CN1582276A - 苯基丙氨酸烯酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(1)苯基丙氨酸烯酰胺衍生物，其中RI、RX、RY、RZ、X和V如权利要求1定义。该化合物能够抑制整合蛋白与其配体的结合，用于预防和治疗免疫或炎症性疾病或涉及细胞不适当生长或转移的疾病。

Description

苯基丙氨酸烯酰胺衍生物
本发明涉及一些列苯基丙氨酸烯酰胺衍生物、含有它们的组合物、制备它们的方法及其在药物的使用。
在过去几年里，人们已经越来越清楚，炎性白细胞相互之间以及与其它细胞体之间的物理作用在控制免疫和炎性反应中起着重要的作用[Springer，T.A.，Nature，346，425，(1990)；Springer，T.A.，Cell，76，301，(1994)]。共同称为细胞粘着分子的特殊细胞表面分子调节着许多这种物理作用。
基于其结构，粘着分子已被分成几种不同的类别。被认为在控制免疫和炎性反应中起着特别重要作用的一类粘着分子是整合蛋白类。这类细胞表面糖蛋白类具有典型的非共价连接杂二聚体结构。人们已经辨认出了至少16种不同整合蛋白α链和8种不同整合蛋白β链[Newman，P.et al，molecular Medicine Today，304，(1996)]。尽管在本领域流传着许多琐细的命名法，这类粘着分子的典型命名是根据其杂二聚体组合物进行的。整合蛋白α4β1是由与整合蛋白β1链相关联的整合蛋白α4链组成，但是其也广泛地指“很晚免疫抗原4”(Very Late Antigen 4)或VLA-4。并不是所有潜在的α和β链整合蛋白对在自然界中均被发现；基于已被认识的整合蛋白对数据，整合蛋白类可以分成许多子类[Sonnenberg，A.，Current Topics inMicrobiology和Immunology，184，7，(1993)]。
整合蛋白功能在正常生理反应作用已被两种人类缺陷疾病证明是非常突出的，其中整合蛋白功能在这两种疾病中是有缺陷的。因此，在被称为白细胞支持缺乏症(LAD)的疾病中，白细胞表达的一种整合蛋白类存在缺陷[Marlin，S.D.et al，J.Exp.Med.164，855，(1986)]。患有这种疾病的患者补充炎性位置白细胞的能力下降，会导致再次感染，这在极端的情况下可能是致命的。在患有被称为Glanzman血小板机能不全症(β3整合蛋白类存在缺陷)的患者中，其血液结块存在缺陷(Hodivala-Dilke，K.M.，J.Clin.Invest.103，229，(1999)]。
人们广泛地在动物模型中研究，利用能够这些分子各种功能的特殊抗体或肽，以能够有效地调节细胞结合的方式，开发修饰整合蛋白功能的潜力[e.g.Issekutz，T.B.，J.Immunol.149，3394，(1992)；Li，Z.et al，Am.J.Physiol.263，L723，(1992)；Mitjans，F.et al，J.Cell Sci.108，2825，(1995)；Brooks，P.C.et al，J.Clin.Invest.96，1815，(1995)；Binns，R.M.et al，J.Immunol.157，4094，(1996)；Hammes，H.-P.et al，NatureMedicine 2，529，(1996)；Srivata，S.et al，Cardiovascular Res.36，408(1997)]。特别地，抗α4β7-抗体表明了在炎性肠疾病非人灵长类动物模型中的炎性活性和疾病的临床和组织学改善[Hesterberg，P.E.et al，Gastroenterol，111，1373-80(1996)]。人们最近研究了阻滞整合蛋白功能的大量单克隆抗体治疗人类疾病的潜力，一种抗血小板整合蛋白αIIbβ3的荒诞不经抗体ReoPro被用作有效的抗血栓形成剂，用于患有冠状血管血瘤症后的心脏血管并发症的患者。
整合蛋白既能识别细胞表面，又能识别细胞外细胞间质配体，配体特殊性可以通过特定的α-β亚单位分子组合确定[Newman，P.，同上]。一种感兴趣的特定整合蛋白子类涉及能够与两种不同的β链β1和β7配对的α4链[Sonnenberg，A.，同上]。尽管α4β1对存在或仅仅以低水平出现在循环嗜中性粒细胞中，但其发生在许多循环白细胞(例如胸腺依赖性细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、和嗜碱细胞)。α4β1与附着分子(血管细胞附着分子-1，也被称为VCAM-1)的结合常常在炎症位置上向上调节内皮细胞[Osborne，L.，Cell，62，3，(1990)]。该分子同时也显示与细胞间质分子纤维结合蛋白中的三个位置结合[Humphries，M.J.et al，Ciba Foundation Symposium，189，177，(1995)]。剂与动物模型中的单克隆抗体所获得的数据，人们可以相信α4β1与其它细胞上的配体及细胞外细胞间质之间的相互作用在白细胞移植和活化中起着重要的作用[Yednock，T.A.et al，Nature，356，63，(1992)；Podolsky，D.K.et al，J.Clin.Invest.92，372，(1993)；Abraham，W.M.et al，J.Clin.Invest.93，776，(1994)]。
由α4和β7成对形成的整合蛋白以被称为LPAM-1[Holzmann，B.and Weissman，I.L.，EMBO J.8，1735，(1989)]。α4β7对在某些T和B淋巴细胞的子群和嗜曙红细胞上表达[Erle，D.J.et al，J.Immunol.153，517(1994)]。与α4β1一样，α4β7与VCAM-1和纤维结合蛋白结合。另外，α4β7与附着分子结合，该附着分子涉及白细胞向粘膜组织(如被称为MAdCAM-1的胃肠粘膜)归巢[Berlin，C.etal，Cell，74，185，(1993)]。MAdCAM-1优选表达在胃肠道上。在粘膜组织外的炎症位置上，α4β7与MAdCAM-1的相互作用也是重要的[Yang，X.-D.et al，PNAS，91，12604，(1994)]。
被与其配体结合的α4β1和α4β7验证的肽序列区域已经被鉴别了。α4β1似乎识别了纤维结合蛋白中的LDV、IDA或REDV肽序列和VCAM-1中的QIDSP序列[Humphries，M.J.et al，同上]，与此同时，α4β7识别了MAdCAM-1中的LDT序列[Birskin，M.J.et al，J.Immunol.156，719，(1996)]。目前已经有几篇关于这些从改性短肽序列方面设计的相互作用的抑制剂的报告[Cardarelli，P.M.et al，J.Biol.Chem.，269，18668，(1994)；Shorff，H.N.et al，Biorganic Med.Chem.Lett.，6，2495，(1996)；Vanderslice，P.et al，J.I mmunol.，158，1710，(1997)]。人们也报道了由纤维结合蛋白中的α4β1结合位置衍生的短肽序列可以抑制三硝基苯敏化的大鼠中的接触超敏性反应[Ferguson，T.A.，et al，PNAS，88，8072，(1991)]。
由于整合蛋白α4子类主要表达在白细胞上，其抑制有望在许多免疫或炎性疾病中得到益处。但是，由于整合蛋白类中其它蛋白的普遍分布和功能广泛，能够鉴别α4子类的选择性抑制剂是非常重要的。
我们现在发现了一组作为α4整合蛋白的有效选择性抑制剂的化合物。这组化合物能够在一定浓度下抑制α4整合蛋白，如α4β1和/或α4β7，所述浓度对其它子类整合蛋白没有或具有最小抑制作用。这些化合物具有另外的优良药物动力学性能优势，特别市具有低血浆清除率。
一方面，本发明提供了式(1)化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物：
Figure A0280537500141
其中
R1为基团Ar1L2Ar2Alk-，其中：
Ar1为任意取代的芳基或杂芳基；
L2为共价键或连接原子或基团；
Ar2为任意取代的亚芳基或杂亚芳基；以及
Alk为链
-CH2-CH(R)-，-CH＝C(R)-或
其中R为羧酸(-CO2H)或衍生物或其生物立体异构体；
X为-O-或-S-或-N(R2)-基团，其中
R2为氢原子或C1-6烷基；
V为氧(O)或硫(S)原子
RX、RY和RZ可相同或不同，各自为原子或基团-L1(Alk1)n(R3)v，其中L1为共价键或连接原子或基团，Alk1为任意取代的脂族或杂脂族链，R3为氢或卤原子或选自-OR3a[其中R3a为氢原子或任意取代的直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基]、-SR3a、-CN或任意取代的环脂族、杂环脂族、多环脂族、杂多环脂族、芳族或杂芳族基团，n为0或整数1，以及v为整数1、2或3，条件是当n为0且L1为共价键时，v为整数1；或RZ为上文定义的原子或基团，且RX和RY结合在一起形成任意取代的螺连接环脂族或杂环脂族基团。
人们应当可以理解，式(1)化合物可具有一个或多个手性中心，以对映体或非对映体形式存在。本发明应当被理解为延伸至所有这类对映体、非对映体及其混合物，包括外消旋物。除非另外说明或表述，式(1)及下文所示的结构式均代表所有单个的异构体。另外，式(1)化合物可以互变异构体存在，如酮类(CH2C＝O)、醇类(CH＝CHOH)互变异构体。除非另外表述，式(1)及下文所示的结构式均代表所有单个的互变异构体及其混合物。
当在基团R1中出现时，由Ar1表示的任意取代芳族基团包括单环或二环稠合环C6-12芳族基团，如苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢萘基、茚满基或茚基。
当在基团R1中出现时，由Ar1表示的任意取代杂芳族基团包括如含有一、二、三或四个选自氧、硫或氮原子的任意取代C1-9杂芳族基团。一般地，杂芳族基团可以是单环或二环稠合环杂芳族基团。例如，单环杂芳族基团包括含有一、二、三或四个选自氧、硫或氮原子的五或六元杂芳族基团。二环杂芳族基团包括含有一、二、三或四个选自氧、硫或氮原子的八至十三元稠合环杂芳族基团。
这类杂芳族基团的特例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、N-C1-6烷基咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、咪唑[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并吡喃基、[3，4-二氢]苯并吡喃基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(如2，6-萘啶基或2，7-萘啶基)、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基和酰亚胺基(如琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酸酰亚胺基或萘二甲酰亚胺基，如1，8-萘二甲酰亚胺基)。
由Ar1表示的各种芳族或杂芳族基团可以在任何碳或氮(如果存在的话)原子上任意取代。可以存在一、二、三和多个相同或不同的取代基，各个取代基可选自原子或基团-L3(Alk2)tL4(R4)u，其中L3和L4可相同或不同，各自为共价键或连接原子或基团，t为0或整数1，u为整数1、2或3，Alk2为任意取代脂族或杂脂族链，以及R4为氢原子或卤原子或选自下述基团：任意取代C1-6烷基或C3-8环烷基、-OR5[其中R5为氢原子、任意取代C1-6烷基或C3-8环烷基]、-SR5、-NR5R6[其中R6如R5定义，相同或不同]、-NO2、-CN、-CO2R5、-SO3H、-SOR5、-SO2R5、-SO3R5、-OCO2R5、-CONR5R6、-OCONR5R6、-CSNR5R6、-COR5、-OCOR5、-N(R5)COR6、-N(R5)CSR6、-SO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2R6、-N(R5)CON(R6)(R7)[其中R7为氢原子、任意取代C1-6烷基或C3-8环烷基]、-N(R5)CSN(R6)(R7)或-N(R5)SO2N(R6)(R7)，条件是：当t为0且各个L3和L4为共价键时，u为整数1且R4不是氢原子。
当L3和/或L4以连接原子或基团存在于这些取代基中时，其可为共价连接原子或基团。特例包括-O-或-S-原子或-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-[其中R8为氢原子或任意取代的直链或支链C1-6烷基基团]、-CON(R8)-、-OC(O)N(R8)-、-CSN(R8)-、-N(R8)CO-、-N(R8)C(O)O-、-N(R8)CS-、-S(O)2N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-N(R8)O-、-ON(R8)-、-N(R8)N(R8)-、-N(R8)CON(R8)-、-N(R8)CSN(R8)-或-N(R8)SO2N(R8)-基团。当连接基团含有两个R8取代基时，它们可相同或不同。
当R3a、R4、R5、R6、R7和/或R8以C1-6烷基存在时，它可以是直链或支链C1-6烷基，例如C1-3烷基，如甲基、乙基或异丙基。以R3a、R4、R5、R6和/或R7表示的C3-8环烷基包括C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。可在这类烷基或环烷基基团中存在的任意取代基包括如一、二或三个相同或不同选自下述的取代基：卤原子(如氟、氯、溴或碘原子)或羟基或C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)。
当基团R5和R6或R6和R7二者均为C1-6烷基时，这些基团可以和与其相连的N原子一起结合，形成杂环。这些基团可以被选自-O-、-S-或-N(R5)-的另外杂原子中断。这类杂环的特例包括哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑基和哌嗪基环。
当Alk2以任意取代的脂族或杂脂族链形式存在时，它可以是任何下文Alk1所描述的任意取代脂族或杂脂族链。
任意Ar1取代基中由R4表示的卤原子包括氟、氯、溴或碘原子。
当存在与本发明化合物Ar1基团中时，由-L3(Alk1)tL4(R4)u表示的取代基特例包括：原子或基团-L3Alk2L4R4、-L3Alk2R4、-L5R4、-R4和-Alk2R4，其中L3、Alk2、L4和R4如上文定义。这类取代基的特例包括-L3CH2L4R4、-L3CH(CH3)L4R4、-L3(CH2)2L4R4、-L3CH2R4、-L3CH(CH3)R4、-L3(CH2)2R4、-CH2R4、-CH(CH3)R4、-(CH2)2R4和-R4基团。
由此，本发明化合物中的Ar1可以被下述基团任意取代：如一、二、三或多个卤原子(如氟、氯、溴或碘原子)和/或C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C1-6羟烷基羟烷基，如羟甲基、羟乙基或-C(OH)(CF3)2；羧基C1-6烷基，如羧乙基；C1-6烷硫基，如甲硫基或乙硫基；羧基C1-6烷硫基，如羧基甲硫基、2-羧基乙硫基或3-羧基丙硫基；C1-6烷氧基，如甲氧基或乙氧基；羟基C1-6烷氧基，如2-羟基乙氧基；卤代C1-6烷基，如-CF3、-CHF2、-CH2F；卤代C1-6烷氧基，如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F；C1-6烷氨基，如甲氨基或乙氨基；氨基(-NH2)；氨基C1-6烷基，如氨基甲基或氨基乙基；C1-6二烷氨基，如二甲氨基或二乙氨基；C1-6烷氨基C1-6烷基，如乙氨基乙基；C1-6二烷氨基C1-6烷基，如二乙氨基乙基；氨基C1-6烷氧基，如氨基乙氧基；C1-6烷氨基C1-6烷氧基，如甲氨基乙氧基；C1-6二烷氨基C1-6烷氧基，如二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二异丙氨基乙氧基或二甲氨基丙氧基；硝基；氰基；脒基；羟基(-OH)；甲酰基[HC(O)-]；羧基(-CO2H)；-CO2R，如-CO2CH3或-CO2C(CH3)3；C1-6烷酰基，如乙酰基；硫醇基(-SH)；硫代C1-6烷基，如硫代甲基或硫代乙基；磺酰基(-SO3H)；-SO3R；C1-6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基，如甲磺酰基；氨基磺酰基(-SO2NH2)；C1-6烷氨基磺酰基，如甲氨基磺酰基或乙氨基磺酰基；C1-6二烷氨基磺酰基，如二甲氨基磺酰基或二乙氨基磺酰基；苯氨基磺酰基；羧氨基(-CONH2)；C1-6烷氨基羰基，如甲氨基羰基或乙氨基羰基；C1-6二烷氨基羰基，如二甲氨基羰基或二乙氨基羰基；氨基C1-6烷氨基羰基，如氨基乙氨基羰基；C1-6烷氨基C1-6烷氨基羰基，如乙氨基乙氨基羰基羰基；C1-6二烷氨基C1-6烷氨基羰基，如二乙氨基乙氨基羰基；氨基羰基氨基；C1-6烷氨基羰基氨基，如甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基；C1-6二烷氨基羰基氨基，如二甲氨基羰基氨基或二乙氨基羰基氨基；C1-6烷氨基羰基C1-6烷氨基，如甲氨基羰基甲氨基；氨基硫代羰基氨基；C1-6烷氨基硫代羰基氨基，如甲氨基硫代羰基氨基或乙氨基硫代羰基氨基；C1-6二烷氨基硫代羰基氨基，如二甲氨基硫代羰基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基；C1-6烷氨基硫代羰基C1-6烷氨基，如乙氨基硫代羰基甲氨基；C1-6烷基磺酰基氨基，如甲磺酰基氨基或乙磺酰基氨基；C1-6二烷基磺酰基氨基，如二甲基磺酰基氨基或二乙基磺酰基氨基；氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)；C1-6烷氨基磺酰基氨基，如甲氨基磺酰基氨基或乙氨基磺酰基氨基；C1-6二烷氨基磺酰基氨基，如二甲氨基磺酰基氨基或二乙氨基磺酰基氨基；C1-6烷酰基氨基，如乙酰基氨基；氨基C1-6烷酰基氨基，如氨基乙酰基氨基；C1-6二烷氨基C1-6烷酰基氨基，如二甲氨基乙酰基氨基；C1-6烷酰基氨基C1-6烷基，如乙酰基氨基甲基；C1-6烷酰基氨基C1-6烷氨基，如乙酰氨基乙氨基；C1-6烷氧基羰基氨基，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基。
当以本发明化合物基团R1部分存在时，L2可以是连接原子或基团L2a或连接基团-(Alk3)L2a-，其中Alk3为任意取代的脂族或杂脂族链，该链可以是下文描述的Alk1中的任何链，L2a可以是任何连接的原子或上文L3描述的基团。
当以基团R1部分存在时，由Ar2表示的任意取代亚芳基基团包括那些先前Ar1描述的芳族基团。
当以基团R1部分存在时，由Ar2表示的任意取代杂亚芳基基团包括那些先前Ar1描述的杂芳族基团。
由Ar2表示的各种共价亚芳基或杂亚芳基可以通过任何可能的环碳或氮原子与分子的剩余部分相连。
由Ar2表示的亚芳基或杂亚芳基可以被选自下列的原子或这里描述的基团-L3(Alk2)tL4(R4)u的一、二或多个取代基取代。其中存在两个原子或基团可以相同或不同。
当基团R2在本发明化合物中以C1-6烷基存在时，其可以是如直链或支链C1-6烷基，例如C1-3烷基，如甲基或乙基。
当基团R在本发明化合物R1中以羧酸衍生物存在时，其可以是如无环或环羧酸酯或酰胺。特定的无环酯和酰胺包括这里定义的-CO2Alk7和-CONR5R6基团。当R为羧酸生物立体异构体时，其可以是如四唑或其它酸，如膦酸、亚膦酸、磺酸、亚磺酸或硼酸或酰基磺胺基团。
式(1)化合物中羧酸基团(-CO2H)的酯(-CO2Alk7)和酰胺(-CONR5R6)衍生物可以有利地用作活性化合物的前药。这类前药是经历过生物转化成先前显示其药物效果的相应羧酸的化合物，本发明特别延伸至式(1)酸的前药。这类前药在本领域中是公知的，如国际专利申请WO00/23419，Bodor，N.(Alfred Benzon Symposium，1982，17，156-177)，Singh，G.et al(J.Sci.Ind.Res.，1996，55，497-510)和Bundgaard，H.，(Design of Prodrugs，1985，Elsevier，Amsterdam).。
由-CO2Alk7表示的酯化羧基包括下述基团，其中Alk7为直链或支链任意取代C1-8烷基，如甲基、以及、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、s-丁基、叔丁基、戊基或新戊基；任意取代C2-8链烯基，如丙烯基(如2-丙烯基)或丁烯基(如2-丁烯基或3-丁烯基)；任意取代C2-8炔基，如乙炔基、丙炔基(如2-丙炔基)或丁炔基(如2-丁炔基或3-丁炔基)；任意取代C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；任意取代C3-8杂环烷基，如四氢呋喃基(如四氢呋喃-3-基)、吡咯烷基(如1-甲基吡咯烷基，例如1-甲基吡咯烷-3-基)、哌啶基(如1-甲基哌啶基，例如1-甲基哌啶-4-基)、四氢吡喃基(如四氢吡喃-4-基)或2-氧代-[1，3]二氧醇-4-基(如5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧醇-4-基)；任意取代C3-8环烷基C1-8烷基，如环戊基甲基、环己基甲基或环己基乙基；任意取代C3-8杂环烷基C1-8烷基，如吗啉-N-乙基、硫代吗啉-N-甲基、吗啉基-N-乙基、吗啉基-N-丙基、哌啶基-N-乙基、吡唑烷基-N-甲基或吡唑烷基-N-乙基；任意取代C1-6烷氧基C1-6烷基，如甲氧基乙基或丙氧基乙基；任意取代羟基C1-6烷基，如羟乙基(如2-羟乙基)或羟丙基(如2-羟丙基、3-羟丙基或2，3-二羟丙基)；任意取代C1-6烷硫基C1-6烷基，如乙硫基乙基；任意取代C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基，如甲基亚磺酰基乙基；任意取代C1-6烷基磺酰基C1 -6烷基；如甲基磺酰基甲基；任意取代C3-8环烷氧基C1-6烷基；如环己氧基甲基；任意取代C3-8环烷基硫代C1-6烷基，如环戊基硫代甲基任意取代C3-8环烷基亚磺酰基C1-6烷基，如环戊基亚磺酰基甲基；任意取代C3-8环烷基磺酰基C1-6烷基，如环戊基磺酰基甲基；任意取代C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，如异丁氧基羰基丙基；任意取代C1-6烷氧基羰基C1-6链烯基，如异丁氧基羰基戊烯基；任意取代C1-6烷氧基羰基氧基C1-6烷基，如乙氧基羰基氧基甲基或乙丙氧基羰基氧基乙基(如1-(异丙氧基羰基氧基)乙基或2-(异丙氧基羰基氧基)乙基)；任意取代C1-6烷氧基羰基氧基C1-6链烯基，如异丙氧基羰基氧基丁烯基；任意取代C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基，如环己氧基羰基氧基乙基例如2-(环己氧基羰基氧基)乙基；任意取代N-二-C1-8烷氨基C1-8烷基，如N-二甲氨基乙基或N-二乙氨基乙基；任意取代N-C6-12芳基-N-C1-6烷氨基C1-6烷基，如N-苯基-N-甲氨基甲基；任意取代N-二-C1-8烷基氨基甲酰基烷基氨基甲酰基C1-8烷基，如N-二乙基氨基甲酰基甲基；任意取代C6-12芳基C1-6烷基，如任意取代苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基或2-萘甲基；任意取代杂C6-10芳基C1-6烷基，如吡啶基甲基(如吡啶-4-基甲基)或咪唑基乙基(如2-咪唑-1-基乙基)；C6-12芳基，如任意取代苯基、1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基，如任意取代苯氧基甲基、苯氧基乙基1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基；C6-12芳硫基C1-8烷基，如任意取代苯硫基乙基；C6-12芳基亚磺酰基C1-8烷基，如任意取代苯基亚磺酰基甲基；C6-12芳基磺酰基C1-8烷基，如任意取代苯基磺酰基甲基；任意取代C1-8烷酰氧基C1-8烷基，如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基或丙酰氧基丙基；任意取代C4-8酰亚胺基C1-8烷基，如琥珀酰亚胺基甲基或邻苯二甲酸酰亚胺基乙基；C6-12芳酰氧基C1-8烷基，如任意取代苯甲酰氧基乙基或苯甲酰氧基丙基或甘油三酯，如2-取代甘油三酯(如1，3-二-C1-8烷基甘油-2-基，例如1，3-二庚基甘油-2-基)。在Alk7上存在的任意取代基包括下文描述的R13a取代基。
人们应当可以理解，在上述所列的Alk7基团中，与式(1)化合物剩余部分的连接位置是通过Alk7基团的最后描述部分。由此例如，甲氧基乙基可通过乙基连接，而吗啉基-N-乙基通过N-乙基连接。
人们还应当可以理解，在上述所列Alk7基团中，如果没有特别指明，烷基可被先前Alk7定义的链烯基或炔基所替代。此外，这些烷基、链烯基或炔基可任意地被一、二或三个上文L3定义的连接原子或基团中断。
式(1)化合物的进一步前药包括环酯，其中X为-N(R2)-基团，R2为C1-6烷基连接链，特别是-CH2-或-CH2CH2-链，其也可与酸基团R相连形成是(1a)环酯：
Figure A0280537500211
当存在于式(1)化合物的基团RX、RY和/或RZ中时，连接原子或有L1表示的基团可以是上文连接原子或基团L3描述的任何连接原子或基团。此外，L1也可以是-Se-原子。
当Alk1以任意取代脂族链形式存在于式(1)化合物的基团RX、RY和/或RZ中时，其可以是任意取代C1-10脂族链。特例包括任意取代脂链和支链C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
由Alk1表示的脂族链特例包括任意取代-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH2-、-(CH2)3CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4CH2-、-(CH2)5CH2-、-CHCH-、-CHCHCH2-、-CH2CHCH-、-CHCHCH2CH2-、-CH2CHCHCH2-、-(CH2)2CHCH-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-(CH2)2CC-链。
当存在于式(1)化合物的基团RX、RY和/或RZ中时，由Alk1表示的杂脂族链包括上文Alk1描述的脂族链，只是各自另外含有一、二、三或四个杂原子或含杂原子的基团。特定的杂原子或基团包括原子或基团L5，其中L5为上文L3为连接原子或基团的定义。各个L5原子或基团可以中断脂族链，或者位于端碳原子上，从而连接链与连接原子或基团。特例包括任意取代-CH2L5-、-CH2CH2L5-、-L5CH2-、-L5CH2CH2-、-L5CH(CH3)CH2-、-L5CH2CH(CH3)CH2-、-L5CH2CH2CH(CH3)-、-L5C(CH3)2CH2-、-CH2L5CH2CH2-、-(CH2)2L5CH2-、-(CH2)3L5CH2-、-L5(CH2)3-、-L5(CH2)4-、-CH2L5CH2CHL5CH2-和-(CH2)2L5CH2CH2-链。
由Alk1表示的存在于脂族或杂脂族链中的任意取代基包括一、二、三或多个取代基，其中各个取代基相同或不同，选自卤原子，如氟、氯、溴或碘原子；或-OH、-CO2H、-CO2R9，其中R9为如上文R4定义的任意取代直链或支链C1-6烷基，-CONHR9、-CON(R9)2、-COR9，如-COCH3；C1-6烷氧基，如甲氧基或乙氧基；硫醇、-S(O)R9、-S(O)2R9；C1-6烷硫基，如甲硫基或乙硫基；氨基或取代氨基。取代氨基包括-NHR9和-N(R9)2基团。其中两个R9基团存在于上述任何取代基中，它们可以相同或不同。
当存在于本发明化合物的基团RX、RY和/或RZ中时，由R3表示的任意取代环脂族基团包括任意取代C3-10环脂族基团。特例包括任意取代C3-10环烷基，如C3-8环烷基或C3-10环烯基，如C3-8环烯基。
当存在于基团RX、RY和/或RZ中时，由R3表示的任意取代杂环脂族基团包括任意取代C3-10杂环脂族基团。特例包括任意取代C3-10杂环烷基，如C3-7杂环烷基，或C3-10杂环烯基，如C3-7杂环烯基，各个所述基团包含一、二、三或四个杂原子或含上述基团L5的杂原子。
当存在于基团RX、RY和/或RZ中时，由R3表示的任意取代多环脂族基团包括任意取代C7-10二-或三环烷基或C7-10二-或三环烯基基团。由R3表示的任意取代杂多环脂族基团包括上文描述的的任意取代多环脂族基团，但各个基团另含一、二、三或四个L5原子或基团。
由R3表示的环脂族、多环脂族和杂多环脂族基团的特例包括任意取代环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、2-环丁烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1，1-二氧化物、吡咯啉(如2-或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、吡咯烷酮、恶唑烷基、恶唑烷酮、二氧戊环基(如1，3-二氧戊环基)、咪唑啉基(如2-咪唑啉基)、咪唑烷基、吡唑啉基(如2-吡唑啉基)、吡唑烷基、吡喃基(如2-或4-吡喃基)、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃-1-氧化物、四氢硫代吡喃-1，1-二氧化物、哌啶基、哌啶酮、二恶烷基(如1，3-二恶烷基或1，4-二恶烷基)、吗啉基、吗啉酮、二噻烷基(如1，3-二噻烷基或1，4-二噻烷基)、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、恶嗪基(如2H-1，3-、6H-1，3-、6H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-恶嗪基)、1，2，5-恶噻嗪基、异恶嗪基(如邻-或对-异恶嗪基)、恶噻嗪基(如1，2，5或1，2，6-恶噻嗪基)或1，3，5，-恶噻嗪基。
存在于由R3表示的环脂族、多环脂族、杂环脂族或杂多环脂族基团上的任意取代基包括一、二、三或多个取代基，各自选自卤原子，如氟、氯、溴或碘原子；或C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基；卤代C1-6烷基，如卤代甲基或卤代乙基，如二氟甲基或三氟甲基；被羟基任意取代的基团，如-C(OH)(CF3)2；C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基；卤代C1-6烷氧基，如卤代甲氧基或卤代乙氧基，如二氟甲氧基或三氟甲氧基；硫醇；C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基或丙硫基；或-(Alk4)gR10基团，其中Alk4为直链或支链C1-3链烯基，g为0或整数1，以及R10为-OH、-SH、-N(R11)2(其中R11为这里R7所定义的原子或基团)、-CN、-CO2R11、-NO2、-CON(R11)2、-CSN(R11)2、-COR11、-CSN(R11)2、-N(R11)COR11、-N(R11)CSR11、-SO2N(R11)2、-N(R11)SO2R11、-N(R11)CON(R11)2、-N(R11)CSN(R11)、N(R11)SO2N(R11)2或任意取代苯基。当两个R11原子或基团存在于这些取代基中时，它们可相同或不同，或者如上文描述的当R5和R6一起连接一样，连接形成杂环。任意取代苯基包括被一、二或三个下文描述的R13取代的苯基。
另外，基团R3为含一个或多个氮原子的杂环脂族基团时，各个氮原子可任意地被-(L6)p(Alk5)qR12取代，其中L6为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S(O)2-、-CON(R8)-、-CSN(R8)-或SO2N(R8)-；p为0或整数1；Alk5为任意取代支族或杂脂族链；q为0或整数1；以及R12为氢原子或任意取代环脂族、杂环脂族、多环脂族、多杂环脂族、芳族或杂芳族基团。
由Alk4表示的C1-3链烯基链包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-和-CH2CH(CH3)-链。
由Alk5表示的任意取代脂族或杂脂族链包括上文描述的Alk1中那些任意取代链。可存在于那些基团中的任意取代基包括上文描述的与Alk1相关的基团。
由R12表示的环脂族、杂环脂族、多环脂族或多杂环脂族基团包括上文描述的与R3相关的那些基团。可存在于那些基团中的任意取代基包括上文描述的与R3环脂族基团相关的基团。
由R12表示的芳族或杂芳族基团包括上文描述的与Ar1相关的基团。可存在于那些基团中的任意取代基包括下文描述的那些R13任意取代基。
当基团R3为任意取代芳族或杂芳族基团时，其可以是如这里描述的Ar1芳族或杂芳族基团。
可存在于由R3表示的芳族或杂芳族基团上的任意取代基包括一、二、三或多个取代基，各个取代基选自原子或基团R13，其中R13为-R13a或-Alk6(R13a)m，其中R13a为卤原子或氨基(-NH2)、取代氨基、硝基、氰基、脒基、羟基(-OH)、取代羟基、甲酰基、羧基(-CO2H)、酯化羧基、硫醇(-SH)、取代硫醇、-COR14[其中R14为-Alk6(R13a)m、芳基或杂芳基]、-CSR14、-SO3H、-SOR14、-SO2R14、-SO3R14、-SO2NH2、-SO2NHR14、SO2N(R14)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR14、-CSNHR14、-CON[R14]2、-CSN(R14)2、-N(R11)SO2R14、-N(SO2R14)2、-NH(R11)SO2NH2、-N(R11)SO2NHR14、-N(R11)SO2N(R14)2、-N(R11)COR14、-N(R11)CONH2、-N(R11)CONHR14、-N(R11)CON(R14)2、-N(R11)CSNH2、-N(R11)CSNHR14、-N(R11)CSN(R14)2、-N(R11)CSR14、-N(R11)C(O)OR14、-SO2Nhet1[其中-Nhet1为任意含一或多个其它-O-或-S-原子或-N(R11)-、-C(O)-、-C(S)-、S(O)或-S(O)2基团的任意取代C5-7环氨基]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R11)SO2Nhet1、-N(R11)CONHet1、-N(R11)CSNHet1、-SO2N(R11)Het2[其中Het2为任意含一或多个-O-或-S-原子或-N(R11)-、-C(O)-或-C(S)-基团的任意取代单环C5-7碳环基团]、-Het2、-CON(R11)Het2、-CSN(R11)Het2、-N(R11)CON(R11)Het2、-N(R11)CSN(R11)Het2、芳基或杂芳基基团；Alk6为直链或支链C1-6链烯基、C2-6亚链烯基或C2-6炔基链，任意地被一、二、或三个-O-或-S-原子或-S(O)n[其中n为整数1或2]或-N(R15)-基团[其中R15为氢原子或C1-6烷基，如甲基或乙基]中断；以及m为0或整数1、2或3。当两个R11或R14基团出现在上述取代基之一时，R11和R14基团可相同或不同。
当在基团-Alk6(R13a)m(其中m为整数1、2或3)时，应当可以理解取代基R13a可存在于-Alk6的任何适宜碳原子上。当存在多于一个R3a时，它们可相同或不同，且可存在于-Alk6的相同或不同原子上。清楚地，当m为0且没有取代基R13a存在于亚烷基、亚链烯基或亚炔基时，由Alk6表示的链就变成了烷基、链烯基或炔基基团。
当R13a为取代氨基基团时，其可以是如基团-NHR14[其中R14如上文定义]或基团-N(R14)2，其中各个R14基团可以相同或不同。
当R13a为卤原子时，其可以是氟、氯、溴或碘原子。
当R13a为取代羟基或取代硫醇时，其可以分别是如-OR14或-SR14或--SC(＝NH)NH2基团。
由基团R13a表示的酯化羧基基团包括-CO2Alk8，其中Alk8为直链或支链任意取代C1-8烷基，如甲基、以及、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团；C6-12芳基C1-8烷基，如任意取代苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基或2-萘甲基基团；C6-12芳基，如任意取代苯基、1-萘基或2-萘基基团；C6-12芳氧基C1-8烷基，如任意取代苯氧基甲基、苯氧基乙基、1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基基团；任意取代C1-6烷酰氧基C1-8烷基，如戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基或丙酰氧基丙基集团；C6-12芳酰氧基C1-8烷基，如任意取代苯甲酰氧基乙基或苯甲酰氧基丙基基团。存在于Alk8上的任意取代基包括上文所述的R13a取代基。
当Alk6存在于取代基中或以取代基形式出现时，其可以是如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚乙烯基、2-亚丙烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、亚乙炔基、2-亚丙炔基、2-亚丁炔基或3-亚丁炔基，任意地被一、二或三个-O-或-S-原子或-S(O)-、-S(O)2-或-N(R)-基团中断。
由基团R13a或R14表示的芳基或杂芳基包括如上文Ar1描述的一-或二环任意取代C6-12芳族或C1-9杂芳族基团。芳族或杂芳族基团可通过任何碳或适当的杂原子(如氮原子)与式(1)化合物的剩余部分相连。
当-Nhet1或-Het2形成取代基R13的部分时，各自可为如任意取代吡咯烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或噻唑烷基基团。另外，Het2可以表示如任意取代环戊基或环己基基团。存在于-Nhet1或-Het2中的任意取代基包括与由AlK1表示的脂族链相关的那些任意取代基。
由R13表示的特别有用的原子或基团包括氟、氯、溴或碘原子；或C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；任意取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃及、噻唑基、噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基，如叔丁氧基羰基哌嗪基、吡咯烷基、二氧戊环基、、二恶烷基、恶唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基或哌啶基；C1-6羟烷基，如羟甲基或羟乙基；羧基C1-6烷基，如羧乙基；C1-6烷硫基，如甲硫基或乙硫基；羧基C1-6烷硫基，如羧基甲硫基、2-羧基乙硫基或3-羧基丙硫基；C1-6烷氧基，如甲氧基或乙氧基；羟基C1-6烷氧基，如2-羟基乙氧基；任意取代苯氧基、吡啶氧基、噻唑氧基、苯硫基或吡啶硫基；C4-7环烷基，环丁基、环戊基；C5-7环烷氧基，如环戊氧基；卤代C1-6烷基，如三氟甲基；卤代C1-6烷氧基，如三氟甲氧基；C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基或丙氨基；C6-12芳基C1-6烷氨基，苄氨基、4-氟苄氨基或4-羟基苯基乙氨基；氨基(-NH2)，氨基C1-6烷基，如氨基甲基或氨基乙基；C1-6二烷氨基，如二甲氨基或二乙氨基；氨基C1-6烷氨基，如氨基乙氨基或氨基丙氨基；任意取代Het1NC1-6烷氨基，如3-吗啉代氨基；C1-6烷氨基C1-6烷基，如乙氨基乙基；C1-6二烷氨基C1-6烷基，如二乙氨基乙基、氨基C1-6烷氧基，如氨基乙氧基；C1-6烷氨基C1-6烷氧基，如甲氨基乙氧基；C1-6二烷氨基C1-6烷氧基，如二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二异丙基氨基乙氧基或二甲氨基丙氧基；羟基C1-6烷氨基，如2-羟乙基氨基、3-羟丙基氨基或3-羟丁基氨基；酰亚胺基，如邻苯二甲酸酰亚胺基或萘二甲酰亚胺基，如1，8-萘二甲酰亚胺基；硝基，氰基，酰氨基，羟基(-OH)，甲酰基[HC(O)-]，羧基(-CO2H)，-CO2Alk8[其中Alk8如上文定义]；C1-6烷酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基；任意取代苯甲酰基；硫醇基(-SH)；硫代C1-6烷基，如硫代甲基或硫代乙基；-SC(＝NH)NH2；磺酰基(-SO3H)；-SO3Alk8；C1-6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基或丙基亚磺酰基；氨基亚磺酰基(-SO2NH2)；C1-6烷基氨基磺酰基，如甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基或丙氨基磺酰基；C1-6二烷氨基磺酰基，如二甲氨基磺酰基或二乙氨基磺酰基；苯氨基磺酰基；羧氨基(-CONH2)；C1-6烷氨基羰基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基或丙氨基羰基；C1-6二烷氨基羰基，如二甲氨基羰基或二乙氨基羰基；氨基C1-6烷氨基羰基，如氨基乙氨基羰基；C1-6烷氨基C1-6烷氨基羰基，如甲氨基乙基氨基羰基；C1-6二烷氨基C1-6烷氨基羰基，如二乙氨基乙氨基羰基；氨基羰基氨基；C1-6烷氨基羰基氨基，如甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基；C1-6二烷氨基羰基氨基，如二甲氨基羰基氨基或二乙氨基羰基氨基；C1-6烷氨基羰基C1-6烷氨基，如甲氨基羰基甲氨基；氨基硫代羰基氨基；C1-6烷氨基硫代羰基氨基，如甲氨基硫代羰基氨基或乙氨基硫代羰基氨基；C1-6二烷氨基硫代羰基氨基，如二甲氨基硫代羰基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基；C1-6烷氨基硫代羰基C1-6烷氨基，如乙氨基硫代羰基甲氨基；-CONHC(＝NH)NH2；C1-6烷基磺酰基氨基，如甲磺酰基氨基或乙磺酰基氨基；卤代C1-6烷基磺酰基氨基，如三氟甲基磺酰基氨基；C1-6二烷基磺酰基氨基，如二甲基磺酰基氨基或二乙基磺酰基氨基；任意取代苯基磺酰基氨基；氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)；C1-6烷氨基磺酰基氨基，如甲氨基磺酰基氨基或乙氨基磺酰基氨基；C1-6二烷氨基磺酰基氨基，如二甲氨基磺酰基氨基或二乙氨基磺酰基氨基；任意取代吗啉磺酰基氨基或吗啉磺酰基C1-6烷氨基；任意取代苯基氨基磺酰基氨基；C1-6烷酰基氨基，如乙酰基氨基；氨基C1-6烷酰基氨基，如氨基乙酰基氨基；C1-6二烷氨基C1-6烷酰基氨基，如二甲氨基乙酰基氨基；C1-6烷酰基氨基C1-6烷基，如乙酰基氨基甲基；C1-6烷酰基氨基C1-6烷氨基，如乙酰氨基乙氨基；C1-6烷氧基羰基氨基，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基；或任意取代苄氧基，吡啶基甲氧基，噻唑基甲氧基，苄氧基羰基氨基；苄氧基羰基氨基C1-6烷基，如苄氧基羰基乙基；硫代苄基，吡啶基甲硫基或噻唑基甲硫基基团。
如果需要的话，两个R13取代基可以连接在一起形成环基团，如环醚，例如C1-6亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
当存在两个或多个R13取代基时，不需要它们是相同的原子和/或基团。一般地，取代基可以出现在由R3表示的芳族或杂芳族基团的任何可能环位置。
当基团RX和RY连接在一起形成与由式(1)定义的环丁烯酮相连的任意取代螺连接环脂族或杂环脂族基团时，其可以是上文R3描述的任何这类环脂族或杂环脂族基团。可存在于这类螺连接环脂族或杂环脂族基团上的任意取代基包括那些与R3描述的相关任意取代基。
式(1)化合物中某些取代基的存在使得化合物能够形成盐。适当的盐包括可药用盐，如由无机酸或有机酸衍生的酸加成盐或由无机碱和有机碱衍生的盐。
酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、烷基磺酸盐(如甲磺酸盐、乙磺酸盐或异硫代硫酸盐)、芳磺酸盐(对甲苯磺酸盐、besylates或萘磺酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
由无机碱或有机碱衍生的盐包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如镁或钙盐；以及有机胺盐，如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
特别有用的本发明化合物盐包括可药用盐，特别是酸加成可药用盐。
在本发明化合物中，基团R1优选为Ar1L2Ar2Alk-基团。在这类化合物中，Ar1优选为任意取代苯基、一环杂芳族或二环杂芳族基团。特别有用的一环杂芳族基团为上文描述的任意取代五-或六-元杂芳族基团，特别是含一或两个选自氧、硫或氮原子的杂原子的五-或六-元杂芳族基团。含氮基团特别有用，特别是吡啶基或嘧啶基基团。存在于这些一环Ar1上的特别有用取代基包括上文式(1)描述的相关卤原子或烷基、卤代烷基、-OR、-SR、-NRR、-CO2H、-CO2CH3、-NO2、-N(R)COR或-CN基团。由Ar1表示的特别有用二环杂芳族基团包括含一、二或三，特别是含一或二个杂原子，特别是氮原子的任意取代十-元稠合杂芳族基团。特例包括任意取代萘啶基，特别是2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、喹啉基和异喹啉基，特别市异喹啉-1-基基团。特别的任意取代基包括上文一环杂芳族基团描述的那些取代基。另外，在本发明化合物中，X优选为-N(R2)-基团，V优选为氧原子。
本发明特别有用的化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物为式(2a)：
其中-W＝为-CR18＝、-N＝或-N(O)＝；
R16、R17和R18可以相同或不同，各自为氢原子或原子或基团-L3(Alk2)tL4(R4)u，其中L3、Alk2、t、L4、R4和u如上文定义；L2、Ar2、Alk、R2、RX、RY和RZ如式(1)定义。
在一类优选的式(2a)化合物中，W为-CR18＝，基团R18为氢原子。在另一类优选的化合物中，R18为下文R16所定义的优选原子或基团，特别是C1-6烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基基团。
在另一类优选的式(2a)化合物中W为-N＝或-N(O)＝基团。
式(2a)化合物中的R16和R17各自优选如上述式(1)特别描述的基团，但不为氢原子。特别优选的R16和R17基团包括卤原子，特别是氟或氯原子，或C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，卤代C1-6烷基，特别是卤代甲基，最特别是-CF3、-CHF2或-CH2F，C1-6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，或卤代C1-6烷氧基，特别是卤代甲氧基，最特别是-OCF3、-OCHF2或-OCH2F基团。
本发明进一步特别有用的化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物为式(2b)：
其中g为整数1、2、3或4；
R16为原子或基团-L3(Alk2)tL4(R4)u，其中L3、Alk2、t、L4、R4和u如上文定义；
L2、Ar2、Alk、R2、RX、RY和RZ如式(1)定义。
醇在与式(2b)化合物中的特别有用的R16取代基包括卤原子，特别是氟、氯或溴原子，或C1-6烷基，如甲基、乙基或异丙基，卤代C1-6烷基，特别是卤代甲基，最特别是-CF3，C1-6烷氧基，特别是甲氧基，卤代C1-6烷氧基，特别是卤代甲氧基，最特别是-OCF3，-CN，-CO2CH3，-NO2，氨基(-NH2)，取代氨基(-NR5R6)，特别是-NHCH3和-N(CH3)2，-N(R5)COCH3，特别是-NHCOCH3基团或任意取代苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基和嘧啶烷基基团。
本发明进一步特别有用的化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物为式(2c)：
其中R16、g、L2、Ar2、Alk、R2、RX、RY和RZ如式(2b)定义。
式(2c)化合物中各个R16原子或基团可独立地选自上文式(2b)化合物特别定义的-L3(Alk2)nL4(R4)u。
本发明进一步特别有用的化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物为式(2d)：
Figure A0280537500302
其中R16、g、L2、Ar2、Alk、R2、RX、RY和RZ如式(2b)定义。
式(2d)化合物中各个R16原子或基团可独立地选自上文式(2b)化合物特别定义的-L3(Alk2)tL4(R4)u。
在一类优选的式(2d)化合物中，至少一个R16原子或基团存在于异喹啉环的3-位。在优选的这类化合物中，R16为任意取代的苯环。存在于苯环的任意取代基包括卤原子，特别是氟或氯原子，或C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，卤代C1-6烷基，特别是卤代甲基，最特别是-CF3、-CHF2或-CH2F，C1-6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，或卤代C1-6烷氧基，特别是卤代甲氧基，最特别是-OCF3、-OCHF2或-OCH2F基团。
人们应当可以理解，如果是可应用的话，式(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物包括相应的羟基互变异构体。
本发明化合物中的Alk优选为：
Figure A0280537500311
或特别地，-CH2CH(R)-。
