ES2282403T3 - Derivados de fenilalanina-enamida que tienen un grupo ciclobuteoo y suuso como inhibidores de integrina. - Google Patents

Derivados de fenilalanina-enamida que tienen un grupo ciclobuteoo y suuso como inhibidores de integrina. Download PDF

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Julien Alistair Celltech R & D Limited BROWN
Stephen Celltech R & D Limited BRAND
James Andrew Celltech R & D Limited JOHNSON
John Robert Celltech R & D Limited PORTER
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que Ar1 es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno, dos o tres átomos de halógeno, y/o grupos alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, hidroxialquilo1-6, carboxialquiloC1-6, alquilC1-6tio, carboxialquilC1-6tio, alcoxiC1-6, hidroxialcoxiC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, alquilC1-6amino, -NH2, aminoalquiloC1-6, dialquilC1-6amino, alquilC1-6amino-alquiloC1-6, dialquilC1-6amino-alquiloC1-6, aminoalcoxiC1-6, alquilC1-6amino-alcoxiC1-6, dialquilC1-6amino-alcoxiC1-6, nitro, ciano, amidino, -OH, HC(O)-, -CO2H, -CO2R5, alcanoíloC1-6, -SH, tioalquiloC1-6, -SO3H, -SO2R5, alquilC1-6sulfinilo, alquilC1-6sulfonilo, -SO2NH2, alquilC1-6aminosulfonilo, dialquilC1-6aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, -CONH2, alquilC1-6aminocarbonilo, dialquilC1-6aminocarbonilo, aminoalquilC1-6aminocarbonilo, alquilC1-6aminoalquilC1-6aminocarbonilo, dialquilC1-6aminoalquilC1-6aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilC1-6aminocarbonilamino, dialquilC1-6aminocarbonilamino, alquilC1-6amino-carbonilalquilC1-6amino, aminotiocarbonilamino, alquilC1-6aminotiocarbonilamino, dialquilC1-6aminotiocarbonilamino, alquilC1-6aminotiocarbonilalquilC1-6amino, alquilC1-6sulfonilamino, dialquilC1-6sulfonilamino, -NHSO2NH2, alquilC1-6aminosulfonilamino, dialquilC1-6aminosulfonilamino, alcanoC1-6ilamino, aminoalcanoC1-6ilamino, dialquilC1-6aminoalcanoC1-6ilamino, alcanoC1-6ilaminoC1-6alquilo, alcanoC1-6ilaminoalquilC1-6amino o alcoxiC1-6carbonilamino; R5 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquiloC1-6 o cicloalquiloC3-8; L2 es un enlace covalente o un grupo L2a o -(Alc3)L2a, en el que Alc3 es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida y L2a es un átomo de -O- o -S- o un grupo -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [en el que R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC1-6 lineal o ramificado], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8), -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8), o -N(R8)SO2N(R8)-; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en Alc3 se seleccionan de uno, dos o tres sustituyentes donde cada sustituyente puede ser el mismo o diferente y se selecciona de átomos de halógeno, o grupos -OH, -CO2H, -CO2R9, donde R9 es un grupo alquiloC1-6 lineal o ramificado, -CONHR9, -CON(R9)2, -COR9, alcoxiC1-6, tiol, -S(O)R9, -S(O)2R9, alquiltioC1-6, amino, -NHR9 o -N(R9)2; Ar2 es un grupo arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en Ar2 se seleccionan de átomos de halógeno, o grupos alquiloC1-6, halo alquiloC1-6, alcoxiC1-6, haloalcoxiC1-6, -CN, -CO2CH3, -NO2, -NH2, -NR5R6 y -N(R5)COCH3; R6 es como se definió para R5; y Alc es una cadena -CH2-CH(R)-, -CH=C(R)- y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.

Description

Derivados de fenilalanina-enamida que tienen un grupo ciclobuteno y su uso como inhibidores de integrina.
Esta invención se refiere a una serie de derivados enamida de fenilalanina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación, y a su uso en medicina.
Durante los últimos años ha quedado cada vez más claro que la interacción física de los leucocitos inflamatorios con si mismos y con otras células del cuerpo juega un papel importante en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria [Springer, T. A., Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A., Cell, 76, 301, (1994)]. Moléculas específicas de la superficie celular denominadas en conjunto como moléculas de adhesión median muchas de estas interacciones.
Las moléculas de adhesión han sido subdivididas en diferentes grupos en base a su estructura. Una familia de moléculas de adhesión que se cree juega un papel particularmente importante en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria es la familia de las integrinas. Esta familia de glicoproteínas de superficie celular tiene una estructura típica de heterodímeros unidos de manera no covalente. Se han identificado al menos 16 cadenas alfa diferentes de integrinas y 8 cadenas beta diferentes de integrinas [Newman, P. y col., Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Se nombra a los miembros de la familia típicamente de acuerdo con su composición heterodimérica aunque en el campo se usan ampliamente nomenclaturas triviales. Por consiguiente la integrina \alpha4\beta1 está constituida por la cadena alfa 4 de integrina asociada con la cadena beta 1 de integrina, pero se la conoce ampliamente también como Antígeno Muy Tardío 4 o VLA-4. Aún no se han observado todos los potenciales pares de cadenas alfa y beta de integrinas en la naturaleza y se ha subdividido a la familia de las integrinas en un número de subgrupos en base a los pares que se han reconocido hasta la fecha [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)].
La importancia de la función de las integrinas en las respuestas fisiológicas normales está resaltada por dos enfermedades humanas por deficiencia en las que la función de las integrinas es deficiente. Por consiguiente en la enfermedad llamada Deficiencia de Adhesión de Leucocitos (LAD) existe un defecto en una de las familias de integrinas expresada en los leucocitos [Marlin, S. D. y col., J. Exp. Med. 164, 855, (1986)]. Los pacientes que sufren esta enfermedad tienen una capacidad reducida para reclutar leucocitos en sitios inflamatorios y sufren infecciones recurrentes, que en casos extremos pueden resultar fatales. En el caso de pacientes que sufren la enfermedad llamada trombastenia de Glanzman (un defecto en un miembro de la familia de integrinas beta 3) existe un defecto en la coagulación de la sangre (Hodivala-Dilke, K. M., J. Clin. Invest. 103, 229, (1999)].
El potencial para modificar la función de las integrinas para modular de manera beneficiosa la adhesión celular se ha investigado extensamente en modelos animales usando anticuerpos y péptidos específicos que bloquean diversas funciones de estas moléculas [por ejemplo, Issekutz, T. B., J. Immunol. 149, 3394, (1992); Li, Z. y col., Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Mitjans, F. y col., J. Cell Sci. 108, 2825, (1995); Brooks, P. C. y col., J. Clin. Invest. 96, 1815, (1995); Binns, R. M. y col., J. Immunol. 157, 4094, (1996); Hammes, H.-P. y col., Nature Medicine 2, 529, (1996); Srivata, S. y col., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. En particular un anticuerpo anti \alpha4\beta7 ha demostrado tanto una mejora clínica como histológica de la actividad inflamatoria en la enfermedad en un modelo de primate no humano de enfermedad intestinal inflamatoria [Hesterberg, P. E. y col., Gastroenterol, 111, 1373 80 (1996)]. Actualmente se están investigando una cantidad de anticuerpos monoclonales que bloquean la función de las integrinas, y uno de ellos, ReoPro, un anticuerpo quimérico contra la integrina \alphaIIb\beta3 plaquetaria está en uso como un potente agente antitrombótico para uso en pacientes con complicaciones cardiovasculares tras la angioplastia coronaria.
Las integrinas reconocen ligandos de matriz extracelular y de superficie celular, y la especificidad de ligandos está determinada por la combinación particular de subunidades alfa-beta de la molécula [Newman, P., ibid]. Un subgrupo particular de integrinas de interés incluye la cadena \alpha4 que puede combinar con dos cadenas beta diferentes \beta1 y \beta7 [Sonnenberg, A., ibid]. La combinación \alpha4\beta1 se presenta en muchos leucocitos circulantes (por ejemplo linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos) aunque está ausente o sólo está presente en niveles bajos en neutrófilos circulantes. \alpha4\beta1 se une a una molécula de adhesión (Molécula de Adhesión Celular Vascular 1, conocida también como VCAM-1) frecuentemente regulada positivamente en células endoteliales en sitios de inflamación [Osborne, L., Cell, 62, 3, (1990)]. Se ha demostrado también que la molécula se une al menos a tres sitios en la molécula de matriz fibronectina [Humphries, M. J. y col., Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. En base a los datos obtenidos con anticuerpos monoclonales en modelos animales se cree que la interacción entre \alpha4\beta1 y ligandos en otras células y la matriz extracelular juega un papel importante en la migración y activación de leucocitos [Yednock, T. A. y col., Nature, 356, 63, (1992); Podolsky, D. K. y col., J. Clin. Invest. 92, 372, (1993); Abraham, W. M. y col., J. Clin. Invest. 93, 776, (1994)].
A la integrina generada por la combinación de \alpha4 y \beta7 se la llamó LPAM-1[Holzmann, B. y Weissman, I. L., EMBO J. 8, 1735, (1989)]. La combinación \alpha4\beta7 se expresa en ciertas subpoblaciones de linfocitos T y B y en eosinófilos [Erle, D. J. y col., J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Al igual que \alpha4\beta1, \alpha4\beta7 se une a VCAM-1 y a fibronectina. Además, \alpha4\beta7 se une a una molécula de adhesión que se cree que está involucrada en la migración de leucocitos al tejido mucoso, tal como la mucosa gastrointestinal, llamada MAdCAM-1 [Berlin, C. y col., Cell, 74, 85, (1993)]. MAdCAM-1 se expresa preferentemente en el tracto gastrointestinal. La interacción entre \alpha4\beta7 y MAdCAM-1 puede ser también importante en sitios de inflamación fuera del tejido mucoso [Yang, X.-D. et al, PNAS, 91, 12604,
(1994)].
Se han identificado regiones de la secuencia del péptido reconocido por \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 cuando se unen a sus ligandos. \alpha4\beta1 parece reconocer las secuencias de péptidos LDV, IDA o REDV en fibronectina y una secuencia QIDSP en VCAM-1 [Humphries, M. J. y col., ibid] mientras que \alpha4\beta7 reconoce una secuencia de LDT en MAdCAM-1 [Birskin, M. J. y col., J. Immunol. 156, 719, (1996)]. Se han presentado varios informes de estas interacciones diseñadas a partir de modificaciones de estas secuencias cortas de péptidos [Cardarelli, P. M. y col., J. Biol. Chem., 269, 18668, (1994); Shorff, H. N. y col., Biorganic Med. Chem. Lett., 6, 2495, (1996); Vanderslice, P. y col., J. Immunol., 158, 1710, (1997)]. Se ha informado también que una secuencia corta de péptido derivado del sitio de unión de \alpha4\beta1 en fibronectina puede inhibir una reacción de hipersensibilidad por contacto en un ratón sensibilizado con trinitroclorobenceno [Ferguson, T. A., y col., PNAS, 88, 8072, (1991)].
El documento WO00/73260 describe derivados de ácido escuárico capaces de inhibir la unión de integrinas a sus ligandos y son de uso en la profilaxis y tratamiento de trastornos inmunes o inflamatorios, o trastornos que incluyen el crecimiento o migración inadecuados de células.
El documento WO00/32575 describe derivados de ácido alcanoico capaces de inhibir la unión de integrinas \alpha4 a sus ligandos y son de uso en la profilaxis o tratamiento de trastornos inmunes o inflamatorios.
El documento WO01/79173 describe derivados de enamina capaces de inhibir la unión de integrinas a sus ligandos y son de uso en la profilaxis y tratamiento de trastornos inmunes o inflamatorios, o trastornos que incluyen el crecimiento o migración inadecuados de células.
Mientras que el subgrupo de integrinas alfa 4 se expresa predominantemente en leucocitos, puede esperarse que su inhibición sea beneficiosa en una cantidad de enfermedades inmunes o inflamatorias. Sin embargo, dada la distribución ubicua y la amplia variedad de funciones desempeñadas por otros miembros de la familia de las integrinas es importante poder identificar inhibidores selectivos del subgrupo alfa 4.
Los inventores han descubierto ahora un grupo de compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de integrinas \alpha4. Los miembros del grupo son capaces de inhibir las integrinas \alpha4 tales como \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 en concentraciones en las que generalmente tienen una acción inhibitoria mínima o nula sobre integrinas \alpha de otros subgrupos. Estos compuestos poseen la ventaja adicional de tener buenas propiedades farmacocinéticas, especialmente baja depuración plasmática y buenas propiedades de absorción haciéndolos particularmente adecuados para dosificación oral.
Por ello, de acuerdo con un aspecto de la invención los autores de la misma proveen un compuesto de fórmula (1):
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en el que
R^{1} es un grupo Ar^{1} L^{2}Ar^{2}Alc- en el que:
Ar^{1} es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno, dos o tres átomos de halógeno, y/o grupos alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-8}, hidroxialquilo_{1-6}, carboxialquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, carboxialquilC_{1-6}tio, alcoxiC_{1-6}, hidroxialcoxiC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}amino, -NH_{2}, aminoalquiloC_{1-6}, dialquilC_{1-6}amino, alquilC_{1-6}amino-alquiloC_{1-6}, dialquilC_{1-6}amino-alqui-
loC_{1-6}, aminoalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}amino-alcoxiC_{1-6}, dialquilC_{1-6}amino-alcoxiC_{1-6}, nitro, ciano, amidino, -OH, HC(O)-, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{5}, alcanoíloC_{1-6}, -SH, tioalquiloC_{1-6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{5}, alquilC_{1-6}sulfinilo, alquilC_{1-6}sulfonilo,
-SO_{2}NH_{2}, alquilC_{1-6}aminosulfonilo, dialquilC_{1-6}aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, -CONH_{2}, alquilC_{1-6}aminocar-
bonilo, dialquilC_{1-6}aminocarbonilo, aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, alquilC_{1-6}aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, dial-
quilC_{1-6}aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminocarbonilamino, dialquilC_{1-6}aminocar-
bonilamino, alquilC_{1-6}aminocarbonilalquilC_{1-6}amino, aminotiocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminotiocarbonilamino, di-
alquilC_{1-6}aminotiocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminotiocarbonilalquilC_{1-6}amino, alquilC_{1-6}sulfonilamino, dialquilC_{1-6}
sulfonilamino, -NHSO_{2}NH_{2}, alquilC_{1-6}aminosulfonilamino, dialquiC_{1-6}aminosulfonilamino, alcanoC_{1-6}ilamino,
aminoalcanoC_{1-6}ilamino, dialquilC_{1-6}aminoalcanoC_{1-6}ilamino, alcanoC_{1-6}ilaminoC_{1-6}alquilo, alcanoC_{1-6}ilaminoal-
quilC_{1-6}amino o alcoxiC_{1-6}carbonilamino;
R^{5} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-8};
L^{2} es un enlace covalente o un grupo L^{2a} o -(Alc^{3})L^{2a}, en el que Alc^{3} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida y L^{2a} es un átomo de -O- o -S- o un grupo -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [en el que R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC_{1-6} lineal o ramificado], -CON(R^{8})-, -OC(O)N(R^{8})-, -CSN(R^{8})-, -N(R^{8})CO-, -N(R^{8})C(O)O-, -N(R^{8})CS-, -S(O)_{2}N(R^{8})-, -N(R^{8})S(O)_{2}-, -N(R^{8})O-, -ON(R^{8})-, -N(R^{8})N(R^{8}), -N(R^{8})CON(R^{8})-, -N(R^{8})CSN(R^{8}), o -N(R^{8})SO_{2}N(R^{8})-; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en Alc^{3} se seleccionan de uno, dos o tres sustituyentes donde cada sustituyente puede ser el mismo o diferente y se selecciona de átomos de halógeno, o grupos -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} es un grupo alquiloC_{1-6} lineal o ramificado, -CONHR^{9}, -CON(R^{9})_{2}, -COR^{9}, alcoxiC_{1-6}, tiol, -S(O)R^{9}, -S(O)_{2}R^{9}, alquiltioC_{1-6}, amino, -NHR^{9} o -N(R^{9})_{2};
Ar^{2} es un grupo arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en Ar^{2} se seleccionan de átomos de halógeno, o grupos alquiloC_{1-6}, halo alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, -NR^{5}R^{6} y -N(R^{5})COCH_{3};
R^{6} es como se definió para R^{5};
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en la que R es un ácido carboxílico (-CO_{2}H) o un tetrazol, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, ácido sulfínico, ácido borónico o un acilsulfonamida estero de los mismos o un grupo -CO_{2}Alc^{7} o -CONR^{5}R^{6};
Alc^{7} es alquiloC_{1-8}, alqueniloC_{2-8}, alquiniloC_{2-8}, cicloalquiloC_{3-8}, heterocicloalquiloC_{3-8}, 1-metilpirrolidinilo,
1-metilpiperidinilo, 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxo-4-ilo, cicloalquiloC_{3-8}alquiloC_{1-8}, heterocicloalquiloC_{3-8}alquiloC_{1-8}, alquiloxiC_{1-6}alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}sulfinilo alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}sulfo-
nilo, alquiloC_{1-6}, cicloalquiloxiC_{3-8}alquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-8}tioalquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-8}sulfiniloalquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-8}sulfonilalquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}carboniloalquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}carboniloalqueniloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}
carboniloxialquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}carboniloxialqueniloC_{1-6}, cicloalcoxiC_{3-8}carboniloxialquiloC_{1-6}, N-di-alquilC_{1-8}
aminoalquiloC_{1-8}, N-ariloC_{6-12}-N-alquilC_{1-6}aminoalquiloC_{1-6}, N-di-alquiloC_{1-8}carbamoilalquiloC_{1-8}, ariloC_{6-12}al-
quiloC_{1-6}, heteroariloC_{6-10}alquiloC_{1-6}, ariloC_{6-12}, ariloxiC_{6-12}alquiloC_{1-8}, arilC_{6-12}tioalquiloC_{1-8}, arilC_{6-12}sulfini-
loalquiloC_{1-8}, arilC_{6-12}sulfoniloalquiloC_{1-8}, alcanoilC_{1-8}oxialquiloC_{1-8}, imidoC_{4-8}alquiloC_{1-8}, aroiloxiC_{6-12}alquilo-
C_{1-8}, o un triglicérido;
X es un grupo -N(R^{2})- en el que;
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC_{1-6};
V es un átomo de oxígeno (O);
R^{z} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquiloC_{1-6}, o un grupo L^{1}(Alc^{1})_{n}R^{3} en el que:
L^{1} es un enlace covalente o un átomo de -O-, -S- o -Se- o un grupo -S(O)- o -N(R^{8})-;
Alc^{1} es una cadena alquilenoC_{1-6};
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo cicloalifáticoC_{3-10}, o un grupo heterocicloalifáticoC_{3-10}, aromáticoC_{6-12} o heteroaromáticoC_{1-9} opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos heterocicloalifáticos son los sustituyentes de grupos heterocicloalifáticos unidos por enlace espiro R^{x} y R^{y}; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos aromáticos y heteroaromáticos se seleccionan de átomos de halógeno, o grupos alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6};
n es cero o el número entero 1;
R^{x} y R^{y} están unidos juntos para formar un grupo cicloalifáticoC_{3-10} o heterocicloalifáticoC_{3-10} unidos por enlace espiro opcionalmente sustituidos; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos unidos por enlaces espiro se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquiloC_{1-6}, grupos alquoxiC_{1-6}, grupos haloalcoxiC_{1-6}, -CN, CO_{2}CH_{3}, -NO_{2} y -N(R^{11})_{2}; cuando el grupo heteroalifático unido por enlace espiro contiene un átomo de nitrógeno, éste puede estar sustituido por un grupo -(L^{6})_{p}(Alc^{5})_{q}R^{12} en el que L^{6} es -C(O)- o -S(O)_{2}-, Alc^{5} es una cadena alquilenoC_{1-6}, o una cadena heteroalquilenoC_{1-6} y R^{12} es un átomo de hidrógeno o un anillo fenilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes de fenilo opcionales se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, -NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})COCH_{3}, o fenilo, furilo, imidazolilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{11} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-8}; y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (1) pueden tener uno o más centros quirales, y pueden existir como enantiómeros o diastereómeros. Se entenderá que la invención abarca todos tales enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. La fórmula (1) y las siguientes fórmulas en este documento tienen la intención de representar a todos los isómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se establezca o muestre de otra manera. Además, los compuestos de fórmula (1) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH_{2}C=O)-enol (CH=CHOH). La fórmula (1) y las siguientes fórmulas en este documento tienen la intención de representar a todos los tautómeros y mezclas de los mismos, a menos que se establezca de otra
manera.
Los grupos aromáticos opcionalmente sustituidos representados por Ar^{1} cuando están presentes en el grupo R^{1}, incluyen por ejemplo grupos aromáticosC_{6-12} de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados opcionalmente sustituidos, tales como grupos fenilo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo.
Los grupos heteroaromáticos sustituidos representados por el grupo Ar^{1} cuando están presentes en el grupo R^{1}, incluyen por ejemplo grupos heteroaromáticosC_{1-9} sustituidos que contienen por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. En general, los grupos heteroaromáticos pueden ser por ejemplo grupos heteroaromáticos de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos incluyen por ejemplo grupos heteroaromáticos de cinco o seis miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos incluyen por ejemplo grupos heteroaromáticos de anillos fusionados de ocho a trece miembros que contienen uno, dos o más heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos de estos tipos incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-alquilimidazoliloC_{1-6}, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, [2,3-dihidro]benzotienilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazoilo, benzopiranilo, [3,4-dihidro]benzopiranilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, por ejemplo 2,6-naftiridinilo, o 2,7-naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, e imidilo, por ejemplo succinimidilo, ftalimidilo, o naftalimidilo tal como 1,8-naftalimidilo.
Cuando R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y/o R^{8} están presentes como un grupo alquiloC_{1-6} pueden ser un grupo alquiloC_{1-6} lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquiloC_{1-3} tal como un grupo metilo, etilo o i-propilo. Los grupos cicloalquiloC_{3-8} representados por R^{4}, R^{5}, R^{6} y/o R^{7} incluyen grupos cicloalquiloC_{3-6} por ejemplo grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos alquilo o cicloalquilo incluyen por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxi o alcoxiC_{1-6} por ejemplo grupos metoxi o etoxi.
Cuando los grupos R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} son ambos grupos alquiloC_{1-6}, estos grupos pueden estar unidos, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico. Tales anillos heterocíclicos pueden estar interrumpidos opcionalmente por otro heteroátomo seleccionado de -O-, -S- o -N(R^{5})-. Los ejemplos particulares de tales anillos heterocíclicos incluyen anillos piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo y piperazinilo.
En los compuestos de la invención Ar^{1} puede estar opcionalmente sustituido por ejemplo con uno, dos, tres o más átomos de halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, y/o grupos alquiloC_{1-6} por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo o t-butilo, cicloalquiloC_{3-8}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, hidroxialquiloC_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo o -C(OH)(CF_{3})_{2}, carboxialquiloC_{1-6}, por ejemplo carboxietilo, alquilC_{1-6}tio por ejemplo metiltio o etiltio, carboxialquilC_{1-6}tio, por ejemplo carboximetiltio, 2-carboxietiltio o 3-carboxipropiltio, alcoxiC_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, hidroxialcoxiC_{1-6}, por ejemplo 2-hidroxietoxi, haloalquiloC_{1-6}, por ejemplo -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, haloalcoxiC_{1-6}, por ejemplo -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, alquilaminoC_{1-6}, por ejemplo metilamino o etilamino, amino (-NH_{2}), aminoalquiloC_{1-6}, por ejemplo aminometilo o aminoetilo, dialquilC_{1-6}amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino, alquilC_{1-6}aminoalquiloC_{1-6}, por ejemplo etilaminoetilo, dialquilC_{1-6}aminoalquiloC_{1-6}, por ejemplo dietilaminoetilo, aminoalcoxiC_{1-6}, por ejemplo aminoetoxi, alquilC_{1-6}aminoalcoxiC_{1-6}, por ejemplo metilaminoetoxi, dialquilC_{1-6}aminoalcoxiC_{1-6}, por ejemplo dimetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, diisopropilaminoetoxi o dimetilaminopropoxi, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}R^{5} por ejemplo -CO_{2}CH_{3} o -CO_{2}C(CH_{3})_{3}, C_{1-6}alcanoílo por ejemplo acetilo, tiol (-SH), tioalquiloC_{1-6}, por ejemplo tiometilo o tioetilo, sulfonilo (-SO_{3}H), -SO_{3}R^{5}, alquilC_{1-6}sulfinilo, por ejemplo metilsulfinilo, alquilC_{1-6}sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquilC_{1-6}aminosulfonilo, por ejemplo metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquilC_{1-6}aminosulfonilo, por ejemplo dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquilC_{1-6}aminocarbonilo, por ejemplo metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquilC_{1-6}aminocarbonilo, por ejemplo dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, por ejemplo aminoetilaminocarbonilo, alquilC_{1-6}aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, por ejemplo etilaminoetilaminocarbonilo, dialquilC_{1-6}aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, por ejemplo dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminocarbonilamino, por ejemplo metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquilC_{1-6}aminocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminocabonilo alquilC_{1-6}amino, por ejemplo metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminotiocarbonilamino, por ejemplo metilaminotiocarbonilamino o etilaminotiocarbonilamino, dialquilC_{1-6}aminotiocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminotiocarboniloalquilC_{1-6}amino, por ejemplo etilaminotiocarbonilmetilamino, alquilC_{1-6}sulfonilamino, por ejemplo metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquilC_{1-6}sulfonilamino, por ejemplo dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquilC_{1-6}aminosulfonilamino, por ejemplo metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquilC_{1-6}aminosulfonilamino, por ejemplo dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, alcanoC_{1-6}ilamino, por ejemplo acetilamino, aminoalcanoC_{1-6}ilamino por ejemplo aminoacetilamino, dialquilC_{1-6}aminoalcanoC_{1-6}ilamino, por ejemplo dimetilaminoacetilamino, alcanoC_{1-6}ilaminoalquiloC_{1-6}, por ejemplo acetilaminometilo, alcanoC_{1-6}ilaminoalquilC_{1-6}amino, por ejemplo acetamidoetilamino, alcoxiC_{1-6}carbonilamino, por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonlamino.
L^{2} cuando está presente como parte de un grupo R^{1} en compuestos de la invención puede ser un átomo conector o un grupo L^{2a} o un conector -(Alc^{3})L^{2a}-, en el que Alc^{3} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida como se describió anteriormente y L^{2a} es un átomo de -O- o -S- o un grupo grupo -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [en el que R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC_{1-6} lineal o ramificado], -CON(R^{8})-, -OC(O)N(R^{8})-, -CSN(R^{8})-, -N(R^{8})CO-, -N(R^{8})C(O)O-, -N(R^{8})CS-, -S(O)_{2}N(R^{8})-, -N(R^{8})S(O)_{2}-, -N(R^{8})O-, -ON(R^{8})-, -N(R^{8})N(R^{8}), -N(R^{8})CON(R^{8})-, -N(R^{8})CSN(R^{8}), o -N(R^{8})SO_{2}N(R^{8})-.
Cuando Alc^{3} está presente como una cadena alifática opcionalmente sustituida, puede ser una cadena alifáticaC_{1-10} opcionalmente sustituida. Los ejemplos particulares incluyen cadenas alquilenoC_{1-6}, alquenilenoC_{2-6} o alquinilenoC_{2-6} lineales o ramificadas opcionalmente sustituidas.
Los ejemplos particulares de cadenas alifáticas representadas por Alc^{1} incluyen cadenas -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-CH(CH_{3})CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH_{2}-, (CH_{2})_{3}CH_{2}-, -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}
CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}CH_{2}-, -(CH_{2})_{5}CH_{2}-, -CHCH-, -CHCHCH_{2}-, -CH_{2}CHCH-, -CHCHCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CHCHCH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CHCH-, -CC-, -CCCH_{2}-, -CH_{2}CC-, -CCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CCCH_{2}- o -(CH_{2})_{2}CC-.
Las cadenas heteroalifáticas representadas por Alc^{3} incluyen las cadenas alifáticas ya descritas para Alc^{3} pero conteniendo además uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos. Los heteroátomos o grupos particulares incluyen átomos o grupos L^{5} en los que L^{5} es como se definió anteriormente para L^{2a}. Cada átomo o grupo L^{5} puede interrumpir la cadena alifática, o puede estar localizado en su átomo de carbono terminal para conectar la cadena con el átomo o grupo adyacente. Los ejemplos particulares incluyen cadenas -CH_{2}L^{5}, -CH_{2}CH_{2}L^{5}-, -L^{5}CH_{2}-,
-L^{5}CH_{2}CH_{2}-, -L^{5}CH(CH_{3})CH_{2}-, L^{5}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -L^{5}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-, -L^{5}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -CH_{2}L^{5}CH_{2}CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}L^{5}CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}L^{5}CH_{2}-, -L^{5}(CH_{2})_{3}-, -L^{5}(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}L^{5}CH_{2}CHL^{5}CH_{2}- y -(CH_{2})_{2}L^{5}CH_{2}CH_{2}-.
Los grupos arileno opcionalmente sustituidos representados para Ar^{2} cuando están presentes como parte del grupo R^{1} incluyen aquellos grupos aromáticos descritos previamente para Ar^{1}.
Los grupos heteriarileno opcionalmente sustituidos representados para Ar^{2} cuando están presentes como parte del grupo R^{1} incluyen aquellos grupos aromáticos descritos previamente para Ar^{1}.
Cada grupo arileno o heteroarileno representado para Ar^{2} puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible del anillo.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en cadenas alifáticas o heteroalifáticas representados por Alc^{3} incluyen uno, dos o tres sustituyentes donde cada sustituyente puede ser el mismo o diferentes y se selecciona de átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} es un grupo alquiloC_{1-6} lineal o ramificado, -CONHR^{9}, -CON(R^{9})_{2}, -COR^{9}, por ejemplo -COCH_{3}, alcoxiC_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, tiol, -S(O)R^{9}, -S(O_{2})R^{9}, alquilC_{1-6} tio por ejemplo grupos metiltio o etiltio, amino, -NHR^{9} o -N(R^{9})_{2}. Cuando están presentes dos grupos R^{9} en cualquiera de los anteriores sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando está presente el grupo R^{2} en los compuestos de la invención como un grupo alquiloC_{1-6}, puede ser por ejemplo un grupo alquiloC_{1-6} lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquiloC_{1-3} tal como un grupo metilo o etilo.
Cuando está presente el grupo R en R^{1} en compuestos de la invención como un derivado de un ácido carboxílico, puede ser por ejemplo un grupo -CO_{2}Alc^{7} o -CONR^{5}R^{6} como se definieron en este documento. Cuando R es un estero de un ácido carboxílico, puede ser por ejemplo un tetrazol u otro ácido tal como ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, ácido sulfínico o ácido borónico o un grupo acilsulfonamida.
Los derivados ésteres (-CO_{2}Alc^{7}) y amida (-CONR^{5}R^{6}) del grupo ácido carboxílico (-CO_{2}H) en compuestos de fórmula (1) pueden usarse ventajosamente como profármacos del compuesto activo. Tales profármacos son compuestos que sufren biotransformación al ácido carboxílico correspondiente previo a exhibir sus efectos farmacológicos y la invención abarca particularmente profármacos de los ácidos de (1). Tales profármacos son bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo la Solicitud de Patente Internacional Nº WO00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156 177), Singh, G. y col. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497 510) y Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).
