyl (Trivialname) anstelle von Pyridin-4-carbonyl verwendet wird.
  • ZWISCHENPRODUKT 1
  • (+/-) 3-Ethoxy-4-methyl-4-propyl-2-cyclobuten-1-on
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens von Wasserman, H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] hergestellt; zu einer Lösung aus 2-Methylpentanoylchlorid (3,91 ml), und Ethylethinylether (5 g, 40 % Lösung in Hexanen, 28,6 mmol) in Et2O (35 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Triethylamin (9,9 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf 50° erwärmt und für 72 h vor dem Abkühlen und Filtrieren gerührt. Die Filtrate wurden in vacuo konzentriert und das restliche Öl chromatographiert (SiO2; Hexane 80:EtOAc 20), um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (3,71 g, 17,9 mmol, 77 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K), 4,84 (1H, s), 4,24-3,98 (2H, m), 2,04 (3H, s), 1,56-1,43 (4H, m), 1,30-1,26 (3H, m), 0,91 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 178,1 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 2
  • (+/-) 3-Hydroxy-4-methyl-4-propyl-2-cyclobuten-1-on
  • Zwischenprodukt 1 (1 g, 59,5 mmol) und konz. Salzsäure (2 ml) wurden bei Raumtemperatur für 48 h kräftig gerührt. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde gefiltert und der Rest wurde mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver (620 mg, 44,2 mmol, 74 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 3,79 (2H, s), 1,59-1,53 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 1,18 (3H, s), 0,85 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 140,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 3
  • 3-Cyano-4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylen-1-yl)pyridin
  • Eine Lösung aus 4-Methyl-3-cyanopyridin [hergestellt gemäß der Ref.: J. Prakt. Chem. 338, 663 (1996)], (8,0 g, 67,8 mmol) und N,N-Dimethylformamiddiethylacetal (11,0 g, 74,8 mmol) in trockenem DMF (50 ml) wurde bei 140° unter N2 für 2 Tage gerührt. Ein zusätzlicher Anteil von N,N-Dimethylformamiddiethylacetal (5 g) wurde hinzugefügt und bei 140° für 4 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und das erhaltene dunkle Öl wurde zwischen EtOAc (300 ml) und Wasser (50 ml) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) nochmals extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), mit Aktivkohle behandelt, gefiltert und in vacuo verdampft, um eine im Wesentlichen reine Titelverbindung als einen trüb orangenfarbenen Feststoff (10,1 g, 85 %) hervorzubringen. δH (CDCl3) 8,49 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,29 (1H, d, J 13,2 Hz), 7,09 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,25 (1H, d, J 13,2 Hz) und 2,99 (6H, s); m/z (ES+, 70V) 174 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 4
  • 1-Hydroxy-2,7-naphthyridinhydrochloridsalz
  • HCl-Gas wurde für 1–2 min durch eine gerührte Lösung des Zwischenprodukts 3 (6,2 g, 3,58 mmol) in Eisessig (50 ml) und Wasser (0,64 ml, 3,55 mmol) geblasen. Das Reaktionsgemisch wurde in einem verschlossenen Kolben bei 40° für 18 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, was einen dunklen Rest hervorbrachte, welcher mit Wasser (3 × 20 ml) behandelt wurde und wiederum in vacuo verdampft wurde. Der erhaltene dunkle Semifeststoff wurde mit 40 ml warmem Ethanol behandelt, eisgekühlt, und der ungelöste Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, was die Titelverbindung als einen grüngefärbten Feststoff (5,2 g, 80 %) hervorbrachte. δH (DMSO-d6) 12,5 (1H, br s), 9,38 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 7,0 Hz), 8,15 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,89 (1H, br dd, J 7,0, 5,0 Hz) und 6,85 (1H, d, J 7,0 Hz); m/z (ES+, 70V), 147 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 5
  • 1-Chlor-2,7-naphthyridin
  • Zwischenprodukt 4 (5,2 g, 28,5 mmol) wurde mit Phosphor(V)-oxidchlorid (75 ml) bei 110° für 24 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, was ein dunkles Öl hervorbrachte, weiches in ein mit einem Eisbad gekühltes Gemisch aus gesättigtem wässrigen NaHCO3 (100 ml, welche 20 g festes NaHCO3 enthielten) und EtOAc (100 ml) gegossen. Nach gründlichem Mischen wurden die Phasen getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (4,0 g, 85 %) hervorzubringen. δH (CDCl3) 9,45 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,47 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,7 Hz) und 7,60 (1H, d, J 5,7 Hz); m/z (ES+, 70V 165 und 167 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 6
  • Ethyl-(2S)-2-amino-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • Eine Lösung aus Ethyl-(S)-3-[4-aminophenyl]-2-[t-butoxycarbonyiamino]-propanoat (638 mg, 2,07 mmol) und Zwischenprodukt 5 (310 mg, 1,88 mmol) in Ethoxyethanol (2 ml) wurde bei 120° für 15 min und bei 100° für 1 h unter Stickstoff gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der dunkle Rest wurde zwischen EtOAc (70 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (10 ml) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um einen dunklen Schaum hervorzubringen. Eine Chromatographie (SiO2; 5 bis 10 % MeOH/DCM) brachte ein Gemisch aus Ethyl-(S)-3-(4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-[(t-butoxycrabonyl)amino]propanoat und etwas von der Titelverbindung (730 mg) hervor. Das Gemisch wurde mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure (5 ml) und DCM (5 ml) bei Raumtmeperatur für 1 h behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde zwischen EtOAc (75 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (20 ml) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um einen orangenfarbenen Feststoff hervorzubringen. Eine Chromatographie (SiO2; 10 % MeOH/DCM) brachte die Titelverbindung als einen strohfarbenen Feststoff (420 mg, 60 % über zwei Schritte) hervor. δH (CDCl3) 10,70 (1H, s), 10,31 (1H, s), 9,44 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,94 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,55 (1H, d, J 7,3 Hz), 8,54 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,46 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,84 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,35 (1H, t, J 6,6 Hz), 4,10 (2H, br s), 3,64 (1H, dd, J 13,5, 6,4 Hz), 3,56 (1H, dd, J 13,5, 7,0 Hz) und 1,95 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V 337 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 7
  • Methyl-(2S)-2-amino-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propanoat
  • Ein Gemisch aus N-(BOC)-(S)-Tyrosinmethylester (1,71 g, 5,80 mmol), Kaliumcarbonat (0,80 g, 5,80 mmol) und Zwischenprodukt 5 (1,0 g, 6,08 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h und bei 40° für 18 h gerührt. Das DMF wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde zwischen EtOAc (80 ml) und 10 wässrigem Na2CO3 (20 ml) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um ein neues, farbloses Öl hervorzubringen. Eine Chromatographie (Silikat; 2,5 % MeOH/DCM) brachte die angemessen reine, N-t-Butoxycarbonyl geschützte Titelverbindung (1,75 g, 71 %) hervor. Dieses Material wurde in EtOAc (40 ml) gelöst, und HCl-Gas wurde durch die gerührte Lösung für 1 min geblasen. Anschließend wurde das Gemisch für zusäzliche 0,5 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, was einen gelben Feststoff hervorbrachte, welcher zwischen EtOAc (80 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (20 ml) getrennt wurde. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft. Das erhaltene Öl wurde chromatographiert (SiO2; 5 % MeOH/DCM), um die Titelverbindung als ein fast farbloses Öl (0,83 g, 62 %) zu erhalten. δH (CDCl3) 9,77 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,10 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,58 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 3,80-3,70 (1H, verdeckt m), 3,72 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J 13,6, 5,1 Hz), 2,88 (1H, dd, J 13,6, 8,0 Hz) und 0,78 (2H, br s); m/z (ES+, 70V 324 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 8
  • Ethyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxylphenyl}propanoat
  • Ein Gemisch aus N-t-Butyloxycarbonyl-(S)-tyrosinethylester (14,5 g, 46,9 mmol), Cäsiumcarbonat (14,05 g, 43,1 mmol) und Zwischenprodukt 3 (7,0 g, 39,2 mmol) in trockenem DMF (60 ml) wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Et2O (150 ml} verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum verdampft, und der Rest wurde chromatographiert (SiO2; 40 %-60 % EtO-Ac/Hexan), was die Titelverbindung als ein viskoses, strohfarbenes Öl (16,2 g, 77 %) hervorbrachte. δH (CDCl3) 9,56 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,39 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,15-7,10 (4H, m), 7,00 (1H, s), 4,99-4,91 (1H, m), 4,54-4,46 (1H, m), 4,09 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,10-2,99 (2H, m), 2,36 (3H, s), 1,34 (9H, s) und 1,15 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V 452 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 9
  • Ethyl-(2S)-2-amino-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxylphenyl}propanoat
  • HCl-Gas wurde durch eine gerührte Lösung aus Zwischenprodukt 8 (16 g) in EtOAc (300 ml) geblasen, bis sich ein dauerhafter, feiner weißer Niederschlag bildete (~ 2 Minuten). Nach Rühren für 0,5 h wurden die flüchtigen Bestandteile in vacuo entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde zwischen EtOAc (250 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (80 ml plus 5 g festem NaHCO3) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit EtOAc (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um ein Öl hervorzubringen. Eine Chromatographie (SiO2; 100 % EtOAc - 10 % EtOH/EtOAc) brachte die Titelverbindung als ein viskoses Öl (11,1 g, 89 %) hervor. δH (CDCl3) 9,71 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 5 Hz), 7,50 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,31-7,28 (4H, m), 7,11 (1H, s), 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,79-3,72 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J 14,1, 5,4 Hz), 2,94 (1H, dd, J 14,1, 7,8 Hz); 2,47 (3H, s), 1,75-1,50 (2H, brs) und 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V) 352 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 10
  • 1-Chlor-2,6-naphthyridin
  • 1-Hydroxy-2,6-naphthyridin (550 mg) [gemäß dem Verfahren von Sakamoto, T. et al. Chem. Pharm. Bull. 33, 626, (1985) hergestellt] wurde mit Phosphor(V)oxidchlorid (10 ml) bei 110° für 5 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde vorsichtig mit Eis behandelt. Nach Verdünnen mit Wasser (auf ~ 25 ml) wurde festes NaHCO3 hinzugefügt, um eine Neutralisation zu bewirken, und das Produkt wurde in EtOAc (2 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), in vacuo verdampft, und das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO2; EtOAc), was die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff (420 mg, 68 %) hervorbrachte. δH (CDCl3) 9,35 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,48 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,00 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,6 Hz); m/z (ES+, 70V) 165 und 167 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 11
  • Ethyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)-phenyl]propanoat
  • Ethyl-(S)-3-(4-aminophenyl)-2-[N-(t-butyloxycarbonyl)amino]propanoat (600 mg, 1,95 mmol), Zwischenprodukt 10 (350 mg, 2,13 mmol) und DIPEA (276 mg, 372 μl 2,13 mmol) in 2-Ethoxyethanol (0,5 ml) wurden bei 130° unter Stickstoff für mehrere Stunden gerührt. Die Reaktion wurde zwischen EtOAc (70 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (30 ml) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo verdampft, um ein dunkles Öl hervorzubringen. Eine Chromatographie (SiO2; 3 % MeOH/DCM) ergab die Titelverbindung als einen trüb orangefarbenen Schaum (360 mg, 42 %). δH (CDCl3) 9,19 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,24 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J, 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,15 (1H, verdeckt s), 5,05-4,97 (1H, m), 4,60-4,51 (1H, m), 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17-3,04 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V) 459 (MNa+), 437 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 12
  • Ethyl-(2S)-2-amino-3-[4([2,6]naphthyridin-1-ylamino)penyl]propanoat
  • Zwischenprodukt 11 (360 mg) wurde mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure (10 ml) und DCM (10 ml) behandelt und bei RT für 2 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde zwischen EtOAc (80 ml) und gesättigtem wässrigen NaHCO3 (30 ml) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und in vacuo verdampft, um die Titelverbindung als ein dunkel orangenfarbenes viskoses Öl (280 mg, 100 %) hervorzubringen. δH (CDCl3) 9,18 (1H, s), 8,66 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,22 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,67 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,19 (1H, d, J 5,8 Hz), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,73 (1H, dd, J 7,9, 5,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J 13,6, 5,2 Hz), 2,87 (1H, dd, J 13,6, 7,9 Hz), 1,70 (3H, brs), 1,28 (3H, t, 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V) 337 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 13
  • 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonsäure
  • Eine Lösung aus 3,5-Dichlorpyridin (5,00 g, 33,8 mmol) in THF (25 ml) wurde zu einer Lösung aus LDA [aus nBuLi (2,5 M Lösung in Hexanen, 14,9 ml, 37,2 mmol) und Diisopropylamin (4,10 g, 5,7 ml, 40,6 mmol) erzeugt] in THF (25 ml) bei -78° unter Stickstoff hinzugefügt, um eine gelb/braune Aufschlämmung zu ergeben. Die Reaktion wurde für 30 min bei -78° gerührt, anschließend wurde CO2-Gas durchgeblasen, um eine klare braune Lösung zu ergeben, welche langsam einen Niederschlag bildete, über 2 h auf RT erwärmt, anschließend mit Wasser (20 ml) abgestoppt und zwischen Et2O (100 ml) und 1 M NaOH (100 ml) getrennt. Die wässrige Schicht wurde getrennt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 sauer eingestellt und anschließend mit 10 % MeOH in DCM (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen braunen Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol rekristallisiert und unter Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung als rosa Kristalle (2,63 g, 41 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 8,74 (2H, s). δC (DMSO-d6) 163,5, 147,7, 141,0, 126,7.
  • ZWISCHENPRODUKT 14
  • Ethyl-(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Aufschlämmung der Verbindung des Zwischenprodukts 13 (51,2 g, 0,267 mol) in DCM (195 ml) und Thionylchlorid (195 ml, 2,67 mol) wurde mit DMF (5 Tropfen) behandelt und für 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert, und es wurde mit Toluol (2 × 50 ml) ein Azeotrop gebildet, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. Eine Lösung aus Ethyl-(S)-3-(4-aminophenyl)-2-(t-butoxycarbonylamino)propionat (130,8 g, 0,425 mol) in DCM (800 ml) wurde auf 0° abgekühll und mit NMM (56,0 ml, 0,51 mol) behandelt, für 5 Minuten gerührt, und anschließend wurde eine Lö sung des Säurechlorids (98,3 g, 0,468 mol) in DCM (200 ml) tropfenweise hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur unter 5° gehalten wurde. Die Reaktion wurde für 1 h gerührt, mit einer NaNCO3-Lösung (500 ml) abgestoppt, die organische Schicht wurde getrennt, mit einer NaHCO3-Lösung (500 ml), 10 % Zitronensäure-Lösung (500 ml) und einer NaHCO3-Lösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher rekristallisiert wurde (EtOAc/Hexan), um die Titelverbindung (140 g, 69 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 8,8 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,0 (3H, m), 3,4 (2H, b s), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 1,3 (9H, s), 1,25 (3H, t); m/z (ES+, 70V) 504 (MNa+).
  • ZWISCHENPRODUKT 15
  • Ethyl-(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoathydrochlorid
  • Eine Lösung der Verbindung des Zwischenprodukts 14 (70 g, 0,146 mol) in EtOAc (500 ml) und 1,4-Dioxan (50 ml) wurde mit einer Lösung aus HCl in EtOAc (500 ml, 3 M) behandelt und bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher mit Et2O zerrieben und anschließend rekristallisiert (EtOAc/Hexan) wurde, um die Titelverbindung (59,3 g, 92 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 11,10 (1H, s), 8,70 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,10 (3H, m), 3,10 (2H, m), 1,10 (3H, m); m/z (ES+, 70V) 382 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 16
  • 3-Ethoxyspiro[3.6]decan-1-on
  • Eine Lösung aus Cycloheptylcarbonylchlorid (10,0 g, 0,062 mol) und Ethoxyacetylen (40 Gew.-% Lösung in Hexanen, 6,0 g, 0,083 mol, 12 ml) in Diethylether (50 ml) wurde tropfenweise mit Triethylamin (20 ml, 0,14 mol) behandelt, und die Reaktion wurde für 5 d bei Raumtemperatur gerührt. Filtrieren und Konzentrieren des Filtrats in vacuo, gefolgt von einer Chromatographie (SiO2, 5:1 EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (10,5 g, 0,054 mol, 87 %). δH (CDCl3, 300K) 4,78 (1H, s), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,94-1,87 (2H, m), 1,83-1,77 (2H, m), 1,71-1,66 (2H, m), 1,63-1,52 (6H, m), 1,45 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V) 194,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 17
  • Spiro[3,6]decan-1,3-dion
  • Zwischenprodukt 16 (8,5 g, 0,044 mol) und 2 M Salzsäure (30 ml) wurden für 24 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt und in vacuo konzentriert, und der sich ergebende Feststoff wurde aus Diethylether rekristallisiert, um die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver (7,1 g, 0,043 mol, 95 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 4,58 (2H, s), 1,75-1,29 (12H, m); m/z (ES+, 70V) 166,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 18
  • 7-Acetyl-3-ethoxy-7-azaspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • Eine Lösung aus 1-Acetylpiperidin-4-carbonylchlorid (5,0 g, 26,4 mmol) und Ethoxyacetylen (4,0 g, 55,5 mmol) in THF (60 ml) wurde tropfenweise mit Triethylamin (7,6 ml, 55,0 mmol) behandelt. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 5 d vor dem Filtrieren und Konzentrieren des Filtrats in vacuo gerührt. Eine Chromatographie (SiO2, 100 % EtOAc bis 95:5 EtOAc:MeOH) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (3,97 g, 17,8 mmol, 67 %). δH (CDCl3, 300K) 4,79 (1H, s), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,87-3,81 (1H, m), 3,56-3,42 (3H, m), 2,02 (3H, s), 1,85-1,67 (4H, m), 1,39 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V) 223,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 19
  • 7-Acetyl-7-azaspiro[3.5]nonan-1,3-dion
  • Zwischenprodukt 18 (700 mg, 0,31 mmol) und Salzsäure (2 M, 5 ml) wurden bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Konzentrieren der sich ergebenden strohfarbenen Lösung in vacuo ergab die Titelverbindung als ein blassbraunes wasserlösliches Pulver (535 mg, 0,027 mmol, 87 %). m/z (ES+, 70V) 195,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 20
  • 3-Ethoxy-7-methoxyspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • wurde aus 4-Methoxycyclohexancarbonylchlorid (10 g, 52,1 mmol} und Ethoxyacetylen (7,5 g, 0,10 mol) gemäß dem Verfahren von Zwischenprodukt 1 hergestellt, um die Titelverbindung als ein annähernd 1:1 Gemisch der Isomere, als ein blassgelbes Öl (7,2 g, 34,4 mmol, 65 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 4,81-4,79 (1H, s), 4,22-4,20 (2H q, J 7,1 Hz), 3,34-3,32 (3H, s), 3,31-3,22 (1H, m), 2,04-1,56 (8H, m), 1,44-1,43 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V) 211,0 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 21
  • 7-Methoxyspiro[3.5]nonan-1,3-dion
  • Zwischenprodukt 20 (5,0 g, 23,9 mmol) und Salzsäure (2 M, 20 ml) wurden bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde anschließend mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Eine Rekristallisation aus Diethylether ergab die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver (4,06 g, 22,4 mmol, 94 %). δH (CDCl3, 300K) 3,81 (2H, s), 3,25 (4H, m), 1,96-1,90 (2H, m), 1,86-1,79 (2H, m), 1,73-1,66 (2H, m), 1,64-1,56 (2H, m); m/z (ES+, 70V) 182,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 22
  • Ethyl-(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoathydrochlorid
  • Ein Gemisch aus (2S)-2-amino-3-hydroxypropanoat (25 g, 238 mmol) und Acetylchlorid (34 ml, 476 mmol) in absolutem Ethanol (250 ml) wurde bei 50° für 18 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, bis das Volumen auf 100 ml reduziert war. Nach dem Abkühlen wurde der sich ergebende Niederschlag gesammelt, mit Ether und Hexan gewaschen, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (26,3 g, 65 %) zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 8,47 (3H, br s), 5,58 (1H, dd), 4,20 (2H, q), 4,08 (1H, t), 3,81 (2H, dd), 1,23 (3H, t).