在一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，R为-CO2H基团。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，R为式-CO2Alk7酯化羧基基团，其可有利地用作活性化合物前药。在该类化合物中Alk优选地为C1-8烷基基团，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基戊基或新戊基基团；任意取代C3-8环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基基团；任意取代C3-8杂环烷基，特别是四氢呋喃基，如四氢呋喃-3-基，吡咯烷基，如1-甲基吡咯烷基，例如1-甲基吡咯烷-3-基，哌啶基，如1-甲基哌啶基，例如1-甲基哌啶-4-基，四氢吡喃基，如四氢吡喃-4-基或2-氧代-[1，3]二氧醇-4-基，如5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧醇-4-基基团；任意取代C6-10芳基，特别是芳基基团，如苯基；任意取代C6-10芳基C1-6烷基基团，特别是苄基基团；任意取代杂C6-10芳基C1 -6烷基基团，特别是吡啶基C1-3烷基，如吡啶基甲基，例如吡啶-4-基甲基或吡啶基乙基，如吡啶-4-基乙基或咪唑基C1-3烷基基团，如咪唑基乙基，例如2-咪唑-1-基乙基或咪唑基丙基，如2-咪唑-1-基丙基基团；任意取代羟基C1-6烷基基团，特别是羟乙基，如2-羟乙基或羟丙基，如3--羟丙基或2，3-二羟基丙基基团；任意取代C3-8杂环烷基C1-6烷基基团，特别是吗啉基-N-乙基基团；任意取代N-二-C1-8烷氨基C1-8烷基基团，特别是N-二甲氨基乙基或N-二乙氨基乙基基团；或任意取代C1-6烷氧基C1-6烷基基团，特别是甲氧基乙基基团。特别优选的酯化羧基基团包括-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2和-CO2C(CH3)3基团。最特别优选的酯化羧基基团为-CO2(羟基C1-6烷基)，特别是-CO2CH2CH2OH。
一般地，在式(1)化合物中，当X为-N(R2)基团，且特别是在式(2a)、(2b)、(2C)和(2d)化合物中，R2优选为氢原子。
在一类优选的式(2a)化合物中，L2优选为L2a，其中L2a为-CON(R8)-基团[其中R8优选为氢原子或C1-3烷基基团]，特别地为-CONH-基团或-(Alk3)L2a-基团，特别为-(Alk3)O-基团[其中Alk3优选地为C1-3烷基基团]，最特别地为-CH2O-基团。在该类化合物中，-W＝优选地为-N＝或-N(O)＝。最优选W为-N＝。
在另一类优选的式(2a)化合物中，L2优选地为共价键。在该类化合物中，-W＝优选地为-C(R18)＝，其中R18上文一般定义和特别定义。
一般地，在式(2b)、(2c)和(2d)化合物中，L2优选地为L2a，其中L2a为-O-原子或-N(R8)-基团[其中R8优选地为氢原子或C1-3烷基基团]。特别有用的-N(R8)-基团为-NH-。
式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中的基团Ar2优选地为任意取代亚苯基或任意取代吡啶二基或式：
Figure A0280537500321
或
其中a和b分别表示与L2和Alk的连接位置。最优选Ar2为任意取代1，4-亚苯基基团。
可存在于本发明化合物Ar2上的特别优选的任意取代基包括卤原子，特别是氟、氯或碘原子，或C1-6烷基，如甲基、乙基或异丙基，卤代C1-6烷基，特别是卤代甲基，最特别是-CF3，C1-6烷氧基，特别是甲氧基，或卤代C1-6烷氧基，特别是卤代甲氧基，最特别是-OCF3，-CN，-CO2CH3，-NO2，氨基(-NH2)，取代氨基(NR5R6)，特别是-NHCH3和-N(CH3)2和-N(R5)COCH3，特别是-NHCOCH3基团。
在式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)的一类一般优选的化合物中，RX、RY和/或RZ为任意取代烷基基团，最优选任意取代C1-8烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正庚基或正己基基团。可存在于RX、RY和/或RZ上的特别优选任意取代基包括卤原子，特别是氟或氯原子，C1-6烷氧基，特别是甲氧基，卤代C1-6烷氧基，特别是-OCF3，-CN，-CO2CH3，-NO2，取代氨基(-NR5R6)，特别是-NHCH3和-N(CH3)2和任意取代苯基，其中任意取代基如Ar2上的任意取代基所定义。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RZ为氢原子。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX为氢原子。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RZ为卤原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴原子。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RZ为基团-L1(Alk1)nR3。在该类化合物中，L1优选为共价键或-O-、-S-或-Se-原子，或-S(O)-或-N(R)-，特别是-NH-或-N(CH3)-基团。最优选的L1为-S-原子或-S(O)-基团。在该类化合物中，R3优选为氢原子或任意取代C3-10环脂族，特别是C3-7环烷基基团，最特别是任意取代环戊基、环己基或环庚基基团；或任意取代C3-10杂环脂族，特别是C3-7杂环烷基基团，最特别是任意取代哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、二噻烷基或吡唑烷基基团；或任意取代C6-12芳族基团，优选任意取代苯基或任意取代C1-9杂芳族基团，特别是任意取代一环C1-9杂芳族基团，最优选含一、二、三或四个选自氧、硫或氮原子的杂原子的5-或6-元一环杂芳族基团，特别是任意取代呋喃基、噻吩基、咪唑基，如1-甲基咪唑-2-基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基基团。存在于这类杂环脂族基团上的任意取代基包括那些当RX和RY相连形成任意取代螺连接杂环脂族基团时所描述的取代基。存在于芳族和杂芳族基团上的任意取代基包括那些上文式(2a)化合物中R16取代基相关的取代基。在优选的这类化合物在n为0。在另一优选的这类化合物中，L1为共价键，n为0。在这类优选化合物中，R3优选为上文描述的任意取代C3-10环脂族、C3-10杂环脂族、C6-12芳族或一环C1-9杂芳族基团。在进一步优选的这类化合物中，n为整数1且Alk1优选为任意取代脂族链，最优选任意取代C1-6亚烷基链，特别是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-链。在进一步优选的这类化合物中，L1为共价键，n为整数1且Alk1优选为任意取代脂族链，最优选为任意取代C1-6亚烷基链，特别是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-链。在进一步优选的这类化合物中，L1优选为上文描述的原子或基团，最特别是-S-原子，n为整数1且Alk1优选为任意取代脂族链，最优选任意取代C1-6亚烷基链，特别是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-链。在这类化合物中，R3优选为氢原子。
存在于本发明化合物中的最特别有用的RZ基团包括氢或卤原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，或上文描述的式-L1(Alk1)nR3基团，特别是上文描述的烷基基团或羟基(-OH)；C1-6烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基或异丙氧基；C3-7环烷基，特别是环戊基或环己基；C1-6烷基硫烷基，特别是甲基-、乙基-或异丙基硫烷基；C1-6烷基亚磺酰基，特别是甲基-、乙基-或异丙基亚磺酰基；C3-7杂环烷基，特别是哌啶基，最特别是哌啶-3-基，如1-甲基哌啶-3-基；或二噻烷基，特别是[1，3]二噻烷-2-基；C6-12芳基锡烷基(selenenyl)，特别是苯基锡烷基；C6-12芳基硫烷基，特别是苯基硫烷基或五氟苯基硫烷基；一环C1-9杂芳族硫烷基，特别是四唑-5-基硫烷基，最特别是1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基；或咪唑基硫烷基，特别是咪唑-2-基硫烷基，最特别是1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基；一环C1-9杂芳族，特别是吡啶基，最特别是吡啶-3-基，1-甲基吡啶翁；或吡嗪基，特别是吡嗪-2-基；或C6-12芳基C1-3烷基，特别是苄基。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX和RZ各自为氢原子。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX为氢原子且RZ为卤原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴原子，或RZ为上文定义的基团-L1(Alk1)nR3。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX和RY各自为氢原子，且RZ为卤原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴原子，或RZ为上文定义的基团-L1(Alk1)nR3。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX为氢原子且RY为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX和RZ各自为氢原子且RY为上文描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX为氢原子，RZ为卤原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴原子，或RZ为基团-L1(Alk1)nR3，特别是上文描述的基团，以及RY为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX为氢原子，且RY和RZ各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX和RY各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX和RY各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团，且RZ为氢原子。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX和RY各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团，且RZ为卤原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴原子，或RZ为上文定义的基团-L1(Alk1)nR3。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX、RY和RZ各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX和RY连接形成任意取代的螺连接环脂族基团，特别是C3-10环脂族基团，最特别是C3-8环烷基基团，特别是任意取代环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或C3-8环链烯基基团，特别是任意取代环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基集团。存在于这类螺连接环脂族基团上的特别优选的任意取代基包括卤原子，特别是氟或氯原子，C1-6烷基基团，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基，C1-6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，卤代C1-6烷氧基基团，特别是-OCF3，-CN，-CO2CH3、-NO2和取代氨基(-N(R11)2)，特别是-NHCH3和-N(CH3)2基团。在优选的这类化合物中，RZ为氢原子。在另一优选的这类化合物中，RZ为上文描述的烷基。在再一优选的这类化合物中，RZ为卤原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴原子，更特别是溴原子。在仍然再一优选的这类化合物中，RZ为上文描述的基团-L1(Alk1)nR3。
在另一类优选的式(1)、(2a)、(2b)、(2c)和(2d)化合物中，RX和RY连接形成任意取代的螺连接杂环脂族基团，特别是任意取代C3-10环脂族最特别是任意取代C3-7杂环烷基基团，特别是含一或两个-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-C(O)-杂原子或含杂原子基团的任意取代C3-7杂环烷基基团。特别优选的任意取代杂环脂族基团包括含上文描述的杂原子或含杂原子基团的任意取代5-和6-元杂环烷基基团，特别是任意取代吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1，1-二氧化物、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃-1-氧化物或四氢硫代吡喃-1，1-二氧化物基团。存在于这类螺连接杂环脂族基团上的特别优选任意取代基包括卤原子，特别是氟和氯原子，C1-6烷基，特别是甲基、乙基、丙基或异丙基，C1-6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，卤代C1 6烷氧基，特别是-OCF3，-CN，-CO2CH3、-NO2和取代氨基(-N(R11)2)，特别是-NHCH3和-N(CH3)2基团。另外，当螺连接杂环脂族基团含有氮原子时，其可被-(L6)p(Alk5)qR12取代，其中L6优选地为-C(O)-或-S(O)2-，Alk5优选地为任意取代C1-6亚烷基链，特别是-CH2-、-(CH2)2-或-CH(CH3)CH2-链，或任意取代杂C1-6亚烷基链，特别是-CH2L5-、-CH2CH2L5-、-L5CH2-或-L5CH2CH2链，其中L5为-O-或-S-原子或-NH或-N(CH3)-基团，以及R12为氢原子或任意取代苯环，其中优选的任意取代基包括上文定义的式(2b)相关的那些原子和基团。在优选的一类化合物中，RZ为氢原子。在另一类优选的化合物中，RZ为上文定义的烷基。在再一类优选的化合物中，RZ为卤原子，特别是氟、氯、溴或碘原子最特别是氯或溴原子。在仍然再一类优选化合物中，RZ为上文定义的基团-L1(Alk1)nR3。
特别有用的本发明化合物包括下列化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物：
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(2，7)萘啶-1-基氧基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[4，4-二甲基-2-(苯基锡烷基)-3-氧代-1-环丁烯基]氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-7-甲氧基-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3-{4-[(3-甲基[2.7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[2-(苯硫基)-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基]-氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-吡啶-3-基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-丙酸
(2S)-2-[(2-lodo-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-3-氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3，7，7-三氧代-7λ6-硫杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-甲基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-(2-氟-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氟-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(4，4-二甲基-2-甲基硫基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1，6-二烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-五氟苯基硫基-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-吡嗪-2-基-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(7-乙酰基-2-溴-3-氧代-7-氮杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[2-(异丙基硫基)-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-基)]氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
(2S)-2-[(2-环己基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-丙基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-丙基-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-[1，3]二硫杂-2-基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-乙基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-(2-氯-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-2-(2-甲亚磺酰基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-[4-(3-甲基-[2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-[4-(3-甲基-[2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸。
特别有用的羧酸酯包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯和叔丁酯。
本发明特别最特别有用的化合物包括下列化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物：
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[2-(苯硫基)-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基]-氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-吡啶-3-基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-2-[(2-lodo-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3，7，7-三氧代-7λ6-硫杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-甲基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-(2-氟-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氟-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(4，4-二甲基-2-甲基硫基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1，6-二烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(7-乙酰基-2-溴-3-氧代-7-氮杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-环己基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-丙基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-[1，3]二硫杂-2-基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸2-(2-氯-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸。
特别有用的羧酸酯包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯和叔丁酯。
特别有用的本发明酯前药包括下列化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物：
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸叔丁酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸环戊酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2-咪唑基-1-基-乙基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸新戊酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃-3-基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸吡啶-4-基甲酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢吡喃-4-基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-苯基}丙酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧醇-4-基甲酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸1-甲基-吡咯烷-3-基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2，3-二羟丙酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃-2-基甲酯。
本发明化合物是α4整合蛋白的有效选择性抑制剂。化合物在此情况下所起作用的能力可以简单地通过下文描述的实施例中所使用的试验而确定。
化合物可用于调节细胞附着，特别适用于预防和治疗包括炎性在内的白细胞溢出起着作用的疾病；本发明化合物延伸至这种用途，可用于制备治疗这种疾病的药物。
这种类型的疾病包括炎症性关节炎，如类风湿性关节炎、脉管炎、多种皮肌炎；多发性硬化症；同种异体移植物拒绝症；糖尿病；炎症性皮肤病，如牛皮癣或皮炎；哮喘和炎症性肠疾病。
为了预防或治疗疾病，本发明化合物可以药物组合物形式给药。根据本发明进一方面我们提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式
(1)化合物及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明药物组合物可以采用经口、经颊、非肠道、经鼻、局部或直肠给药的方式，或者采用适于吸入法或吹入法给药的方式。
对于经口给药，药物组合物可以采用如片剂、锭剂或胶囊剂形式，所述剂型可通过常规的方法制备。它们含有可药用赋形剂，如结合剂(例如预成胶的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法进行涂层。适于口服给药的液体制剂可以采用如溶液、糖浆或悬浮液形式的剂型，它们也可以是干的产品，在使用前与水或其它适宜的载体混合。液体制剂可以通过常规方法制备，它们含有可药用添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水载体或保存剂。这种制剂也可以含有适当的缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。
口服制剂也可以适当地制成控制活性化合物释放的制剂。
对于经颊给药，组合物可以以常规的方式采用片剂或锭剂剂型。
式(1)化合物可以制成适于非肠道给药的注射剂，如通过大药丸注射或输注。注射制剂可以以单位剂量形式存在，如如玻璃安瓿或多剂量容器(如玻璃小瓶)。注射制剂可采用油或水性载体的悬浮液、溶液或乳液形式，也可以含有成型剂，如悬浮剂、稳定剂、保存剂和/或分散剂。此外，活性成分可以是粉状，在使用前与载体(如不含热原的无菌水)注射剂。
除了上述制剂，也可将式(1)化合物制成储存式制剂。这类长效制剂可以通过灌输或肌肉注射给药。
对于经鼻给药或通过吸入式给药，本发明化合物可以通过使用适当的推进剂，以加压包装或喷雾器包装的气溶胶喷雾形式简便的传递，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体或气体混合物。
如果需要的话，组合物可以以包装或分送器装置形式存在，其包含一个或多个含活性成分的单元剂量。包装或分送器装置中配有服药说明书。
预防或治疗特定疾病所需的本发明化合物的量取决于所选择的化合物及待治疗患者的疾病状况。然而一般地，对于经口或经颊给药，日剂量范围为大约100ng/kg至100mg/kg，如大约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于非肠道给药，大约10ng/kg至50mg/kg体重；对于经鼻给药或吸入法给药或吹入法给药，大约0.05mg至大约1000mg，如大约0.5mg至1000mg。
本发明化合物可以通过下文描述及特别是下文实施例中的各种方法制备。在下列方法说明中，当用于式中时，除非另外说明，符号Ar1、Ar2、Alk、R1、R2、R3、L1、L2、Alk1、RX、RY、RZ和n应当理解为表示式(1)描述的相关基团。在下述反应中，保护在最终产物中必须存在的活性官能团是有必要的，如保护羟基、氨基、硫基或羧基，从而避免其在反应中不必要的参与。常规的保护基团可根据标准方法使用[参见如Green，T.W.in″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，1999]。在有些情况下，脱保护可发生在式(1)化合物合成的最后步骤中，下文描述的本发明方法应当理解为延伸至这类脱保护步骤。为了方便，下文描述的方法全部是指制备式(1)化合物，但也非常清楚，下文描述同样适用于制备式(2)化合物。
由此，根据本发明的进一步方面，其中R为-CO2H基团的式(1)化合物可通过水解式(1a)酯获得：
其中Alk表示基团：
-CH2CH(CO2Alk7)-，-CH＝CH(CO2Alk7)-，或
[其中Alk7为烷基基团，如C1-6烷基]。
根据Alk7的性质，水解反应可在环境温度至回流温度下，利用酸或碱，任意地在水合有机溶剂中进行，例如有机酸，如三氟乙酸，或无机碱，如氢氧化锂、钠或钾；所述有机溶剂如酰胺，例如取代酰胺，如二甲基甲酰胺，醚，例如环醚，如四氢呋喃或二恶烷，或醇，如甲醇。如果需要的话，可以使用这类溶剂的混合物。
根据本发明的进一步方面，式(1)化合物可通过浓缩式(3)化合物制得：
Figure A0280537500461
其中式(3)化合物在含式R1R2NH胺、式R1OH醇或式R1SH硫醇的溶液中以两种互变异构体(3a)和(3b)形式存在。
反应可在从0℃至回流温度下，于惰性溶剂或溶剂混合物中进行，所述惰性溶剂如烃类，如芳族烃，例如苯或甲苯和/或卤代烃，如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。如果需要的话，例如，当使用胺盐(R1R2NH)时，可以加入有机碱，如二异丙基乙胺。
在置换反应中，存在于中间体(3)中的任何羧酸基团或胺R1R2NH、醇R1OH或硫醇R1SH可被保护成如乙基酯。然后再通过下步水解，如上文特别描述或下文一般描述的方法，获得所需的酸。
置换反应可在上文描述的条件下，在式(4)中间体中进行。
如果需要的话，置换反应也可式在(3)中进行，R1R2NH、R1OH或R1SH通过如R、R1或R3基团与固体载体(如聚苯乙烯树脂)相连。反应之后，根据所选择的原始连接方式，所需的式(1)化合物可通过方便的方法从载体中置换出来。
利用取代、氧化、还原或裂解反应，通过一种或多种标准合成方法，由更简单的公知化合物获得式(3)中间体R1R2NH、R1OH和R1SH。特定的取代方法包括烷基化、芳基化、磺化、硝化、甲酰化和偶联方法。如果在这些化合物在存在适当的官能团，这些方法也可用于获得或改性式(1)和(2a)、(2b)、(2c)和(2d)的其它化合物。
由此，式(3)中间体可通过水解式(4)中间体获得：
其中Ra表示C1-6烷基基团或甲硅烷基基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基基团。
水解反应可以在大约环境温度至80℃下，在任意存在水的有机溶剂条件下，利用酸，如无机酸(如盐酸)而进行，所述有机溶剂如醚，例如二乙基醚，或醇，例如乙醇。
式(4)中间体可通过将式(5)中间体：
与式(6)酮烯：
Figure A0280537500472
环加成获得，所述环加成反应就地由式(7)酰氯进行：
反应任意在有机溶剂(如醚，例如二乙基醚或二异丙基醚)中，在存在有机碱条件下进行，所述有机碱如胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或环胺，例如吡啶或N-甲基吗啉。
式(7)酰氯可通过生成酰氯的简便方法由对应的酸获得，例如在本领域公知标准条件下，与亚硫酰氯或草酰氯反应。
其中RZ为如卤原子的式(1a)化合物可以由RZ为氢原子的式(1a)化合物与卤素源反应获得，所述卤素源如卤代琥珀酰亚胺，例如琥珀酰亚胺氯或琥珀酰亚胺溴。反应可在0℃至30℃下，在溶剂(如醚，例如环醚，如四氢呋喃)中进行。当使用溴为卤素源时，反应可任意地在存在加成碱(如胺，例如三乙胺)条件下进行。
其中RZ为基团-L1(Alk1)n(R3)v(其中L1为如Se、S、O或N(R8))的式(1a)化合物可通过式HL1(Alk1)n(R3)v中间体与其中RZ为氢原子的式(1a)化合物反应制得。反应在大约室温下，在任意存在碱(如胺，例如三乙胺)条件下，于有机溶剂(如醚，例如环醚，如四氢呋喃)中进行。
中间体(4)也可通过本领域公知的方法(MacDougall，J.M.et al，J.Org.Chem，64 5979-83(1999)；Hergueta，R.A.，J.Org.Chem.，64，5979-83，(1999)；Heileman，M.J.et al，J.Am.Chem.Soc.120，3801-2，(1998)；Yamamoto，Y.et al，J.Org.Chem，62，1292-8(1997)；Zhag，D.et al，J.Org.Chem.61，2594-5(1996)；Petasis，N.A.et al，Synlett，155-6(1996)；Petasis，N.A.et al，Tetrahedron Lett.，36，6001-4，(1995)；Turnbull，P.etal，J.Org.Chem 60，644-9(1995)；Yerxa，B.R.et al，Tetrahedron，50，6173-80(1994)；Ezcurra，J.E.et al，Tetrahedron Lett，34，6177-80，(1993)；Ohno，M.et al，Tetrahedron Lett.，34，4807-10，(1993)；Yerxa，B.R.et al，Tetrahedron Lett.33，7811-14(1992)；Xu，S.L.et al，J.Org.Chem，57，326-8(1992)and Kravs，J.L.et al，Tetrahedron Lett.28，1765-8(1987))，由方形酸衍生获得。
本发明另外的化合物和中间体可通过烷基化、酰化或杂芳基化制得。例如，含-L1H或-L2H基团(其中L1和L2各自为连接原子或基团)的化合物可分别利用偶合剂R3(Alk1)nX1或Ar1X1处理，其中X1为离去原子或基团，如卤原子，例如氟、溴、碘或氯，或磺酰氧基基团，如烷基磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基，或芳基磺酰氧基，如对甲苯磺酰氧基基团。
反应可在双极性非质子溶剂下，如酰胺，例如取代酰胺，如二甲基甲酰胺，或醚，如环醚，例如四氢呋喃，在存在碱的条件下进行，如碳酸盐，例如碳酸铯或钾，烷氧基，例如叔丁氧基钾，或氢化物，例如氢化钠，或有机胺，如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，或环胺，如N-甲基吗啉或吡啶。
式Ar1X1化合物可在高温(如110℃)下由式Ar1OH醇与卤化剂反应制得，所述卤化剂如氧卤化磷，例如氧氯化磷。
其中如Ar1表示2，6-萘啶的式Ar1OH中间体醇可通过本领技术人员公知的方法(如Sakamoto，T.et al[Chem.Pharm.Bull.33，626-633，(1985)])制得。
另外，其中Ar1表示2，6-萘啶的式Ar1X1烷基化试剂可通过2，6-萘啶N-氧化物或N，N′-二氧化物与卤化剂(如氧卤化磷，例如氧氯化磷)反应分别得到1-卤代或1，5-二卤代2，6-萘啶。在1，5-二卤代-2，6-萘啶情况下，各个卤原子可通过上文描述的特定方法，由如HL2Ar2AlkN(R2)H或HL3(Alk2)tL4(R4)u试剂独立地取代。
2，6-萘啶N-氧化物和N，N′-二氧化物可通过下文描述的合成N-氧化物的-般方法(Numata，A.et al(Synthesis，1999，306-311))，由对应的2，6-萘啶生成。
其中Ar1表示2，6-萘啶的进一步的式Ar1X1烷基化试剂可通过下述方法制得：Giacomello G.et al[Tetrahedron Letters，1117-1121(1965)]，Tan，R.and Taurins，A.[Tetrahedron Lett.，2737-2744，(1965)]，Ames，D.E.and Dodds，W.D.[J.Chem.Soc.Perkin 1，705-710(1972)]and Alhaique，F.et al[TetrahedronLett.，173-174(1975)]。
其中Ar1表示任意取代2，7-萘啶-1-基基团的式Ar1OH中间体醇可通过本领域公知的方法制得，如Sakamoto，T.et al[Chem.Pharm.Bull.33，626-633，(1985)]or Baldwin，J，J.et al[J.Org.Chem，43，4878-4880，(1978)]。由此，例如，可改进Baldwin方法，如流程1制备式Ar1OH中间体3-取代2，7-萘啶-1-基基团。
在高温(如140-150℃)下，在双极性溶剂中，如酰胺，例如取代酰胺，如二甲基甲酰胺，式(8)任意取代4-甲基-3-氰基吡啶与N，N-二甲基甲酰胺二-C1-6烷基乙缩醛，如N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛反应，根据基团R16的性质，得到式(9)或(10)或其混合物。
流程1
在大约环境温度至50℃温度下，在任意存在水的条件下，于有机溶剂中，如有机酸，如乙酸，利用酸处理，如无机酸，例如盐酸或氢溴酸，或酸气，如氯化氢，将式(9)或(10)化合物环化成式(11)3-取代2，7-萘啶-1-基醇。
另外，其中Ar1表示任意取代2，7-萘啶-1-基基团的式Ar1X1烷基化试剂可通过将2，7-萘啶N-氧化物或N，N′-二氧化物与卤化剂(如氧卤化磷，例如氧氯化磷)反应，分别得到1-卤代或1，6-二卤代-和/或-1，8-二卤代-2，7-萘啶而制得。在1，6-二卤代-和/或-1，8-二卤代-2，6-萘啶情况下，各个卤原子可通过上文描述的特定方法，由如HL2Ar2AlkN(R2)H或HL3(Alk2)tL4(R4)u试剂独立地取代。
2，7-萘啶N-氧化物或N，N′-二氧化物可通过下文描述的合成N-氧化物一般方法制得，或者它们可通过Numata，A.et al(Synthesis，1999，306-311)描述的方法合成。
其中如Ar1表示2，7-萘啶-1-基的另外的式Ar1X1烷基化试剂可通过下述方法制得：Wenkert E.et al J.Am.Chem.Soc.89，6741-5(1967)，and Aust.J.Chem.433(1972)，and Sheffield D.J.J.Chem.Soc.Perkin.Trans I，2506(1972)。
其中Ar1表示3-取代异喹啉-1-基基团的式Ar1OH中间体醇可通过本领域技术人员公知的方法制得，如Wu M.-J.et at Tetrahedron，55，13193-200(1999)，Hiebl J.et at Tetrahedron Lett.40，7935-8(1999)，Nagarajan A.et al Indian J.Chem.，Sect.B，28B，67-78(1989)，Brun E.M.et at Synlett，7，1088-90(1999)and Brun，E.M.et al Synthesis，273-280(2000)描述的方法。
其中如Ar1表示异喹啉-1-基基团的另外式Ar1X1烷基化试剂可通过Falk H.et at Monatsch.Chem.25，325-33(1994)，and Deady，L.W.et at Aust.J.Chem 42，1029-34(1989)描述的方法制得。
在另外的实施例中，式R1R2NH中间体可在上文描述的反应条件下，式Ar1L2H化合物与式X1Ar2AlkN(R2)H化合物反应获得。
其中如Ar1表示的2，6-萘啶且L2为-N(R8)-基团的式Ar1L2NH中间体可通过Alhaique，F.et at(ibid and Gazz.Chim.Ital.1975，105，1001-1009)描述的方法，由4-氰基-3-氰基甲基吡啶制得，或通过Molina，P.at al(Tetrahedron 1992，48，4601-4616)描述的方法，由3-甲酰基吡啶制得。
其中如Ar1表示2，7-萘啶-1-基基团且L2为-N(R8)-基团的式Ar1L2H化合物可通过Molina，P.et al Tetrahedron，48，4601-4616，(1992)描述的方法，由4-甲酰基吡啶制得，或通过U.S.Pat.No.3,938,367描述的方法制得。
其中Ar1表示3-取代异喹啉-1-基基团且L2为-N(R8)-基团的式Ar1L2H化合物可通过Bordner，J.et al J.Med.Chem.31，1036-9(1988)，Tovar J.D.et al J.Org.Chem.，64，6499-6504(1999)，Karser E.M.et al Synthesis，11，805-6(1974)，和Molino，Pet al J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1727-31(1990)描述的方法制得。
在另一个实施例中，含-L1H或-L2H或上文定义基团的化合物可通过酰化反应或硫代酰化反应官能化，如与上文描述但其中X1被-C(O)X2、-C(S)X2、-N(R8)COX2或-N(R8)C(S)X2(其中X2为离去原子或上文描述的X1基团)置换的一个烷基化试剂反应。该反应在如环境温度下，于溶剂中，如卤代烃，例如二氯甲烷或四氯化碳，或酰胺，如二甲基甲酰胺，在存在碱的条件下进行，如氢化物，例如氢化钠，或胺，如三乙胺或N-甲基吗啉。另外，酰化反应可在相同条件下，在存在缩合试剂(如二酰亚胺，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺或N，N′-二环己基碳化二亚胺)中，有利地在存在催化剂(如N-羟基化合物，例如N-羟基三唑，如1-羟基苯并三唑)下进行。此外，在所需的酰化反应之前，可将酸与氯甲酸酯反应，如与氯甲酸乙酯反应。
在进一步的实施例中，化合物可通过磺化含-OH基团的化合物制得。所述磺化反应下述条件下与一种上述烷基化试剂(但其中X1被-S(O)Hal或-SO2Hal置换，其中Hal为卤原子，如氯原子)反应而进行：反应温度为如环境温度；反应溶剂为如酰胺，例如取代酰胺，如二甲基甲酰胺；存在碱，如无机碱，例如氢化钠。
在另一实施例中，含上文定义的-L1H或-L2H的化合物可在存在膦(如三苯基膦)和活化剂(如二乙基、二异丙基-或二甲基偶氮二羧酸酯)条件下，于溶剂(如四氢呋喃)中与上文描述的烷基化试剂(但其中X1被-OH基团置换)进行偶合反应。
在进一步的实施例中，根据R5、R11和Alk7的性质，可通过酸或碱催化水解，将化合物的酯基团-CO2R5、-CO2R11或-CO2Alk7可转变成相应的酸[-CO2H]。酸或碱催化水解可通过利用于水溶剂中的有机或无机酸(如三氟乙酸)或于溶剂(如二恶烷)中的无机酸或于水合醇(如水合甲醇)中碱金属氢氧化物(如氢氧化锂)处理获得。
在另外的实施例中，通过在低温(如大约-78℃)下，在溶剂(如卤化烃，例如二氯甲烷)中，与三溴化硼反应，将式(1)化合物中的-OR5或-OR14基团[其中R5或R14各自表示烷基基团，如甲基基团]裂解成对应的醇-OH。
在大约环境温度至回流温度下，在存在甲酸铵、环己二烯或氢的条件下，于溶剂(如乙醇)中，利用金属催化剂(如Pd/C)，氢化相应的-OCH2R14基团，可以获得醇[-OH]基团。在另一实施例中，在溶剂(如甲醇)中，利用复合金属氢化物(如氢化铝锂或硼氢化钠)还原相应的酯[CO2Alk7或CO2R5]或醛[-CHO]，可生成-OH基团。
在另一实施例中，在存在膦(如三苯基膦)或活化剂(如二乙基-、二异丙基-或二甲基偶二氮羧酸酯)条件下，于溶剂(如四氢呋喃)中，利用试剂R5OH或R14OH偶合，可将化合物中的醇-OH基团转变成对应的-OR5或-OR14基团。
在另一个实施例中，在高温(例如回流温度)下，在存在有机碱(如吡啶)条件下，将对应的胺(-NH2)与磺酰胺R3NHSO2NH2或Ar1NHSO2NH2反应，可获得化合物中的氨基磺酰基氨基[-NHSO2NHR3或-NHSO2NHAr1]基团。
在另一个实施例中，在高温(如回流温度)下，于无水溶剂(如环醚，例如四氢呋喃)中，利用硫烷化试剂(如Lawesson试剂)处理含-NHCOAr1、-CONHAr1、-NHCOR3或-CONHR3基团的对应化合物，可以制得含-NHCSAr1、-CSNHAr1、-NHCSR3或-CSNHR3的化合物。
在进一步的实施例中，在大约环境温度下，于溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷；酮，如丙酮；或醇，如乙醇)中，使用醛和硼氢化物(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，通过还原烷基化方法使氨基(-NH2)烷基化；如果需要的话，反应可在存在酸(如乙酸)条件下进行。
在进一步的实施例中，在环境温度下，于溶剂(如醇，例如乙醇)中，将对应的酰亚胺与肼进行水解反应，可获得式(1)化合物中的氨基[-NH2]基团。
在另一个实施例中，可将硝基[-NO2]基团还原成氨基[-NH2]，例如在溶剂(如醚，例如四氢呋喃，或醇，例如甲醇)中，在存在金属催化剂(如Pd/C)条件下，通过利用如氢进行催化氢化反应；或者在存在酸(如盐酸)条件下，利用如金属(例如锡或铁)，通过进行化学还原反应。
任意在低温(-78℃)下，于溶剂(如四氢呋喃)中，利用碱(如锂碱，例如正丁基锂或叔丁基锂)，使化合物中的芳族卤素进行卤酸与金属的交换；然后利用亲电子试剂骤冷，引入所需的取代基，例如利用二甲基甲酰胺作为亲电子试剂，可引入甲酰基基团；利用二甲基二硫化物作为亲电子试剂，可引入硫代甲基基团。
在另一个实施例中，例如如果在L1或L2基团中存在硫原子，化合物中的硫原子可在大约环境温度下，于惰性溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷)中，利用氧化剂(如过氧酸，例如3-氯过氧苯甲酸)氧化成对应的亚砜或砜。
在另一个实施例中，利用一般文献(Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Volumes 1-15 and Supplementals(Elsevier SciencePublishers，1989)，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，Volumes 1-19(John Wiley and Sons，1999)，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Ed.Katritzky et al，Volumes 1-8，1984 and Volumes 1-11，1994(Pergamon)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Ed.Katritzky et al，Volumes 1-7，1995(Pergamon)，ComprehensiveOrganic Synthesis，Ed.Trost and Flemming，Volumes 1-9，(Pergamon，1991)，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，Ed.Paquette，Volumes 1-8(John Wiley and Sons，1995)，Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)and March′s Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，1992))中的这类公知且常用的Pd媒介反应条件，可将式Ar1X1(其中X1为卤原子，如氯、溴或碘原子)化合物可转变成下述化合物Ar1CO2R20(其中R20为任意取代烷基、芳基或杂芳基基团)、Ar1CHO、Ar1CHCHR20、ArCCR20、Ar1N(R20)H、Ar1N(R20)2，用于式Ar1L2Ar2AlkN(R2)H实施例化合物的合成中。
在高温(70℃至80℃)下，在存在酸(如乙酸)的条件下，利用氧化剂(如过氧化氢)，通过如氧化对应的氮碱，可制得式(1)化合物的N-氧化物；或者在环境温度下，在溶剂(如二氯甲烷)中，与过酸(如过乙酸)反应制得。
利用成常规的方法，在适当的溶剂或溶剂混合物(如醚，例如二乙基醚；或醇，例如乙醇)中，将式(1)化合物与适当的碱反应，可以制得式(1)化合物的盐。
如果需要获得式(1)化合物的特定对映体，可利用拆分对映体任何常规方法，由相应的对映体混合物制得。
由此，例如，非对映体衍生物(如盐)可通过将式(1)对映体混合物(如外消旋物)与适当的手性化合物(如手性碱)反应制得。然后通过简便的方法(如重结晶)分离非对映体；如果非对映体为盐，通过如利用酸处理，回收所需的对映体。
在另一拆分方法中，式(1)外消旋物可通过利用手性高性能液相色谱法分离。另外，如果需要的话，可利用适当的手性中间体由上述一种方法获得特定的对映体。另外，通过进行对映体特殊酶生物转化法(如利用酯酶进行酯水解)，然后从未反应的酯对映体中仅纯化出纯对映体水解酸，制得特定的对映体。
如果需要获得本发明特定的几何异构体，对于中间体或最终产物，可也可使用色谱纯化、重结晶及其它常规分离方法。
下列实施例揭示了本发明。所有温度均为℃。本发明使用了下列缩略语：
NMM-N-甲基吗啉；
EtOAc-乙酸乙酯；
MeOH-甲醇；
BOC-丁氧基羰基；
DCM-二氯甲烷；
AcOH-乙酸；
DIPEA-二异丙基乙胺；
EtOH-乙醇；
Pyr-吡啶；
Ar-芳基；
DMSO-二甲亚砜；
iPr-异丙基；
Et2O-二乙醚；
Me-甲基；
THF-四氢呋喃；
DMF-N，N-二甲基甲酰胺；
FMOC-9-fluorenyl甲氧基羰基；
DBU-1，8-二偶氮二环[5，4-0]十一-7-烯；
DMAP-4-(二甲氨基)吡啶；
HOBT-1-羟基苯并三唑。
所有NMR数据均在300MHz或400MHz处获得。
所有中间体和实施例均借助于Beilstein Autonom(得于MDLInformation Systems GmbH，Therdor-Heuss-Allee 108D 60486，Frankfurt，Germany)命名；除了丙酸酯(propanoate)是通过IUPAC命名法命名的，而不是俗名(propionate)命名的，以及使用异烟酰基(俗名)替代吡啶-4-羰基。
中间体1
(+/-)3-乙氧基-4-甲基-4-丙基-2-环丁烯-1-酮
利用Wasserman，H.H.et al方法[J.Org.Chem，38，1451-1455，(1973)]的改进方法制备标题化合物：在室温下，在搅拌条件下，向2-甲基戊酰氯(3.91ml)和乙基乙炔基醚(5g，40％己烷溶液，28.6mmol)的Et2O(35ml)溶液中加入三乙胺(9.9ml)，在冷却和过滤至前搅拌72小时。真空浓缩滤液色谱纯化(SiO2；己烷80∶EtOAc 20)残留油状物，得到标题化合物(3.71g，17.9mmol，77％)，为无色油状物。
                          δH(CDCl3，300K)，4.84(1H，s)，4.24-3.98(2H，m)，2.04(3H，s)，1.56-1.43(4H，m)，1.30-1.26(3H，m)，0.91(3H，t， J7.3Hz)， m/ z(ES+，70V)178.1(MH+).