Los grupos carboxilo esterificados representados por el grupo -CO_{2}Alc^{7} incluyen grupos en los que Alc^{7} es un grupo alquiloC_{1-8} lineal o ramificado opcionalmente sustituido tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo o neopentilo; un grupo alqueniloC_{2-8} opcionalmente sustituido tal como propenilo por ejemplo 2-propenilo o butenilo por ejemplo un grupo 2-butenilo o 3-butenilo, un grupo alquiniloC_{2-8} opcionalmente sustituido tal como etinilo, propinilo por ejemplo un grupo 2-propinilo o butinilo por ejemplo 2-butinilo o 3-butinilo, un grupo cicloalquiloC_{3-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; un grupo heterocicloalquiloC_{3-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo tetrahidrofuranilo por ejemplo tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidinilo por ejemplo 1-metilpirrolidinilo tal como 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidinilo por ejemplo 1-metilpiperidinilo tal como 1-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiranilo por ejemplo tetrahidropiran-4-ilo o 2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo por ejemplo 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo; un grupo cicloalquiloC_{3-8}alquiloC_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o ciclohexiletilo; un grupo heterocicloalquiloC_{3-8}alquiloC_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo morfolinil-N-etilo, tiomorfolinil-N-metilo, pirrolidinil-N-etilo, pirrolidinil-N-propilo, piperidinil-N-etilo, pirazolidinil-N-metilo o piperazinil-N-etilo; un grupo alquiloxiC_{1-6}alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo metiloxietilo o propiloxietilo; un grupo hidroxialquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo hidroxietilo por ejemplo 2-hidroxietilo o hidroxipropilo por ejemplo 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo o 2,3-dihidroxipropilo; un grupo alquilC_{1-6}tioalquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo etiltioetilo; un grupo alquilC_{1-6}sulfiniloalquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo metilsulfiniletilo; un grupo alquilC_{1-6}sulfoniloalquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo metilsulfonilmetilo; un grupo cicloalquiloxiC_{3-8}alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo ciclohexiloximetilo; un grupo cicloalquilC_{3-8}tioalquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo ciclopentilotiometilo; un grupo cicloalquilC_{3-8}sulfiniloalquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo ciclopentilsulfinilmetilo; un grupo cicloalquilC_{3-8}sulfoniloalquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo ciclopentilsulfonilmetilo; un grupo alquiloxiC_{1-6}carboniloalquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo isobutoxicarbonilpropilo; un grupo alquiloxiC_{1-6}carboniloalqueniloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo isobutoxicarbonilpentenilo; un grupo alquiloxiC_{1-6}carboniloxialquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo etiloxicarboniloximetilo o isopropoxicarboniloxietilo por ejemplo un grupo 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo o 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo; un grupo alquiloxiC_{1-6}carboniloxialqueniloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo isopropoxicarboniloxibutenilo, un grupo cicloalquiloxiC_{3-8}carboniloxialquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo ciclohexiloxicarboniloxietilo, por ejemplo un grupo 2-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, un grupo N-di-alquilC_{1-8}aminoalquiloC_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo N-dimetilaminoetilo o N-dietilaminoetilo; un grupo N-ariloC_{6-12}-N-alquilC_{1-6}aminoalquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo N-fenil-N-metilaminometilo; un grupo N-di-alquilC_{1-8}carbamoíloalquiloC_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo N-dietilcarbamoilmetilo; un grupo ariloC_{6-12}alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroariloC_{6-10}alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo piridinilmetilo por ejemplo piridin-4-ilmetilo o imidazoliletilo por ejemplo 2-imidazol-1-iletilo; un grupo ariloC_{6-12} tal como un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo opcionalmente sustituido; un grupo ariloxiC_{6-12}alquiloC_{1-8} tal como un grupo feniloximetilo, feniloxietilo, 1-naftiloximetilo, o 2-naftiloximetilo opcionalmente sustituido; un grupo arilC_{6-12}tioalquiloC_{1-8} tal como un grupo feniltioetilo opcionalmente sustituido; un grupo arilC_{6-12}sulfiniloalquiloC_{1-8} tal como un grupo fenilsulfinilmetilo opcionalmente sustituido; un grupo arilC_{6-12}sulfoniloalquiloC_{1-8} tal como un grupo fenilsulfonilmetilo opcionalmente sustituido; un grupo alcanoilC_{1-8}oxialquiloC_{1-8} opcionalmente sustituido, tal como un grupo un grupo acetoximetilo, etoxicarboniloxietilo, pivaloiloximetilo, propioniloxietilo o propioniloxipropilo; un grupo imidoC_{4-8}alquiloC_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo succinimidometilo o ftalamidoetilo; un grupo a aroiloxiC_{6-12}alquiloC_{1-8} tal como un grupo benzoiloxietilo o benzoiloxipropilo opcionalmente sustituido o un triglicérido tal como un triglicérico sustituido en posición 2 por ejemplo un grupo 1,3-di-alquilC_{1-8}-glicerol-2-ilo tal como un grupo 1,3-diheptilglicerol-2-ilo.
Se apreciará que en la anterior lista de grupos Alc^{7} el punto de unión al resto del compuesto de fórmula (1) es a través de la última parte descrita del grupo Alc^{7}. Por consiguiente, por ejemplo un grupo metoxietilo estaría unido por el grupo etilo, mientras que un grupo morfolinil-N-etilo estaría unido a través del grupo N-etilo.
Se apreciará además que en la anterior lista de grupos Alc^{7}, donde no se menciona específicamente, los grupos alquilo pueden estar reemplazados por grupos alquenilo o alquinilo donde tales grupos son como se definió previamente para Alc^{1}. Además estos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente interrumpidos por uno, dos o tres átomos o grupos conectores donde tales átomos o grupos conectores son como se definieron previamente para L^{2a}.
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Otros profármacos de compuestos de fórmula (1) incluyen ésteres cíclicos en los que X es un grupo -N(R^{2})- en el que R^{2} pasa a ser una cadena de unión alquiloC_{1-6}, especialmente una cadena -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-, que está también conectada con el grupo ácido R para formar un éster cíclico de fórmula (1a):
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Los grupos cicloalifáticos representados por el grupo R^{3} cuando está presente en el grupo R^{z} en compuestos de la invención son grupos cicloalifáticosC_{3-10}. Los ejemplos particulares incluyen grupos heterocicloalquiloC_{3-10}, por ejemplo heterocicloalquiloC_{3-7}, o heterocicloalqueniloC_{3-10}, por ejemplo heterocicloalqueniloC_{3-7}, conteniendo cada grupo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos L^{5} que contienen heteroátomos como se definieron anterior-
mente.
Los ejemplos particulares de grupos cicloalifáticos y heterocicloalifáticos representados por el grupo R^{3} incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, 2-ciclobuten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrothiofenilo, tetrahidrotiofen-1-óxido, tetrahidrotiofen-1,1-dióxido, pirrolina, por ejemplo 2- o 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinona, oxazolidinilo, oxazolidinona, dioxolanilo, por ejemplo 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por ejemplo 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, por ejemplo 2- o 4-piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiran-1-óxido, tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido, piperidinilo, piperidinona, dioxanilo por ejemplo 1,3-dioxanilo o 1,4-dioxanilo, morfolinilo, morfolinona, ditianilo, por ejemplo 1,3-ditianilo o 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- o 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, por ejemplo o- o p-isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo 1,2,5 o 1,2,6-oxatiazinilo, o 1,3,5,-oxadiazinilo opcionalmente sustitui-
dos.
Las cadenas alifáticas o heteroalifáticas representadas por Alc^{5} incluyen aquellas cadenas descritas anteriormente para Alc^{3}.
Cuando el grupo R^{3} es un grupo aromáticoC_{6-12} o heteroaromáticoC_{1-9} opcionalmente sustituido, puede ser por ejemplo un grupo aromático o heteroaromático como se describió en este documento para el grupo Ar^{1}.
Los grupos R^{x} y R^{y} están unidos juntos para formar un grupo cicloalifáticoC_{3-10} o heterocicoalifáticoC_{3-10} opcionalmente sustituido unido por enlace espiro unido al anillo ciclobutenona como se definió por medio de la fórmula (1).
La presencia de ciertos sustituyentes en los compuestos de fórmula (1) puede permitir la formación de sales de los compuestos. Las sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácidos derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas.
Las sales de adición de ácidos incluyen clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, alquilsulfonatos, por ejemplo metansulfonatos, etansulfonatos, o isotionatos, arilsulfonatos, por ejemplo p-toluensulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, hidrógeno sulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Las sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio o de calcio, y sales de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Las sales particularmente útiles de compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
En los compuestos de acuerdo con la invención el grupo R1 es de preferencia un grupo Ar^{1}L^{2}Ar^{2}Alc-. En los compuestos de este tipo Ar^{1} es de preferencia un grupo fenilo, heteroaromático monocíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos particularmente útiles son grupos heteroaromáticos de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos como se describieron anteriormente, especialmente grupos heteroaromáticos de cinco o seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos que contienen nitrógeno son especialmente útiles, particularmente los grupos piridilo o pirimidinilo. Los sustituyentes particularmente útiles presentes en estos grupos monocíclicos Ar^{1} incluyen átomos de halógeno o grupos alquilo, haloalquilo, -OR.^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -CO._{2}H, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, -N(R^{5})COR^{6} o -CN como se describió anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (1). Los grupos heteroaromáticos bicíclicos particularmente útiles representados por Ar^{1} incluyen grupos heteroaromáticos de anillo fusionado de diez miembros opcionalmente sustituidos que contienen uno, dos o tres, especialmente uno o dos heteroátomos, especialmente átomos de nitrógeno. Los ejemplos particulares incluyen naftiridinilo opcionalmente sustituido, especialmente 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, especialmente los grupos isoquinolin-1-ilo. Los sustituyentes opcionales particulares incluyen aquellos ya descritos para grupos heteroaromáticos monocíclicos. Además, en compuestos de acuerdo con la invención X es de preferencia un grupo -N(R^{2})- y V es de preferencia un átomo de oxígeno.
Un grupo particularmente útil de compuestos de acuerdo con la invención tiene la fórmula (2a):
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en la que W = es -CR^{18}=, -N= o -N(O)=;
R^{16}, R^{17} y R^{18}, que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo o grupo seleccionado de los sustituyentes opcionales en Ar^{1} mencionados anteriormente; L^{2}, Ar^{2}, Alc, R^{2}, R^{x}, R^{y} y R^{z} son como se definieron para la fórmula (1); y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.
En una clase de compuestos de preferencia de fórmula (2a) en los que W es un grupo CR^{18} = R^{18} es un átomo de hidrógeno. En otra clase de compuestos de preferencia R^{18} es un átomo o grupo de preferencia como se definió anteriormente para R^{16}, especialmente un grupo alcoxiC_{1-6}, especialmente un grupo metoxi o etoxi.
En otra clase de compuestos de preferencia de fórmula (2a) W es un grupo -N= o -N(O)=.
R^{16} y R^{17} en compuestos de fórmula (2a) son cada uno de preferencia como se describió anteriormente de manera particular para compuestos de fórmula (1), diferentes de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes R^{16} y R^{17} particularmente útiles incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro, o grupos alquiloC_{1-6}, especialmente metilo, etilo o isopropilo, haloalquiloC_{1-6} especialmente halometilo, más especialmente -CF_{3}, -CHF_{2} o -CH_{2}F, alcoxiC_{1-6} especialmente metoxi o etoxi o haloalcoxiC_{1-6} especialmente halometoxi, más especialmente -OCF_{3}, -OCHF_{2} o -OCH_{2}F.
Otro grupo de compuestos particularmente útil de acuerdo con la invención tiene la fórmula (2b):
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en la que g es el número entero 1, 2, 3 ó 4;
R^{16}, es independientemente un átomo o grupo seleccionado de los sustituyentes opcionales mencionados anteriormente para Ar^{1} L^{2}, Ar^{2}, Alc, R^{2}, R^{x}, R^{y} y R^{z} con como se definieron para la fórmula (1);
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.
Los sustituyentes R^{16} particularmente útiles cuando están presentes en compuestos de (2b) incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor, cloro o bromo, o alquiloC_{1-6} por ejemplo metilo, etilo o isopropilo, haloalquiloC_{1-6}, especialmente halometilo, más especialmente -CF_{3}, alcoxiloC_{1-6}, especialmente metoxi, haloalcoxiC_{1-6}, especialmente halometoxi, más especialmente -OCF_{3}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, amino (-NH_{2}), amino sustituido (-NR^{5}R^{6}) especialmente -grupos NHCH_{3} y -N(CH_{3})_{2}, -N(R^{5})COCH_{3}, especialmente -NHCOCH_{3} o grupos fenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos.
Otro grupo particularmente útil de compuestos de acuerdo con la invención tiene la fórmula (2c):
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en la que R^{16}, g, L^{2}, Ar^{2}, Alc, R^{2}, R^{x}, R^{y} y R^{z} son como se definieron para la fórmula (2b);
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.
Otro grupo particularmente útil de compuestos de acuerdo con la invención tiene la fórmula (2d):
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en la que R^{16},g, L^{2}, Ar^{2}, Alc, R^{2}, R^{x}, R^{y} y R^{z} son como se definió para la fórmula (2b):
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.
En una clase de compuestos de fórmula (2d) de preferencia, está presente al menos un átomo o grupo R^{16} en la posición 3 del anillo isoquinolina. En un grupo de compuestos de preferencia de esta clase, R^{16} es un anillo fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el anillo fenilo incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro, o alquiloC_{1-6}, especialmente metilo, etilo o isopropilo, haloalquiloC_{1-6} especialmente halometilo, más especialmente -CF_{3}, -CHF_{2} o -CH_{2}F, alcoxiC_{1-6} especialmente metoxi o etoxi o haloalcoxiC_{1-6} especialmente halometoxi, más especialmente grupos -OCF_{3}, -OCHF_{2} o -OCH_{2}F.
Se entenderá que los compuestos de acuerdo con las fórmulas (2a), (2b), (2c) y (2d) incluyen, donde es aplicable, los correspondientes hidroxitautómeros.
Alc en compuestos de la invención es de preferencia:
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o, especialmente, -CH_{2}CH(R)-.
En una clase de compuestos de preferencia de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) R es un grupo -CO_{2}H.
En otra clase de compuestos de preferencia de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) R es un grupo carboxilo esterificado de fórmula -CO_{2}Alk^{7} que puede usarse ventajosamente como un profármaco del compuesto activo. En esta clase de compuestos Alc^{7} es de preferencia un grupo alquiloC_{1-8}, especialmente un grupo metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butilo, pentilo o neopentilo; un grupo cicloalquiloC_{3-8}, especialmente un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; un grupo heterocicloalquiloC_{3-8} especialmente un tetrahidrofuranilo por ejemplo tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidinilo por ejemplo 1-metilpirrolidinilo tal como un grupo 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidinilo por ejemplo 1-metilpiperidinilo tal como un grupo 1-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiranilo por ejemplo tetrahidropiran-4-ilo o 2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo por ejemplo 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo; un grupo ariloC_{6-10}, especialmente un grupo fenilo; un grupo ariloC_{6-10}alquiloC_{1-6}, especialmente un grupo bencilo; un grupo heteroariloC_{6-10}alquiloC_{1-6}, especialmente un grupo piridinilalquiloC_{1-3} tal como piridinilmetilo por ejemplo piridin-4-ilmetilo o piridiniletilo por ejemplo piridin-4-iletilo o un grupo imidazolilalquiloC_{1-3} tal como imidazoliletilo por ejemplo 2-imidazol-1-iletilo o un grupo imidazolilpropilo por ejemplo 2-imidazol-1-ilpropilo; un grupo hidroxialquiloC_{1-6}, especialmente un grupo hidroxietilo por ejemplo 2-hidroxietilo o un grupo hidroxipropilo por ejemplo 3-hidroxipropilo o 2,3-dihidroxipropilo; un grupo heterocicloalquiloC_{3-8}alquiloC_{1-6}, especialmente un grupo morfolinil-N-etilo; un grupo N-di-alquilaminoC_{1-8}alquiloC_{1-8}, especialmente un grupo N-dimetilaminoetilo o N-dietilaminoetilo; o un grupo alcoxiC_{1-6}alquiloC_{1-6}, especialmente un grupo metiloxietilo. Los grupos carboxilo esterificados especialmente de preferencia incluyen grupos -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH(CH_{3})_{2}
y -CO_{2}C(CH_{3})_{3}. Un grupo carboxilo esterificado de mayor preferencia es -CO_{2}(hidroxialquiloC_{1-6}), especialmente -CO_{2}CH_{2}CH_{2}OH.
En general, en compuestos de fórmula (1) cuando X es un grupo -N(R^{2}) y en particular en compuestos de fórmulas (2a), (2b), (2c) y (2d), R^{2} es de preferencia un átomo de hidrógeno.
En una clase de compuestos de preferencia de fórmula (2a), L^{z} es de preferencia L^{2}^{a} donde L^{2}^{a} es un grupo -CON(R^{8})- [en el que R^{8} es de preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC_{1-3}], especialmente un grupo -CONH- o un grupo -(Alk^{3})L^{2}^{a}-, especialmente un grupo -(Alk^{3})O- [en el que Alk^{3} es de preferencia un grupo alquiloC_{1-3}], más especialmente un grupo-CH_{2}O-. En esta clase de compuestos, -W = es de preferencia -N= o -N(O)=. De mayor preferencia W es -N=.
En otra clase de compuestos de fórmula (2a) de preferencia, L^{2} es de preferencia un enlace covalente. En esta clase de compuestos -W = es de preferencia -C(R^{18})=, donde R^{18} es como se definió anteriormente en este documento en general y en particular.
En general en compuestos de fórmulas (2b), (2c) y (2d), L^{2} es de preferencia L^{2}^{a} donde L^{2}^{a} es un átomo de -O- o un grupo -N(R^{8}) [en el que R^{8} es de preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC_{1-3}]. Un grupo -N(R^{8})- especialmente de preferencia es -NH-.
El grupo Ar^{2} en compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) es de preferencia un grupo fenileno opcionalmente sustituido o un grupo piridindiilo opcionalmente sustituido de fórmula:
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en las que a y b significan los puntos de unión de L^{2} y Alc respectivamente. De mayor preferencia Ar^{2} es un grupo 1,4-fenileno opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en Ar^{2} en compuestos de la invención son átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor, cloro o bromo, o alquiloC_{1-6} por ejemplo metilo, etilo o i-propilo, haloalquiloC_{1-6} especialmente halometilo, más especialmente -CF_{3}, alcoxiC_{1-6} especialmente metoxi o haloalcoxiC_{1-6}, especialmente halometoxi, más especialmente -OCF_{3}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, amino (-NH_{2}), amino sustituido (NR^{5}R^{6}) especialmente -NHCH_{3} y -N(CH_{3})_{2} y -N(R^{5})COCH_{3}, especialmente grupos -NHCOCH_{3}.
En otra clase de preferencia de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) R^{z} es un átomo de hidrógeno.
En otra clase de compuestos de preferencia de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) R^{z} es un átomo de halógeno, especialmente un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, más especialmente un átomo de cloro o bromo.
En otra clase de preferencia de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) R^{z} es un grupo -L^{1}(Alc^{1})_{n}R^{3}. En esta clase de compuestos L^{1} es un enlace covalente o un átomo de -O-, -S- o -Se- o un grupo -S(O)- o -N(R^{8})-, especialmente -NH- o -N(CH_{3})-. De mayor preferencia L^{1} es un átomo de -S- o un grupo -S(O)-. En esta clase de compuestos R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo cicloalifáticoC_{3-10} opcionalmente sustituido, especialmente un grupo cicloalquiloC_{3-}_{7}, más especialmente un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilol opcionalmente sustituido; o un grupo heterocicloalifáticoC_{3-10} opcionalmente sustituido, especialmente heterocicloalquiloC_{3-}_{7}, más especialmente un grupo piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, ditianilo o pirazolidinilo opcionalmente sustituido, o un grupo aromáticoC_{6-12} opcionalmente sustituido, de preferencia un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromáticoC_{1-9} opcionalmente sustituido, de preferencia un grupo heteroaromáticoC_{1-9} monocíclico opcionalmente sustituido, de mayor preferencia un grupo heteroaromático monocíclico con 5 o 6 miembros conteniendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, especialmente un grupo furilo, tienilo, imidazolilo opcionalmente sustituido por ejemplo un grupo 1-metilimidazol-2-ilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos heterocicloalifáticos incluyen aquellos sustituyentes como los descritos anteriormente en este documento cuando R^{x} y R^{y} están unidos para formar un grupo heterocicloalifático unido con enlace espiro opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos aromáticos y heteroaromáticos se seleccionan de átomos de halógeno, o grupos alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6}. En un grupo de compuestos de preferencia de esta clase n es cero. En otro grupo de compuestos de preferencia de esta clase L^{1} es un enlace covalente y n es cero. En este grupo de compuestos, R^{3} es de preferencia un grupo cicloalifáticoC_{3-10}, heterocicloalifáticoC_{3-10}, aromáticoC_{6-12} o heteroaromáticoC_{1-9} monocíclico opcionalmente sustituido como ya se describió anteriormente. En otro grupo de preferencia de compuestos en esta clase n es un número entero 1 y Alk^{1} es una cadena alquilenoC_{1-6}, especialmente una cadena -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o-CH_{2}CH(CH_{3})-. En otro grupo de preferencia de compuestos de esta clase L^{1} y Alc^{1} es una cadena alquilenoC_{1-6}, especialmente una cadena -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH(CH_{3})-. En otro grupo de preferencia de compuestos de esta clase L^{1} es un átomo o grupo de preferencia como ya se describieron, más especialmente un átomo de -S-, n es el número entero 1 y Alc^{1} es una cadena alquilenoC_{1-6}, especialmente una cadena -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH(CH_{3})-. En esta clase de compuestos R^{3} es de preferencia un átomo de hidrógeno.
Los grupos R^{z} más especialmente útiles que pueden estar presentes en compuestos de la invención incluyen un hidrógeno o un átomo de halógeno, especialmente un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo de fórmula -L^{1}(Alk^{1})_{n}R^{3} como ya se definió anteriormente, especialmente un grupo alquilo como se describió anteriormente o un hidroxilo (-OH); alcoximetoxiC_{1-6}, etoxi o i-propoxi; cicloalquiloC_{3-}_{7}, especialmente ciclopentilo o ciclohexilo; alquilC_{1-6}sulfanilo, especialmente metil-etil- o i-propilsulfanilo; alquilC_{1-6}sulfinilo, especialmente metil-etil- o i-propilsulfinilo; heterocicloalquiloC_{3-}_{7}, especialmente piperidinilo, más especialmente piperidin-3-ilo tal como 1-metilpiperidin-3-ilo o ditianilo especialmente [1,3]ditian-2-ilo; arilC_{6-12}selenenilo, especialmente fenilselenenilo; arilC_{6-12}sulfanilo, especialmente fenilsulfanilo o pentafluorofenilsulfanilo; heteroaromáticoC_{1-9}sulfanilo monocíclico, especialmente tetrazol-5-ilsulfanilo, más especialmente 1-metil-1H-terazol-5-ilsulfanilo o imidazolilsulfanilo especialmente imidazol-2-ilsulfanilo, más especialmente 1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilo; heteroaromáticoC_{1-9} monocíclico, especialmente piridinilo más especialmente piridin-3-ilo,1-metilpiridinio o pirazinilo especialmente pirazin2-ilo; o un grupo ariloC_{6}_{-12}alquiloC_{1-3}, especialmente bencilo.
En compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d), R^{x} y R^{y} están unidos para formar un grupo cicloalifático unido con enlace espiro opcionalmente sustituido particularmente un grupo cicloalifáticoC_{3-}_{10}, más particularmente un grupo cicloalquiloC_{3-8}, especialmente un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo opcionalmente sustituido, o un grupo cicloalqueniloC_{3-8}, especialmente un grupo ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo o ciclooctenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos cicloalifáticos unidos con enlace espiro son átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro, grupos alquiloC_{1-6}, especialmente grupos metilo, etilo, propilo o i-propilo, alcoxiC_{1-6}, especialmente metoxi o etoxi, grupos haloalcoxiC_{1-6}, especialmente -OCF_{3}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2} y amino sustituido (-N(R^{11})_{2}), especialmente grupos -NHCH_{3} y -N(CH_{3})_{2}. En un grupo de preferencia de compuestos de esta clase R^{z} es un átomo de hidrógeno. En otro grupo de preferencia de compuestos de esta clase R^{z} es un grupo alquilo como ya se definió anteriormente. En otro grupo de preferencia de compuestos de esta clase R^{z} es un átomo de halógeno, especialmente un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, más especialmente un átomo de cloro o bromo, particularmente un átomo de bromo. En otro grupo más de preferencia de compuestos de esta clase R^{z} es un grupo -L^{1}(Alc^{1})_{n}R^{3} como se describió anteriormente.
En otra clase de preferencia de compuestos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) y (2d) R^{x} y R^{y} están unidos para formar un grupo heterocicloalifático unido con enlace espiro opcionalmente sustituido, particularmente un grupo heterocicloalifáticoC_{3-10} opcionalmente sustituido, más particularmente un grupo heterocicloalquiloC_{3-}_{7} opcionalmente sustituido, especialmente un grupo heterocicloalquiloC_{3-}_{7} opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NH- o-C(O)- o grupos que contienen heteroátomos. Los grupos heterocicloalifáticos opcionalmente sustituidos especialmente de preferencia incluyen grupos heterocicloalquilo sustituidos de 5 y 6 miembros que contienen un heteroátomo o un grupo que contiene heteroátomos como ya se describió anteriormente, especialmente grupos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofen-1-óxido, tetrahidrotiofen-1,1-dióxido, piperidinolp, tetrahodroporanilo, tetrahidrotiopiraniltetrahidrotiopiran-1-óxido o tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos heterocicloalifáticos unidos con enlace espiro son átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro, grupos alquiloC_{1-6}, especialmente metilo, etilo, propilo o i-propilo, grupos alcoxiC_{1-6}, especialmente metoxi o etoxi, haloalcoxiC_{1-6}, especialmente -OCF_{3}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2} y amino sustituido (-N(R^{11})_{2}), especialmente grupos -NHCH_{3} y-N(CH_{3})_{2}. Además cuando el grupo heterocicloalifático unido con enlace espiro contiene un átomo de nitrógeno, éste puede estar sustituido por un grupo -(L^{6})_{p}(Alk^{5})_{q}R^{12} donde L^{6} es -C(O)- o -S(O)_{2}-, Alk^{5} es una cadena alquilenoC_{1-6}, especialmente una cadena -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}- o -CH(CH_{3})CH_{2} o una cadena heteroalquilenoC_{1-6}, especialmente una cadena -CH_{2}L^{5}-, -CH_{2}CH_{2}L^{5}-, -L^{5}CH_{2}- o -L^{5}CH_{2}CH_{2} en la que L^{5} es un átomo de -O- o -S- o un grupo -NH o -N(CH_{3})- y R^{12} es un átomo de hidrógeno o un anillo fenilo opcionalmente sustituido. En un grupo de preferencia de compuestos de esta clase R^{z} es un átomo de hidrógeno. En otro grupo de preferencia de compuestos de esa clase R^{z} es un grupo alquilo como se describió anteriormente. En otro grupo de preferencia de compuestos de esta clase R^{z} es un átomo de halógeno, especialmente un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. En otro grupo más de preferencia de compuestos de esta clase R^{z} es un grupo-L^{1}(Alk^{1})_{n}R^{3} como se describió anteriormente.
Los compuestos particularmente útiles de la invención incluyen:
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il}amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-((3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(2,7)naftiridin-1-iloxi]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-((2-bromo-7-metoxi-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-yodo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3,7,7-trioxo-7\lambda^{6}-tia-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
\newpage
Ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]octa-1,6-dien-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-{[2-(isopropilsulfanil)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-il)]amino}-3-(2, 6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico
Ácido (2S)-2-((2-ciclohexil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-(4-[(3,5,dicloroisonicotinoil)amino]fenil)-2-(3-oxo-2,propilspiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-etil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-carbonil)amino]fenil}-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-carbonil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-(2-cloro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-carbonil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-((2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
y sus sales, solvatos, hidratos, N-óxidos y ésteres de ácido carboxílico.
Los ésteres de ácidos carboxílicos de los mismos particularmente útiles incluyen ésteres de metilo, etilo, propilo, i-propilo y t-butilo.
Los compuestos más especialmente útiles de la invención incluyen:
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-yodo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-(4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3,7,7-trioxo-7\lambda^{6}-tia-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoyl)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
\newpage
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]octa-1,6-dien-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinol)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-ciclohexil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil)-2-(2-metil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-olamino)propanoico
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil}propanoico
Ácido 2-(2-cloro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil}
propanoico
y sus sales, solvatos, hidratos, N-óxidos y ésteres de ácidos carboxílicos.
Los ésteres de ácidos carboxílicos de los mismos particularmente útiles incluyen ésteres de metilo, etilo, propilo, i-propilo y t-butilo.
Los profármacos de ésteres de compuestos de la invención particularmente útiles de incluyen:
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de isopropilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de t-butilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 1-metil-piperidin-4-ilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de fenilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de ciclopentilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 2-imidazol-1-il-etilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[35]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de neopentilo
(2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetrahidrofuran-3-ilo
\newpage
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de piridin-4-ilmetilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetrahidropiran-4-ilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 1-metil-pirrolidin-3-ilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 2,3-dihidroxipropilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetrahodrofuran-2-ilmetilo
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores potentes y selectivos de las integrinas \alpha4. Puede determinarse la capacidad de estos compuestos para actuar de esta manera simplemente usando pruebas tales como aquellas que se describen en los Ejemplos a continuación.
Los compuestos se usan en la modulación de la adhesión celular y en particular en la profilaxis y tratamiento de enfermedades o trastornos que incluyen inflamación en los que la extravasación de leucocitos juega un papel y la invención abarca tal uso y el uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar tales enfermedades o trastornos.
Las enfermedades o trastornos de este tipo incluyen la artritis inflamatoria tal como la vasculitis o polidermatomiositis por artritis reumatoide, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjertos, diabetes, dermatosis inflamatorias tales como soriasis o dermatitis, asma y enfermedad intestinal inflamatoria.
Para la profilaxis o tratamiento de enfermedades pueden administrarse los compuestos de acuerdo con la invención como composiciones farmacéuticas, y de acuerdo con otro aspecto de la invención, los autores de la invención proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden tomar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflado.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrógenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desagregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado previo a su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y conservantes. Las preparaciones pueden también contener sales tampón, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes adecuados.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (1) pueden formularse para administración parenteral por inyección por ejemplo por inyección en bolo o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampolla de vidrio o en envases multidosis, por ej, viales de vidrio. La composición para inyección puede tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, previo al uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (1) pueden también formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación o por inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se administran convenientemente en una forma de presentación como vaporizador de aerosol para paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
La composición puede, si se desea presentarse en un paquete o dispositivo administrador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria conteniendo el ingrediente activo. El paquete o dispositivo de administración puede estar acompañado por las instrucciones para administración.
La cantidad de un compuesto de la invención necesaria para la profilaxis o tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y de la condición del paciente que se trata. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden variar desde aproximadamente 100 ng/kg hasta 100 mg/kg por ejemplo aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para administración oral o bucal, desde aproximadamente 10 ng/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg por ejemplo aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflado.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por medio de una cantidad de procedimientos como se describen a continuación en general y más específicamente en los Ejemplos de aquí en adelante. En la siguiente descripción de procedimientos, los símbolos Ar^{1}, Ar^{2}, Alc, R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{1}, L^{2}, Alc^{1}, R^{x}, R^{y}, R^{z} y cuando se usan en las fórmulas descritas, debe entenderse que representan aquellos grupos descritos anteriormente con referencia a la fórmula (1) a menos que se indique de otra manera. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando se los desea tener en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional [ver, por ejemplo, Green, T. W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y Sons, (1999)]. En algunas circunstancias, la desprotección puede ser la etapa final en la síntesis de un compuesto de fórmula (1) y debe entenderse que los procedimientos de acuerdo con la invención descritos a continuación abarcan tal eliminación de grupos protectores. Por conveniencia todos los procedimientos descritos a continuación se refieren a la preparación de un compuesto de fórmula (1) pero claramente la descripción se aplica de igual manera a la preparación de compuestos de fórmula (2).