  • ZWISCHENPRODUKT 23
  • Ethyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-hydroxypropanoat
  • Di-tert-Butyldicarbonat (10,26 g, 47 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch aus Zwischenprodukt 22 (7,98 g, 47 mmol) und NaHCO3 (8,70 g, 2,2 Äquiv.) in Dioxan/Wasser (1:1) (80 ml) hinzugefügt und für 4,5 h gerührt. Die Hauptmasse des Lösungsmittels wurde in vacuo entfernt, und die sich ergebende Aufschlämmung wurde mit EtOAc (150 ml) behandelt. Die anorganischen Bestandteile wurden durch Filtrieren mit EtOAc entfernt. Das Filtrat wurde mit 10 % aq. Zitronensäure (30 ml), Wasser (30 ml), gesättigtem aq. NaHCO3 (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (10,3 g, 94 %) hervorzubringen. δH (CDCl3) 5,45 (1H, br), 4,36 (1H, br), 4,26 (2H, q), 3,94 (2H, br m), 1,47 (9H, s), 1,28 (3H, t); m/z (ES+, 70V) 233 (MH+), 256 (MNa+).
  • ZWISCHENPRODUKT 24
  • Ethyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(methylsulfonyl)oxylpropanoat
  • Methansulfonylchlorid (730 μl, 9,43 mmol) wurde zu einer gerührten, mit einem Eisbad gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 23 (2,0 g, 8,5 mmol) und 4-Methylmorpholin (1,13 ml, 10,29 mmol) in trockenem DCM (30 ml) hinzugefügt und für 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde mit EtOAc (150 ml) behandelt. Die organischen Verbindungen wurden mit Wasser (40 ml), 10 % aq. Zitronensäure (20 ml), Wasser (20 ml), sat. aq. NaHCO3 (20 ml), Wasser (20 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um ein farbloses Glas hervorzubringen, welches beim Stehen erhärtete. Dieses wurde mit Hexan behandelt, und der Feststoff wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und unter einer N2-Atmosphäre getrocknet, um die Titelverbindung (2,45 g, 92 %) zu ergeben. δH (CDCl3) 5,38 (1H, br), 4,63 (3H, br m), 4,27 (2H, q), 3,03 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,33 (3H, t); m/z (ES+, 70V) 333 (MNa+).
  • ZWISCHENPRODUKT 25
  • Ethyl-(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-iodpropanoat
  • Zwischenprodukt 24 (1,0 g, 3,21 mmol) wurde in Aceton (10 ml) in einem mit Folie verschlossenen Kolben mit Natriumiodid (723 mg, 4,82 mmol) bei RT für 18 h gerührt. Das Aceton wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (30 ml) getrennt. Die organischen Verbindungen wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um ein gelbes Öl hervorzubringen. Dieses wurde durch eine Chromatographie (SiO2; 30 % Et2O/Hexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl hervorzubringen, welches zu einem weißen Feststoff (597 mg, 54 %) erhärtete. δH (CDCl3) 5,36 (1H, br), 4,50 (1H, brm), 4,27 (3H, m), 3,59 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,33 (3H, t); m/z (ES+, 70V) 365 (MNa+).
  • ZWISCHENPRODUKT 26
  • Ethyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(5-nitropyridin-2-yl)propanoat
  • Zinkstaub (Maschenzahl 100) (581 mg, 8,88 mmol) wurde unter einem Vakuum erhitzt und anschließend unter N2 abgekühlt. 1,2-Dibromethan (32 μl, 0,37 mmol) und trockenes THF (1 ml) wurde unter Erhitzen bis zum Sieden hinzugefügt. Das Erhitzen wurde gestoppt und das Gemisch für 1 min gerührt. Dieses Erhitzen und Rühren wurde noch zweimal wiederholt. TMSCI (66 μl 0,52 mmol) wurde hinzugefügt und bei 50° für ~ 10 min gerührt. Zwischenprodukt 25 (2,54 g, 7,40 mmol) in trockenem THF (4 ml) wurde hinzugefügt und bei ~ 35-40° für 40 Minuten gerührt. 2-Brom-5-nitropyridin (1,50 g, 7,30 mmol) und PdCl2(PPh3)2 (260 mg, 0,37 mmol) und trockenes THF (2 ml) wurden hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 35° für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc (150 ml) und sat. aq. NH4Cl (40 ml) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde wiederum mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, um ein dunkles strohfarbenes Öl hervorzubringen. Eine Aufreinigung durch eine Chromatographie (SiO2; 30-70 % Et2O/Hexan) brachte die Titelverbindung als ein gelbes Öl (1,52 g, 61 %) hervor. δH (CDCl3) 9,34 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,38 (1H, d), 5,58 (1H, br), 4,75 (1H, br m), 4,20 (2H, m), 3,47 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,23 (3H, t); m/z (ES+, 70V) 339 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 27
  • Ethyl-(2S)-3-(5-aminopyridin-2-yl)-2-f(tert-butoxycarbonyl)amino]propanoat
  • Eine gerührte Lösung des Zwischenprodukts 26 (1,16 g, 3,42 mmol) in absolutem EtOH (20 ml) wurde bei Atmosphärendruck mit 10 % Pd auf Aktivkohle (100 mg) für 3,5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch ein Celite-Kissen mit DCM entfernt. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Die rohe Titelverbindung wurde als ein strohfarbenes Öl (1,03 g, 98 %) erhalten und ohne weitere Aufreinigung verwendet. δH (CDCl3) 8,01 (1H, s), 6,92 (2H, s), 5,83 (1H, br), 4,59 (1H, br m), 4,13 (2H, m), 3,63 (2H, br), 3,15 (2H, br), 1,43 (9H, s), 1,21 (3H, t); m/z (ES+, 70V) 309 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 28
  • Ethyl-(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[5-(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoat
  • 3,5-Dichlorisonicotinoylchlorid (0,51 ml, 3,61 mmol) wurde zu einer gerührten, mit einem Eisbad gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 27 (1,06 g, 3,43 mmol) und trockenem Pyridin (0,55 ml) in trockenem DCM (20 ml) hinzugefügt und bei RT für 1 h gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rest in EtOAc (80 ml) gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml), Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na2SO4), gefiltert und in vacuo zu einem rotbraunen Glas konzentriert. Eine Chromatographie (Silikat, 75 % Et2O/DCM) brachte die Titelverbindung als einen bräunlichfarbenen Feststoff (1,25 g, 75 %) hervor. δH NMR (DMSO-d6) 8,69 (2H, s), 8,58 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,20 (1H, d), 4,26 (1H, m), 3,97 (2H, m), 2,93 (2H, m), 1,21 (9H, s), 1,01 (3H, t); m/z (ES+, 70V) 483 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 29
  • Ethyl-(2S)-2-amino-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoat
  • Acetylchlorid (6 ml) wurde zu absolutem EtOH (20 ml) hinzugefügt und für 15 min gerührt, auf RT abgekühlt, und anschließend wurde Zwischenprodukt 28 (2,74 g, 5,67 mmol) unter Rühren für 3,5 h hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der sich ergebende gelbe Rest wurde mit sat. Natriumbicarbonat (10 ml) und festem Natriumbicarbonat behandelt, bis er neutralisiert war. Eine Extraktion mit EtOAc (4 × 50 ml), Trocknen (Na2SO4) und Konzentrieren brachte die Titelverbindung als einen strohfarbenen Schaum (2,1 g, 97 %) hervor. δH (DMSO-d6) 8,67 (2H, s), 8,56 (1H, s}, 7,85 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,89 (2H, q), 3,57 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 1,73 (2H, br), 1,00 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 383 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 30
  • 3-Ethoxy-7,7-dioxo-7λ6-thiaspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • Eine Lösung aus 1,1-Dioxohexahydro-1λ6-thiopyran-4-carbonsäure (10,2 g, 57,3 mmol) [gemäß dem Verfahren von [Org. I Prep. Proc. Int. 1977, 94] hergestellt] und DMF (0,3 ml) in DCM (120 ml) bei RT wurde tropfenweise mit Oxalylchlorid behandelt, und die sich ergebende Aufschlämmung wurde für 3 d gerührt. Die Rohreaktion wurde anschließend in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches wiederum in THF (100 ml) gelöst wurde, mit Ethoxyacetylen (10 ml, 50 Gew.-%) und Triethylamin (10 ml) behandelt wurde, und die sich ergebende Aufschlämmung wurde für 10 d bei RT gerührt. Filtrieren und Konzentrieren des Filtrats in vacuo ergab ein Rohöl, welches durch eine Chromatographie (SiO2, 30 % EtOAc:Hexane) aufgereinigt wurde, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (8,9 g, 38,6 mmol, 67 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 4,88 (1H, s), 4,27 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,44-3,37 (2H, m), 3,13-3,05 (2H, m), 2,47-2,40 (2H, m), 2,35-2,29 (2H, m), 1,48 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 230,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 31
  • 3-Hydroxy-7,7-dioxo-7λ6-thiaspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • Zwischenprodukt 30 (8,6 g, 37,4 mmol) wurde mit 1 M HCl (100 ml) für 3 d gerührt und die sich ergebende Lösung in vacuo konzentriert. Der übrige Feststoff wurde mit EtOAc zerrieben, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff (5,1 g, 25,2 mmol, 68 %) zu ergeben. m/z (ES+, 70V) 202,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 32
  • 3-Ethoxyspiro[3.4]octa-2,6-dien-1-on
  • Eine Lösung aus Cyclopent-3-encarbonsäure (4,0 g, 36,0 mmol) und DMF (0,25 ml) in DCM (30 ml) bei 0° wurde tropfenweise mit Oxalylchlorid (3,5 ml, 39,0 mmol) behandelt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert, die restliche Aufschlämmung wurde mit Et2O (100 ml) verdünnt, und der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde mit Et2O (50 ml) verdünnt, mit Ethoxyacetylen (40 Gew.-% Lösung in Hexanen, 10 ml) behandelt, gefolgt von tropfenweise Triethylamin (6 ml, 44,0 mmol), und die Reaktion wurde für 7 d gerührt. Filtrieren und Konzentrieren des Filtrats in vacuo, gefolgt durch eine Chromatographie (SiO2, 5:1 EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (4,3 g, 73 %). m/z (ES+, 70V) 164,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 33
  • 3-Hydroxyspiro[3.4]octa-2,6-dien-1-on
  • Zwischenprodukt 32 (2,0 g, 12,0 mmol) und 2 M Salzsäure (5 ml) wurden für 24 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit EtOAc (25 ml) extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als ein blassbraunes Pulver (1,07 g, 7,9 mmol, 65 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 5,54 (4H, s), 4,57 (2H, s), 2,52 (2H, s). m/z (ES+, 70V) 136,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 34
  • 2-Cyclohexyl-3-triisopropylsilanyloxyspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 47 (5,6 g, 20 mmol) in t-Butylmethylether (50 ml) wurden Cyclohexylcarbonylchlorid (5,3 ml, 40 mmol) und Triethylamin (13 ml, 100 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 24 Stunden gerührt, abgekühlt und gefiltert, um das Triethylammoniumchlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und auf einem Silikatgel chromatographiert, mit mobiler Phase 3 % EtOAc in Hexan, um die Titelverbindung als ein braunes Öl (5,8 g, 74 %) hervorzubringen. m/z (ES+, 70V) 235,2 (MH+ der desilylierten Verbindung).
  • ZWISCHENPRODUKT 35
  • 2-Cyclohexylspiro[3.5]nonan-1,3-dion
  • Zwischenprodukt 34 wurde mit 5 Volumina 2 M Salzsäure für 14 Tage gerührt und in gleicher Weise wie Zwischenprodukt 4 aufgearbeitet, um die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff mit 40 % Ausbeute hervorzubringen. m/z (ES+, 70V) 235,0 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 36
  • 1-Butoxyprop-1-yn
  • Gemäß dem Verfahren von Nooi und Arens; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas; 78; 1959; 284-287, hergestellt.
  • ZWISCHENPRODUKT 37
  • 1-Butoxypent-1-yn
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 36, aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • ZWISCHENPRODUKT 38
  • 3-Butoxy-2-methylspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 1, aus Zwischenprodukt 36 mit 23 % Ausbeute hergestellt. δH (CDCl3) 4,34 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,77-1,25 (17H, m), 1,00 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ES+, 70V) 223,0 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 39
  • 3-Butoxy-2-propylspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 1, aus Zwischenprodukt 37 mit 67 % Ausbeute hergestellt. δH (CDCl3) 4,31 (2H, t, J 6,4 Hz), 2,07 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,80-1,40 (13H, m), 1,00 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 251,1 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 40
  • 2-Methylspiro[3.5]nonan-1,3-dion
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 2, aus Zwischenprodukt 38 mit 90 % Ausbeute hergestellt. δH (DMSO-d6) 1,56 (10H, m), 1,37 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 166,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 41
  • 2-Propylspiro[3.5]nonan-1,3-dion
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 2, aus Zwischenprodukt 39 mit 64 % Ausbeute hergestellt. δH (DMSO-d6) 1,82 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,58 (8H, m), 1,41 (2H, m), 1,39 (2H, q, J 7,4 Hz), 0,85 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 195,1 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 42
  • 3-Butoxy-2-methyl-7-oxaspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 1, aus Zwischenprodukt 36 mit 48 % Ausbeute hergestellt. δH (CDCl3) 4,30 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,76 (4H, m), 1,70 (6H, m), 1,63 (3H, s), 1,36 (2H, m), 0,92 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ES+, 70V) 225,0 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 43
  • 3-Butoxy-2-propyl-7-oxaspiro[3.5]non-2-en-1-on
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 1, aus Zwischenprodukt 37 mit 79 % Ausbeute hergestellt. δH (CDCl3) 4,33 (2H, t, J 6,4 Hz), 3,81 (4H, m), 2,09 (2H, t, J 7,7 Hz), 1,81 (6H, m), 1,50 (4H, m), 1,00 (3H, t, J 7,4 Hz), 0,94 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 253,0 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 44
  • 2-Methyl-7-oxaspiro[3.5]nonan-1,3-dion
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 2, aus Zwischenprodukt 42 mit 51 % Ausbeute hergestellt. δH NMR (DMSO-d6) 3,67 (4H, m), 1,68 (4H, m), 1,40 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 168,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 45
  • 2-Propyl-7-oxaspiro[3.5]nonan-1,3-dion
  • In gleicher Weise wie Zwischenprodukt 2, aus Zwischenprodukt 43 mit 79 % Ausbeute hergestellt. m/z (ES+, 70V) 196,9 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 46
  • 4-Brommethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen
  • Gemäß dem Verfahren von Sakamoto F., Ikeda S. und Tsukamoto G., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 2241-2248 hergestellt.
  • ZWISCHENPRODUKT 47
  • Ethyl-(2S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propanoat
  • Zwischenprodukt 14 (500 mg, 1,04 mmol) und mCPBA (493 mg, 2,0 mmol) in DCM (10 ml) wurden zusammen bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Danach wurde Natriumsulfit (10 % Lösung in Wasser, 20 ml) unter Rühren für 5 min hinzugefügt, bevor zwischen DCM (50 ml) und Natriumbicarbonatlösung (50 ml) getrennt wurde. Die organischen Verbindungen wurden mit Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und Wasser (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo reduziert. Der sich ergebende orangenfarbene Feststoff wurde aus EtOAc/Hexan rekristallisiert, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver (350 mg) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 7,78 (2H, s), 6,78 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,46 (2H, d, J 8,4 Hz), 3,55 (1H, m), 3,36 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,31 (1H, dd, J 5,8 Hz, 13,8 Hz), 2,31 (1H, dd, J 13,6, 8,9 Hz), 0,60 (9H, s), 0,43 (3H, t, 3H).
  • Zwischenprodukt 48
  • (S)-2-Amino-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propionsäureethylester
  • Zwischenprodukt 47 (330 mg, 0,55 mmol) und HCl in EtOAc (2,6 M) wurden zusammen bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wurde der gebildete Niederschlag abgefiltert, mit Et2O (3 × 50 ml) gewaschen und anschließend durch Trennen zwischen EtOAc (50 ml) und Natriumbicarbonatlösung (50 ml) basisch gemacht. Die organischen Verbindungen wurden getrocknet (MgSO4) und in vacuo reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (185 mg) zu ergeben. δH (CD3OD) 8,40 (2H, s), 7,43 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J 8,6 Hz), 3,98 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,85 (2H, m), 1,04 (3H, t, J 7,1 Hz).