中间体2
(+/-)3-羟基-4-甲基-4-丙基-2-环丁烯-1-酮
在室温下剧烈搅拌中间体1(1g，59.5mmol)和浓盐酸(2ml)48小时。过滤所得浆状物，利用水(3×10ml)洗涤残留物，真空干燥，得到标题化合物(620mg，44.2mmol，74％)，为灰白色粉末。
       δH(CDCl3，300K)3.79(2H，s)，1.59-1.53(2H，m)，1.41-1.27(2H，m)，1.18(3H，s)，0.85(3H，t， J 7.3Hz). m/ z(ES+，70V)140.9(MH+).
中间体3
3-乙氧基-4，4-二丙基-环丁烯-1-酮
利用Wasserman，H.H.et al方法[J.Org.Chem，38，1451-1455，(1973)]的改进方法制备标题化合物：在室温下将三乙胺(29ml)滴加到充分搅拌的二正丙基乙酰氯(13.9g，85.8mmol)和乙基乙炔基醚(15g，40％己烷溶液，85.7mmol)的甲苯(120ml)溶液中。将反应温热至60℃，在冷却和过滤之前搅拌48小时。真空浓缩滤液，色谱纯化(SiO2；己烷80∶EtOAc 20)残留的油状物，得到标题化合物(11.2g，57.1mmol，67％)，为褐色油状物。
                                            δH(CDCl3，300K)5.02(1H，s)，4.32(2H，q， J 7.1Hz)，1.69-1.61(4H，m)，1.45-1.40(4H，m)，1.02(6H，t， J 7.3Hz). m/ z(ES+，70V)197.1(MH+).
中间体4
3-羟基-4，4-二丙基-2-环丁烯-1-酮
在65℃下剧烈搅拌中间体3(10.2mmol)和6M盐酸(10ml)72小时。利用DCM(30ml)和蒸馏水(30ml)稀释所得浆状物，利用DCM(3×10ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的滤液，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.49g，8.87mmol，87％)，为浅黄色油状物，结晶静置该产物。
中间体5
3-乙氧基-2-己基-4，4-二甲基-2-环丁烯-1-酮
利用Wasserman，H.H.et al方法[J.Org.Chem，38，1451-1455，(1973)]的改进方法制备标题化合物：在室温下将三乙胺(22ml)滴加到充分搅拌的异丁酰氯(7.3g，69mmol)和1-乙氧基-1-辛炔[根据Kocienski，P.et al Tetrahedron Lett.1833，30，(1989)的方法制备](6.5g，63mmol)的二乙基醚(100ml)溶液中，在冷却和过滤之前搅拌96小时。真空浓缩滤液，色谱纯化(SiO2；己烷80∶EtOAc 20)残留的油状物，得到标题化合物(8.6g，38mmol，61％)。
                                                 δH(CDCl3，300K)4.34(2H，d，J 7.1Hz)，2.05(2H，dd， J 5.6Hz，7.3Hz)，1.44(3H，t， J 7.1Hz)，1.27-1.12(8H，m)，1.23(6H，s)，0.89(3H，t， J 2.7Hz). m/ z(ES+，70V)225.0(MH+).
中间体6
2-己基-3-羟基-4，4-二甲基-2-环丁烯-1-酮
在100℃下剧烈搅拌中间体5(7.6g，34.0mmol)和6M盐酸(10ml)18小时。利用DCM(30ml)和蒸馏水(30ml)稀释所得浆状物，利用DCM(3×10ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的滤液，过滤并真空浓缩。利用己烷研磨残留物，过滤得到标题化合物(6.5g，33.0mmol，98％)，为灰白色粉末。
                                                   δH(CDCl3，300K)2.01(2H，t， J 7.0Hz)，1.49-1.44(2H，m)，1.34-1.19(14H，m)，0.89-0.84(3H，m). m/ z(ES+，70V)19
中间体7
(+/-)4-苄基-3-乙氧基-4-甲基-2-环丁烯-1-酮
利用Wasserman，H.H.et al方法[J.Org.Chem，38，1451-1455，(1973)]的改进方法制备标题化合物：将三乙胺(20ml)滴加到含α-甲基四氢肉桂酰氯(5g，27.5mmol)和乙基乙炔基醚(6g，40％己烷溶液，85.7mmol)的搅拌溶液中，将所得浆状物加热至35℃3天。然后过滤粗反应混合物，真空浓缩残留物。色谱纯化(SiO2；EtOAc 20∶己烷80)残留的油状物，得到标题化合物(4.91g，86％)，为浅褐色油状物。
                                                          δ□H(CDCl3，300K)7.19-7.05(5H，m)，4.56(1H，s)，4.09-4.00(1H，m)，3.97-3.89(1H，m)，2.86(1H，d， J 14.0Hz)，2.86(1H，d， J 14.0Hz)，1.30(3H，t， J7.1Hz)，1.24(3H，s). m/ z(ES+，70V)216.9(MH+).
中间体8
(+/-)4-苄基-3-羟基-4-甲基-2-环丁烯-1-酮
在室温下搅拌中间体7(4.5g，20.9mmol)和盐酸(6M，10ml)48小时。过滤所得浆状物并利用水(3×15ml)洗涤残留物，得到标题化合物(3.92g，20.8mmol，99％)，为浅褐色粉末。
                                     δH(CDCl3，300K)7.03-6.83(5H，m)，4.24(1H，s)，2.52(2H，s)，0.94(3H，s). m/ z(ES+，70V)189.1(MH+).
中间体9
3-氰基-4-(2-(N，N-二甲氨基)乙烯-1-基)吡啶
在140℃下，于N2下搅拌4-甲基-3-氰基吡啶[根据参考文献J.Prakt.Chem.338，663(1996)制得](8.0g，67.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(11.0g，74.8mmol)的无水DMF(50ml)溶液2天。加入另外的N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(5g)，在140℃下搅拌4小时。真空除去挥发性物质，将获得的深色油状物分配在EtOAc(300ml)和水(50ml)之间。分相，利用EtOAc(3×100ml)再萃取水层。利用盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，利用活性木炭处理，过滤并真空蒸发，得到基本上纯的标题化合物(10.1g，85％)，为暗桔黄色固体。
  δH(CDCl3)8.49(1H，s)，8.25(1h，d， J 5.9Hz)，7.29(1H，d，J 13.2Hz)，7.09(1H，d， J 5.9Hz)，5.25(1H，d， J 13.2Hz)和2.99(6H，s)；m/ z(ES+，70V)174(MH+).
中间体10
1-羟基-2，7-萘啶盐酸盐
将HCl气体通入中间体9(6.2g，3.58mmol)的冰醋酸(50ml)和水(0.64ml，3.55mmol)的搅拌溶液1～2分钟。在40℃下，于塞封的烧瓶中搅拌反应混合物18小时。真空除去挥发性物质，得到深色残留物，利用水(3×20ml)处理，再进行真空蒸发。利用40ml温乙醇处理和的的深色半固体，冰冷却，通过过滤收集未溶解的固体，得到标题化合物(5.2g，80％)，为绿色固体。
                          δH(DMSO-d6)12.5(1H，brs)，9.38(1H，s)，8.84(1H，d， J 7.0Hz)，8.15(1H，d， J 7.0Hz)，7.89(1H，br dd， J 7.0，5.0Hz)和6.85(1H，d， J 7.0Hz)； m/ z(ES+，70V)，147(MH+).
中间体11
1-氯-2，7-萘啶
在110℃下，利用磷酰氯(75ml)搅拌中间体10(5.2g，28.5mmol)24小时。真空除去挥发性物质，得到深色油状物，将其注入到冰浴冷却的饱和水合NaHCO3(100ml，含20g固体NaHCO3)和EtOAc(100ml)混合物中。彻底混合后，分相，利用EtOAc(2×75ml)再萃取水层。利用盐水(15m)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到标题化合物(4.0g，85％)，为黄色固体。
                                                           δH(CDCl3)9.45(1H，s)，8.81(1H，d， J 5.7Hz)，8.47(1H，d， J 5.7Hz)，7.66(1H，d， J 5.7Hz)和7.60(1H，d， J 5.7Hz)； m/ z(ES+，70V)165和167(MH+).
中间体12
(2S)-2-氨基-3-[4-(2，7-萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
在120℃下，于N2下搅拌(S)-3-[4-氨基苯基]-2-[叔丁氧基羰基氨基]丙酸乙酯(638mg，2.07mmol)和中间体11(310mg，1.88mmol)的乙氧基乙醇(2ml)溶液15分钟。真空除去挥发性物质，将深色残留物分配在EtOAc(70ml)和饱和水合NaHCO3(10ml)之间。分相，利用EtOAc(2×30ml)再萃取水层。利用盐水(10m)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到深色泡沫状物。色谱纯化(SiO2；5至10％MeOE/DCM)，得到(S)-3-[4-(2，7-萘啶-1-基氨基)苯基]-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙酯和一些标题化合物(730mg))的混合物。在室温下，利用三氟乙酸(5ml)和DCM(5ml)的溶液处理该混合物1小时。真空除去挥发性物质，将残留物分配在EtOAc(75ml)和饱和水合NaHCO3(20ml)之间。分相，利用EtOAc(3×30ml)再萃取水层。利用盐水(10m)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到桔黄色固体，色谱纯化(SiO2；10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(420mg，两步60％)，为麦秆色固体。
        δH(CDCl3)10.70(1H，s)，10.31(1H，s)，9.44(1H，d， J 5.6Hz)，8.94(1H，d， J 5.6Hz)，8.55(1H，d， J 7.3Hz)，8.54(2H，d， J 8.5Hz)，8.46(1H，d， J 5.6Hz)，7.94(2H，d， J 8.5Hz)，4.84(2H，q， J 7.1Hz)，4.35(1H，t， J6.6Hz)，4.10(2H，brs)，3.64(1H，dd， J 13.5，6.4Hz)，3.56(1H，dd， J 13.5，7.0Hz)和1.95(3H，t， J 7.1Hz)； m/ z(ES+，70V)337(MH+).
中间体13
(2S)-2-氨基3-[4-(2，7-萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
在室温下搅拌于无水DMF(10ml)中的N-(BOC)-(S)-酪氨酸甲酯(1.71g，5.80mmol)、碳酸钾(0.80g，5.80mmol)和中间体11(1.0g，6.08mmol)的混合物18小时，再在40℃下搅拌18小时。真空除去DMF，将残留物分配在EtOAc(80ml)和10％水合Na2CO3(20ml)之间。分相，再利用EtOAc(2×20ml)萃取水层。利用盐水(10m)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到新的无色油状物。色谱纯化(硅石；2.5％MeOH/DCM)，得到合理的纯N-叔丁氧基羰基保护的标题化合物(1.75g，71％)。将该物质溶解在EtOAc(40ml)中，将HCl气体通入搅拌溶液1分钟，然后在搅拌混合物0.5小时。真空除去挥发性物质，得到黄色固体，将其分配在EtOAc(80ml)和饱和水合NaHCO3(20ml)之间。分相，再利用EtOAc(2×20ml)萃取水层。利用盐水(10m)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。色谱纯化(SiO2；5％MeOH/DCM)所得油状物，得到标题化合物(0.83g，62％)，为近乎无色油状物。
                                          δH(CDCl3)9.77(1H，s)，8.75(1H，d， J 5.8Hz)，8.10(1H，d， J 5.8Hz)，7.58(1H，d， J 5.8Hz)，7.29(2H，d， J 8.4Hz)，7.25(1H，d， J 5.9Hz)，7.21(2H，d， J 8.4Hz)，3.80-3.70(1H，不可见m)，3.72(3H，s)，3.15(1H，dd， J 13.6，5.1Hz)，2.88(1H，dd，J 13.6，8.0Hz)和0.78(2H，brs)； m/ z(ES+，70V)324(MH+).
中间体14
4-丙酮基-3-氰基吡啶
在130℃下搅拌4-甲基-3-氰基吡啶(4g，33.9mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(5.4g，40.6mmol)的无水DMF(20ml)溶液7小时真空除去挥发性物质，得到深色油状物，静置固化。色谱纯化(SiO2；50％EtOAc/己烷-100％EtOAc)该物质，得到标题化合物(3.73g，69％)，为浅黄色固体。
                      δH(CDCl3)8.87(1H，s)，8.74(1H，d， J5.2Hz)，7.28(1H，d， J 5，2Hz)，4.00(2H，s)和2.36(3H，s)； m/ z(ES+，70V)161(MH+).
中间体15
1-羟基-3-甲基-2，7-萘啶盐酸盐
将HCl气体通入中间体14(3.73g，23.3mmol)的冰醋酸(40ml)搅拌溶液中数分钟。用塞子将烧瓶封口，在环境温度下搅拌反应18小时。真空除去挥发性物质，得到麦秆色固体。利用水(每份30ml)处理两次，再真空蒸发至干，得到标题化合物(含有25％未确定的副产物杂质)(4.1g)，为无色固体。该产物无需纯化即可使用。
                                                    δH(DMSO-d6)12.46(1H，brs)，9.32(1H，s)，8.71(1H，d， J 6.5Hz)，7.98(1H，d， J6.5Hz)，6.67(1H，s)和2.38(3H，s)； m/ z(ES+，70V)161(MH+).
中间体16
1-氯-3-甲基-2，7-萘啶
在130℃下，利用磷酰氯(50ml)处理中间体15(4.1g)3小时，得到深色溶液。真空除去挥发性物质，利用Et2O(100ml)萃取所得深色油状物。在打漩和冰浴冷却条件下，将饱和NaHCO3(冰冷；含10g另外的固体NaHCO3)注入(小心！)该粗产物中。在彻底摇晃后，加入另外的Et2O(80ml)，再摇晃混合物，分相。利用Et2O(2×80ml)再萃取水层，利用盐水(20ml)洗涤合并的乙醚萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到桔黄色固体(3.6g)。色谱纯化(硅石；70％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，得到极性更强的副产物(3-甲基-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮，0.7g)和白色标题化合物(2.82g，79％，由中间体14)。
  δH(CDCl3)9.66(1H，s)，8.73(1H，d， J 5.8Hz)，7.56(1H，d， J 5.8Hz)，7.40(1H，s)和2，69(3H，s)； m/ z(ES+，70V)179和181(MH+).
中间体17
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[(3-甲基[2，7-萘啶- 1-基氨基]苯基}丙酸乙酯盐酸盐
将乙酰氯(55mg，50ml，0.70mmol)加入到纯乙醇(25ml)中，搅拌1分钟。加入中间体16(2.50g，14.0mmol)和(S)-3-[4-氨基苯基]-2-{叔丁氧基羰基]丙酸乙酯(4.31g，14.0mmol)，在60℃下搅拌反应混合物2.75小时。真空除去挥发性物质，得到桔黄色固体。利用EtOAc(～25ml)处理该固体，温热，再冷却，过滤收集该沉淀，利用Et2O洗涤，得到标题化合物(4.96g，73％)，为黄色固体。
δH(CDCl3)10.44(1H，brs)，10.33(1H，brs)，8.60(1H，d， J 6.5Hz)，8.00(1H，d， J 6.5Hz)，7.85(2H，d， J 8.5Hz)，7.28(1H，d， J 8.0Hz)，7.23(2H，d， J 8.5Hz)，7.16(1H，s)，4.19-4.01(1H，m)，4.08(2H，q， J 7.0Hz)，2.97(1H，dd， J 13.8，5.4Hz)，2.86(1H，dd， J 13.8，10.0Hz)，2.50(3H，s)，1.34(9H，s)和1.15(3H，t， J 7.0Hz)； m/ z(ES+，70V)451(MH+).
中间体18
(2S)-2-氨基-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氨基]苯基}丙 酸乙酯
将HCl气体通入中间体17(4.95g，10.2mmol)的搅拌溶液中1～2分钟。在环境温下搅拌30分钟后，真空除去挥发性物质，得到黄色粉末。利用饱和水合NaHCO3(30ml)处理该产物，然后利用EtOAc(100ml，和3×50ml)萃取。利用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到黄色固体标题化合物(3.56，100％)。
                                          δH(CDCl3)9.25(1H，s)，8.50(1H，d， J 5.6Hz)，7.66(2H，d， J 8.4Hz)，7.35(1H，d， J 5.6Hz)，7.34(1H，隐藏s)，7.14(2H，d， J 8.4Hz)，6.81(1H，s)，4.12(2H，q， J 7.2Hz)，3.65(1H，dd， J 7.8，5.2Hz)，3.02(1H，dd， J 13.7，5.2Hz)，2.80(1H，dd， J13.7，7.8Hz)，2.48(3H，s)，1.56(2H，br s)和1.21(3H，t， J 7.2Hz)； m/ z(ES+，70V)351(MH+).
中间体19
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{(4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸乙酯
在室温下搅拌于无水DMF(60ml)中的N-丁氧基羰基-(S)-酪氨酸乙酯(14.5g，46.9mmol)、碳酸铯(14.05g，43.1mmol)和中间体9(7.0g，39.2mmo1)的混合物48小时。利用Et2O(150ml)稀释反应并过滤。在高真空条件下蒸发滤液，色谱纯化(SiO2；40％-60％EtOAc/己烷)残留物，得到标题化合物(16.2g，77％)，为粘性麦秆色油状物。
                                                         δH(CDCl3)9.56(1H，s)，8.58(1H，d， J 5.8Hz)，7.39(1H，d， J 5.8Hz)，7.15-7.10(4H，m)，7.00(1H，s)，4.99-4.91(1H，m)，4.54-4.46(1H，m)，4.09(2H，q， J7.1Hz)，3.10-2.99(2H，m)，2.36(3H，s)，1.34(9H，s)和1.15(3H，t， J7.1Hz)； m/ z(ES+，70V)452(MH+).
中间体20
(2S)-2-氨基-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙 酸乙酯
将HCl气体通入中间体19(16g)的EtOAc(300ml)搅拌溶液中，直至生成持久稳定的白色沉淀(2分钟)。在搅拌0.5小时之后，真空除去挥发性物质。将所得固体分配在EtOAc(250ml)与饱和水合NaHCO3(80ml加上5g固体NaHCO3)。分相并利用EtOAc(5×50ml)再萃取水层。利用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到油状物。色谱纯化(SiO2；100％EtOAC-10％EtOH/EtOAc)，得到标题化合物(11.1g，89％)，为粘性油状物。
            δH(CDCl3)9.71(1H，s)，8.70(1H，d， J 5.Hz)，7.50(1H，d， J5.8Hz)，7.31-7.28(4H，m)，7.11(1H，s)，4.23(2H，q， J 7.1Hz)，3.79-3.72(1H，m)，3.14(1H，dd， J 14.1，5.4Hz)，2.94(1H，dd， J 14.1，7.8Hz)，2.47(3H，s)，1.75-1.50(2H，br s)和1.30(3H，t， J 7.1Hz)； m/ z(ES+，70V)352(MH+).
中间体21
1-氯-2，6-萘啶
在110℃下，利用磷酰氯(10ml)搅拌1-羟基-2，6-萘啶(550mg)[根据Sakamoto，T.et al Chem.Pharm.Bull.33，626，(1985)的方法制得]5小时。真空除去挥发性物质，利用冰小心处理残留物。利用水(至～25ml)稀释后，加入NaHCO3进行中和，利用EtOAc(2×80ml)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，真空蒸发，色谱纯化(SiO2；EtOAc)粗产物，得到标题化合物(420mg，68％)，为淡黄色固体。
                                δH(CDCl3)9.35(1H，s)，8.82(1H，d， J 5.9Hz)，8.48(1H，d， J 5.6Hz)，8.00(1H，d， J 5.9Hz)，7.74(1H，d， J5.6Hz)； m/ z(ES+，70V)165和167(MH+).
中间体22
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[4-([2，6]萘啶-1-基氨基) 苯基]丙酸乙酯
在130℃下，于N2下搅拌于2-乙氧基乙醇(0.5ml)中的(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙酯(600mg，1.95mmol)、中间体21(350mg，2.13mmol)和DIPEA(276mg，372μ1，2.13mmol)数小时。将反应分配在EtOAc(70ml)和饱和水合NaHCO3(30ml)之间。分相，利用EtOAc(3×30ml)再萃取水层。利用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到深色油状物。色谱纯化(SiO2；3％MeOH/DCM)，得到标题化合物(360mg，42％)，为暗桔黄色泡沫状物。
δH(CDCl3)9.19(1H，s)，8.67(1H，d， J 5.9Hz)，8.24(1H，d， J5.8Hz)，7.66(1H，d， J 5.9Hz)，7.65(2H，d， J 8.5Hz)，7.21(1H，d， J 5.8Hz)，7.16(2H，d， J 8.5Hz)，7.15(1H，不可见s)，5.05-4.97(1H，m)，4.60-4.51(1H，m)，4.19(2H，q， J 7.1Hz)，3.17-3.04(2H，m)，1.44(9H，s)，1.27(3H，t，J 7.1Hz)； m/ z(ES+，70V)459(MNa+)，437(MH+).
中间体23
(2S)-2-氨基-3-[4-([2，6]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
利用三乙酸(10ml)和DCM(10ml)处理中间体22(360mg)，在室温下搅拌2小时。真空蒸发挥发性物质，将残留物分配在EtOAc(80ml)和饱和水合NaHCO3(30ml)之间。分相并利用EtOAc(3×30ml)再萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并真空蒸发，得到标题化合物(280mg，100％)，为深桔黄色粘性油状物。
                                                          δH(CDCl3)9.18(1H，s)，8.66(1H，d， J 5.9Hz)，8.22(1H，d， J 5.8Hz)，7.67(1H，d， J 5.9Hz)，7.64(2H，d， J 8.5Hz)，7.22(2H，d， J 8.5Hz)，7.19(1H，d，J 5.8Hz)，4.20(2H，q， J 7.1Hz)，3.73(1H，dd，J 7.9，5.1Hz)，3.10(1H，dd， J13.6，5.2Hz)，2.87(1H，dd， J 13.6，7.9Hz)，1.70(3H，brs)，1.28(3H，t，7.1Hz)； m/ z(ES+，70V)337(MH+).
中间体24
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[4-([2，6]萘啶-1-基氧基) 苯基]丙酸甲酯
向N-(叔丁氧基羰基)-(S)-酪氨酸甲酯(1.42g，4.82mmol)的无水DMF(10ml)中加入中间体21(0.79g，4.82mmol)和碳酸铯(1.65g，5.06mmol)，反应在45℃下于N2中搅拌2天。蒸发DMF，加入EtOAc，利用水洗涤三次，干燥(MgSO4)并真空蒸发。色谱纯化(SiO2；40至100％EtOAc/异己烷)残留物，得到标题化合物(1.61g，82％)，为白色泡沫。
                                    δH(CDCl3)9.29(1H，s)，8.76(1H，d， J 5.74Hz)，8.17(1H，d， J 5.74Hz)，8.11(1H，d， J 5.8Hz)，7.43(1H，d， J5.8Hz)，7.22-7.18(3H，m)，5.03(1H，br s)，4.61(1H，br s)，3.75(3H，s)，3.15-3.05(2H，m)，1.44(9H，s)；m/z(ES+，70V)MH+424.
中间体25
3，5-二氯吡啶-4-羧酸
在-78℃下，于N2中向3，5-二氯吡啶(5.00g，33.8mmol)的THF(25ml)溶液中加入LDA[由nBuLi(2.5M己烷溶液，14.9ml，37.2mmol)和二异丙胺(4.10g，5.7ml，40.6mmol)生成]的THF(25ml)溶液，得到黄褐色浆状物。在-78℃下搅拌反应30分钟，然后通入CO2气体，得到亮褐色溶液，慢慢得到沉淀，在2小时内温热至室温，然后利用水(20ml)骤冷，将其分配在Et2O(100ml)与1M NaOH(100ml)之间。分离水层，利用浓盐酸酸化至pH 1，然后利用10％MeOH的DCM(100ml×3)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，真空除去溶剂，得到棕色固体，由乙醇重结晶，真空干燥，得到标题化合物(2.63g，41％)，为结晶状晶体。
           δH(DMSO-d6)8.74(2H，s).δC(DMSO-d6)163.5，147.7，141.0，126.7.
中间体26
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨 基]苯基}丙酸乙酯
利用DMF(5滴)处理中间体25(51.2g，0.267mol)化合物的DCM(195ml)浆状液和硫酰氯(195ml，2.67mol)，加热至回流4小时真空浓缩反应，利用苯(2×50ml)共沸，得到黄色固体，该固体无需纯化即可使用。在0℃下冷却(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙酯(130.8g，0.425mol)的DCM(800ml)溶液，利用NMM(56.0ml，0.51mol)处理，搅拌5分钟，然后滴加酰氯(98.3g，0.468mol)的DCM(200ml)溶液，保持反应温度低于5℃。搅拌反应1小时，利用NaHCO3溶液(500ml)骤冷，分离有机层，利用NaHCO3溶液(500ml)、10％柠檬酸溶液(500ml)和NaHCO3溶液(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到黄色固体，重结晶(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(140g，69％)。
                           δH(DMSO d6)，8.8(2H，s)，.7.55(2H，d， J8.5Hz)，7.23(2H，d， J 8.5Hz)，4.0(3H，m)，3.4(2H，bs)，2.9(1H，m)，2.8(1H，m)，1.3(9H，s)，1.25(3H，t)； m/ z(ES+，70V)504(MNa+).
中间体27
(2S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯 盐酸盐
利用HCl的EtOAc(500ml，3M)溶液处理中间体26(70g，0.146mol)化合物的EtOAc(500ml)和1，4-二恶烷(50ml)溶液，在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应，得到黄色固体，利用Et2O研磨，然后重结晶(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(59.3g，92％)。
δH(DMSO d6)，11.10(1H，s)，8.70(2H，s)，7.55(2H，d， J 8.4Hz)，7.25(2H，d， J 8.4Hz)，4.10(3H，m)，3.10(2H，m)，1.10(3H，m)； m/ z(ES+，70V)382(MH+).
中间体28
3-乙氧基-7-氧代螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
利用草酰氯(1.1eq，10.9ml，0.12mol)逐滴处理于DCM(150ml)中的四氢吡喃基-4-羧酸(14.7g，0.11mol)和DMF(0.5ml)。1小时后真空浓缩反应混合物，利用Et2O(200ml)稀释残留浆状物，过滤分离所得沉淀。利用乙氧基乙炔(40％w/w己烷溶液，1.3eq，18ml)处理滤液，接着利用三乙胺(25ml，0.19mol)逐滴处理，封塞搅拌反应。过滤并真空浓缩滤液，色谱纯化(SiO2，5∶1 EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(12.1g，59％)，为浅黄色油状物。
     δH(CDCl3，300K)4.85(1H，s)，4.23(2H，q， J 7.1Hz)，3.89-3.75(4H，m)，1.88-1.79(4H，m)，1.47(3H，t， J 7.1Hz)； m/ z(ES+，70V)182.9(MH+).
中间体29
7-氧代螺[3.5]壬烷-1，3-二酮
在室温下，剧烈搅拌中间体28(12.1g，0.67mol)和2M盐酸(26ml)24小时。浓缩所得溶液至干，利用Et2O(25ml)洗涤所得浆状物，得到标题化合物(8.93g，0.062mol)，为灰白色粉末。
δH(DMSO d6，300K)4.80(2H，s)，3.78(4H，t， J 5.5Hz)，2.62(4H t  J 5.5Hz)； m/ z(ES+，70V)154.9(MH+).
中间体30
3-乙氧基螺[3.6]癸-1-酮
利用三乙胺(20ml，0.14mol)逐滴处理环庚基羰基氯(10.0g，0.062mol)和乙氧基乙炔(40％w/w己烷溶液，6.0g，0.083mol，12ml)的二乙基醚(50ml)溶液，在室温下搅拌反应5小时。过滤并真空浓缩滤液，接着色谱纯化(SiO2，5∶1 EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(10.5g，0.054mol，87％)，为浅黄色油状物。
              δH(CDCl3，300K)4.78(1H，s)，4.20(2H，q  J 7.1Hz)，1.94-1.87(2H，m)，1.83-1.77(2H，m)，1.71-1.66(2H，m)，1.63-1.52(6H，m)，1.45(3H，t  J 7.1Hz)； m/ z(ES+，70V)194.9(MH+).
中间体31
螺[3.6]癸烷-1，3-二酮
在室温下剧烈搅拌中间体30(8.5g，0.044mol)和2M盐酸(30ml)24小时。利用EtOAc(3×100ml)萃取所得浆状物，真空浓缩合并的萃取液，由二乙基醚重结晶所得固体，得到标题化合物(7.1g，0.043mol，95％)，为灰白色粉末。
                                                        δH(DMSO d6，300K)4.58(2H，s)，1.75-1.29(12H，m)； m/ z(ES+，70V)166.9(MH+).
中间体32
7-乙酰基-3-乙氧基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
利用三乙胺(7.6ml，55.0mmol)逐滴处理1-乙酰基哌啶-4-羰基氯(5.0g，26.4mmol)和乙氧基乙炔(4.0g，55.5mmol)的THF(60ml)溶液。在室温下搅拌所得浆状物5天，过滤并真空浓缩滤液。色谱纯化(SiO2，100％EtOAc与95∶5 EtOAc∶MeOH)，得到标题化合物(3.97g，17.8mmol，67％)，为白色粉末。
                                                     δH(CDCl3，300K)4.79(1H，s)，4.17(2H，q， J 7.1Hz)，3.87-3.81(1H，m)，3.56-3.42(3H，m)，2.02(3H，s)，1.85-1.67(4H，m)，1.39(3H，t， J 7.1Hz)；m/ z(ES+，70V)223.9(MH+).
中间体33
7-乙酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-1，3-二酮
在室温下搅拌中间体32(700mg，0.31mmol)和盐酸(2M，5ml)4小时。真空浓缩所得麦秆色溶液，得到标题化合物(535mg，0.027mmol，87％)，为浅棕色水溶性粉末。 m/ z(ES+，70V)195.9(MH+)。
中间体34
3-乙氧基-7-甲氧基螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
根据制备中间体1的方法，由4-甲氧基环己烷羰基氯(10g，52.1mmol)和乙氧基乙炔(7.5g，0.10mol)，制得浅黄色油状物标题化合物(7.2g，34.4mmol，65％)，为大约1∶1异构体混合物。
                                                    δH(CDCl3，300K)4.81-4.79(1H，s)，4.22-4.20(2H q， J 7.1Hz)，3.34-3.32(3H，s)，3.31-3.22(1H，m)，2.04-1.56(8H，m)，1.44-1.43(3H t， J 7.1Hz)； m/ z(ES+，70V)211.0(MH+).