Por consiguiente de acuerdo con otro aspecto de la invención, puede obtenerse un compuesto de fórmula (1) en el que R es un grupo -CO_{2}H por hidrólisis de un éster de fórmula (1a):
10
en el que Alc represente un grupo
11
[en el que Alc^{7} es un grupo alquilo por ejemplo un grupo alquiloC_{1-6}].
La hidrólisis puede realizarse usando un ácido o una base dependiendo de la naturaleza de Alc^{7}, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o una base inorgánica tal como hidróxido de litio, sodio o potasio opcionalmente en un disolvente orgánico acuoso tal como una amida, por ejemplo una amina sustituida tal como dimetilformamida, un éter por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano o dioxano o un alcohol, por ejemplo metanol a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Cuando se desee, pueden usarse mezclas de tales disolventes.
De acuerdo con otro aspecto de la invención puede prepararse un compuesto de fórmula (1) por condensación de un compuesto de fórmula (3):
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12 
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en el que los compuestos de fórmula (3) existen como dos isómeros tautoméricos, (3a) y (3b) en solución con una amina de fórmula R^{1}R^{2}NH, un alcohol de fórmula R^{1}OH o un tiol de fórmula R^{1}SH.
Puede resultar necesario proteger cualquier grupo ácido carboxílico presente en el intermedio de fórmula (3) o la amina R^{1}R^{2}NH, alcohol R^{1}OH o tiol R^{1}SH durante la reacción de desplazamiento, por ejemplo como un etiléster. A continuación puede obtenerse el ácido deseado a través de la hidrólisis posterior, por ejemplo como se describió anteriormente de manera particular y como se describe a continuación de manera general.
La reacción de desplazamiento puede realizarse en un intermedio de fórmula 4 (ver a continuación) bajo las condiciones anteriormente descritas.
Cuando se desee puede realizarse la reacción de desplazamiento de un intermedio de fórmulas (3), R^{1}R^{2}NH, R^{1}OH o R^{1}SH que está unido, por ejemplo, a través de su grupo R, R^{1} o R^{3}, a un soporte sólido, tal como una resina de poliestireno. Tras la reacción, puede desplazarse el compuesto de fórmula (1) deseado del soporte por medio de un procedimiento conveniente, dependiendo del enlace original elegido.
Pueden obtenerse los intermedios de fórmulas (3) R^{1}R^{2}NH, R^{1}OH y R^{1}SH a partir de compuestos conocidos más simples, por medio de uno o más procedimientos de síntesis convencionales usando reacciones de sustitución, oxidación, reducción o escisión. Los enfoques de sustitución particulares incluyen procedimientos convencionales de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación y acoplamiento. Se apreciará que estos procedimientos pueden también usarse para obtener o modificar otros compuestos de fórmulas (1) y (2a), (2b), (2c) y (2d) en los que existen grupos funcionales adecuados.
Por lo tanto, pueden obtenerse intermedios de fórmula (3) por hidrólisis de intermedios de fórmula (4):
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13 
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en la que R^{a} representa un grupo alquiloC_{1-6} o un grupo sililo tal como un grupo ^{t}butildimetilsililo.
La hidrólisis puede realizarse usando un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico en un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo detiléter, o un alcohol, por ejemplo etanol opcionalmente en presencia de agua añadida a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta 80ºC.
Pueden obtenerse intermedios de fórmula (4) por cicloadición de un intermedio de fórmula (5):
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14 
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con un ceteno de fórmula (6):
15 
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realizado o generado in situ durante la reacción de cicloadición a partir de un cloruro de ácido de fórmula (7):
16
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica tal como una amina, por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o una amina cíclica tal como piridina o N-metilmorfolina opcionalmente en un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo dietiléter o diisopropiléter.
Los cloruros de ácido de fórmula (7) pueden obtenerse a partir de los ácidos correspondientes por medio de procedimientos convenientes de generación de haluros de ácido, por ejemplo por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo bajo condiciones convencionales bien conocidas en la técnica.
Pueden obtenerse compuestos de fórmula (1a) en los que R^{z} es por ejemplo un átomo de halógeno por reacción con una fuente de halógeno tal como bromo o una halosuccinamida por ejemplo cloro o bromosuccinamida. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta 30ºC. Cuando se usa bromo como fuente de halógeno puede realizarse la reacción en presencia de base añadida tal como una amina, por ejemplo trietilamina.
Pueden prepararse otros compuestos de fórmula (1a) en los que R^{z} es un grupo-L^{1}(Alc^{1})_{n}(R^{3})_{v} en los que L^{1} es por ejemplo Se, S, O o N(R^{8}) por reacción de un intermedio de fórmula HL^{1}(Alc^{1})_{n}(R^{3})_{v} con un compuesto de fórmula (1a) en el que R^{z} es un átomo de hidrógeno. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico como un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano aproximadamente a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como una amina, por ejemplo trietilamina.
Pueden también obtenerse compuestos intermedios de fórmula (4) a partir de derivados de ácido escuárico por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica tales como aquellos de MacDougall, J. M. y col., J. Org. Chem, 64 5979-83 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., 64,5979-83, (1999); Heileman, M. J. y col., J. Am. Chem. Soc. 120,3801-2, (1998); Yamamoto, Y. y col., J. Org. Chem, 62, 1292-8 (1997); Zhag, D. y col., J. Org. Chem. 61, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. y col., Synlett, 155-6 (1996); Petasis, N. A. y col., Tetrahedron Lett., 36, 6001-4, (1995); Turnbull, P. y col., J. Org. Chem 60, 644-9 (1995); Yerxa, B. R. y col., Tetrahedron, 50, 6173-80 (1994); Ezcurra, J. E. y col., Tetrahedron Left, 34, 6177-80, (1993); Ohno, M. y col., Tetrahedron Left., 34, 4807-10, (1993); Yerxa, B. R. y col., Tetrahedron Lett. 33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. y col., J. Org. Chem, 57, 326-8 (1992) y Kravs, J L. y col., Tetrahedron Left. 28, 1765-8 (1987).
Pueden prepararse otros compuestos de la invención e intermedios de los mismos por alquilación, arilación o heteroarilación. Por ejemplo, pueden tratarse compuestos que contienen un grupo -L^{1}H o -L^{2}H (donde L^{1} y L^{2} son cada uno un átomo o grupo conector) con un agente de acoplamiento R^{3}(Alc^{1})_{n}X^{1} o Ar^{1}X^{1} respectivamente en los que X^{1} es un átomo o grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, bromo, yodo o cloro o un grupo sulfoniloxi tal como un grupo alquilsulfoniloxi, por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo p-toluensulfoniloxi.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como un carbonato, por ejemplo carbonato de cesio o de potasio, un alcóxido, por ejemplo t-butóxido de potasio, o un hidruro, por ejemplo hidruro de sodio, o una amina orgánica, por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o una amina cíclica, tal como N-metilmorfolina o piridina, en un disolvente aprótico dipolar tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida o un éter, por ejemplo un éter cíclico como tetrahidrofurano.
Pueden prepararse compuestos de fórmula Ar^{1}X^{1} a partir de alcoholes de fórmula Ar^{1}OH por reacción con un agente halogenante, por ejemplo oxihaluro de fósforo a una temperatura elevada por ejemplo 110ºC.
Pueden prepararse alcoholes intermedios de fórmula Ar^{1}OH en los que, por ejemplo, Ar^{1} representa una 2,6-naftiridina por medio de procedimientos bien conocidos por los y col., [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633, (1985)].
Como alternativa pueden prepararse agentes alquilantes de fórmula Ar^{1}X^{1} en los que, por ejemplo, Ar^{1} representa una 2,6-naftiridina por reacción de un N-óxido o N,N'-dióxido de 2,6-naftiridina con un agente de halogenación, por ejemplo un oxihaluro de fósforo tal como oxicloruro de fósforo para dar una 1-halo o 1,5-dihalo-2,6-naftiridina respectivamente. En el caso de 1,5-dihalo-2,6-naftiridinas puede sustituirse cada átomo de halógeno por separado por medio de un reactivo tal como HL^{2}Ar^{2}AlcN(R^{2}) H o HL^{3}(Alc^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} por medio de los procedimientos particulares descritos anteriormente.
L^{3} y L^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno un enlace covalente o un átomo o grupo conector, t es cero o el número entero 1, u es un número 1, 2 ó 3, Alc^{2} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida y R^{4} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de los grupos alquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-8}, -OR^{5} [donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-8} opcionalmente sustituido], -SR^{5}, -NR^{5}R^{6} [donde R^{6} es como se definió anteriormente para R^{5} y puede ser el mismo o diferente], -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{5}, -SO_{3}H, -SOR^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -OCO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -OCONR^{5}R^{6}, -CSNR^{5}R^{6}, -COR^{5}, -OCOR^{5}, -N(R^{5})COR^{6}, -N(R^{5})CSR^{6}, -SO_{2}N(R^{5})(R^{6}), -N(R^{5})SO_{2}R^{6}, N(R^{5})CON(R^{6}), (R^{7}) [donde R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-8} opcionalmente sustituido], -N(R^{5})CSN(R^{6})(R^{7}) o -N(R^{5})SO_{2}N(R^{6})(R^{7}) opcionalmente sustituidos, siempre que cuando t es cero y cada uno de L^{3} y L^{4} es un enlace covalente, entonces u es el número entero 1 y R^{4} es diferente de un átomo de hidrógeno. Pueden generarse N-óxidos y N,N'-dióxidos de 2,6-naftiridina a partir de las correspondientes 2,6-naftiridinas mediante los procedimientos generales de síntesis de N-óxidos que se describen a continuación o pueden sintetizarse por el método de Numata, A. y col., (Synthesis, 1999, 306-311).
Otros agentes alquilantes de fórmula Ar^{1}X^{1} en los que, por ejemplo, Ar^{1} representa una 2,6-naftiridina, pueden prepararse por los métodos de Giacomello G. y col., [Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan, R. y Taurins, A. [Tetrahedron Left., 2737-2744, (1965)], Ames, D. E. y Dodds, W. D. [J. Chem. Soc. Perkin 1, 705-710 (1972)] y Alhaique, F. y col., [Tetrahedron Left., 173-174 (1975)].
Pueden prepararse alcoholes intermedios de fórmula Ar^{1}OH en los que Ar^{1} representa un grupo 2,7-naftiridin-1ilo opcionalmente sustituido mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por el método de Sakamoto,T. y col., [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633, (1985)] o Baldwin, J, J. y col., [J. Org. Chem, 43, 4878-4880, (1978)]. Por consiguiente, por ejemplo puede modificarse el método de Baldwin para permitir la síntesis de grupos 2,7-naftiridin1-ilo sustituidos en posición 3 de fórmula Ar^{1}OH como se describe en el Esquema 1.
La reacción de una 4-metil-3-cianopiridina de fórmula (8) opcionalmente sustituida con un di-alquilC_{1-6}acetal de N,N-dimetilformamida, por ejemplo dietilacetal de N,N-dimetilformamida, en un disolvente dipolar tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida a una temperatura elevada, por ejemplo 140-150ºC da un compuesto de fórmula (9) o (10) o una mezcla de los mismos dependiendo de la naturaleza del grupo R^{16}.
Esquema 1
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Los compuestos de fórmula (9) o (10) pueden ciclizarse para dar un alcohol 2,7-naftiridin-1-ilo sustituido en posición 3 de fórmula (11) por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico o un gas ácido tal como cloruro de hidrógeno gas en un disolvente orgánico, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido acético opcionalmente en presencia de agua a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta 50ºC.
Como alternativa pueden prepararse agentes alquilantes de fórmula Ar^{1}X^{1} en los que Ar^{1} representa un grupo 2,7-naftiridin-ilo opcionalmente sustituido por reacción de un N-óxido o N,N'-dióxido de 2,7-naftiridina con un agente halogenante, por ejemplo de oxihaluro fósforo para dar un 1-halo o 1,6-dihalo- y/o -1,8-dihalo-2,7-naftiridina respectivamente. En el caso de 1,6-dihalo- y/o 1,8-dialo-2,6-naftiridinas cada átomo de halógeno puede sustituirse por separado por un reactivo tal como HL^{2}Ar^{2}AlcN(R^{2})H o HL^{3}(Alc^{2})_{t}L^{4}(R^{4})_{u} por medio de los procedimientos particulares descritos anteriormente.
Los N-óxidos y N,N'-dióxidos de 2,7-naftiridina pueden generarse a partir de las 2,7-naftiridinas correspondientes por medio de los procedimientos generales de síntesis de N-óxidos que se describen a continuación o pueden sintetizarse por medio de los métodos de Numata, A. y col. (Synthesis, 1999, 306-311).
Pueden prepararse otros agentes alquilantes de fórmula Ar^{1}X^{1} en los que, por ejemplo, Ar^{1} representa un 2,7-naftiridin-1-ilo, por medio de los métodos de Wenkert E. y col. J. Am. Chem. Soc. 89, 6741 5 (1967), y Aust. J. Chem. 433 (1972), y Sheffield D. J. J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 2506 (1972).
Pueden prepararse alcoholes intermedios de fórmula Ar^{1}OH en los que Ar^{1} representa un grupo isoquinolin-1-ilo sustituido en posición 3 por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por los métodos de Wu M. J. y col. Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebl J. y col., Tetrahedron Left. 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. y col., Indian J. Chem., Sect. B, 28B, 67-78 (1989), Brun E. M. y col., Synlett, 7, 1088-90 (1999) y Brun, E. M. y col., Synthesis, 273-280 (2000).
Pueden prepararse otros agentes alquilantes de fórmula Ar^{1}X^{1} en los que, por ejemplo, Ar^{1} representa un grupo isoquinolin-1-ilo, mediante los métodos de Falk H. y col., Monatsch. Chem. 25, 325-33 (1994), y Deady, L. W. y col., Aust. J. Chem 42, 1029-34 (1989).
En otro ejemplo pueden obtenerse intermedios de fórmula R^{1}R^{2}NH por reacción de un compuesto de fórmula Ar^{1}L^{2}H con un compuesto de fórmula X^{1}Ar^{2}AlcN(R^{2})H bajo las condiciones de reacción descritas anteriormente.
Los compuestos de fórmula Ar^{1}L^{2}H en los que, por ejemplo Ar^{1} representa una 2,6-naftiridina y L^{2} es un grupo -N(R^{8})-, pueden prepararse a partir de 4-ciano-3-cianometilpiridinas sustituidas por los métodos de Alhaique, F. y col. (ibid y Gazz. Chim. Ital. 1975, 105, 1001 1009) o a partir de 3-fomilpiridinas por los métodos de Molina, P. y col. (Tetrahedron 1992, 48, 4601 4616).
Los compuestos de fórmula Ar^{1}L^{2}H en los que, por ejemplo Ar^{1} representa un grupo 2,7-naftiridin-1-ilo y L^{2} es un grupo -N(R^{8})-, pueden prepararse a partir de 4-formilpiridinas sustituidas por los métodos de Molina, P. y col., Tetrahedron, 48, 4601-4616, (1992), o por los procedimientos descritos en la Patente de EEUU Nº 3.938.367.
Los compuestos de fórmula Ar^{1}L^{2}H en los que, por ejemplo Ar^{1} representa un grupo isoquinolin-1-ilo sustituido en posición 3 y L^{2} es un grupo -N(R^{8})-, pueden prepararse por los métodos de Bordner, J. y col., J. Med. Chem. 31, 1036-9 (1988), Tovar J. D. y col., J. Org. Chem., 64, 6499-6504 (1999), Karser E. M. y col., Synthesis, 11, 805-6 (1974), y Molino, P y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1727-31 (1990).
En otro ejemplo, los compuestos que contiene un -L^{1}H o -L^{2}H o un grupo como se definió anteriormente pueden funcionalizarse por acilación o tioacilación, por ejemplo por reacción con uno de los agentes alquilantes descritos recientemente pero en el que X^{1} está reemplazado por un grupo -C(O)X^{2}, -C(S)X^{2}, -N(R^{8})COX^{2} o -N(R^{8})C(S)X^{2} en el que X^{2} es un átomo o grupo saliente como se describió para X^{1}. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como un hidruro, por ejemplo hidruro de sodio o una amina, por ejemplo trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o tetracloruro de carbono o una amida, por ejemplo dimetilformamida, por ejemplo a temperatura ambiente. Como alternativa, la acilación puede realizarse bajo las mismas condiciones con un ácido (por ejemplo uno de los agentes alquilantes descritos anteriormente en el que X^{1} está reemplazado por un grupo -CO_{2}H) en presencia de un agente de condensación, por ejemplo una diimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, ventajosamente en presencia de un catalizador tal como un compuesto N-hidroxi por ejemplo un N-hidroxitriazol tal como 1-hidroxibenzotriazol. Como alternativa puede hacerse reaccionar el ácido con un cloroformato, por ejemplo etilcloroformato, antes de la reacción de acilación deseada.
En otro ejemplo pueden obtenerse compuestos por sulfonilación de un compuesto que contiene un grupo -OH por reacción con uno de los agentes alquilantes anteriores pero en el que X^{1} está reemplazado por un grupo -S(O)Hal o -SO_{2}Hal [en el que Hal es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro] en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida, por ejemplo a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, los compuestos que contienen un grupo -L^{1}H o -L^{2}H como se definió anteriormente pueden acoplarse con uno de los agentes de alquilación recientemente descritos pero en los que X^{1} está reemplazado por un grupo -OH en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un activador tal como dietil, diisopropil o dimetilazodicarboxilato.
En otro ejemplo, pueden convertirse los grupos éster -CO_{2}R^{5}, -CO_{2}R^{11} o -CO_{2}Alc^{7} en los compuestos en el ácido correspondiente [-CO_{2}H] por hidrólisis catalizada ácida o básica dependiendo de la naturaleza de los grupo R^{5}, R^{11} o Alc^{7}. La hidrólisis catalizada ácida o básica puede lograrse por ejemplo por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético en un disolvente acuoso o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como un dioxano o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio en un alcohol acuoso, por ejemplo metanol acuoso.
En otro ejemplo, pueden clivarse los grupos -OR^{5} o -OR^{14} [donde R^{5} o R^{14} representan cada uno un grupo alquilo tal como un grupo metilo] en compuestos de fórmula (1) para formar el alcohol -OH correspondiente por reacción con tribromuro de boro en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano a una temperatura baja, por ejemplo alrededor de -78ºC.
Pueden obtenerse también grupos alcohol [-OH] por hidrogenación de un grupo -OCH_{2}R^{14} correspondiente (donde R^{14} es un grupo arilo) usando un catalizador metálico, por ejemplo paladio en un soporte tal como carbono en un disolvente tal como etanol en presencia de formato de amonio, ciclohexadieno o hidrógeno, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. En otro ejemplo, pueden generarse grupos -OH a partir del éster [CO_{2}Alc^{7} o CO_{2}R^{5}] o aldehído [-CHO] correspondiente por reducción, usando por ejemplo un hidruro metálico complejo tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol.
En otro ejemplo, los grupos -OH en los compuestos pueden convertirse en un grupo -OR^{5} o -OR^{14} correspondiente por acoplamiento con un reactivo R^{5}OH o R^{14}OH en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un activador tal como dietil-, diisopropil-, o dimetilazodicarboxilato.
En otro ejemplo, pueden obtenerse grupos aminosulfonilamino [-NHSO_{2}NHR_{3} o -NHSO_{2}NHAr^{1}] en los compuestos, por reacción de una amina [-NH_{2}] correspondiente con una sulfamida R_{3}NHSO_{2}NH_{2} o Ar^{1}NHSO_{2}NH_{2} en presencia de una base orgánica tal como piridina a una temperatura elevada, por ejemplo a temperatura de reflujo.
En otro ejemplo pueden prepararse compuestos conteniendo un -NHCSAr^{1}, -CSNHAr^{1}, -NHCSR^{3} o -CSNHR^{3} tratando un compuesto correspondiente que contiene un grupo -NHCOAr^{1}, -CONHAr^{1}, -NHCOR^{3} o -CONHR^{3} con un reactivo de tionación, tal como el Reactivo de Lawesson, en un disolvente anhidro, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura elevada tal como la temperatura de reflujo.
En otro ejemplo pueden alquilarse grupos amino (-NH_{2}) usando un procedimiento reductor de alquilación usando un aldehído y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, una cetona tal como acetona, o un alcohol, por ejemplo etanol, cuando es necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético aproximadamente a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, pueden obtenerse grupos amina [-NH_{2}] en compuestos de fórmula (1) por hidrólisis a partir de una imida correspondiente por reacción con hidrazina en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo etanol a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, puede reducirse un grupo nitro [-NO_{2}] para formar una amina [-NH_{2}], por ejemplo por hidrogenación catalítica usando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio en un soporte tal como carbono en un disolvente tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol por ejemplo metanol, o por reducción química usando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Los sustituyentes halógenos aromáticos en los compuestos pueden someterse a intercambio halógeno-metal con una base, por ejemplo una base de litio tal como n-butil o t-butil litio, opcionalmente a una temperatura baja, por ejemplo alrededor de -78ºC, en un disolvente tal como tetrahidrofurano y posteriormente se extingue con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado, por ejemplo puede introducirse un grupo formilo usando dimetilformamida como electrófilo; puede introducirse un grupo tiometilo usando dimetildisulfuro como electrófilo.
En otro ejemplo, los átomos de azufre en los compuestos, por ejemplo cuando están presentes en un grupo conector L^{1} o L^{2} pueden oxidarse para dar el correspondiente sulfóxido o sulfona usando un agente oxidante tal como peroxiácido, por ejemplo ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, aproximadamente a temperatura ambiente.
En otro ejemplo pueden convertirse los compuestos de fórmula Ar^{1}X^{1} (donde X^{1} es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo) en compuestos tales como Ar^{1}CO_{2}R^{20} (en los que R^{20} es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido), Ar^{1}CHO, Ar^{1}CHCHR^{20}, Ar^{1}CCR^{20}, Ar^{1}N(R^{20})H, Ar^{1}N(R^{20})_{2}, para uso en la síntesis de por ejemplo compuestos de fórmula Ar^{1}L^{2}Ar^{2}AlcN(R^{2})H, usando condiciones de reacción mediadas por paladio bien conocidas y comúnmente usadas que pueden encontrarse en los textos generales de referencia Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-15 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-19 (John Wiley y Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky y col., Volúmenes 1-8, 1984 y Volúmenes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky y col., Volúmenes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost y Flemming, Volúmenes 1-9, (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volúmenes 1-8 (John Wiley y Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) y March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley y Sons, 1992).
Pueden prepararse N-óxidos de compuestos de fórmula (1) por ejemplo por oxidación de la base nitrogenada correspondiente usando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura elevada, por ejemplo alrededor de 70ºC a 80ºC, o como alternativa por reacción con un perácido tal como ácido peracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a temperatura ambiente.
Pueden prepararse sales de compuestos de fórmula (1) por reacción de un compuesto de fórmula (1) con una base adecuada en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados por ejemplo un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo dietiléter, o un alcohol, por ejemplo etanol usando procedimientos convencionales.
Cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (1), puede producirse a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando un procedimiento convencional para obtener enantiómeros.
Por consiguiente, pueden producirse derivados disatereoméricos, por ejemplo sales por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (1) por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo una base quiral. Los diastereómeros pueden posteriormente separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización y recuperarse el enantiómero deseado, por ejemplo por tratamiento con un ácido en el caso de que el disatereómero sea una sal.
En otro procedimiento de resolución puede separarse un racemato de fórmula (1) usando Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento, si se desea puede obtenerse un enantiómero particular usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procedimientos descritos anteriormente. Como alternativa, puede obtenerse un enantiómero particular realizando una biotransformación enzimática específica del enantiómero por ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa y a continuación purificando sólo el hidrolizado enantioméricamente puro del éster antípoda sin reaccionar.
Cuando se desea obtener un isómero geométrico particular de la invención puede usarse cromatografía, recristalización y otros procedimientos convencionales de separación con intermedios o productos finales.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Todas las temperaturas están en ºC.
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Se usan las siguientes abreviaturas:
NMM-
N-metilmorfolina;
MeOH-
metanol;
DCM-
diclorometano;
DIPEA-
diisopropiletilamina;
Pir-
piridina;
DMSO-
dimetilsulfóxido;
Et_{2}O-
dietiléter;
THF-
tetrahidrofurano;
FMOC-
9-fluorenilmetoxicarbonilo;
DBU-
1,8-Diazabiciclo[5,4-0]undec-7-eno;
DMAP-
4-(dimetilamino)piridina;
HOBT-
1-hidroxibenzotriazol;
EtOAc-
acetato de etilo;
BOC-
butoxicarbonilo;
AcOH-
ácido acético;
EtOH-
etanol;
Ar-
arilo;
iPr-
isopropilo;
Me-
metilo;
DMF-
N,N-dimetilformamida;
Todos los NMR se obtuvieron a 300 MHz o 400 MHz.
Todos los Intermedios y Ejemplos se nombraron con ayuda de Beilstein Autonom (disponible en MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Alemania) o se les dieron nombres aparentemente coherentes, con la excepción de que se nombró a los propanoatos con el nombre de IUPAC en lugar del nombre trivial (propionato) y se usó isonicotinoílo (nombre trivial) en lugar de piridin-4-carbonilo.
Intermedio 1
(+/-) 3-Etoxi-4-metil-4-propil-2-ciclobuten-1-ona
Se preparó el compuesto del título usando una modificación del método de Wasserman, H. H. y col. [J. Org. Chem, 38, 1451 1455, (1973)]; a una solución de cloruro de 2-metilpentanoílo (3,91 ml) y etiniléter etílico (5 g, 40% solución en hexanos, 28,6 mmol) en Et_{2}O (35 ml) a temperatura ambiente se le agregó trietilamina (9,9 ml), con agitación. Se calentó la reacción hasta 50ºC y se agitó durante 72 horas antes de enfriar y filtrar. Se concentró el filtrado en vacío y se sometió el aceite residual a cromatografía (SiO_{2}; hexanos:EtOAc 80:20) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3,71 g, 17,9 mmol, 77%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K), 4,84 (1 H, s), 4,24 3,98 (2 H, m), 2,04 (3 H, s), 1,56 1,43 (4 H, m), 1,30 1,26 (3 H, m), 0,91 (3 H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES^{+}, 70 V) 178,1 (MH^{+}).
Intermedio 2
(+/-) 3-Hidroxi-4-metil-4-propil-2-ciclobuten-1-ona
Se agitó el intermedio 1 (1 g, 59,5 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) vigorosamente temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtró la suspensión resultante y se lavó el residuo con agua (3 veces 10 ml) y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un polvo blancuzco (620 mg, 44,2 mmol, 74%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 3,79 (2 H, s), 1,59 1,53 (2 H, m), 1,41 1,27 (2 H, m), 1,18 (3 H, s), 0,85 (3 H, t, J 7,3 Hz). m/z (ES^{+}, 70 V) 140,9 (MH^{+}).
Intermedio 3
3-Ciano-4-(2-(N,N-dimetilamino)etilen-1-il)piridina
Se agitó una solución de 4-metil-3-cianopiridina [preparada según la Ref.: J. Prakt. Chem. 338, 663 (1996)], (8,0 g, 67,8 mmol) y N,N-dimetilformamida dietilacetal (11,0 g, 74,8 mmol) en DMF seco (50 ml) a 140ºC bajo N_{2} durante 2 días. Se agregó otra porción de N,N,-dimetilformamida dietilacetal (5 g) y se agitó a 140ºC durante 4 horas. Se eliminaron los volátiles en vacío y se repartió el aceite oscuro obtenido entre EtOAc (300 ml) y agua (50 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (3 veces 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se trató con carbón activado, se filtró y evaporó en vacío para dar el compuesto del título esencialmente puro como un sólido naranja apagado (10,1 g, 85%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,49 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J 5,9 Hz), 7,29 (1 H, d, J 13,2 Hz), 7,09 (1 H, d, J 5,9 Hz), 5,25 (1 H, d, J 13,2 Hz) y 2,99 (6 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 174 (MH^{+}).
Intermedio 4
Sal Clorhidrato de 1-hidroxi-2,7-naftiridina
Se burbujeó HCl gas a través de una solución agitada del intermedio 9 (6,2 g, 3,58 mmol) en ácido acético glacial (50 ml) y agua (0,64 ml, 3,55 mmol) durante 1 a 2 minutos. Se agitó la mezcla de reacción en un matraz tapado a 40ºC durante 18 horas. Se eliminaron los volátiles en vacío dando un residuo oscuro, que se trató con agua (3 veces 20 ml) y se evaporó nuevamente en vacío. El semisólido oscuro obtenido se trató con 40 ml de etanol caliente, se enfrió con hielo, y se recogió el sólido sin disolver por filtración dando el compuesto del título como un sólido de color verde (5,2 g, 80%) \deltaH (DMSO-d^{6}) 12,5 (1 H, s a), 9,38 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J 7,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J 7,0 Hz), 7,89 (1 H, d a, J 7,0, 5,0 Hz) y 6,85 (1 H, d, J 7,0 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V), 147 (MH^{+}).
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Intermedio 5
1-Cloro-2,7-naftiridina
Se agitó el intermedio 10 (5,2 g, 28,5 mmol) con oxicloruro de fósforo (75 ml) a 110ºC durante 24 horas. Se eliminaron los volátiles en vacío dando un aceite oscuro que se vertió en una mezcla enfriada en baño de hielo de solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml conteniendo 20 g de NaHCO_{3} sólido) y EtOAc (100 ml). Tras mezclar cuidadosamente se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 veces 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,0 g, 85%) \deltaH (CDCl_{3}) 9,45 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J 5,7 Hz), 8,47 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,7 Hz) y 7,60 (1 H, d, J 5,7 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 165 y 167 (MH^{+}).
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Intermedio 6
(2S)-2-Amino-3-[4-(2,7-naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato de etilo
Se agitó una solución de etil-(S)-3-[4-aminofenil]-2-[t-butoxicarbonilamino]propanoato (638 mg, 2,07 mmol) y el intermedio 5 (310 mg, 1,88 mmol) en etoxietanol (2 ml) a 120ºC durante 15 minutos y a 100ºC durante 1 hora bajo nitrógeno. Se eliminaron los volátiles en vacío y se repartió el residuo oscuro obtenido entre EtOAc (70 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 veces 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para dar una espuma oscura. La cromatografía (SiO_{2}; 5 hasta 10% MeOH/DCM) dio una mezcla de etil-(S)-3-[4-(2,7-naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-[(t-butoxicarbonil)amino]propanoato y algo del compuesto del título (730 mg). Se trató esta mezcla con una solución de ácido trifluoroacético (5 ml) y DCM (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles en vacío y se repartió el residuo entre EtOAc (75 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (3 veces 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para dar un sólido naranja. La cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 10%/DCM) dio el compuesto del título como un sólido de color paja (420 mg, 60% en dos etapas). \deltaH (CDCl_{3}) 10,70 (1 H, s), 10,31 (1 H, s), 9,44 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,94 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,55 (1 H, d, J 7,3 Hz), 8,54 (2 H, d, J 8,5 Hz), 8,46 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,94 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,84 (2 H, q, J 7,1 Hz), 4,35 (1 H, t, J 6,6 Hz), 4,10 (2 H, s a), 3,64 (1 H, dd, J 13,5, 6,4 Hz), 3,56 (1 H, dd, J 13,5, 7,0 Hz) y 1,95 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 337 (MH^{+}).