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • Ethyl-(2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cycfobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propanoat
  • Eine Lösung aus 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenon (57 mg, 0,51 mmol) [gemäß dem Verfahren von Wasserman, H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973) hergestellt wurde] und dem Ethylester (164 mg, 0,51 mmol), welcher gemäß dem Verfahren, welches zum Herstellen von Zwischenprodukt 7 verwendet wurde, in 1,2-Dichlorethylen (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde chromatographiert (SiO2, EtOAc), was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (188 mg, 0,45 mmol, 89 %) hervorbrachte. δH (CDCl3, 300K) 9,92 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,60 (1H, d, J 8,6 Hz), 8,04 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,82 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,47 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,31 (1H, s), 4,30-4,21 (1H, m), 3,68-3,63 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J 13,6, 9,4 Hz), 2,95 (1H, dd, J 5,0, 13,6 Hz), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 418,1 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • (2S)-2-[(4,4-Dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-yloxy)phenyl]propansäure
  • Die Verbindung des Referenzbeispiels 1 (127 mg, 0,31 mmol) in THF (5 ml) wurde auf einmal mit LiOH·H2O (13 mg, 0,32 mmol) in H2O (1 ml) behandelt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde anschließend durch das Hinzufügen von HOAc (Eisessig, 1 ml) abgestoppt, und die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt. Anschließend wurde Wasser (10 ml) zu dem restlichen Schaum hinzugefügt und kräftig gerührt, um die Bildung eines Niederschlags zu bewirken. Der Niederschlag wurde anschließend durch eine Vakuumfiltration gesammelt, und der Rest wurde mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen. Trocknen unter Vakuum ergab die Titelverbindung als einen feinen weißen Feststoff (108 mg, 0,27 mmol, 88 %). δH (DMSO-d6, 300K) 9,67 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,51 (1H, d, J 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,86 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,50 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,17 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,34 (1H, s), 4,18-4,14 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 4,9, 13,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J 13,9, 9,3 Hz), 1,06 (3H, s), 0,99 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 404,1 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • Ethyl-(2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl)amino]-3-[4-([2,6]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • Eine Lösung aus 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenon (58 mg, 5,1 mmol) und Zwischenprodukt 12 (1,01 g, 2,7 mmol) in DCM (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde chromatographiert (SiO2; EtOAc), was die Titelverbindung als ein weißes Pulver (990 mg, 2,3 mmol, 88 %) hervorbrachte. δH (CDCl3, 300K) 9,33 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,69 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,63 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J 5,9, 0,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J 5,7, 1,3 Hz), 7,85-7,80 (3H, m), 7,31-7,22 (4H, m), 4,39 (1H, s), 4,24-4,21 (1H, m), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J 13,8, 5,6 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,8, 9,0 Hz), 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,11 (3H, s), 1,05 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 431,1 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 4
  • Ethyl-(2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Einer Lösung aus 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenon (58 mg, 0,52 mmol) [gemäß dem Verfahren von Wasserman, H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-455 (1973) hergestellt] und der freien Base des Zwischenprodukts 15 (200 mg, 5,2 mmol) in DCM (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde chromatographiert (SiO2; EtOAc), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (230 mg, 0,48 mmol, 93 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 8,48 (2H, s), 8,10 (1H, s), 7,51 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,04 (2H, d, 8,2 Hz), 5,91 (1H, s), 4,43 (1H, s), 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 3,05 (1H, dd, J 14,0, 5,8 Hz), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,15 (3H, s), 1,14 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 476,0 und 478,0 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 5
  • Ethyl-(2S)-2-[(4R,S)-4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl]amino-3-[4-([2,7]napthyridin-1-yloxy)phenyl]propanoat
  • Eine Lösung aus Zwischenprodukt 2 (300 mg, 2,1 mmol) und dem Ethylester von Zwischenprodukt 7 (724 mg, 2,14 mmol) in DCM (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit DCM (30 ml) und destilliertem Wasser (20 ml) verdünnt und nacheinander mit 1 M wässriger Salzsäure (30 ml), Wasser (30 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Der restliche Schaum wurde chromatographiert (SiO2; EtOAc), um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (827 mg, 1,8 mmol, 84 %) als ein annähernd 1:1 Gemisch der Diastereomere zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 9,72 (1H, s), 8,71 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,04 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,22-7,12 (5H, m), 5,80 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,57 (1H, s), 4,28-4,20 (3H, m), 3,25-3,07 (2H, m), 1,57-1,21 (7H, m), 1,18 und 1,17 (3H, s), 0,84-0,78 (3H, m). m/z (ES+, 70V) 460,1 (MH+) und 482,0 (MNa+).
  • BEISPIEL 1
  • Ethyl-(2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • aus 1-Keto-3-hydroxyspiro[3.5]non-2-en (400 mg, 2,6 mmol) [gemäß dem Verfahren von Wasserman, H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-455 (1973) hergestellt] und dem freien Amin des Zwischenprodukts 15 (400 mg, 1,04 mmol) in gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 5 hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (512 mg, 0,99 mmol, 95 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 10,86 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,34 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,36 (1H, s), 4,20-4,11 (3H, m), 3,13 (1H, dd, J 13,8, 5,3 Hz), 3,00 (1H, dd, J 9,2, 13,8 Hz), 1,67-1,19 (10H, m), 1,17 (3H, t, J 4,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 516,0 und 518,0 (MH+).
  • BEISPIEL 2
  • (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 1 (700 mg, 1,36 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen feinen weißen Feststoff (627 mg, 1,28 mmol, 95 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 360K) 10,54 (1H, s), 8,73 (2H, s), 7,81 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,39 (1H, s), 4,12-4,05 (1H, m), 3,19 (1H, dd, J 13,9, 5,1 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,9, 8,8 Hz), 1,94-1,24 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 488,0 und 490,0 (MH+).
  • BEISPIEL 3
  • Ethyl-(2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]-naphthyridin-1-yl)oxylphenyl}propanoat
  • aus 1-Keto-3-hydroxyspiro[3.5]non-2-en (400 mg, 2,6 mmol) und Zwischenprodukt 9 (400 mg, 1,14 mmol) in gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 5 hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (497 mg, 1,02 mmol, 89 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 9,62 (1H, s), 8,72 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,99 (1H, d, J 8,6 Hz}, 7,73 (1H, dd, J 5,7, 0,9 Hz), 7,37-7,34 (3H, m), 7,28-7,24 (2H, m), 4,42 (1H, s), 4,26-4,18 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J 14,0, 5,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J 14,0, 9,1 Hz), 2,42 (3H, s), 1,72-1,55 (10H, m), 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 486,1 (MH+).
  • BEISPIEL 4
  • (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]-naphthyridin-1-yl)oxylphenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 3 (300 mg, 0,62 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen feinen weißen Feststoff (237 mg, 0,52 mmol, 84 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 360K) 9,62 (1H, s), 8,72 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,82 (1H, d, J 6,3 Hz), 7,73 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,35 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,7 Hz), 4,39 (1H, s), 4,12 (1H, dd, J 8,7, 13,2 Hz), 3,34-3,12 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,72-1,53 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 458,0 (MH+).
  • BEISPIEL 5
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung, welche die Verbindung aus Beispiel 1 (500 mg, 0,97 mmol) und Triethylamin (2 Äq., 270 μl) in THF (10 ml) bei 0° enthielt, wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Brom (1,1 Äq., 170 mg) in THF (5 ml) behandelt. Nach 20 min wurde die Reaktion vor der Verdünnung mit EtOAc (100 ml) auf Raumtemperatur erwärmt. Das Rohreaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Der restliche Schaum wurde chromatographiert (SiO2; EtOAc), um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (511 mg, 0,86 mmol, 95 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 8,48 (2H, s), 8,05 (1H, s br), 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,81 (1H, d br, J 8,3 Hz), 4,98-4,91 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,21 (2H, d, J 5,3 Hz), 1,70-1,66 (4H, m), 1,53-1,44 (4H, m), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,20-1,16 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 597,9 und 595,0 (MH+).
  • BEISPIEL 6
  • (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pbenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 5 (511 mg, 0,86 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 (1,3 Äq., 50 mg) hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (421 mg, 0,74 mmol, 87 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 10,34 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,53 (2H, s br), 7,26 (2H, d, J 8,26 Hz), 4,67 (1H, m), 3,26-3,22 (1H, m), 3,13-3,08 (1H, m), 1,67-1,21 (10H, m). δC (DMSO-d6, 300K) 23,86, 25,30, 30,75, 37,79, 57,98, 61,94, 67,02, 119,73, 128,47, 130,38, 133,46, 136,86, 142,85, 148,10, 160,11, 171,80, 173,96, 186,93. m/z (ES+, 70V) 569,9 und 567,9 (MH+).
  • BEISPIEL 7
  • Ethyl-(2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(2,7)naphthyridin-1-yloxy]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung aus dem Ethylester des Zwischenprodukts 7 (565 mg, 1,68 mmol) und 1-Keto-3-hydroxyspiro[3.5]-non-2-en (280 mg, 1,84 mmol) in DCM (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Konzentrieren in vacuo und Chromatographie (SiO2; EtOAc), um die Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver (730 mg, 1,55 mmol, 92 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 9,82 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,14 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,64 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,25-7,17 (6H, m), 5,77 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,60 (1H, s), 4,25 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,30 (1H, dd, J 5,5 Hz, 13,9 Hz), 3,18 (1H, dd, J 5,5 Hz, 13,9 Hz), 1,84-1,53 (10H, m), 1,35 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 472,1 (MH+).
  • BEISPIEL 8
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(2,7)-naphthyridin-1-yloxy]phenyl}propanoat
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung aus Beispiel 7 (300 mg, 0,637 mmol) und Triethylamin (1,2 Äq., 100 μl) bei 0° wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Brom in DCM (2 % Gew./Vol., 2,1 ml, 1,2 Äq.) behandelt. Nach 12 h wurde die Reaktion mit DCM (50 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Der restliche Schaum wurde mit Diisopropylether zerrieben, und der sich ergebende Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver (325 mg, 0,59 mmol, 95 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 9,83 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,16 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,69 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,32 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (4H, s), 5,87 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,10-5,03 (1H, m), 4,30 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,38-3,32 (2H, m), 1,85-1,69 (4H, m), 1,67-1,50 (6H, m), 1,36 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 552,0 (MH+).
  • BEISPIEL 9
  • (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(2,7)naphthyridin-1-yloxy]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 8 (220 mg, 0,40 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (125 mg, 0,24 mmol, 60 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 9,27 (1H, s), 8,88 (1H, d, J 9,4 Hz), 8,83 (1H, d, J 5,4 Hz), 8,12 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,90 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,55 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,38 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,83-4,79 (1H, m), 3,08-3,03 (2H, m), 1,80-1,37 (8H, m), 1,19-1,12 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 523,9 (MH+).
  • BEISPIEL 10
  • Ethyl-(2S)-2-[(3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • aus 7-Oxaspiro[3.5]nonan-1,3-dion (1,2 g, 7,8 mmol) und dem freien Amin des Zwischenprodukts 15 (2,67 g, 7,0 mmol) in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 5 hergestellt, um die Titelverbindung (3,31 g, 6,38 mmol, 91 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 8,61 (1H, s), 8,33 (2H, s), 7,41 (2H, d, J 5 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,30 (1H, s br), 4,35 (1H, s), 4,11 (2H, q, J 7,1 Hz) und (1H, m verdeckt), 5,72 (4H, m), 3,07 (1H, dd, J 14,0, 5,0 Hz), 2,94 (1H, dd, J 14,0, 6,6 Hz), 1,75-1,66 (2H, m), 1,55-1,48 (2H, m), 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 517,9 (MH+).
  • BEISPIEL 11
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-brom-3-oxo-7-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichtorisonicotinoyl)amino]phenyt}propanoat
  • Eine Lösung aus der Verbindung aus Beispiel 10 (1,64 g, 3,17 mmol) und Triethylamin (0,69 g, 970 μl, 6,8 mmol) in THF (15 ml) bei 0° wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Brom (560 mg, 3,1 mmol) in THF (2 ml) behandelt. Nach 1 h wurde der sich ergebende Niederschlag durch Filtrieren entfernt, mehrere Male mit kaltem EtOAc gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (1,53 g, 2,56 mmol, 81 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 10,90 (1H, s), 9,07 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,81 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,85-4,80 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,81-3,76 (2H, m), 3,63-3,58 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J 13,8, 4,8 Hz), 3,05 (1H, dd, J 13,8, 9,4 Hz), 2,07-1,94 (2H, m), 1,52-1,49 (1H, m), 1,34-1,31 (1H, m), 1,24 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 597,9 und 599,9 (MH+).
  • BEISPIEL 12
  • (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 11 (575 mg, 0,96 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (283 mg, 0,50 mmol, 52 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 10,88 (1H, s), 8,98 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,81 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,78-4,72 (1H, m), 3,82-3,75 (2H, m), 3,64-3,54 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J 13,9, 4,5 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,8, 9,5 Hz), 2,08-1,93 (2H, m), 1,52-1,48 (1H, m), 1,30-1,26 (1H, m). m/z (ES+, 70V) 569,9 und 571,9 (MH+).
  • BEISPIEL 13
  • Methyl-(2S)-2-{(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-bipheny]-4-yl)propanoat
  • Zu einer Lösung aus Methyl-(2S)-2-amino-3-(2,6-dimethyloxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat (0,80 g; 2,5 mmol) in DCM (10 ml) bei Raumtemperatur wurde 1-Keto-3-hydroxyspiro[3.5]non-2-en (0,38 g, 2,5 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 48 h gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde durch eine Säulenchromatographie (SiO2; EtOAc) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,05 g, 92 %) zu ergeben. δH (CDCl3) 7,32-7,26 (3H, m), 7,12 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,90 (1H, br d, J 8,2 Hz), 4,60 (1H, s), 4,33 (1H, br), 3,86 (3H, s), 3,73 (6H, s), 3,30 (1H, dd, J 13,9, 5,3 Hz), 3,13 (1H, dd, J 13,9, 6,3 Hz), 1,82-1,33 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 450,1 (MH+).
  • BEISPIEL 14
  • (2S)-2-{(3-Oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 13 (0,40 g, 0,9 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,19 g, 45 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 8,25 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,29-7,19 (3H, m), 7,07 (2H, d, J 7,9 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,32 (1H, s), 4,11 (1H, br), 3,61 (6H, s), 3,18 (1H, dd, J 13,7, 4,7 Hz), 2,93 (1H, dd, J 13,7, 9,9 Hz), 1,67-1,16 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 436,1 (MH+).
  • BEISPIEL 15
  • Methyl-(2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat
  • Zu einer gekühlten Lösung (0-5°) der Verbindung aus Beispiel 13 (0,42 g, 0,93 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,03 mmol) in THF (10 ml) wurde eine Lösung aus Brom (0,16 g, 1,0 mmol) in DCM (1 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 h vor dem Trennen zwischen EtOAc (100 ml) und Natriumhydrogensulfit (100 ml, 5 % aq.) gerührt. Die organischen Verbindungen wurden getrennt, mit Wasser (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und in vacuo konzentriert, um das Rohprodukt als einen blassgelben Schaum zu ergeben. Eine Säulenchromatographie (SiO2; 1:1 EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,45 g, 92 %). δH (CDCl3) 7,32-7,26 (3H, m), 7,13 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,66 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,80 (1H, br d, J 8,6 Hz), 5,15-5,08 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,73 (6H, s), 3,35 (1H, d, J 10,0 Hz), 3,31 (1H, d, J 4,9 Hz), 1,80-1,33 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 529,0 und 530,0 (MH+).
  • BEISPIEL 16
  • (2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 15 (0,36 g, 0,7 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,23 g, 58 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 8,83 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,24-7,20 (2H, m), 7,10 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,83-4,77 (1H, br), 3,61 (6H, s), 3,25 (1H, dd, J 13,8, 9,8 Hz), 2,95 (1H, dd, J 13,8, 10,3 Hz), 1,78-1,35 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 516,0 und 517,0 (MH+).
  • BEISPIEL 17
  • Ethyl-(2S)-2-[(3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • aus Zwischenprodukt 17 (400 mg, 2,4 mmol) und dem freien Amin des Zwischenprodukts 15 (920 mg, 2,4 mmol) in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 5 hergestellt, um die Titelverbindung (1,1 g, 20,7 mmol, 86 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 8,57 (2H, s), 8,28 (1H, s), 7,61 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,76 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,33-4,23 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J 5,3, 14,0 Hz), 3,12 (1H, dd, J 5,7, 13,9 Hz), 1,95-1,89 (2H, m), 1,79-1,70 (4H, m), 1,71-1,50 (6H, m), 1,36 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 530,0 (MH+).
  • BEISPIEL 18
  • (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 17 (257 mg, 0,57 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (257 mg, 0,51 mmol, 89 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 10,83 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,39 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,30 (1H, s), 4,12-3,98 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J 13,9, 5,2 Hz), 2,97 (1H, dd, J 13,8, 9,5 Hz), 1,85-1,78 (1H, m), 1,77-1,38 (11H, m). m/z (ES+, 70V) 502,0 (MH+).
  • BEISPIEL 19
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 17 (988 mg, 1,87 mmol) und Triethylamin (520 μl, 3,7 mmol) in THF (20 ml) bei 0° wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Brom (330 mg, 2,1 mmol) in THF (2 ml) behandelt. Nach 1 h wurde das Rohreaktionsgemisch mit EtOAc (50 ml), gesättigtem wässrigen NaHCO3 (15 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (15 ml) verdünnt, und das Rohprodukt wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), in vacuo konzentriert, und der Rohrest wurde chromatographiert (SiO2; 1:1 EtOAc:Hexane), um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (965 mg, 1,58 mmol, 85 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 8,61 (2H, s), 8,45 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,63 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,2 Hz), 5,91 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,05-5,00 (1H, m), 4,30 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,30 (2H, d, J 5,4 Hz), 1,98-1,90 (2H, m), 1,89-1,60 (10H, m), 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 609,9 und 611,9 (MH+).
  • BEISPIEL 20
  • (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 19 (560 mg, 0,92 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (412 mg, 0,71 mmol, 77 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 380K) 10,40 (1H, s), 8,67 (2H s), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,52 (1H, br s), 3,22 (1H, dd, J 14,1, 5,3 Hz), 3,11 (1H, dd, J 13,9, 8,0 Hz), 1,82-1,29 (12H, m). m/z (ES+, 70V) 589,1 und 583,9 (MH+).
  • BEISPIEL 21
  • Ethyl-(2S)-2-[(3-oxo-7-acetylazaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • aus Zwischenprodukt 19 (150 mg, 0,77 mmol) und dem freien Amin des Zwischenprodukts 15 (150 mg, 0,39 mmol) in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 5 hergestellt, um die Titelverbindung (143 mg, 0,26 mmol, 67 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 10,89 (1H, s), 8,89 (2H, s), 8,55-8,48 (1H, m), 7,58 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,9 Hz), 4,47 (1H, s), 4,29-4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,76-3,72 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J 13,8, 5,2 Hz), 3,01-2,89 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,90-1,37 (6H, m), 1,21 (3H, q, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 559,0 (MH+).