中间体35
7-甲氧基螺[3.5]壬烷-1，3-二酮
在室温下搅拌中间体34(5.0g，23.9mmol)和盐酸(2M，20ml)18小时。利用水(50ml)稀释所得浆状物，利用EtOAc(3×25ml)萃取，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。由二乙基醚重结晶，得到标题化合物(4.06g，22.4mmol，94％)，为灰白色粉末。
            δH(CDCl3，300K)3.81(2H，s)，3.25(4H，m)1.96-1.90(2H，m)，1.86-1.79(2H，m)，1.73-1.66(2H，m)，1.64-1.56(2H，m)； m/ z(ES+，70V)182.9(MH+).
中间体36
(2S)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯盐酸盐
在50℃下搅拌于纯乙醇(250ml)中的(2S)-2-氨基-3-羟基丙酸酯(25g，238mmol)和乙酰氯(34ml，476mmol)的混合物18小时。真空蒸发挥发性物质，直至体积减至100ml。收集冷却所得的沉淀，利用乙醚和基烷洗涤，得到标题化合物(26.3g，65％)，为白色粉末。
    δH NMR(DMSO d6)8.47(3H，br s)，5.58(1H，dd)，4.20(2H，q)，4.08(1H，t)，3.81(2H，dd)，1.23(3H，t).
中间体37
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基丙酸乙酯
将二碳酸二叔丁酯(10.26g，47mmol)加入到于二恶烷/水(1∶1)(80ml)中的中间体36(7.98g，47mmol)和NaHCO3(8.70g，2.2eq.)的搅拌混合物中，搅拌4.5小时。真空除去多数溶剂利用EtOAc(150ml)处理所得浆状物。利用EtOAc过滤除去有机物。利用10％水合柠檬酸(30ml)、水(30ml)、饱和水合NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到标题化合物(10.3g，94％)，为无色油状物。
                                                             δH(CDCl3)5.45(1H，br)，4.36(1H，br)，4.26(2H，q)，3.94(2H，br m)，1.47(9H，s)，1.28(3H，t)； m/ z(ES+，70V)233(MH+)，256(MNa+).
中间体38
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氧基]丙酸乙酯
将甲磺酰基氯(730μl，9.43mmol)加入到中间体37(2.0g，8.5mmol)和4-甲基吗啉(1.13ml，10.29mmol)的无水DCM(30ml)的搅拌、冰浴冷却溶液中，搅拌16小时。真空除去溶剂，利用EtOAc(150ml)处理残留物。利用水(40ml)、10％水合柠檬酸(20ml)、水(20ml)、饱和水合NaHCO3(20ml)、水(20ml)、盐水(10ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到无色玻璃状物，静置固化。利用己烷处理，过滤固体，利用己烷洗涤，在氮气气氛下干燥，得到标题化合物(2.45g，92％)。
                               δH(CDCl3)，5.38(1H，br)，4.63(3H，br m)，4.27(2H，q)，3.03(3H，s)，1.48(9H，s)，1.33(3H，t)； m/ z(ES+，70V)333(MNa+).
中间体39
(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-碘丙酸乙酯
在室温下，在含有碘化钠(723mg，4.82mmol)的金属箔封盖烧瓶中搅拌于丙酮(10ml)中的中间体38(1.0g，3.21mmol)18小时真空除去丙酮，将残留物分配在EtOAc(100ml)和水(30ml)之间。利用盐水(10ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，的大欧行色油状物。色谱纯化(SiO2；30％Et2O/己烷)，得到标题化合物(597mg，54％)，为无色油状物，然后固化成固体。
δH(CDCl3)5.36(1H，br)，4.50(1H，br m)，4.27(3H，m)，3.59(2H，m)，1.48(9H，s)，1.33(3H，t)； m/ z(ES+，70V)365(MNa+).
中间体40
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸乙 酯
在真空下加热锌粉(100目)(581mg，8.88mmol)，在N2下冷却。在加热至沸的条件下加入1，2-二溴乙烷(32μl，0.37mmol)和无水THF(1ml)。停止加热，搅拌混合物1分钟。重复该加热和搅拌过程两次。加入TMSC1(66μL，0.52mmol)，在50℃下搅拌10分钟。加入于无水THF(4ml)中的中间体39(2.54g，7.40mmol)，在～35-40℃下搅拌40分钟。加入2-溴-5-硝基吡啶(1.50g，7.30mmol)和PdCl2(PPh3)2(260mg，0.37mmol)及无水THF(2ml)，在35℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物分配在EtOAc(150ml)和饱和水合NH4Cl(40ml)之间。分相，利用EtOAc(50ml)再萃取水相。利用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到深麦秆色油状物。色谱纯化(SiO2；30-70％Et2O/己烷)，得到标题化合物(1.52g，61％)，为黄色油状物。
                                      δH(CDCl3)，9.34(1H，s)，8.39(1H，d)，7.38(1H，d)，5.58(1H，br)，4.75(1H，br m)，4.20(2H，m)，3.47(2H，m)，1.42(9H，s)，1.23(3H，t)； m/ z(ES+，70V)339(MH+).
中间体41
(2S)-3-(5-氨基吡啶-2-基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙 酯
在大气压下，利用10％Pd/C(100mg)氢化中间体40(1.16g，3.42mmol)的纯EtOH(20ml)溶液3.5小时。通过含DCM的硅藻土垫过滤除去催化剂。真空蒸发滤液，得到粗标题化合物(1.03g，98％)，为麦秆色油状物。该产物无需纯化即可使用。
                               δH(CDCl3)，8.01(1H，s)，6.92(2H，s)，5.83(1H，br)，4.59(1H，br m)，4.13(2H，m)，3.63(2H，br)，3.15(2H，br)，1.43(9H，s)，1.21(3H，t)； m/ z(ES+，70V)309(MH+).
中间体42
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨 基]吡啶-2-基}丙酸乙酯
将3，5-二氯异烟酰基氯(0.51ml，3.61mmol)加入到中间体41(1.06g，3.43mmol)和无水吡啶(0.55ml)的无水DCM(20ml)搅拌冰浴冷却溶液中，在室温下搅拌1小时。在蒸发溶剂后，将残留物溶解在EtOAc(80ml)中，利用饱和碳酸氢钠(20ml)、水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到红褐色玻璃状物。色谱纯化(SiO2，75％Et2O/DCM)，得到标题化合物(1.25g，75％)，为棕褐色固体。
                                                   δH NMR(DMSO d6)8.69(2H，s)，8.58(1H，s)，7.92(1H，d)，7.20(1H，d)，4.26(1H，m)，3.97(2H，m)，2.93(2H，m)，1.21(9H，s)，1.01(3H，t)； m/ z(ES+，70V)483(MH+).
中间体43
(2S)-2-氨基-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基} 丙酸乙酯
将乙酰氯(6ml)加入到纯EtOH(20ml)中，搅拌15分钟，冷却至室温，然后加入中间体42(2.74g，5.67mmol)，搅拌3.5小时。真空除去溶剂。利用饱和碳酸氢钠(10ml)和固体碳酸氧钠处理所得黄色残留物，直至中和完毕。利用EtOAc(4×50ml)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(2.1g，97％)，为麦秆色泡沫。
                          δH NMR(d6 DMSO)8.67(2H，s)，8.56(1H，s)，7.85(1H，d)，7.16(1H，d)，3.89(2H，q)，3.57(1H，dd)，2.86(1H，dd)，2.82(1H，dd)，1.73(2H，br)，1.00(3H，t). m/ z(ES+，70V)383(MH+).
中间体44
3-乙氧基-7，7-二氧代-7λ 6 -硫杂-螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
在室温下，利用草酰氯逐滴处理1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫代吡喃-4-羧酸(10.2g，57.3mmol)[根据Org.Prep.Proc.lnt.1977，94的步骤制备]和DMF(0.3ml)的DCM(120ml)溶液，搅拌所得浆状物3天。真空浓缩粗反应，得到油状物，将其溶解在THF(100ml)中，利用乙氧基乙炔(10ml，50％w/w)和三乙胺(10ml)处理，在室温下搅拌所得浆状物10天。过滤并真空浓缩滤液，得到粗油状物，色谱纯化(SiO2，30％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(8.9g，38.6mmol，67％)，为黄色油状物。
                                                 δH(CDCl3，300K)4.88(1H，s)，4.27(2H，q， J 7.1Hz)，3.44-3.37(2H，m)，3.13-3.05(2H，m)，2.47-2.40(2H，m)，2.35-2.29(2H，m)，1.48(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)230.9(MH+).
中间体45
3-羟基-7，7-二氧代-7λ 6 -硫杂-螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
利用1M HCl(100ml)搅拌中间体44(8.6g，37.4mmol)3天，真空浓缩所得溶液。利用EtOAc研磨残留物，得到标题化合物(5.1g，25.2mmol，68％)，为灰白色固体。 m/ z(ES+，70V)202.9(MH+)。
中间体46
3-乙氧基-螺[3.4]辛-2，6-二烯-1-酮
在0℃下，利用草酰氯(3.5ml，39.0mmol)逐滴处理环戊-3-烯羧酸(4.0g，36.0mmol)和DMF(0.25ml)的DCM(30ml)溶液。2小时后，真空浓缩反应混合物，利用Et2O(100ml)稀释所得浆状物，过滤分离所得沉淀，真空浓缩滤液。利用Et2O(50ml)稀释所得油状物，利用乙氧基乙炔(40％w/w己烷溶液，10ml)处理，接着再利用三乙胺(6ml，44.0mmol)处理，搅拌反应7天。过滤并真空浓缩滤液，色谱纯化(SiO2，5∶1 EtOAc∶己烷)得到标题化合(4.3g，73％)物，为浅黄色油状物。 m/ z(ES+，70V)164.9(MH+)。
中间体47
3-羟基-螺[3.4]辛-2，6-二烯-1-酮
在室温下剧烈搅拌中间体46(2.0g，12.0mmol)和2M盐酸(5ml)24小时。利用EtOAc(25ml)萃取所得溶液。干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩萃取液，得到标题化合物(1.07g，7.9mmol，65％)，为浅褐色粉末。
             δH(DMSO d6，300K)5.54(4H，s)，4.57(2H，s)，2.52(2H，s). m/ z(ES+，70V)136.9(MH+).
中间体48
(+，-)-3-乙氧基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
利用草酰氯(6.4ml，0.72mmol)逐滴处理(+，-)2-苯基丙酸(10.0g，0.66mmol)和DMF(0.3ml)的DCM(150ml)溶液。1小时后，真空浓缩反应混合物，利用Et2O(200ml)稀释残留浆状物，过滤收集所得沉淀。利用乙氧基乙炔(40％w/w己烷溶液，18ml)处理滤液，再利用三乙胺(25ml，0.19mol)逐滴处理，在室温下搅拌反应7天。过滤并真空浓缩滤液，色谱纯化(SiO2，5∶1 EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(6.1g，45％)，为浅黄色油状物。
δH(CDCl3，300K)7.45-7.24(5H，m)，5.01(1H，s)，4.31(2H， J7.1Hz)，1.67(3H，s)，1.51(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)202.9(MH+).
中间体49
(+，-)-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
根据中间体29的方法水解中间体48(4.5g，22.2mmol)，得到标题化合物(3.29g，18.9mmol，85％)，为灰白色粉末。
                   δH(CDCl3，300K)7.53-7.21(5H，m)，4.04(1H，d， J 21.7Hz)，3.93(1H，d， J 21.7Hz)，1.62(3H，s). m/ z(ES+，70V)174.9(MH+).
中间体50
环己基乙炔氧基-三异丙基-硅烷
根据Kowalski，Sankar Lal和Haque，JACS，1986，108，7127-7128.的方法制备。
中间体51
2-环己基-3-三异丙基硅烷氧基-螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
向中间体50(5.6g，20mmol)化合物的叔丁基甲基醚(50ml)溶液中加入环己基羰基氯(5.3ml，40mmol)和三乙胺(13ml，100mmol)。在回流温度下搅拌混合物24小时，冷却并过滤除去氯化三乙铵。减压浓缩滤液，硅胶色谱纯化移动相为3％EtOAc己烷溶液，得到标题化合物(5.8g，74％)，为褐色油状物。 m/ z(ES+，70V)235.2(MH+脱硅烷化合物)。
中间体52
2-环己基-螺[3.5]壬烷-1，3-二酮
利用5体积2M盐酸搅拌中间体5114天，利用类似于中间体4的方法进行后处理，得到标题化合物，为白色结晶固体，收率为40％。 m/ z(ES+，70V)235.0(MH+)。
中间体53
1-丁氧基丙-1-炔
根据Nooi和Arens，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1959，78，284-287的方法制备。
中间体54
1-丁氧基丁-1-炔
根据类似于中间体53的方法，由适当的起始原料制备。
中间体55
1-丁氧基戊-1-炔
根据类似于中间体53的方法，由适当的起始原料制备。
中间体56
3-丁氧基-2，4，4-三甲基-环丁-2-烯酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体53制备，收率为45％。
δH NMR(d CHCl3)4.35(2H，t， J 6.5Hz)，1.79(2H，m)，1.66(3H，s)，1.50(2H，m)，1.22(6H，s)，0.99(3H，t， J 7.4Hz). m/ z(ES+，70V)183.0(MH+)
中间体57
3-丁氧基-2-乙基-4，4-二甲基-环丁-2-烯酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体54制备，收率为56％。
δH NMR(d CHCl3)4.31(2H，t， J 6.5Hz)，2.07(2H，q， J 7.6Hz)，1.80(2H，m)，1.52(2H，m)，1.23(6H，s)，1.10(3H，t， J 7.6Hz)，1.00(3H，t，J7.3Hz). m/ z(ES+，70V)197.0(MH+).
中间体58
3-丁氧基-4，4-二甲基-2-丙基-环丁-2-烯酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体55制备，收率为51％。
δH NMR(d CHCl3)4.30(2H，t， J 6.5Hz)，2.04(2H，q， J 7.4Hz)，1.75(2H，m)，1.50(4H，m)，1.23(6H，s)，1.00(3H，t， J 7.4Hz)，0.92(3H，t，J 7.4Hz). m/ z(ES+，70V)211.0(MH+).
中间体59
2，2，4-三甲基-环丁烷-1，3-二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体56制备，收率为85％。
δH(d6 DMSO)1.36(3H，s)，1.07(6H，s). m/ z(ES+，70V)126.9(MH+).
中间体60
4-乙基-2，2-二甲基-环丁烷-1，3-二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体57制备，收率为70％。
δH(d6 DMSO)1.85(2H，q， J 7.6Hz)，1.07(6H，s)，0.95(3H，t， J7.6Hz). m/ z(ES+，70V)140.9(MH+).
中间体61
2，2-二甲基-4-丙基-环丁烷-1，3-二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体58制备，收率为64％。
δH(CDCl3)1.96(2H，t， J 7.3Hz)，1.50(2H，m)，1.28(6H，s)，0.90(3H，t， J 7.3Hz). m/ z(ES+，70V)154.9(MH+).
中间体62
3-丁氧基-2-甲基-螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体53制备，收率为23％。
δH(CDCl3)4.34(2H，t， J 6.5Hz)，1.77-1.25(17H，m)，1.00(3H，t， J 7.4Hz). m/ z(ES+，70V)223.0(MH+)
中间体63
3-丁氧基-2-丙基-螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体55制备，收率为67％。
δH(CDCl3)4.31(2H，t， J 6.4Hz)，2.07(2H，t， J 7.2Hz)，1.80-1.40(13H，m)，1.00(3H，t， J 7.1Hz)，0.93(3H，t， J 7.3Hz). m/ z(ES+，70V)251.1(MH+)
中间体64
2-甲基-螺[3.5]壬烷-1，3-二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体62制备，收率为90％。
δH(d6 DMSO)1.56(10H，m)，1.37(3H，s). m/ z(ES+，70V)166.9(MH+).
中间体65
2-丙基-螺[3.5]壬烷-1，3-二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体63制备，收率为64％。
δH(d6 DMSO)1.82(2H，t， J 7.2Hz)，1.58(8H，m)，1.41(2H，m)，1.39(2H，q， J 7.4Hz)，0.85(3H，t， J 7.3Hz). m/ z(ES+，70V)195.1(MH+).
中间体66
3-丁氧基-2-甲基-7-氧杂-螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体53制备，收率为48％。
   δH(CDCl3)4.30(2H，t， J 6.5Hz)，3.76(4H，m)，1.70(6H，m)，1.63(3H，s)，1.36(2H，m)，0.92(3H，t， J 7.4Hz). m/ z(ES+，70V)225.0(MH+).
中间体67
3-丁氧基-2-丙基-7-氧杂-螺[3.5]壬-2-烯-1-酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体5 5制备，收率为79％。
      δH(CDCl3)4.33(2H，t， J 6.4Hz)，3.81(4H，m)，2.09(2H，t， J7.7Hz)，1.81(6H，m)，1.50(4H，m)，1.00(3H，t， J 7.4Hz)，0.94(3H，t， J7.3Hz). m/ z(ES+，70V)253.0(MH+).
中间体68
2-甲基-7-氧杂-螺[3.5]壬烷-1，3-二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体66制备，收率为51％。
δH NMR(d6 DMSO)3.67(4H，m)，1.68(4H，m)，1.40(3H，s).m/ z(ES+，70V)168.9(MH+).
中间体69
2-丙基-7-氧杂-螺[3.5]壬烷-1，3-二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体67制备，收率为79％。m/ z(ES+，70V)196.9(MH+).
中间体70
(3-乙氧基-丙-2-炔基)-苯
在-78℃下，向乙氧基乙炔(9.95g 50％w/w己烷溶液，70mmol)的THF(100ml)溶液中加入正丁基锂(31ml 2.5M己烷溶液，78mmol)。在此温度下搅拌混合物2小时，加入HMPA(20ml)，继续搅拌15分钟，加入苄基溴(9.2ml)。将反应混合物温热至室温过夜，将其分配在EtOAc(300ml)和水(200ml)之间。分离有机物，利用水(5×200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到标题化合物(11.1g，99％)，为流动褐色油状物
                     δH(300MHz，CDCl3)7.15-7.57(5H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.60(2H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz). m/ z(ES+，70V)MH+161.
中间体71
2-苄基-3-乙氧基-4，4-二甲基-环丁-2-烯酮
在室温下，向中间体70(11g，68mmol)的THF(200ml)溶液中加入异丁酰氯(11ml)和三乙胺(19ml)。混合物在此温度下搅拌65小时，过滤，将其分配在EtOAc(400ml)和水(200ml)之间，分离有机物，利用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，己烷∶二乙基醚，3∶2)该粗产物，得到标题化合物(11.8g，75％)，为粘性强亮油状物。
                                            δH(300MHz，CDCl3)7.18-7.32(5H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，3.43(2H，s)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(6H，s). m/ z(ESI，70V)MH+231.
中间体72
4-苄基-2，2-二甲基-环丁烷-1，3-二酮
在室温下，于HCl(200ml，6M aq.)中搅拌中间体71(11.8g，51.3mmol)过夜。过滤沉淀固体，利用己烷和二乙基醚洗涤，得到标题化合物(9.8g，95％)，为白色粉末。
              δH(300MHz，d6 DMSO)□7.13-7.29(5H，m)，3.20(2H，s)，1.11(6H，s).m/z(ESI，70V).MH+213.
中间体73
4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊二烯
根据Sakamoto F.，Ikeda S.和Tsukamoto G.，Chem.Pharm.Bull.，1984，32，2241-2248的方法制备。
中间体74
(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{4-[(3，5-二氯-氧基-吡啶-4 -羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下一起搅拌于DCM(10ml)中的中间体26(500mg，1.04mmol)和mCPBA(493mg，2.0mmol)48小时。此后在搅拌下，在5分钟内加入亚硫酸钠(10％水溶液，20ml)，分离DCM(50ml)和碳酸氢钠溶液(50ml)。利用碳酸氢钠溶液(2×50ml)和水(1×50ml)洗涤有机物，干燥(MgSO4)并真空蒸发。由EtOAc/己烷重结晶所得桔黄色固体，得到标题化合物(350mg)，为浅黄色粉末。
δH(DMSO d6)7.78(2H，s)，6.78(2H，d， J 8.3Hz)，6.46(2H，d， J 8.4Hz)，3.55(1H，m)，3.36(2H，q， J 7.1Hz)，2.31(1H，dd  J 5.8Hz，13.8Hz)，2.31(1H，dd， J 13.6，8.9Hz)，0.60(9H，s)，0.43(3H，t，3H).
中间体75
(S)-2-氨基-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨 基]苯基}丙酸乙酯
在室温下一起搅拌于Et0Ac(2.6M)中的中间体74(330mg，0.55mmol)和HCl过夜。此后滤出生成的沉淀，利用Et2O(3×50ml)洗涤，通过在EtOAc(50ml)和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分离，使呈碱性。干燥(MgSO4)有机物，真空蒸发，得到标题化合物(185mg)，为白色固体。
                                       δH(CD3OD)8.40(2H，s)，7.43(2H，d， J 8.6Hz)，7.05(2H，d， J 8.6Hz)，3.98(2H，q， J 7.1Hz)，2.85(2H，m)，1.04(3H，t， J 7.1Hz).
实施例1
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3-[4- ([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸乙酯
在室温下，搅拌3-羟基-4，4-二甲基-2-环丁烯酮(57mg，0.51mmol)[根据Wasserman，H.H.et al J.Org.Chem，38，1451-1455，(1973)的方法制备]和根据用于制备中间体13的方法制得的乙酯(164mg，0.51mmol)的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液72小时。真空除去挥发性物质，色谱纯化(SiO2∶EtOAc)残留物)，得到标题化合物(188mg，0.45mmol，89％)，为白色固体。
δH(CDCl3，300K)9.92(1H，s)，8.75(1H，d， J 5.7Hz)，8.60(1H，d， J8.6Hz)，8.04(1H，d， J 5.8Hz)，7.82(1H，d， J 5.6Hz)，7.47(1H，d， J 5.8Hz)，7.27(2H，d， J 8.5Hz)，7.16(2H，d， J 8.5Hz)，4.31(1H，s)，4.30-4.21(1H，m)，3.68-3.63(2H，q， J 7.1Hz)，3.17(1H，dd， J 13.6，9.4Hz)，2.95(1H，dd，J 5.0，13.6Hz)，1.01(3H，s)，0.93(3H，s). m/ z(ES+，70V)418.1(MH+).
实施例2
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3- [4([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸
利用于水(1ml)中的LiOH·H2O(13mg，0.32mmol)单批处理于THF(5ml)中的实施例1化合物(127mg，0.31mmol)，反应在室温下搅拌2小时。然后通过加入HOAc(冰状，1ml)，使反应骤冷，真空除去挥发性物质。然后向残留泡沫中加入水(10ml)，剧烈搅拌至产生沉淀。真空过滤收集沉淀，利用水(2×5ml)洗涤残留物。真空干燥得到标题化合物(108mg，0.27mmol，88％)，为细白色固体。
             δH(DMSO d6，300K)9.67(1H，s)，8.78(1H，d， J 5.7Hz)，8.51(1H，d， J 8.6Hz)，8.09(1H，d， J 5.8Hz)，7.86(1H，d， J 5.6Hz)，7.50(1H，d， J 5.7Hz)，7.21(2H，d， J 8.4Hz)，4.17(2H，d， J 8.4Hz)，4.34(1H，s)，4.18-4.14(1H，m)，3.21(1H，dd， J 4.9，13.9Hz)，2.98(1H，dd， J 13.9，9.3Hz)，1.06(3H，s)，0.99(3H，s). m/ z(ES+，70V)404.1(MH+).
实施例3
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3-[4- ([2，6]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
在室温下搅拌3-羟基-4，4-二甲基-2-环丁烯酮(58mg，5.1mmol)和中间体23(1.01g，2.7mmol)的DCM(15ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(SiO2；EtOAc)残留物，得到标题化合物(990mg，2.3mmol，88％)，为白色粉末。
                                 δH(CDCl3，300K)9.33(1H，s)，9.24(1H，s)，8.69(1H，d， J 5.9Hz)，8.63(1H，d， J 8.5Hz)，8.42(1H，dd， J 5.9，0.8Hz)，8.15(1H，dd， J 5.7，1.3Hz)，7.85-7.80(3H，m)，7.31-7.22(4H，m)，4.39(1H，s)，4.24-4.21(1H，m)，4.17(2H，q， J 7.1Hz)，3.15(1H，dd， J 13.8，5.6Hz)，3.00(1H，dd， J 13.8，9.0Hz)，1.19(3H，t， J 7.1Hz)，1.11(3H，s)，1.05(3H，s). m/ z(ES+，70V)431.1(MH+).
实施例4
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3-[4- ([2，6]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例3化合物(500mg，1.16mmol)，得到标题化合物(421mg，1.04mmol，90％)，为细白色固体。
                                          δH(DMSO d6，300K)9.21(1H，s)，9.12(1H，s br)，8.66(1H，d， J 5.8Hz)，8.38(1H，d， J 5.8Hz)，8.18(2H，m)，7.81(2H，d， J 7.9Hz)，7.27(2H，d， J 7.9Hz)，7.26(1H，obscured s)，4.36(1H，s)，4.13-4.07(1H，m)，3.20(1H，dd， J 14.0，5.1Hz)3.02(1H，dd，J 41.0，8.7Hz)，1.13(3H，s)，1.09(3H，s). m/ z(ES+，70V)403.0(MH+).
实施例5
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3-{4- [(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下搅拌3-羟基-4，4-二甲基-2-环丁烯酮(58mg，0.52mmol)[根据Wasserman，H.H.et al J.Org.Chem，38，1451-1455，(1973)的方法制备]和中间体27的游离碱(200mg，5.2mmol)的DCM(5ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(SiO2；EtOAc)残留物，得到标题化合物(230mg，0.48mmol，93％)，为白色固体。
            δH(CDCl3，300K)8.48(2H，s)，8.10(1H，s)，7.51(2H，d，J 8.2Hz)，7.04(2H，d，8.2Hz)，5.91(1H，s)，4.43(1H，s)，4.22(2H，q， J7.1Hz)，3.17(1H，dd， J 14.0，5.1Hz)，3.05(1H，dd， J 14.0，5.8Hz)，1.28(3H，t， J 7.1Hz)，1.15(3H，s)，1.14(3H，s). m/ z(ES+，70V)476.0 and478.0(MH+).
实施例6
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3-{4- 4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例5化合物(100mg，0.21mmol)，得到标题化合物(76mg，0.17mmol，81％)，为细白色固体。
                                     δH(DMSO d6，350K)10.5(1H，s)，8.74(2H，s)，7.80(1H，宽峰s)，7.53(2H，d， J 8.1Hz)，7.25(2H，d， J8.1Hz)，7.26(1H，不可见s)，4.30(1H，s)，3.88(1H，m)，3.16(1H，dd， J13.5，4.9Hz)，3.01(1H，dd， J 13.5，3.8Hz)，1.11(3H，s)，1.07(3H，s). m/ z(ES+，70V)448.0和449.9(MH+).
实施例7
(2S)-2-[(4R，S)-4-甲基-3-氧代-4-丙基-1-环丁烯基]氨 基-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸甲酯
在55℃下，搅拌中间体2(187mg，1.33mmol)和中间体20(450mg，1.2mmol)的氯仿(10ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(SiO2；EtOAc)残留物，得到白色固体标题化合物(539mg，1.17mmol，9 ％)，为大约1∶1非对映体混合物。
                                                δH(CDCl3，300K)9.69(1H，s)，8.69(1H，d， J 5.7Hz)，7.51(1H，dd， J 9.3，0.5Hz)，7.19-7.11(4H，m)，5.79(1H，d， J 7.3Hz)，4.64(1H，s)，4.36-4.30(1H，m)，3.84和3.82(3H，s，非对映的CH3)，3.31-3.15(2H，m)，2.45(3H，s)，1.59-1.54(1H，m)，1.50-14(1H，m)，1.34-1.23(2H，m)，1.28和1.27(3H，s，非对映的CH3)，0.91-0.86(3H，m). m/ z(ES+，70V)460.1(MH+).
实施例8
(2S)-2-[(4R，S)-4-甲基-3-氧代-4-丙基-1-环丁烯基]氨 基-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基)丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例7化合物(230mg，0.5mmol)，得到标细白色固体题化合物(198mg，0.44mmol，79％)，为大约1∶1非对映体混合物。
               δH(DMSO d6，300K)13.0(1H，s)，9.60(1H，d， J 9.7Hz)，8.72(1H，d， J 5.6Hz)，8.49-8.43(1H，m NH)，7.76(1H，d， J 4.7Hz)，7.41-7.34(2H，m)，7.27-7.21(2H，m)，4.47 and 4.43(1H，s)，4.19-4.13(1H，m)，3.29-3.23(3H，s，和1H as不可见m)，3.02-2.97(1H，m)，2.36和2.35(3H，s)，1.50-1.10(4H，m)，1.08和0.98(3H，s)，0.84-0.63(3H，m)，m/ z(ES+，70V)446.1和447.1(MH+).
实施例9
(2S)-2-[(4，4-二丙基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3-[4- ([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸乙酯
在室温下搅拌中间体4(180mg，1.07mmol)和中间体13的乙基酯(362mg，1.07mmol)的氯仿(7ml)溶液96小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(SiO2，EtOAc)残留物，得到标题化合物(406mg，0.83mmol，78％)，为白色固体。
                                δH(CDCl3，300K)9.72(1H，s)，8.71(1H，d J 5.7Hz)，8.04(1H，d， J 5.8Hz)，7.55(1H，d， J 5.7Hz)，7.22-7.16(4H，m)，5.67(1H，d， J 7.9Hz)，4.64(1H，s)，4.26-4.16(3H，m)，3.20(1H，dd， J 14.1，5.7Hz)，3.11(1H，dd， J 14.1，6.6Hz)，1.58-1.01(8H，m)，0.81(6H，t， J 7.0Hz). m/ z(ES+，70V)488.1和489.1(MH+).
实施例10
(2S)-2-[(3-氧代-4，4-二丙基-1-环丁烯基)氨基]-3-[4- ([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例9化合物，得到标题化合物(35mg，0.07mmol，19％)，为细白色固体。
                     δ□H(DMSO d6，350K)9.68(1H，s)，8.83(1H，d，J 5.7Hz)，8.37(1，d， J 8.5Hz)，8.14(1H，d， J 5.8Hz)，7.91(1H，d， J 5.7Hz)，7.55(1H，d， J 5.8Hz)，7.39(2H，d， J 8.4Hz)，7.28(2H，d， J 8.4Hz)，4.53(1H，s)，4.14(1H，dd， J 9.8，4.3Hz)，3.25(1H，dd， J 14.0，4.6Hz)，3.0(1H，dd， J 10.3，14.0Hz)，1.50-0.64(14H，m). m/ z(ES+，70V)460.1和461.1(MH+).
实施例11
(2S)-2-[(4R，S)-4-甲基-3-氧代-4-丙基-1-环丁烯基]氨 基-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸乙酯
在室温下搅拌中间体2(300mg，2.1mmol)和中间体13的乙基酯(724mg，2.14mmol)的DCM(15ml)溶液24小时。利用DCM(30ml)和蒸馏水(20ml)稀释反应，然后利用1M水合盐酸(30ml)、水(30ml)和饱和水合碳酸氢钠(30ml)顺序洗涤。再干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)残留泡沫，得到白色粉末标题化合物(827mg，1.8mmol，84％)，为大约1∶1对映体混合物。
              δ□H(CDCl3，300K)9.72(1H，s)，8.71(1H，d， J 5.7Hz)，8.04(1H，d， J 5.8Hz)，7.55(1H，d， J 5.7Hz)，7.22-7.12(5H，m)，5.80(1H，d， J 7.6Hz)，4.57(1H，s)，4.28-4.20(3H，m)，3.25-3.07(2H，m)，1.57-1.21(7H，m)，1.18和1.17(3H，s)0.84-0.78(3H，m). m/ z(ES+，70V)460.1(MH+)和482.0(MNa+).
实施例12
(2S)-2-[(4R，S)-4-甲基-3-氧代-4-丙基-1-环丁烯基]氨 基-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例11化合物(600mg，1.31mmol)，得到细白色固体标题化合物(520mg，1.21mmol，92％)，为大约1∶1对映体混合物。
                δH(DMSO d6，300K)9.61 and 9.58(1H，s)，8.72(1H，d， J5.7Hz)，8.39-8.33(1H，m NH)，8.04-8.00(1H，m)，7.80-7.79(1H，m)，7.45-7.33(1H，m)，7.32-7.25(2H，m)，7.18-7.12(2H，m)，4.37和4.32(1H，s)，4.10-4.04(1H，m)，3.17-3.12(1H，m)，2.94-2.82(1H，m)，1.41-0.86(4H，m)，0.99和0.91(3H，s)0.73和0.63(3H，t， J 7.2Hz). m/ z(ES+，70V)432.0(MH+).
实施例13
(2S)-2-[(4R，S)-4-甲基-3-氧代-4-丙基-1-环丁烯基]氨 基-3-[4-([2，6]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体2(200mg，1.43mmol)和中间体23(400mg，1.19mmol)制得白色固体标题化合物(482mg，1.05mmol，89％).为大约1∶1对映体混合物。
                                        δH(CDCl3，300K)9.13(1H，s)，8.61(1H，d， J 5.9Hz)，8.17(1H，d， J 5.8Hz)，7.66-7.60(3H，m)，7.19-7.04(5H，m)，5.62(1H，t， J 4.6Hz)，4.51和4.49(1H，s)，4.25-4.19(3H，m)，3.16-3.05(2H，m)，1.51-1.16(7H，m)，0.85-0.77(3H，m). m/ z(ES+，70V)459.1(MH+).
实施例14
(2S)-2-[(4 R，S)-4-甲基-3-氧代-4-丙基-1-环丁烯基]氨基-3-[4-([2，6]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例13化合物(600mg，1.31mmol)，得到浅黄色粉末标题化合物(521mg，1.21mmol，95％)，为大约1∶1对映体混合物。
              δH(DMSO d6，300K)9.10(1H，s)，8.55-8.53(1H，m)，8.37和8.31(1H，m NH)，8.27(1H，d， J 5.9Hz)，7.72-7.65(2H，m)，7.15-7.08(3H，m)，4.30和4.25(1H，s)，3.99-3.94(1H，m)，3.06-2.99(1H，m)，2.83-2.76(1H，m)，1.34-0.96(4H，m)，0.94和0.86(3H，s)，0.68和0.55(3H，t， J 7.0Hz). m/ z(ES+，70V)431.0(MH+).
实施例15
(2S)-2-[(4R，S)-4-甲基-3-氧代-4-丙基-1-环丁烯基]氨 基-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体2(120mg，0.86mmol)和中间体27游离碱(300mg，0.79mmol)制得白色粉末标题化合物(318mg，0.63mmol，80％)，为大约1∶1对映体混合物。
δH(CDCl3，300K)8.56(2H，s)，8.29和8.24(1H，s NH)，7.61-7.59(2H，m)，7.16-7.10(2H，m)，5.82-5.78(1H，m)，4.56(1H，s)，4.32-4.26(3H，m)，3.29-3.23(1H，m)，3.16-3.09(1H，m)，1.59-1.13(7H，m)，0.89-0.84(3H，m). m/ z(ES+，70V)504.0和506.0(MH+).
实施例16
(2S)-2-[(4R，S)-4-甲基-3-氧代-4-丙基-1-环丁烯基]氨 基-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例15化合物(300mg，0.59mmol)，得到细白色固体标题化合物(261mg，0.55mmol，92％)，为大约1∶1对映体混合物。
         δH(DMSO d6，300K)10.90(1H，s)，8.81(2H，s)，7.60-7.56(2H，m)，7.31-7.26(2H，m)，4.45和4.42(1H，s)，4.15-4.41(1H，m)，3.23-3.14(1H，m)，2.99-2.89(1H，m)，1.49-1.12(3H，m)，1.07和0.99(3H，s)，0.84-0.54(4H，m). m/ z(ES+，70V)476.0和478.0(MH+).
实施例17
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-己基-1-环丁烯基)氨 基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体6(200mg，1.0mmol)和中间体27游离碱(200mg，0.52mmol)制得标题化合物(201mg，0.42mmol，72％)，为白色粉末。
             δH(CDCl3，300K)8.99(1H，s)，8.42(2H，s)，7.52(2H，d，J 8.4Hz)，7.02(2H，d， J 7.6Hz)，5.54(1H，s)，4.34(1H，s)，4.19(2H，q， J7.1Hz)，3.07(2H，br s)，1.95-1.81(2H，br s)，1.27-0.77(17H，m). m/ z(ES+，70V)560.0和562.0(MH+).
实施例18
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-己基-1-环丁烯基)氨 基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例17化合物(80mg，0.14mmol)，得到标题化合物(62mg，0.12mmol，82％)，为灰白色粉末。
                                            δH(DMSO d6，300K)10.53(1H，s)，8.73(2H，s)，7.60-7.56(2H，m)，7.57(2H，d，J 8.4Hz)，7.30(2H，d，J 8.4Hz)，4.14-4.12(1H，m)，3.17(1H，dd， J 13.9，4.8Hz)，3.03(1H，dd， J13.0，9.1Hz)，1.87(2H，t， J 7.3Hz)，1.41-1.25(9H，m)，1.15-0.86(8H，m).m/ z(ES+，70V)532.0和534.0(MH+).
实施例19
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-己基-1-环丁烯基)氨 基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体6(200mg，1.0mmol)和中间体13的乙基酯(200mg，0.59mmol)制得标题化合物(201mg，0.42mmol，72％)，为白色粉末。
             δH(CDCl3，300K)9.72(1H，s)，8.71(1H，d， J 5.7Hz)，8.03(1H，d， J 5.8Hz)，7.56-7.51(1H，m)，7.27-7.17(4H，m)，5.41(1H，brm)，4.39(1H，br m)，4.19(2H，q， J 7.1Hz)，3.15-3.12(2H，m)，1.91-1.75(2H，m)，1.39-1.09(18H，m)，0.81-0.74(2H，m). m/ z(ES+，70V)516.1(MH+).
实施例20
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-己基-1-环丁烯基)氨 基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例19化合物(200mg，0.39mmol)，得到标题化合物(161mg，0.33mmol，85％)，为细白色固体。
                                      δ□ H(DMSO d6，360K)9.62(1H，s)，8.74(1H，d， J 5.6Hz)，8.04(1H，d， J 5.6Hz)，7.82(1H，d， J 5.6Hz)，7.47(1H，d， J 5.5Hz)，7.30(2H，d， J 8.3Hz)，7.17(2H，d， J 8.3Hz)，4.02(1H，br s)，3.21-3.18(1H，m)，2.97-2.91(1H，m)，1.74(2H，m)，1.12-0.62(17H，m). m/ z(ES+，70V)488.1(MH+).