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Intermedio 7
(2S)-2-Amino3-[4-(2,7-naftiridin-1-iloxi)fenil]propanoato de metilo
Se agitó una mezcla de metiléster de N-(BOC)-(S)-tirosina (1,71 g, 5,80 mmol) carbonato de potasio (0,80 g, 5,80 mmol) y el intermedio 5 (1,0 g, 6,08 mmol) en DMF seco (10 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas, y a 40ºC durante 18 horas. Se eliminó el DMF en vacío y se repartió el residuo entre EtOAc (80 ml) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 10% (20 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 veces 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para dar un nuevo aceite incoloro. La cromatografía (sílice; 2,5% MeOH/DCM) dio el compuesto del título razonablemente protegido con N-t-butoxicarbonilo (1,75 g, 71%). Se disolvió este material en EtOAc (40 ml) y se burbujeó HCl gas a través de la solución agitada durante 1 minuto, a continuación se agitó la mezcla durante otra media hora. Se eliminaron los volátiles en vacío dando un sólido amarillo que se repartió entre EtOAc (80 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 veces 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío. El aceite obtenido se sometió a cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 5%/DCM) dando el compuesto del título como un aceite casi incoloro (0,83 g, 62%) \deltaH (CDCl_{3}) 9,77 (1 H, s), 8,75 (1 H, d, J 5,8 Hz), 8,10 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,58 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,29 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (1 H, d, J 5,9 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,4 Hz), 3,80-3,70 (1 H, m oculto), 3,72 (3 H, s), 3,15 (1 H, dd, J 13,6, 5,1 Hz), 2,88 (1 H, dd, J 13,6, 8,0 Hz) y 0,78 (2 H, s a); m/z (ES^{+}, 70 V) 324 (MH^{+}).
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Intermedio 8
(2S)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanoato de etilo
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de etiléster de N-t-butiloxicarbonil-(S)-tirosina (14,5 g, 46,9 mmol), carbonato de cesio (14,05 g, 43,1 mmol) e Intermedio 3 (7,0 g, 39,2 mmol) en DMF seco (60 ml) durante 48 horas. Se diluyó la reacción con Et_{2}O (150 ml) y se filtró. Se evaporó el filtrado bajo alto vacío y se sometió el residuo a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc/Hexano 40/60) que dio el compuesto del título como un aceite viscoso de color paja (16,2 g, 77%) \deltaH (CDCl_{3}) 9,56 (1 H, s), 8,58 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,39 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,15-7,10 (4 H, m), 7,00 (1 H, s), 4,99-4,91 (1 H, m), 4,54-4,46 (1 H, m), 4,09 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,10-2,99 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 1,34 (9 H, s) y 1,15 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 452 (MH^{+}).
Intermedio 9
(2S)-2-Amino-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanoato de etilo
Se burbujeó HCl a través de una solución agitada de Intermedio 8 (16 g) en EtOAc (300 ml) hasta la formación se un precipitado blanco fina (aproximadamente 2 minutos). Tras agitar durante 0,5 horas se eliminaron los volátiles en vacío. El sólido obtenido se repartió entre EtOAc (250 ml) y solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (80 ml más 5 g de NaHCO_{3} sólido). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (5 veces 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para dar un aceite. La cromatografía (SiO_{2}; EtOAC al 100% - EtOH al 10%/EtOAc) dio el compuesto del título como un aceite viscoso (11,1 g, 89%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,71 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J 5, Hz), 7,50 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,31-7,28 (4 H, m), 7,11 (1 H, s), 4,23 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,79-3,72 (1 H, m), 3,14 (1 H, dd, J 14,1, 5,4 Hz), 2,94 (1 H, dd, J 14,1, 7,8 Hz), 2,47 (3 H, s), 1,75-1,50 (2 H, s a) y 1,30 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 352 (MH^{+}).
Intermedio 10
1-Cloro-2,6-naftiridina
Se agitó 1-hidroxi-2,6-naftiridina (550 mg) [preparada según el método de Sakamoto, T. y col. Chem. Pharm. Bull. 33, 626, (1985)] con oxicloruro de fósforo (10 ml) a 110ºC durante 5 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se trató cuidadosamente con hielo. Tras diluir con agua (hasta aproximadamente 25 ml), se agregó NaHCO_{3} sólido para neutralizar y se extrajo el producto en EtOAc (2 veces 80 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se evaporó en vacío y se sometió el producto bruto a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) dando el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo (420 mg, 68%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,35 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J 5,9 Hz), 8,48 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,00 (1 H, d, J 5,9 Hz), 7,74 (1 H, d, J 5,6 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 165 y 167 (MH^{+}).
Intermedio 11
(2S)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato de etilo
Se agitó (S)-3-(4-aminofenil)-2-[N-(t-butiloxicarbonil)amino]propanoato de etilo (600 mg, 1,95 mmol), Intermedio 10 (350 mg, 2,13 mmol) y DIPEA (276 mg, 372 \mul, 2,13 mmol) en 2-etoxietanol (0,5 ml) a 130ºC bajo N_{2} durante varias horas. Se repartió la reacción entre EtOAc (70 ml) y solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (3 veces 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó en vacío para dar un aceite oscuro. La cromatografía (SiO_{2}; MeOH 3%/DCM) dio el compuesto del título como una espuma de color naranja apagado (360 mg, 42%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,19 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J 5,9 Hz), 8,24 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,9 Hz), 7,65 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,21 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,15 (1 H, s oculto), 5,05-4,97 (1 H, m), 4,60-4,51 (1 H, m), 4,19 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,17-3,04 (2 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,27 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 459 (MNa^{+}), 437 (MH^{+}).
Intermedio 12
(2S)-2-Amino-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato de etilo
Se trató el Intermedio 11 (360 mg) con una solución de ácido trifluoroacético (10 ml) y DCM (10 ml) y se agitó a TA durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y se repartió el residuo entre EtOAc (80 ml) y solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (3 veces 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporó en vacío para dar el compuesto del título como un aceite viscoso de color naranja oscuro (280 mg, 100%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,18 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J 5,9 Hz), 8,22 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,67 (1 H, d, J 5,9 Hz), 7,64 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,22 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,19 (1 H, d, J 5,8 Hz), 4,20 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,73 (1 H, dd, J 7,9, 5,1 Hz), 3,10 (1 H, dd, J 13,6, 5,2 Hz), 2,87 (1 H, dd, J 13,6, 7,9 Hz), 1,70 (3 H, br s), 1,28 (3 H, t, 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 337 (MH^{+}).
Intermedio 13
Ácido 3,5-dicloropiridin-4-carboxílico
Se agregó una solución de 3,5-dicloropiridina (5,00 g, 33,8 mmol) en THF (25 ml) a una solución de LDA [generada a partir de nBuLi (solución 2,5 M en hexanos, 14,9 ml, 37,2 mmol) y diisopropilamina (4,10 g, 5,7 ml, 40,6 mmol)] en THF (25 ml) a -78ºC bajo nitrógeno, para dar una suspensión de color amarillo/marrón. Se agitó la reacción durante 30 minutos a -78ºC y a continuación se burbujeó CO_{2} para dar una solución marrón claro que lentamente dio un precipitado, se calentó hasta TA durante 2 horas, posteriormente se extinguió con agua (20 ml) y se repartió entre Et_{2}O (100 ml) y NaOH 1 M (100 ml). Se separó la fase acuosa y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, posteriormente se extrajo con MeOH al 10% en DCM (100 ml, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente bajo vacío para dar un sólido marrón que se recristalizó desde etanol y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como cristales rosados (2,63 g, 41%). \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,74 (2 H, s). \deltaC (DMSO-d^{6}) 163,5, 147,7, 141,0, 126,7.
Intermedio 14
(2S)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanoato de etilo
Se trató una suspensión del compuesto del Intermedio 13 (51,2 g, 0,267 mol) en DCM (195 ml) y cloruro de tionilo (195 ml, 2,67 mol) con DMF (5 gotas) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se concentró la reacción en vacío y se trató con tolueno (2 veces 50 ml) para formar azeótropos para dar un sólido amarillo que se usó sin otra purificación. Se enfrió una solución de (S)-3-(4-aminofenil)-2-(t-butoxicarbonilamino)propionato de etilo (130,8 g, 0,425 mol) en DCM (800 ml) hasta 0ºC y se trató con NMM (56,0 ml, 0,51 mol), se agitó durante 5 minutos y a continuación se agregó gota a gota una solución del cloruro ácido (98,3 g, 0,468 mol) en DCM (200 ml) manteniendo la reacción a una temperatura inferior a 5ºC. Se agitó la reacción durante 1 hora, se extinguió con solución de NaHCO_{3} (500 ml), se separó la fase orgánica, se lavó con solución de NaHCO_{3} (500 ml), solución de ácido cítrico al 10% (500 ml) y solución de NaHCO_{3} (500 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró en vacío para dar un sólido amarillo que se recristalizó (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título, (140 g, 69%). \deltaH (DMSO d^{6}), 8,8 (2 H, s), 7,55 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,0 (3 H, m), 3,4 (2 H, s a), 2,9 (1 H, m), 2,8 (1 H, m), 1,3 (9 H, s), 1,25 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 504 (MNa^{+}).
Intermedio 15
Clorhidrato de (2S)-2-amino-3 4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Se trató una solución del compuesto del Intermedio 14 (70 g, 0,146 mol) en EtOAc (500 ml) y 1,4-dioxan (50 ml) con una solución de HCl en EtOAc (500 ml, 3 M), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró en vacío para dar un sólido amarillo que se trituró con Et_{2}O, posteriormente se recristalizó (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (59,3 g, 92%). \deltaH (DMSO d^{6}), 11,10 (1 H, s), 8,70 (2 H, s), 7,55 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,10 (3 H, m), 3,10 (2 H, m), 1,10 (3 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 382 (MH^{+}). (12,1 g, 59%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 4,85 (1 H, s), 4,23 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,89-3,75 (4 H, m), 1,88-1,79 (4 H, m), 1,47 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 182,9 (MH^{+}).
Intermedio 16
3-Etoxispiro[3,6]decan-1-ona
Se trató una solución de cloruro de cicloheptilcarbonilo (10,0 g, 0,062 mol) y etoxiacetileno (solución al 40% p/p en hexanos, 6,0 g, 0,083 mol, 12 ml) en dietiléter (50 ml) con trietilamina (20 ml, 0,14 mol) gota a gota y se agitó la reacción durante 5 días a temperatura ambiente. La filtración y concentración del filtrado en vacío seguidas por la cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:hexanos 5:1) dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (10,5 g, 0,054 mol, 87%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 4,78 (1 H, s), 4,20 (2 H, q J 7,1 Hz), 1,94-1,87 (2 H, m), 1,83-1,77 (2 H, m), 1,71-1,66 (2 H, m), 1,63-1,52 (6 H, m), 1,45 (3 H, t J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 194,9 (MH^{+}).
Intermedio 17
Espiro[3,6]decan-1,3-diona
Se agitó vigorosamente Intermedio 16 (8,5 g, 0,044 mol) y ácido clorhídrico 2 M (30 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 veces 100 ml), se combinaron los extractos y se concentraron en vacío, y se recristalizó el sólido resultante desde éter dietílico para dar el compuesto del título como un polvo blancuzco (7,1 g, 0,043 mol, 95%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 4,58 (2 H, s), 1,75 1,29 (12 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 166,9 (MH^{+}).
Intermedio 18
7-Acetil-3-etoxi-7-azaspiro[3,5]non-2-en-1-ona
Se trató una solución de cloruro de 1-acetil-piperidin-4-carbonilo (5,0 g, 26,4 mmol) y etoxiacetileno (4,0 g, 55,5 mmol) en THF (60 ml) con trietilamina (7,6 ml, 55,0 mmol) gota a gota. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días previo a la filtración y concentración del filtrado en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 100% hasta EtOAc:MeOH 95:5) dio el compuesto del título como un polvo blanco (3,97 g, 17,8 mmol, 67%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 4,79 (1 H, s), 4,17 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,87-3,81 (1 H, m), 3,56-3,42 (3 H, m), 2,02 (3 H, s), 1,85-1,67 (4 H, m), 1,39 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 223,9 (MH^{+}).
Intermedio 19
7-Acetil-7-azaspiro[3,5]nonan-1,3-diona
Se agitó Intermedio 18 (700 mg, 0,31 mmol) y ácido clorhídrico (2 M, 5 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La concentración de la solución de color paja resultante en vacío dio el compuesto del título como un polvo hidrosoluble marrón claro (535 mg, 0,027 mmol, 87%). m/z (ES^{+}, 70 V) 195,9 (MH^{+}).
Intermedio 20
3-Etoxi-7-metoxispiro[3,5]non-2-en-1-ona
Se preparó a partir de cloruro de 4-methoxiciclohexanocarbonilo (10 g, 52,1 mmol) y etoxiacetileno (7,5 g, 0,10 mol) según el procedimiento del Intermedio 1 para dar el compuesto del título como una mezcla de isómeros aproximadamente 1:1, como un aceite amarillo pálido (7,2 g, 34,4 mmol, 65%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 4,81-4,79 (1 H, s), 4,22-4,20 (2 H q, J 7,1 Hz), 3,34-3,32 (3 H, s), 3,31-3,22 (1 H, m), 2,04-1,56 (8 H, m), 1,44-1,43 (3 H t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 211,0 (MH^{+}).
Intermedio 21
7-Metoxispiro[3,5]nonan-1,3-diona
Se agitó Intermedio 20 (5,0 g, 23,9 mmol) y ácido clorhídrico (2 M, 20 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente se diluyó la suspensión resultante con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 veces 25 ml), se secaron los extractos (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío. La recristalización desde dietiléter dio el compuesto del título como un polvo blancuzco (4,06 g, 22,4 mmol, 94%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 3,81 (2 H, s), 3,25 (4 H, m) 1,96-1,90 (2 H, m), 1,86-1,79 (2 H, m), 1,73-1,66 (2 H, m), 1,64-1,56 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 182,9 (MH^{+}).
Intermedio 22
Clorhidrato de (2S)-2-amino-3-hidroxipropanoato de etilo
Se agitó una mezcla de (2S)-2-amino-3-hidroxipropanoato (25 g, 238 mmol) y cloruro de acetilo (34 ml, 476 mmol) en etanol absoluto (250 ml) a 50ºC durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío hasta que el volumen se redujo hasta aproximadamente 100 ml. Tras enfriar se recogió el precipitado resultante, se lavó con éter y hexano para dar el compuesto del título como un polvo blanco (26,3 g, 65%). \deltaH NMR (DMSO d^{6}) 8,47 (3 H, s a), 5,58 (1 H, dd), 4,20 (2 H, q), 4,08 (1 H, t), 3,81 (2 H, dd), 1,23 (3 H, t).
Intermedio 23
(2S)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxipropanoato de etilo
Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (10,26 g, 47 mmol) a una mezcla agitada de Intermedio 22 (7,98 g, 47 mmol) y NaHCO_{3} (8,70 g, 2,2 equivalentes) en dioxano/agua (1:1) (80 ml) y se agitó durante 4,5 horas. Se eliminó la carga de solvente en vacío y se trató la suspensión resultante con EtOAc (150 ml). Se eliminaron los inorgánicos por filtración con EtOAc. Se lavó el filtrado con ácido cítrico acuoso al 10% (30 ml), agua (30 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera brine (20 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (10,3 g, 94%). \deltaH (CDCl_{3}) 5,45 (1 H, a), 4,36 (1 H, a), 4,26 (2 H, q), 3,94 (2 H, m a), 1,47 (9 H, s), 1,28 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 233 (MH^{+}), 256 (MNa^{+}).
Intermedio 24
(2S)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-[(metilsulfonil)oxi]propanoato de etilo
Se agregó cloruro de metanesulfonilo (730 \mul, 9,43 mmol) a una solución agitada, enfriada en baño de hielo de Intermedio 23 (2,0 g, 8,5 mmol) y 4-metilmorfolina (1,13 ml, 10,29 mmol) en DCM seco (30 ml) y se agitó durante 6 horas. Se eliminó el disolvente en vacío y se trató el residuo con EtOAc (150 ml). Se lavaron los orgánicos con agua (40 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (20 ml), agua (20 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (20 ml), agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para dar un cristal incoloro que solidificó en reposo. Éste se trató con hexano y se filtró el sólido, se lavó con hexano y se secó bajo atmósfera de N_{2} para dar el compuesto del título (2,45 g, 92%). \deltaH (CDCl_{3}), 5,38 (1 H, a), 4,63 (3 H, m a), 4,27 (2 H, q), 3,03 (3 H, s), 1,48 (9 H, s), 1,33 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 333 (MNa^{+}).
Intermedio 25
(2R)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-yodopropanoato de etilo
Se agitó Intermedio 24 (1,0 g, 3,21 mmol) en acetona (10 ml) en un matraz cubierto con papel de aluminio con yoduro de sodio (723 mg, 4,82 mmol) a TA durante 18 horas. Se eliminó la acetona en vacío y se repartió el residuo entre EtOAc (100 ml) y agua (30 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó en vacío para dar un aceite amarillo. Éste se purificó por cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O 30%/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro que solidificó en un sólido blanco (597 mg, 54%). \deltaH (CDCl_{3}) 5,36 (1 H, a), 4,50 (1 H, m a), 4,27 (3 H, m), 3,59 (2 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,33 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 365 (MNa^{+}).
\newpage
Intermedio 26
(2S)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-(5-nitropiridin-2-il)propanoato de etilo
Se calentó polvo de cinc (tamiz 100) (581 mg, 8,88 mmol) bajo vacío y posteriormente se enfrió bajo N_{2}, se agregó 1,2-dibromoetano (32 \mul, 0,37 mmol) y THF seco (1 ml) calentando hasta ebullición. Se detuvo el calentamiento y se agitó la mezcla durante 1 minuto. Se repitió el calentamiento y la agitación dos veces. Se agregó TMSCI (66 \mul, 0,52 mmol) y se agitó a 50ºC durante aproximadamente 10 minutos. Se agregó Intermedio 25, (2,54 g, 7,40 mmol) en THF seco (4 ml) y se siguió agitando aproximadamente a 35-40ºC durante 40 minutos. Se agregó 2-bromo-5-nitropiridina (1,50 g, 7,30 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (260 mg, 0,37 mmol) y THF seco (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 35ºC durante 2 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc (150 ml) y solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (40 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para dar un aceite color paja oscuro. La purificación por cromatografía (SiO_{2}; Et_{2}O/hexano 30-70%) dio el compuesto del título como un aceite amarillo (1,52 g, 61%). \deltaH (CDCl_{3}), 9,34 (1 H, s), 8,39 (1 H, d), 7,38 (1 H, d), 5,58 (1 H, a), 4,75 (1 H, m a), 4,20 (2 H, m), 3,47 (2 H, m), 1,42 (9 H, s), 1,23 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 339 (MH^{+}).
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Intermedio 27
(2S)-3-(5-Aminopiridin-2-il)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoato de etilo
Se hidrogenó una solución agitada de Intermedio 26 (1,16 g, 3,42 mmol) en EtOH absoluto (20 ml) a presión atmosférica con 10% de Pd sobre carbono (100 mg) durante 3,5 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celite con DCM. Se evaporó el filtrado en vacío. Se obtuvo el compuesto del título bruto como un aceite de color paja (1,03 g, 98%) y se usó sin otra purificación. \deltaH (CDCl_{3}), 8,01 (1 H, s), 6,92 (2 H, s), 5,83 (1 H, a), 4,59 (1 H, a m), 4,13 (2 H, m), 3,63 (2 H, a), 3,15 (2 H, a), 1,43 (9 H, s), 1,21 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 309 (MH^{+}).
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Intermedio 28
(2S)-2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato de etilo
Se agregó cloruro de 3,5-dicloroisonicotinoilo (0,51 ml, 3,61 mmol) a una solución agitada, enfriada en baño de hielo de Intermedio 27 (1,06 g, 3,43 mmol) y piridina seca (0,55 ml) en DCM seco (20 ml) y se agitó a TA durante 1 hora. Tras la evaporación del disolvente se disolvió el residuo en EtOAc (80 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), agua (10 ml) y con salmuera (10 ml), a continuación se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y concentró en vacío dando un cristal marrón rojizo. La cromatografía (SiO_{2}, Et_{2}O 75%/DCM) dio el compuesto del título como un sólido color bronce (1,25 g, 75%). \deltaH NMR (DMSO d^{6}) 8,69 (2 H, s), 8,58 (1 H, s), 7,92 (1 H, d), 7,20 (1 H, d), 4,26 (1 H, m), 3,97 (2 H, m), 2,93 (2 H, m), 1,21 (9 H, s), 1,01 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 483 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 29
(2S)-2-Amino-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato de etilo
Se agregó cloruro de acetilo (6 ml) a EtOH absoluto (20 ml) y se agitó durante 15 minutos, se enfrió hasta TA, a continuación se agregó Intermedio 28 (2,74 g, 5,67 mmol) y se agrió durante 3,5 horas. Se eliminó el disolvente en vacío. Se trató el residuo resultante con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y bicarbonato de sodio sólido hasta neutralizar. La extracción con EtOAc (4 veces 50 ml), el secado (Na_{2}SO_{4}) y concentración dio el compuesto del título como una espuma de color paja (2,1 g, 97%). \deltaH NMR (DMSO d^{6}) 8,67 (2 H, s), 8,56 (1 H, s), 7,85 (1 H, d), 7,16 (1 H, d), 3,89 (2 H, q), 3,57 (1 H, dd), 2,86 (1 H, dd), 2,82 (1 H, dd), 1,73 (2 H, a), 1,00 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 383 (MH^{+}).
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Intermedio 30
3-Etoxi-7,7-dioxo-7\lambda^{6}-tia-espiro[3,5]non-2-en-1-ona
Se trató una solución de ácido 1,1-dioxo-hexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-carboxílico (10,2 g, 57,3 mmol) [según el procedimiento de Org. Prep. Proc. Int. 1977, 94] y DMF (0,3 ml) en DCM (120 ml) a TA, con cloruro de oxalilo gota a gota y se agitó la suspensión resultante durante 3 días. Posteriormente se concentró la reacción bruta en vacío para dar un aceite que se disolvió nuevamente en THF (100 ml), se trató con etoxiacetileno (10 ml, 50% p/p) y trietilamina (10 ml) y se agitó la suspensión resultante durante 10 días a TA. La filtración y concentración del filtrado en vacío dio un aceite bruto que se purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 30%:hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (8,9 g, 38,6 mmol, 67%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 4,88 (1 H, s), 4,27 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,44-3,37 (2 H, m), 3,13-3,05 (2 H, m), 2,47-2,40 (2 H, m), 2,35-2,29 (2 H, m), 1,48 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 230,9 (MH^{+}).
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Intermedio 31
3-Hidroxi-7,7dioxo-7\lambda^{6}-tia-espiro[3,5]non-2-en-1-ona
Se agitó Intermedio 30 (8,6 g, 37,4 mmol) con HCl 1 M (100 ml) durante 3 días y se concentró la solución resultante en vacío. Se trituró el sólido residual con EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (5,1 g, 25,2 mmol, 68%); m/z (ES^{+}, 70 V) 202,9 (MH^{+}).
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Intermedio 32
3-Etoxi-espiro[3,4]octa-2,6-dien-1-ona
Se trató una solución de ácido ciclopent-3-encarboxílico (4,0 g, 36,0 mmol) y DMF (0,25 ml) en DCM (30 ml) a 0ºC con cloruro de oxalilo (3,5 ml, 39,0 mmol) gota a gota. Tras 2 horas se concentró la mezcla de reacción en vacío, se diluyó la suspensión residual con Et_{2}O (100 ml) y se eliminó el precipitado resultante por filtración y se concentró el filtrado en vacío. El aceite resultante se diluyó con Et_{2}O (50 ml), se trató con etoxiacetileno (solución al 40%. p/p en hexanos, 10 ml) seguida por trietilamina (6 ml, 44,0 mmol) gota a gota y se agitó la reacción durante 7 días. La filtración y concentración del filtrado en vacío seguidas por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:hexanos 5:1) dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (4,3 g, 73%); m/z (ES^{+}, 70 V) 164,9 (MH^{+}).
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Intermedio 33
3-Hidroxi-espiro[3,4]octa-2,6-dien-1-ona
Se agitó Intermedio 32 (2,0 g, 12,0 mmol) y ácido clorhídrico 2 M (5 ml) vigorosamente durante 24 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la solución resultante con EtOAc (25 ml), se secaron los extractos (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar el compuesto del título como un polvo marrón claro (1,07 g, 7,9 mmol, 65%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 5,54 (4 H, s), 4,57 (2 H, s), 2,52 (2 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 136,9 (MH^{+}).
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Intermedio 34
2-Ciclohexil-3-triisopropilsilaniloxi-espiro[3,5]non-2-en-1-ona
A una solución agitada del compuesto del ejemplo 47 (5,6 g, 20 mmol) en éter de t-butilmetilo (50 ml) se le agregó cloruro de ciclohexilcarbonilo (5,3 ml, 40 mmol) y trietilamina (13 ml, 100 mmol). Se agitó la mezcla bajo reflujo durante 24 horas, se dejó enfriar y se filtró para eliminar el cloruro de trietilamonio. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se sometió a cromatografía en gel de sílice, fase móvil EtOAc al 3% en hexano dando el compuesto del título como un aceite marrón (5,8 g, 74%). m/z (ES^{+}, 70 V) 235,2 (MH^{+} del compuesto desililado).
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Intermedio 35
2-Ciclohexil-espiro[3,5]nonan-1,3-diona
Se agitó Intermedio 34 con 5 volúmenes de ácido clorhídrico 2 M durante 14 días y se trabajó de manera similar al Intermedio 4 para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco en un rendimiento de 40%. m/z (ES^{+}, 70 V) 235,0 (MH^{+}).
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Intermedio 36
1-Butoxiprop-1-ina
Preparado según el método de Nooi y Arens, Recl. Trav. Chim. Países Bajos, 1959, 78, 284-287.
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Intermedio 37
1-Butoxipent-1-ina
Preparado de manera similar al Intermedio 36 a partir de los materiales de partida adecuados.
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Intermedio 38
3-Butoxi-2-metil-espiro[3,5]non-2-en-1-ona
Preparado de manera similar al Intermedio 1 a partir del Intermedio 36 con un rendimiento de 23%. \deltaH (CDCl_{3}) 4,34 (2 H, t, J 6,5 Hz), 1,77 1,25 (17 H, m), 1,00 (3 H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 223,0 (MH^{+}).
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Intermedio 39
3-Butoxi-2-propil-espiro[3,5]non-2-en-1-ona
Preparado de manera similar al Intermedio 1 a partir del Intermedio 37 con un rendimiento de 67%. \deltaH (CDCl_{3}) 4,31 (2 H, t, J 6,4 Hz), 2,07 (2 H, t, J 7,2 Hz), 1,80 1,40 (13 H, m), 1,00 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,93 (3 H, t, J 7,3 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 251,1 (MH^{+}).
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Intermedio 40
2-Metil-espiro[3,5]nonan-1,3-diona
Preparado de manera similar al Intermedio 2 a partir del Intermedio 38 con un rendimiento de 90%. \deltaH (DMSO d^{6}) 1,56 (10 H, m), 1,37 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 166,9 (MH^{+}).
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Intermedio 41
2-Propil-espiro[3,5]nonan-1,3-diona
Preparado de manera similar al Intermedio 2 a partir del Intermedio 39 con un rendimiento de 64%. \deltaH (DMSO d^{6}) 1,82 (2 H, t, J 7,2 Hz), 1,58 (8 H, m), 1,41 (2 H, m), 1,39 (2 H, q, J 7,4 Hz), 0,85 (3 H, t, J 7,3 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 195,1 (MH^{+}).
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Intermedio 42
3-Butoxi-2-metil-7-oxa-espiro[3,5]non-2-en-1-ona
Preparado de manera similar al Intermedio 1 a partir del Intermedio 36 con un rendimiento de 48%. \deltaH (CDCl_{3}) 4,30 (2 H, t, J 6,5 Hz), 3,76 (4 H, m), 1,70 (6 H, m), 1,63 (3 H, s), 1,36 (2 H, m), 0,92 (3 H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 225,0 (MH^{+}).
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Intermedio 43
3-Butoxi-2-propil-7-oxa-espiro[3,5]non-2-en-1-ona
Preparado de manera similar al Intermedio 1 a partir del Intermedio 37 con un rendimiento de 79%. \deltaH (CDCl_{3}) 4,33 (2 H, t, J 6,4 Hz), 3,81 (4 H, m), 2,09 (2 H, t, J 7,7 Hz), 1,81 (6 H, m), 1,50 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J 7,4 Hz), 0,94 (3 H, t, J 7,3 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 253,0 (MH^{+}).
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Intermedio 44
2-Metil-7-oxa-espiro[3,5]nonan-1,3-diona
Preparado de manera similar al Intermedio 2 a partir del Intermedio 42 con un rendimiento de 51%. \deltaH (DMSO d^{6}) 3,67 (4 H, m), 1,68 (4 H, m), 1,40 (3 H, s). m/z (ES^{+}, 70 V) 168,9 (MH^{+}).
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Intermedio 45
2-Propil-7-oxa-espiro[3,5]nonan-1,3-diona
Preparado de manera similar al Intermedio 2 a partir del Intermedio 43 con un rendimiento de 79%. m/z (ES^{+}, 70 V) 196,9 (MH^{+}).
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Intermedio 46
4-Bromometil-5-metil-2-oxo-1,3-dioxoleno
Preparado según el método de Sakamoto F., Ikeda S. y Tsukamoto G., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 2241-2248.
Intermedio 47
(2S)-2-Terc-butoxicarbonilamino-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxypiridin-4-carbonil)amino]-fenil}propanoato de etilo
Se agitaron el Intermedio 14 (500 mg, 1,04 mmol) y mCPBA (493 mg, 2,0 mmol) en DCM (10 ml) juntos a temperatura ambiente durante 48 horas. Tras este tiempo se agregó sulfito de sodio (solución al 10% en agua, 20 ml) con agitación durante 5 minutos, previo a separar entre DCM (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio (50 ml). Se lavaron los orgánicos con solución de bicarbonato de sodio (2 veces 50 ml) y agua (1 veces 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se redujo en vacío. Se recristalizó el sólido naranja resultante desde EtOAc/hexano para dar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (350 mg). \deltaH (DMSO d^{6}) 7,78 (2 H, s), 6,78 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,46 (2 H, d, J 8,4 Hz), 3,55 (1 H, m), 3,36 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,31 (1 H, dd J 13,8, 5,8 Hz), 2,31 (1 H, dd, J 13,6, 8,9 Hz), 0,60 (9 H, s), 0,43 (3 H, t, 3 H).