  • BEISPIEL 22
  • (2S)-2-[(3-Oxo-7-acetylazaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 21 (200 mg, 0,35 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (91 mg, 0,16 mmol, 46 %) zu ergeben. δH (CD3OD, 300K) 8,90 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,30 (2H, J 8,2 Hz), 4,49 (1H, s), 4,33-4,27 (2H, m), 3,85-3,77 (1H, m), 3,57-3,45 (1H, m), 3,37-3,31 (1H, m), 3,20-3,11 (1H, m), 3,05-2,99 (1H, m), 2,11 (3H, s), 1,97-1,52 (4H, m). m/z (ES+, 70V) 531,0 (MH+).
  • BEISPIEL 23
  • Ethyl-(2S)-2-[(7-methoxy-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • aus Zwischenprodukt 21 (500 mg, 2,77 mmol) und dem freien Amin des Zwischenprodukts 15 (980 mg, 2,6 mmol) in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 5 hergestellt, um die Titelverbindung als ein untrennbares 1:1 Gemisch der Isomere (1,23 g, 2,25 mmol, 87 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K, 2 Isomere) 9,12/8,99 (1H, s), 8,51/8,50 (2H, s), 7,59/7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,21/5,98 (1H, d, J 7,9 Hz/7,6 Hz), 4,46/4,43 (1H, s), 4,29/4,10 (3H, m), 3,13-3,08 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,30/3,29 (3H, s), 3,23-3,18 (1H, m), 3,13-3,08 (1H, m), 1,97-1,58 (8H, m), 1,35-1,34 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 546,0 (MH+).
  • BEISPIEL 24
  • (2S)-2-[(7-Methoxy-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 23 (950 mg, 1,7 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver, als ein annähernd 1:1 Gemisch der Isomere (812 mg, 1,57 mmol, 92 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 10,57 (1H, s), 8,73 (2H, s), 7,93 (1H, br s), 7,56 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,29-7,21 (2H, m), 4,37 (1H, s), 4,08-4,04 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,21-3,02 (2H, m), 1,92-1,34 (8H, m). m/z (ES+, 70V) 518,0 (MH+).
  • BEISPIEL 25
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-brom-7-methoxy-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 19, aus der Verbindung aus Beispiel 23 (1,0 g, 1,83 mmol) und Brom (322 mg, 2,0 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein Pulver (778 mg, 1,24 mmol, 70 %) zu ergeben. [Eine Trennung der Isomere in diesem Stadium wurde chromatographisch erreicht (SiO2; 1:1:EtOAc:Hexane bis 100 % EtOAc)]. δH (CDCl3, 300K, schnell eluierendes Isomer) 10,65 (1H, s), 10,74 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,58 (2H, s), 7,36 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J 8,6 Hz), 4,54-4,48 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,03-2,98 (1H, m), 3,00 (3H, s), 2,78 (1H, dd, J 13,9, 10,0 Hz), 1,18-1,65 (2H, m), 1,61-1,44 (4H, m), 1,18-1,15 (1H, m), 0,92 (1H, m). m/z (ES+, 70V) 625,9 (MH+).
  • BEISPIEL 26
  • (2S)-2-[(2-Brom-7-methoxy-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 25 (650 mg, 1,04 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (512 mg, 0,86 mmol, 83 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 10,86 (1H, s), 9,11 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,81 (2H, s), 7,50 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,96-4,92 (1H, br s), 3,13 (1H, dd, J 13,8, 4,5 Hz), 2,94 (1H, dd, J 13,6, 8,7 Hz), 1,22 (3H, s), 1,14 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 597,9 (MH+).
  • BEISPIEL 27
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxy]phenyl}propanoat
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 3 (0,54 g, 1,1 mmol) in THF (10 ml) bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) und eine Lösung aus Brom (224 mg, 1,4 mmol) in DCM (1 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und anschließend zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) getrennt. Die organischen Verbindungen wurden abgetrennt, mit Natriumhydrogensulfit (2 × 50 ml, 5 aq.), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchromatographie (SiO2; EtOAc) unterzogen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,46 g, 73 %) zu ergeben, δH (CDCl3) 9,75 (1H, s), 8,69 (2H, d, J 5,9 Hz), 7,64 (2H, d, J 6,0 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,2 Hz), 5,89 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,06 (1H, dt, J 5,4, 8,2 Hz), 4,30 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,35 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,84-1,33 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 566,1 und 567,1 (MH+).
  • BEISPIEL 28
  • (2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxy]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 27 (0,32 g, 0,6 mmol) wurde in einer gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,20 g, 66 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 9,61 (1H, s), 8,88 (1H, d, J 9,5 Hz), 8,72 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,35 (3H, c), 7,24 (2H, d, J 8,6 Hz), 4,77 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J 13,7, 4,70 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,7, 10,4 Hz), 2,49 (3H, s), 1,78-1,12 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 537,1 und 538,1 (MH+).
  • BEISPIEL 29
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (366 mg, 0,71 mmol) in THF (25 ml) bei Raumtemperatur, wurde portionsweise mit N-Chlorsuccinimid (100 mg, 0,75 mmol) behandelt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus EtOAc (150 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde extrahiert und mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2; 70 EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (312 mg, 0,56 mmol, 80 %). δH (CDCl3) 8,50 (2H, s), 7,73 (1H, s), 7,53 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,88-4,81 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,21-3,16 (2H, m), 1,79-1,65 (4H, m), 1,51-1,36 (6H, m), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 550,0 (MH+).
  • BEISPIEL 30
  • (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro(3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 29 (300 mg, 0,54 mmol) mit Lithiumhydroxid (60 mg, 1,4 mmol) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 ergab die Titelverbindung. δH (DMSO-d6, 390K) 10,44 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 8,05-7,85 (1H, s br), 7,54 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,8 Hz), 4,60-4,49 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 14,0, 5,3 Hz), 3,04 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 1,80-1,21 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 521,9, 525,9 (MH+).
  • BEISPIEL 31
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-iod-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (1,0 g, 1,9 mmol) in THF (10 ml) bei Raumtemperatur wurde in einer Portion N-Iodsuccinamid (460 mg, 2,0 mmol) hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch in vacuo konzentriert, und die Reste wurden mit einem Gemisch aus Ether (10 ml) und Wasser (10 ml) zerrieben, gefiltert und mit Ether und Wasser gewaschen. Eine Trocknen im Trockenschrank ergab die Titelverbindung (802 mg, 66 %) als einen gelben Feststoff. δH (DMSO-d6) 8,90 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,91 (1H, m), 4,20 (2H, q J 7,1 Hz), 3,30-3,00 (2H, m), 1,80-1,24 (10H, m), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 642,0 (MH+).
  • BEISPIEL 32
  • Ethyl-(2S)-3-4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • Ein Gemisch aus der Verbindung aus Beispiel 31 (1,0 g, 1,6 mmol), 10 % Palladium auf Aktivkohle (15 mg), Triphenylphosphin (100 mg, 0,32 mmol), Kupfer-(1)-iodid (30 mg, 0,16 mmol) und 3-Pyridyltributylzinnhydrid (560 μl 1,7 mmol) in DMF (10 ml) wurde auf 100° unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo durch Verdampfung entfernt, und der Rest wurde mit einer Säulenchromatographie (SiO2; 666:333:1 EtOAc:Hexan:Triethylamin) aufgereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (378 mg, 41 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 8,76 (2H, s), 8,60 (1H, m), 8,30 (2H, br s), 7,94 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,54 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,10 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,34 (1H, m), 4,24 (2H, q, J 5,3 Hz), 3,25-2,95 (2H, m), 1,86-1,40 (10H, m), 1,26 (3H, t, J 5,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 593,0 (MH+).
  • BEISPIEL 33
  • (2S)-3-{4-(3,5-Dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino]propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 32 wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (76 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 400K) 10,28 (1H, s), 8,66 (2H, s), 8,59 (1H, s), 8,34 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,24 (4H, m), 4,28 (1H, m), 3,25-3,07 (2H, m), 1,90-1,50 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 565,0 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 6
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(2-iod-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino)propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 31, aus der Verbindung aus Referenzbeispiel 4 hergestellt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (72 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 9,17 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,94 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,25-3,00 (2H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,12 (3H, s), 1,03 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 601,8 (MH+).
  • BEISPIEL 34
  • (2S)-2-[(2-Iod-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 31 wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (98 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 10,87 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 9,3 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,87 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,02 (1H, m), 1,70-1,25 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 613,8 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 7
  • (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(2-iod-4,4-dimethyl-3-oxo-cyclobut-1-enylamino)propansäure
  • Die Verbindung aus Referenzbeispiel 6 wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (95 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 10,87 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 9,3 Hz), 8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,88 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,04 (1H, m), 1,12 (3H, s), 1,01 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 573,8 (MH+).
  • BEISPIEL 35
  • Ethyl-(2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoy)amino]pyridin-2-yl}-2-[(3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]propanoat
  • Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 29 (470 mg, 1,22 mmol) in DCM (10 ml) wurde Spiro[3.5]nonan-1,3-dion (187 mg, 1,23 mmol) hinzugefügt und für 18 h gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch eine Chromatographie (Silikat, 3 – 4 % MeOH/DCM) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (610 mg, 96 %) hervorzubringen. δH NMR (DMSO-d6) 8,81 (2H, s), 8,70 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,32 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,23 (2H, m), 1,53 (8H, br), 1,37 (2H, br), 1,17 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 517 (MH+).
  • BEISPIEL 36
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-brom-3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoat
  • Eine Lösung aus NBS (169 mg, 0,94 mmol) in trockenem DCM (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 35 (490 mg, 0,94 mmol) in DCM (10 ml) bei 0°C (Eiswasserbad) hinzugefügt. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft, und der Rest wurde zwischen Et2O (80 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) getrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde wiederum mit Et2O (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit Wasser (2 × 10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, und der Rest wurde durch eine Chromatographie (Silikat, 50-80 % Et2O/Hexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen Glasschaum (501 mg, 88 %) zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 11,17 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,34 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 4,20 (2H, q), 3,39-3,20 (2H, brm), 1,73 (1H, m), 1,57 (8H, br), 1,34 (1H, br), 1,22 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 596,0 (MH+).
  • BEISPIEL 37
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-brom-3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoathydrochlorid
  • Die Verbindung aus Beispiel 36 (300 mg, 0,50 mmol) wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, und HCl-Gas wurde für eine kurze Zeit hindurchgeblasen. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Et2O gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (155 mg, 48 %) zu ergeben, δH NMR (DMSO-d6) 11,32 (1H, s), 8,84 (2H, s), 8,81 (1H, s), 8,13 (1H, d), 7,43 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 4,19 (2H, q), 3,39 (1H, m), 3,28 (1H, m), 1,74 (1H m), 1,57 (8H, br), 1,35 (1H, br), 1,22 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 631 (MH+).
  • BEISPIEL 38
  • (2S)-2-[(2-brom-3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 36 (370 mg, 0,62 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (200 mg, 56 %) als hellgelben Feststoff zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 11,16 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,35 (1H, d), 5,00 (1H, dd), 2,76 (2H, brm), 1,55 (8H, m), 1,27 (1H, br), 1,12 (1H, br). m/z (ES+, 70V) 568 (MH+).
  • BEISPIEL 39
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-chlor-3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoat
  • Eine Lösung aus NCS (247 mg, 1,85 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde zu einer gerührten (mit einem Eiswasserbad gekühlten) Lösung der Verbindung aus Beispiel 35 (800 mg, 1,54 mmol) in THF (10 ml) und DCM (10 ml) hinzugefügt. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft, und der Rest wurde zwischen Et2O (250 ml) und gesättigtem Natriumbicarboat (30 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, und der Rest wurde durch eine Chromatographie (Silikat, 70-100 % Et2O/Hexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (620 mg, 72 %) zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 8,96 (2H, s), 8,86 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,50 (1H, d), 5,08 (1H, m), 4,32 (2H, q), 3,53-3,31 (2H, brm), 1,72 (9H, m), 1,50 (1H, br), 1,34 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 551 (MH+).
  • BEISPIEL 40
  • Ethyl-(2S)-2-[(2-chlor-3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoathydrochlorid
  • Die Verbindung aus Beispiel 39 (269 mg, 0,48 mmol) wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, und HCl-Gas wurde für eine kurze Zeit hindurchgeblasen. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Et2O gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (230 mg, 80,3 %) zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 11,21 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,75 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,95 (1H, m), 4,20 (2H, q), 3,36 (1H, m), 3,26 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,57 (8H, br), 1,35 (1H, m), 1,21 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 587 (MH+).
  • BEISPIEL 41
  • (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 36 (250 mg, 0,45 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (142 mg, 60 %) zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 11,19 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,74 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,90 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,19 (1H, m), 1,71-1,28 (10H, brm). m/z (ES+, 70V) 523 (MH+).
  • BEISPIEL 42
  • Ethyl-(2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}-2-{[(2-(methylsulfanyl)-3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}propanoat
  • Sulfurylchlorid (49 μl) wurde tropfenweise zu einer gerührten, mit einem Eisbad gekühlten Lösung aus Dimethylsulfid (74 μl in THF (5 ml) hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung für 45 min gerührt. Diese Lösung wurde zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 35 (700 mg, 1,35 mmol) in THF (10 ml) und DCM (10 ml) hinzugefügt und bei RT gerührt. Die Reaktion wurde in gleicher Weise zu der aus Beispiel 43 aufgearbeitet, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • BEISPIEL 43
  • Ethyl-(2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}-2-{[(2-(isopropylsulfanyl)-3-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}propanoat
  • Sulfurylchlorid (218 μl) wurde tropfenweise zu einer gerührten, mit einem Eisbad gekühlten Lösung aus Isopropyldisulfid (432 μl) in THF (10 ml) hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch blieb für 35 min stehen. 5 ml dieser Lösung wurden zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 35 (700 mg, 1,35 mmol) in THF (10 ml) und DCM (10 ml) hinzugefügt und bei RT für 15 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rest wurde zwischen Et2O (130 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (30 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo verdampft, und der Rest wurde durch eine Chromatographie (Silikat, 2-3 % EtOH/DCM) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben. m/z (ES+, 70V) 591 (MH+).
  • BEISPIEL 44
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-[2-(1-methylpyridin-3-yl)-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino]propanoatiodidsalz
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 32 (126 mg, 0,21 mmol) in DMF (1 ml) wurde Iodmethan (14 ml, 0,23 mmol) hinzugefügt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, um die Roh-Titelverbindung zu ergeben, welche ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. m/z (ES+, 70V) 607,0 (MH+).
  • BEISPIEL 45
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-[2-(1-methylpiperidin-3-yl)-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino]propanoat
  • Die Verbindung aus Beispiel 44 (127 mg, 0,21 mmol) wurde in EtOH (10 ml) gelöst und über Platindioxid (50 mg) bei Raumtemperatur und 1 Atmosphäre Wasserstoff für 5 Tage hydriert. Der Katalysator wurde durch Verdampfen in vacuo entfernt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (129 mg, 100 %) hervorzubringen. δH NMR (DMSO-d6) 10,48 (1H, br s), 8,70 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,1 Hz), 4,25 (1H, m), 4,22 (2H, q, J 4,0 Hz), 3,23 (1H, m), 3,08 (1H, m), 1,70-1,50 (22H, m), 1,26 (3H, m). m/z (ES+, 70V) 613,2 (MH+).
  • BEISPIEL 46
  • (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]-phenyl}-2-[2-(1-methylpiperidin-3-yl)-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 45 wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert. Das Produkt wurde durch eine Passage durch eine kurze Säule (RP-18-Silikat; 5 % wässriges Acetonitril) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (52 %) zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 10,47 (1H, br s), 8,70 (2H, s), 7,57 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,27 (2H, d, J 7,7 Hz), 4,13 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,70-1,30 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 585,1 (MH+).
  • BEISPIEL 47
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-chlor-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung aus Beispiel 10 (800 mg, 1,54 mmol) in THF (25 ml) bei RT wurde in mehreren Portionen mit N-Chlorsuccinimid (226 mg, 1,69 mmol) behandelt. Nach 1 h wurde die Rohreaktion zwischen EtOAc (150 ml) und Salzlösung (100 ml) getrennt. Die organische Schicht wurde entfernt und mit weiteren 100 ml Salzlösung gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2; 50 % EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (625 mg, 1,13 mmol, 67 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,39 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 8,39 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,57 (2H, s), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,72 (1H, m), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,83-3,77 (2H, m), 3,73-3,62 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J 5,5, 14,2 Hz), 2,04-1,93 (2H, m), 1,54-1,51 (1H, m), 1,44-1,42 (1H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 554 (MH+).
  • BEISPIEL 48
  • (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 47 (525 mg, 0,95 mmol) mit Lithiumhydroxid (80 mg, 1,7 mmol) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung (412 mg, 0,79 mol, 83 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,40 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,30 (1H, br s), 7,55 (2H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (2H, d, J 5,8 Hz), 4,63 (1H, m), 3,80-3,73 (2H, m), 3,69-3,61 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J 4,9, 14,1 Hz), 3,07 (1H, dd, J 9,1, 14,1 Hz), 1,97-1,90 (2H, m), 1,51-1,48 (1H, m), 1,40-1,37 (1H, m). m/z (ES+, 70V) 524,0 (MH+).
  • BEISPIEL 49
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 47 aus der Verbindung aus Beispiel 17 (800 mg, 1,51 mmol) und N-Chlorsuccinimid (222 mg, 1,66 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (625 mg, 1,11 mmol, 74 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 10,40 (1H, s), 8,70 (2H, s), 8,11 (1H, s br), 7,57 (2H, s br), 7,29 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,68 (1H, m), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J 5,5, 14,3 Hz), 3,12 (1H, dd, J 9,1, 14,3 Hz), 1,82-1,52 (12H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 566,0 (MH+).
  • BEISPIEL 50
  • (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 49 (600 mg, 1,07 mmol) mit Lithiumhydroxid (80 mg, 1,7 mmol) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung (512 mg, 0,95 mol, 89 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,37 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,52 (2H, m), 7,25 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,44 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 5,2, 14,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J 8,0, 13,9 Hz), 1,98-1,41 (12H, m). m/z (ES+, 70V) 536,0 (MH+).
  • BEISPIEL 51
  • (2S)-Ethyl-2-[(3,7,7-trioxo-7λ6-thiaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • aus Zwischenprodukt 31 (1,1 g, 5,4 mmol) und der freien Base des Zwischenprodukts 15 (2,08 mg, 5,5 mmol) in gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 5 hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (712 mg, 1,25 mmol, 23 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 8,51 (1H, s), 8,33 (2H, s), 7,37 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,96 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,25 (1H, s), 4,10 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,01 (1H, m), 3,40-3,33 (2H, m), 3,06 (1H, dd, J 4,5, 14,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J 14,1, 8,0 Hz), 2,79-2,75 (2H, m), 2,38-2,31 (2H, m), 1,99-1,96 (1H, m), 1,86-1,81 (1H, m), 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 565,9 (MH+).