实施例21
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-己基-1-环丁烯基)氨 基]-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体6(200mg，1.0mmol)和中间体18(300mg，0.85mmol)制得标题化合物(331mg，0.63mmol，73％)，为白色粉末。
δH(CDCl3，300K)9.70(1H，s)，8.70(1H，d， J 5.8Hz)，7.51(1H，d， J5.8Hz)，7.26-7.19(4H，m)，5.34(1H，br s)，4.45(1H，br s)，4.26(2H，q， J7.2Hz)，3.21(2H，br s)，2.44(3H，s)，2.10-1.90(2H，m)，1.47-1.43(2H，m)，1.33-1.12(12H，m)，0.87-0.84(3H，m). m/ z(ES+，70V)530.1(MH+).
实施例22
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-己基-1-环丁烯基)氨 基]-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例21化合物(60mg，0.11mmol)，得到标题化合物(42mg，0.08mmol，74％)，为细白色固体。
                                        δH(DMSO d6，360K)9.59(1H，s)，8.70(1H，d， J 5.7Hz)，7.70-7.68(1H，m)，7.66(1H，d， J 9.7Hz)，7.37(2H，d， J 8.6Hz)，7.31(1H，s)，7.23(2H，d， J 8.6Hz)，4.18-4.16(1H，m)，3.24(1H，dd， J 13.9，4.4Hz)，3.04(1H，dd， J 13.9，9.9Hz)，2.38(3H，s)，1.86(2H，t， J 7.3Hz)，1.38-1.19(8H，m)，1.04(3H，s)，0.99(3H，s)，0.83-0.79(3H，m). m/ z(ES+，70V)502.1(MH+).
实施例23
(2S)-2-[(4R，S)-4-苄基-4-甲基-3-氧代-1-环丁烯基]氨 基-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基萘基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体8(200mg，1.0mmol)和中间体20(300mg，0.85mmol)制得白色粉末标题化合物(412mg，0.79mmol，92％)，为大约1∶1对映体混合物。
                                  δH(CDCl 3，300K)9.70(1H，d， J4.9Hz)，8.71和8.70(1H，d， J 5.8Hz)，7.51(1H，d， J 5.8Hz)，7.31-7.08(11H，m)，5.88-5.82(1H，m)，4.60 and 4.50(1H，s)，4.33-4.28(1H，m)，4.26-4.16(2H，m)，3.25-3.07(2H，m)，2.98-2.83(2H，m)，2.45和2.40(3H，s)，1.35-1.21(6H，m). m/ z(ES+，70V)522.1(MH+).
实施例24
(2S)-2-[(4R，S)-4-苄基-4-甲基-3-氧代-1-环丁烯基]氨 基-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例23化合物(250mg，0.48mmol)，得到细白色固体标题化合物(221mg，0.45mmol，94％)，为大约1∶1对映体混合物。
           δH(DMSO d6，360K)9.72(1H，m)，8.81(1H，m)，8.03(1H，m)，7.82-7.77(1H，br m)，7.46-7.20(9H，m)，4.49 and 4.41(1H，s)，4.21(1H，m)，3.39-3.30(1H，m)，3.21-3.14(1H，m)，3.01-2.87(2H，m)，2.51(3H，s)，1.29和1.24(3H，s). m/ z(ES+，70V)494.0(MH+).
实施例25
(2S)-2-[(4R，S)-4-苄基-4-甲基-3-氧代-1-环丁烯基]氨 基-3-4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体8(185mg，0.98mmol)和中间体27游离碱(300mg，0.79mmol)制得白色粉末标题化合物(387mg，0.70mmol，89％)为大约1∶1对映体混合物。
                                                   δH(CDCl3，300K)9.36和9.31(1H，s)，8.36 and 8.35(2H，s)，7.54和7.45(1H，d，J 8.4Hz)，7.19-7.02(8H，m)，6.09-6.03(1H，m)，4.31和4.20(1H，s)，4.22-4.01(3H，m)，3.07-2.92(2H，m)，2.76-2.63(2H，m)，1.35-1.15(2H，m)，1.09和1.08(3H，s). m/ z(ES+，70V)551.9和553.9(MH+).
实施例26
(2S)-2-[(4R，S)-4-苄基-4-甲基-3-氧代-1-环丁烯基]氨 基-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例12类似的方法，水解实施例25化合物(320mg，0.58mmol)，得到细白色固体标题化合物(277mg，0.53mmol，91％)，为大约1∶1对映体混合物。
            δH(DMSO d6，360K)13.05(1H，br s)，8.83和8.82(2H，s)，8.67和8.62(1H，d， J 8.9Hz)，7.71 and 7.61(2H，d， J 8.7Hz)，7.37-6.89(9H，m)，4.32和4.23(1H，s)，4.09-4.00(1H，m)，3.20-2.64(4H，m)，1.24-1.07(3H，m). m/ z(ES+，70V)523.9和525.9(MH+).
实施例27
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由1-酮基-3-羟基螺[3，5]-壬-2-烯(400mg，2.6mmol)[根据Wasserman，H.H.et al，J.Org.Chem.，38，1451-1455(1973)的方法制备]和中间体27的游离胺(400mg，1.04mmol)制得标题化合物(512mg，0.99mmol，95％)，为白色粉末。
δH(CDCl3，300K)10.86(1H，s)，8.78(2H，s)，8.34(1H，d， J 8.5Hz)，7.56(2H，d， J 8.5Hz)，7.25(2H，d， J 8.5Hz)，4.36(1H，s)，4.20-4.11(3H，m)，3.13(1H，dd， J 13.8，5.3Hz)，3.00(1H，dd， J 9.2，13.8Hz)，1.67-1.19(10H，m)，1.17(3H，t， J 4.1Hz). m/ z(ES+，70V)516.0和518.0(MH+).
实施例28
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[4- [(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例27化合物(700mg，1.36mmol)，得到标题化合物(627mg，1.28mmol，95％)，为细白色固体。
                                       δH(DMSO d6，360K)10.54(1H，s)，8.73(2H，s)，7.81(1H，d， J 8.4Hz)，7.56(2H，d， J 8.5Hz)，7.27(2H，d， J 8.5Hz)，4.39(1H，s)，4.12-4.05(1H，m)，3.19(1H，dd， J 13.9，5.1Hz)，3.00(1H，dd， J 13.9，8.8Hz)，1.94-1.24(10H，m). m/ z(ES+，70V)488.0和490.0(MH+).
实施例29
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由1-酮基-3-羟基螺[3，5]-壬-2-烯(400mg，2.6mmol)和中间体20(400mg，1.14mmol)制得标题化合物(497mg，1.02mmol，89％)，为白色粉末。
                       δH(CDCl 3，300K)9.62(1H，s)，8.72(1H，d， J5.7Hz)，7.99(1H，d， J 8.6Hz)，7.73(1H，dd， J 5.7，0.9Hz)，7.37-7.34(3H，m)，7.28-7.24(2H，m)，4.42(1H，s)，4.26-4.18(3H，m)，3.25(1H，dd， J14.0，5.6Hz)，3.12(1H，dd， J 14.0，9.1Hz)，2.42 (3H，s)，1.72-1.55(10H，m)，1.25(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)486.1(MH+).
实施例30
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例29化合物(300mg，0.62mmol)，得到标题化合物(237mg，0.52mmol，84％)，为细白色固体。
                                           δH(DMSO d6，360K)9.62(1H，s)，8.72(1H，d， J 5.7Hz)，7.82(1H，d， J 6.3Hz)，7.73(1H，d， J 5.5Hz)，7.35(2H，d， J 8.7Hz)，7.25(2H，d， J 8.7Hz)，4.39(1H，s)，4.12(1H，dd， J 8.7，13.2Hz)，3.34-3.12(2H，m)，2.42(3H，s)，1.72-1.53(10H，m). m/ z(ES+，70V)458.0(MH+).
实施例31
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸乙酯
在0℃下，利用溴(1.1eq，170mg)的THF(5ml)溶液逐滴处理含实施例2 化合物(500mg，0.97mmol)和三乙胺(2eq，270μl)的THF(10ml)溶液。20分钟后，允许反应温热至室温，然后利用EtOAc(100ml)稀释。利用饱和水合NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤粗反应混合物，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2；EtOAc)残留泡沫，得到标题化合物(511mg，0.86mmol，95％)，为白色粉末。
     δH(CDCl3，300K)8.48(2H，s)，8.05(1H，s br)，7.52(2H，d  J8.4Hz)，7.04(2H，d  J 8.5Hz)，5.81(1H，d br， J 8.3Hz)，4.98-4.91(1H，m)，4.21(2H，q， J 7.1Hz)，3.21(2H，d  J 5.3Hz)，1.70-1.66(4H，m)，1.53-1.44(4H，m)，1.28(3H，t  J 7.1Hz)，1.20-1.16(2H，m). m/ z(ES+，70V)597.9和595.0(MH+).
实施例32
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例31化合物(511mg，0.86mmol)，得到标题化合物(421mg，0.74mmol，87％)，为白色粉末。
                                                  δH(DMSO d6，390K)10.34(1H，s)，8.67(2H，s)，7.53(2H，s br)，7.26(2H，d  J 8.26Hz)，4.67(1H，m)，3.26-3.22(1H，m)，3.13-3.08(1H，m)，1.67-1.21(10H，m).δC(DMSO-d6，300K)23.86，25.30，30.75，37.79，57.98，61.94，67.02，119.73，128.47，130.38，133.46，136.86，142.85，148.10，160.11，171.80，173.96，186.93. m/ z(ES+，70V)569.9和567.9(MH+).
实施例33
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，将溴(1.1eq，0.32ml)滴加到实施例5化合物(2.7g，5.67mmol)的搅拌THF(25ml)溶液中。25分钟后，利用EtOAc(100ml)稀释反应，利用饱和水合NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤粗反应混合物，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)残留泡沫，得到标题化合物(2.51g，4.53mmol，76％).，为浅黄色粉末。
                                                              δH(CDCl3，300K)8.46(2H，s)，8.17(1H，s br)，7.51(2H，d  J 8.4Hz)，7.04(2H，d  J 8.4Hz)，6.05(1H，d br， J 8.4Hz)，4.98-4.92(1H，m)，4.22(2H，q， J7.1Hz)，3.21(2H，d  J 5.4Hz)，1.28(3H，t  J 7.1Hz)，1.14(3H，s)，1.13(3H，s). m/ z(ES+，70V)555.8和557.9(MH+).
实施例34
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例33化合物(198mg，0.36mmol)，得到标题化合物(142mg，0.27mmol，75％)，为白色粉末。
                                  δH(DMSO-d6，390K)10.46(1H，s)，8.74(2H，s)，7.63(2H，d  J 5.74Hz)，7.35(2H，d  J 8.26Hz)，4.80(1H，sbr)，3.32(1H，dd  J 5.14，14.2Hz)，3.14(1H，dd  J 8.9Hz 14.2Hz)，1.18(3H，s)，1.15(3H，s). m/ z(ES+，70V)527.9和529.8(MH+).
实施例35
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(2，7)萘啶-1-基氧基]苯基}丙酸乙酯
在室温下搅拌中间体13的乙基酯(565mg，1.68mmol)和1-酮基-3-羟基螺[3，5]-壬-2-烯(280mg，1.84mmol)的DCM(20ml)溶液24小时。真空浓缩并色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物(730mg，1.55mmol，92％)，为浅黄色粉末。
                            δH(CDCl3，300K)9.82(1H，s)，8.82(1H，d  J 5.7Hz)，8.14(1H，d  J 5.9Hz)，7.64(1H，d  J 5.8Hz)，7.25-7.17(6H，m)，5.77(1H，d  J 7.6Hz)，4.60(1H，s)，4.25(2H，q  J 7.1Hz)，3.30(1H，dd  J5.5Hz 13.9Hz)，3.18(1H，dd  J 5.5Hz 13.9Hz)，1.84-1.53(10H，m)，1.35(3H，t  J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)472.1(MH+).
实施例36
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-(2，7)萘啶-1-基氧基]苯基}丙酸乙酯
在0℃下，利用溴的DCM(2％v/v，2.1ml，1.2eq)溶液逐滴处理实施例35化合物(300mg，0.637mmol)和三乙胺(1.2eq，100μl)的搅拌溶液。12小时后，利用DCM(50ml)稀释反应，接着利用饱和水合NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。利用二异丙基醚研磨残留的泡沫状物，收集所得固体并真空干燥，得到标题化合物(325mg，0.59mmol，95％)，为浅黄色粉末。
                         δH(CDCl3，300K)9.83(1H，s)，8.78(1H，d  J5.8Hz)，8.16(1H，d  J 5.8Hz)，7.69(1H，d， J 5.7Hz)，7.32(1H，d， J 5.8Hz)，7.27(4H，s)，5.87(1H，d， J 8.4Hz)，5.10-5.03(1H，m)，4.30(2H，q， J7.1Hz)，3.38-3.32(2H，m)，1.85-1.69(4H，m)，1.67-1.50(6H，m)，1.36(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)552.0(MH+).
实施例37
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(2，7)萘啶-1-基氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例36化合物(220mg，0.40mmol)，得到标题化合物(125mg，0.24mmol，60％)，为白色粉末。
                                   δH(DMSO-d6，300K)9.27(1H，s)，8.88(1H，d  J 9.4Hz)，8.83(1H，d  J 5.4Hz)，8.12(1H，d  J 5.8Hz)，7.90(1H，d  J 5.7Hz)，7.55(1H，d  J 5.8Hz)，7.38(2H，d  J 8.4Hz)，7.27(2H，d  J8.4Hz)，4.83-4.79(1H，m)，3.08-3.03(2H，m)，1.80-1.37(8H，m)，1.19-1.12(2H，m). m/ z(ES+，70V)523.9(MH+).
实施例38
(2S)-2-[(3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由7-氧代螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(1.2g，7.8mmol)和中间体27的游离胺(2.67g，7.0mmol)制得标题化合物(3.31g，6.38mmol，91％)。
δH(CDCl3，300K)8.61(1H，s)，8.33(2H，s)，7.41(2H，d  J 5Hz)，6.94(2H，d  J 8.5Hz)，6.30(1H，s br)，4.35(1H，s)，4.11(2H，q  J 7.1Hz)和(1H，m不可见)，5.72(4H，m)，3.07(1H，dd  J 14.0，5.0Hz)，2.94(1H，dd  J 14.0，6.6Hz)，1.75-1.66(2H，m)，155-1.48(2H，m)，1.17(3H，t  J7.1Hz). m/ z(ES+，70V)517.9(MH+).
实施例39
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨 基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在0℃下，利用溴(560mg，3.1mmol)的THF(2ml)溶液逐滴处理实施例38化合物(1.64g，3.17mmol)和三乙胺(0.69g，970μl，6.8mmol)的THF(15ml)溶液。1小时后，过滤分离所得沉淀，利用冷EtOAc洗涤数次，干燥得到标题化合物(1.53g，2.56mmol，81％)，为白色粉末。
                     δH(DMSO d6，300K)10.90(1H，s)，9.07(1H，d  J 9.0Hz)，8.81(2H，s)，7.60(2H，d  J 8.4Hz)，7.28(2H，d  J 8.4Hz)，4.85-4.80(1H，m)，4.21(2H，q  J 7.1Hz)，3.81-3.76(2H，m)，3.63-3.58(2H，m)，3.23(1H，dd  J 13.8，4.8Hz)，3.05(1H，dd  J 13.8，9.4Hz)，2.07-1.94(2H，m)，1.52-1.49(1H，m)，1.34-1.31(1H，m)，1.24(3H，t  J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)597.9和599.9(MH+).
实施例40
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨 基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例39化合物(575mg，0.96mmol)，得到标题化合物(283mg，0.50mmol，52％)，为白色粉末。
                                     δH(DMSO d6，390K)10.88(1H，s)，8.98(1H，d  J 9.2Hz)，8.81(2H，s)，7.59(2H，d  J 8.5Hz)，7.27(2H，d  J8.5Hz)，4.78-4.72(1H，m)，3.82-3.75(2H，m)，3.64-3.54(2H，m)，3.24(1H，dd  J 13.9，4.5Hz)，3.01(1H，dd  J 13.8，9.5Hz)，2.08-1.93(2H，m)，1.52-1.48(1H，m)，1.30-1.26(1H，m). m/ z(ES+，70V)569.9和571.9(MH+).
实施例41
(2S)-2-{(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3-(2，6-二 甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸甲酯
在室温下，向(2S)-2-氨基-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸甲酯(0.80g，2.5mmol)的DCM(10ml)溶液中加入1-酮基-3-羟基螺[3，5]-壬-2-烯(0.38g，2.5mmol)，搅拌混合物48小时。真空除去挥发性物质，柱色谱纯化(SiO2，EtOAc)残留物，得到标题化合物(1.05g，92％)，为白色固体。
                                       δH(CDCl3)：7.32-7.26(3H，m)，7.12(2H，d， J 8.2Hz)，6.92(2H，d， J 8.3Hz)，5.90(1H，br d， J 8.2Hz)，4.60(1H，s)，4.33(1H，br)，3.86(3H，s)，3.73(6H，s)，3.30(1H，dd， J 13.9，5.3Hz)，3.13(1H，dd， J 13.9，6.3Hz)，1.82-1.33(10H，m). m/ z(ES+，70V)450.1(MH+).
实施例42
(2S)-2-{(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3-(2，6-二 甲氧基[1.1′-联苯基]-4-基)丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例41化合物(0.40g，0.9mmol)，得到标题化合物(0.19g，45％)，为白色固体。
                  δH(DMSO d6)8.25(1H，d， J 8.6Hz)，7.29-7.19(3H，m)，7.07(2H，d， J 7.9Hz)，6.70(2H，d， J 8.4Hz)，4.32(1H，s)，4.11(1H，br)，3.61(6H，s)，3.18(1H，dd， J 13.7，4.7Hz)，2.93(1H，dd， J 13.79.9Hz)，1.67-1.16(10H，m). m/ z(ES+，70V)436.1(MH+).
实施例43
(2S)-2-{(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3- (2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸甲酯
向实施例41化合物(0.42g，0.93mmol)和三乙胺(0.14ml，1.03mmol)的THF(10ml)冷却溶液(0～5℃)中加入溴(0.16g，1.0mmol)的DCM(1ml)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，将其分配在EtOAc(100ml)和硫酸氢钠(100ml，5％aq.)之间。分离有机物，利用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到浅黄色粗产物。柱色谱纯化(SiO2，1∶1 EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(0.45g，92％)，为白色泡沫状物。
                                        δH(CDCl3)7.32-7.26(3H，m)，7.13(2H，d， J 8.1Hz)，6.66(2H，d， J 8.4Hz)，5.80(1H，br d， J 8.6Hz)，5.15-5.08(1H，m)，3.87(3H，s)，3.73(6H，s)，3.35(1H，d， J 10.0Hz)，3.31(1H，d， J 4.9Hz)，1.80-1.33(10H，m). m/ z(ES+，70V)529.0和530.0(MH+).
实施例44
(2S)-2-{(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3- (2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例43化合物(0.36g，0.7mmol)，得到标题化合物(0.23g，58％)，为白色固体。
                    δH(DMSO d6)8.83(1H，d， J 9.4Hz)，7.28(1H，d， J 8.4Hz)，7.24-7.20(2H，m)，7.10(2H，d， J 8.1Hz)，6.70(2H，d， J8.4Hz)，4.83-4.77(1H，br)，3.61(6H，s)，3.25(1H，dd， J 13.8，9.8Hz)，2.95(1H，dd， J 13.8，10.3Hz)，1.78-1.35(10H，m). m/ z(ES+，70V)516.0和517.0(MH+).
实施例45
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(3，5-二氯-异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体31(400mg，2.4mmol)和中间体27的游离胺(920mg，2.4mmol)制得标题化合物(1.1g，20.7mmol，86％)。
δH(CDCl3，300K)8.57(2H，s)，8.28(1H，s)，7.61(2H，d  J 8.5Hz)，7.14(2H，dJ 8.5Hz)，5.76(1H，d  J 7.5Hz)，4.33-4.23(3H，m)，3.25(1H，dd  J 5.3，14.0Hz)，3.12(1H，dd  J 5.7，13.9Hz)，1.95-1.89(2H，m)，1.79-1.70(4H，m)，1.71-1.50(6H，m)，1.36(3H，t  J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)530.0(MH+).
实施例46
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]3-{4-[(3，5 -二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例45化合物(257mg，0.57mmol)，得到标题化合物(257mg，0.51mmol，89％)，为白色粉末。
                                        δH(DMSO d6，390K)10.83(1H，s)，8.84(2H，s)，7.39(2H，d  J 8.5Hz)，7.29(2H，d  J 8.5Hz)，4.30(1H，s)，4.12-3.98(1H，m)，3.15(1H，dd  J 13.9，5.2Hz)，2.97(1H，dd  J 13.8，9.5Hz)，1.85-1.78(1H，m)，1.77-1.38(11H，m). m/ z(ES+，70V)502.0(MH+).
实施例47
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在0℃下，利用溴(330mg，2.1mmol)的THF(2ml)溶液逐滴处理实施例45化合物(988mg，1.87mmol)和三乙胺(520μl，3.7mmol)的THF(20ml)溶液。1小时后，利用EtOAc(50ml)、饱和水合NaHCO3(15ml)和饱和水合氯化纳(15ml)稀释粗反应混合物，利用EtOAc(3×20ml)萃取粗产物，色谱纯化(SiO2，1∶1 EtOAc∶己烷)粗残留物，得到标题化合物(965mg，1.58mmol，85％)，为白色粉末。
                                             δH(CDCl3，300K)8.61(2H，s)，8.45(1H，d， J 3.1Hz)，7.63(2H，d， J 8.2Hz)，7.15(2H，d， J 8.2Hz)，5.91(1H，d， J 8.1Hz)，5.05-5.00(1H，m)，4.30(2H，q， J 7.1Hz)，3.30(2H，d， J5.4Hz)，1.98-1.90(2H，m)，1.89-1.60(10H，m)，1.22(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)609.9和611.9(MH+).
实施例48
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例47化合物(560mg，0.92mmol)，得到标题化合物(412mg，0.71mmol，77％)，为白色粉末。
                                          δH(DMSO d6，380K)10.40(1H，s)，8.67(2H，s)，7.55(2H，d， J 8.5Hz)，7.26(2H，d， J 8.5Hz)，4.52(1H，br s)，3.22(1H，dd， J 14.1，5.3Hz)，3.11(1H，dd， J 13.9，8.0Hz)，1.82-1.29(12H，m). m/ z(ES+，70V)589.1和583.9(MH+).
实施例49
(2S)-2-{[4，4-二甲基-2-(苯基锡烷基)-3-氧代-1-环丁烯 基]氨基}3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用苯基锡烷基氯(283mg，1.48mmol)溶液逐滴处理实施例5化合物(630mg，1.41mmol)的THF(15ml)的搅拌溶液。10分钟后，利用EtOAc(30ml)、饱和水合NaHCO3溶液(50ml)和盐水(50ml)稀释粗反应混合物。利用EtOAc(3×50ml)萃取混合物，干燥(MgSO4)合并的萃取液并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)所得浆状物，得到标题化合物(812mg，1.29mmol，91％)，为白色粉末。
                                                              δH(CDCl3，300K)8.58(2H，s)，7.75(1H，s)，7.53(2H，d， J 8.3Hz)，7.35-7.11(5H，m)，7.04(2H，d， J 8.3Hz)，6.11(1H，d， J 8.5Hz)，5.28-5.25(1H，m)，4.20(2H，q， J 7.1Hz)，3.17(2H，m)，1.31(6H，s)，1.28(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)631.9(MH+).
实施例50
(2S)-2-{[4，4-二甲基-2-(苯基锡烷基)-3-氧代-1-环丁烯 基]氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例49化合物(600mg，0.95mmol)，得到标题化合物(503mg，0.83mmol，87％)，为白色粉末。
                                         δH(DMSO d6，300K)10.86(1H，s)，9.11(1H，d， J 8.9Hz)，8.81(2H，s)，7.50(2H，d， J 8.2Hz)，7.21(2H，d， J 8.2Hz)，4.96-4.92(1H，br s)，3.13(1H，dd， J 13.8，4.5Hz)，2.94(1H，dd， J 13.6，8.7Hz)，1.22(3H，s)，1.14(3H，s). m/ z(ES+，70V)603.9(MH+).
实施例51
(2S)-2-[(3-氧代-7-乙酰基-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-1- 基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体33(150mg，0.77mmol)和中间体27的游离胺(150mg，0.39mmol)制得标题化合物(143mg，0.26mmol，67％)。
                                                            δH(DMSO d6，300K)10.89(1H，s)，8.89(2H，s)，8.55-8.48(1H，m)，7.58(2H，d， J 7.9Hz)，7.25(2H，d， J 7.9Hz)，4.47(1H，s)，4.29-4.23(1H，m)，4.16(2H，q， J 7.1Hz)，3.76-3.72(1H，m)，3.15(1H，dd， J 13.8，5.2Hz)，3.01-2.89(2H，m)，2.00(3H，s)，1.90-1.37(6H，m)，1.21(3H q  J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)559.0(MH+).
实施例52
(2S)-2-[(3-氧代-7-乙酰基-7-氮杂螺[ 3.5]壬-1-烯-1- 基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例51化合物(200mg，0.35mmol)，得到标题化合物(91mg，0.16mmol，46％)，为白色粉末。
                                   δH(CD3OD，300K)8.90(2H，s)，7.60(2H，d， J 8.2Hz)，7.30(2H， J 8.2Hz)，4.49(1H，s)，4.33-4.27(2H，m)，3.85-3.77(1H，m)，3.57-3.45(1H，m)，3.37-3.31(1H，m)，3.20-3.11(1H，m)，3.05-2.99(1H，m)，2.11(3H，s)，1.97-1.52(4H，m). m/ z(ES+，70V)531.0(MH+).
实施例53
(2S)-2-[(7-甲氧基-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体35(500mg，2.77mmol)和中间体27的游离胺(980mg，2.6mmol)制得标题化合物(1.23g，2.25mmol，87％)，为不可分的1∶1异构体混合物。
                           δH(CDCl3，300K，2异构体)9.12/8.99(1H，s)，8.51/8.50(2H，s)，7.59/7.56(2H，d， J 8.5Hz)，7.08(2H，d， J8.5Hz)，6.21/5.98(1H，d， J 7.9Hz/7.6Hz)，4.46/4.43(1H，s)，4.29/4.10(3H，m)，3.13-3.08(1H，m)，3.39(1H，m)，3.30/3.29(3H，s)，3.23-3.18(1H，m)，3.13-3.08(1H，m)，1.97-1.58(8H，m)，1.35-1.34(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)546.0(MH+).
实施例54
(2S)-2-[(7-甲氧基-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例53化合物(950mg，1.7mmol)，得到白色粉末标题化合物(812mg，1.57mmol，92％)，为大约1∶1异构体混合物。
    δH(DMSO d6，300K)10.57(1H，s)，8.73(2H，s)，7.93(1H，br s)，7.56(2H，d， J 8.2Hz)，7.29-7.21(2H，m)，4.37(1H，s)，4.08-4.04(1H，m)，3.34(1H，m)，3.25(3H，s)，3.21-3.02(2H，m)，1.92-1.34(8H，m). m/ z(ES+，70V)518.0(MH+).
实施例55
(2S)-2-[(2-溴-7-甲氧基-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据实施例47的方法，由实施例53化合物(1.0g，1.83mmol)和溴(322mg，2.0mmol)制得标题化合物(778mg，1.24mmol，70％)，为粉状物。[在此阶段，通过色谱纯化(SiO2；1∶1 EtOAc∶己烷至100％EtOAc)分离异构体。]
                                δH(CDCl3，300K，快速洗脱异构体)10.65(1H，s)，10.74(1H，d， J 9.2Hz)，8.58(2H，s)，7.36(2H，d， J 8.6Hz)，7.06(2H，d， J 8.6Hz)4.54-4.48(1H，m)，3.18(1H，m)，3.03-2.98(1H，m)，3.00(3H，s)，2.78(1H，dd， J 13.9，10.0Hz)，1.18-1.65(2H，m)，1.61-1.44(4H，m)，1.18-1.15(1H，m)，0.92(1H，m). m/ z(ES+，70V)625.9(MH+).
实施例56
(2S)-2-[(2-溴-7-甲氧基-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例55化合物(650mg，1.04mmol)，得到标题化合物(512mg，0.86mmol，83％)，为白色粉末。
                                     δH(DMSO d6，300K)10.86(1H，s)，9.11(1H，d， J 8.9Hz)，8.81(2H，s)，7.50(2H，d， J 8.2Hz)，7.21(2H，d， J 8.2Hz)，4.96-4.92(1H，br s)，3.13(1H，dd， J，13.8，4.5Hz)，2.94(1H，dd， J 13.6，8.7Hz)，1.22(3H，s)，1.14(3H，s). m/ z(ES+，70V)597.9(MH+).
实施例57
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3-甲基[2.7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，向实施例29化合物(0.54g，1.1mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(0.2ml，1.4mmol)和溴(224mg，1.4mmol)的DCM(1ml)溶液。混合物搅拌过夜，然后将其分配在EtOAc(50ml)和水(50ml)之间。分离有机物，利用次硫酸钠(2×50ml，5％aq.)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物进行柱色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物(0.46g，73％)，为白色固体。
      δH(CDCl3)9.75(1H，s)，8.69(2H，d， J 5.9Hz)，7.64(2H，d，J 6.0Hz)，7.25(2H，d， J 8.2Hz)，7.20(2H，d， J 8.2Hz)，5.89(1H，d， J8.3Hz)，5.06(1H，dt， J 5.4，8.2Hz)，4.30(2H，q， J 7.1Hz)，3.35(2H，m)，2.50(3H，s)，1.84-1.33(10H，m). m/ z(ES+，70V)566.1和567.1(MH+).
实施例58
(2S)-2-{(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3- {4-[(3-甲基[2.7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例57化合物(0.32g，0.6mmol)，得到标题化合物(0.20g，66％)，为白色固体。
                      δH(DMSO d6)9.61(1H，s)，8.88(1H，d， J9.5Hz)，8.72(1H，d， J 5.7Hz)，7.74(1H，d， J 5.8Hz)，7.35(3H，c)，7.24(2H，d， J 8.6Hz)，4.77(1H，m)，3.18(1H，dd， J 13.7，4.70Hz)，3.01(1H，dd， J13.7，10.4Hz)，2.49(3H，s)，1.78-1.12(10H，m). m/ z(ES+，70V)537.1和538.1(MH+).
实施例59
(2S)-2-{[2-苯基硫烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基] 氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用含苯基亚磺酰氯(122mg，0.84mmol)的THF(2ml)溶液逐滴处理实施例5化合物(340mg，0.76mmol)的THF(25ml)溶液。10分钟后，将反应混合物注入到EtOAc(150ml)和饱和水合NaHCO3溶液(50ml)的混合物中。萃取有机层，利用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，100％EtOAc)得到标题化合物(346mg，0.59mmol，78％)，为白色粉末。
                                                              δH(CDCl3)8.45(2H，s)，8.05(1H，，s)，7.43(1H，d， J 8.4Hz)，7.15(2H，d， J8.4Hz)，7.11-7.04(5H，m)，6.25(1H，d， J 8.5Hz)，5.10-5.05(1H，m)，4.09(2H，q， J 7.1Hz)，3.11-3.06(2H，m)，1.18(3H，s)，1.15(3H，s)，1.13(3H，t，7.1Hz). m/ z(ES+，70V)584.0(MH+).
实施例60
(2S)-2-{[2-(苯基硫烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯 基]-氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解含氢氧化锂(60mg，1.4mmol)的乙基酯(340mg，0.58mmol)，得到标题化合物(296mg，0.53mmol，90％)，为白色粉末。
                                                     δH(DMSO d6，390K)10.30(1H，br s)，8.68(2H，s)，7.45(2H，br s)，7.26-7.22(2H，m)，7.15-7.08(7H，m)，4.75-4.66(1H，m)，3.17(1H，dd， J 14.0，5.3Hz)，3.04(1H，dd  J 14.0，7.7Hz)，1.19(3H，s)，1.16(3H，s). m/ z(ES+，70V)556.0，557.9(MH+).
实施例61
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用N-氯琥珀酰亚胺(100mg，0.75mmol)逐滴处理实施例27化合物(366mg，0.71mmol)的THF(25ml)溶液。30分钟后，将反应混合物注入到EtOAc(150ml)和饱和水合NaHCO3溶液(50ml)的混合物中。萃取有机层，利用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2；70％EtOAc∶己烷)得到标题化合物(312mg，0.56mmol，80％，为白色粉末。
                                         δH(CDCl3)8.50(2H，s)，7.73(1H，s)，7.53(1H，d， J 8.4Hz)，7.04(2H，d， J 8.4Hz)，5.73(1H，d， J 8.0Hz)，4.88-4.81(1H，m)，4.21(2H，q， J 7.1Hz)，3.21-3.16(2H，m)，1.79-1.65(4H，m)，1.51-1.36(6H，m)，1.28(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)550.0(MH+).
实施例62
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解含氢氧化锂(60mg，1.4mmol)的实施例61化合物(300mg，0.54mmol)，得到标题化合物。
                          δH(DMSO d6，390K)10.44(1H，br s)，8.69(2H，s)，8.05-7.85(1H，s br)，7.54(2H，d， J 7.8Hz)，7.25(2H，d， J 7.8Hz)，4.60-4.49(1H，m)，3.21(1H，dd， J 14.0，5.3Hz)，3.04(1H，dd， J 14.0，5.1Hz)，1.80-1.21(10H，m). m/ z(ES+，70V)521.9，525.9(MH+).
实施例63
(2S)-2-[(2-碘-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，向实施例27化合物(1.0g，1.9mmol)的THF(10ml)搅拌溶液中-次加入N-碘琥珀酰亚胺(460mg，2.0mmol)。5分钟后，真空浓缩混合物，利用乙醚(10ml)和水(10ml)的混合物研磨残留物，烘箱干燥，得到标题化合物(802mg，66％)，为黄色固体。
                                              δH(DMSO d6)8.90(1H，d， J 9.1Hz)，8.78(2H，s)，7.58(2H，d， J 8.5Hz)，7.25(2H，d， J 8.5Hz)，4.91(1H，m)，4.20(2H，q， J 7.1Hz)，3.30-3.00(2H，m)，1.80-1.24(10H，m)，1.21(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)642.0(MH+).
实施例64
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代- 2-吡啶-3-基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
在氮气气氛下，将于DMF(10ml)中的实施例63化合物(1.0g，1.6mmol)、10％钯/C(15mg)、三苯基膦(100mg，0.32mmol)、碘化铜(1)(30mg，0.16mmol)、3-吡啶基三丁基锡烷(560μl，1.7mmol)的混合物加热至100℃2小时。真空蒸发除去溶剂，柱色谱纯化(SiO2；666∶333∶1 EtOAc∶己烷∶三乙胺)残留物，得到标题化合物(378mg，41％)，为黄色油状物。
        δH(DMSO d6)8.76(2H，s)，8.60(1H，m)，8.30(2H，br.s)，7.94(1H，d， J 8.0Hz)，7.54(2H，m)，7.34(2H，m)，7.10(1H，d， J 8.4Hz)，4.34(1H，m)，4.24(2H，q， J 5.3Hz)，3.25-2.95(2H，m)，1.86-1.40(10H，m)，1.26(3H，t， J 5.3Hz). m/ z(ES+，70V)593.0(MH+).
实施例65
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代- 2-吡啶-3-基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
根据类似于实施例2的方法，水解实施例64化合物，得到标题化合物(76％)，为黄色固体。
                                                              δH(DMSO d6，400K)10.28(1H，s)，8.66(2H，s)，8.59(1H，s)，8.34(1H，m)，7.80(1H，m)，7.69(1H，m)，7.51(2H，m)，7.24(4H，m)，4.28(1H，m)，3.25-3.07(2H，m)，1.90-1.50(10H，m). m/ z(ES+，70V)565.0(MH+).
实施例66
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-碘- 4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例63化合物的方法，由实施例5化合物制得标题化合物(72％)，为白色固体。
δH(DMSO d6)9.17(1H，d， J 9.1Hz)，8.79(2H，s)，7.58(2H，d， J 8.5Hz)，7.29(2H，d， J 8.5Hz)，4.94(1H，m)，4.20(2H，q， J 7.1Hz)，3.25-3.00(2H，m)，1.23(3H，t， J 7.1Hz)，1.12(3H，s)，1.03(3H，s). m/ z(ES+，70V)601.8(MH+).
实施例67
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(4，4-二甲基 -3-氧代-2-吡啶-3-基-环丁-1-烯基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例64化合物的方法，由实施例66化合物制得标题化合物(41％)，为白色固体。
  δH(CDCl3)8.85(1H，m)，8.57(1H，m)，8.34(3H，m)，7.92(2H，m)，7.73(2H，m)，7.28(1H，m)，4.33(1H，m)，4.15(2H，q， J 7.1Hz)，3.32-3.09(2H，m)，1.71(3H，s)，1.33(3H，s)，1.27(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)553.0(MH+).
实施例68
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(4，4-二甲基 -3-氧代-2-吡啶-3-基-环丁-1-烯基氨基)丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例6 7化合物，得到标题化合物(43％)，为白色固体。
                                                              δH(DMSO d6，400K)10.28(1H，br.s)，8.66(3H，m)，8.33(1H，m)，8.09(1H，m)，7.75(1H，m)，7.52(2H，m)，7.27(3H，m)，4.25(1H，m)，3.26(1H，m)，3.14(1H，m)，1.22(3H，s)，1.06(3H，s). m/ z(ES+，70V)524.9(MH+).
实施例69
(2S)-2-[(2-碘-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例63化合物，得到标题化合物(98％)，为白色固体。
                                                             δH(DMSO d6)10.87(1H，s)，8.84(1H，d， J 9.3Hz)，8.79(2H，s)，7.58(2H， d，J 8.5Hz)，7.27(2H， d，J 8.5Hz)，4.87(1H，m)，3.25(1H，m)，3.02(1H，m)，1.70-1.25(10H，m). m/ z(ES+，70V)613.8(MH+).