Intermedio 48
Éster etílico del ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-propiónico
Se agitaron el Intermedio 47 (330 mg, 0,55 mmol) y HCl en EtOAc (2,6 M) juntos a temperatura ambiente durante la noche. Tras este tiempo se filtró el precipitado formado, se lavó con Et_{2}O, (3 veces 50 ml) y a continuación se alcalinizó separando entre EtOAc (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio (50 ml). Se secaron los orgánicos (MgSO_{4}) y se redujo en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (185 mg). \deltaH (CD_{3}OD) 8,40 (2 H, s), 7,43 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,05 (2 H, d, J 8,6 Hz), 3,98 (2 H, q, J 7,1 Hz), 2,85 (2 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 1
(2S)-2-[(4,4-dimetil-3-oxo-1-ciclobutenil)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]-propanoato de etilo
Se agitó una solución de 3-hidroxi-4,4-dimetil-2-ciclobutenona (57 mg, 0,51 mmol) [preparada según el método de Wasserman, H. H. y col. J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973)] y el etiléster preparado de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el Intermedio 7 (164 mg, 0,51 mmol), en 1,2-dicloroetileno (5 ml), a temperatura ambiente durante 72 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y se sometió el residuo a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) dando el compuesto del título como un sólido blanco (188 mg, 0,45 mmol, 89%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 9,92 (1 H, s), 8,75 (1 H, d, J 5,7 Hz), 8,60 (1 H, d, J 8,6 Hz), 8,04 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,47 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,31 (1 H, s), 4,30 4,21 (1 H, m), 3,68-3,63 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (1 H, dd, J 13,6, 9,4 Hz), 2,95 (1 H, dd, J 5,0, 13,6 Hz), 1,01 (3 H, s), 0,93 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 418,1(MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 2
Ácido (2S)-2-[(4,4-dimetil-3-oxo-1-ciclobutenil)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propanoico
Se trató el compuesto del Ejemplo 1 (127 mg, 0,31 mmol) en THF (5 ml) en una porción con LiOH·H_{2}O (13 mg, 0,32 mmol) en H_{2}O (1 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se extinguió la reacción mediante el agregado de HOAc (glacial, 1 ml) y se eliminaron los volátiles en vacío. Posteriormente se agregó agua (10 ml) a la espuma residual y se agitó vigorosamente para producir la precipitación. Posteriormente se recogió el precipitado por filtración en vacío y se lavó el residuo con agua (2 veces 5 ml). El secado bajo vacío dio el compuesto del título como un sólido fino blanco (108 mg, 0,27 mmol, 88%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 9,67 (1 H, s), 8,78 (1 H, d, J 5,7 Hz), 8,51 (1 H, d, J 8,6 Hz), 8,09 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,86 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,50 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,17 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,34 (1 H, s), 4,18 4,14 (1 H, m), 3,21 (1 H, dd, J 4,9, 13,9 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,9, 9,3 Hz), 1,06 (3 H, s), 0,99 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 404,1 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 3
(2S)-2-[(4,4-Dimetil-3-oxo-1-ciclobutenil)amino]-3-[4-([2,6]naftiridin-1-ilamino)fenil]-propanoato de etilo
Se agitó una solución de 3-hidroxi-4,4-dimetil-2-ciclobutenona (58 mg, 5,1 mmol) e Intermedio 12 (1,01 g, 2,7 mmol) en DCM (15 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y se sometió el residuo a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) dando el compuesto del título como un polvo blanco (990 mg, 2,3 mmol, 88%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 9,33 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J 5,9 Hz), 8,63 (1 H, d, J 8,5 Hz), 8,42 (1 H, dd, J 5,9, 0,8 Hz), 8,15 (1 H, dd, J 5,7, 1,3 Hz), 7,85 7,80 (3 H, m), 7,31 7,22 (4 H, m), 4,39 (1 H, s), 4,24 4,21 (1 H, m), 4,17 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,15 (1 H, dd, J 13,8, 5,6 Hz), 3,00 (1 H, dd, J 13,8, 9,0 Hz), 1,19 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,11 (3 H, s), 1,05 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 431,1 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 4
(2S)-2-[(4,4-Dimetil-3-oxo-1-ciclobutenil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanoato de etilo
Se agitó una solución de 3-hidroxi-4,4-dimetil-2-ciclobutenona (58 mg, 0,52 mmol) [preparada según el método de Wasserman, H. H. y col., J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973)] y la base libre del Intermedio 15 (200 mg, 5,2 mmol), en DCM (5 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y se sometió el residuo a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (230 mg, 0,48 mmol, 93%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 8,48 (2 H, s), 8,10 (1 H, s), 7,51 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,04 (2 H, d, 8,2 Hz), 5,91 (1 H, s), 4,43 (1 H, s), 4,22 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (1 H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 3,05 (1 H, dd, J 14,0, 5,8 Hz), 1,28 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,15 (3 H, s), 1,14 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 476,0 y 478,0 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 5
(2S)-2-[(4R,S)-4-Metil-3-oxo-4-propil-1-ciclobutenil]amino-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]propanoato de etilo
Se agitó una solución de Intermedio 2 (300 mg, 2,1 mmol) y el etiléster del Intermedio 7 (724 mg, 2,14 mmol), en DCM (15 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se diluyó la reacción con DCM (30 ml) y agua destilada (20 ml) y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 M (30 ml) agua (30 ml) y solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío. La espuma residual se sometió a cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dando el compuesto del título como un polvo blanco (827 mg, 1,8 mmol, 84%) como una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereómeros. \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 9,72 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J 5,7 Hz), 8,04 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,55 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,22-7,12 (5 H, m), 5,80 (1 H, d, J 7,6 Hz), 4,57 (1 H, s), 4,28-4,20 (3 H, m), 3,25-3,07 (2 H, m), 1,57-1,21 (7 H, m), 1,18 y 1,17 (3 H, s) 0,84-0,78 (3 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 460,1 (MH^{+}) y 482,0 (MNa^{+}).
Ejemplo 1
(2S)-2-[(3-Oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir de 1-ceto-3-hidroxispiro[3,5]-non-2-eno (400 mg, 2,6 mmol) [preparado según el método de Wasserman, H. H. y col., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] y la amina libre del Intermedio 15 (400 mg, 1,04 mmol), de una manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 5 para dar el compuesto del título como un polvo blanco (512 mg, 0,99 mmol, 95%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 10,86 (1 H, s), 8,78 (2 H, s), 8,34 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,56 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,36 (1 H, s), 4,20-4,11 (3 H, m), 3,13 (1 H, dd, J 13,8, 5,3 Hz), 3,00 (1 H, dd, J 9,2, 13,8 Hz), 1,67 1,19 (10 H, m), 1,17 (3 H, t, J 4,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 516,0 y 518,0 (MH^{+}).
Ejemplo 2
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 1 (700 mg, 1,36 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un sólido fino blanco (627 mg, 1,28 mmol, 95%). \deltaH (DMSO d^{6}, 360 K) 10,54 (1 H, s), 8,73 (2 H, s), 7,81 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,39 (1 H, s), 4,12-4,05 (1 H, m), 3,19 (1 H, dd, J 13,9, 5,1 Hz), 3,00 (1 H, dd, J 13,9, 8,8 Hz), 1,94-1,24 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 488,0 y 490,0 (MH^{+}).
Ejemplo 3
(2S)-2-[(3-Oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir de 1-ceto-3-hidroxispiro[3,5]-non-2-eno (400 mg, 2,6 mmol) e Intermedio 9 (400 mg, 1,14 mmol), de una manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 5 para dar el compuesto del título como un polvo blanco (497 mg, 1,02 mmol, 89%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 9,62 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,99 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,73 (1 H, dd, J 5,7, 0,9 Hz), 7,37-7,34 (3 H, m), 7,28-7,24 (2 H, m), 4,42 (1 H, s), 4,26-4,18 (3 H, m), 3,25 (1 H, dd, J 14,0, 5,6 Hz), 3,12 (1 H, dd, J 14,0, 9,1 Hz), 2,42 (3 H, s), 1,72-1,55 (10 H, m), 1,25 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 486,1 (MH^{+}).
Ejemplo 4
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 3 (300 mg, 0,62 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un sólido fino blanco (237 mg, 0,52 mmol, 84%). \deltaH (DMSO d^{6}, 360 K) 9,62 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,82 (1 H, d, J 6,3 Hz), 7,73 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,35 (2 H, d, J 8,7 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,7 Hz), 4,39 (1 H, s), 4,12 (1 H, dd, J 8,7, 13,2 Hz), 3,34-3,12 (2 H, m), 2,42 (3 H, s), 1,72-1,53 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 458,0 (MH^{+}).
Ejemplo 5
(2S)-2-[(2-Bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Se trató una solución conteniendo el compuesto del Ejemplo 1 (500 mg, 0,97 mmol) y trietilamina (2 equivalentes, 270 \mul) en THF (10 ml) a 0ºC, gota a gota con una solución de bromo (1,1 equivalentes, 170 mg) en THF (5 ml). Tras 20 minutos se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente previo a diluir con EtOAc (100 ml). La mezcla de reacción bruta se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío. La espuma residual se sometió a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (511 mg, 0,86 mmol, 95%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 8,48 (2 H, s), 8,05 (1 H, s a), 7,52 (2 H, d J 8,4 Hz), 7,04 (2 H, d J 8,5 Hz), 5,81 (1 H, d a, J 8,3 Hz), 4,98-4,91 (1 H, m), 4,21 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,21 (2 H, d J 5,3 Hz), 1,70-1,66 (4 H, m), 1,53-1,44 (4 H, m), 1,28 (3 H, t J 7,1 Hz), 1,20-1,16 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 597,9 y 595,0 (MH^{+}).
Ejemplo 6
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propa- noico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 5 (511 mg, 0,86 mmol) de manera similar al procedimiento del Ejemplo 2 (1,3 eq., 50 mg), para dar el compuesto del título como un polvo blanco (421 mg, 0,74 mmol, 87%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,34 (1 H, s), 8,67 (2 H, s), 7,53 (2 H, s a), 7,26 (2 H, d J 8,26 Hz), 4,67 (1 H, m), 3,26-3,22 (1 H, m), 3,13-3,08 (1 H, m), 1,67-1,21 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 569,9 y 567,9 (MH^{+}).
Ejemplo 7
(2S)-2-[(3-Oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(2,7)naftiridin-1-iloxi]fenil}propanoato de etilo
Se agitó una solución del etiléster del Intermedio 7 (565 mg, 1,68 mmol) y 1-ceto-3-hidroxispiro[3,5]-non-2-ena (280 mg, 1,84 mmol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró en vacío y se sometió a cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dando el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (730 mg, 1,55 mmol, 92%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 9,82 (1 H, s), 8,82 (1 H, d J 5,7 Hz), 8,14 (1 H, d J 5,9 Hz), 7,64 (1 H, d J 5,8 Hz), 7,25-7,17 (6 H, m), 5,77 (1 H, d J 7,6 Hz), 4,60 (1 H, s), 4,25 (2 H, q J 7,1 Hz), 3,30 (1 H, dd J 5,5 Hz 13,9 Hz), 3,18 (1 H, dd J 5,5 Hz 13,9 Hz), 1,84-1,53 (10 H, m), 1,35 (3 H, t J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 472,1 (MH^{+}).
Ejemplo 8
(2S)-2-[(2-Bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-(2,7)naftiridin-1-iloxi]-fenil}propanoato de etilo
Se trató una solución agitada del Ejemplo 7 (300 mg, 0,637 mmol) y trietilamina (1,2 eq., 100 \mul) a 0ºC con una solución de bromo en DCM (2% v/v, 2,1 ml, 1,2 eq.) gota a gota. Tras 12 horas se diluyó la reacción con DCM (50 ml) y se lavó sucesivamente con solución saturada acuosa de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}) se filtró y concentró en vacío. La espuma residual se trituró con diisopropiléter y se recogió el sólido resultante y se secó en vacío para dar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (325 mg, 0,59 mmol, 95%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 9,83 (1 H, s), 8,78 (1 H, d J 5,8 Hz), 8,16 (1 H, d J 5,8 Hz), 7,69 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,32 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (4 H, s), 5,87 (1 H, d, J 8,4 Hz), 5,10-5,03 (1 H, m), 4,30 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,38-3,32 (2 H, m), 1,85-1,69 (4 H, m), 1,67-1,50 (6 H, m), 1,36 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 552,0 (MH^{+}).
Ejemplo 9
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(2,7)naftiridin-1-iloxi]fenil}propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 8 (220 mg, 0,40 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (125 mg, 0,24 mmol, 60%). \deltaH (DMSO-d^{6}, 300 K) 9,27 (1 H, s), 8,88 (1 H, d J 9,4 Hz), 8,83 (1 H, d J 5,4 Hz), 8,12 (1 H, d J 5,8 Hz), 7,90 (1 H, d J 5,7 Hz), 7,55 (1 H, d J 5,8 Hz), 7,38 (2 H, d J 8,4 Hz), 7,27 (2 H, d J 8,4 Hz), 4,83-4,79 (1 H, m), 3,08-3,03 (2 H, m), 1,80-1,37 (8 H, m), 1,19-1,12 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 523,9 (MH^{+}).
Ejemplo 10
(2S)-2-[(3-Oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir de 7-oxaspiro[3,5]nonan-1,3-diona (1,2 g, 7,8 mmol) y la amina libre del Intermedio 15 (2,67 g, 7,0 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 5, para dar el compuesto del título(3,31 g, 6,38 mmol, 91%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 8,61 (1 H, s), 8,33 (2 H, s), 7,41 (2 H, d J 5 Hz), 6,94 (2 H, d J 8,5 Hz), 6,30 (1 H, s a), 4,35 (1 H, s), 4,11 (2 H, q J 7,1 Hz) y (1 H, m oculto), 5,72 (4 H, m), 3,07 (1 H, dd J 14,0, 5,0 Hz), 2,94 (1 H, dd J 14,0, 6,6 Hz), 1,75-1,66 (2 H, m), 155-1,48 (2 H, m), 1,17 (3 H, t J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 517,9 (MH^{+}).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 11
(2S)-2-[(2-Bromo-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propa- noato de etilo
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 10 (1,64 g, 3,17 mmol) y trietilamina (0,69 g, 970 \mul, 6,8 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC con una solución de bromo (560 mg, 3,1 mmol) en THF (2 ml) gota a gota. Tras 1 hora se eliminó el precipitado resultante por filtración, se lavó varias veces con EtOAc frío y se secó para dar el compuesto del título como un polvo blanco (1,53 g, 2,56 mmol, 81%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 10,90 (1 H, s), 9,07 (1 H, d J 9,0 Hz), 8,81 (2 H, s), 7,60 (2 H, d J 8,4 Hz), 7,28 (2 H, d J 8,4 Hz), 4,85-4,80 (1 H, m), 4,21 (2 H, q J 7,1 Hz), 3,81-3,76 (2 H, m), 3,63-3,58 (2 H, m), 3,23 (1 H, dd J 13,8, 4,8 Hz), 3,05 (1 H, dd J 13,8, 9,4 Hz), 2,07-1,94 (2 H, m), 1,52-1,49 (1 H, m), 1,34-1,31 (1 H, m), 1,24 (3 H, t J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 597,9 y 599,9 (MH^{+}).
Ejemplo 12
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}pro- panoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 11 (575 mg, 0,96 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (283 mg, 0,50 mmol, 52%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,88 (1 H, s), 8,98 (1 H, d J 9,2 Hz), 8,81 (2 H, s), 7,59 (2 H, d J 8,5 Hz), 7,27 (2 H, d J 8,5 Hz), 4,78-4,72 (1 H, m), 3,82-3,75 (2 H, m), 3,64-3,54 (2 H, m), 3,24 (1 H, dd J 13,9, 4,5 Hz), 3,01 (1 H, dd J 13,8, 9,5 Hz), 2,08-1,93 (2 H, m), 1,52-1,48 (1 H, m), 1,30-1,26 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 569,9 y 571,9 (MH^{+}).
Ejemplo 13
(2S)-2-{(3-Oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo
A una solución de (2S)-2-amino-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo (0,80 g, 2,5 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se le agregó 1-ceto-3-hidroxispiro[3,5]-non-2-eno (0,38 g, 2,5 mmol) y se agitó la mezcla durante 48 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,05 g, 92%). \deltaH (CDCl_{3}): 7,32-7,26 (3 H, m), 7,12 (2 H, d, J 8,2 Hz), 6,92 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,90 (1 H, d a, J 8,2 Hz), 4,60 (1 H, s), 4,33 (1 H, a), 3,86 (3 H, s), 3,73 (6 H, s), 3,30 (1 H, dd, J 13,9, 5,3 Hz), 3,13 (1 H, dd, J 13,9, 6,3 Hz), 1,82 1,33 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 450,1 (MH^{+}).
Ejemplo 14
Ácido (2S)-2-{(3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 13 (0,40 g, 0,9 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,19 g, 45%). \deltaH (DMSO d^{6}) 8,25 (1 H, d, J 8,6 Hz), 7,29-7,19 (3 H, m), 7,07 (2 H, d, J 7,9 Hz), 6,70 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,32 (1 H, s), 4,11 (1 H, a), 3,61 (6 H, s), 3,18 (1 H, dd, J 13,7, 4,7 Hz), 2,93 (1 H, dd, J 13,7 9,9 Hz), 1,67-1,16 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 436,1 (MH^{+}).
Ejemplo 15
(2S)-2-{(2-Bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[11,'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo
A una solución enfriada (0-5ºC) del compuesto del Ejemplo 13 (0,42 g, 0,93 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,03 mmol) en THF (10 ml) se le agregó una solución de bromo (0,16 g, 1,0 mmol) en DCM (1 ml). Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 hora antes de repartir entre EtOAc (100 ml) e hidrosulfito de sodio (100 ml, acuoso al 5%). Se separaron los orgánicos, se lavó con agua (50 ml), con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar el producto bruto como una espuma de color amarillo pálido. La cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc:hexanos 1:1) dio el compuesto del título como una espuma blanca (0,45 g, 92%). \deltaH (CDCl_{3}) 7,32-7,26 (3 H, m), 7,13 (2 H, d, J 8,1 Hz), 6,66 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,80 (1 H, d a, J 8,6 Hz), 5,15-5,08 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,73 (6 H, s), 3,35 (1 H, d, J 10,0 Hz), 3,31 (1 H, d, J 4,9 Hz), 1,80-1,33 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 529,0 y 530,0 (MH^{+}).
Ejemplo 16
Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 15 (0,36 g, 0,7 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,23 g, 58%). \deltaH (DMSO d^{6}) 8,83 (1 H, d, J 9,4 Hz), 7,28 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,24-7,20 (2 H, m), 7,10 (2 H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,83-4,77 (1 H, a), 3,61 (6 H, s), 3,25 (1 H, dd, J 13,8, 9,8 Hz), 2,95 (1 H, dd, J 13,8, 10,3 Hz), 1,78 1,35 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 516,0 y 517,0 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
(2S)-2-[(3-Oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir de Intermedio 17 (400 mg, 2,4 mmol) y la amina libre del Intermedio 15 (920 mg, 2,4 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 5, para dar el compuesto del título(1,1 g, 20,7 mmol, 86%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 8,57 (2 H, s), 8,28 (1 H, s), 7,61 (2 H, d J 8,5 Hz), 7,14 (2 H, d J 8,5 Hz), 5,76 (1 H, d J 7,5 Hz), 4,33-4,23 (3 H, m), 3,25 (1 H, dd J 14,0, 5,3 Hz), 3,12 (1 H, dd J 13,9, 5,7 Hz), 1,95-1,89 (2 H, m), 1,79-1,70 (4 H, m), 1,71-1,50 (6 H, m), 1,36 (3 H, t J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 530,0 (MH^{+}).
Ejemplo 18
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 17 (257 mg, 0,57 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (257 mg, 0,51 mmol, 89%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,83 (1 H, s), 8,84 (2 H, s), 7,39 (2 H, d J 8,5 Hz), 7,29 (2 H, d J 8,5 Hz), 4,30 (1 H, s), 4,12-3,98 (1 H, m), 3,15 (1 H, dd J 13,9, 5,2 Hz), 2,97 (1 H, dd J 13,8, 9,5 Hz), 1,85-1,78 (1 H, m), 1,77-1,38 (11 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 502,0 (MH^{+}).
Ejemplo 19
(2S)-2-[(2-Bromo-3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 17 (988 mg, 1,87 mmol) y trietilamina (520 \mul, 3,7 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC con una solución de bromo (330 mg, 2,1 mmol) en THF (2 ml) gota a gota. Tras 1 hora se diluyó la mezcla de reacción bruta con EtOAc (50 ml), solución saturada acuosa de NaCHO_{3} (15 ml) y solución saturada acuosa de cloruro de sodio (15 ml) y se extrajo el producto bruto con EtOAc (3 veces 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentró en vacío y se sometió el residuo bruto a cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:hexanos 1:1) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (965 mg, 1,58 mmol, 85%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 8,61 (2 H, s), 8,45 (1 H, d, J 3,1 Hz), 7,63 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,15 (2 H, d, J 8,2 Hz), 5,91 (1 H, d, J 8,1 Hz), 5,05-5,00 (1 H, m), 4,30 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,30 (2 H, d, J 5,4 Hz), 1,98-1,90 (2 H, m), 1,89-1,60 (10 H, m), 1,22 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 609,9 y 611,9 (MH^{+}).
Ejemplo 20
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propa-noico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 19 (560 mg, 0,92 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (412 mg, 0,71 mmol, 77%). \deltaH (DMSO d^{6}, 380 K) 10,40 (1 H, s), 8,67 (2 H, s), 7,55 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,52 (1 H, s a), 3,22 (1 H, dd, J 14,1, 5,3 Hz), 3,11 (1 H, dd, J 13,9, 8,0 Hz), 1,82-1,29 (12 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 589,1 y 583,9 (MH^{+}).
Ejemplo 21
(2S)-2-[(3-Oxo-7-acetil-7-azaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propa- noato de etilo
Preparado a partir de Intermedio 19 (150 mg, 0,77 mmol), y la amina libre del Intermedio 15 (150 mg, 0,39 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 5, para dar el compuesto del título(143 mg, 0,26 mmol, 67%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 10,89 (1 H, s), 8,89 (2 H, s), 8,55-8,48 (1 H, m), 7,58 (2 H, d, J 7,9 Hz), 7,25 (2 H, d, J 7,9 Hz), 4,47 (1 H, s), 4,29-4,23 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,76-3,72 (1 H, m), 3,15 (1 H, dd, J 13,8, 5,2 Hz), 3,01-2,89 (2 H, m), 2,00 (3 H, s), 1,90-1,37 (6 H, m), 1,21 (3 H q J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 559,0 (MH^{+}).
Ejemplo 22
Ácido (2S)-2-[(3-oxo-7-acetil-7-azaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}pro- panoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 21 (200 mg, 0,35 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (91 mg, 0,16 mmol, 46%). \deltaH (CD_{3}OD, 300 K) 8,90 (2 H, s), 7,60 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,30 (2 H, J 8,2 Hz), 4,49 (1 H, s), 4,33-4,27 (2 H, m), 3,85-3,77 (1 H, m), 3,57-3,45 (1 H, m), 3,37-3,31 (1 H, m), 3,20-3,11 (1 H, m), 3,05-2,99 (1 H, m), 2,11 (3 H, s), 1,97-1,52 (4 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 531,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 23
(2S)-2-[(7-Metoxi-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir de Intermedio 21 (500 mg, 2,77 mmol) y la amina libre del Intermedio 15 (980 mg, 2,6 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 5, para dar el compuesto del título como una mezcla 1:1 de isómeros inseparable (1,23 g, 2,25 mmol, 87%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K, 2 isómeros) 9,12/8,99 (1 H, s), 8,51/8,50 (2 H, s), 7,59/7,56 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,21/5,98 (1 H, d, J 7,9 Hz/7,6 Hz), 4,46/4,43 (1 H, s), 4,29/4,10 (3 H, m), 3,13 3,08 (1 H, m), 3,39 (1 H, m), 3,30/3,29 (3 H, s), 3,23-3,18 (1 H, m), 3,13-3,08 (1 H, m), 1,97-1,58 (8 H, m), 1,35-1,34 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 546,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 24
Ácido (2S)-2-[(7-metoxi-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propa- noico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 23 (950 mg, 1,7 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco, como una mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros (812 mg, 1,57 mmol, 92%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 10,57 (1 H, s), 8,73 (2 H, s), 7,93 (1 H, s a), 7,56 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,29-7,21 (2 H, m), 4,37 (1 H, s), 4,08-4,04 (1 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,25 (3 H, s), 3,21-3,02 (2 H, m), 1,92-1,34 (8 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 518,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 25
(2S)-2-[(2-Bromo-7-metoxi-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}pro- panoato de etilo
Se preparó según el procedimiento del Ejemplo 19 a partir del compuesto del Ejemplo 23 (1,0 g, 1,83 mmol) y bromo (322 mg, 2,0 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo (778 mg, 1,24 mmol, 70%). [La separación de los isómeros en esta etapa se logró por medio de cromatografía (SiO_{2}; EtOAc:hexanos 1:1 hasta EtOAc al 100%)]. \deltaH (CDCl_{3}, 300 K, isómero de elución rápida) 10,65 (1 H, s), 10,74 (1 H, d, J 9,2 Hz), 8,58 (2 H, s), 7,36 (2 H, d, J 8,6 Hz), 7,06 (2 H, d, J 8,6 Hz) 4,54-4,48 (1 H, m), 3,18 (1 H, m), 3,03-2,98 (1 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,78 (1 H, dd, J 13,9, 10,0 Hz), 1,18-1,65 (2 H, m), 1,61-1,44 (4 H, m), 1,18-1,15 (1 H, m), 0,92 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 625,9 (MH^{+}).
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Ejemplo 26
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-7-metoxi-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 25 (650 mg, 1,04 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (512 mg, 0,86 mmol, 83%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 10,86 (1 H, s), 9,11 (1 H, d, J 8,9 Hz), 8,81 (2 H, s), 7,50 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,2 Hz), 4,96-4,92 (1 H, s a), 3,13 (1 H, dd J, 13,8, 4,5 Hz), 2,94 (1 H, dd, J 13,6, 8,7 Hz), 1,22 (3 H, s), 1,14 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 597,9 (MH^{+}).
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Ejemplo 27
(2S)-2-[(2-Bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3-metil-[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanoato de etilo
Al compuesto del Ejemplo 3 (0,54 g, 1,1 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le agregó trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) y una solución de bromo (224 mg, 1,4 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron los orgánicos, se lavó con hidrosulfito de sodio (2 veces 50 ml, acuoso al 5%), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró en vacío. Se sometió el producto bruto a cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,46 g, 73%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,75 (1 H, s), 8,69 (2 H, d, J 5,9 Hz), 7,64 (2 H, d, J 6,0 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,20 (2 H, d, J 8,2 Hz), 5,89 (1 H, d, J 8,3 Hz), 5,06 (1 H, dt, J 5,4, 8,2 Hz), 4,30 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,35 (2 H, m), 2,50 (3 H, s), 1,84-1,33 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 566,1 y 567,1 (MH^{+}).
Ejemplo 28
Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 27 (0,32 g, 0,6 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,20 g, 66%). \deltaH (DMSO d^{6}) 9,61 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J 9,5 Hz), 8,72 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,74 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,35 (3 H, c), 7,24 (2 H, d, J 8,6 Hz), 4,77 (1 H, m), 3,18 (1 H, dd, J 13,7, 4,70 Hz), 3,01 (1 H, dd, J 13,7, 10,4 Hz), 2,49 (3 H, s), 1,78-1,12 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 537,1 y 538,1 (MH^{+}).
Ejemplo 29
(2S)-2-[(2-Cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanoato de etilo
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 1 (366 mg, 0,71 mmol) en THF (25 ml), a temperatura ambiente, en porciones con N-clorosuccinimida (100 mg, 0,75 mmol). Tras 30 minutos se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de EtOAc (150 ml) y solución saturada acuosa de NaCHO_{3} (50 ml). Se extrajo la fase orgánica y se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc al 70%:hexanos) dio el compuesto del título como un polvo blanco (312 mg, 0,56 mmol, 80%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,50 (2 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,04 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,73 (1 H, d, J 8,0 Hz), 4,88 4,81 (1 H, m), 4,21 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,21-3,16 (2 H, m), 1,79-1,65 (4 H, m), 1,51-1,36 (6 H, m), 1,28 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 550,0 (MH^{+}).
Ejemplo 30
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 29 (300 mg, 0,54 mmol) con hidróxido de litio (60 mg, 1,4 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título. \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,44 (1 H, s a), 8,69 (2 H, s), 8,05-7,85 (1 H, s a), 7,54 (2 H, d, J 7,8 Hz), 7,25 (2 H, d, J 7,8 Hz), 4,60-4,49 (1 H, m), 3,21 (1 H, dd, J 14,0, 5,3 Hz), 3,04 (1 H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 1,80-1,21 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 521,9, 525,9 (MH^{+}).
Ejemplo 31
(2S)-2-[(2-Yodo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanoato de etilo
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 1 (1,0 g, 1,9 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le agregó N-yodosuccinamida (460 mg, 2,0 mmol) en una porción. Tras 5 minutos se concentró la mezcla en vacío y se trituró el residuo con una mezcla de éter (10 ml) y agua (10 ml), se filtró y se lavó con éter y agua. Se secó en horno para dar el compuesto del título (802 mg, 66%) como un sólido amarillo. \deltaH (DMSO d^{6}) 8,90 (1 H, d, J 9,1 Hz), 8,78 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,91 (1 H, m), 4,20 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,30-3,00 (2 H, m), 1,80-1,24 (10 H, m), 1,21 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 642,0 (MH^{+}).
Ejemplo 32
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Se calentó una mezcla del compuesto del Ejemplo 31 (1,0 g, 1,6 mmol), 10% de paladio en carbón (15 mg), trifenilfosfina (100 mg, 0,32 mmol), yoduro de cobre (1) (30 mg, 0,16 mmol), tributilestannato de 3-piridilo (560 \mul, 1,7 mmol) en DMF (10 ml) hasta 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación en vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (SiO_{2}; EtOAc:hexano:trietilamina 666:333:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (378 mg, 41%). \deltaH (DMSO d^{6}) 8,76 (2 H, s), 8,60 (1 H, m), 8,30 (2 H, s a), 7,94 (1 H, d, J 8,0 Hz), 7,54 (2 H, m), 7,34 (2 H, m), 7,10 (1 H, d, J 8,4 Hz), 4,34 (1 H, m), 4,24 (2 H, q, J 5,3 Hz), 3,25-2,95 (2 H, m), 1,86-1,40 (10 H, m), 1,26 (3 H, t, J 5,3 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 593,0 (MH^{+}).
Ejemplo 33
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 32 de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (76%). \deltaH (DMSO d^{6}, 400 K) 10,28 (1 H, s), 8,66 (2 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,34 (1 H, m), 7,80 (1 H, m), 7,69 (1 H, m), 7,51 (2 H, m), 7,24 (4 H, m), 4,28 (1 H, m), 3,25-3,07 (2 H, m), 1,90-1,50 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 565,0 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 6
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloro-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil)-2-(2-yodo-4,4-dimetil-3-oxo-ciclobut-1-enilamino)propanoato de etilo
Preparado de una manera similar al compuesto del Ejemplo 31 a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 4 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (72%). \deltaH (DMSO d^{6}) 9,17 (1 H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,94 (1 H, m), 4,20 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,25-3,00 (2 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,12 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), m/z (ES^{+}. 70 V) 601,8 (MH^{+}).
Ejemplo 34
Ácido (2S)-2-[(2-yodo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 31 de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (98%). \deltaH (DMSO d^{6}) 10,87 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J 9,3 Hz), 8,79 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,87 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 3,02 (1 H, m), 1,70-1,25 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 613,8 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 7
Ácido (2S)-3-{4[(3,5-dicloro-piridin-4-carbonil)-amino]fenil}-2-(2-yodo-4,4-dimetil-3-oxo-ciclobut-1-enilamino)propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo de Referencia 6 de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (95%). \deltaH (DMSO d^{6}) 10,87 (1 H, s), 9,08 (1 H, d, J 9,3 Hz), 8,78 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,88 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 3,04 (1 H, m), 1,12 (3 H, s), 1,01 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 573,8 (MH^{+}).