  • BEISPIEL 52
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-brom-3,7,7-trioxo-7λ6-thiaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 51 (435 mg, 0,77 mmol) in THF (18 ml) bei 0° wurde portionsweise mit N-Bromsuccinimid (151 mg, 0,85 mmol) behandelt. Nach 10 min wurde die Reaktion zwischen EtOAc (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) aufgeteilt, die organische Phase wurde entfernt, getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, 50 % EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (411 mg, 0,64 mmol, 83 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,43 (1H, s), 9,00 (1H, d, J 8,4 Hz), 8,69 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,8 Hz), 4,85 (1H, m), 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,37-3,25 (3H, m, überlappend), 3,13-3,03 (3H, m, überlappend), 2,56-2,45 (2H, m), 2,09-1,89 (2H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 645,9 (MH+).
  • BEISPIEL 53
  • (2S)-2-[(2-Brom-3,7,7-trioxo-7λ6-thiaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 52 (410 mg, 0,63 mmol) mit Lithiumhydroxid (31 mg, 0,7 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung (371 mg, 0,60 mol, 95 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,41 (1H, s), 9,35 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,69 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 6,7 Hz), 7,27 (2H, d, J 6,7 Hz), 4,70 (1H, m), 3,37-3,25 (5H, m), 3,05 (1H, dd, J 5,4, 13,3 Hz), 2,3 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,92 (1H, m). m/z (ES+, 70V) 617,8 (MH+).
  • BEISPIEL 54
  • (2S)-Ethyl-2-[(3-thioxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (700 mg, 1,36 mmol) und Lawesson-Reagens [2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid] (561 mg, 138 mmol) in Toluol (25 ml) wurde für 24 h auf 80° erhitzt. Die Rohreaktion wurde anschließend zwischen EtOAc (100 ml) und Salzlösung (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, EtOAc) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (621 mg, 1,17 mmol, 86 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,84 (1H, s), 8,96 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,78 (2H, s), 7,56 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,9 Hz), 5,48 (1H, s), 4,37 (1H, m), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J 4,9, 13,9 Hz), 3,04 (1H, dd, J 9,9, 13,9 Hz), 1,96-1,87 (2H, m), 1,63-1,42 (8H, m), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 532,0, 534,0 (MH+).
  • BEISPIEL 55
  • (2S)-2-[(3-Thioxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 54 (340 mg, 0,66 mmol) mit Lithiumhydroxid (30 mg, 0,67 mmol) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung (287 mg, 0,57 mol, 86 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,84 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 8,8 Hz), 8,77 (2H, s), 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,45 (1H, s), 4,23 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 4,4, 13,9 Hz), 3,00 (1H, dd, J 9,9, 13,9 Hz), 1,96-1,87 (2H, m), 1,67-1,41 (8H, m). m/z (ES+, 70V) 562,0 (MH+).
  • BEISPIEL 56
  • (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung aus 3-Hydroxyspiro[3.4]oct-2-en-1-on (330 mg, 2,39 mmol) [gemäß dem Verfahren von Wasserman, H.H. of al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973) hergestellt] und der freien Base des Zwischenprodukts 15 (911 mg, 2,39 mmol) in DCM (5 ml) wurde bei RT für 48 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde chromatographiert (SiO2; EtOAc), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,03 g, 2,05 mmol, 86 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 8,97 (1H, s), 8,41 (2H, s), 7,51 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,39 (1H, s), 4,21 (3H, verdeckt m), 3,15 (1H, dd, J 5,3, 14,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J 5,8, 14,0 Hz), 1,74-1,49 (10H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 502,0 (MH+).
  • BEISPIEL 57
  • (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 56 (150 mg, 0,30 mmol) mit Lithiumhydroxid (30 mg, 0,67 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung (112 mg, 0,23 mol, 79 %). δH (DMSO-d6, 390K) 13,08 (1H, s), 10,87 (1H, s), 8,79 (2H, s), 8,39 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,39 (1H, s), 4,14 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J 4,7, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,4, 13,8 Hz), 1,73-1,58 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 473,9 (MH+).
  • BEISPIEL 58
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • aus der Verbindung aus Beispiel 56 (1,25 g, 2,49 mmol) und N-Chlorsuccinimid (333 mg, 2,7 mmol), gemäß dem Verfahren aus Beispiel 29 hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (1,13 g, 2,1 mmol, 84 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 10,41 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,33 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,57 (2H, m), 7,27 (2H, m), 4,66 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J 5,3, 14,1 Hz), 3,11 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 1,98-1,58 (10H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 535,9 (MH+).
  • BEISPIEL 59
  • (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 58 (1,10 g, 2,05 mmol) mit Lithiumhydroxid (100 mg, 2,2 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung (976 mg, 1,92 mol, 94 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,41 (1H, s), 8,69 (2H, s), 8,26 (1H, s), 7,57 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,28 (2, d, J 6,2 Hz), 4,61 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J 5,0, 14,1 Hz), 3,08 (1H, dd, J 9,1, 14,1 Hz), 1,92-1,60 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 509,9 (MH+).
  • BEISPIEL 60
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-brom-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 56 (1,25 g, 2,49 mmol) in THF (25 ml) bei RT wurde mit N-Bromsuccinimid (443 mg, 2,49 mmol) behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktion mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, EtOAc) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (1,27 g, 2,18 mmol, 87 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,43 (1H, s), 8,69 (2H, s), 8,42 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J 6,7 Hz), 7,29 (2H, d, J 6,7 Hz), 4,77 (1H, s), 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J 5,4, 14,1 Hz), 3,12 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 1,98-1,62 (8H, m), 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 582,0 (MH+).
  • BEISPIEL 61
  • (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 60 (900 mg, 1,54 mmol) mit Lithiumhydroxid (100 mg, 2,2 mmol) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung (721 mg, 1,3 mmol, 84 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,39 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,12 (1H, s br), 7,54 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,64 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J 5,1, 14,1 Hz), 3,11 (1H, dd, J 8,6, 14,1 Hz), 1,92-1,62 (8H, m). m/z (ES+, 70V) 553,9 (MH+).
  • BEISPIEL 62
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-methylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (1,0 g, 1,94 mmol) in THF (25 ml) bei RT wurde tropfenweise mit einer Lösung aus Methansulfenylchlorid in DCM (2,13 ml, 1,0 M) [gemäß dem Verfahren von Still, I.W. J., et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 560 hergestellt] behandelt. Nach 20 min wurde die Reaktion mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, 60 % EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (1,03 g, 1,83 mmol, 94 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,86 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,70 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,57 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,11 (1H, m), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J 4,6, 13,9 Hz), 3,00 (1H, dd, J 9,8, 13,9 Hz), 1,93 (3H, s), 1,66-1,33 (10H, m), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 562,1 (MH+).
  • BEISPIEL 63
  • (2S)-(2-Methylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 62 (600 mg, 1,07 mmol) mit Lithiumhydroxid (100 mg, 2,2 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (421 mg, 0,79 mmol, 73 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,84 (1H, s), 8,77 (2H, s), 8,44 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,90 (1H, m), 3,19 (1H, dd, J 4,4 13,7 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,1, 13,7 Hz), 1,93 (3H, s), 1,79-1,54 (8H, m), 1,36-1,22 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 534,0 (MH+).
  • BEISPIEL 64
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-fluor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (2,02 g, 3,91 mmol) in THF (55 ml) wurde mit SelectfluorTM-Reagens (1,38 g, 3,89 mmol) behandelt und auf 70° erhitzt. Nach 48 h wurde die Reaktion mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (50 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, 60 % EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (1,87 g, 3,50 mmol, 89 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,89 (1H, s), 8,81 (2H, s), 8,47 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,59 (12H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,26 (1H, m), 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,21 (1H, dd, J 4,9, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,8, 13,8 Hz), 1,70-1,38 (10H, m), 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 534,1 (MH+).
  • BEISPIEL 65
  • (2S)-(2-Fluor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)aminolphenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 64 (273 mg, 0,51 mmol) mit Lithiumhydroxid (60 mg, 1,3 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2, ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (197 mg, 0,39 mmol, 76 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,30 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J, 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,15 (1H, m), 3,19 (1H, dd, J 4,5, 13,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J 9,5, 13,8 Hz), 1,92-1,49 (8H, m), 1,37-1,16 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 506,0 (MH+).
  • BEISPIEL 66
  • (2S)-2-[(2-Fluor-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Beispiel 10 (1,0 g, 1,93 mmol) und SelectfluorTM-Reagens (1,0 g, 2,8 mmol) in THF (25 ml) wurde für 72 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Rohreaktion wurde anschließend mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert, um ein Gummi zu ergeben. Dieses wurde anschließend wiederum in THF (20 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid (80 mg, 1,78 mmol) und Wasser (1 ml) behandelt und bei RT für 24 h gerührt. Ein Ansäuern mit wenigen Tropfen AcOH, gefolgt von einem Konzentrieren in vacuo und einer Chromatographie (SiO2, 10:90:3:2 MeOH:DCM:AcOH:H2O) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (561 mg, 1,1 mmol, 57 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,89 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,58 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,23 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J 4,4, 13,9 Hz), 2,96 (1H, dd, J 9,8, 13,9 Hz), 1,98-1,93 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,30 (1H, m). m/z (ES+, 70V) 508,0 (MH+).
  • BEISPIEL 67
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (1,0 g, 1,93 mmol) in THF (50 ml) bei RT wurde tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung aus Isopropylsulfenylchlorid in DCM behandelt, bis eine Gelbfärbung des Reaktionsgemisches gerade erhalten blieb. Die Reaktion wurde anschließend mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, 100 % EtOAc) ergab die Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver (987 mg, 87 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,85 (1H, s), 8,79 (2H, s), 8,73 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,20 (1H, m), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J 4,3, 13,8 Hz), 2,97 (1H, dd, J 10,2, 13,8 Hz), 2,65 (1H, m), 1,73-1,57 (8H, m), 1,36-1,33 (1H, m), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,17-1,14 (1H, m), 1,02 (6H, d, J 6,6 Hz). m/z (ES+, 70V) 590,0 (MH+).
  • BEISPIEL 68
  • (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 67 (400 mg, 0,68 mmol) mit Lithiumhydroxid (100 mg, 2,2 mmol) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (333 mg, 0,59 mmol, 89 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,84 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,62 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,12 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J 3,6, 13,7 Hz), 2,94 (1H, dd, J 10,2, 13,7 Hz), 2,62 (1H, m), 1,91-1,64 (8H, m), 1,59-1,56 (1H, m), 1,36-1,33 (1H, m), 1,02 (6H, d, J 6,6 Hz). m/z (ES+, 70V) 562,0 (MH+).
  • REFERENZBEISPIEL 8
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimthyl-3-oxocyclobut-1-enyl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • Eine Lösung aus 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenon (333 mg, 2,97 mmol) und Zwischenprodukt 6 (1,0 g, 2,98 mmol) in THF (25 ml) wurde für 48 h bei RT gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde chromatographiert (SiO2, EtOAc), was 970 mg des gekoppelten Produkts in annähernd 90 % Reinheit hervorbrachte. Dieses Zwischenprodukt wurde wiederum in THF (35 ml) gelöst und mit einer 1,0 M Lösung aus Isopropylsulfenylchlorid in DCM (3,0 ml, 3,0 mmol) bei RT behandelt. Nach 60 min wurde die Reaktion mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, EtOAc) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (817 mg, 1,62 mmol, 54 %). δH (DMSO-d6, 390K) 9,83 (1H, s), 9,52 (1H, s), 9,01 (1H, d, J 9,4 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,16 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 5,7 Hz), 5,24 (1H, m), 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J 4,5, 13,8 Hz), 2,97 (1H, dd, J 10,0, 13,8 Hz), 2,76 (1H, m), 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,13 (3H, s), 1,05 (6H, d, J 6,7 Hz), 1,04 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 505,2 (MH+).
  • BEISPIEL 69
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • wurde in zwei Schritten aus Zwischenprodukt 6 (1,0 g, 2,98 mmol), 1-Keto-3-hydroxyspiro[3.5]non-2-en (452 mg, 2,97 mmol) [gemäß dem Verfahren von Wasserman, H.H. et al. J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973) hergestellt] und einer 1,0 M Lösung aus Isopropylsulfenylchlorid in DCM (3,5 ml, 3,5 mmol) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 8 hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (931 mg, 1,71 mmol, 58 %) zu ergeben. (DMSO-d6, 390K) 9,89 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 9,4 Hz), 8,71 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,21 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,85 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J 5,6 Hz), 5,31 (1H, m), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,24 (1H, dd, J 4,1, 13,7 Hz), 3,03 (1H, dd, J 10,3, 13,7 Hz), 2,80 (1H, m), 1,80-1,71 (8H, m), 1,46-1,43 (1H, m), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,24-1,21 (1H, m), 1,11 (6H, d, J 6,5 Hz). m/z (ES+, 70V) 545,2 (MH+).
  • BEISPIEL 70
  • (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 69 (900 mg, 1,62 mmol) mit Lithiumhydroxid (150 mg, 3,3 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hergestellt, ergab die Titelverbindung als ein hellgelbes Pulver (790 mg, 1,53 mmol, 94 %). δH (DMSO-d6, 390K) 9,83 (1H, s), 9,51 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,77 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J 5,7 Hz), 5,20 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 3,9, 13,8 Hz), 2,94 (1H, dd, J 10,4, 13,8 Hz), 1,79-1,66 (8H, m), 1,40-1,35 (1H, m), 1,20-1,15 (1H, m), 1,05 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,03 (3H, d, J 6,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 517,2 (MH+).
  • BEISPIEL 71
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • wurde in zwei Schritten aus Zwischenprodukt 6 (1,96 g, 5,8 mmol), 7-Oxaspiro[3.5]nonan-1,3-dion (1,0 g, 6,5 mmol) [gemäß dem Verfahren von Wasserman, H.H. et al. J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973) hergestellt] und einer 1,0 M Lösung aus Isopropylsulfenychlorid in DCM (5,4 ml, 5,4 mmol), gemäß dem Verfahren aus 8 hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (1,15 g, 2,1 mmol, 36 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 9,83 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,94 (1H, d, J 9,5 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J 5,7 Hz), 5,26 (1H, m), 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,81-3,76 (2H, m), 3,64-3,55 (2H, m), 3,20 (1H, dd, J 4,3, 13,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J 10,3, 13,8 Hz), 2,81-2,74 (1H, m), 2,06-1,93 (2H, m), 1,50-1,47 (1H, m), 1,32-1,28 (1H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,07 (3H, d, J, 6,6 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,6 Hz). m/z (ES+, 70V) 547,2 (MH+).
  • BEISPIEL 72
  • (2S)-2-[(2-Isopropylslfanyl-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 71 (906 mg, 1,66 mmol) mit Lithiumhydroxid (150 mg, 3,3 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hergestellt, ergab die Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver (801 mg, 1,54 mmol, 93 %). δH (DMSO-d6, 390K) 9,82 (1H, s), 9,51 (1H, s), 8,86 (1H, d, J 9,5 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,5 Hz), 8,14 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J 5,6 Hz), 5,24-5,19 (1H, m), 3,78 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J 3,5, 13,8 Hz), 2,91 (1H, dd, J 10,7, 13,8 Hz), 2,77-2,71 (1H, m), 2,05-1,91 (2H, m), 1,49-1,46 (1H, m), 1,39-1,26 (1H, m), 1,07 (3H, s), 1,03 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 519,1 (MH+).
  • BEISPIEL 73
  • (2S)-Ethyl-2-[(3-oxospiro[3.4]octa-1,6-dien-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung aus Zwischenprodukt 33 (1,0 g, 7,3 mmol) und der freien Base des Zwischenprodukts 15 (2,48 g, 7,3 mmol) in DCM (25 ml) wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde chromatographiert (SiO2, EtOAc), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (2,14 g, 4,28 mmol, 59 %) zu ergeben. δH (CDCl3, 300K) 9,02 (1H, s), 8,38 (2H, s), 7,49 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,00 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,03 (1H, d, J 7,8 Hz), 5,54 (2H, s), 4,41 (1H, s), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,20 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J 5,2, 14,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J 6,1, 14,0 Hz), 1,56-1,51 (2H, m), 2,38-2,34 (2H, m), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 500,0 (MH+).
  • BEISPIEL 74
  • (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.4]octa-1,6-dien-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 73 (970 mg, 1,94 mmol) mit Lithiumhydroxid (100 mg, 2,2 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hergestellt, ergab die Titelverbindung (896 mg, 1,90 mol, 98 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,45 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,63 (2H, s), 4,41 (1H, s), 4,11 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 4,8, 13,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,3, 13,9 Hz), 2,46-2,42 (2H, m), 2,36-2,25 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 471,9 (MH+).
  • BEISPIEL 75
  • (2S)-Ethyl-2-[(2-brom-3-oxospiro[3.4]octa-1,6-dien-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Bromieren der Verbindung aus Beispiel 73 (206 mg, 0,41 mmol) mit N-Bromsuccinimid (75 mg, 0,57 mmol) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 8 brachte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (116 mg, 0,20 mmol, 50 %) hervor. δH (DMSO-d6, 390K) 10,36 (1H, s), 8,67 (2H, s), 8,45 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,67-5,63 (2H, m), 4,50 (1H, s br), 4,23 (2H, q, 7,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J 6,3, 14,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 2,52-2,42 (4H, m), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 579,0 (MH+).
  • BEISPIEL 76
  • (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.4]octa-1,6-dien-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 75 (190 mg, 0,33 mmol) mit Lithiumhydroxid (60 mg, 1,3 mmol), gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hergestellt, ergab die Titelverbindung (162 mg, 0,29 mol, 88 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,89 (1H, s), 9,09-9,04 (1H, m), 8,81 (2H, s), 7,62 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,69-5,60 (2H, m), 4,72 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 2,98 (1H, dd, J 6,7, 14,1 Hz), 2,62-2,20 (4H, m). m/z (ES+, 70V) 551,8 (MH+).
  • BEISPIEL 77
  • (2S)-Ethyl-2-[(7-acetyl-2-brom-3-oxo-7-azaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 21 (100 mg, 0,18 mmol) in THF (10 ml) bei RT wurde mit N-Bromsuccinimid (32 mg, 0,19 mmol) behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktion mit EtOAc (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (30 ml) verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, EtOAc) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (79 mg, 0,12 mmol, 67 %). δH (CDCl3, 300K) 9,54 (1H, s), 8,65 (1H, d, J 9,4 Hz), 8,19 (2H, s), 7,49 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,07 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,91-4,81 (1H, m), 4,11 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,49-3,44 (1H, m), 3,25-2,66 (5H, m), 1,89 (3H, s), 1,86-1,25 (4H, m), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 639,0 (MH+).