实施例70
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-碘- 4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例66化合物，得到标题化合物(95％)，为白色固体。
                                                               δH(DMSO d6)10.87(1H，s)，9.08(1H，d，J 9.3Hz)，8.78(2H，s)，7.58(2H，d，J 8.5Hz)，7.26(2H，d，J 8.5Hz)，4.88(1H，m)，3.25(1H，m)，3.04(1H，m)，1.12(3H，s)，1.01(3H，s). m/ z(ES+，70V)573.8(MH+).
实施例71
(2S)-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}-2-[(3- 氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]丙酸乙酯
向中间体43(470mg，1.22mmol)的DCM(10ml)的溶液中加入螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(187mg，1.23mmol)，搅拌18小时。在蒸发溶剂后，色谱纯化(硅石，34％MeOH/DCM)粗产物，得到标题化合物(610mg，96％)，为白色泡沫。
                             δH NMR(d6 DMSO)8.81(2H，s)，8.70(1H，s)，8.33(1H，d)，8.02(1H，d)，7.32(1H，d)，4.35(1H，m)，4.13(2H，m)，3.23(2H，m)，1.53(8H，br)，1.37(2H，br)，1.17(3H，t). m/ z(ES+，70V)517(MH+).
实施例72
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸乙酯
在0℃(冰-水浴)下，将NBS(169mg，0.94mmol)的无水DCM(5ml)溶液加入到实施例71化合物(490mg，0.94mmol)的DCM(10ml)搅拌溶液中。30分钟后，真空蒸发溶剂，将残留物分配在Et2O(80ml)和饱和碳酸氢钠(20ml)之间。分相，利用Et2O(40ml)萃取水层。利用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，色谱纯化(硅石，50-80％Et2O/己烷)残留物，得到标题化合物(501mg，88％)，为无色玻璃状泡沫。
                    δH NMR(d6 DMSO)11.17(1H，s)，8.83(2H，s)，8.73(1H，s)，8.01(1H，d)，7.34(1H，d)，5.06(1H，dd)，4.20(2H，q)，3.39-3.20(2H，brm)，1.73(1H，m)，1.57(8H，br)，1.34(1H，br)，1.22(3H，t). m/ z(ES+，70V)596(MH+).
实施例73
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸乙酯盐酸盐
将实施例72化合物(300mg，0.50mmol)溶解在EtOAc(20ml)中，在短时间内通入HCl气体。过滤收集所得白色沉淀，Et2O洗涤，干燥得到标题化合物(155mg，48％)，为白色粉末。
                                                       δH NMR(d6DMSO)11.32(1H，s)，8.84(2H，s)，8.81(1H，s)，8.13(1H，d)，7.43(1H，d)，5.06(1H，dd)，4.19(2H，q)，3.39(1H，m)，3.28(1H，m)，1.74(1H，m)，1.57(8H，br)，1.35(1H，br)，1.22(3H，t). m/ z(ES+，70V)631(MH+).
实施例74
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例72化合物，得到标题化合物(200mg，56％)，为白色固体。
                                              δH NMR(d6 DMSO)11.16(1H，s)，8.83(2H，s)，8.73(1H，s)，8.05(1H，d)，7.35(1H，d)，5.00(1H，dd)，2.76(2H，brm)，1.55(8H，m)，1.27(1H，br)，1.12(1H，br). m/ z(ES+，70V)568(MH+).
实施例75
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- (5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸乙酯
将NCS(247mg，1.85mmol)的无水THF(10ml)溶液加入到实施例71化合物(800mg，1.54mmol)的THF(10ml)和DCM(10ml)搅拌(冰-水浴冷却)溶液中。2小时后，真空蒸发溶剂，将残留物分配在Et2O(250ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)之间。分相，利用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，色谱纯化(硅石，70-100％Et2O/己烷)残留物，得到标题化合物(620mg，72％)，为白色泡沫。
                                       δH NMR(d6 DMSO)8.96(2H，s)，8.86(1H，s)，8.20(1H，d)，7.50(1H，d)，5.08(1H，m)，4.32(2H，q)，3.53-3.31(2H，brm)，1.72(9H，m)，1.50(1H，br)，1.34(3H，t). m/ z(ES+，70V)551(MH+).
实施例76
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸乙酯盐酸盐
将实施例75化合物(269mg，0.48mmol)溶解在EtOAc(20ml)中，在短时间内通入HCl气体。过滤收集所得白色沉淀，Et2O洗涤，干燥得到标题化合物(230mg，80.3％)。
                                        δH NMR(d6 DMSO)11.21(1H，s)，8.83(2H，s)，8.75(1H，s)，8.08(1H，d)，7.39(1H，d)，4.95(1H，m)，4.20(2H，q)，3.36(1H，m)，3.26(1H，m)，1.71(1H，m)，1.57(8H，br)，1.35(1H，m)，1.21(3H，t). m/ z(ES+，70V)587(MH+).
实施例77
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例72化合物(250mg，0.45mmol)，得到标题化合物(142mg，60％)，为白色粉末。
                         δH NMR(d6 DMSO)11.19(1H，s)，8.83(2H，s)，8.74(1H，s)，8.07(1H，d)，7.35(1H，d)，4.90(1H，m)，3.37(1H，m)，3.19(1H，m)，1.71-1.28(10H，brm). m/ z(ES+，70V)523(MH+).
实施例78
(2S)-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}-2- {[(2-(甲基硫烷基)-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}丙酸 乙酯
将磺酰氯(49μL)滴加到二甲亚砜(74μL)的THF(5ml)搅拌冰浴冷却溶液中。除去冰浴，搅拌溶液45分钟。将该溶液加入道实施例71化合物(700mg，1.35mmol)的THF(10ml)和DCM(10ml)搅拌溶液中，在室温下搅拌。以类似于实施例79的方法处理反应，得到标题化合物。
实施例79
(2S)-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}-2-{[(2 -(异丙基硫烷基)-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}丙酸乙 酯
将磺酰氯(218μL)滴加到异丙基二硫化物(432μL)的THF(10ml)搅拌冰浴冷却溶液中。除去冰浴，静置混合物35分钟。将5ml该溶液加入到实施例71化合物(700mg，1.35mmol)的THF(10ml)和DCM(10ml)搅拌溶液中，在室温下搅拌15分钟。除去溶剂，将残留物分配在Et2O(130ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)之间。分相，利用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，色谱纯化(硅石，2-3％EtOH/DCM)残留物，得到标题化合物，为白色泡沫。 m/ z(ES+，70V)591(MH+).
实施例80
(2S)-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}-2- {[(4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基}丙酸乙酯
向中间体43(792mg，2.06mmol)的DCM(15ml)和THF(5ml)溶液中加入2，2-二甲基-1，3-环丁烷二酮(0.27g，2.41mmol)，搅拌24小时。蒸发溶剂后，色谱纯化(SiO2，4-8％EtOH/DCM)粗产物，得到标题化合物(926mg，93％)，为白色泡沫。
                                                   δH NMR(d6 DMSO)，8.78(2H，s)，8.68(1H，s)，8.53(1H，d)，7.30(1H，d)，4.38(1H，s)，4.33(1H，m)，4.11(2H，q)，3.38-3.10(2H，m)，1.14(3H，t)，1.04(3H，s)，0.94(3H，s). m/ z(ES+，70V)477(MH+).
实施例81
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸乙酯
根据类似于实施例72的方法，由实施例80化合物(600mg，1.25mmol)制得标题化合物(530mg，75％)，为白色泡沫。
                                 δH NMR(d6 DMSO)9.20(1H，s)，8.95(2H，s)，8.87(1H，s)，8.20(1H，d)，7.51(1H，d)，5.19(1H，m)，4.32(2H，q)，3.53-3.30(2H，m)，1.34(3H，t)，1.26(3H，s)，1.13(3H，s). m/z(ES+，70V)556(MH+).
实施例82
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-2-吡啶基}丙酸乙酯盐酸盐
将实施例81化合物溶解在EtOAc(10ml)中，在短时间内通入HCl气体。过滤收集所得白色沉淀，利用EtOAc和Et2O洗涤，干燥得到标题化合物(252mg)，为白色粉末。
                                              δH NMR(d6 DMSO)11.30(1H，s)，9.12(1H，d)，8.81(2H，s)，8.80(1H，s)，8.10(1H，d)，7.43(1H，d)，5.04(1H，m)，4.18(2H，q)，3.30(2H，m)，1.20(3H，t)，1.12(3H，s)，1.00(3H，s). m/ z(ES+，70V)592(MH+).
实施例83
(2S)-2-[(2-溴-4，4二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3- {5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸乙酯
利用类似于实施例2的方法，水解实施例81化合物(200mg，3.59mmol)，得到标题化合物(110mg，58％)，为多孔固体。
δH NMR(d6 DMSO)，8.96(1H，d)，8.81(2H，s)，8.72(1H，s)，8.04(1H，d)，7.34(1H，d)，4.96(1H，m)，3.35-3.15(2H，m)，1.11(3H，s)，0.96(3H，s). m/ z(ES+，70V)528(MH+).
实施例84
(2S)-2-[(2-氯-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸乙酯
在-10～10℃下，将NCS(294mg，2.20mmo)的无水DCM(10ml)溶液加入到实施例80(869mg，1.82mmol)的THF(10ml)溶液中，搅拌1.5小时。30分钟后，真空蒸发溶剂，色谱纯化(SiO2，4-8％EtOH/DCM)残留物，得到标题化合物(786mg，84％)，为亮黄色泡沫。
                                δH NMR(d6 DMSO)11.18(1H，s)，9.02(1H，d)，8.83(2H，s)，8.75(1H，s)，8.08(1H，d)，7.37(1H，d)，4.99(1H，m)，4.20(2H，q)，3.40-3.21(2H，m)，1.22(3H，t)，1.13(3H，s)，1.01(3H，s). m/ z(ES+，70V)511(MH+).
实施例85
(2S)-2-[(2-氯-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例84化合物(560mg，1.09mmol)，得到标题化合物(370mg，70％)，为灰白色粉末。
                                     δH NMR(d6 DMSO)11.17(1H，s)，9.94(1H，d)，8.83(2H，s)，8.75(1H，s)，8.06(1H，d)，7.35(1H，d)，4.91(1H，m)，3.37-3.16(2H，m)，1.12(3H，s)，0.97(3H，s). m/ z(ES+，70V)483(MH+).
实施例86
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-[2-(1-甲基 -吡啶-3-基)-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基]丙酸乙 酯碘化盐
向实施例64化合物(126mg，0.21mmol)的DMF(1ml)搅拌溶液中加入碘甲烷(14ml，0.23mmol)。18小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物，该化合物无需进-步纯化即可使用。 m/ z(ES+，70V)607.0(MH+)。
实施例87
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基]丙酸乙酯
将实施例86化合物(127mg，0.21mmol)溶解在EtOH(10ml)中，在室温和1大气压氢气条件下，于二氧化铂(50mg)上氢化5天。真空蒸发除去催化剂，得到标题化合物(129mg，100％)，为黄色油状物。
                    δH NMR(d6 DMSO)10.48(1H，br s)，8.70(2H，s)，7.59(2H，d， J 8.1Hz)，7.30(2H，d， J 8.1Hz)，4.25(1H，m)，4.22(2H，q， J4.0Hz)，3.23(1H，m)，3.08(1H，m)，1.70-1.50(22H，m)，1.26(3H，m). m/ z(ES+，70V)613.2(MH+).
实施例88
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-[2-(1-甲基 -哌啶-3-基)-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基]丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例87化合物。通过一短柱(RP-18-硅石；5％水合乙腈)纯化产物，得到标题化合物(52％)，为黄色固体。
                             δH NMR(d6 DMSO)10.47(1H，br s)，8.70(2H，s)，7.57(2H，d， J 7.7Hz)，7.27(2H，d， J 7.7Hz)，4.13(1H，m)，3.19(1H，m)，3.02(1H，m)，2.27(3H，s)，1.70-1.30(10H，m). m/ z(ES+，70V)585.1(MH+).
实施例89
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用N-氯琥珀酰亚胺(226mg，1.69mmol)分批处理实施例38化合物(800mg，1.54mmol)的THF(25ml)搅拌溶液。1小时后，将粗反应分配在EtOAc(150ml)和盐水(100ml)之间。除去有机层，再利用100ml盐水洗涤，干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(625mg，1.13mmol，67％)，为白色粉末。
           δH(DMSO d6，390K)10.39(1H，br s)，8.69(2H，s)，8.39(1H，d， J 8.8Hz)，7.57(2H，s)，7.29(2H，d， J 8.4Hz)，4.72(1H，m)，4.24(2H，q， J 7.1Hz)，3.83-3.77(2H，m)，3.73-3.62(2H，m)，3.28(1H，dd， J 5.5，14.2Hz)，2.04-1.93.(2H，m)，1.54-1.51(1H，m)，1.44-1.42(1H，m)，1.27(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)554(MH+).
实施例90
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)-氨基]苯基)丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(80mg，1.7mmol)水解实施例89化合物(525mg，0.95mmol)，得到标题化合物(412mg，0.79mol，83％)。
                                                   δH(DMSO d6，390K)10.40(1H，s)，8.68(2H，s)，8.30(1H，br s)，7.55(2H，d， J 5.8Hz)，7.27(2H，d， J 5.8Hz)，4.63(1H，m)，3.80-3.73(2H，m)，3.69-3.61(2H，m)，3.26(1H，dd， J 4.9，14.1Hz)，3.07(1H，dd， J 9.1，14.1Hz)，1.97-1.90(2H，m)，1.51-1.48(1H，m)，1.40-1.37(1H，m). m/ z(ES+，70V)524.0(MH+).
实施例91
(2S)-乙基-2-[(2-氯-3-氧杂-螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨 基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例89的方法，由实施例45化合物(800mg，1.51mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(222mg，1.66mmol)制得标题化合物(625mg，1.11mmol，74％).为白色粉末。
δH(DMSO d6，390K)10.40(1H，s)，8.70(2H，s)，8.11(1H，s br)，7.57(2H，s br)，7.29(2H，d， J 8.3Hz)，4.68(1H，m)，4.24(2H，q，J 7.1Hz)，3.28(1H.dd， J 5.5，14.3Hz)，3.12(1H，dd， J 9.1，14.3Hz)，1.82-1.52(12H，m)，1.27(3H，t， J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)566.0(MH+).
实施例92
(S)-2-[(2-氯-3-氧杂-螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(80mg，1.7mmol)水解实施例91化合物(600mg，1.07mmol)，得到标题化合物(512mg，0.95mol，89％)。
                                                 δH(DMSO d6，390K)10.37(1H，s)，8.67(2H，s)，7.52(2H，m)，7.25(2H，d， J 8.3Hz)，4.44(1H，m)，3.22(1H，dd， J 5.2，14.0Hz)，3.13(1H，dd， J 8.0，13.9Hz)，1.98-1.41(12H，m). m/ z(ES+，70V)536.0(MH+).
实施例93
(2S)-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)- 3-氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基] 苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基氯(360mg，2.4mmol)的DCM(2ml)浆状液处理实施例5化合物(1.03g，2.16mmol)的THF(50ml)溶液。30分钟后，将粗反应分配在EtOAc(150ml)和饱和水合碳酸氢钠溶液(100ml)之间。除去有机相，利用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物(1.12g，1.89mmol，88％)，为白色粉末。
                             δH(DMSO d6，390K)10.40(1H，s)，9.08(1H，d， J 2.6Hz)，8.67(2H，s)，7.55(2H，d， J 6.2Hz)，7.24(2H，d， J 6.2Hz)，5.06(1H，m)，4.17(2H，q， J 7.1Hz)，4.05(3H，s)，3.27(1H，dd， J 5.5，14.2Hz)，3.12(1H，dd， J 8.9，14.2Hz)，1.23(3H，s)，1.22(3H，t， J 7.1Hz)，1.20(3H，s). m/ z(ES+，70V)590.0(MH+).
实施例94
(2S)-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)- 3-氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨 基]-苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(80mg，1.7mmol)水解实施例93化合物(640mg，1.08mmol)，得到标题化合物(517mg，0.92mol，85％)。
                                              δH(DMSO d6，390K)10.41(1H，s)，9.35(1H，d， J 2.6Hz)，8.67(2H，s)，7.51(2H，d， J 5.9Hz)，7.22(2H，d， J 7.5Hz)，4.93(1H，m)，3.97(3H，s)，3.26(1H，dd， J 5.5，14.2Hz)，3.09(1H，dd， J 8.9，14.2Hz)，1.17(3H，s)，1.10(3H，s). m/ z(ES+，70V)562.0(MH+).
实施例95
(2S)-2-[(3，7，7-三氧代-7λ 6 -硫杂-螺[3.5]壬-1-烯-1- 基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
利用实施例11类似的方法，由中间体45(1.1g，5.4mmol)和中间体27游离碱(2.08mg，5.5mmol)制得标题化合物(712mg，1.25mmol，23％)，为白色粉末。
              δH(CDCl3，300K)8.51(1H，s)，8.33(2H，s)，7.37(2H，d，J 8.2Hz)，6.96(2H，d， J 8.2Hz)，4.25(1H，s)，4.10(2H q， J 7.1Hz)，4.01(1H，m)，3.40-3.33(2H，m)，3.06(1H，dd， J 4.5，14.2Hz)，2.90(1H，dd， J14.1，8.0Hz)，2.79-2.75(2H，m)，2.38-2.31(2H，m)，1.99-1.96(1H，m)，1.86-1.81(1H，m)，1.16(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)565.9(MH+).
实施例96
(2S)-2-[(2-溴-3，7，7-三氧代-7λ 6 -硫杂-螺[3.5]壬-1- 烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙 酯
在0℃下，利用N-溴代琥珀酰亚胺(151mg，0.85mmol)逐滴处理实施例95化合物(435mg，0.77mmol)的THF(18ml)溶液。10分钟后，将反应分配在EtOAc(100ml)和饱和水合碳酸氢钠溶液(50ml)之间，除去有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(411mg，0.64mmol，83％)，为白色粉末。
                                                     δH(DMSO d6，390K)10.43(1H，s)，9.00(1H，d， J 8.4Hz)，8.69(2H，s)，7.58(2H，d， J6.8Hz)，7.28(2H，d， J 6.8Hz)，4.85(1H，m)，4.23(2H，q， J 7.1Hz)，3.37-3.25(3H，m，重叠)，3.13-3.03(3H，m，重叠)，2.56-2.45(2H，m)，2.09-1.89(2H，m)，1.27(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)645.9(MH+).
实施例97
(2S)-2-[(2-溴-3，7，7-三氧代-7λ 6 硫杂-螺[3.5]壬-1-烯 -1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(31mg，0.7mmol)水解实施例96化合物(410mg，0.63mmol)，得到标题化合物(371mg，0.60mol，95％)。
                                                δH(DMSO d6，390K)10.41(1H，s)，9.35(1H，d， J 2.6Hz)，8.69(2H，s)，7.55(2H，d， J 6.7Hz)，7.27(2H，d， J 6.7Hz)，4.70(1H，m)，3.37-3.25(5H，m)，3.05(1H，dd， J 5.4，13.3Hz)，2.3(2H，m)，2.02(1H，m)，1.92(1H，m). m/ z(ES+，70V)617.8(MH+).
实施例98
(2S)-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)- 3-氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基] 苯基}丙酸乙酯
利用类似于实施例93的方法，由实施例5化合物(1.0g，2.1mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-基亚磺酰氯(340mg，2.3mmol)制得标题化合物(1.03g，1.75mmol，83％)，为白色粉末。
                         δH(DMSO d6，390K)10.84(1H，s)，9.19(1H，d，J 9.0Hz)，8.79(2H，s)，7.53(2H，d， J 8.5Hz)，7.23(2H，d， J 8.5Hz)，7.21(1H，d， J 1.1Hz)，6.88(1H，d， J 1.1Hz)，5.46(1H，m)，4.16(2H，q， J 7.1Hz)，3.62(3H，s)，3.26(1H，dd， J 5.2，14.2Hz)，3.06(1H，dd， J 8.9，14.2Hz)，1.20(3H，t， J 7.1Hz)，1.09(3H，s)，0.97(3H，s). m/ z(ES+，70V)590.0(MH+).
实施例99
(2S)-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基1硫烷 基)-3-氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基) 氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg，2.2mmol)水解实施例98化合物(760mg，1.29mmol)，得到标题化合物(412mg，0.74mol，57％)。
                                            δH(DMSO d6，390K)10.83(1H，s)，9.11(1H，d， J 9.0Hz)，8.79(2H，s)，7.51(2H，d， J 8.5Hz)，7.23(2H，d， J 8.5Hz)，7.21(1H，d， J 1.1Hz)，6.90(1H，d， J 1.1Hz)，5.38(1H，m)，3.63(3H，s)，3.25(1H，dd， J 5.2，14.2Hz)，3.05(1H，dd， J 8.9，14.2Hz)，1.07(3H，s)，0.96(3H，s). m/ z(ES+，70V)562.0(MH+).
实施例100
(2S)-2-[(3-硫代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在80℃下，加热实施例27化合物(700mg，1.36mmol)和Lawesson试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-二硫杂二膦烷2，4-二硫化物](561mg，1.38mmol)的甲苯(25ml)溶液24小时。将粗反应分配在EtOAc(100ml)和盐水(100ml)之间。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物(621mg，1.17mmol，86％)，为黄色粉末。
                       δH(DMSO d6，390K)10.84(1H，s)，8.96(1H，d， J8.9Hz)，8.78(2H，s)，7.56(2H，d， J 7.9Hz)，7.25(2H，d， J 7.9Hz)，5.48(1H，s)，4.37(1H，m)，4.18(2H，q， J 7.1Hz)，3.20(1H，dd， J 4.9，13.9Hz)，3.04(1H，dd， J 9.9，13.9Hz)，1.96-1.87(2H，m)，1.63-1.42(8H，m)，1.21(3H，t，J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)532.0 534.0(MH+).
实施例101
(2S)-2-[(3-硫代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(30mg，0.67mmol)水解实施例100化合物(340mg，0.66mmol)，得到标题化合物(287mg，0.57mol，86％)。
                                                 δH(DMSO d6，390K)10.84(1H，s)，8.87(1H，d， J 8.8Hz)，8.77(2H，s)，7.54(2H，d， J 8.3Hz)，7.24(2H，d， J 8.3Hz)，5.45(1H，s)，4.23(1H，m)，3.21(1H，dd， J 4.4，13.9Hz)，3.00(1H，dd， J 9.9，13.9Hz)，1.96-1.87(2H，m)，1.67-1.41(8H，m). m/ z(ES+，70V)562.0(MH+).
实施例102
(2S)-2-[(3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸酯
在室温下搅拌3-羟基-螺[3.4]辛-2-烯-1-酮(330mg，2.39mmol)[根据Wasserman，H.H.et al J.Org.Chem，38，1451-1455，(1973)的方法制得]和中间体27游离碱(911mg，2.39mmol)的DCM(5ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(SiO2，EtOAc)残留物，得到标题化合物(1.03g，2.05mmol，86％)，为白色固体。
                                                             δH(CDCl 3，300K)8.97(1H，s)，8.41(2H，s)，7.51(2H，d， J 8.5Hz)，7.01(2H，d， J 8.5Hz)，5.89(1H，d， J 7.5Hz)，4.39(1H，s)，4.21(3H，不可见m)，3.15(1H，dd， J 5.3，14.0Hz)，3.03(1H，dd， J 5.8，14.0Hz)，1.74-1.49(10H，m)，1.27(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)502.0(MH+).
实施例103
(2S)-2-[(3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4- [(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(30mg，0.67mmol)水解实施例102化合物(150mg，0.30mmol)，得到标题化合物(112mg，0.23mol，79％)。
δH(DMSO d6，390K)13.08(1H，s)，10.87(1H，s)，8.79(2H，s)，8.39(1H，d， J 8.5Hz)，7.57(2H，d， J 8.2Hz)，7.26(2H，d， J 8.2Hz)，4.39(1H，s)，4.14(1H，m)，3.16(1H，dd，J 4.7，13.8Hz)，2.98(1H，dd， J 9.4，13.8Hz)，1.73-1.58(10H，m). m/ z(ES+，70V)473.9(MH+).
实施例104
(2S)-2-[(2-氯-3-氧杂-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据实施例61的方法，由实施例102化合物(1.25g，2.49mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(333mg，2.7mmol)制得标题化合物(1.13g，2.1mmol，84％)，为白色粉末。
               δH(DMSO d6，390K)10.41(1H，s)，8.68(2H，s)，8.33(1H，d， J 5.9Hz)，7.57(2H，m)，7.27(2H，m)，4.66(1H，m)，4.21(2H，q， J7.1Hz)，3.26(1H，dd， J 5.3，14.1Hz)，3.11(1H，dd， J 9.0，14.1Hz)，1.98-1.58(10H，m)，1.23(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)535.9(MH+).
实施例105
(2S)-2-[(2-氯-3-氧杂-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg，2.2mmol)水解实施例104化合物(1.10g，2.05mmol)，得到标题化合物(976mg，1.92mol，94％)。
                                                  δH(DMSO d6，390K)10.41(1H，s)，8.69(2H，s)，8.26(1H，s)，7.57(2H，d， J 6.2Hz)，7.28(2H，d，J 6.2Hz)，4.61(1H，m)，3.26(1H，dd， J 5.0，14.1Hz)，3.08(1H，dd， J 9.1，14.1Hz)，1.92-1.60(10H，m). m/ z(ES+，70V)509.9(MH+).
实施例106
(2S)-2-[(2-溴-3-氧杂-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用N-溴代琥珀酰亚胺(443mg，2.49mmol)处理实施例102化合物(1.25g，2.49mmol)的THF(25ml)溶液。30分钟后，利用EtOAc(100ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物(1.27g，2.18mmol，87％)，为白色粉末。
                                δH(DMSO d6，390K)10.43(1H，s)，8.69(2H，s)，8.42(1H，d， J 8.9Hz)，7.58(2H，d， J 6.7Hz)，7.29(2H，d， J 6.7Hz)，4.77(1H，s)，4.22(2H，q， J 7.1Hz)，3.26(1H，dd， J 5.4，14.1Hz)，3.12(1H，dd， J 9.0，14.1Hz)，1.98-1.62(8H，m)，1.25(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)582.0(MH+).
实施例107
(2S)-2-[(2-溴-3-氧杂-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg，2.2mmol)水解实施例106化合物(900mg，1.54mmol)，得到标题化合物(721mg，1.3mmol，84％)。
                                               δH(DMSO d6，390K)10.39(1H，s)，8.68(2H，s)，8.12(1H，s br)，7.54(2H，d， J 8.2Hz)，7.27(2H，d， J 8.2Hz)，4.64(1H，m)，3.25(1H，dd， J 5.1，14.1Hz)，3.11(1H，dd， J 8.6，14.1Hz)，1.92-1.62(8H，m). m/ z(ES+，70V)553.9(MH+).
实施例108
(2S)-2-[(2-甲基硫烷基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用甲烷亚磺酰氯[根据Still，I.W.J.，et al.J.Org.Chem.，1982，47，560的方法制得]的DCM(2.13ml，1.0M)溶液逐滴处理实施例27化合物(1.0g，1.94mmol)的THF(25ml)溶液。20分钟后，利用EtOAc(100ml)稀释，利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，60％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(1.03g，1.83mmol，94％)，为白色粉末。
                   δH(DMSO d6，390K)10.86(1H，s)，8.78(2H，s)，8.70(1H，d， J 9.2Hz)，7.57(2H，d， J 8.4Hz)，7.26(2H，d， J 8.4Hz)，5.11(1H，m)，4.18(2H，q， J 7.1Hz)，3.20(1H，dd， J 4.6，13.9Hz)，3.00(1H，dd， J 9.8，13.9Hz)，1.93(3H，s)，1.66-1.33(10H，m)，1.21(3H，t， J 7.1.Hz). m/ z(ES+，70V)562.1(MH+).
实施例109
(2S)-2-[(2-甲基硫烷基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg，2.2mmol)水解实施例108化合物(600mg，1.07mmol)，得到标题化合物(421mg，0.79mmol，73％)，为白色粉末。
δH(DMSO d6，390K)10.84(1H，s)，8.77(2H，s)，8.44(1H，d， J 8.8Hz)，7.54(2H，d， J 8.4Hz)，7.23(2H，d， J 8.4Hz)，4.90(1H，m)，3.19(1H，dd， J4.4，13.7Hz)，2.98(1H，dd， J 9.1，13.7Hz)，1.93(3H，s)，1.79-1.54(8H，m)，1.36-1.22(2H，m). m/ z(ES+，70V)534.0(MH+).
实施例110
(2S)-2-[(2-氟-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
利用SelectfluorTM试剂(1.38g，3.89mmol)处理实施例27化合物(2.02g，3.91mmol)的THF(55ml)溶液，加热至70℃。48小时后，利用EtOAc(300ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，60％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(1.87g，3.50mmol，89％)，为白色粉末。
                                                     δH(DMSO d6，390K)10.89(1H，s)，8.81(2H，s)，8.47(1H，d， J 8.7Hz)，7.59(12H，d， J8.5Hz)，7.27(2H，d， J 8.5Hz)，4.26(1H，m)，4.19(2H，q， J 7.1Hz)，3.21(1H，dd， J 4.9，13.8Hz)，2.98(1H，dd， J 9.8，13.8Hz)，1.70-1.38(10H，m)，1.22(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)534.1(MH+).
实施例111
(2S)-2-(2-氟-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(60mg，1.3mmol)水解实施例110化合物(273mg，0.51mmol)，得到标题化合物(197mg，0.39mmol，76％)，为白色粉末。
δH(DMSO d6，390K)10.87(1H，s)，8.80(2H，s)，8.30(1H，d， J 8.7Hz)，7.58(2H，d， J 8.2Hz)，7.25(2H，d， J 8.2Hz)，4.15(1H，m)，3.19(1H，dd， J4.5，13.8Hz)，2.96(1H，dd， J 9.5，13.8Hz)，1.92-1.49(8H，m)，1.37-1.16(2H，m). m/ z(ES+，70V)506.0(MH+).
实施例112
(2S)-2-[(2-氟-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
回流加热实施例38化合物(1.0g，1.93mmol)和SelectfluorTM试剂(1.0g，2.8mmol)的THF(25ml)混合物72小时。利用EtOAc(100ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到胶状物。将其溶解在THF(20ml)中，利用氢氧化锂(80mg，1.78mmol)和水(1ml)处理，搅拌24小时。利用几滴AcOH酸化，然后真空浓缩，色谱纯化(SiO2，10∶90∶3∶2MeOH∶DCM∶AcOH∶H2O)，得到标题化合物(561mg，1.1mmol，57％)，为白色粉末。
                    δH(DMSO d6，390K)10.89(1H，s)，8.80(2H，s)，8.58(1H，d， J 8.8Hz)，7.59(2H，d， J 8.4Hz)，7.27(2H，d， J 8.4Hz)，4.23(1H，m)，3.76(2H，m)，3.60(2H，m)，3.23(1H，dd， J 4.4，13.9Hz)，2.96(1H，dd， J 9.8，13.9Hz)，1.98-1.93(2H，m)，1.47(1H，m)，1.30(1H，m). m/ z(ES+，70V)508.0(MH+).
实施例113
(2S)-2-(2-氟-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例61的方法，由实施例5化合物(1.25g，2.49mmol)、SelectfluorTM试剂(1.0g，2.8mmol)和氢氧化锂(80mg，1.8mmol)制得标题化合物(1.13g，2.1mmol，84％)，为白色粉末。
                                                    δH(DMSO d6，390K)10.88(1H，s)，8.80(2H，s)，8.65(1H，d， J 8.7Hz)，7.60(2H，d， J8.2Hz)，7.27(2H，d， J 8.2Hz)，4.25(1H，m)，3.22(1H，dd， J 4.5，13.9Hz)，2.98(1H，dd， J 9.3，13.9Hz)，1.11(3H，s)，1.03(3H，s). m/ z(ES+，70V)466.0(MH+).
实施例114
(2S)-2-[(4，4-二甲基-2-甲基硫烷基-3-氧代-环丁-1-烯 基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
在室温下，利用甲烷亚磺酰氯的DCM溶液(1.5ml，1.5mmol)处理实施例5化合物(700mg，1.47mmol)的THF(15ml)溶液。30分钟后，将反应分配在EtOAc(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)之间。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到纯度大约为90％的固体。将残留固体溶解在THF(20ml)中，利用氢氧化锂(60mg，1.3mmol)和水(1ml)处理，在室温下搅拌24小时。利用几滴AcOH酸化反应并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，10∶90∶3∶2 MeOH∶DCM∶AcOH∶H2O)，得到标题化合物(289mg，0.59mmol，40％)，为白色粉末。
                          δH(DMSO d6，390K)10.85(1H，s)，8.87(1H，d， J 9.2Hz)，8.80(2H，s)，7.59(2H，d， J 8.0Hz)，7.29(2H，d， J 8.0Hz)，5.04(1H，m)，2.25(1H，dd， J 3.5，13.5Hz)，3.00(1H，dd， J 9.8，13.5Hz)，2.00(3H，s)，1.11(3H，s)，1.02(3H，s). m/ z(ES+，70V)493.9(MH+).
实施例115
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯 基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例114的方法，由实施例5化合物(700mg，1.47mmol)、1.0M异丙基亚磺酰氯的DCM(1.5ml，1.5mmol)溶液和氢氧化锂(80mg，1.8mmol)，通过两个步骤，制得标题化合物(305mg，0.58mmol，39％)，为浅黄色粉末。
                                δH(DMSO d6，390K)13.24(1H，s br)，10.87(1H，s)，8.92(1H，d， J 9.5Hz)，8.80(2H，s)，7.58(2H，d， J 8.4Hz)，7.28(2H，d， J 8.4Hz)，5.16(1H，m)，3.22(1H，dd， J 3.9，13.8Hz)，2.97(1H，dd， J 9.7，13.8Hz)，2.67(1H，m)，1.14(3H，s)，1.06-1.04(9H，m). m/ z(ES+，70V)522.0(MH+).
实施例116
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用1.0M异丙基亚磺酰氯的DCM溶液逐滴处理实施例27化合物(1.0g，1.93mmol)的THF(50ml)溶液，直至反应混合物的颜色刚刚变成永久黄色。利用EtOAc(200ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，100％EtOAc)，得到标题化合物(987mg，87％)，为浅黄色粉末。
                                                    δH(DMSO d6，390K)10.85(1H，s)，8.79(2H，s)，8.73(1H，d， J 9.5Hz)，7.56(2H，d， J8.5Hz)，7.25(2H，d， J 8.5Hz)，5.20(1H，m)，4.17(2H，q， J 7.1Hz)，3.18(1H，dd， J 4.3，13.8Hz)，2.97(1H，dd， J 10.2，13.8Hz)，2.65(1H，m)，1.73-1.57(8H，m)，1.36-1.33(1H，m)，1.21(3H，t， J 7.1Hz)，1.17-1.14(1H，m)，1.02(6H，d， J 6.6Hz). m/ z(ES+，70V)590.0(MH+).
实施例117
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg，2.2mmol)水解实施例116化合物(400mg，0.68mmol)，得到标题化合物(333mg，0.59mmol，89％)，为白色粉末。
δH(DMSO d6，390K)10.84(1H，s)，8.78(2H，s)，8.62(1H，d， J 9.4Hz)，7.55(2H，d， J 8.1Hz)，7.25(1H，d， J 8.1Hz)，5.12(1H，m)，3.20(1H，dd， J3.6，13.7Hz)，2.94(1H，dd， J 10.2，13.7Hz)，2.62(1H，m)，1.91-1.64(8H，m)，1.59-1.56(1H，m)，1.36-1.33(1H，m)，1.02(6H，d， J 6.6Hz). m/ z(ES+，70V)562.0(MH+).
实施例118
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯 基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
在室温下搅拌3-羟基-4，4-二甲基-2-环丁烯酮(333mg，2.97mmol)和中间体12(1.0g，2.98mmol)的THF(25ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(SiO2，EtOAc)残留物，得到970mg纯度大约为90％的偶联化合物。将该中间体溶解在THF(35ml)中，在室温下利用1.0M异丙基亚磺酰氯的DCM(3.0ml，3.0mmol)溶液处理。60分钟后，利用EtOAc(100ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物(817mg，1.62mmol，54％)，为白色粉末。
                             δH(DMSO d6，390K)9.83(1H，s)，9.52(1H，s)，9.01(1H，d， J 9.4Hz)，8.65(1H，d， J 5.7Hz)，8.16(1H，d， J 5.7Hz)，7.81(2H，d， J 8.5Hz)，7.68(1H，d， J 5.7Hz)，7.23(2H，d， J 8.5Hz)，7.13(1H，d， J 5.7Hz)，5.24(1H，m)，4.19(2H，q， J 7.1Hz)，3.20(1H，dd， J 4.5，13.8Hz)，2.97(1H，dd， J 10.0，13.8Hz)，2.76(1H，m)，1.22(3H，t， J 7.1Hz)，1.13(3H，s)，1.05(6H，d， J 6.7Hz)，1.04(3H，s). m/ z(ES+，70V)505.2(MH+).
实施例119
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯 基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸酯
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg，2.2mmol)水解实施例118化合物(400mg，0.79mmol)，得到标题化合物(231mg，0.49mmol，62％)，为白色粉末。
δH(DMSO d6，390K)9.83(1H，s)，9.51(1H，s)，8.89(1H，d， J 9.5Hz)，8.65(1H，d， J 5.6Hz)，8.15(1H，d， J 5.7Hz)，7.78(2H，d， J 8.5Hz)，7.22(2H，d， J 8.5Hz)，7.11(1H，d， J 5.7Hz)，5.16(1H，m)，3.21(1H，dd， J 4.1，13.8Hz)，2.94(1H，dd， J 6.7，13.8Hz)，2.75(1H，m)，1.13(3H，s)，1.06(6H，d， J 6.6Hz)，1.03(3H，s). m/ z(ES+，70V)477.1(MH+).
实施例120
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据实施例118的方法，由中间体12(1.0g，2.98mmol)、1-酮基-3-羟基螺[3，5]-壬-2-烯(452mg，2.97mmol)[根据Wasserman，H.H.et al，J.Org.Chem.，38，1451-1455(1973)的方法制备]和1.0M异丙基亚磺酰氯的DCM溶液(3.5ml，3.5mmol)，通过两个步骤，制得标题化合物(931mg，1.71mmol，58％)，为黄色粉末。
                                                  (DMSO d6，390K)9.89(1H，s)，9.58(1H，s)，8.82(1H，d， J 9.4Hz)，8.71(1H，d， J5.6Hz)，8.21(1H，d， J 5.6Hz)，7.85(2H，d， J 8.3Hz)，7.74(1H，d， J 5.6Hz)，7.28(2H，d， J 8.3Hz)，7.18(1H，d， J 5.6Hz)，5.31(1H，m)，4.24(2H，q， J7.1Hz)，3.24(1H，dd， J 4.1，13.7Hz)，3.03(1H，dd， J 10.3，13.7Hz)，2.80(1H，m)，1.80-1.71(8H，m)，1.46-1.43(1H，m)，1.28(3H，t， J 7.1Hz)，1.24-1.21(1H，m)，1.11(6H，d， J 6.5Hz). m/ z(ES+，70V)545.2(MH+).