Ejemplo 35
(2S)-3-{5-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}-2-[(3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]propanoato de etilo
A una solución de Intermedio 29 (470 mg, 1,22 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó spiro[3,5]nonan-1,3-diona (187 mg, 1,23 mmol) con agitación durante 18 horas. Tras la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía (sílice, MeOH 3 4%/DCM) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (610 mg, 96%). \deltaH (DMSO d^{6}) 8,81 (2 H, s), 8,70 (1 H, s), 8,33 (1 H, d), 8,02 (1 H, d), 7,32 (1 H, d), 4,35 (1 H, m), 4,13 (2 H, m), 3,23 (2 H, m), 1,53 (8 H, a), 1,37 (2 H, a), 1,17 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 517 (MH^{+}).
Ejemplo 36
(2S)-2-[(2-Bromo-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propa- noato de etilo
Se agregó una solución de NBS (169 mg, 0,94 mmol) en DCM seco (5 ml) a una solución agitada del compuesto del Ejemplo 35 (490 mg, 0,94 mmol) en DCM (10 ml) a 0ºC (en baño de hielo-agua). Tras 30 minutos se evaporó el disolvente en vacío y se repartió el residuo entre Et_{2}O (80 ml) y solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo nuevamente con Et_{2}O (40 ml). Se lavaron los orgánicos combinados con agua (2 veces 10 ml), son salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío y se purificó el residuo por cromatografía (sílice, Et_{2}O 50-80%/hexano) para dar el compuesto del título como una espuma cristalina incolora (501 mg, 88%). \deltaH (DMSO d^{6}) 11,17 (1 H, s), 8,83 (2 H, s), 8,73 (1 H, s), 8,01 (1 H, d), 7,34 (1 H, d), 5,06 (1 H, dd), 4,20 (2 H, q), 3,39 3,20 (2 H, m a), 1,73 (1 H, m), 1,57 (8 H, a), 1,34 (1 H, a), 1,22 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 596 (MH^{+}).
Ejemplo 37
Clorhidrato de (2S)-2-[(2-bromo-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato de etilo
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 36 (300 mg, 0,50 mmol) en EtOAc (20 ml) y se burbujeó HCl gas durante un breve período de tiempo. Se recogió el precipitado blanco resultante por filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó para dar el compuesto del título como un polvo blanco (155 mg, 48%). \deltaH (DMSO d^{6}) 11,32 (1 H, s), 8,84 (2 H, s), 8,81 (1 H, s), 8,13 (1 H, d), 7,43 (1 H, d), 5,06 (1 H, dd), 4,19 (2 H, q), 3,39 (1 H, m), 3,28 (1 H, m), 1,74 (1 H, m), 1,57 (8 H, a), 1,35 (1 H, a), 1,22 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 631 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 38
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il} propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 36 (370 mg, 0,62 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (200 mg, 56%) como un sólido amarillo claro. \deltaH (DMSO d^{6}) 11,16 (1 H, s), 8,83 (2 H, s), 8,73 (1 H, s), 8,05 (1 H, d), 7,35 (1 H, d), 5,00 (1 H, dd), 2,76 (2 H, m a), 1,55 (8 H, m), 1,27 (1 H, a), 1,12 (1 H, a); m/z (ES^{+}, 70 V) 568 (MH^{+}).
Ejemplo 39
(2S)-2-[(2-Cloro-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propa- noato de etilo
Se agregó una solución de NCS (247 mg, 1,85 mmol) en THF seco (10 ml) a una solución agitada (enfriada en baño de hielo-agua) del compuesto del Ejemplo 35 (800 mg, 1,54 mmol) en THF (10 ml) y DCM (10 ml). Tras 2 horas se evaporó el disolvente en vacío y se repartió el residuo entre Et_{2}O (250 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó en vacío y se purificó el residuo por cromatografía (sílice, Et_{2}O 70-100%/hexano) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (620 mg, 72%). \deltaH (DMSO d^{6}) 8,96 (2 H, s), 8,86 (1 H, s), 8,20 (1 H, d), 7,50 (1 H, d), 5,08 (1 H, m), 4,32 (2 H, q), 3,53-3,31 (2 H, m a), 1,72 (9 H, m), 1,50 (1 H, a), 1,34 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 551 (MH^{+}).
Ejemplo 40
Clorhidrato de (2S)-2-[(2-cloro-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato de etilo
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 75 (269 mg, 0,48 mmol) en EtOAc (20 ml) y se burbujeó HCl gas durante un breve período de tiempo. Se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó para dar el compuesto del título(230 mg, 80,3%). \deltaH (DMSO d^{6}) 11,21 (1 H, s), 8,83 (2 H, s), 8,75 (1 H, s), 8,08 (1 H, d), 7,39 (1 H, d), 4,95 (1 H, m), 4,20 (2 H, q), 3,36 (1 H, m), 3,26 (1 H, m), 1,71 (1 H, m), 1,57 (8 H, a), 1,35 (1 H, m), 1,21 (3 H, t); m/z (ES^{+}, 70 V) 587 (MH^{+}).
Ejemplo 41
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}pro- panoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 36 (250 mg, 0,45 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un polvo blanco (142 mg, 60%). \deltaH (DMSO d^{6}) 11,19 (1 H, s), 8,83 (2 H, s), 8,74 (1 H, s), 8,07 (1 H, d), 7,35 (1 H, d), 4,90 (1 H, m), 3,37 (1 H, m), 3,19 (1 H, m), 1,71 1,28 (10 H, m a); m/z (ES^{+}, 70 V) 523 (MH^{+}).
Ejemplo 42
(2S)-3-{5-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}-2-{(2-(metilsulfanil)-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino} propanoato de etilo
Se agregó cloruro de sulfurilo (49 \mul) gota a gota a una solución enfriada en baño de hielo de sulfuro de dimetilo (74 \mul) en THF (5 ml). Se retiró el baño de hielo y se agitó la solución durante 45 minutos. Se agregó esta solución a una solución agitada del compuesto del Ejemplo 35 (700 mg, 1,35 mmol) en THF (10 ml) y DCM (10 ml) y se agitó a TA. Se trabajó la reacción de una manera similar a la usada en el Ejemplo 43 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 43
(2S)-3-{5-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}-2-{(2-(isopropilsulfanil)-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}propanoato de etilo
Se agregó cloruro de sulfurilo (218 \mul) gota a gota a una solución agitada enfriada en baño de hielo de disulfuro de isopropilo (432 \mul) en THF (10 ml). Se retiró el baño de hielo y se dejó la mezcla en reposo durante 35 minutos. Se agregaron 5 ml de esta solución a una solución agitada del compuesto del Ejemplo 35 (700 mg, 1,35 mmol) en THF (10 ml) y DCM (10 ml) y se agitó a TA durante 15 minutos. Se eliminó el disolvente y se repartió el residuo entre Et_{2}O (130 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó en vacío y se purificó el residuo por cromatografía (sílice, EtOH 2-3%/DCM) para dar el compuesto del título como una espuma blanca. m/z (ES^{+}, 70 V) 591 (MH^{+}).
Ejemplo 44
Sal yoduro de (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[2-(1-metil-piridin-3-il)-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino]-propanoato de etilo
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 32 (126 mg, 0,21 mmol) en DMF (1 ml) se le agregó yodometano (14 ml, 0,23 mmol). Tras 18 horas se eliminó el disolvente en vacío para dar el compuesto del título bruto que se usó sin otra purificación. m/z (ES^{+}, 70 V) 607,0 (MH^{+}).
Ejemplo 45
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[2-(1-metil-piperidin-3-il)-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino]propanoato de etilo
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 44 (127 mg, 0,21 mmol) en EtOH (10 ml) y se hidrogenó sobre dióxido de platino (50 mg) a temperatura ambiente y 1 atmósfera de hidrógeno durante 5 días. El catalizador se eliminó por evaporación en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (129 mg, 100%). \deltaH (DMSO d^{6}) 10,48 (1 H, sa), 8,70 (2 H, s), 7,59 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,30 (2 H, d, J 8,1 Hz), 4,25 (1 H, m), 4,22 (2 H, q, J 4,0 Hz), 3,23 (1 H, m), 3,08 (1 H, m), 1,70 1,50 (22 H, m), 1,26 (3 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 613,2 (MH^{+}).
Ejemplo 46
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}-2-[2-(1-metil-piperidin-3-il)-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino]propanoico
El compuesto del Ejemplo 45 se hidrolizó de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2. El producto se purificó por el paso a través de una columna corta (RP-18-sílice; solución acuosa de acetonitrilo al 5%) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (52%). \deltaH (DMSO d^{6}) 10,47 (1 H, s a), 8,70 (2 H, s), 7,57 (2 H, d, J 7,7 Hz), 7,27 (2 H, d, J 7,7 Hz), 4,13 (1 H, m), 3,19 (1 H, m), 3,02 (1 H, m), 2,27 (3 H, s), 1,70-1,30 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 585,1 (MH^{+}).
Ejemplo 47
(2S)-Etil-2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}pro- panoato
Se trató una solución agitada del compuesto del Ejemplo 10 (800 mg, 1,54 mmol) en THF (25 ml) a TA en varias porciones con N-clorosuccinimida (226 mg, 1,69 mmol). Tras 1 hora se repartió la reacción bruta entre EtOAc (150 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se eliminó y se lavó con otros 100 ml de salmuera y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 50%:hexanos) dio el compuesto del título como un polvo blanco (625 mg, 1,13 mmol, 67%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,39 (1 H, s a), 8,69 (2 H, s), 8,39 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,57 (2 H, s), 7,29 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,72 (1 H, m), 4,24 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,83-3,77 (2 H, m), 3,73-3,62 (2 H, m), 3,28 (1 H, dd, J 14,2, 5,5 Hz), 2,04 1,93 (2 H, m), 1,54-1,51 (1 H, m), 1,44-1,42 (1 H, m), 1,27 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 554 (MH^{+}).
Ejemplo 48
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil} propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 47 (525 mg, 0,95 mmol) con hidróxido de litio (80 mg, 1,7 mmol) según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 dio el compuesto del título (412 mg, 0,79 mol, 83%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,40 (1 H, s), 8,68 (2 H, s), 8,30 (1 H, s a), 7,55 (2 H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (2 H, d, J 5,8 Hz), 4,63 (1 H, m), 3,80-3,73 (2 H, m), 3,69-3,61 (2 H, m), 3,26 (1 H, dd, J 14,1, 4,9 Hz), 3,07 (1 H, dd, J 14,1, 9,1 Hz), 1,97-1,90 (2 H, m), 1,51-1,48 (1 H, m), 1,40-1,37 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 524,0 (MH^{+}).
Ejemplo 49
(2S)-Etil-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato
Se preparó según el procedimiento del Ejemplo 47 a partir del compuesto del Ejemplo 17 (800 mg, 1,51 mmol) y N-clorosuccinimida (222 mg, 1,66 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (625 mg, 1,11 mmol, 74%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,40 (1 H, s), 8,70 (2 H, s), 8,11 (1 H, s a), 7,57 (2 H, s a), 7,29 (2 H, d, J 8,3 Hz), 4,68 (1 H, m), 4,24 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,28 (1 H, dd, J 5,5, 14,3 Hz), 3,12 (1 H, dd, J 9,1, 14,3 Hz), 1,82-1,52 (12 H, m), 1,27 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 566,0 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 50
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 49 (600 mg, 1,07 mmol) con hidróxido de litio (80 mg, 1,7 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título (512 mg, 0,95 mol, 89%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,37 (1 H, s), 8,67 (2 H, s), 7,52 (2 H, m), 7,25 (2 H, d, J 8,3 Hz), 4,44 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J 14,0, 5,2 Hz), 3,13 (1 H, dd, J 13,9, 8,0 Hz), 1,98-1,41 (12 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 536,0 (MH^{+}).
Ejemplo 51
(2S)-Etil-2-[(3,7,7-trioxo-7\lambda^{6}-tia-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoato
Preparado a partir del Intermedio 31 (1,1 g, 5,4 mmol) y la base libre del Intermedio 15 (2,08 mg, 5,5 mmol), de manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 5 para dar el compuesto del título como un polvo blanco (712 mg, 1,25 mmol, 23%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 8,51 (1 H, s), 8,33 (2 H, s), 7,37 (2 H, d, J 8,2 Hz), 6,96 (2 H, d, J 8,2 Hz), 4,25 (1 H, s), 4,10 (2 H, q, J 7,1 Hz), 4,01 (1 H, m), 3,40 3,33 (2 H, m), 3,06 (1 H, dd, J 4,5, 14,2 Hz), 2,90 (1 H, dd J 14,1, 8,0 Hz), 2,79-2,75 (2 H, m), 2,38-2,31 (2 H, m), 1,99-1,96 (1 H, m), 1,86-1,81 (1 H, m), 1,16 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 565,9 (MH^{+}).
Ejemplo 52
(2S)-Etil-2-[(2-bromo-3,7,7-trioxo-7\lambda^{6}-tia-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 51 (435 mg, 0,77 mmol) en THF (18 ml) a 0ºC en porciones con N-bromosuccinimida (151 mg, 0,85 mmol). Tras 10 minutos se repartió la reacción entre EtOAc (100 ml) y solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), se eliminó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 50%:hexanos) dio el compuesto del título como un polvo blanco (411 mg, 0,64 mmol, 83%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,43 (1 H, s), 9,00 (1 H, d, J 8,4 Hz), 8,69 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 6,8 Hz), 7,28 (2 H, d, J 6,8 Hz), 4,85 (1 H, m), 4,23 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,37-3,25 (3 H, m, solapamiento), 3,13-3,03 (3 H, m, solapamiento), 2,56-2,45 (2 H, m), 2,09-1,89 (2 H, m), 1,27 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 645,9
(MH^{+}).
Ejemplo 53
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3,7,7-trioxo-7\lambda^{6}-tia-spiro[3,5]non-1-en-1-il)-amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 52 (410 mg, 0,63 mmol) con hidróxido de litio (31 mg, 0,7 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título (371 mg, 0,60 mol, 95%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,41 (1 H, s), 9,35 (1 H, d, J 2,6 Hz), 8,69 (2 H, s), 7,55 (2 H, d, J 6,7 Hz), 7,27 (2 H, d, J 6,7 Hz), 4,70 (1 H, m), 3,37-3,25 (5 H, m), 3,05 (1 H, dd, J 13,3, 5,4 Hz), 2,3 (2 H, m), 2,02 (1 H, m), 1,92 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 617,8 (MH^{+}).
Ejemplo 54
(2S)-Etil-2-[(3-tioxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanoato
Se calentó una solución del compuesto del Ejemplo 1 (700 mg, 1,36 mmol) y reactivo de Lawesson [2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,2,3,4-ditiadifosfetano] (561 mg, 1,38 mmol) en tolueno (25 ml) hasta 80ºC durante 24 horas. A continuación se repartió la reacción bruta entre EtOAc (100 ml) y salmuera (100 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dio el compuesto del título como un polvo amarillo (621 mg, 1,17 mmol, 86%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,84 (1 H, s), 8,96 (1 H, d J 8,9 Hz), 8,78 (2 H, s), 7,56 (2 H, d, J 7,9 Hz), 7,25 (2 H, d, J 7,9 Hz), 5,48 (1 H, s), 4,37 (1 H, m), 4,18 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,20 (1 H, dd, J 13,9, 4,9 Hz), 3,04 (1 H, dd, J 13,9, 9,9 Hz), 1,96-1,87 (2 H, m), 1,63-1,42 (8 H, m), 1,21 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 532,0, 534,0 (MH^{+}).
Ejemplo 55
Ácido (2S)-2-[(3-tioxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 54 (340 mg, 0,66 mmol) con hidróxido de litio (30 mg, 0,67 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título (287 mg, 0,57 mol, 86%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,84 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, J 8,8 Hz), 8,77 (2 H, s), 7,54 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,45 (1 H, s), 4,23 (1 H, m), 3,21 (1 H, dd, J 13,9, 4,4 Hz), 3,00 (1 H, dd, J 13,9, 9,9 Hz), 1,96-1,87 (2 H, m), 1,67-1,41 (8 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 562,0 (MH^{+}).
Ejemplo 56
(2S)-2-[(3-oxo-spiro[3,4-]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanoato
Se agitó una solución de 3-hidroxi-spiro[3,4-]oct-2-en-1-ona (330 mg, 2,39 mmol) [preparada según el método de Wasserman, H. H. y col. J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973)] y la base libre del Intermedio 15 (911 mg, 2,39 mmol), en DCM (5 ml), a TA durante 48 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dando el compuesto del título como un sólido blanco (1,03 g, 2,05 mmol, 86%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 8,97 (1 H, s), 8,41 (2 H, s), 7,51 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,01 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1 H, d, J 7,5 Hz), 4,39 (1 H, s), 4,21 (3 H, oculto m), 3,15 (1 H, dd, J 14,0, 5,3 Hz), 3,03 (1 H, dd, J 14,0, 5,8 Hz), 1,74-1,49 (10 H, m), 1,27 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 502,0 (MH^{+}).
Ejemplo 57
Ácido (2S)-2-[(3-oxo-spiro[3,4-]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 56 (150 mg, 0,30 mmol) con hidróxido de litio (30 mg, 0,67 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título (112 mg, 0,23 mol, 79%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 13,08 (1 H, s), 10,87 (1 H, s), 8,79 (2 H, s), 8,39 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,57 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,26 (2 H, d, J 8,2 Hz), 4,39 (1 H, s), 4,14 (1 H, m), 3,16 (1 H, dd, J 13,8, 4,7 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,8, 9,4 Hz), 1,73-1,58 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 473,9 (MH^{+}).
Ejemplo 58
(2S)-Etil-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,4-]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato
Preparado a partir del compuesto del Ejemplo 56 (1,25 g, 2,49 mmol) y N-clorosuccinimida (333 mg, 2,7 mmol), según el procedimiento del Ejemplo 29, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (1,13 g, 2,1 mmol, 84%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,41 (1 H, s), 8,68 (2 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,9 Hz), 7,57 (2 H, m), 7,27 (2 H, m), 4,66 (1 H, m), 4,21 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (1 H, dd, J 14,1, 5,3 Hz), 3,11 (1 H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 1,98-1,58 (10 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 535,9 (MH^{+}).
Ejemplo 59
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,4-]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propa- noico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 58 (1,10 g, 2,05 mmol) con hidróxido de litio (100 mg, 2,2 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título (976 mg, 1,92 mol, 94%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,41 (1 H, s), 8,69 (2 H, s), 8,26 (1 H, s), 7,57 (2 H, d, J 6,2 Hz), 7,28 (2 H, d, J 6,2 Hz), 4,61 (1 H, m), 3,26 (1 H, dd, J 14,1, 5,0 Hz), 3,08 (1 H, dd, J 14,1, 9,1 Hz), 1,92 1,60 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 509,9
(MH^{+}).
Ejemplo 60
(2S)-Etil-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 56 (1,25 g, 2,49 mmol) en THF (25 ml) a TA con N-bromosuccinimida (443 mg, 2,49 mmol).
Tras 30 minutos se diluyó la reacción con EtOAc (100 ml), se lavó con solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dio el compuesto del título como un polvo blanco (1,27 g, 2,18 mmol, 87%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,43 (1 H, s), 8,69 (2 H, s), 8,42 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,58 (2 H, d, J 6,7 Hz), 7,29 (2 H, d, J 6,7 Hz), 4,77 (1 H, s), 4,22 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (1 H, dd, J 14,1, 5,4 Hz), 3,12 (1 H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 1,98-1,62 (8 H, m), 1,25 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 582,0 (MH^{+}).
Ejemplo 61
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4-]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propa- noico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 60 (900 mg, 1,54 mmol) con hidróxido de litio (100 mg, 2,2 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título (721 mg, 1,3 mmol, 84%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,39 (1 H, s), 8,68 (2 H, s), 8,12 (1 H, s a), 7,54 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,2 Hz), 4,64 (1 H, m), 3,25 (1 H, dd, J 14,1, 5,1 Hz), 3,11 (1 H, dd, J 14,1, 8,6 Hz), 1,92-1,62 (8 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 553,9 (MH^{+}).
Ejemplo 62
(2S)-Etil-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoato
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 1 (1,0 g, 1,94 mmol) en THF (25 ml) a TA gota a gota con una solución de cloruro de metansulfenilo en DCM (2,13 ml, 1,0 M) [preparada según el método de Still, I. W. J., y col., J. Org. Chem., 1982, 47, 560]. Tras 20 minutos se diluyó la reacción con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 60%:hexanos) dio el compuesto del título como un polvo blanco (1,03 g, 1,83 mmol, 94%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,86 (1 H, s), 8,78 (2 H, s), 8,70 (1 H, d, J 9,2 Hz), 7,57 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,26 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,11 (1 H, m), 4,18 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,20 (1 H, dd, J 13,9, 4,6 Hz), 3,00 (1 H, dd, J 13,9, 9,8 Hz), 1,93 (3 H, s), 1,66-1,33 (10 H, m), 1,21 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 562,1 (MH^{+}).
Ejemplo 63
Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 62 (600 mg, 1,07 mmol) con hidróxido de litio (100 mg, 2,2 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título como un polvo blanco (421 mg, 0,79 mmol, 73%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,84 (1 H, s), 8,77 (2 H, s), 8,44 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,54 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,90 (1 H, m), 3,19 (1 H, dd, J 13,7, 4,4 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,7, 9,1 Hz), 1,93 (3 H, s), 1,79-1,54 (8 H, m), 1,36-1,22 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 534,0 (MH^{+}).
Ejemplo 64
(2S)-Etil-2-[(2-fluoro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 1 (2,02 g, 3,91 mmol) en THF (55 ml) con reactivo Selectfluor™ (1,38 g, 3,89 mmol) y se calentó hasta 70ºC. Tras 48 horas se diluyó la reacción con EtOAc (300 ml) y se lavó con solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 60%:hexanos) dio el compuesto del título como un polvo blanco (1,87 g, 3,50 mmol, 89%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,89 (1 H, s), 8,81 (2 H, s), 8,47 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,59 (12 H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,26 (1 H, m), 4,19 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,21 (1 H, dd, J 13,8, 4,9 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,8, 9,8 Hz), 1,70-1,38 (10 H, m), 1,22 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 534,1 (MH^{+}).
Ejemplo 65
Ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 64 (273 mg, 0,51 mmol) con hidróxido de litio (60 mg, 1,3 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título como un polvo blanco (197 mg, 0,39 mmol, 76%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,87 (1 H, s), 8,80 (2 H, s), 8,30 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,58 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,2 Hz), 4,15 (1 H, m), 3,19 (1 H, dd, J 13,8, 4,5 Hz), 2,96 (1 H, dd, J 13,8, 9,5 Hz), 1,92-1,49 (8 H, m), 1,37-1,16 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 506,0 (MH^{+}).
Ejemplo 66
Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoico
Se calentó una mezcla del compuesto del Ejemplo 10 (1,0 g, 1,93 mmol) y reactivo Selectfluor™ (1,0 g, 2,8 mmol) en THF (25 ml) a reflujo durante 72 horas. A continuación se diluyo la reacción bruta con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar una goma. Ésta se disolvió nuevamente en THF (20 ml) y se trató con hidróxido de litio (80 mg, 1,78 mmol) y agua (1 ml) y se agitó durante 24 horas a TA. La acidificación con unas pocas gotas de AcOH seguida por la concentración en vacío y la cromatografía (SiO_{2}, MeOH:DCM:AcOH:H_{2}O 10:90:3:2) dio el compuesto del título como un polvo blanco (561 mg, 1,1 mmol, 57%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,89 (1 H, s), 8,80 (2 H, s), 8,58 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,59 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,23 (1 H, m), 3,76 (2 H, m), 3,60 (2 H, m), 3,23 (1 H, dd, J 13,9, 4,4 Hz), 2,96 (1 H, dd, J 13,9, 9,8 Hz), 1,98-1,93 (2 H, m), 1,47 (1 H, m), 1,30 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 508,0 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 67
(2S)-Etil-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato
Se trató una solución agitada del compuesto del Ejemplo 1 (1,0 g, 1,93 mmol) en THF (50 ml) a TA gota a gota con una solución 1,0 M de sulfenilcloruro de isopropilo en DCM hasta lograr una coloración amarilla constante de la mezcla de reacción. Posteriormente se diluyó la reacción con EtOAc (200 ml) y se lavó con solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc al 100%) dio el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (987 mg, 87%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,85 (1 H, s), 8,79 (2 H, s), 8,73 (1 H, d, J 9,5 Hz), 7,56 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,20 (1 H, m), 4,17 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,18 (1 H, dd, J 13,8, 4,3 Hz), 2,97 (1 H, dd, J 13,8, 10,2 Hz), 2,65 (1 H, m), 1,73-1,57 (8 H, m), 1,36-1,33 (1 H, m), 1,21 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,17-1,14 (1 H, m), 1,02 (6 H, d, J 6,6 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 590,0 (MH^{+}).
Ejemplo 68
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 67 (400 mg, 0,68 mmol) con hidróxido de litio (100 mg, 2,2 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título como un polvo blanco (333 mg, 0,59 mmol, 89%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,84 (1 H, s), 8,78 (2 H, s), 8,62 (1 H, d, J 9,4 Hz), 7,55 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,25 (1 H, d, J 8,1 Hz), 5,12 (1 H, m), 3,20 (1 H, dd, J 13,7, 3,6 Hz), 2,94 (1 H, dd, J 13,7, 10,2 Hz), 2,62 (1 H, m), 1,91-1,64 (8 H, m), 1,59-1,56 (1 H, m), 1,36-1,33 (1 H, m), 1,02 (6 H, d, J 6,6 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 562,0 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 8
(2S)-Etil-2-[(2-isopropilsulfanil-4,4-dimetil-3-oxo-ciclobut-1-enil)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato
Se agitó una solución de 3-hidroxi-4,4-dimetil-2-ciclobutenona (333 mg, 2,97 mmol) e Intermedio 6 (1,0 g, 2,98 mmol) en THF (25 ml), a TA durante 48 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dando 970 mg del producto acoplado con una pureza de aproximadamente 90%. Se disolvió este intermedio en THF (35 ml) y se trató con una solución 1,0 M de sulfenilcloruro de isopropilo en DCM (3,0 ml, 3,0 mmol) a TA. Tras 60 minutos se diluyó la reacción con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada acuosa de carbonato de sodio (50 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dio el compuesto del título como un polvo blanco (817 mg, 1,62 mmol, 54%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 9,83 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 9,01 (1 H, d, J 9,4 Hz), 8,65 (1 H, d, J 5,7 Hz), 8,16 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,81 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,13 (1 H, d, J 5,7 Hz), 5,24 (1 H, m), 4,19 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,20 (1 H, dd, J 13,8, 4,5 Hz), 2,97 (1 H, dd, J 13,8, 10,0 Hz), 2,76 (1 H, m), 1,22 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,13 (3 H, s), 1,05 (6 H, d, J 6,7 Hz), 1,04 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 505,2 (MH^{+}).
Ejemplo 69
(2S)-Etil-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato
Se preparó en dos etapas a partir del Intermedio 6 (1,0 g, 2,98 mmol), 1-ceto-3-hidroxispiro[3,5]-non-2-eno (452 mg, 2,97 mmol) [preparado según el método de Wasserman, H. H. y col., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] y una solución 1,0 M de sulfenilclouro de isopropilo en DCM (3,5 ml, 3,5 mmol) según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 18 para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (931 mg, 1,71 mmol, 58%). (DMSO d^{6}, 390 K) 9,89 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J 9,4 Hz), 8,71 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,21 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,85 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,74 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,28 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,18 (1 H, d, J 5,6 Hz), 5,31 (1 H, m), 4,24 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,24 (1 H, dd, J 13,7, 4,1 Hz), 3,03 (1 H, dd, J 13,7, 10,3 Hz), 2,80 (1 H, m), 1,80-1,71 (8 H, m), 1,46-1,43 (1 H, m), 1,28 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,24-1,21 (1 H, m), 1,11 (6 H, d, J 6,5 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 545,2 (MH^{+}).
Ejemplo 70
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 69 (900 mg, 1,62 mmol) con hidróxido de litio (150 mg, 3,3 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título como un polvo amarillo brillante (790 mg, 1,53 mmol, 94%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 9,83 (1 H, s), 9,51 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,65 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,68 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,12 (1 H, J 5,7 Hz), 5,20 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J 13,8, 3,9 Hz), 2,94 (1 H, dd, J 13,8, 10,4 Hz), 1,79-1,66 (8 H, m), 1,40-1,35 (1 H, m), 1,20-1,15 (1 H, m), 1,05 (3 H, d, J 6,3 Hz), 1,03 (3 H, d, J 6,3 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 517,2
(MH^{+}).
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Ejemplo 71
(2S)-Etil-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato
Se preparó en dos etapas a partir del Intermedio 6 (1,96 g, 5,8 mmol), 7-oxaspiro[3,5]nonan-1,3-diona (1,0 g, 6,5 mmol) [preparada según el método de Wasserman, H. H. y col., J. Org. Chem., 38, 1451 1455 (1973)] y una solución 1,0 M de sulfenilcloruro de isopropilo en DCM (5,4 ml, 5,4 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 118 para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (1,15 g, 2,1 mmol, 36%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 9,83 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 8,94 (1 H, d, J 9,5 Hz), 8,65 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (1 H, d, J 5,7 Hz), 5,26 (1 H, m), 4,19 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,81-3,76 (2 H, m), 3,64-3,55 (2 H, m), 3,20 (1 H, dd, J 13,8, 4,3 Hz), 2,96 (1 H, dd, J 13,8, 10,3 Hz), 2,81-2,74 (1 H, m), 2,06-1,93 (2 H, m), 1,50-1,47 (1 H, m), 1,32-1,28 (1 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7,1 Hz), 1,07 (3 H, d, J 6,6 Hz), 1,05 (3 H, d, J 6,6 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 547,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 71 (906 mg, 1,66 mmol) con hidróxido de litio (150 mg, 3,3 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título como un polvo amarillo (801 mg, 1,54 mmol, 93%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 9,82 (1 H, s), 9,51 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J 9,5 Hz), 8,65 (1 H, d, J 5,5 Hz), 8,14 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,68 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,28 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,12 (1 H, d, J 5,6 Hz), 5,24-5,19 (1 H, m), 3,78 (2 H, m), 3,61 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J 13,8, 3,5 Hz), 2,91 (1 H, dd, J 13,8, 10,7 Hz), 2,77-2,71 (1 H, m), 2,05-1,91 (2 H, m), 1,49-1,46 (1 H, m), 1,30-1,26 (1 H, m), 1,07 (3 H, s), 1,03 (3 H, s); m/z (ES^{+}, 70 V) 519,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
(2S)-Etil-2-[(3-oxo-spiro[3,4-]octa-1,6-dien-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato
Se agitó una solución del Intermedio 33 (1,0 g, 7,3 mmol) y la base libre del Intermedio 15 (2,48 g, 7,3 mmol), en DCM (25 ml), a temperatura ambiente durante 48 horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dando el compuesto del título como un sólido blanco (2,14 g, 4,28 mmol, 59%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 9,02 (1 H, s), 8,38 (2 H, s), 7,49 (2 H, d, 8,5 Hz), 7,00 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,03 (1 H, d, J 7,8 Hz), 5,54 (2 H, s), 4,41 (1 H, s), 4,21 (2 H, q, J 7,1 Hz), 4,20 (1 H, m), 3,15 (1 H, dd, J 14,0, 5,2 Hz), 3,03 (1 H, dd, J 14,0, 6,1 Hz), 1,56-1,51 (2 H, m), 2,38-2,34 (2 H, m), 1,18 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 500,0 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
Ácido (2S)-2-[(3-oxo-spiro[3,4-]octa-1,6-dien-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 73 (970 mg, 1,94 mmol) con hidróxido de litio (100 mg, 2,2 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia, dio el compuesto del título (896 mg, 1,90 mol, 98%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,87 (1 H, s), 8,80 (2 H, s), 8,45 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,57 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,63 (2 H, s), 4,41 (1 H, s), 4,11 (1 H, m), 3,17 (1 H, dd, J 13,9, 4,8 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,9, 9,3 Hz), 2,46-2,42 (2 H, m), 2,36-2,25 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 471,9 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
(2S)-Etil-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4-]octa-1,6-dien-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoato
La brominación del compuesto del Ejemplo 73 (206 mg, 0,41 mmol) con N-bromosuccinimida (75 mg, 0,57 mmol), según el procedimiento del Ejemplo 8 dio el compuesto del título como un sólido blanco (116 mg, 0,20 mmol, 50%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,36 (1 H, s), 8,67 (2 H, s), 8,45 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,67-5,63 (2 H, m), 4,50 (1 H, s a), 4,23 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,28 (1 H, dd, J 14,1, 6,3 Hz), 3,15 (1 H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,52-2,42 (4 H, m), 1,28 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 579,0 (MH^{+}).