  • BEISPIEL 78
  • (2S)-2-[(7-Acetyl-2-brom-3-oxo-7-azaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 77 (50 mg, 0,078 mmol) wurde in gleicher Weise wie in dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (21 mg, 0,034 mmol, %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 10,38 (1H, s), 8,96 (2H, s), 7,57 (2H, s br), 7,28 (2H, d, J 7,9 Hz), 4,78 (1H, m), 3,99-3,96 (2H, m), 3,30-3,06 (4H, m), 2,00 (3H, s), 1,94-1,84 (2H, m), 1,48-1,21 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 610,9 (MH+).
  • BEISPIEL 79
  • Isopropyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 6 (0,5 g, 0,9 mmol) in DMF (5 ml) wurde EDC (185 mg, 1,1 Äq.), HOBT (135 mg, 1,1 Äq.) und Isopropanol (0,5 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt und anschließend zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und die organischen Verbindungen wurden mit Wasser (5 × 30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und in vacuo konzentriert, um einen Roh-Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether zerrieben, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,35 g, 65 %) zu ergeben. δH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,69 (1H, br), 8,68 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,60 (2H, s), 7,39 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,78 (1H, sep., J 6,3 Hz), 4,53 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 4,9, 13,8 Hz), 2,83 (1H, dd, J 9,5, 13,9 Hz), 1,36-1,60 (9H, m), 1,19 (1H, d, J 12,7 Hz), 0,98-1,05 (6H, dd). m/z (ESI, 70V) MH+ 608.
  • BEISPIEL 80
  • (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure-1-methylpiperidin-4-ylester
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (185 mg, 1,1 Äq.), HOBT (135 mg, 1,1 Äq.), 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (0,5 ml) und DMF (2 ml) wurde die Titelverbindung (0,21 g, 36 %) hergestellt. δH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,01 (1H, br), 9,01 (1H, d, J 9,4 Hz), 8,92 (2H, s), 7,71 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,90 (1H, br), 3,33 (1H, dd, J 13,8, 4,8 Hz), 3,16 (1H, dd, J 13,8, 9,6 Hz), 2,55 (2H, br), 2,40 (2H, br), 2,24 (3H, d, J 8,0 Hz), 1,64-1,95 (12H, m), 1,50 (2H, d, J 12,1 Hz), 1,23 (2H, br). m/z (ESI, 70V) MH+ 664.
  • BEISPIEL 81
  • (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäurecyclopentylester
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 Äq.), HOBT (400 mg, 3 Äq.), Cyclopentanol (0,5 ml) und DMF (5 ml) wurde die Titelverbindung hergestellt. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,88 (1H, s), 8,85 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,15 (1H, m), 4,71 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J 5,2, 13,9 Hz), 3,02 (1H, dd, J 9,5, 13,9 Hz), 1,17-1,84 (18H, m), 1,14 (1H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 634.
  • BEISPIEL 82
  • (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäuretetrahydrofuran-3-ylester
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 Äq.), HOBT (400 mg, 3 Äq.), (S)-3-Hydroxytetrahydrofuran (0,5 ml) und Dimethylformamid (5 ml) wurde die Titelverbindung hergestellt. δH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,87 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,30 (1H, m), 4,77 (1H, m), 3,72-3,83 (3H, m), 3,65 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 3,04 (1H, dd, J 14,0, 9,7 Hz), 2,11-2,27 (1H, m), 1,87-1,99 (1H, m), 1,37-1,78 (9H, m), 1,07-1,17 (1H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 636.
  • BEISPIEL 83
  • 2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure-1-methylpyrrolidin-3-ylester
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 Äq.), HOBT (400 mg, 3 Äq.), 1-Methyl-3-pyrrolidinol (0,6 ml) und DMF (5 ml) wurde die Titelverbindung hergestellt. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,88 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,13 (1H, m), 4,74 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,43-2,73 (2H, m), 2,07-2,26 (2H, m), 1,55-1,75 (11H, m), 1,11 (1H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 649.
  • BEISPIEL 84
  • 2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäurephenylester
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (500 mg, 2,6 Äq.), HOBT (350 mg, 2,6 Äq.), Phenol (0,5 g) und DMF (5 ml) wurde die Titelverbindung (0,17 g, 29 %) hergestellt. δH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,10 (1H, br), 9,24 (1H, d, J 8,8 Hz), 8,98 (2H, s), 7,81 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,47-7,67 (5H, c), 7,31 (2H, dd, J 8,4, 0,9 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,20 (1H, br), 3,59 (1H, dd, J 9,3, 6,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J 14,0, 9,3 Hz), 1,60-1,97 (10H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 644.
  • BEISPIEL 85
  • 2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäurepyridin-4-ylmethylester
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,60 g, 1,1 mmol), EDC (222 mg, 1,1 Äq.), HOBT (162 mg, 1,1 Äq.), 4-Pyridinmethanol (0,36 g, 3,2 mmol) und DMF (5 ml) wurde die Titelverbindung (0,48 g, 66 %) hergestellt. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6, 380K) 10,43 (1H, br), 8,69 (2H, s), 8,57 (2H, d, J 6,0 Hz), 8,38 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,57 (2H, m), 7,30 (4H, m), 5,26 (2H, s), 4,95 (1H, br), 3,32 (1H, dd, J 14,2, 5,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,1, 9,1 Hz), 1,46-1,71 (9H, m), 1,21 (1H, br m). m/z (ESI, 70V) MH+ 657.
  • BEISPIEL 86
  • Methyl-(2S)-2-[(3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-(2,6-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 10, aus Methyl-(2S)-2-amino-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat (2,0 g, 6,3 mmol) und 7-Oxaspiro[3.5]nonan-1,3-dion (1,1 g, 1,1 Äq.) in DCM (30 ml) wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum (2,4 g, 86 %) hergestellt. δH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,53 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,08 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2N, d, J 8,5 Hz), 4,44 (1H, s), 4,30 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,61 (6N, s), 3,22 (1H, dd, J 13,7, 5,0 Hz), 2,98 (1H, dd, J 13,8, 10,1 Hz), 1,74-1,99 (2H, m), 1,48 (1N, d, J 13,6 Hz), 1,31 (1H, d, J 13,0 Hz). m/z (ESI, 70V) MH+ 439.
  • BEISPIEL 87
  • Methyl-(2S)-2-{[2-isopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)lamino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 7, aus dem Bromderivat der Verbindung aus Beispiel 86 (0,5 g, 1,1 mmol) als ein weißer Schaum (0,42 g, 73 %) hergestellt. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,91 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,29-7,21 (3H, m), 7,09 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,32 (1H, br), 3,74-3,80 (5H, m), 3,54-3,64 (8H, m), 3,28 (1H, dd, J 4,2, 16,4 Hz), 2,97 (1H, dd, J 10,8, 13,6 Hz), 2,76 (1H, sep., J 6,7 Hz), 1,99 (1H, dt, J 11,5, 4,8 Hz), 1,84 (1H, dt, J 4,8, 13,0 Hz), 1,48 (1H, d, J 12,1 Hz), 1,25 (1H, d, J 12,2 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,02 (3N, d, J 6,7 Hz). m/z (ESI, 70V) MH+ 526.
  • BEISPIEL 88
  • (2S)-2-{[2-IsopropylsulfanyΠ-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-yl)lamino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure
  • aus der Verbindung aus Beispiel 87 (0,25 g, 0,46 mmol) in gleicher Weise zu der aus Referenzbeispiel 2 hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,21 g, 89 %) zu ergeben. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,80 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,21-7,28 (3H, m), 7,08 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,25 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,59 (8H, m), 3,03 (1H), 2,93 (1H, dd, J 10,9, 13,6 Hz), 2,76 (1H, sep., J 6,8 Hz), 1,99 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,46 (1H, d, J 13,1 Hz), 1,23 (1H, d, J 12,7 Hz), 1,06 (3H, d, J 7,8 Hz), 1,03 (3H, d, J 7,8 Hz). m/z (ESI, 70V) MH+ 512.
  • BEISPIEL 89
  • Ethyl-(2S)-2-(2-cyclohexyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Ein Gemisch aus dem freien Amin des Zwischenprodukts 15 (1000 mg, 2,61 mmol), Zwischenprodukt 35 (611 mg, 2,61 mmol) und Nitromethan (10 ml) wurde bei Rückflusstemperatur für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest wurde chromatographiert (SiO2, 3:2 Hexan:EtOAc), um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (310 mg, 20 %) hervorzubringen. δH NMR (CDCl3) 8,51 (2H, s), 7,80 (1H, br s), 7,52 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,15 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,32 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,07 (2H, d, J 5,6 Hz), 1,75-1,40 (20H, m), 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz).
  • BEISPIEL 90
  • (2S)-2-[(2-Cyclohexyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 89 wurde durch das Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, was die Titelverbindung mit 78 % Ausbeute ergab. δH NMR (DMSO-ds) 10,84 (1H, br s), 8,78 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,56 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,9 Hz), 4,06 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J 3,9, 13,6 Hz), 2,92 (1H, dd, J 9,8, 13,4 Hz), 1,80-1,00 (21H, m). m/z (ES+, 70V) 570,1 (MH+).
  • BEISPIEL 91
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 89, aus Zwischenprodukt 40 hergestellt, um die Titelverbindung mit 68 % Ausbeute zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 8,79 (2H, s), 7,93 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,33 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,10 (1H, m), 2,99 (1H, m), 1,60 (10H, m), 1,37 (3H, s), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 530,1 (MH+).
  • BEISPIEL 92
  • (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 91 wurde durch das Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung mit 86 % Ausbeute hervorzubringen. δH NMR (DMSO-d6) 8,82 (2H, s), 7,81 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,57 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,28 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,96 (1H, m), 1,70-1,49 (8H, m), 1,38 (3H, s), 1,14 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 501,9 (MH+).
  • BEISPIEL 93
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 89, aus Zwischenprodukt 41 hergestellt, um die Titelverbindung mit 76 % Ausbeute zu ergeben. δH NMR (CDCl3) 8,58 (2H, s), 8,44 (1H, s), 7,65 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,38 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,30 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (2H, m), 1,85-1,42 (14H, m), 1,38 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,90 (3H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES+, 70V) 558,1 (MH+).
  • BEISPIEL 94
  • (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 93 wurde durch das Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung mit 84 % Ausbeute hervorzubringen. δH NMR (DMSO-d6, 380K) 10,42 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 7,57 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,28 (d, 2H, J 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J 9,1 Hz), 4,21 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J 4,9, 14,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J 8,8, 14,0 Hz), 1,87 (2H, m), 1,72-1,45 (10H, m), 1,36 (2H, m), 1,23 (1H, m), 0,82 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ES+, 70V) 530,1 (MH+).
  • BEISPIEL 95
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 89, aus Zwischenprodukt 44 hergestellt, um die Titelverbindung mit 71 % Ausbeute zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 8,80 (2H, s), 8,11 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,38 (1H, m), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,75 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J 5,1, 13,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J 9,2, 13,6 Hz), 1,90 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 532,0 (MH+).
  • BEISPIEL 96
  • 2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 95 wurde durch das Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung mit 89 % Ausbeute hervorzubringen. δH NMR (DMSO-d6) 8,81 (2H, s), 8,05 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,25 (1H, m), 3,75 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J 4,6, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,5, 13,8 Hz), 1,94 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,29 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 504,0 (MH+).
  • BEISPIEL 97
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 89, aus Zwischenprodukt 45 hergestellt, um die Titelverbindung mit 59 % Ausbeute zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 8,77 (2H, s), 8,08 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,76 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J 4,8, 13,6 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,7, 13,6 Hz), 1,80 (2H, m), 1,18 (6H, m), 0,73 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z (ES+, 70V) 560,0 (MH+).
  • BEISPIEL 98
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • Die Verbindung aus Beispiel 97 wurde durch das Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung mit 82 % Ausbeute hervorzubringen. δH NMR (DMSO-d6, 380K) 10,39 (1H, br s), 8,68 (2H, s), 7,57 (2H, m), 7,33 (3H, m), 4,23 (1H, m), 3,70 (4H, m), 3,21 (1H, dd, J 4,8, 14,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J 9,0, 14,0 Hz), 2,10 (1H, s), 1,88 (4H, m), 1,87 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,40 (4H, m). m/z (ES+, 70V) 532,1 (MH+).
  • BEISPIEL 99
  • (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure-2-imidazol-1-ylethylester
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 79, aus N-2-Hydroxyethylimidazol [gemäß dem Verfahren von Yoshino et al., J. C. S. Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72 hergestellt] hergestellt, um die Titelverbindung mit 48 % Ausbeute zu ergeben. δH NMR (DMSO-d6) 10,88 (1H, s), 8,88 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,89 (1H, s), 4,84 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,29 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J 4,6, 13,9 Hz), 2,96 (1H, dd, J 9,7, 13,9 Hz), 1,75-1,45 (8H, m), 1,35 (1H, m), 1,13 (1H, m). m/z (ES+, 70V) 662,1 (MH+).
  • BEISPIEL 100
  • 2-(2-Brom-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3-methyl[2,71naphthyridin-1-yl)amino]phenyl}propansäure
  • Durch die Verfahren, wie hier beschrieben, mit 77 % Ausbeute hergestellt. δH NMR (DMSO-d6) 8,77 (1H, s), 7,67 (1H, d, J 6,3 Hz), 6,96 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,78 (1H, d, J 5,8 Hz), 6,45 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,14 (1H, s), 4,19 (1H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,59 (1H, dd, J 4,4, 14,0 Hz), 2,25 (1H, dd, J 9,7, 13,9 Hz), 1,66 (3H, s), 1,28 (1H, m), 1,16 (1H, m), 0,83 (1H, d, J 13,5 Hz), 0,66 (1H, d, J 13,5 Hz). m/z (ES+, 70V) 537,9 (MH+).
  • BEISPIEL 101
  • Ethyl-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (1,5 g, 2,9 mmol) in DCM (100 ml) wurde 1,3-Dithieniumtetrafluorborat (3 g, 14 mmol) [durch das Verfahren von Paterson I.; Price L.G. Tet. Lett. 1981, 22 (29), 2829 hergestellt] hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und anschließend zwischen EtOAc (200 ml) und Natriumcarbonat (100 ml, sat. aq.) aufgeteilt, die organischen Verbindungen wurden abgetrennt, mit Wasser (3 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und in vacuo konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, welches durch eine Säulenchromatographie (SiO2, 4:1, EtOAc:Hexan) aufgereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff (0,6 g, 86 %) zu ergeben. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K) 8,67 (2H, s), 8,15 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,67 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,06 (1H, m), 4,65 (1H, s), 1,10 (1H, m), 4,08 (2H, t, J 7,1 Hz), 3,17-2,72 (3H, m), 2,65 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,78-1,46 (11H, m), 1,25 (1H, d, J 12,3 Hz). m/z (ESI, 70V) MH+ 634.
  • BEISPIEL 102
  • (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 101 (0,25 g, 0,4 mmol) in THF (2 ml) wurde eine Lösung aus Lithiumhydroxid (25 mg, 0,6 mmol) in Wasser (1 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in vacuo konzentriert, und der Rest wurde in einem Minimum an Wasser gelöst. HCl (2 M, aq.) wurde hinzugefügt, bis der pH-Wert der Lösung 4 erreichte, der sich ergebende Feststoff wurde gefiltert, mit Ether und Ethylacetat gewaschen, um das Produkt als einen blassgelben Feststoff (0,15 g, 63 %) zu ergeben. δN NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K) 10,85 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,28 (1H, d, J 9,9 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,06 (1H, m), 4,75 (1H, s), 3,21-2,78 (3H, m), 2,67 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,57 (8H, m), 1,22 (1H, d, J 11,9 Hz), 1,08 (1H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 606.
  • BEISPIEL 103
  • (2S)-2-[2-(Methylsulfanyl)-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1yl]amino-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
  • Der Ethylester der Titelverbindung wurde in zwei Schritten aus dem freien Amin des Zwischenprodukts 6 (1,40 g, 0,41 mmol), Spiro[3.5]nonan-1,3-dion (650 mg, 0,42 mmol) [gemäß dem Verfahren von Wasserman, H.H. et al. J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973) hergestellt] und einer 1,0 M Lösung aus Methylsulfenylchlorid in DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 62 (1,53 g, 0,30 mmol, 71 %) hergestellt. Dieser Ester wurde anschließend einer Hydrolyse gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 unterzogen, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (1,15 g, 0,23 mmol, 57 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 9,80 (1H, s), 8,61 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,13 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,67 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,18 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,05 (1H, d, J 5,5 Hz), 4,37 (1H, m), 3,22-3,12 (2H, m), 2,14 (3H, s), 1,85-1,10 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 489,1 (MH+).
  • BEISPIEL 104
  • Ethyl-(2S)-2-[2-(methylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1yl]amino-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • wurde in zwei Schritten aus dem freien Amin des Zwischenprodukts 12 (1,40 g, 0,41 mmol), 7-Oxaspiro[3.5]nonan-1,3-dion (650 mg, 0,42 mmol) [gemäß dem Verfahren von Wasserman, H.H. et al. J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973) hergestellt] und einer 1,0 M Lösung aus Methylsulfenylchlorid in DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 62 hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (1,21 g, 0,23 mmol, 55 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 9,82 (1H, s), 9,55 (1H, s), 8,93 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 5,7 Hz), 5,16-5,10 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,77 (2H, m), 3,59-3,52 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J 4,5, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 10,2 Hz, 13,8 Hz), 1,96 (3H, s), 1,48-1,32 (4H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 519,1 (MH+).
  • BEISPIEL 105
  • (2S)-2-[2-(Methylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1yl]amino-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
  • Eine Hydrolyse der Verbindung aus Beispiel 104 (650 mg, 0,12 mmol) mit Lithiumhydroxid (30 mg, 0,7 mmol) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 2 ergab die Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver (501 mg, 0,10 mmol, 85 %). δH (DMSO-d6, 390K) 9,83 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J 5,7 Hz), 4,92 (1H, m), 3,76-3,73 (2H, m), 3,62-3,54 (2H, m), 3,23 (1H, d, J 3,9 Hz, 13,6 Hz), 2,94 (1H, dd, J 9,9 Hz, 13,6 Hz), 1,91 (3H, s), 1,47-1,28 (4H, m). m/z (ES+, 70V) 491,1 (MH+).