实施例121
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基) 氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(150mg，3.3mmol)水解实施例120化合物(900mg，1.62mmol)，得到标题化合物(790mg，1.53mmol，94％)，为亮黄色粉末。
δH(DMSO d6，390K)9.83(1H，s)，9.51(1H，s)，8.67(1H，d， J5.6Hz)，8.65(1H，d， J 5.6Hz)，8.15(1H，d， J 5.7Hz)，7.77(2H，d， J 8.4Hz)，7.68(1H，d， J 5.7Hz)，7.23(2H，d， J 8.4Hz)，7.12(1H， J 5.7Hz)，5.20(1H，m)，3.22(1H，dd， J 3.9，13.8Hz)，2.94(1H，dd， J 10.4，13.8Hz)，1.79-1.66(8H，m)，1.40-1.35(1H，m)，1.20-1.15(1H，m)，1.05(3H，d， J 6.3Hz)，1.03(3H，d， J 6.3Hz). m/ z(ES+，70V)517.2(MH+).
实施例122
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1- 烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据实施例118的方法，由中间体12(1.96g，5.8mmol)、7-氧代螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(1.0g，6.5mmol)[根据Wasserman，H.H.et al，J.Org.Chem.，38，1451-1455(1973)的方法制备]和1.0M异丙基亚磺酰氯的DCM溶液(5.4ml，5.4mmol)，通过两个步骤，制得标题化合物(1.15g，2.1mmol，36％)，为黄色粉末。
                                 δH(DMSO d6，390K)9.83(1H，s)，9.52(1H，s)，8.94(1H，d， J 9.5Hz)，8.65(1H，d， J 5.6Hz)，8.15(1H，d， J 5.7Hz)，7.78(2H，d， J 8.5Hz)，7.68(1H，d， J 5.6Hz)，7.23(2H，d， J 8.5Hz)，7.12(1H，d， J 5.7Hz)，5.26(1H，m)，4.19(2H，q， J 7.1Hz)，3.81-3.76(2H，m)，3.64-3.55(2H，m)，3.20(1H，dd， J 4.3，13.8Hz)，2.96(1H，dd， J 10.3，13.8Hz)，2.81-2.74(1H，m)，2.06-1.93(2H，m)，1.50-1.47(1H，m)，1.32-1.28(1H，m)，1.23(3H，t， J 7.1Hz)，1.07(3H，d， J 6.6Hz)，1.05(3H，d， J6.6Hz). m/ z(ES+，70V)547.2(MH+).
实施例123
(2S)-2-[(2-异丙基硫烷基-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1- 烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(150mg，3.3mmol)水解实施例122化合物(906mg，1.66mmol)，得到标题化合物(801mg，1.54mmol，93％)，为浅黄色粉末。
δH(DMSO d6，390K)9.82(1H，s)，9.51(1H，s)，8.86(1H，d， J9.5Hz)，8.65(1H，d， J 5.5Hz)，8.14(1H，d， J 5.6Hz)，7.76(2H，d， J 8.1Hz)，7.68(1H，d， J 5.5Hz)，7.28(2H，d， J 8.1Hz)，7.12(1H，d， J 5.6Hz)，5.24-5.19(1H，m)，3.78(2H，m)，3.61(2H，m)，3.21(1H，dd， J 3.5，13.8Hz)，2.91(1H，dd， J 10.7，13.8Hz)，2.77-2.71(1H，m)，2.05-1.91(2H，m)，1.49-1.46(1H，m)，1.30-1.26(1H，m)，1.07(3H，s)，1.03(3H，s). m/ z(ES+，70V)519.1(MH+).
实施例124
(2S)-2-[(3-氧代-螺[3.4]辛-1，6-二烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下搅拌中间体47(1.0g，7.3mmol)和中间体游离碱27(2.48g，7.3mmol)的DCM(25ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物，(2.14g，4.28mmol，59％)，为白色固体。
                             δH(CDCl3，300K)9.02(1H，s)，8.38(2H，s)，7.49(2H，d，8.5Hz)，7.00(2H，d， J 8.5Hz)，6.03(1H，d， J 7.8Hz)，5.54(2H，s)，4.41(1H，s)，4.21(2H，q， J 7.1Hz)，4.20(1H，m)，3.15(1H，dd， J5.2，14.0Hz)，3.03(1H，dd， J 6.1，14.0Hz)，1.56-1.51(2H，m)，2.38-2.34(2H，m)，1.18(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)500.0(MH+).
实施例125
(2S)-2-[(3-氧代-螺[3.4]辛-1，6-二烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg，2.2mmol)水解实施例124化合物(970mg，1.94mmol)，得到标题化合物(896m8，1.90mol，98％)。
                                               δH(DMSO d6，390K)10.87(1H，s)，8.80(2H，s)，8.45(1H，d， J 8.4Hz)，7.57(2H，d， J 8.5Hz)，7.27(2H，d， J 8.5Hz)，5.63(2H，s)，4.41(1H，s)，4.11(1H，m)，3.17(1H，dd， J 4.8，13.9Hz)，2.98(1H，dd， J 9.3，13.9Hz)，2.46-2.42(2H，m)，2.36-2.25(2H，m). m/ z(ES+，70V)471.9(MH+).
实施例126
(2S)-2-[(2-溴-3-氧杂-螺[3.4]辛-1，6-二烯-1-基)氨 基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据实施例36的方法，利用N-溴代琥珀酰亚胺(75mg，0.57mmol)溴化实施例124化合物(206mg，0.41mmol)，得到标题化合物(116mg，0.20mmol，50％)，为白色固体。
              δH(DMSO d6，390K)10.36(1H，s)，8.67(2H，s)，8.45(1H，d， J 9.0Hz)，7.58(2H，d， J 8.5Hz)，7.28(2H，d， J 8.5Hz)，5.67-5.63(2H，m)，4.50(1H，s br)，4.23(2H，q， J 7.1Hz)，3.28(1H，dd， J 6.3，14.1Hz)，3.15(1H，dd， J 9.0，14.1Hz)，2.52-2.42(4H，m)，1.28(3H，t， J7.1Hz). m/ z(ES+，70V)579.0(MH+).
实施例127
(2S)-2-[(2-溴-3-氧杂-螺[3.4]辛-1，6-二烯-1-基)氨 基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(60mg，1.3mmol)水解实施例126化合物(190mg，0.33mmol)，得到标题化合物(162mg，0.29mol，88％)。
                                                 δH(DMSO d6，390K)10.89(1H，s)，9.09-9.04(1H，m)，8.81(2H，s)，7.62(2H，d， J 8.5Hz)，7.29(2H，d， J 8.5Hz)，5.69-5.60(2H，m)，4.72(1H，m)，3.03(1H，dd， J 9.0，14.1Hz)，2.98(1H，dd， J 6.7，14.1Hz)，2.62-2.20(4H，m).m/z(ES+，70V)551.8(MH+).
实施例128
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-五氟苯基硫烷基-环丁- 1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据实施例93的方法，由实施例5化合物(500mg，1.06mmol)和五氟苯基亚磺酰氯(273mg，1.17mmol)制备标题化合物(459mg，0.68mmol，64％)，为白色粉末。
                   δH(CDCl3，300K)；8.41(2H，s)，7.41(2H，d， J8.4Hz)，6.99(2H，d， J 8.4Hz)，5.98(1H，d， J 8，8Hz)，5.18-5.12(1H，m)，4.12(2H，q， J 7.1Hz)，3.17(1H，dd， J 5.6，14.1Hz)，3.10(1H，dd， J 5.7，14.1Hz)，1.18(3H，t， J 7.1Hz)，1.03(3H，s)，1.01(3H，s). m/ z(ES+，70V)673.9(MH+).
实施例129
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-五氟苯基硫烷基-环丁- 1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(60mg，1.4mmol)水解实施例128化合物(440mg，0.65mmol)，得到标题化合物(372mg，0.57mmol，88％)，为白色粉末。
δH(DMSO d6，390K)13.75(1H，br s)，10.62(1H，s)，9.16(1H，d， J9.5Hz)，8.54(2H，s)，7.30(2H，d， J 8.5Hz)，6.97(2H，d， J 8.5Hz)，4.83-4.77(1H，m)，3.0(1H，dd， J 4.1，14.0Hz)，2.71(1H，dd， J 10.0，14.0Hz)，0.83(3H，s)，0.75(3H，s). m/ z(ES+，70V)645.9(MH+).
实施例130
(2S)-2-(4，4-二甲基-3-氧代-2-吡嗪-2-基-环丁-1-烯 基氨基)-3-{4[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
将含乙烯基碘(500mg，0.81mmol)、二氯化钯(14mg)、三苯基胂(101mg)、2-三丁基甲锡烷基1，4-哒嗪(307mg)和碘化铜(15mg)的DMF溶液加热至95℃3小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和EtOAc(100ml)稀释反应。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(127mg，0.23mmol，28％)。
δH(CDCl3，330K)9.51(1H，s)，8.72(1H，s)，8.26(1H，m)，8.11(1H，d， J 2.7Hz)，7.97(1H，d， J 10.9Hz)，7.54(2H，d， J 8.5Hz)，4.24-4.15(3H，m)，3.18(1H，dd， J 5.2，13.9Hz)，3.11(1H，dd， J 4.6，13.9Hz)，1.23(3H，t，J 7.1Hz)，1.22(3H，s)，0.98(3H，s). m/ z(ES+，70V)554.1(MH+).
实施例131
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-吡嗪-2-基-环丁-1-烯 基)氨基]-3-{4[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸酯
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(10mg，0.23mmol)水解实施例130化合物(50mg，0.09mmol)，得到标题化合物(33mg，0.064mmol，71％)，为白色粉末。LCMS表明两种阿托异构体(atropisomer)的存在。
                                                       δH(DMSOd6，390K，1阻转异构体)10.49(1H，s)，8.90(1H，br m)，8.69(2H，s)，8.42(1H，br m)，8.21(1H，br m)，7.43(2H，d，J 8.3Hz)，7.21(2H，d，J 8.3Hz)，5.95(1H，br s)，4.20(1H，m)，3.27-3.22(1H，m)，3.06(1H，m)，1.28(3H，s)，1.19(3H，s).m/z(ES+，70V)526.0(MH+).
实施例132
(2S)-2-[(4-甲基-3-氧代-4-苯基-环丁-1-烯基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基]丙酸乙酯
根据实施例11类似的方法，由中间体49(300mg，1.72mmol)和中间体27游离碱(400mg，1.04mmol)制得白色粉末标题化合物(329mg，0.61mmol，59％)，为大约1∶1对映体混合物。
                                                       δH(CDCl3，300K)10.95(1H，s)，10.88(1H，s)，8.89(1H，d， J 8.6Hz)，8.81(2H，s)，8.80(2H，s)，8.74(1H，d， J 8.8Hz)，7.63(2H，d， J 8.5Hz)，7.59(2H，d， J8.5Hz)，7.34-7.10(5H，m)，6.89(2H，d， J 8.5Hz)，6.85(2H，d， J 8.5Hz)，4.71和4.66(1H，s)，4.48-4.42和4.38-4.33(1H，m)，4.21(2H，t， J7.1Hz)，3.31-3.01(2H，m)，1.52和1.42(3H，s)，1.25(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)537.9(MH+).
实施例133
(2S)-2-[(4-甲基-3-氧代-4-苯基-环丁-1-烯基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例2的方法，水解实施例132化合物(100mg，0.18mmol)，得到白色固体标题化合物(79mg，0.15mmol，86％)，为大约1∶1对映体混合物。
                 δH(DMSO d6，360K)10.95和10.88(1H，s)，8.82和8.81(2H，s)，8.65(1H，d， J 8.7Hz)，7.63和7.59(2H，d， J 8.5Hz)，7.23-7.10(5H，m)，6.88 and 6.85(2H，d， J 8.5Hz)，4.70 and 4.63(1H，s)，4.36-4.25和4.25-4.22(1H，m)，3.31-3.00(2H，m)，1.41和1.25(3H，s). m/ z(ES+，70V)509.9(MH+).
实施例134
(2S)-2-[(7-乙酰基-2-溴-3-氧代-7-氮杂-螺[3.5]壬- 1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用N-溴代琥珀酰亚胺(32mg，0.19mmol)处理实施例51化合物(100mg，0.18mmol)的THF(10ml)溶液。30分钟后，利用EtOAc(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)稀释反应，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物(79mg，0.12mmol，67％)，为白色粉末。
                        δH(CDCl3，300K)9.54(1H，s)，8.65(1H，d， J 9.4Hz)，8.19(2H，s)，7.49(2H，d， J 8.4Hz)，7.07(2H，d， J 8.4Hz)，4.91-4.81(1H，m)，4.11(2H，q， J 7.1Hz)，3.49-3.44(1H，m)，3.25-2.66(5H，m)，1.89(3H，s)，1.86-1.25(4H，m)，1.18(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)639.0(MH+).
实施例135
(2S)-2-[(7-乙酰基-2-溴-3-氧代-7-氮杂-螺[3.5]壬- 1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙 酸
根据类似于实施例2的方法，水解实施例134化合物(50mg，0.078mmol)，得到标题化合物(21mg，0.034mmol，44％)，为白色粉末。
                                        δH(DMSO d6，390K)10.38(1H，s)，8.96(2H，s)，7.57(2H，s br)，7.28(2H，d， J 7.9Hz)，4.78(1H，m)，3.99-3.96(2H，m)，3.30-3.06(4H，m)，2.00(3H，s)，1.94-1.84(2H，m)，1.48-1.21(2H，m). m/ z(ES+，70V)610.9(MH+).
实施例136
(2S)-2-(2-苄基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨 基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸酯
利用乙酸(1滴)处理中间体27游离酸(0.82g，2.1mmol)和中间体72(0.48g，2.3mmol，1.1eq.)的硝基甲烷(8ml)溶液。在100℃下，加热所得混合物2小时，然后将其分配在EtOAc(50ml)和水(25ml)之间，分离有机物，利用水(25ml)、Na2CO3(25ml，饱和水溶液)、盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗泡沫状物。将其进行柱色谱纯化(SiO2，梯度洗脱1∶1，己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到标题化合物(0.71g，59％)，为白色固体。
                        δH NMR(DMSO d6，400MHz)10.87(1H，s)，8.81(2H，s)，8.38(1H，d， J 9.3Hz)，7.53(2H，d， J 8.4Hz)，7.33(2H，m)，7.15(2H，m)，7.09(2H，d， J 8.5Hz)，7.03(2H，d， J 7.2Hz)，4.15(1H，m)，4.04(2H，dq， J 1.6，7.1Hz)，3.19(2H，m)，3.04(1H，dd， J 13.8，5.0Hz)，2.89(1H，dd， J 9.5，4.8Hz)，1.02-1.26(8H，m). m/ z(ESI，70V)MH+566.
实施例137
(2S)-2-(2-苄基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨 基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
向实施例136化合物(210mg，0.4mmol)的THF(2ml)溶液中加入氢氧化锂水合物(25mg，0.6mmol，1.5eq)的水(1ml)溶液。在室温下搅拌溶液3小时。真空浓缩反应混合物，将残留物再溶解在水(15ml)中，利用二乙基醚(10ml)洗涤。浓缩水合物至大约5ml，，利用HCl(2M，aq.)调节至pH 4。过滤所得固体，利用水、二乙基醚在烧结物上洗涤，真空干燥得到标题化合物(170mg，85％)，为白色固体。
        δH(400MHz，DMSO d6，380K)10.42(1H，br)，8.70(2H，s)，7.64(1H，d， J 9.4Hz)，7.52(2H，d， J 6.6Hz)，7.25(2H，m)，7.13-7.18(5H，m)，4.13(1H，m)，3.26(2H，d， J 2.9Hz)，3.13(1H，dd， J 14.0，4.9Hz)，2.97(1H，dd， J 14.0，9.0Hz)，1.12(3H，s)，1.09(3H，d， J 15.7Hz). m/ z(ESI，70V)MH+538.
实施例138
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
向实施例32化合物(0.5g，0.9mmol)的DMF(5ml)溶液中加入EDC(185mg，1.1eq)、HOBT(135mg，1.1eq)和异丙醇(0.5ml)。混合物在室温下搅拌48小时，然后将其分配在EtOAc(100ml)和水(50ml)之间。分离水相，利用水(5×30ml)、盐水(30ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗固体。利用二乙基醚研磨该粗固体，得到标题化合物(0.35g，65％)，为白色粉末。
                               δH NMR(300MHz，DMSO d6)10.69(1H，br)， 8.68(1H，d， J 9.1Hz)，8.60(2H，s)，7.39(2H，d， J 8.5Hz)，7.08(2H，d，J 8.5Hz)，4.78(1H，sep， J 6.3Hz)，4.53(1H，m)，3.01(1H，dd， J 4.9，13.8Hz)，2.83(1H，dd， J 9.5，13.9Hz)，1.36-1.60(9H，m)，1.19(1H，d， J12.7Hz)，0.98-1.05(6H，dd). m/ z(ESI，70V)MH+608.
实施例139
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯
利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0.5g，0.89mmol)、EDC(185mg，1.1eq)、HOBT(135mg，1.1eq)、4-羟基-1-甲基哌啶(0.5ml)和DMF(2ml)制得标题化合物(0.21g，36％)。
                                                          δHNMR(300MHz，DMSO d6)11.01(1H，br)，9.01(1H，d， J 9.4Hz)，8.92(2H，s)，7.71(2H，d， J 8.5Hz)，7.40(2H，d， J 8.5Hz)，4.90(1H，br)，3.33(1H，dd，J 13.8，4.8Hz)，3.16(1H，dd， J 13.8，9.6Hz)，2.55(2H，br)，2.40(2H，br)，2.24(3H，d， J 8.0Hz)，1.64-1.95(12H，m)，1.50(2H，d， J 12.1Hz)，1.23(2H，br). m/ z(ESI，70V)MH+664.
实施例140
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸环戊酯
利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0.5g，0.89mmol)、EDC(600mg，3eq)、HOBT(400mg，3eq)、环戊醇(0.5ml)和DMF(5ml)制得标题化合物。
                                  δH NMR(400MHz，DMSO d6)10.88(1H，s)，8.85(1H，d， J 9.0Hz)，8.78(2H，s)，7.58(2H，d， J 8.5Hz)，7.26(2H，d， J 8.5Hz)，5.15(1H，m)，4.71(1H，m)，3.18(1H，dd， J 5.2，13.9Hz)，3.02(1H，dd， J 9.5，13.9Hz)，1.17-1.84(18H，m)，1.14(1H，m). m./ z(ESI，70V)MH+634，
实施例141
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃-3-基酯
利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0.5g，0.89mmol)、EDC(600mg，3eq)、HOBT(400mg，3eq)、(S)-3-羟基四氢呋喃(0.5ml)和DMF(5ml)制得标题化合物。
δH NMR(300MHz，DMSO d6)8.87(1H，d，J 8.9Hz)，8.79(2H，s)，7.58(2H，d，J 8.4Hz)，7.27(2H，d，J 8.5Hz)，5.30(1H，m)，4.77(1H，m)，3.72-3.83(3H，m)，3.65(1H，d，J 10.4Hz)，3.20(1H，dd，J 14.0，5.1Hz)，3.04(1H，dd， J 14.0，9.7Hz)，2.11-2.27(1H，m)，1.87-1.99(1H，m)，1.37-1.78(9H，m)，1.07-1.17(1H，m)， m/ z(ESI，70V)MH+636，
实施例142
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸1-甲基-吡咯烷-3-基 酯
利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0.5g，0.89mmol)、EDC(600mg，3eq)、HOBT(400mg，3eq)、1-甲基-3-吡咯烷醇(0.6ml)和DMF(5ml)制得标题化合物。
                                               δH NMR(400MHz，DMSOd6)10.88(1H，s)，8.87(1H，d， J 9.0Hz)，8.78(2H，s)，7.58(2H，d， J 8.3Hz)，7.26(2H，d， J 8.5Hz)，5.13(1H，m)，4.74(1H，m)，3.16(1H，m)，3.04(1H，m)，2.43-2.73(2H，m)，2.07-2.26(2H，m)，1.55-1.75(11H，m)，1.11(1H，m). m/ z(ESI，70V)MH+649.
实施例143
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯
利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0.5g，0.89mmol)、EDC(500mg，2.6eq)、HOBT(350mg，2.6eq)、苯酚(0.5g)和DMF(5ml)制得标题化合物(0.17g，29％)。
                                            δH(300MHz，DMSO d6)11.10(1H，br))，9.24(1H，d， J 8.8Hz)，8.98(2H，s)，7.81(2H，d， J 8.5Hz)，7.47-7.67(5H，c)，7.31(2H，dd， J 8.4，0.9Hz)，6.93(1H，d， J 8.1Hz)，5.20(1H，br)，3.59(1H，dd， J 9.3，6.0Hz)，3.40(1H，dd， J 14.0，9.3Hz)，1.60-1.97(10H，m). m/ z(ESI，70V)MH+644.
实施例144
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸吡啶-4-基甲酯
利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0.60g，1.1mmol)、EDC(222mg，1.1eq)、HOBT(162mg，1.1eq)、4-吡啶甲醇(0.36g，3.2mmol)和DMF(5ml)制得标题化合物(0.48g，66％)。
δH NMR(400MHz，DMSO d6，380K)10.43(1H，br)，8.69(2H，s)，8.57(2H，d， J 6.0Hz)，8.38(1H，d， J 8.1Hz)，7.57(2H，m)，7.30(4H，m)，5.26(2H，s)，4.95(1H，br)，3.32(1H，dd， J 14.2，5.4Hz)，3.17(1H，dd， J 14.1，9.1Hz)，1.46-1.71(9H，m)，1.21(1H，br m). m/ z(ESI，70V)MH+657.
实施例145
(2S)-2-[(3-氧代-7-氧代螺[3.5]辛-1-烯基)氨基]-3- (2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸甲酯
利用制备实施例138化合物类似的方法，由于DCM(30ml)中的(2S)-2-氨基-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸甲酯(2.0g，6.3mmol)和7-氧代螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(1.1g，1.1eq)制得标题化合物(2.4g，86％)，为白色泡沫。
             δH NMR(300MHz，DMSO d6)8.53(1H，d， J 8.7Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.08(2H，d， J 8.1Hz)，6.70(2H，d， J 8.5Hz)，4.44(1H，s)，4.30(1H，m)，3.72(3H，s)，3.61(6H，s)，3.22(1H，dd， J 13.7，5.0Hz)，2.98(1H，dd， J 13.8，10.1Hz)，1.74-1.99(2H，m)，1.48(1H，d， J 13.6Hz)，1.31(1H，d， J 13.0Hz). m/ z(ESI，70V)MH+439.
实施例146
(2S)-2-{[2-(异丙基硫基)-3-氧代-7-氧代螺[3.5]辛-1-烯 基)]氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸甲酯
利用制备实施例70化合物类似的方法，由实施例145化合物的溴代衍生物(0.5g，1.1mmol)制得标题化合物(0.42g，73％)，为白色泡沫。
                                           δH NMR(400MHz，DMSOd6)8.91(1H，d， J 9.4Hz)，7.29-7.21(3H，m)，7.09(2H，d， J 8.2Hz)，6.70(2H，d， J 8.4Hz)，5.32(1H，br)，3.74-3.80(5H，m)，3.54-3.64(8H，m)，3.28(1H，dd， J 4.2，16.4Hz)，2，97(1H，dd， J 10.8，13.6Hz)，2.76(1H，sep， J6.7Hz)，1.99(1H，dt， J 11.5，4.8Hz)，1.84(1H，dt， J 4.8，13.0Hz)，1.48(1H，d， J 12.1Hz)，1.25(1H，d， J 12.2Hz)，1.05(3H，d， J 6.7Hz)，1.02(3H，d， J6.7Hz). m/ z(ESI，70V)MH+526.
实施例147
(2S)-2-[(4，4，-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3- (2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸乙酯
利用制备实施例41化合物类似的方法，由于DCM(15ml)中的(2S)-2-氨基-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸乙酯(1.5g，4.5mol)和3-羟基-4，4-二甲基-2-环丁烯酮(0.5g，4.5mmol)，制得标题化合物(1.8g，93％).，为白色泡沫。
          δH NMR(300MHz，DMSO d6)8.68(1H，d， J 8.6Hz)，7.22-7.37(3H，m)，7.18(2H，d， J 8.3Hz)，6.78(2H，d， J 8.4Hz)，4.46(1H，s)，4.32(1H，m)，4.21(2H，q， J 7.1Hz)，3.69(6H，s)，3.24(1H，dd， J 13.8，5.9Hz)，3.09(1H，dd， J 13.8，9.1Hz)，1.24(3H，t， J 7.1Hz)，1.16(3H，s)，1.08(3H，s). m/ z(ESI，70V)MH+424.
实施例148
(2S)-2-{[2-(异丙基硫基)-4，4，-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基] 氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸乙酯
利用制备实施例70类似的方法制得标题化合物(0.52g，87％)，为白色泡沫。
δH NMR(400MHz，DMSO d6，380K)8.99(1H，d， J 9.5Hz)，7.21-7.29(3H，m)，7.10(2H，d， J 8.1Hz)，6.70(2H，d， J 8.4Hz)，5.29(1H，m)，4.17(2H，q， J 7.1Hz)，3.60(6H，s)，3.23(1H，dd， J 13.8，5.0Hz)，2.99(1H，dd， J 13.8，10.4Hz)，2.79(1H，sep， J6.6Hz)，0.99-1.25(15H，m). m/ z(ESI，70V)MH+498.
实施例149
(2S)-2-{[2-(异丙基硫基)-3-氧代-7-氧代螺[3.5]辛-1-烯 基)]氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
利用类似于实施例2的方法，由实施例146化合物(0.25g，0.46mmol)制得标题化合物(0.21g，89％)，为白色粉末。
                     δH NMR(400MHz，DMSO d6)8.80(1H，d， J 9.5Hz)，7.21-7.28(3H，m)，7.08(2H，d， J 8.1Hz)，6.70(2H，d， J 8.4Hz)，5.25(1H，m)，3.76(2H，m)，3.59(8H，m)，3.30(1H)，2.93(1H，dd， J 10.9，13.6Hz)，2.76(1H，sep， J 6.8Hz)，1.99(1H，m)，1.86(1H，m)，1.46(1H，d， J13.1Hz)，1.23(1H，d， J 12.7Hz)，1.06(3H，d， J 7.8Hz)，1.03(3H，d， J7.8Hz). m/ z(ESI，70V)MH+512.
实施例150
(2S)-2-([2-(异丙基硫基)-4，4，-二甲基-3-氧代-1-环丁烯 基]氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
利用类似于实施例2的方法，由实施例148化合物(0.31g，0.64mmol)制得标题化合物(0.13g，44％)，为白色粉末。
                          δH NMR(400MHz，DMSO d6)□8.85(1H，br d)，7.21-7.29(3H，m)，7.08(2H，d， J 8.0Hz)，6.70(2H，d， J 8.4Hz)，5.15(1H，br)，3.61(6H，s)，3.91(1H，dd， J 13.7，8.6Hz)，2.77(1H，sep)，0.98-1.14(6H，m). m/ z(ESI，MH+)470.
实施例151
(2S)-2-[(2-环己基-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
回流加热中间体27游离胺(1000mg，2.61mmol)、中间体52(611mg，2.61mmol)和硝基甲烷(10ml)5小时。减压蒸发除去溶剂，色谱纯化(SiO2，3∶2己烷∶EtOAc)残留物，得到标题化合物(310mg，20％)，为无色油状物。
δH NMR(CDCl3)8.51(2H，s)，7.80(1H，br s)，7.52(2H，d， J 8.5Hz)，7.07(2H，d， J 8.5Hz)，5.15(1H，d， J 7.6Hz)，4.32(1H，m)，4.20(2H，q， J7.1Hz)，3.07(2H，d， J 5.6Hz)，1.75-1.40(20H，m)，1.19(3H，t， J 7.1Hz).
实施例152
(2S)-2-[(2-环己基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨 基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2的方法，水解实施例151化合物，得到标题化合物(78％)。
                                                     δH NMR(d6 DMSO)10.84(1H，br s)，8.78(2H，s)，7.60(1H，s)，7.56(2H，d， J 8.2Hz)，7.25(2H，d， J 7.9Hz)，4.06(1H，m)，3.12(1H，dd， J 3.9，13.6Hz)，2.92(1H，dd， J 9.8，13.4Hz)，1.80-1.00(21H，m). m/ z(ES+，70V)570.1(MH+)
实施例153
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2，4，4-三甲 基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)丙酸乙酯
利用类似于实施例151的方法，由中间体59制得标题化合物(70％)。
                                                   δH NMR(CDCl3)8.78(1H，br s)，8.44(2H，s)，7.52(2H，d， J 8.4Hz)，7.04(2H，d， J 8.3Hz)，5.55(1H，d， J 9.0Hz)，4.39(1H，m)，4.20(2H，q， J 7.1Hz)，3.07(2H，m)，1.41(3H，s)，1.26(3H，t， J 7.1Hz)，1.05(6H，s). m/ z(ES+，70V)490.0(MH+).
实施例154
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2，4，4-三甲 基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)丙酸
根据实施例2的方法，水解实施例153化合物，制得标题化合物(69％)。
                                              δH NMR(d6 DMSO)7.86(2H，s)，6.82(2H，d， J 8.5Hz)，6.54(2H，d， J 8.5Hz)，3.69(1H，m)，2.57(1H，m)，2.25(1H，m)，0.68(3H，s)，0.38(3H，s)，0.29(s，3H). m/ z(ES+，70V)462.0(MH+).
实施例155
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-乙基- 4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例151的方法，由中间体60制得标题化合物(73％)。
                                                   δH NMR(d6DMSO)8.78(2H，s)，8.13(1H，d， J 9.0Hz)，7.59(2H，d， J 8.4Hz)，7.30(2H，d， J 8.3Hz)，4.25(1H，m)，4.17(2H，q， J 7.0Hz)，3.12(1H，m)，3.00(1H，m)，1.83(2H，m)，1.20(4H，m)，1.06(3H，m)，0.98(3H，s)，0.84(3H，t， J 7.5Hz). m/ z(ES+，70V)504.0(MH+).
实施例156
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-乙基- 4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)丙酸
根据实施例2的方法，水解实施例155化合物，制得标题化合物(78％)。
                                               δH NMR(d6 DMSO)7.83(2H，s)，6.81(2H，d， J 8.5Hz)，6.51(2H，d， J 8.4Hz)，3.52(1H，m)，2.51(1H，m)，2.21(1H，m)，1.10(2H，q， J 7.3Hz)，0.36(3H，s)，0.26(3H，s)，0.10(3H，t， J 7.5Hz). m/ z(ES+，70V)476.0(MH+).
实施例157
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(4，4-二甲基 -3-氧代-2-丙基-环丁-1-烯基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例151的方法，由中间体61制得标题化合物(75％)。
                                                  δH NMR(d6DMSO)8.80(2H，s)，8.11(1H，d， J 9.3Hz)，7.59(2H，d， J 8.3Hz)，7.30(2H，d， J 8.3Hz)，4.26(1H，m)，4.15(2H，q， J 7.1Hz)，3.12(1H，m)，3.00(1H，m)，1.75(2H，m)，1.23(2H，m)，1.07(3H，s)，0.99(3H，s)，0.73(3H，t， J7.3Hz). m/ z(ES+，70V)518.0(MH+).
实施例158
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(4，4-二甲基 -3-氧代-2-丙基-环丁-1-烯基氨基)丙酸
根据实施例2的方法，水解实施例157化合物，制得标题化合物(93％)。
                                                δH NMR(d6 DMSO)8.78(2H，s)，8.05(1H，d， J 9.2Hz)，7.58(2H，d， J 8.3Hz)，7.30(2H，d， J8.3Hz)，4.15(1H，m)，3.13(1H，m)，2.95(1H，m)，1.75(2H，m)，1.23(2H，q， J 7.3Hz)，1.06(3H，s)，0.98(3H，s)，0.72(3H，t， J 7.3Hz). m/ z(ES+，70V)490.0(MH+).
实施例159
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基- 3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例151的方法，由中间体64制得标题化合物(68％)。
                                                   δH NMR(d6DMSO)8.79(2H，s)，7.93(2H，d， J 8.9Hz)，7.58(2H，d， J 8.4Hz)，7.29(2H，d， J 8.4Hz)，4.33(1H，m)，4.16(2H，q， J 7.1Hz)，3.10(1H，m)，2.99(1H，m)，1.60(10H，m)，1.37(3H，s)，1.18(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)530.1(MH+).
实施例160
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基- 3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
根据实施例2的方法，水解实施例159化合物，制得标题化合物(86％)。
                                                  δH NMR(d6 DMSO)8.82(2H，s)，7.81(1H，d， J 9.1Hz)，7.57(2H，d， J 8.4Hz)，7.30(2H，d， J8.4Hz)，4.28(1H，m)，3.13(1H，m)，2.96(1H，m)，1.70-1.49(8H，m)，1.38(3H，s)，1.14(2H，m). m/ z(ES+，70V)501.9(MH+).
实施例161
(2S)-3{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代- 2-丙基-螺[3. 5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例151的方法，由中间体65制得标题化合物(76％)。
                                                  δH NMR(CDCl3)8.58(2H，s)，8.44(1H，s)，7.65(2H，d， J 8.5Hz)，7.16(2H，d， J 8.4Hz)，5.38(1H，m)，4.46(1H，m)，4.30(2H，q， J 7.1Hz)，3.17(2H，m)，1.85-1.42(14H，m)，1.38(3H，t， J 7.1Hz)，0.90(3H，t， J 7.3Hz). m/ z(ES+，70V)558.1(MH+).
实施例162
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代- 2-丙基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
根据实施例2的方法，水解实施例161化合物，制得标题化合物(84％)。
                                                 δH NMR(d6 DMSO，380K)10.42(1H，br s)，8.69(2H，s)，7.57(2H，d， J 7.3Hz)，7.28(d，2H， J8.3Hz)，7.12(1H，d， J 9.1Hz)，4.21(1H，m)，3.20(1H，dd， J 4.9，14.0Hz)，3.06(1H，dd， J 8.8，14.0Hz)，1.87(2H，m)，1.72-1.45(10H，m)，1.36(2H，m)，1.23(1H，m)，0.82(3H，t， J 7.4Hz). m/ z(ES+，70V)530.1(MH+).
实施例163
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基- 3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例151的方法，由中间体68制得标题化合物(71％)。
                                                    δH NMR(d6DMSO)8.80(2H，s)，8.11(1H，d， J 9.1Hz)，7.59(2H，d， J 8.4Hz)，7.30(2H，d， J 8.4Hz)，4.38(1H，m)，4.17(2H，q， J 7.1Hz)，3.75(2H，m)，3.60(2H，m)，3.15(1H，dd， J 5.1，13.7Hz)，2.99(1H，dd，J 9.2，13.6Hz)，1.90(2H，m)，1.39(3H，s)，1.19(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)532.0(MH+).
实施例164
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基- 3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
根据实施例2的方法，水解实施例163化合物，制得标题化合物(89％)。
                                               δH NMR(d6 DMSO)8.81(2H，s)，8.05(1H，d， J 9.2Hz)，7.60(2H，d，J 8.4Hz)，7.32(2H，d， J8.4Hz)，4.25(1H，m)，3.75(2H，m)，3.58(2H，m)，3.13(1H，dd， J 4.6，13.8Hz)，2.98(1H，dd， J 9.5，13.8Hz)，1.94(2H，m)，1.40(3H，s)，1.29(2H，m). m/ z(ES+，70V)504.0(MH+).
实施例165
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代- 2-丙基-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例151的方法，由中间体69制得标题化合物(59％)。
                                                    δH NMR(d6DMSO)8.78(2H，s)，8.08(1H，d， J 8.8Hz)，7.55(2H，d， J 8.4Hz)，7.29(2H，d， J 8.5Hz)，4.23(1H，m)，4.16(2H，q， J 7.1Hz)，3.76(2H，m)，3.58(2H，m)，3.15(1H，dd， J 4.8，13.6Hz)，2.98(1H，dd， J 9.7，13.6Hz)，1.80(2H，m)，1.18(6H，m)，0.73(3H，t， J 7.4Hz). m/ z(ES+，70V)560.0(MH+).
实施例166
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代- 2-丙基-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
根据实施例2的方法，水解实施例165化合物，制得标题化合物(82％)。
                                                  δH NMR(d6 DMSO，380K)10.39(1H，br s)，8.68(2H，s)，7.57(2H，m)，7.33(3H，m)，4.23(1H，m)，3.70(4H，m)，3.21(1H，dd， J 4.8，14.0Hz)，3.04(1H，dd， J 9.0，14.0Hz)，2.10(1H，s)，1.88(4H，m)，1.87(3H，t， J 7.0Hz)，1.40(4H，m).m/ z(ES+，70V)532.1(MH+).
实施例167
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2-咪唑-1-基乙酯
根据类似于实施例138的方法，由N-2-羟乙基咪唑[根据Yoshino et al，J.C.S.Perkin Trans.1，1977，1266-72的方法制备]制得标题化合物(48％)。
δH NMR(d6 DMSO)10.88(1H，s)，8.88(1H，d， J 9.1Hz)，8.79(2H，s)，7.66(1H，s)，7.58(2H，d， J 8.5Hz)，7.29(2H，d， J 8.5Hz)，6.89(1H，s)，4.84(1H，m)，4.39(2H，m)，4.29(2H，m)，3.16(1H，dd， J 4.6，13.9Hz)，2.96(1H，dd， J 9.7，13.9Hz)，1.75-1.45(8H，m)，1.35(1H，m)，1.13(1H，m). m/ z(ES+，70V)662.1(MH+).