Ejemplo 76
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4-]octa-1,6-dien-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 75 (190 mg, 0,33 mmol) con hidróxido de litio (60 mg, 1,3 mmol), según el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título (162 mg, 0,29 mol, 88%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,89 (1 H, s), 9,09 9,04 (1 H, m), 8,81 (2 H, s), 7,62 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,69-5,60 (2 H, m), 4,72 (1 H, m), 3,03 (1 H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 14,1, 6,7 Hz), 2,62-2,20 (4 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 551,8 (MH^{+}).
Ejemplo 77
(2S)-Etil-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 21 (100 mg, 0,18 mmol) en THF (10 ml) a TA con N-bromosuccinimida (32 mg, 0,19 mmol). Tras 30 minutos se diluyó la reacción con EtOAc (50 ml) y solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml), se separó la fase orgánica y se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc) dio el compuesto del título como un polvo blanco (79 mg, 0,12 mmol, 67%). \deltaH (CDCl_{3}, 300 K) 9,54 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J 9,4 Hz), 8,19 (2 H, s), 7,49 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,07 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,91-4,81 (1 H, m), 4,11 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,49-3,44 (1 H, m), 3,25-2,66 (5 H, m), 1,89 (3 H, s), 1,86-1,25 (4 H, m), 1,18 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 639,0 (MH^{+}).
Ejemplo 78
Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 77 (50 mg, 0,078 mmol) de una manera similar al procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, para dar el compuesto del título como un polvo blanco (21 mg, 0,034 mmol, 44%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,38 (1 H, s), 8,96 (2 H, s), 7,57 (2 H, s a), 7,28 (2 H, d, J 7,9 Hz), 4,78 (1 H, m), 3,99-3,96 (2 H, m), 3,30-3,06 (4 H, m), 2,00 (3 H, s), 1,94-1,84 (2 H, m), 1,48-1,21 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 610,9 (MH^{+}).
Ejemplo 79
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de isopropilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 6 (0,5 g, 0,9 mmol) en DMF (5 ml) se le agregó EDC (185 mg, 1,1 equivalentes), HOBT (135 mg, 1,1 equivalentes) e isopropanol (0,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas, a continuación se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Se separó la fase acuosa y los orgánicos se lavaron con agua (5 veces 30 ml), con salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar un sólido bruto. Se trituró el sólido bruto con éter dietílico dando el compuesto del título como un polvo blanco (0,35 g, 65%) \deltaH (300 MHz, DMSO d^{6}) 10,69 (1 H, a), 8,68 (1 H, d, J 9,1 Hz), 8,60 (2 H, s), 7,39 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (2 H, d J 8,5 Hz), 4,78 (1 H, sep, J 6,3 Hz), 4,53 (1 H, m), 3,01 (1 H, dd, J 13,8, 4,9 Hz), 2,83 (1 H, dd, J 13,9, 9,5 Hz), 1,36-1,60 (9 H, m), 1,19 (1 H, d, J 12,7 Hz), 0,98-1,05 (6 H, dd); m/z (ES^{+}, 70 V) 608 (MH^{+}).
Ejemplo 80
1-Metil-piperidin-4-il éster del ácido (2S) 2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-isonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (185 mg, 1,1 equivalentes), HOBT (135 mg, 1,1 equivalentes), 4-hidroxi-1-metilpiperidina (0,5 ml) y DMF (2 ml) se preparó el compuesto del título (0,21 g, 36%). \deltaH NMR (300 MHz, DMSO d^{6}) 11,01 (1 H, a), 9,01 (1 H, d, J 9,4 Hz), 8,92 (2 H, s), 7,71 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,40 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,90 (1 H, a), 3,33 (1 H, dd, J 13,8, 4,8 Hz), 3,16 (1 H, dd, J 13,8, 9,6 Hz), 2,55 (2 H, a), 2,40 (2 H, a), 2,24 (3 H, d, J 8,0 Hz), 1,64-1,95 (12 H, m), 1,50 (2 H, d, J 12,1 Hz), 1,23 (2 H, a). m/z (ESI, 70 V) 664 (MH^{+}).
Ejemplo 81
Ciclopentil éster del ácido (2S) 2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 equivalentes), HOBT (400 mg, 3 equivalentes), ciclopentanol (0,5 ml) y DMF (5 ml) se preparó el compuesto del título. \deltaH NMR (400 MHz, DMSO d^{6}) 10,88 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J 9,0 Hz), 8,78 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,15 (1 H, m), 4,71 (1 H, m), 3,18 (1 H, dd, J 5,2, 13,9 Hz), 3,02 (1 H, dd, J 9,5, 13,9 Hz), 1,17-1,84 (18 H, m), 1,14 (1 H, m). m/z (ESI, 70 V) 634 (MH^{+}).
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Ejemplo 82
Tetrahidrofuran-3-il éster del ácido (2S) 2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-isonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 equivalentes), HOBT (400 mg, 3 equivalentes), (S)-3-hidroxitetrahidrofurano (0,5 ml) y dimetilformamida (5 ml) se preparó el compuesto del título. \deltaH NMR (300 MHz, DMSO d^{6}) 8,87 (1 H, d, J 8,9 Hz), 8,79 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,30 (1 H, m), 4,77 (1 H, m), 3,72-3,83 (3 H, m), 3,65 (1 H, d, J 10,4 Hz), 3,20 (1 H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 3,04 (1 H, dd, J 14,0, 9,7 Hz), 2,11-2,27 (1 H, m), 1,87-1,99 (1 H, m), 1,37-1,78 (9 H, m), 1,07-1,17 (1 H, m). m/z (ESI, 70 V) 636 (MH^{+}).
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Ejemplo 83
1-Metil-pirrolidin-3-il éster del ácido 2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 equivalentes), HOBT (400 mg, 3 equivalentes), 1-metil-3-pirrolidinol (0,6 ml) y DMF (5 ml) se preparó el compuesto del título. \deltaH NMR (400 MHz, DMSO d^{6}) 10,88 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, J 9,0 Hz), 8,78 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,26 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,13 (1 H, m), 4,74 (1 H, m), 3,16 (1 H, m), 3,04 (1 H, m), 2,43-2,73 (2 H, m), 2,07-2,26 (2 H, m), 1,55-1,75 (11 H, m), 1,11 (1 H, m). m/z (ESI, 70 V) 649 (MH^{+}).
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Ejemplo 84
Fenil éster del ácido 2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloropiridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-propanoico
Usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (500 mg, 2,6 equivalentes), HOBT (350 mg, 2,6 equivalentes), fenol (0,5 g) y DMF (5 ml) se preparó el compuesto del título (0,17 g, 29%). \deltaH (300 MHz, DMSO d^{6}) 11,10 (1 H, a), 9,24 (1 H, d, J 8,8 Hz), 8,98 (2 H, s), 7,81 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,47-7,67 (5 H, c), 7,31 (2 H, dd, J 8,4, 0,9 Hz), 6,93 (1 H, d, J 8,1 Hz), 5,20 (1 H, a), 3,59 (1 H, dd, J 9,3, 6,0 Hz), 3,40 (1 H, dd, J 14,0, 9,3 Hz), 1,60-1,97 (10 H, m). m/z (ESI, 70 V) 644 (MH^{+}).
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Ejemplo 85
Piridin-4-ilmetil éster del ácido 2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,60 g, 1,1 mmol), EDC (222 mg, 1,1 equivalentes), HOBT (162 mg, 1,1 equivalentes), 4-piridinmetanol (0,36 g, 3,2 mmol) y DMF (5 ml) se preparó el compuesto del título (0,48 g, 66%). \deltaH NMR (400 MHz, DMSO d^{6}, 380 K) 10,43 (1 H, a), 8,69 (2 H, s), 8,57 (2 H, d, J 6,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J 8,1 Hz), 7,57 (2 H, m), 7,30 (4 H, m), 5,26 (2 H, s), 4,95 (1 H, a), 3,32 (1 H, dd, J 14,2, 5,4 Hz), 3,17 (1 H, dd, J 14,1, 9,1 Hz), 1,46-1,71 (9 H, m), 1,21 (1 H, m a). m/z (ESI, 70 V) 657 (MH^{+}).
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Ejemplo 86
(2S) 2-[(3-Oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-il)amino]-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo
Usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 10 a partir (2S)-2-amino3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo (2,0 g, 6,3 mmol) y 7-oxaspiro[3,5]nonan-1,3-diona (1,1 g, 1,1 equivalentes) en DCM (30 ml) se preparó el compuesto del título como una espuma blanca (2,4 g, 86%). \deltaH NMR (300 MHz, DMSO d^{6}) 8,53 (1 H, d, J 8,7 Hz), 7,20-7,30 (3 H, m), 7,08 (2 H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,44 (1 H, s), 4,30 (1 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,61 (6 H, s), 3,22 (1 H, dd, J 13,7, 5,0 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,8, 10,1 Hz), 1,74-1,99 (2 H, m), 1,48 (1 H, d, J 13,6 Hz), 1,31 (1 H, d, J 13,0 Hz). m/z (ESI, 70 V) 439 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 87
(2S)-2-{[2-(Isopropilsulfanil)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-il)]amino}-3-(2,6-dimetoxi[1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó de manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 7 a partir del derivado de bromo del compuesto del Ejemplo 86 (0,5 g, 1,1 mmol) como una espuma blanca (0,42 g, 73%). \deltaH (400 MHz, DMSO d^{6}) 8,91 (1 H, d, J 9,4 Hz), 7,29-7,21 (3 H, m), 7,09 (2 H, d, J 8,2 Hz), 6,70 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,32 (1 H, br), 3,74-3,80 (5 H, m), 3,54-3,64 (8 H, m), 3,28 (1 H, dd, J 16,4, 4,2 Hz), 2,97 (1 H, dd, J 13,6, 10,8 Hz), 2,76 (1 H, sep, J 6,7 Hz), 1,99 (1 H, dt, J 11,5, 4,8 Hz), 1,84 (1 H, dt, J 13,0, 4,8 Hz), 1,48 (1 H, d, J 12,1 Hz), 1,25 (1 H, d, J 12,2 Hz), 1,05 (3 H, d, J 6,7 Hz), 1,02 (3 H, d, J 6,7 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 526 (MH^{+}).
Ejemplo 88
Ácido (2S)-2-{[2-(isopropilsulfanil)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-il)]amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico
Preparado a partir del compuesto del Ejemplo 87 (0,25 g, 0,46 mmol) de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,21 g, 89%). \deltaH (400 MHz, DMSO d^{6}) 8,80 (1 H, d, J 9,5 Hz), 7,21 7,28 (3 H, m), 7,08 (2 H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,25 (1 H, m), 3,76 (2 H, m), 3,59 (8 H, m), 3,30 (1 H), 2,93 (1 H, dd, J 13,6, 10,9 Hz), 2,76 (1 H, sep, J 6,8 Hz), 1,99 (1 H, m), 1,86 (1 H, m), 1,46 (1 H, d, J 13,1 Hz), 1,23 (1 H, d, J 12,7 Hz), 1,06 (3 H, d, J 7,8 Hz), 1,03 (3 H, d, J 7,8 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 512
(MH^{+}).
Ejemplo 89
(2S)-2-[(2-Ciclohexil-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Se calentó una mezcla de la amina libre del Intermedio 15 (1000 mg, 2,61 mmol), el Intermedio 35 (611 mg, 2,61 mmol) y nitrometano (10 ml) a reflujo durante 5 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación bajo presión reducida y se sometió el residuo a cromatografía (SiO_{2}, hexano:EtOAc 3:2), dando el compuesto del título como un aceite incoloro (310 mg, 20%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,51 (2 H, s), 7,80 (1 H, br s), 7,52 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,07 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,15 (1 H, d, J 7,6 Hz), 4,32 (1 H, m), 4,20 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,07 (2 H, d, J 5,6 Hz), 1,75-1,40 (20 H, m), 1,19 (3 H, t, J 7,1 Hz).
Ejemplo 90
Ácido (2S)-2-[(2-ciclohexil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 89 mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dando el compuesto del título con un rendimiento del 78%. \deltaH (DMSO d^{6}) 10,84 (1 H, br s), 8,78 (2 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,56 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,25 (2 H, d, J 7,9 Hz), 4,06 (1 H, m), 3,12 (1 H, dd, J 13,6, 3,9 Hz), 2,92 (1 H, dd, J 13,4, 9,8 Hz), 1,80-1,00 (21 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 570,1 (MH^{+}).
Ejemplo 91
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 89 a partir del Intermedio 40 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 68%. \deltaH (DMSO d^{6}) 8,79 (2 H, s), 7,93 (2 H, d, J 8,9 Hz), 7,58 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,29 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,33 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,10 (1 H, m), 2,99 (1 H, m), 1,60 (10 H, m), 1,37 (3 H, s), 1,18 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 530,1 (MH^{+}).
Ejemplo 92
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonocotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-spiro-[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 91 mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar compuesto del título con un rendimiento del 86%. \deltaH (DMSO d^{6}) 8,82 (2 H, s), 7,81 (1 H, d, J 9,1 Hz), 7,57 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,28 (1 H, m), 3,13 (1 H, m), 2,96 (1 H, m), 1,70-1,49 (8 H, m), 1,38 (3 H, s), 1,14 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 501,9 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 93
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 89 a partir del Intermedio 41 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 76%. \deltaH (CDCl_{3}) 8,58 (2 H, s), 8,44 (1 H, s), 7,65 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,38 (1 H, m), 4,46 (1 H, m), 4,30 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (2 H, m), 1,85-1,42 (14 H, m), 1,38 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,90 (3 H, t, J 7,3 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 558,1 (MH^{+}).
Ejemplo 94
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-spiro-[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 93 mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 84%. \deltaH (DMSO d^{6}, 380 K) 10,42 (1 H, s a), 8,69 (2 H, s), 7,57 (2 H, d, J 7,3 Hz), 7,28 (d, 2 H, J 8,3 Hz), 7,12 (1 H, d, J 9,1 Hz), 4,21 (1 H, m), 3,20 (1 H, dd, J 14,0, 4,9 Hz), 3,06 (1 H, dd, J 14,0, 8,8 Hz), 1,87 (2 H, m), 1,72-1,45 (10 H, m), 1,36 (2 H, m), 1,23 (1 H, m), 0,82 (3 H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 530,1 (MH^{+}).
Ejemplo 95
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]-non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 89 a partir del Intermedio 44 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 71%. \deltaH NMR (DMSO d^{6}) 8,80 (2 H, s), 8,11 (1 H, d, J 9,1 Hz), 7,59 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,38 (1 H, m), 4,17 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,75 (2 H, m), 3,60 (2 H, m), 3,15 (1 H, dd, J 13,7, 5,1 Hz), 2,99 (1 H, dd, J 13,6, 9,2 Hz), 1,90 (2 H, m), 1,39 (3 H, s), 1,19 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 532,0 (MH^{+}).
Ejemplo 96
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-7-oxa-spiro-[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 95 mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 89%. \deltaH (DMSO d^{6}) 8,81 (2 H, s), 8,05 (1 H, d, J 9,2 Hz), 7,60 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,32 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,25 (1 H, m), 3,75 (2 H, m), 3,58 (2 H, m), 3,13 (1 H, dd, J 13,8, 4,6 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,8, 9,5 Hz), 1,94 (2 H, m), 1,40 (3 H, s), 1,29 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 504,0 (MH^{+}).
Ejemplo 97
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-7-oxa-spiro[3,5]-non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 89 a partir del Intermedio 45 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 59%. \deltaH (DMSO d^{6}) 8,78 (2 H, s), 8,08 (1 H, d, J 8,8 Hz), 7,55 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,29 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,23 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,76 (2 H, m), 3,58 (2 H, m), 3,15 (1 H, dd, J 13,6, 4,8 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,6, 9,7 Hz), 1,80 (2 H, m), 1,18 (6 H, m), 0,73 (3 H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 560,0 (MH^{+}).
Ejemplo 98
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-7-oxa-spiro[3,5]-non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 97 mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 82%. \deltaH (DMSO d^{6}, 380 K) 10,39 (1 H, s a), 8,68 (2 H, s), 7,57 (2 H, m), 7,33 (3 H, m), 4,23 (1 H, m), 3,70 (4 H, m), 3,21 (1 H, dd, J 14,0, 4,8 Hz), 3,04 (1 H, dd, J 14,0, 9,0 Hz), 2,10 (1 H, s), 1,88 (4 H, m), 1,87 (3 H, t, J 7,0 Hz), 1,40 (4 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 532,1 (MH^{+}).
Ejemplo 99
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 2-imidazol-1-ilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 79 a partir de N-2-hidroxietilimidazol [preparado según el método de Yoshino y col., J. C. S. Perkin Trans. 1, 1977, 1266-1272] para dar el compuesto del título con un rendimiento del 48%). \deltaH (DMSO d^{6}) 10,88 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,89 (1 H, s), 4,84 (1 H, m), 4,39 (2 H, m), 4,29 (2 H, m), 3,16 (1 H, dd, J 13,9, 4,6 Hz), 2,96 (1 H, dd, J 13,9, 9,7 Hz), 1,75 1,45 (8 H, m), 1,35 (1 H, m), 1,13 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 662,1 (MH^{+}).
Ejemplo 100
Ácido 2-(2-bromo-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3-metil-[2,7]-naftiridin-1-il)amino]fenil} propanoico
Preparado mediante los procedimientos descritos en este documento con un rendimiento del 77%. \deltaH (d^{6} DMSO) 8,77 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J 6,3 Hz), 6,96 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,78 (1 H, d, J 5,8 Hz), 6,45 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,14 (1 H, s), 4,19 (1 H, m), 3,05-2,85 (4 H, m), 2,59 (1 H, dd, J 14,0, 4,4 Hz), 2,25 (1 H, dd, J 13,9, 9,7 Hz), 1,66 (3 H, s), 1,28 (1 H, m), 1,16 (1 H, m), 0,83 (1 H, d, J 13,5 Hz), 0,66 (1 H, d, J 13,5 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 537,9 (MH^{+}).
Ejemplo 101
(2S)-3-{4[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-spiro[3,5]-non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (1,5 g, 2,9 mmol) en DCM (100 ml) se le agregó tetrafluorborato de 1,3-ditienio (3,0 g, 14 mmol) [preparado mediante el método de Paterson I; Price L. G. Tet. Lett. 1981, 22 (29), 2829]. Se agitó la mezcla durante la noche y a continuación se repartió entre EtOAc (200 ml) y carbonato de sodio (100 ml, solución saturada acuosa), se separaron los orgánicos, se lavó con agua (3 veces 50 ml), con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc:hexano 4:1) dando el compuesto del título sólido amarillo pálido (0,6 g, 86%) \deltaH (400 MHz, DMSO d^{6}, 300 K) 8,67 (2 H, s), 8,15 (1 H, d, J 9,5 Hz), 7,67 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,06 (1 H, m), 4,65 (1 H, s),1,10 (1 H, m), 4,08 (2 H, t, J 7,1 Hz), 3,17-2,72 (3 H, m), 2,65 (2 H, m), 1,95 (1 H, m), 1,87 (1 H, m), 1,78-1,46 (11 H, m), 1,25 (1 H, d, J 12,3 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 634 (MH^{+}).
Ejemplo 102
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
A una solución del compuesto del Ejemplo 101 (0,25 g, 0,4 mmol) en THF (2 ml) se le agregó una solución de hidróxido de litio (25 mg, 0,6 mmol) en agua (1 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se concentró en vacío y se disolvió el residuo en la mínima cantidad de agua. Se agregó HCl (2 M, acuoso) hasta alcanzar una solución con pH 4, se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y acetato de etilo para dar el producto como un sólido amarillo pálido (0,15 g, 63%). \deltaH (400 MHz, DMSO d^{6}, 300 K) 10,85 (1 H, s), 8,78 (2 H, s), 8,28 (1 H, d, J 9,9 Hz), 7,55 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,31 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,06 (1 H, m), 4,75 (1 H, s), 3,21-2,78 (3 H, m), 2,67 (2 H, m), 1,99 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,57 (8 H, m), 1,22 (1 H, d, J 11,9 Hz), 1,08 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 606
(MH^{+}).
Ejemplo 103
Ácido (2S)-2-[2-(metisulfanil)-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-yl]amino-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Se preparó el etiléster del compuesto del título en dos etapas a partir de la amina libre del Intermedio 6 (1,40 g, 0,41 mmol), spiro[3,5]nonan-1,3-diona (650 mg, 0,42 mmol) [preparado según el método de Wasserman, H. H. y col., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] y una solución 1,0 M de cloruro de metilsulfenilo en DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 62 (1,53 g, 0,30 mmol, 71%). A continuación se sometió el éster a hidrólisis de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (1,15 g, 0,23 mmol, 57%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 9,80 (1 H, s), 8,61 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,13 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,67 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,60 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,18 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,05 (1 H, d, J 5,5 Hz), 4,37 (1 H, m), 3,22-3,12 (2 H, m), 2,14 (3 H, s), 1,85-1,10 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 489,1 (MH^{+}).
Ejemplo 104
(2S)-2-[2-(Metilsulfanil)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il]amino-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato de etilo
Se preparó en dos etapas a partir de la amina libre del Intermedio 12 (1,40 g, 0,41 mmol), 7-oxaspiro[3,5]nonan-1,3-diona (650 mg, 0,42 mmol) [preparado según el método de Wasserman, H. H. y col., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] y una solución 1,0 M de cloruro de metilsulfenilo en DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 62 para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (1,21 g, 0,23 mmol, 55%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 9,82 (1 H, s), 9,55 (1 H, s), 8,93 (1 H, d, J 9,2 Hz), 8,65 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,13 (1 H, d, J 5,7 Hz), 5,16-5,10 (1 H, m), 4,20 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,77 (2 H, m), 3,59-3,52 (2 H, m), 3,21 (1 H, dd, J 13,8, 4,5 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 13,8, 10,2 Hz), 1,96 (3 H, s), 1,48-1,32 (4 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 519,1 (MH^{+}).
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Ejemplo 105
Ácido (2S)-2-[2-(metilsulfanil)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il]amino-3-[4-(-[2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
La hidrólisis del compuesto del Ejemplo 104 (650 mg, 0,12 mmol) con hidróxido de litio (30 mg, 0,7 mmol), de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2, dio el compuesto del título como un polvo amarillo (501 mg, 0,10 mmol, 85%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 9,83 (1 H, s), 9,54 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J 8,9 Hz), 8,65 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,14 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,75 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,11 (1 H, d, J 5,7 Hz), 4,92 (1 H, m), 3,76-3,73 (2 H, m), 3,62-3,54 (2 H, m), 3,23 (1 H, d, J 13,6, 3,9 Hz), 2,94 (1 H, dd, J 13,6, 9,9 Hz), 1,91 (3 H, s), 1,47-1,28 (4 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 491,1 (MH^{+}).
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Ejemplo 106
N^{4}-(4-[3-(2-Bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)-5-oxo-1,3-oxazolan-4-il]metilfenil)-3,5-dicloroisonicotinamida
Se trató una solución que contenía el compuesto del Ejemplo 6 (1,0 g, 1,76 mmol), carbonato de potasio finamente granulado (500 mg) y DMAP (50 mg, 0,4 mmol), en DMF (14 ml) con pivalato de clorometilo (0,5 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Tras 24 horas se diluyó la reacción con EtOAc (150 ml), se lavó con salmuera (3 veces 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. La cromatografía (SiO_{2}, EtOAc:hexanos 1:1) dio el compuesto del título como un polvo blanco (475 mg, 0,82 mmol, 47%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,97 (1 H, s), 8,80 (2 H, s), 7,63 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,17 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,41 (1 H, d, J 3,9 Hz), 4,95 (1 H, m), 4,69 (1 H, d, J 3,9 Hz), 3,39-3,29 (2 H, m), 1,99-1,06 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 580,9 (MH^{+}).
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Ejemplo 107
3-[2-(Isopropilsulfanil)-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il]-4-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-bencil]-1,3-oxazolan-5-ona
Preparado a partir del compuesto del Ejemplo 70 (450 mg, 0,88 mmol) de manera similar al compuesto del Ejemplo 106 para dar el compuesto del título como un polvo blancuzco (390 mg, 0,73 mmol, 84%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 9,57 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J 5,7 Hz), 8,24 (1 H, d, J 5,8 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,74 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,53 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,16 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,06 (1 H, d, J 5,8 Hz), 5,20 (1 H, s a), 4,93 (1 H, s a), 4,26 (1 H, s a), 3,58 (1 H, s a), 3,33 (1 H, s a), 3,27 (1 H, m), 1,99-1,06 16 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 529,2 (MH^{+}).
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Ejemplo 108
(2S)-2-[(2-Bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de neopentilo
Usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (191 mg, 1,0 mmol), HOBT (120 mg, 0,89 mmol), alcohol neopentílico (0,4 g, 4,5 mmol) y DMF (15 ml) se preparó, tras purificar por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc), el compuesto del título como un polvo blanco (400 mg, 0,63 mmol, 71%). \deltaH (DMSO d^{6}, 390 K) 10,87 (1 H, s), 8,92 (1 H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,32 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,88-4,82 (1 H, m), 3,86 (1 H, d, J 10,4 Hz), 3,80 (1 H, d, J 10,4 Hz), 3,26 (1 H, dd, J 13,9, 4,8 Hz), 3,03 (1 H, dd, J 13,9, 10,1 Hz), 1,99-1,06 (10 H, m), 0,91 (9 H, s a); m/z (ES^{+}, 70 V) 638,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 109
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]-non-1-en-1-ilamino)propanoato de isopropilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 96 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 79%. \deltaH (DMSO d^{6}) 10,87 (1 H, s), 8,80 (2 H, s), 8,10 (1 H, d, J 8,9 Hz), 7,59 (d, 2 H, J 8,2 Hz), 7,31 (d, 2 H, J 8,2 Hz), 4,98 (1 H, m), 4,30 (1 H, m), 3,76 (2 H, m), 3,60 (2 H, m), 3,11 (1 H, dd, J 13,7, 5,3 Hz), 3,00 (1 H, dd, J 13,2, 9,1 Hz), 2,00-1,80 (2 H, m), 1,42 (3 H, s), 1,17 (6 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 546,1 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 110
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 6 (1,0 g, 1,76 mmol) y carbonato de potasio (484 mg, 3,52 mmol) en DMF (20 ml) a 0ºC se le agregó Intermedio 46 (408 mg, 2,12 mmol) en una porción. Se retiró el baño de hielo y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la mezcla en hielo/agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó el extracto tres veces con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente en vacío para dar un sólido amarillo. La cromatografía (SiO_{2}, hexano:EtOAc 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco (686 mg, 57%). \deltaH (DMSO d^{6}) 10,90 (1 H, s), 8,95 (1 H, d, J 8,9 Hz), 8,80 (2 H, s), 7,60 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,26 (2 H, d, J 8,3 Hz), 4,86 (1 H, m), 3,22 (1 H, m, J 4,0, 13,6 Hz), 3,06 (1 H, m, J 13,2, 10,7 Hz), 2,17 (3 H, s), 1,74-1,38 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 680,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 111
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 2,3-dihidroxipropilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 y glicerol para dar el compuesto del título con un rendimiento del 48% tras la cromatografía en gel de sílice. \deltaH (DMSO d^{6}) 10,91 (1 H, s), 8,91 (1 H, d, J 9,2 Hz), 8,80 (2 H, s), 7,60 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,01 (1 H, m), 4,85 (1 H, m), 4,71 (1 H, m), 4,20 (1 H, m), 4,09 (1 H, m), 3,71 (1 H, m), 3,57 (1 H, m), 3,26 (1 H, dd, J 13,8, 3,9 Hz), 3,04 (1 H, dd, J 13,8, 9,3 Hz), 1,80-1,45 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 640,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 112
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 y alcohol tetrahidrofurfurílico para dar el compuesto del título con un rendimiento del 52% tras la cromatografía en gel de sílice. \deltaH (DMSO d^{6}) 10,88 (1 H, s), 8,93 (1 H, d, J 9,1 Hz), 8,80 (2 H, s), 7,60 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,28 (2 H, d, J 6,9 Hz), 4,84 (1 H, m), 4,15 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,23 (1 H, dd, J 13,8, 4,4 Hz), 3,04 (1 H, dd, J 13,6, 9,6, Hz), 2,00-1,50 (14 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 650,1 (MH^{+}).
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Ejemplo 113
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetrahidropiran-4-ilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (300 mg), HOBT (200 mg) y 4-hidroxitetrahidropirano (0,8 ml) en DMF (5 ml) para dar el compuesto del título (0,42 g, 74%). \deltaH (300 MHz, DMSO d^{6}) 11,02 (1 H, a), 9,04 (1 H, d, J 9,0 Hz), 8,92 (2 H, s), 7,73 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (2 H, d, J 8,5 Hz), 5,13 (1 H, a), 4,93 (1 H, a), 3,87 (2 H, a), 3,60 (2 H, a), 3,36 (1 H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 3,18 (1 H, dd, J 13,9, 9,3 Hz), 1,61-2,06 (12 H, m), 1,52 (2 H, d, J 12,6 Hz), 1,26 (2 H, br); m/z (ES^{+}, 70 V) 652
(MH^{+}).