  • BEISPIEL 106
  • N4-(4-[3-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non1-en-1-yl)-5-oxo-1,3-oxazolan-4-yl]methylphenyl)-3,5-dichlorisonicotinamid
  • Eine Lösung, welche die Verbindung aus Beispiel 6 (1,0 g, 1,76 mmol), fein gemahlenes Kaliumcarbonat (500 mg) und DMAP (50 mg, 0,4 mmol) in DMF (14 ml) enthielt, wurde tropfenweise mit Chlormethylpivalat (0,5 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 24 h wurde die Reaktion mit EtOAc (150 ml) verdünnt, mit Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, 1:1 EtOAc:Hexane) ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (475 mg, 0,82 mmol, 47 %). δH (DMSO-d6, 390K) 10,97 (1H, s), 8,80 (2H, s), 7,63 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,41 (1H, d, J 3,9 Hz), 4,95 (1H, m), 4,69 (1H, d, J 3,9 Hz), 3,39-3,29 (2H, m), 1,99-1,06 (10H m). m/z (ES+, 70V) 580,9 (MH+).
  • BEISPIEL 107
  • 3-[2-(Isopropylsulfanyl)-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1yl)-4-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)benzyl]-1,3-oxazolan-5-on
  • aus der Verbindung aus Beispiel 70 (450 mg, 0,88 mmol), in gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 106 hergestellt, um die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver (390 mg, 0,73 mmol, 84 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 390K) 9,57 (1H, s), 8,64 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,24 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,17 (1H, s), 7,74 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,53 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J 5,8 Hz), 5,20 (1H, br s), 4,93 (1H, br s), 4,26 (1H, br s), 3,58 (1H, br s), 3,33 (1H, br s), 3,27 (1H, m), 1,99-1,06 (16H, m). m/z (ES+, 70V) 529,2 (MH+).
  • BEISPIEL 108
  • Neopentyl-(2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (191 mg, 1,0 mmol), HOBT (120 mg, 0,89 mmol), Neopentylalkohol (0,4 g, 4,5 mmol) und DMF (15 ml) wurde nach Aufreinigung durch eine Chromatographie (SiO2, EtOAc) die Titelverbindung als ein weißes Pulver (400 mg, 0,63 mmol, 71 %) hergestellt. δH (DMSO-d6, 390K) 10,87 (1H, s), 8,92 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,88-4,82 (1H, m), 3,86 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,80 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,26 (1H, dd, J 13,9, 4,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J 13,9, 10,1 Hz), 1,99-1,06 (10H, m), 0,91 (9H, br s). m/z (ES+, 70V) 638,0 (MH+).
  • BEISPIEL 109
  • Isopropyl-(2S)-3-4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 96 hergestellt, um die Titelverbindung mit 79 % Ausbeute zu ergeben. δH (DMSO-d6) 10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,10 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,59 (d, 2H, J 8,2 Hz), 7,31 (d, 2H, J 8,2 Hz), 4,98 (1H, m), 4,30 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J 13,7, 5,3 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,2, 9,1 Hz), 2,00-1,80 (2H, m), 1,42 (3H, s), 1,17 (6H, m). m/z (ES+, 70V) 546,1 (MH+).
  • BEISPIEL 110
  • 5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 6 (1,0 g, 1,76 mmol) und Kaliumcarbonat (484 mg, 3,52 mmol) in DMF (20 ml) wurde bei 0°C Zwischenprodukt 46 (408 mg, 2,12 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen gelben Feststoff hervorzubringen. Eine Chromatographie (SiO2, 1:1 Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (686 mg, 57 %). δH (DMSO-d6) 10,90 (1H, s), 8,95 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,86 (1H, m), 3,22 (1H, m, J 4,0, 13,6 Hz), 3,06 (1H, m, J 13,2, 10,7 Hz), 2,17 (3H, s), 1,74-1,38 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 680,0 (MH+).
  • BEISPIEL 111
  • 2,3-Dihydroxypropyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 und Glycerin hergestellt, um die Titelverbindung mit 48 % Ausbeute nach einer Chromatographie auf einem Silikatgel zu ergeben. δH (DMSO-d6) 10,91 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,01 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,71 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J 13,8, 3,9 Hz), 3,04 (1H, dd, J 13,8, 9,3 Hz), 1,80-1,45 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 640,0 (MH+).
  • BEISPIEL 112
  • Tetrahydrofuran-3-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 und Tetrahydrofurfurylalkohol hergestellt, um die Titelverbindung mit 52 Ausbeute nach einer Chromatographie auf einem Silikatgel zu ergeben. δH (DMSO-d6) 10,88 (1H, s), 8,93 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,9 Hz), 4,84 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J 13,8, 4,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J 13,6, 9,6 Hz), 2,00-1,50 (14H, m). m/z (ES+, 70V) 650,1 (MH+).
  • BEISPIEL 113
  • Tetrahydropyran-4-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl]amino]phenyl}propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (300 mg), HOBT (200 mg) und 4-Hydroxytetrahydropyran (0,8 ml) in DMF (5 ml) hergestellt, um die Titelverbindung (0,42 g, 74 %) zu ergeben. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,02 (1H, br), 9,04 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,92 (2H, s), 7,73 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,13 (1H, br), 4,93 (1H, br), 3,87 (2H, br), 3,60 (2H, br), 3,36 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J 13,9, 9,3 Hz), 1,61-2,06 (12H, m), 1,52 (2H, d, J 12,6 Hz), 1,26 (2H, br). m/z (ES+, 70V) 652 (MH+).
  • BEISPIEL 114
  • Isopropyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat
  • Zu einer Lösung des Isopropylesters der Verbindung aus Beispiel 12 (0,4 g, 8,1 mmol) [in gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 138 hergestellt] in THF (5 ml), wurde bei Raumtemperatur NBS (0,3 g) hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 2 h gerührt und anschließend zwischen Wasser (100 ml) und EtOAc (100 ml) aufgeteilt, die organischen Verbindungen wurden abgetrennt und mit Wasser (3 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu ergeben. Eine Aufreinigung durch eine Säulenchromatographie (3:2, Hexan:EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,24 g, 52 %). δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,02 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,79 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,97 (1H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,58 (2H, q, J 11,7 Hz), 3,20 (1H, dd, J 13,0, 5,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J 13,0, 9,4 Hz), 1,97 (2H, m), 1,49 (1H, dd, J 13,0, 1,6 Hz), 1,33 (1H, dd, J 13,2, 1,6 Hz), 1,23 (3H, d, J 11,3 Hz), 1,19 (3H, d, J 11,4 Hz). m/z (ES+, 70V) MH+ 612.
  • BEISPIEL 115
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxy-pyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • Zwischenprodukt 48 (170 mg, 0,42 mmol) und 1-Keto-3-hydroxy[3.5]non-2-en (200 mg, 1,3 mmol) wurden zusammen bei Raumtemperatur über Nacht in THF (5 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (50 ml) verdünnt, mit Natriumbicarbonat-Lösung (gesättigt, 2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo reduziert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Rest wurde chromatographiert (SiO2, DCM:Methanol, 98:2), um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (120 mg) zu ergeben. δH (CDCl3) 9,03 (1H, br s), 8,11 (2H, s), 7,64 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J 7,5 Hz), 5,01 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,12 (2H, m), 1,45 (10H, m), 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 532,0 (MH+).
  • BEISPIEL 116
  • (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 115 (30 mg, 0,056 mmol) wurde durch das Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (20 mg) hervorzubringen. δH (CD3OD) 8,46 (2H, s), 7,47 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,14 (1H, m), 3,21 (1H, m), (verdeckt durch MeOH/Wasser) 2,83 (1H, dd, J 9,6, 4,2 Hz), 1,80-1,10 (9H, m), 1,07 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 505,0 (MH+).
  • BEISPIEL 117
  • Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propanoat
  • aus der Verbindung aus Beispiel 115 (85 mg, 0,160 mmol) in gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 5 hergestellt, um die Titelverbindung (80 mg) zu ergeben. δH (CDCl3) 8,94 (1H, br s), 8,14 (2H, s), 7,62 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,88 (1H, m), 5,00 (1H, m), 4,26 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (2H, m), 2,03-1,41 (10H, m), 1,35 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 612,0 (MH+).
  • BEISPIEL 118
  • (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 117 wurde durch das Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung hervorzubringen. δH (DMSO-d6) 10,80 (1H, s), 8,73 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,65 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 13,8, 4,4 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,7, 4,4 Hz), 1,82-1,00 (11H, m).
  • BEISPIEL 119
  • Ethyl-(2S)-2-(2-chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 29, aus der Verbindung aus Beispiel 115 (500 mg, 0,94 mmol) und N-Chlorsuccinimid (150 mg, 1,13 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (220 mg) zu ergeben. δH 10,85 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,75 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,68 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,0 Hz), 3,22 (1H, dd, J 13,8, 4,7 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,7, 9,7 Hz), 1,74-1,55 (9H, m), 1,38 (1H, m), 1,23 (3H, m, J 7,1 Hz), 1,13 (1H, m). m/z (ES+, 70V) 568,0 (MH+).
  • BEISPIEL 120
  • (2S)-2-(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-carbonyl]amino]phenyl}propansäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 119 wurde durch das Verfahren aus Referenzbeispiel 2 hydrolysiert, um die Titelverbindung hervorzubringen. δH (DMSO-d6) 10,83 (1H, s), 8,75 (m, 3H), 7,57 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,63 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 13,8, 4,5 Hz), 3,00 (1H, m), 1,64-1,55 (9H, m), 1,35 (1H, m), 1,15 (1H, m). m/z (ES+, 70V) 538,0 (MH+).
  • BEISPIEL 121
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 1 (Koppeln von Aminosäureethylester (1,68 mmol), Dion (1,68 mmol) in DCM (5 ml)) hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (1,1 mmol, 66 %) zu ergeben. δH (CD3OD) 7,83 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,55-7,35 (4H, m), 7,47 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,62 (1H, s), 4,50 (3H, m), 3,50 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,05-1,55 (11H, m), 1,49 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 501,0 (MH+).
  • BEISPIEL 122
  • Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 36, aus der Verbindung aus Beispiel 121 (1,08 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (0,86 mmol, 80 %) zu ergeben. δH (CD3OD) 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,38-7,15 (4H, m), 7,17 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,32 (1H, m), 4,65 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 13,9, 4,4 Hz), 3,18 (q, 2H, J 7,1 Hz), 2,95 (1H, dd, J 13,9, 9,5 Hz), 1,85-1,20 (14H, m). m/z (ES+, 70V) 581,0 (MH+).
  • BEISPIEL 123
  • (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propansäure
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 2, aus der Verbindung aus Beispiel 122 (0,85 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,60 mmol, 60 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 13,39 (1H, br s), 10,70 (1H, d, J 6,1 Hz), 8,81 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,61 (3H, m), 7,56 (1H, m), 7,23 (2H, d, J 8,2 Hz), 3,18 (1H, dd, J 13,9, 4,4 Hz), 2,98 (1H, dd, J 13,8, 9,6 Hz), 2,89-1,20 (11H, m). m/z (ES+, 70V) 567,0 (MH+).
  • BEISPIEL 124
  • Isopropyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(2,6-dichlorbenzoylamino)phenyl]propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 123 (0,78 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung (0,49 mmol, 63 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 10,71 (1H, s), 8,89 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,62-7,47 (5H, cm), 4,97 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 4,8 Hz, 13,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J 9,7 Hz, 13,8 Hz), 1,79-1,50 (8H, c m), 1,35 (1H, m), 1,24-1,11 (7H, m). m/z (ES+, 70V) 609,0 (MH+).
  • BEISPIEL 125
  • Ethyl-(2S)-3-[4-(3-methyl-[2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]non-1-en-ylamino)propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 3 hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (1,5 mmol, 76 %) zu ergeben. δH (CDCl3) 9,56 (1H, s), 8,53 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,89 (1H, s), 5,77 (1H, m), 4,57 (1H, s), 4,27 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,10 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1,84-1,23 (14H, m). m/z (ES+, 70V) 485,2 (MH+).
  • BEISPIEL 126
  • Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-(3-methyl-[2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Beispiel 5, aus der Verbindung aus Beispiel 125 (0,62 mmol), Brom (0,81 mmol) und Triethylamin (0,81 mmol) in DCM (5 ml) hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (0,25 mmol, 40 %) zu ergeben. δH (CD3OD) 9,44 (1H, s), 8,34 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,43 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,09 (2H d, J 8,5 Hz), 6,81 (1H, s), 4,87 (1H, m), 4,89 (1H, m), 4,13 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,22 (1H, m), (größtenteils durch MeOH verdeckt), 2,92 (1H, dd, J 14,0, 9,7 Hz), 2,34 (3H, s), 1,58-1,26 (10H, m), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 564,2 (MH+)
  • BEISPIEL 127
  • Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-(3-methyl-[2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 2, aus der Verbindung aus Beispiel 124 (0,22 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (0,20 mmol, 90 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 9,76 (1H, s), 9,70 (1H, s), 8,87 (1H, s, J 9,5 Hz), 8,56 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,96 (1H, s), 4,73 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 13,9, 4,0 Hz), 2,93 (1H, dd, J 13,5, 10,1 Hz), 2,42 (3H, s), 1,80-1,00 (11H, m). m/z (ES+, 70V) 535,0 (MH+).
  • BEISPIEL 128
  • (2S)-3-[4-(3-Methyl[2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]-2-(3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 2, aus der Verbindung aus Beispiel 125 (0,62 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,27 mmol, 43 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6) 9,81 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,30 (1H, J 8,6 Hz), 7,86 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,97 (1H, s), 4,08 (1H, m), 4,32 (1H, s), 3,15 (1H, dd, J 13,7, 4,7 Hz), 2,97 (1H, dd, J 13,7, 9,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,74-1,45 (9H, m), 1,24-1,15 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 457,1 (MH+).
  • BEISPIEL 129
  • Ethyl-(S)-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino]phenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 2 hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (1,4 mmol, 73 %) zu ergeben. δH (CDCl3) 9,61 (1H, s), 8,65 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,25 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J 5,8 Hz), 5,80 (1H, m), 4,55 (1H, s), 4,29 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,13 (2H, m), 1,87-1,25 (14H, m). m/z (ES+, 70V) 471,1 (MH+).
  • BEISPIEL 130
  • Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat
  • In gleicher Weise zu der aus Beispiel 5, aus der Verbindung aus Beispiel 129 (0,64 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (0,45 mmol, 76 %) zu ergeben. δH (CDCl3) 9,81 (1H, s), 8,64 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,29 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J 5,7 Hz), 5,91 (1H, m), 5,03 (1H, m), 4,28 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,29 (2H, m), 1,81-1,39 (10H, m), 1,35 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 550,0 (MH+).
  • BEISPIEL 131
  • (S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 2, aus der Verbindung aus Beispiel 130 (0,40 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,25 mmol, 64 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 9,90 (1H, s), 9,56 (1H, s), 8,86 (1H, d, J 9,3 Hz), 8,66 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,17 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,70 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 4,78 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J 13,9, 4,1 Hz), 2,99 (1H, dd, J 13,7, 10,0 Hz), 1,81-1,04 (11H, m). m/z (ES+, 70V) 522,0 (MH+).
  • BEISPIEL 132
  • (2S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-ylamino]phenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 2, aus der Verbindung aus Beispiel 128 (0,64 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,21 mmol, 33 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 9,85 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,28 (1H, d, J 8,6 Hz), 8,18 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,70 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 4,34 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J 13,8, 4,8 Hz), 2,95 (1H, dd, J 13,8, 9,4 Hz), 1,74-1,39 (9H, m), 1,20 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 443,1 (MH+).
  • BEISPIEL 133
  • (2S)-3-[4-([2,7]Naphthyridin-1-yloxy)phenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure
  • In gleicher Weise wie die Verbindung aus Referenzbeispiel 2 (Hydrolyse aus der Verbindung aus Beispiel 7 (0,70 mmol)) hergestellt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,56 mmol, 80 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 300K) 9,70 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,30 (1H, d, J 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,89 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,53 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,34 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,34 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 14,0, 4,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,8, 9,7 Hz), 1,71-1,50 (11H, m). m/z (ES+, 70V) 444,6 (MH+).
  • BEISPIEL 134
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-hydroxy-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propionsäureethylester
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (1,0 g, 1,9 mmol) in DCM (40 ml) wurde bei -40°C Bleitetraacetat (0,94 g, 1,1 Äq.) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt, die organischen Verbindungen wurden abgetrennt, mit Wasser (2 × 100 ml), Salzlösung (50 ml) ge waschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit NaH (100 mg) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt bis eine TLC-Analyse anzeigte, dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von NH4Cl (5 ml, sat. aq.) abgestoppt, eine EtOAc-Extraktion (2 × 20 ml) des Gemisches wurde gefolgt von Waschen mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml), Trocknen (MgSO4), Filtrieren und in vacuo Konzentrieren, um ein Rohprodukt zu ergeben, welches durch eine Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc:Hexan 1:1) aufgereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,89 g, 86 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 400 MHz) 10,83 (1H, br), 8,78 (2H, s), 7,51 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,94 (1H, dd, J 11,4, 5,0 Hz), 4,10 (2H, m), 3,33 (1H, dd, J 14,1, 4,9 Hz), 3,14 (1H, dd, J 14,0, 11,4 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 1,19-1,33 (6H, m), 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 532 (MH+).
  • BEISPIEL 135
  • Ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methoxy-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 134 (0,8 g, 1,5 mmol) in Aceton (15 ml) wurden K2CO3 (5 g) und Methyliodid (2,5 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und in vacuo konzentriert, und der Rest wurde durch eine Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc:Hexan 1:1) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,45 g, 55 %) zu ergeben. δH (DMSO-d6, 400 MHz), 8,50 (2H, d, J 4,8 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,87 (1H, dd, J 11,8, 4,9 Hz), 4,00-4,16 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J 13,9, 4,9 Hz), 3,07 (1H, dd, J 13,9, 11,6 Hz), 1,15-1,66 (10H, m), 1,12 (3H, t, J 7,0 Hz). m/z (ES+, 70V) 546 (MH+).
  • BEISPIEL 136
  • Ethyl-(2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-(2,4,6-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat
  • Die Titelverbindung wurde durch die hier beschriebenen Verfahren hergestellt. δH (CDCl3) 7,19 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,14 (2H, s), 5,84 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,98 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,78 (3H, s), 3,62 (6H, s), 3,21 (2H, d), 1,97-1,40 (10H, m), 1,24 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 572 (MH+).
  • BEISPIEL 137
  • (2S)-2-(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-(2,4,6-trimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure
  • aus der Verbindung aus Beispiel 136 durch das Verfahren von Referenzbeispiel 2 hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben. δH (DMSO-d6) 12,30 (1H, br s), 8,79 (2H, d, J 10,0 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,29 (2H, s), 4,78 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,61 (6H, s), 3,27 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J 13,4, 10,2 Hz), 1,96-1,00 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 544 (MH+).