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Ejemplo 114
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}pro- panoato de isopropilo
A una solución del isopropiléster del compuesto del Ejemplo 12 (0,4 g, 8,1 mmol) [preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 138] en THF (5 ml) a temperatura ambiente se le agregó NBS (0,3 g). Se agitó la mezcla durante 2 horas y a continuación se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml), se separaron los orgánicos y se lavó con agua (3 veces 50 ml), con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar un aceite bruto. La purificación por cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 3:2) dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,24 g, 52%). \deltaH (400 MHz, DMSO d^{6}) 9,02 (1 H, d, J 9,0 Hz), 8,79 (2 H, s), 7,59 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,97 (1 H, m), 4,75 (1 H, m), 3,80 (2 H, m), 3,58 (2 H, q, J 11,7 Hz), 3,20 (1 H, dd, J 13,0, 5,0 Hz), 3,03 (1 H, dd, J 13,0, 9,4, Hz), 1,97 (2 H, m), 1,49 (1 H, dd, J 13,0, 1,6 Hz), 1,33 (1 H, dd, J 13,2, 1,6 Hz), 1,23 (3 H, d, J 11,3 Hz), 1,19 (3 H, d, J 11,4 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 612 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 115
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil}-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Se agitó una solución de Intermedio 75 (170 mg, 0,42 mmol) y 1-ceto-3-hidroxi[3,5]-non-2-eno (200 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente durante la noche en THF (5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml), se lavó con solución de bicarbonato de sodio (saturada, 2 veces 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró en vacío para dar un sólido amarillo. Se sometió el residuo a cromatografía (SiO_{2} DCM:metanol, 98:2) dando el compuesto del título como un polvo blanco (120 mg). \deltaH (CDCl_{3}) 9,03 (1 H, s a), 8,11 (2 H, s), 7,64 (2 H, d, J 7,9 Hz) 7,18 (2 H, d, J 7,5 Hz), 5,01 (1 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,21 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,12 (2 H, m), 1,45 (10 H, m), 1,30 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 532,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 116
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil}-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 115 (30 mg, 0,056 mmol) mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título como un polvo blanco (20 mg). \deltaH (CD_{3}OD) 8,46 (2 H, s), 7,47 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,18 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,14 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), (oculto por MeOH/agua) 2,83 (1 H, dd, J 9,6, 4,2 Hz), 1,80-1,10 (9 H, m), 1,07 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 505,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 117
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil} propanoato de etilo
Preparado a partir del compuesto del Ejemplo 115 (85 mg, 0,160 mmol) de manera similar al compuesto del Ejemplo 5 para dar el compuesto del título (80 mg). \deltaH (CDCl_{3}) 8,94 (1 H, s a), 8,14 (2 H, s), 7,62 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,13 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,88 (1 H, m), 5,00 (1 H, m), 4,26 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (2 H, m), 2,03-1,41 (10 H, m), 1,35 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 612,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 118
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil} propanoico
Se hidrolizó compuesto del Ejemplo 117 mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título. \deltaH (DMSO d^{6}) 10,80 (1 H, s) 8,73 (2 H, s), 7,55 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,24 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,65 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J 13,8, 4,4 Hz,), 3,00 (1 H, dd, J 13,7, 4,4 Hz), 1,82-1,00 (11 H, m).
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Ejemplo 119
(2S)-2-(2-Cloro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil} propanoato de etilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 29 a partir del compuesto del Ejemplo 115 (500 mg, 0,94 mmol) y N-clorosuccinimida (150 mg, 1,13 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (220 mg). \deltaH (DMSO d^{6}) 10,85 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J 9,0 Hz), 8,75 (2 H, s), 7,58 (2 H, d, J 8,5 Hz) 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,68 (1 H, m) 4,20 (2 H, q, J 7,0 Hz) 3,22 (1 H, dd, J 13,8, 4,7 Hz) 3,01 (1 H, dd, J 13,7, 9,7 Hz) 1,74-1,55 (9 H, m) 1,38 (1 H, m) 1,23 (3 H, m, J 7,1 Hz) 1,13 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 568,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 120
Ácido (2S)-2-(2-cloro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil} propanoico
Se hidrolizó el compuesto del Ejemplo 119 mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título. \deltaH (DMSO d^{6}) 10,83 (1 H, s), 8,75 (m, 3 H), 7,57 (2 H, d, J 8,4 Hz) 7,26 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,63 (1 H, m) 3,22 (1 H, dd, J 13,8, 4,5 Hz) 3,00 (1 H, m), 1,64-1,55 (9 H, m) 1,35 (1 H, m), 1,15 (1 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 538,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 121
(2S)-3-[4-(2,6-Diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la usada para el compuesto del Ejemplo 1 (acoplando el etiléster de aminoácido (1,68 mmol), diona (1,68 mmol) en DCM (5 ml)) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (1,1 mmol, 66%). \deltaH (CD_{3}OD) 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,55-7,35 (4 H, m), 7,47 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,62 (1 H, s), 4,50 (3 H, m), 3,50 (1 H, m), 3,08 (1 H, m) 2,05-1,55 (11 H, m) 1,49 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 501,0 (MH^{+}).
Ejemplo 122
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propanoato de etilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 36 a partir del compuesto del Ejemplo 121 (1,08 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (0,86 mmol, 80%). \deltaH (CD_{3}OD) 7,53 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,38-7,15 (4 H, m), 7,17 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,32 (1 H, m) 4,65 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J 13,9, 4,4 Hz), 3,18 (q, 2 H, J 7,1 Hz) 2,95 (1 H, dd J 13,9, 9,5 Hz,), 1,85-1,20 (14 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 581,0 (MH^{+}).
Ejemplo 123
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propanoico
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 2 a partir del compuesto del Ejemplo 122 (0,85 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,60 mmol, 60%). \deltaH (DMSO d^{6}) 13,39 (1 H, s a), 10,70 (1 H, d, J 6,1 Hz), 8,81(1 H, d, J 9,2 Hz), 7,61 (3 H, m), 7,56 (1 H, m), 7,23 (2 H, d, J 8,2 Hz), 3,18 (1 H, dd, J 13,9, 4,4 Hz), 2,98 (1 H, dd J 13,8, 9,6 Hz), 2,89-1,20 (11 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 567,0 (MH^{+}).
Ejemplo 124
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propanoato de isopropilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 123 (0,78 mmol) para dar el compuesto del título (0,49 mmol, 63%). \deltaH (DMSO d^{6}) 10,71 (1 H, s), 8,89 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,62-7,47 (5 H, m), 4,97, (1 H, m), 3,17 (1 H, dd, J 13,8, 4,8 Hz), 3,00 (1 H, dd J 13,8, 9,7 Hz), 1,79-1,50 (8 H, m) 1,35 (1 H, m) 1,24-1,11 (7 H, m). m/z (ES^{+}, 70 V) 609,0 (MH^{+}).
Ejemplo 125
(2S)-3-[4-(3-Metil-[2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de una manera similar a la usada para el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (1,5 mmol, 76%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,56 (1 H, s), 8,53 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,45 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,08 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,89 (1 H, s), 5,77 (1 H, m), 4,57 (1 H, s), 4,27 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,10 (2 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,84-1,23 (14 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 485,2 (MH^{+}).
Ejemplo 126
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato de etilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 5 a partir del compuesto del Ejemplo 125 (0,62 mmol), bromo (0,81 mmol) y trietilamina (0,81 mmol) en DCM (5 ml) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (0,25 mmol, 40%). \deltaH (CD_{3}OD) 9,44 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,43 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,81 (1 H, s), 4,87 (1 H, m), 4,89 (1 H, m), 4,13 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,22 (1 H, m), (oculto en su mayoría por MeOH), 2,92 (1 H, dd, J 14,0, 9,7 Hz), 2,34 (3 H, s), 1,58-1,26 (10 H, m), 1,18 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 564,2 (MH^{+}).
Ejemplo 127
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Preparado de una manera similar a la usada para el compuesto del Ejemplo de Referencia 2 a partir del compuesto del Ejemplo 124 (0,22 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (0,20 mmol, 90%). \deltaH (DMSO d^{6}) 9,76 (1 H, s), 9,70 (1 H, s), 8,87 (1 H, s, J 9,5 Hz), 8,56 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,87 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,20 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,96 (1 H, s), 4,73 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J 13,9, 4,0 Hz), 2,93 (1 H, dd J 13,5, 10,1 Hz,), 2,42 (3 H, s), 1,80 1,00 (11 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 535,0 (MH^{+}).
Ejemplo 128
Ácido (2S)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 2 a partir del compuesto del Ejemplo 125 (0,62 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,27 mmol, 43%). \deltaH (DMSO d^{6}) 9,81 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 8,58 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,30 (1 H, J 8,6 Hz), 7,86 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,57 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,22 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,97 (1 H, s), 4,08 (1 H, m), 4,32 (1 H, s), 3,15 (1 H, dd, J 13,7, 4,7 Hz), 2,97 (1 H, dd, J 13,7, 9,5 Hz), 2,44 (3 H, s), 1,74-1,45 (9 H, m), 1,24-1,15 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 457,1 (MH^{+}).
Ejemplo 129
(2S)-3-[4-([2,7]Naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-propanoato de etilo
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 3 para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (1,4 mmol, 73%) \deltaH (CDCl_{3}) 9,61 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J 5,7 Hz), 8,25 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,71 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,05 (1 H, d, J 5,8 Hz), 5,80 (1 H, m), 4,55 (1 H, s), 4,29 (2 H, q, J 7,2 Hz), 3,13 (2 H, m), 1,87 1,25 (14 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 471,1 (MH^{+}).
Ejemplo 130
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino) fenil]propanoato de etilo
Preparado de una manera similar a la usada en el Ejemplo 5 a partir del compuesto del Ejemplo 129 (0,64 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (0,45 mmol, 76%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,81 (1 H, s), 8,64 (H, d, J 5,7 Hz), 8,29 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,75 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,60 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,12 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,08 (1 H, d, J 5,7 Hz), 5,91 (1 H, m), 5,03 (1 H, m), 4,28 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,29 (2 H, m), 1,81-1,39 (10 H, m), 1,35 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 550,0 (MH^{+}).
Ejemplo 131
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 2 a partir del compuesto del Ejemplo 130 (0,40 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,25 mmol, 64%) \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 9,90 (1 H, s), 9,56 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J 9,3 Hz), 8,66 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,17 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,81 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,70 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,24 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,14 (1 H, d, J 5,7 Hz), 4,78 (1 H, m) 3,23 (1 H, dd, J 13,9 4,1 Hz), 2,99 (1 H, dd, J 13,7, 10,0 Hz), 1,81-1,04 (11 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 522,0 (MH^{+}).
Ejemplo 132
Ácido (2S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]-2-(3oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 2 a partir del compuesto del Ejemplo 128 (0,64 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,211 mmol, 33%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 9,85 (1 H, s), 9,54 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,28 (1 H, d, J 8,6 Hz), 8,18 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,78 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,70 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,14 (1 H, d, J 5,7 Hz), 4,34 (1 H, s), 4,08 (1 H, m), 3,15 (1 H, dd, J 13,8, 4,8 Hz), 2,95 (1 H, dd, J 13,8, 9,4 Hz), 1,74-1,39 (9 H, m), 1,20 (2 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 443,1 (MH^{+}).
Ejemplo 133
Ácido (2S)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-iloxi)fenil]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo de Referencia 2 a partir del compuesto del Ejemplo 7 (0,70 mmol) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,56 mmol, 80%). \deltaH (DMSO d^{6}, 300 K) 9,70 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J 5,7 Hz), 8,30 (1 H, d, J 8,8 Hz), 8,10 (1 H, d J 5,8 Hz), 7,89 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,53 (1 H, d, J 5,9 Hz), 7,34 (1 H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,34 (1 H, s), 4,15 (1 H, m), 3,21 (1 H, dd, J 14,0, 4,8 Hz), 3,00 (1 H, dd, J 13,8, 9,7 Hz), 1,71-1,50 (11 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 444,6 (MH^{+}).
Ejemplo 134
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-hidroxi-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (1,0 g, 1,9 mmol) en DCM (40 ml) a -40ºC se le agregó tetraacetato de plomo (0,94 g, 1,1 equivalentes). Se dejó calentar la mezcla hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 8 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml), se separaron los orgánicos, se lavó con agua (2 veces 100 ml), con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar un aceite bruto. Se disolvió el aceite bruto en etanol (10 ml) y se trató con NaH (100 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que el análisis TLC indicó el consumo total de los materiales de partida. Se extinguió la reacción mediante el agregado de NH_{4}Cl (5 ml, solución saturada, acuosa), se extrajo la mezcla con EtOAc (2 veces 20 ml) se lavó con agua (10 ml), con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró en vacío para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc:Hexano 1:1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,89 g, 86%). \deltaH (DMSO d^{6}, 400 MHz) 10,83 (1 H, a), 8,78 (2 H, s), 7,51 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,94 (1 H, dd, J 11,4, 5,0 Hz), 4,10 (2 H, m), 3,33 (1 H, dd, J 14,1, 4,9 Hz), 3,14 (1 H, dd, J 14,0, 11,4 Hz), 1,40-1,63 (4 H, m), 1,19-1,33 (6 H, m), 1,16 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 532 (MH^{+}).
Ejemplo 135
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metoxi-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoato de etilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 134 (0,8 g, 1,5 mmol) en acetona (15 ml) se le agregó K_{2}CO_{3} (5 g) y yoduro de metilo (2,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 días. Se filtró la mezcla y se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc:Hexano 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,45 g, 55%). \deltaH (DMSO d^{6}, 400 MHz) 8,50 (2 H, d, J 4,8 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,04 (2 H, d, J 8,4 Hz), 4,87 (1 H, dd, J 11,8, 4,9 Hz), 4,00-4,16 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 3,26 (1 H, dd, J 13,9, 4,9 Hz), 3,07 (1 H, dd, J 13,9, 11,6 Hz), 1,15-1,66 (10 H, m), 1,12 (3 H, t, J 7,0 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 546 (MH^{+}).
Ejemplo 136
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-(2,4,6-trimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de etilo
El compuesto del título se preparó por medio de los procedimientos descritos en este documento. \deltaH (CDCl_{3}) 7,19 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,04 (2 H, d, J 8,1 Hz), 6,14 (2 H, s), 5,84 (1 H, d, J 8,6 Hz), 4,98 (1 H, m), 4,20 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,78 (3 H, s), 3,62 (6 H, s), 3,21 (2 H, d), 1,97-1,40 (10 H, m), 1,24 (3 H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES^{+}, 70 V) 572 (MH^{+}).
Ejemplo 137
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-(2,4,6-trimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico
Preparado a partir del compuesto del Ejemplo 136 mediante el procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 para dar el compuesto del título. \deltaH (DMSO d^{6}) 12,30 (1 H, s a), 8,79 (2 H, d, J 10,0 Hz), 7,19 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,08 (2 H, d, J 8,1 Hz), 6,29 (2 H, s), 4,78 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,61 (6 H, s), 3,27 (1 H, m), 2,98 (1 H, dd, J 13,4, 10,2 Hz), 1,95-1,00 (10 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 544 (MH^{+}).
Ejemplo 138
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetrahidrofuran-2-ilmetilo
Preparado usando un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 79 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (0,25 g, 0,44 mmol), EDC (150 mg), HOBT (100 mg) y alcohol tetrahidrofurfurílico (0,5 ml) en DMF (2 ml) para dar el compuesto del título (0,15 g, 52%). \deltaH (400 MHz, DMSO d^{6}) 10,88 (1 H, s), 8,93 (1 H, d, J 9,1 Hz), 8,80 (2 H, s), 7,60 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,28 (2 H, d, J 6,9 Hz), 4,84 (1 H, m), 4,15 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,23 (1 H, dd, J 13,8, 4,4 Hz), 3,04 (1 H, dd, J 13,6, 9,6 Hz), 1,50-2,00 (14 H, m); m/z (ES^{+}, 70 V) 650 (MH^{+}).
Los siguientes ensayos pueden usarse para demostrar la potencia y selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención. En cada uno de estos ensayos se determinó un valor de CI_{50} para cada compuesto de prueba y representa la concentración de compuesto necesaria para lograr un 50% de inhibición de la adhesión celular donde 100% = adhesión lograda en ausencia del compuesto de prueba y 0% = absorbancia en pocillos que no recibieron células.
Adhesión de Células Jurkat a VCAM-Ig Dependiente de Integrina \alpha_{4}\beta_{1}
Se recubrieron placas de 96 pocillos NUNC con fragmento F(ab)_{2} de anticuerpo IgG específico de Fc\gamma antihumano de cabra [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 \mul a 2 \mug/ml en NaHCO_{3} 0,1 M, pH 8,4], durante la noche a 4ºC. Se lavaron las placas (3 veces) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y a continuación se bloquearon durante 1 hora en PBS/SAB al 1% a temperatura ambiente en una plataforma rotativa. Tras lavar (3 veces en PBS) se agregaron 9 ng/ml de 2d VCAM-Ig diluida purificada en PBS/SAB al 1% y se dejaron las placas durante 60 minutos a temperatura ambiente en una plataforma rotativa. Se lavaron las placas (3 veces en PBS) y a continuación se realizó el ensayo a 37ºC durante 30 minutos en un volumen total de 200 \mul que contenía 2,5 x 10^{5} células Jurkat en presencia o en ausencia de compuestos de prueba valorados.
Se lavó cada placa (2 veces) con medio y se fijaron las células adherentes con 100 \mul de metanol durante 10 minutos seguido por otro lavado. Se agregaron 100 \mul de Rosa de Bengala al 0,25% (Sigma R4507) en PBS durante 5 minutos a temperatura ambiente y se lavaron las placas (3 veces) en PBS. Se agregaron 100 \mul de etanol al 50% (v/v) en PBS y se dejaron las placas durante 60 minutos, a continuación se midió la absorbancia (570 nm).
Adhesión de Células JY a MAdCAM-Ig Dependiente de Integrina \alpha_{4}\beta_{7}
Este ensayo se realizó de la misma manera que el ensayo de \alpha_{4}\beta_{1} excepto en que se usó MAdCAM-Ig (150 ng/ml) en lugar de 2d VCAM-Ig y una sublínea de la línea celular JY betalinfoblastoide en lugar de células Jurkat. El valor de CI_{50} se determinó para cada compuesto de prueba como se describió en el ensayo de integrina \alpha_{4}\beta_{1}.
Adhesión de Células K562 a Fibronectina Dependiente de Integrina \alpha_{5}\beta_{1}
Se recubrieron placas de cultivo tisular de 96 pocillos con fibronectina plasmática humana (Sigma F0895) a 5 \mug/ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 2 horas a 37ºC. Se lavaron las placas (3 veces en PBS) y a continuación se bloquearon durante 1 hora en 100 \mul de PBS/SAB al 1% a temperatura ambiente en una plataforma rotativa. Se lavaron las placas bloqueadas (3 veces en PBS) y a continuación se realizó el ensayo a 37ºC en un volumen total de 200 \mul que contenía 2,5 x 10^{5} células K562, forbol-12-miristato-13-acetato a 10 ng/ml, y en presencia o ausencia de los compuestos de prueba valorados. El tiempo de incubación fue de 30 minutos. Las placas se fijaron y tiñeron como se describió anteriormente en el ensayo de \alpha_{4}\beta_{1}.
Adhesión de Polimorfonucleares Neutrófilos Humanos al Plástico Dependiente de \alpha_{m}\beta_{2}
Se recubrieron placas de cultivo de 96 pocillos con RPMI 1640/FCS al 10% durante 2 horas a 37ºC. Se agregaron 2 x 10^{5} polimorfonucleares neutrófilos (PMN) humanos recientemente aislados de sangre venosa a los pocillos en un volumen total de 200 \mul en presencia de 10 ng/ml de forbol-12-miristato-13-acetato, y en presencia o ausencia de los compuestos de prueba, y se incubó durante 20 minutos a 37ºC y a continuación 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las placas en medio y 100 \mul de HMB (bromuro de hexadeciltrimetilamonio, Sigma H5882) al 0,1% (p/v) en tampón fosfato de potasio 0,05 M, pH 6,0 agregado a cada pocillo. Se dejaron las placas en un agitador a temperatura ambiente durante 60 minutos. Posteriormente se evaluó la actividad peroxidasa endógena usando tetrametil bencidina (TMB) de la siguiente manera: se prepararon muestras de lisado de PMN mezcladas con 0,22% de H_{2}O_{2} (Sigma) y 50 \mug/ml de TMB (Boehringer Mannheim) en tampón acetato de sodio 0,1 M/citrato, pH 6,0 y se midió la absorbancia a 630 nm.
Agregación de Plaquetas Humanas Dependiente de \alphaIIb/\beta_{3}
Se evaluó la agregación de plaquetas humanas usando agregación por impedancia en un Lumiagregómetro de Sangre Completa Chronolog. Se obtuvo plasma humano rico en plaquetas (PRP) centrifugando sangre venosa humana fresca anticoagulada con citrato trisódico al 0,38% (v/v) a 220xg durante 10 minutos y se diluyó hasta una densidad celular de 6 x 10^{8}/ml en plasma autólogo. Las cuvetas contenían volúmenes iguales de PRP y tampón de Tyrode filtrado (g/litro: NaCl 8,0; MgCl_{2}·H_{2}O 0,427; CaCl_{2} 0,2; KCl 0,2; D-glucosa 1,0; NaHCO_{3} 1,0; NaHPO_{4}·2H_{2}O 0,065). Se controló la agregación tras el agregado de ADP 2,5 \muM (Sigma) en presencia o ausencia de inhibidores.
En los anteriores ensayos los compuestos de preferencia de la invención tales como los compuestos de los Ejemplos generalmente tienen valores de CI_{50} en el ensayo de \alpha_{4}\beta_{1} de 1 \muM e inferiores y en el ensayo de \alpha_{4}\beta_{7} de 5 \muM e inferiores. En los otros ensayos con integrinas \alpha de otros subgrupos los mismos compuestos tenían valores de CI_{50} de 50 \muM y superiores, demostrando por consiguiente la potencia y selectividad de su acción frente a integrinas \alpha_{41}.
Además, los compuestos de la invención, tales como los compuestos de los Ejemplo, tienen propiedades ventajosas de absorción como se determina por medio de pruebas convencionales, que hacen a los compuestos particularmente adecuados para la dosificación oral.

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula (1):
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en la que
Ar^{1} es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno, dos o tres átomos de halógeno, y/o grupos alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-8}, hidroxialquilo_{1-6}, carboxialquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, carboxialquilC_{1-6}tio, alcoxiC_{1-6}, hidroxialcoxiC_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}amino, -NH_{2}, aminoalquiloC_{1-6}, dialquilC_{1-6}amino, alquilC_{1-6}amino-alquiloC_{1-6}, dialquilC_{1-6}amino-alquiloC_{1-6}, aminoalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}amino-alcoxiC_{1-6}, dialquilC_{1-6}amino-alcoxiC_{1-6}, nitro,
ciano, amidino, -OH, HC(O)-, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{5}, alcanoíloC_{1-6}, -SH, tioalquiloC_{1-6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{5}, alquilC_{1-6}
sulfinilo, alquilC_{1-6}sulfonilo, -SO_{2}NH_{2}, alquilC_{1-6}aminosulfonilo, dialquilC_{1-6}aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo,
-CONH_{2}, alquilC_{1-6}aminocarbonilo, dialquilC_{1-6}aminocarbonilo, aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, alquilC_{1-6}amino-
alquilC_{1-6}aminocarbonilo, dialquilC_{1-6}aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminocar-
bonilamino, dialquilC_{1-6}aminocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminocarbonilalquilC_{1-6}amino, aminotiocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminotiocarbonilamino, dialquilC_{1-6}aminotiocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminotiocarbonilalquilC_{1-6}amino, alquilC_{1-6}sulfonilamino, dialquilC_{1-6}sulfonilamino, -NHSO_{2}NH_{2}, alquilC_{1-6}aminosulfonilamino, dialquilC_{1-6}amino-
sulfonilamino, alcanoC_{1-6}ilamino, aminoalcanoC_{1-6}ilamino, dialquilC_{1-6}aminoalcanoC_{1-6}ilamino, alcanoC_{1-6}
ilaminoC_{1-6}alquilo, alcanoC_{1-6}ilaminoalquilC_{1-6}amino o alcoxiC_{1-6}carbonilamino;
R^{5} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-8};
L^{2} es un enlace covalente o un grupo L^{2a} o -(Alc^{3})L^{2a}, en el que Alc^{3} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida y L^{2a} es un átomo de -O- o -S- o un grupo -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [en el que R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC_{1-6} lineal o ramificado], -CON(R^{8})-, -OC(O)N(R^{8})-, -CSN(R^{8})-, -N(R^{8})CO-, -N(R^{8})C(O)O-, -N(R^{8})CS-, -S(O)_{2}N(R^{8})-, -N(R^{8})S(O)_{2}-, -N(R^{8})O-, -ON(R^{8})-, -N(R^{8})N(R^{8}), -N(R^{8})CON(R^{8})-, -N(R^{8})CSN(R^{8}), o -N(R^{8})SO_{2}N(R^{8})-; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en Alc^{3} se seleccionan de uno, dos o tres sustituyentes donde cada sustituyente puede ser el mismo o diferente y se selecciona de átomos de halógeno, o grupos -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} es un grupo alquiloC_{1-6} lineal o ramificado, -CONHR^{9}, -CON(R^{9})_{2}, -COR^{9}, alcoxiC_{1-6}, tiol, -S(O)R^{9}, -S(O)_{2}R^{9}, alquiltioC_{1-6}, amino, -NHR^{9} o -N(R^{9})_{2};
Ar^{2} es un grupo arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en Ar^{2} se seleccionan de átomos de halógeno, o grupos alquiloC_{1-6}, halo alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, -NR^{5}R^{6} y -N(R^{5})COCH_{3};
R^{6} es como se definió para R^{5};
y Alc es una cadena
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en la que R es un ácido carboxílico (-CO_{2}H) o un tetrazol, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, ácido sulfínico, ácido borónico o un acilsulfonamida estero de los mismos o un grupo-CO_{2}Alc^{7} o-CONR^{5}R^{6}; Alc^{7} es alquiloC_{1-8}, alqueniloC_{2-8}, alquiniloC_{2-8}, cicloalquiloC_{3-8}, heterocicloalquiloC_{3-8}, 1-metilpirrolidinilo, 1-metilpiperidinilo, 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxo-4-ilo, cicloalquiloC_{3-8}alquiloC_{1-8}, heterocicloalquiloC_{3-8}alquiloC_{1-8}, alquiloxiC_{1-6}alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}sulfinilo alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}sulfonilo, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloxiC_{3-8}alquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-8}tioalquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-8}sulfiniloalquiloC_{1-6}, cicloalquilC_{3-8}sulfo-
nilalquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}carboniloalquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}carboniloalqueniloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}carboniloxialquilo-
C_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}carboniloxialqueniloC_{1-6}, cicloalcoxiC_{3-8}carboniloxialquiloC_{1-6}, N-di-alquilC_{1-8}aminoalquilo-
C_{1-8}, N-ariloC_{6-12}-N-alquilC_{1-6}aminoalquiloC_{1-6}, N-di-alquiloC_{1-8}carbamoilalquiloC_{1-8}, ariloC_{6-12}alquiloC_{1-6}, heteroariloC_{6-10}alquiloC_{1-6}, ariloC_{6-12}, ariloxiC_{6-12}alquiloC_{1-8}, arilC_{6-12}tioalquiloC_{1-8}, arilC_{6-12}sulfiniloalquiloC_{1-8}, arilC_{6-12}sulfoniloalquiloC_{1-8}, alcanoilC_{1-8}oxialquiloC_{1-8}, imidoC_{4-8}alquiloC_{1-8}, aroiloxiC_{6-12}alquiloC_{1-8}, o un triglicérido;
X es un grupo -N(R^{2})- en el que;
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC_{1-6};
V es un átomo de oxígeno (O);
R^{z} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquiloC_{1-6}, o un grupo L^{1}(Alc^{1})_{n}R^{3} en el que:
L^{1} es un enlace covalente o un átomo de -O-, -S- o -Se- o un grupo -S(O)- o -N(R^{8})-;
Alc^{1} es una cadena alquilenoC_{1-6};
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo cicloalifáticoC_{3-10}, o un grupo heterocicloalifáticoC_{3-10}, aromáticoC_{6-12} o heteroaromáticoC_{1-9} opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos heterocicloalifáticos son los sustituyentes de grupos heterocicloalifáticos unidos por enlace espiro R^{x} y R^{y}; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos aromáticos y heteroaromáticos se seleccionan de átomos de halógeno, o grupos alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6};
n es cero o el número entero 1;
R^{x} y R^{y} están unidos juntos para formar un grupo cicloalifáticoC_{3-10} o heterocicloalifáticoC_{3-10} unidos por enlace espiro opcionalmente sustituidos; los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos unidos por enlaces espiro se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquiloC_{1-6}, grupos alquoxiC_{1-6}, grupos haloalcoxiC_{1-6}, -CN, CO_{2}CH_{3}, -NO_{2} y -N(R^{11})_{2}; cuando el grupo heteroalifático unido por enlace espiro contiene un átomo de nitrógeno, éste puede estar sustituido por un grupo -(L^{6})_{p}(Alc^{5})_{q}R^{12} en el que L^{6} es -C(O)- o -S(O)_{2}-, Alc^{5} es una cadena alquilenoC_{1-6}, o una cadena heteroalquilenoC_{1-6} y R^{12} es un átomo de hidrógeno o un anillo fenilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes de fenilo opcionales se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, -CN, -CO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, -NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})COCH_{3}, o fenilo, furilo, imidazolilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{11} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-8};
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Alc es una cadena -CH_{2}CH(R)- o-CH(CH_{2}R)-.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R es un grupo ácido carboxílico (CO_{2}H).
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R es un grupo carboxilo esterificado de fórmula -CO_{2}Alc^{7}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Ar^{2} es un grupo fenileno opcionalmente sustituido o un grupo piridindiilo opcionalmente sustituido de fórmula:
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en las que a y b significan los puntos de unión de L^{2} y Alc respectivamente.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que Ar^{2} es 1,4-fenileno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que Ar^{1} es un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático de cinco, seis o diez miembros.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que Ar^{1} es un grupo piridilo, pirimidinilo, naftiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 en el que Ar^{1} es 2,7-naftiridinilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{z} es un átomo de halógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{z} es un átomo de bromo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{z} es un grupo alquiloC_{1-8} opcionalmente sustituido.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{z} es un grupo -L^{1}(Alc^{1})_{n}R^{3} en el que L^{1} es un átomo de -O-, -S- o -Se- o un grupo -N(R^{8})-.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{z} es un grupo -L^{1}(Alc^{1})_{n}R^{3} en el que L^{1} es un enlace covalente.
16. Un compuesto según la reivindicación 14 o la reivindicación 15 en el que n es cero.
17. Un compuesto según la reivindicación 14 o la reivindicación 15 en el que n es el número entero 1 y Alc^{1} es una cadena alquilenoC_{1-6} opcionalmente sustituida.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-((3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(2,7)naftiridin-1-iloxi]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico
Ácido (2S)-2-[(3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-((2-bromo-7-metoxi-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-yodo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3,7,7-trioxo-7\lambda^{6}-tia-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]octa-1,6-dien-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-{[2-(isopropilsulfanil)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-il)]amino}-3-(2, 6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoico
Ácido (2S)-2-((2-ciclohexil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-(4-[(3,5,dicloroisonicotinoil)amino]fenil)-2-(3-oxo-2,propilspiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
\newpage
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-etil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-carbonil)amino]fenil}-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-carbonil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-(2-cloro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-carbonil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-((2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
y sus sales, solvatos, hidratos, N-óxidos y ésteres de ácido carboxílico.
19. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino}-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-yodo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-(4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,6]dec-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3,7,7-trioxo-7\lambda^{6}-tia-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
\newpage
Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]oct-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoyl)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-spiro[3,4]octa-1,6-dien-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinol)amino]fenil}propanoico
Ácido (2S)-2-[(2-ciclohexil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil)-2-(2-metil-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)propanoico
Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-olamino)propanoico
Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil}propanoico
Ácido 2-(2-cloro-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-carbonil)amino]fenil}
propanoico
y sus sales, solvatos, hidratos, N-óxidos y ésteres de ácidos carboxílicos.
20. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de isopropilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de t-butilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 1-metil-piperidin-4-ilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de fenilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de ciclopentilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 2-imidazol-1-il-etilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[35]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de neopentilo
(2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino] fenil}propanoato de tetrahidrofuran-3-ilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de piridin-4-ilmetilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetrahidropiran-4-ilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 1-metil-pirrolidin-3-ilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 2,3-dihidroxipropilo
(2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetrahodrofuran-2-ilmetilo
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
22. (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanoato de etilo según la reivindicación 1.
23. Una composición farmacéutica que comprende (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-fenil]propanoato de etilo según la reivindicación 22 en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. El uso de (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-1-ilamino)-fenil]propanoato de etilo según la reivindicación 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma o enfermedad intestinal inflamatoria.
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