  • BEISPIEL 138
  • Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propanoat
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie das für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 79, aus der Verbindung aus Beispiel 6 (0,25 g, 0,44 mmol), EDC (150 mg), HOBT (100 mg) und Tetrahydrofurfurylalkohol (0,5 ml) in DMF (2 ml) wurde die Titelverbindung (0,15 g, 52 %) hergestellt. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,88 (1H, s), 8,93 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,80 (2H, s) 7,60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,9 Hz), 4,84 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J 13,8, 4,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J 13,6, 9,6 Hz), 1,50-2,00 (14H, m). m/z (ES+, 70V) 650 (MH+).
  • Die folgenden Assays können verwendet werden, um die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen. In jedem dieser Assays wurde ein IC50-Wert für jede Testverbindung bestimmt und stellt die Konzentration der Verbindung dar, welche nötig ist, um 50 % Inhibition der Zelladhäsion zu erreichen, wobei 100 % = Adhäsion, welche in der Abwesenheit der Testverbindung gemessen wurde und 0 % = Absorption in den Vertiefungen, welche keine Zellen enthielten.
  • α4β1-Integrin abhängige Jurkat-Zellen Adhäsion an VCAM-Ig
  • 96 Vertiefungs-NUNC-Platten wurden bei 4° über Nacht mit F(ab)2-Fragment Ziege Anti-Mensch IgG Fcγ-spezifischem Antikörper [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 μl bei 2 μg/ml in 0,1 M NaHCO3, pH-Wert 8,4] beschichtet. Die Platten wurden in Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen (3×) und anschließend für 1 h bei Raumtemperatur auf einem Schütteltisch in PBS/1 % BSA blockiert. Nach dem Waschen (3 × in PBS) wurden 9 ng/ml des gereinigten 2d VCAM-Ig, verdünnt in PBS/1 % BSA hinzugefügt, und die Platten wurden für 60 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Schütteltisch stehen gelassen. Die Platten wurden gewaschen (3 × in PBS), und anschließend wurde der Assay bei 37° für 30 min in einem Gesamtvolumen von 200 μl welches 2,5 × 105 Jurkat-Zellen in der Anwesenheit oder Abwesenheit von titrierten Testverbindungen enthielt, durchgeführt.
  • Jede Platte wurde mit Medium gewaschen (2×), und die anhaftenden Zellen wurden für 10 Minuten mit 100 μl Methanol fixiert, gefolgt von einem weiteren Waschschritt. 100 μl 0,25 % Rose Bengal (Sigma R4507) in PBS wurde für 5 Minuten bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Platten wurden in PBS gewaschen (3×). 100 μl 50 Vol.-% Ethanol in PBS wurde hinzugefügt, und 60 min später wurde die Absorption (570 nm) gemessen.
  • α4β7-Integrin abhängige JY-Zellen Adhäsion an MAdCAM-Ig
  • Dieser Assay wurde in der gleichen Weise wie der α4β1-Assay durchgeführt, außer dass MAdCAM-Ig (150 ng/ml) anstelle von 2d VCAM-Ig verwendet wurde, und eine Sublinie der β-lymphoblastoiden Zelllinie JY, anstelle der Jurkat-Zellen verwendet wurde. Der IC50-Wert für jede Testverbindung wurde wie in dem α4β1-Integrin Assay beschrieben, bestimmt.
  • α5β1-Integrin abhängige K562-Zellen Adhäsion an Fibronektin
  • 96 Vertiefungs-Gewebekulturplatten wurden mit humanem Plasmafibronektin (Sigma F0895) bei 5 μg/ml in Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS) für 2 h bei 37°C beschichtet. Die Platten wurden gewaschen (3 × in PBS) und anschließend für 1 h in 100 μl PBS/1 % BSA bei Raumtemperatur auf einem Schütteltisch blockiert. Die blockierten Platten wurden gewaschen (3 × in PBS), und der Assay wurde anschließend bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 200 μl, welches 2,5 × 105 K562-Zellen, Phorbol-12-myristat-13-acetat bei 10 ng/ml enthielt und in Anwesenheit oder Abwesenheit der titrierten Testverbindungen durchgeführt. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten. Jede Platte wurde, wie in dem α4β1-Assay oben beschrieben, fixiert und gefärbt.
  • αm4β2 abhängige Adhäsion humaner polymorphonukleärer Neutrophiler an Plastik
  • 96 Vertiefungs-Gewebekulturplatten wurden mit RPMI 1640/10 % FCS für 2 h bei 37°C beschichtet. 2 × 105 frisch isolierte menschliche venöse polymorphonukleäre Neutrophile (PMN) wurden zu den Vertiefungen in einem Gesamtvolumen von 200 μl in der Anwesenheit von 10 ng/ml Phorbol-12-myristat-13-acetat und in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Testverbindungen hinzugefügt und für 20 min bei 37°C, gefolgt von 30 min bei Raumtemperatur, inkubiert. Die Platten wurden in Medium gewaschen, und 100 μl 0,1 % (Gew./Vol.) HMB (Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Sigma H5882) in 0,05 M Kaliumphosphatpuffer, pH-Wert 6,0, wurden zu jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Platten wurden anschließend bei Raumtemperatur für 60 min auf einem Schüttler stehen gelassen. Die endogene Peroxidaseaktivität wurde anschließend wie folgt unter Verwendung von Tetramethylbenzidin (TMB) gemessen: PMN-Lysatproben wurden mit 0,22 % H2O2 (Sigma) und 50 μg/ml TMB (Boehriner Mannheim) in 0,1 M Natriumacetat/Citratpufter, pH-Wert 6,0, gemischt, und die Absorption wurde bei 630 nm gemessen.
  • αIIbβ3 abhängige humane Blutplättchenaggregation
  • Die humane Blutplättchenaggregation wurde unter Verwendung der Impedanzaggregation mit dem Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer gemessen. Humanes Blutplättchen reiches Plasma (PRP für engl: platelet-rich plasma) wurde durch Zentrifugieren bei 220 × g für 10 min von frischem humanem venösen Blut, welches mit 0,38 Vol.-% Trinatriumcitrat antikoaguliert war, erhalten und auf eine Zelldichte von 6 × 108/ml in autologem Plasma verdünnt. Die Küvetten enthielten gleiche Volumina PRP und gefilterten Tyrode Puffer (g/Liter: NaCl 8,0; MgCl2·H2O 0,427; CaCl2 0,2; KCl 0,2; D-Glucose 1,0; NaHCO3 1,0; NaHPO4·2H2O 0,065). Die Aggregation wurde nach dem Hinzufügen von 2,5 μM ADP (Sigma) in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Inhibitoren überwacht.
  • In den oben genannten Assays wiesen die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, wie die Verbindungen der Beispiele, allgemein IC50-Werte in dem α4β1-Assay von 1 μM und darunter, und in dem α4β7-Assay von 5 μM und darunter auf. In den anderen Assays mit den α-Integrinen der anderen Untergruppen wiesen die gleichen Verbindungen IC50-Werte von 50 μM und darüber auf, was daher die Wirksamkeit und Selektivität ihrer Wirkung gegen α4-Integrine zeigt.
  • Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie die Verbindungen der Beispiele, vorteilhafte Absorptionseigenschaften, wie durch Standardtests bestimmt wurde, welche die Verbindungen insbesondere geeignet für eine orale Dosierung machen.

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel (1):
    Figure 01400001
    wobei R1 eine Gruppe Ar1L2Ar2Alk- ist, in welcher Ar1 eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, wobei die optionalen Substituenten aus einem bzw. einer, zwei oder drei Halogenatomen und/oder C1-6-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, C1-6-Hydroxyalkyl-, Carboxy-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkylthio-, Carboxy-C1-6-alkylthio-, C1-6-Alkoxy-, Hydroxy-C1-6-alkoxy-, Halogen-C1-6-alkyl-, Halogen-C1-6-alkoxy-, C1-6-Alkylamino-, -NH2-, Amino-C1-6-alkyl-, C1-6-Dialkylamino-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkyl-, Amino-C1-6-alkoxy-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Amidino-, -OH-, HC(O)-, -CO2H-, -CO2R5-, C1-6-Alkanoyl-, -SH-, Thio-C1-6-alkyl-, -SO3H-, -SO3R5-, C1-6-Alkylsufinyl-, C1-6-Alkylsulfonyl-, -SO2NH2-, C1-6-Alkylaminosulfonyl-, C1-6-Dialkylaminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl-, -CONH2-, C1-6-Alkylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylaminocarbonyl-, Amino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminocarbonyl-C1-6-alkylamino-, Aminothiocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminothiocarbonylamino-, C1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino-, C1-6-Alkylaminothiocarbonyl-C1-6-alkyl-amino-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, C1-6-Dialkylsulfonylamino-, -NHSO2NH2-, C1-6-Alkylaminosulfonylamino-, C1-6-Dialkylaminosulfonylamino-, C1-6-Alkanoylamino-, Amino-C1-6-alkanoylamino-, C1-6-Dialkylamino-C1-6-alkanoylamino-, C1-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkanoylamino-C1-6-alkylamino- oder C1-6-Alkoxycarbonylaminogruppen ausgewählt sind, R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-8-Cycloalkyl-Gruppe ist, L2 eine kovalente Bindung oder eine Gruppe L2a oder -(Alk3)L2a ist, wobei Alk3 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist und L2a ein -O- oder -S-Atom oder eine -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe ist], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- oder -N(R8)SO2N(R8)-Gruppe ist, wobei optionale Substituenten, die am Alk3 vorhanden sein können, aus einem, zwei oder drei Substituenten ausgewählt sind, wobei jeder Substituent gleich oder verschieden sein kann und aus Halogenatomen oder -OH-, -CO2H-, -CO2R9-, wobei R9 eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe ist, -CONHR9-, -CON(R9)2-, -COR9-, C1-6-Alkoxy-, Thiol-, -S(O)R9-, -S(O)2R9-, C1-6-Alkylthio-, Amino-, -NHR9- oder -N(R9)2-Gruppen ausgewählt ist, Ar2 eine gegebenenfalls substituierte Arylen- oder Heteroarylengruppe ist, wobei die optionalen Substituenten, die an dem Ar2 vorhanden sein können, aus Halogenatomen oder C1-6-Alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy-, Halogen-C1-6-alkoxy-, -CN-, -CO2CH3-, -NO2-, -NH2-, -NR5R6- und -N(R5)COCH3-Gruppen ausgewählt sind, R6 wie für R5 definiert ist, und Alk eine Kette -CH2-CH(R)-, -CH=C(R)- oder
    Figure 01410001
    ist, in welcher R eine Carbonsäure (-CO2H) oder eine Tetrazol-, Phosphonsäure-, Phosphinsäure, Sulfonsäure-, Sulfinsäure-, Boronsäuregruppe oder ein Acylsulfonamidbioster davon oder eine -CO2Alk7 oder -CONR5R6-Gruppe ist, Alk7 geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, 1-Methylpyrrolidinyl, 1-Methylpiperidinyl, 5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-yl, C3-8-Cycloalkyl-C1-8-alkyl, C3-8-Heterocycloalkyl-C1-8-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyloxy-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkylthio-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfinyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkenyl, C1-6-Alkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkenyl, C3-8-Cycloalkyloxycarbonyloxy-C1-6-alkyl, N-Di-C1-8-alkylamino-C1-8-alkyl, N-C6-12-Aryl-N-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, N-Di-C1-8-alkylcarbamoyl-C1-8-alkyl, C6-12-Aryl-C1-6-alkyl, Hetero-C6-10-aryl-C1-6-alkyl, C6-12-Aryl, C6-12-Aryloxy-C1-8-akyl, C6-12-Arythio-C1-8-alkyl, C6-12-Arylsulfinyl-C1-8-alkyl, C6-12-Arysulfonyl-C1-8-alkyl, C1-8-Alkanoyloxy-C1-8-alkyl, C4-8-Imido-C1-8-alkyl, C6-12-Aroyloxy-C1-8-alkyl oder ein Triglycerid ist, X eine -N(R2)-Gruppe ist, in welcher R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, V ein Sauerstoffatom (O) ist, Rz ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-6-Alkylgruppe oder eine Gruppe L1(Alk1)nR3 ist, in welcher L1 eine kovalente Bindung oder ein -O-, -S- oder -Se-Atom oder eine -S(O)- oder -N(R8)-Gruppe ist, Alk1 eine C1-6-Alkylenkette ist, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C3-10-cycloaliphatische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C3-10-heterocyloaliphatische, C6-12-aromatische oder C1-9-heteroaromatische Gruppe ist, wobei die optionalen Substituenten, welche an solchen heterocycloaliphatischen Gruppen vorhanden sein können, die Rx- und Ry-spiroverknüpften heterocycloaliphatischen Gruppensubstituenten sind, wobei die optionalen Substituenten, welche an solchen aromatischen und heteroaromatischen Gruppen vorhanden sein können, aus Halogenatomen oder C1-6-Alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy- oder Halogen-C1-6-alkoxygruppen ausgewählt sind, n Null oder die ganze Zahl 1 ist, Rx und Ry miteinander verbunden sind, um eine gegebenenfalls substituierte, spiroverknüpfte C3-10-cycloaliphatische oder C3-10-heterocycloaliphatische Gruppe zu bilden, wobei optionale Substituenten, welche an solchen spiroverknüpften Gruppen vorhanden sein können, aus Halogenatomen, C1-6-Alkylgruppen, C1-6-Alkoxygruppen, Halogen-C1-6-alkoxygruppen, -CN, -CO2CH3, -NO2 und -N(R11)2 ausgewählt sind; wenn die spiroverknüpfte heterocycloaliphatische Gruppe ein Stickstoffatom enthält, kann dieses durch eine Gruppe -(L6)p(Alk5)qR12 substituiert sein, wobei L6 -C(O)- oder -S(O)2- ist, wobei Alk5 eine C1-6-Alkylenkette oder eine Hetero-C1-6-alkylenkette ist und R12 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylring ist, wobei die optionalen Phenylsubstituenten aus Halogenatomen oder C1-6-Alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxyl-, Halogen-C1-6-alkoxy-, -CN-, -CO2CH3-, -NO2-, -NH2-, -NR5R6-, -N(R5)COCH3-, oder Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppen ausgewählt sind, R11 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl- oder C3-8-Cycloalkylgruppe ist, und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher Alk eine -CH2CH(R)- oder -CH(CH2R)-Kette ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in welcher R eine Carbonsäuregruppe (-CO2H) ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in welcher R eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -CO2Alk7 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R2 ein Wasserstoffatom ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher Ar2 eine gegebe nenfalls substituierte Phenylengruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyridindiylgruppe der Formel:
    Figure 01440001
    ist, wobei a und b Anknüpfungspunkte von L2 bzw. Alk darstellen.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei Ar2 1,4-Phenylen ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in welcher Ar1 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder fünf-, sechs- oder zehngliedrige heteroaromatische Gruppe ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, in welcher Ar1 eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Naphthyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei Ar1 2,7-Naphthyridinyl ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in welcher Rz ein Halogenatom ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rz ein Bromatom ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in welcher Rz eine gegebenenfalls substituierte C1-8-Alkylgruppe ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in welcher Rz eine Gruppe -L1(Alk1)nR3 ist, in welcher L1 ein -O-, -S- oder -Se- Atom oder eine -S(O)- oder -N(R8)-Gruppe ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in welcher Rz eine Gruppe -L1(Alk1)nR3 ist, in welcher L1 eine kovalente Bindung ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, in welcher n Null ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, in welcher n die ganze Zahl 1 ist und Alk1 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylenkette ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, welche (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxy]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-((2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(2,7)naphthyridin-1-yloxy]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure (2S)-2-[(3-Oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-7-methoxy-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxy]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-2-[(2-Iod-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3,7,7-trioxo-7λ6-thia-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxo-spiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-((3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-spiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Methylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-(2-Fluor-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Fluor-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-spiro[3.4]octa-1,6-dien-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(7-Acetyl-2-brom-3-oxo-7-aza-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-{[2-(Isopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)]amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure (2S)-2-((2-Cyclohexyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-ethyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlor-1-oxypyrid in-4-carbonyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-2-(2-Brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxy-pyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-(2-Chlor-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxy-pyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-(2-Brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure (2S)-2-(2-Brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-spiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide und Carbonsäureester davon ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, welche (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-{(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino}-3-{4-[(3-methyl[2,7]naphthyridin-1-yl)oxy]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-2-[(2-Iod-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxo-spiro[3.6]dec-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3,7,7-trioxo-7λ6-thia-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Chlor-3-oxo-spiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-spiro[3.4]oct-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Methylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-(2-Fluor-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)3-{4-[(3,5- dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Fluor-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure (2S)-2-[(2-Isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propansäure (2S)-2-[(2-Brom-3-oxo-spiro[3.4]octa-1,6-dien-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(7-Acetyl-2-brom-3-oxo-7-aza-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)-2-[(2-Cyclohexyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propansäure (2S)3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-3-{4-[(3,5-Dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propansäure (2S)-2-(2-Brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-((3,5-dichlor-1-oxy-pyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure 2-(2-Chlor-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxy-pyridin-4-carbonyl)amino]phenyl}propansäure und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide und Carbonsäureester davon ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, welche Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat Isopropyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat t-Butyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat 1-Methylpiperidin-4-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat Phenyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat Cyclopentyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat 2-Imidazol-1-yl-ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat Neopentyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat Tetrahydrofuran-3-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat Pyridin-4-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat Tetrahydropyran-4-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat 5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat 1-Methylpyrrolidin-3-yl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat 2,3-Dihydroxypropyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonicotinoyl)amino]phenyl}propanoat und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Bindemitteln oder Verdünnungsmitteln.
  22. Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat nach Anspruch 1.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat nach Anspruch 22 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  24. Verwendung von Ethyl-(2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)-3-[4-([2,7]naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoat nach Anspruch 22 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Vorbeugung von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, Asthma oder Entzündungs-Darmerkrankungen.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0207166A (pt) * 2001-02-22 2004-02-10 Celltech R&D Ltd Composto, e, composição farmacêutica
WO2003011815A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-13 Celltech R & D Limited Bicyclic heteroaromatic alanines
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216574D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
EP2632898A4 (de) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc Heterozyklische tyrosinkinase-hemmer
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
CA2854658A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating schizophrenia with phenylalanine enamide derivative inhibitors of .alpha.4 integrin possessing a cyclobutene group
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3938367A (en) 1975-03-28 1976-02-17 Nasa Sampler of gas borne particles
FI982268A (fi) 1998-10-20 2000-04-21 Tomi Jaervinen Ei-steroidaalisten anti-inflammatoristen karboksyylihappojen uudet pro drugit, niiden valmistus ja käyttö
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
BR0207166A (pt) * 2001-02-22 2004-02-10 Celltech R&D Ltd Composto, e, composição farmacêutica
GB0216571D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2010073260A1 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Sers active paper substrate, a process and a method thereof

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