实施例168
2-(2-溴-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)- 3-{4-[(3-甲基-[2，7]-萘啶-1-基)氨基]苯基}丙酸
通过这里描述的方法制备(77％)。
                                                   δH NMR(d6DMSO)8.77(1H，s)，7.67(1H，d， J 6.3Hz)，6.96(2H，d， J 8.5Hz)，6.78(1H，d， J 5.8Hz)，6.45(2H，d， J 8.5Hz)，6.14(1H，s)，4.19(1H，m)，3.05-2.85(4H，m)，2.59(1H，dd， J 4.4，14.0Hz)，2.25(1H，dd， J 9.7，13.9Hz)，1.66(3H，s)，1.28(1H，m)，1.16(1H，m)，0.83(1H，d， J 13.5Hz)，0.66(1H，d， J 13.5Hz). m/ z(ES+，70V)537.9(MH+).
实施例169
(2S)-3-{4[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基)-2-(2-[1，3]二硫 杂-2-基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
向实施例27化合物(1.5g，2.9mmol)的DCM(100ml)溶液中加入四氟硼酸1，3-二-噻吩盐(3.0g，14mmol)[根据Paterson I；PriceL.G.Tet.Let t.1981，22(29)，2829的方法制备]。混合物搅拌过夜，然后将其分配在Et0Ac(200ml)和碳酸纳(100ml，饱和水溶液)之间，分离有机物，利用水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗产物，柱色谱纯化(SiO2，EtOAc∶己烷4∶1)得到标题化合物(0.6g，86％)，为浅黄色固体。
                                             δH NMR(400MHz，d6DMSO，300K)□8.67(2H，s)，8.15(1H，d， J 9.5Hz)，7.67(2H，d， J 8.5Hz)，7.12(2H，d， J 8.5Hz)，5.06(1H，m)，4.65(1H，s)，1.10(1H，m)，4.08(2H，t，J 7.1Hz)，3.17-2.72(3H，m)，2.65(2H，m)，1.95(1H，m)，1.87(1H，m)，1.78-1.46(11H，m)，1.25(1H，d， J 12.3Hz). m/ z(ESI，70V)MH+634.
实施例170
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-[1，3]二硫 杂-2-基-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
向实施例169化合物(0.25g，0.4mmol)的THF(2ml)溶液中加入氢氧化锂(25mg，0.6mmol)的水(1ml)溶液。混和物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，残留物溶解在少量水中。加入HCl(2M，aq.)，直至溶液pH为4，过滤所得固体，利用乙醚和乙酸乙酯洗涤，得到产物(0.15g，63％)，为浅黄色固体。
                                          δH NMR(400MHz，d6 DMSO，300K)□10.85(1H，s)，8.78(2H，s)，8.28(1H，d， J 9.9Hz)，7.55(2H，d， J8.5Hz)，7.31(2H，d， J 8.5Hz)，5.06(1H，m)，4.75(1H，s)，3.21，2.78(3H，m)，2.67(2H，m)，1.99(1H，m)，1.75(1H，m)，1.57(8H，m)，1.22(1H，d， J11.9Hz)，1.08(1H，m). m/ z(ESI，70V)MH+606.
实施例171
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]-苯 基}-2-(2-甲烷亚磺酰基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯 基氨基)丙酸乙酯
在室温下，利用甲烷亚磺酰氯的DCM(1.9ml，1.0M)溶液处理实施例5化合物(800mg，1.68mmol)的THF(20ml)溶液。30分钟后，将反应分配在EtOAc(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)之间。分离有机物，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到纯度大约为90％的固体。将该粗固体再溶解在DCM(20ml)中，利用mCPBA(1.5g，57-75％纯度)和碳酸氢钠(500mg)处理，在室温下搅拌24小时。利用EtOAc(100ml)稀释，利用H2O(50ml)洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)得到白色粉末标题化合物(730mg，1.31mmol，78％)，为大约1∶1对映体混合物。
           δH(CDCl3，330K)8.44和8.41(2H，s)，8.35和8.17(1H，s)，7.57和7.47(2H，d， J 8.4Hz)，7.15和7.08(2H，d， J 8.4Hz)，7.04和7.01(1H，d， J 8.9Hz)，5.24-5.22(1H，m)，4.25-4.11(3H，m)，3.31-3.05(2H，m)，2.97和2.93(3H，s)，1.30-1.16(9H，m). m/ z(ES+，70V)553.9和556.0(MH+).
实施例172
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯 基}-2-(2-甲烷亚磺酰基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯 基氨基)丙酸
根据类似于实施例2的方法，水解实施例171化合物(300mg，0.54mmol)，得到白色粉末标题化合物(239mg，0.45mmol，83％)，为大约1∶1对映体混合物。
   δH(DMSO d6，390K)9.75(1H，br s)，8.77(2H，s)，7.56(2H，d， J8.5Hz)，7.25(2H，d， J 8.5Hz)，4.99(1H，m)，3.18-2.98(2H，m)，2.85(3H，s)，1.18(3H，s)，1.06(3H，s). m/ z(ES+，70V)525.9和527.9(MH+).
实施例173
(2S)-2-[2-(甲基硫烷基)-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基]氨 基-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例108的方法，通过两个步骤，由中间体12游离胺(1.40g，0.41mmol)、螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(650mg，0.42mmol)[根据Wasserman，H.H.et al，J.Org.Chem.，38，1451-1455(1973)的方法制备]和1.0M甲基亚磺酰氯的DCM溶液(0.5ml，0.5mmol)，制得标题化合物的乙基酯(1.53g，0.30mmol，71％)。再根据实施例2的方法，水解所得酯，得到标题化合物(1.15g，0.23mmol，57％)，为黄色粉末。
                                                          δH(DMSOd6，390K)9.80(1H，s)，8.61(1H，d， J 5.6Hz)，8.13(1H，d， J 5.4Hz)，7.67(2H，d， J 8.3Hz)，7.60(1H，d， J 5.5Hz)，7.18(1H，d， J 8.3Hz)，7.05(1H，d，J 5.5Hz)，4.37(1H，m)，3.22-3.12(2H，m)，2.14(3H，s)，1.85-1.10(10H，m). m/ z(ES+，70V)489.1(MH+).
实施例174
(2S)-2-[2-(甲基硫烷基)-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯 -1-基]氨基-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据实施例108的方法，通过两个步骤，由中间体12的游离胺(1.40g，0.41mmol)、7-氧代螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(650mg，0.42mmol)[根据Wasserman，H.H.et al，J.Org.Chem.，38，1451-1455(1973)的方法制备]和1.0M甲基亚磺酰氯的DCM溶液(0.5ml，0.5mmol)制得标题化合物(1.21g，0.23mmol，55％)，为黄色粉末。
δH(DMSO d6，390K)9.82(1H，s)，9.55(1H，s)，8.93(1H，d， J9.2Hz)，8.65(1H，d， J 5.6Hz)，8.15(1H，d， J 5.7Hz)，7.78(2H，d， J 8.5Hz)，7.68(1H，d， J 5.6Hz)，7.23(2H，d， J 8.5Hz)，7.13(1H，d， J 5.7Hz)，5.16-5.10(1H，m)，4.20(2H，q， J 7.1Hz)，3.77(2H，m)，3.59-3.52(2H，m)，3.21(1H，dd， J 4.5Hz 13.8Hz)，2.98(1H，dd， J 10.2Hz 13.8Hz)，1.96(3H，s)，1.48-1.32(4H，m)，1.23(3H，t， J 7.1Hz). m/ z(ES+，70V)519.1(MH+).
实施例175
(2S)-2-[2-(甲基硫烷基)-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯 -1-基]氨基-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
根据实施例2的方法，利用氢氧化锂(30mg，0.7mmol)水解实施例174化合物(650mg，0.12mmol)，得到标题化合物(501mg，0.10mmol，85％)，为黄色粉末。
δH(DMSO d6，390K)9.83(1H，s)，9.54(1H，s)，8.70(1H，d， J8.9Hz)，8.65(1H，d， J 5.6Hz)，8.14(1H，d， J 5.7Hz)，7.75(2H，d， J 8.5Hz)，7.68(1H，d， J 5.6Hz)，7.21(2H，d， J 8.5Hz)，7.11(1H，d， J 5.7Hz)，4.92(1H，m)，3.76-3.73(2H，m)，3.62-3.54(2H，m)，3.23(1H，d， J 3.9Hz13.6Hz)，2.94(1H，dd， J 9.9Hz，13.6Hz)，1.91(3H，s)，1.47-1.28(4H，m).m/ z(ES+，70V)491.1(MH+).
实施例176
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-[4-([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸甲酯
在室温下，利用1.0M溴的THF溶液(1.0ml，1mmol)逐滴处理中间体13(300mg，0.72mmol)的THF(10ml)搅拌溶液。2小时后，利用EtOAc(50ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物(217mg，0.43mmol，61％)，为白色粉末。
           δH(DMSO d6，360K)9.71(1H，s)，8.71(1H，d， J 5.7Hz)，8.04(1H，d， J 5.8Hz)，7.56(1H，d， J 5.7Hz)，7.23-7.13(5H，m)，6.19(1H，d， J 8.1Hz)，5.06-5.02(1H，m)，3.79(3H，s)，3.26(2H，m)，1.19(6H，s).m/ z(ES+，70V)497.9(MH+).
实施例177
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-[4-([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸
根据实施例2的方法，利用LiOH(10mg，0.023mmol)水解实施例176化合物(80mg，0.016mmol)，得到标题化合物(51mg，0.01mmol，63％)，为白色粉末。
                                                      δH(DMSO d6，360K)9.71(1H，s)，8.81(1H，d， J 5.5Hz)，8.14(1H，d， J 5.4Hz)，7.87(1H，d， J 5.2Hz)，7.52(1H，d， J 5.4Hz)，7.38(2H，d， J 8.5Hz)，7.28(2H，d， J8.5Hz)，4.87-4.84(1H，m)，3.31-3.15(2H，m)，1.18(3H，s)，1.10(3H，s).m/ z(ES+，70V)483.9(MH+).
实施例178
N-(4-[3-(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)-5-氧代- 1，3-恶唑烷-4-基]甲基苯基)-3，5-二氯异烟酰胺
在室温下，利用特戊酸氯甲酯(0.5ml)逐滴处理含实施例32化合物(1.0g，1.76mmol)、细磨碳酸钾(500mg)和DMAP(50mg，0.4mmol)的DMF(14ml)溶液。24小时后，利用EtOAc(150ml)稀释反应，利用盐水(3×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。色谱纯化(SiO2，1∶1EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(475mg，0.82mmol，47％)，为白色粉末。
                                            δH(DMSO d6，390K)10.97(1H，s)，8.80(2H，s)，7.63(2H，d， J 8.5Hz)，7.17(2H，d， J 8.5Hz)，5.41(1H，d， J3.9Hz)，4.95(1H，m)，4.69(1H，d， J 3.9Hz)，3.39-3.29(2H，m)，1.99-1.06(10H，m). m/ z(ES+，70V)580.9(MH+).
实施例179
3-[2-(异丙基硫基)-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基]-4- [4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苄基]-1，3-恶唑烷-5-酮
根据了是与实施例178的方法，由实施例121化合物(450mg，0.88mmol)，制得标题化合物(390mg，0.73mmol，84％)，为灰白色粉末。
                                                           δH(DMSOd6，390K)9.57(1H，s)，8.64(1H，d， J 5.7Hz)，8.24(1H，d， J 5.8Hz)，8.17(1H，s)，7.74(2H，d， J 8.4Hz)，7.53(1H，d， J 5.6Hz)，7.16(2H，d， J 8.4Hz)，7.06(1H，d， J 5.8Hz)，5.20(1H，br s)，4.93(1H，br s)，4.26(1H，br s)，3.58(1H，br s)，3.33(1H，br s)，3.27(1H，m)，1.99-1.06 16H，m). m/ z(ES+，70V)529.2(MH+).
实施例180
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸新戊酯
利用类似于制备实施例138化合物的方法，由实施例32化合物(0.5g，0.89mmol)、EDC(191mg，1.0mmol)、HOBT(120mg，0.89mmol)、新戊基氯(0.4g，4.5mmol)和DMF(15ml)制备，色谱纯化(SiO2，EtOAc)后得到标题化合物(400mg，0.63mmol，71％)，为白色粉末。
                  δH(DMSO d6，390K)10.87(1H，s)，8.92(1H，d， J 9.1Hz)，8.79(2H，s)，7.58(2H，d， J 8.5Hz)，7.32(2H，d， J 8.5Hz)，4.88-4.82(1H，m)，3.86(1H，d， J 10.4Hz)，3.80(1H，d， J 10.4Hz)，3.26(1H，dd， J 13.9，4.8Hz)，3.03(1H，dd， J 13.9，10.1Hz)，1.99-1.06(10H，m)，0.91(9H，br s). m/ z(ES+，70V)638.0(MH+).
实施例181
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基- 3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸异丙酯
根据类似于实施例138的方法，由实施例164化合物制得标题化合物，收率为79％。
                                                             δH(DMSO d6)10.87(1H，s)，8.80(2H，s)，8.10(1H，d， J 8.9Hz)，7.59(d，2H，J 8.2Hz)，7.31(d，2H， J 8.2Hz)，4.98(1H，m)，4.30(1H，m)，3.76(2H，m)，3.60(2H，m)，3.11(1H，dd， J 13.7，5.3Hz)，3.00(1H，dd， J 13.2，9.1Hz)，2.00-1.80(2H，m)，1.42(3H，s)，1.17(6H，m). m/ z(ES+，70V)546.1(MH+).
实施例182
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸5-甲基-2-氧代- [1，3]二氧醇-4-基甲酯
在0℃下，向实施例32化合物(1.0g，1.76mmol)和碳酸钾(484mg，3.52mmol)的DMF(20ml)搅拌溶液中-次加入中间体73(408mg，2.12mmol)。除去冰浴，混合物在室温下搅拌3小时。将混合物注入到冰/水中，利用EtOAc萃取。利用盐水洗涤三次，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到黄色固体。色谱纯化(SiO2，1∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物(686mg，57％)，为白色固体。
  δH(DMSO d6)10.90(1H，s)，8.95(1H，d， J 8.9Hz)，8.80(2H，s)，7.60(2H，d， J 8.3Hz)，7.26(2H，d， J 8.3Hz)，4.86(1H，m)，3.22(1H，m， J4.0，13.6Hz)，3.06(1H，m， J 13.2，10.7Hz)，2.17(3H，s)，1.74-1.38(10H，m). m/ z(ES+，70V)680.0(MH+).
实施例183
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2，3-二羟基-丙酯
根据类似于实施例138的方法，由实施例32化合物和丙三醇制备，在硅胶色谱纯化后得到标题化合物，收率为48％。。
                                   δH(DMSO d6)10.91(1H，s)，8.91(1H，d， J 9.2Hz)，8.80(2H，s)，7.60(2H，d， J 8.5Hz)，7.28(2H，d， J 8.3Hz)，5.01(1H，m)，4.85(1H，m)，4.71(1H，m)，4.20(1H，m)，4.09(1H，m)，3.71(1H，m)，3.57(1H，m)，3.26(1H，dd， J 13.8，3.9Hz)，3.04(1H，dd， J 13.8，9.3Hz)，1.80-1.45(10H，m).m/ z(ES+，70V)640.0(MH+).
实施例184
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃-3-基甲酯
根据类似于实施例138的方法，由实施例32化合物和四氢呋喃醇制备，在硅胶色谱纯化后得到标题化合物，收率为52％。
                                                   δH(DMSO d6)10.88(1H，s)，8.93(1H，d， J 9.1Hz)，8.80(2H，s)，7.60(2H，d， J 8.3Hz)，7.28(2H，d， J 6.9Hz)，4.84(1H，m)，4.15(2H，m)，4.05(1H，m)，3.23(1H，dd， J 13.8，4.4Hz)，3.04(1H，dd， J 13.6，9.6，Hz)，2.00-1.50(14H，m).m/ z(ES+，70V)650.1(MH+).
实施例185
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢吡喃基酯
根据类似于实施例138的方法，由于DMF(5ml)中的实施例32化合物(0.5g，0.89mmol)、EDC(300mg)、HOBT(200mg)和4-羟基四氢吡喃(0.8ml)，制得标题化合物(0.42g，74％)。
                          δH(300MHz，DMSO d6)11.02(1H，br)，9.04(1H，d， J 9.0Hz)，8.92(2H，s)，7.73(2H，d， J 8.4Hz)，7.42(2H，d， J 8.5Hz)，5.13(1H，br)，4.93(1H，br)，3.87(2H，br)，3.60(2H，br)，3.36(1H， dd， J14.0，5.1Hz)，3.18(1H，dd， J 13.9，9.3Hz)，1.61-2.06(12H，m)，1.52(2H，d， J 12.6Hz)，1.26(2H，br).m/z(ES+，70V)652(MH+).
实施例186
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨 基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
在室温下，向实施例40化合物的异丙酯(0.4g，8.1mmol)[根据类似于实施例138的方法制备]的THF(5ml)溶液中加入NBS(0.3g)。搅拌混合物2小时，然后将其分配在水(100ml)和EtOAc(100ml)之间，分离有机物，利用水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，3∶2)，得到标题化合物(0.24g，52％)，为白色固体。
                                                     δH(400MHz，DMSO d6)9.02(1H，d， J 9.0Hz)，8.79(2H，s)，7.59(2H，d， J 8.5Hz)，7.27(2H，d， J 8.5Hz)，4.97(1H，m)，4.75(1H，m)，3.80(2H，m)，3.58(2H，q， J11.7Hz)，3.20(1H，dd， J 13.0，5.0Hz)，3.03(1H，dd， J 13.0，9.4，Hz)，1.97(2H，m)，1.49(1H，dd， J 13.0，1.6Hz)，1.33(1H，dd， J 13.2，1.6Hz)，1.23(3H，d， J 11.3Hz)，1.19(3H，d， J 11.4Hz).m/z(ES+，70V)MH+612.
实施例187
(2S)-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}-2- (4，4-二甲基-2-甲基硫烷基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)丙酸 乙酯
在室温下，搅拌中间体43(0.44g，1.15mmol)和3-羟基-4，4-二甲基-2-环丁烯酮(0.14g，1.1eq)的混合物17小时。真空浓缩混合物并利用二乙基醚研磨，将所得固体再溶解在THF(10ml)中。在0～5℃下，利用甲烷亚磺酰氯的DCM溶液处理所得溶液，直至混合物经TLC分析表明起始原料全部消耗为止。将混合物分配在EtOAc(50ml)和水(50ml)之间，分离有机物，利用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到粗白色泡沫物。柱色谱纯化(EtOAc∶己烷，1∶1)，得到标题化合物(0.55g，91％)，为白色固体。
                                                         δH(400MHz，DMSO d6)11.16(1H，br)，8.87(1H，d， J 9.0Hz)，8.82(s，2H)，8.72(1H，d， J 2.5Hz)，8.05(1H，dd， J 8.4，2.5Hz)，□7.35(1H，d， J 8.4Hz)，5.33(1H，m)，4.18(2H，q， J 7.1Hz)，3.36(1H，dd， J 14.1，5.0Hz)，3.32(3H，s)，3.20(1H，dd， J 14.1，9.4Hz)，0.94(3H，s)，1.09(3H，s)，1.21(3H，1， J7.1Hz)，m/z(ES+，70V)MH+523.
实施例188
(2S)-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}-2- (4，4-二甲基-2-甲基硫烷基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)丙酸 异丙酯
根据实施例2的方法，水解实施例187化合物(0.35g，0.67mmol)，利用异丙醇(EDC，HOBT，DMF)再酯化，得到标题化合物(65mg，18％)，为白色固体。
                                                           δH(400MHz，DMSO d6)□11.16(1H，br)，8.85(1H，d， J 8.9Hz)，8.82(2H，s)，8.72(1H，d， J 1.8Hz)，8.04(1H，m)，7.35(1H，d， J 8.3Hz)，5.28(1H，m)，5.00(1H，m)，3.35(1H，dd， J 14.1，5.0Hz)，3.32(3H，s)，3.18(1H，dd， J14.1，9.3Hz)，1.22(6H，m)，1.09(3H，d， J 1.2Hz)，0.95(3H，d， J 1.2Hz).m/z(ES+，70V)MH+537.
实施例190
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯 基}-2-(3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
在室温下于THF(5ml)中-起搅拌中间体75(170mg，0.42mmol)和1-酮基-3-羟基[3，5]-壬-2-烯(200mg，1.3mmol)过夜。利用DCM(50ml)稀释反应混合物，利用碳酸氢钠溶液(饱和，2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发，得到黄色固体。色谱纯化(SiO2 DCM∶甲醇，98∶2)残留物，得到标题化合物(120mg)，为白色粉末。
                   δH(CDCl3)9.03(1H，br s)，8.11(2H，s)，7.64(2H，d， J 7.9Hz)7.18(2H，d， J 7.5Hz)，5.01(1H，m)，4.22(1H，m)，4.21(2H，q， J 7.1Hz)，3.12(2H，m)，1.45(10H，m)，1.30(3H，t， J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)532.0(MH+).
实施例191
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯 基}-2-(3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
利用实施例2的方法，水解实施例190化合物(30mg，0.056mmol)，得到标题化合物(20mg)，为白色粉末。
δH(CD3OD)8.46(2H，s)，7.47(2H，d，J 8.5Hz)，7.18(2H，d，J8.5Hz)，4.14(1H，m)，3.21(1H，m)，(不可见by MeOH/水)2.83(1H，dd， J 9.6，4.2Hz)，1.80-1.10(9H，m)，1.07(3H，t， J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)505.0(MH+).
实施例192
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例31的方法，由实施例190化合物制得标题化合物(80mg)。
δH(CDCl3)8.94(1H，br s)，8.14(2H，s)，7.62(2H，d， J 8.4Hz)，7.13(2H，d， J 8.3Hz)，5.88(1H，m)，5.00(1H，m)，4.26(2H，q， J 7.1Hz)，3.26(2H，m)，2.03-1.41(10H，m)，1.35(3H，t， J 7.1 Hz).m/z(ES+，70V)612.0(MH+).
实施例193
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
利用实施例2的方法，水解实施例192化合物，得到标题化合物。
                                      δH(DMSO d6)10.80(1H，s)8.73(2H，s)，7.55(2H，d， J 8.0Hz)，7.24(2H，d， J 8.4Hz)，4.65(1H，m)，3.22(1H，dd， J 13.8，4.4Hz，)，3.00(1H，dd， J 13.7，4.4Hz)，1.82-1.00(11H，m).
实施例194
(2S)-2-(2-氯-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例61的方法，由实施例190化合物(500mg，0.94mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(150mg，1.13mmol)，制得标题化合物(220mg)，为白色粉末。
δH 10.85(1H，s)，8.84(1H，d， J 9.0Hz)，8.75(2H，s)，7.58(2H，d， J 8.5Hz)7.27(2H，d， J 8.5Hz)，4.68(1H，m)4.20(2H，q， J 7.0Hz)3.22(1H，dd， J13.8，4.7Hz)3.01(1H，dd， J 13.7，9.7Hz)1.74-1.55(9H，m)1.38(1H，m)1.23(3H，m， J 7.1Hz)1.13(1H，m).m/z(ES+，70V)568.0(MH+).
实施例195
(2S)-2-(2-氯-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
利用实施例2的方法，水解实施例194化合物，得到标题化合物。
                               δH(DMSO d6)10.83(1 H，s)，8.75(m，3H)，7.57(2H，d， J 8.4Hz)7.26(2H，d， J 8.5Hz)，4.63(1H，m)3.22(1H，dd， J 13.8，4.5Hz)3.00(1H，m)，1.64-1.55(9H，m)1.35(1H，m)，1.15(1H，m).m/z(ES+，70V)538.0(MH+).
实施例196
(2S)-2-[(2-氯-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例61的方法，由实施例5化合物(3.2mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(3.5mmol)，制得标题化合物(0.9mmol，31％)，为白色粉末。
                                                   δH(DMSO d6，300K)9.05(1H，d， J 9.0Hz)，8.79(2H，s)7.60(2H，d， J 8.5Hz)7.25(2H，d，J 8.5Hz)4.70(1H，m)4.19(2H，q， J 7.1Hz)3.22(1H，dd， J 13.9，5.0Hz)3.02(1H，dd， J 13.9，9.2Hz)1.21(3H，q， J 7.1Hz)1.23(3H，s)1.04(3H，s).m/z(ES+，70V)512.0(MH+).
实施例197
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]- 3-{4-[(3，5-二氧异烟酰基)氨基]苯基}丙酸1-甲基-3-吡咯烷 基酯
根据类似于实施例138的方法，由于DMF(5ml)中的实施例34化合物(0.65mmol)、EDC(0.72mmol)、HOBT(0.72mmol)和1-甲基-3-吡咯烷醇(1.95mmol)，得到标题化合物(0.25mmol，40％)。
                                  δH(CD3OD)8.55(2H，s)，7.52(2H，d， J 8.5Hz)，7.20(2H，d， J 8.5Hz)，4.92，(1H，m)，3.38(1H，dd，不可见by MeOH)2.96(1H，dd， J 13.9，9.2Hz)2.50-2.18(4H，m)2.18(3H，s)1.89-1.56(m，4H)，1.12(3H，s)，1.00(3H，s).m/z(ES+，70V)625.0(MH+).
实施例198
(2S)-2-(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)- 3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
根据类似于实施例138的方法，由于DMF(5ml)中的实施例34化合物(0.65mmo l)、EDC(0.84mmol)、HOBT(0.84mmol)和异丙醇(2.28mmol)，得到标题化合物(0.25mmol，34％)。
                         δH(DMSO d6)10.88(1H，s)9.69(1H，d， J9.0Hz)8.79(2H，s)7.59(2H， J 8.5 Hz)7.28(2H，d， J 8.5Hz)，4.97(1H，m)4.75(1H，m)3.20(1H，dd， J 13.9，5.1Hz)3.03(1H，dd，J 14.0，9.2Hz)1.24(m，6H)1.14(3H，s)1.05(3H，s).m/z(ES+，70V)570.0(MH+).
实施例199
(2S)-3-[4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)苯基]-2-(3-氧代-螺 [3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
根据类似于制备实施例27化合物的方法(在DCM(5ml)中偶联氨基酸乙酯(1.68mmol)、二酮(1.68mmol))，制得标题化合物(1.1mmol，66％)，为黄色粉末。
                       δH(CD3OD)7.83(2H，d， J 8.3Hz)，7.55-7.35(4H，m)，7.47(2H，d， J 8.4Hz)，4.62(1H，s)，4.50(3H，m)，3.50(1H，m)，3.08(1H，m)2.05-1.55(11H，m)1.49(3H，t， J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)501.0(MH+).
实施例200
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- [4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例72化合物的方法，由实施例199化合物(1.08mmol)，制得标题化合物(0.86mmol，80％)，为黄色粉末。
                        δH(CD3OD)7.53(2H，d， J 8.4Hz)，7.38-7.15(4H，m)，7.17(2H，d， J 8.4Hz)，5.32(1H，m)4.65(1H，m)，3.22(1H，dd， J 13.9，4.4Hz)，3.18(q，2H， J 7.1Hz)2.95(1H，dd  J 13.9，9.5Hz，)，1.85-1.20(14H，m).).m/z(ES+，70V)581.0(MH+).
实施例201
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- [4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例200化合物(0.85mmol)，制得标题化合物(0.60mmol，60％)，为白色粉末。
                        δH(DMSO d6)13.39(1H，br s)，10.70(1H，d， J6.1Hz)，8.81(1H，d， J 9.2Hz)，7.61(3H，m)，7.56(1H，m)，7.23(2H，d， J8.2Hz)，3.18(1H，dd， J 13.9，4.4Hz)，2.98(1H，dd  J 13.8，9.6Hz)，2.89-1.20(11H，m).m/z(ES+，70V)567.0(MH+).
实施例202
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- [4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)苯基]丙酸异丙酯
根据类似于实施例138化合物的方法，由实施例201化合物(0.78mmol)，制得标题化合物(0.49mmol，63％)。
         δH(DMSO d6)10.71(1H，s)，8.89(1H，d， J 9.0Hz)，7.62-7.47(5H，cm)，4.97，(1H，m)，3.17(1H，dd， J 4.8Hz，13.8Hz)，3.00(1H，ddJ 9.7Hz，13.8Hz)，1.79-1.50(8H，cm)1.35(1H，m)1.24-1.11(7H，m).m/z(ES+，70V)609.0(MH+).
实施例203
(2S)-3-[4-(3-甲基-[2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]-2-(3-氧 代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例3化合物的方法制得标题化合物(1.5mmol，76％)，为黄色粉末。
                                                        δH(CDCl3)9.56(1H，s)，8.53(1H，d， J 5.8Hz)，7.78(2H，d， J 8.4Hz)，7.45(1H，d， J5.8Hz)，7.08(2H，d， J 8.5Hz)，6.89(1H，s)，5.77(1H，m)，4.57(1H，s)，4.27(2H，q， J 7.1Hz)，3.10(2H，m)，2.54(3H，s)，1.84-1.23(14H，m).m/z(ES+，70V)485.2(MH+).
实施例204
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- [4-(3-甲基-[2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例31化合物的方法，由实施例203化合物(0.62mmol)、溴(0.81mmol)和三乙胺(0.81mmol)，制得标题化合物(0.25mmol，40％)，为黄色粉末。
                             δH(CD3OD)9.44(1H，s)，8.34(1H，d， J5.8Hz)，7.43(1H，d， J 5.8Hz)，7.09(2H，d， J 8.5Hz)，6.81(1H，s)，4.87(1H，m)，4.89(1H，m)，4.13(2H，q， J 7.1Hz)，3.22(1H，m)，(不可见mostly by MeOH)，2.92(1H，dd， J 14.0，9.7Hz)，2.34(3H，s)，1.58-1.26(10H，m)，1.18(3H，t， J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)564.2(MH+).
实施例205
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- [4-(3-甲基-[2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例204化合物(0.22mmol)，制得标题化合物(0.20mmol，90％)，为黄色粉末。
                            δH(DMSO d6)9.76(1H，s)，9.70(1H，s)，8.87(1H，s， J 9.5Hz)，8.56(1H，d， J 5.6Hz)，7.87(2H，d， J 8.4Hz)，7.56(1H，d， J 5.6Hz)，7.20(2H，d， J 8.4Hz)，6.96(1H，s)，4.73(1H，m)，3.22(1H，dd， J 13.9，4.0Hz)，2.93(1H，dd  J 13.5，10.1Hz，)，2.42(3H，s)，1.80-1.00(11H，m).m/z(ES+，70V)535.0(MH+).
实施例206
(2S)-3-[4-(3-甲基-[2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]-2-(3-氧 代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例203化合物(0.62mmol)，制得标题化合物(0.27mmol，43％)，为白色粉末。
                         δH(DMSO d6)9.81(1H，s)，9.52(1H，s)，8.58(1H，d， J 5.6Hz)，8.30(1H， J 8.6Hz)，7.86(2H，d， J 8.4Hz)，7.57(1H，d， J5.6Hz)，7.22(2H，d， J 8.5Hz)，6.97(1H，s)，4.08(1H，m)，4.32(1H，s)，3.15(1H，dd， J 13.7，4.7Hz)，2.97(1H，dd， J 13.7，9.5Hz)，2.44(3H，s)，1.74-1.45(9H，m)，1.24-1.15(2H，m).m/z(ES+，70V)457.1(MH+).
实施例207
(2S)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]-2-(3-氧代-螺 [3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例3化合物的方法制得标题化合物(1.4mmol，73％)，为黄色粉末。
                                                      δH(CDCl3)9.61(1H，s)，8.65(1H，d， J 5.7Hz)，8.25(1H，d， J 5.8Hz)，7.71(2H，d， J 8.4Hz)，7.63(1H，d， J 8.5Hz)，7.12(2H，d， J 8.5Hz)，7.05(1H，d， J 5.8Hz)，5.80(1H，m)，4.55(1H，s)，4.29(2H，q， J 7.2Hz)，3.13(2H，m)，1.87-1.25(14H，m).m/z(ES+，70V)471.1(MH+).
实施例208
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- [4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例31化合物的方法，由实施例207化合物(0.64mmol)，制得标题化合物(0.45mmol，76％)，为黄色粉末。
                δH(CDCl3)9.81(1H，s)，8.64(1H，d， J 5.7Hz)，8.29(1H，d， J 5.8Hz)，7.75(2H，d， J 8.3Hz)，7.60(1H，d， J 5.8Hz)，7.12(2H，d，J 8.4Hz)，7.08(1H，d， J 5.7Hz)，5.91(1H，m)，5.03(1H，m)，4.28(2H，q， J7.1Hz)，3.29(2H，m)，1.81-1.39(10H，m)，1.35(3H，t， J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)550.0(MH+).
实施例209
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- [4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例208化合物(0.40mmol)，制得标题化合物(0.25mmol，64％)，为白色粉末。
                     δH(DMSO d6，300K)9.90(1H，s)，9.56(1H，s)，8.86(1H，d， J 9.3Hz)，8.66(1H，d，J 5.6Hz)，8.17(1H，d， J 5.7Hz)，7.81(2H，d， J 8.2Hz)，7.70(1H，d， J 5.6Hz)，7.24(2H，d， J 8.4Hz)，7.14(1H，d，J 5.7Hz)，4.78(1H，m)3.23(1H，dd， J 13.9，4.1Hz)，2.99(1H，dd， J 13.7，10.0Hz)，1.81-1.04(11H，m).m/z(ES+，70V)522.0(MH+).
实施例210
(2S)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]-2-(3-氧代-螺 [3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例207化合物(0.64mmol)，制得标题化合物(0.21mmol，33％)，为白色粉末。
                   δH(DMSO d6，300K)9.85(1H，s)，9.54(1H，s)，8.67(1H，d， J 5.6Hz)，8.28(1H，d， J 8.6Hz)，8.18(1H，d， J 5.6Hz)，7.78(2H，d， J 8.3Hz)，7.70(1H，d， J 5.6Hz)，7.23(2H，d， J 8.4Hz)，7.14(1H，d， J5.7Hz)，4.34(1H，s)，4.08(1H，m)，3.15(1H，dd， J 13.8，4.8Hz)，2.95(1H，dd， J 13.8，9.4Hz)，1.74-1.39(9H，m)，1.20(2H，m).m/z(ES+，70V)443.1(MH+).
实施例211
(2S)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]-2-(3-氧代-螺 [3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例35化合物(0.70mmol)，制得标题化合物(0.56mmol，80％)，为白色粉末。
                                δH(DMSO d6，300K)9.70(1H，s)，8.81(1H，d， J 5.7Hz)，8.30(1H，d， J 8.8Hz)，8.10(1H，d  J 5.8Hz)，7.89(1H，d， J 5.7Hz)，7.53(1H，d， J 5.9Hz)，7.34(1H，d， J 8.5Hz)，7.23(2H，d，J 8.5Hz)，4.34(1H，s)，4.15(1H，m)，3.21(1H，dd， J 14.0，4.8Hz)，3.00(1H，dd， J 13.8，9.7Hz)，1.71-1.50(11H，m).m/z(ES+，70V)444.6(MH+).
实施例212
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-羟基- 3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
在-40℃下，向实施例27化合物(1.0g，1.9mmol)的DCM(40ml)溶液中加入四乙酸铅(0.94g，1.1eq)。混合物温热至0℃，在此温度下搅拌8小时。将反应混合物分配在EtOAc(200ml)和水(100ml)之间，分离有机物，利用水(2×100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。将粗产物溶解在乙醇(10ml)中，利用NaH(100mg)处理。在室温下搅拌混合物，直至经TLC分析表明起始原料全部消耗为止。通过加入NH4Cl(5ml，饱和水溶液)使反应骤冷，利用EtOAc(2×20ml)萃取，接着利用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到粗产物，经柱色谱纯化(SiO2，EtOAc∶己烷1∶1)，得到标题化合物(0.89g，86％)，为白色泡沫。
δH(DMSO d6，400MHz)10.83(1H，br)，8.78(2H，s)，7.51(2H，d， J8.5Hz)，7.12(2H，d， J 8.5Hz)，4.94(1H，dd， J 11.4，5.0Hz)，4.10(2H，m)，3.33(1H，dd， J 14.1，4.9Hz)，3.14(1H，dd， J 14.0，11.4Hz)，1.40-1.63(4H，m)，1.19-1.33(6H，m)，1.16(3H，t， J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)532(MH+).
实施例213
(25)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲氧基- 3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯
向实施例212化合物(0.8g，1.5mmol)的丙酮(15ml)溶液中加入K2CO3(5g)和甲基碘(2.5ml)。混合物在室温下搅拌5天。过滤并真空浓缩混合物，柱色谱纯化(SiO2，EtOAc∶己烷1∶1)残留物，得到标题化合物(0.45g，55％)，为白色固体。
            δH(DMSO d6，400MHz)8.50(2H，d， J 4.8Hz)，7.21(2H，d， J8.4Hz)，7.04(2H，d， J 8.4Hz)，4.87(1H，dd， J 11.8，4.9Hz)，4.00-4.16(2H，m)，3.34(3H，s)，3.26(1H，dd，J 13.9，4.9Hz)，3.07(1H，dd， J 13.9，11.6Hz)，1.15-1.66(10H，m)，1.12(3H，t， J 7.0Hz).m/z(ES+，70V) 546(MH+).
实施例214
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- (2，4，6-三甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸乙酯
根据这里描述的方法制备标题化合物。
                                                           δH(CDCl3)7.19(2H，d， J 8.1Hz)，7.04(2H，d， J 8.1Hz)，6.14(2H，s)，5.84(1H，d， J 8.6Hz)，4.98(1H，m)，4.20(2H，q， J 7.1Hz)，3.78(3H，s)，3.62(6H，s)，3.21(2H，d)，1.97-1.40(10H，m)，1.24(3H，t， J 7.1Hz).m/z(ES+，70V)572(MH+).
实施例215
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- (2，4，6-三甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
根据实施例2的方法，由实施例214化合物制得标题化合物。
                   δH(DMSO d6)12.30(1H，br s)，8.79(2H，d， J10.0Hz)，7.19(2H，d， J 8.1Hz)，7.08(2H，d， J 8.1Hz)，6.29(2H，s)，4.78(1H，m)，3.81(3H，s)，3.61(6H，s)，3.27(1H，m)，2.98(1H，dd， J 13.4，10.2Hz)，1.95-1.00(10H，m).m/z(ES+，70V)544(MH+).
实施例216
(2S)-2-(2-溴-3-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3- {4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基]丙酸四氢呋喃-2-基甲酯
利用类似于制备实施例138化合物的方法，由于DMF(2ml)中的实施例32化合物(0.25g，0.44mmol)、EDC(150mg)、HOBT(100mg)和四氢呋喃醇(0.5ml)制得标题化合物(0.15g，52％)。
                                                  δH(400MHz，DMSOd6)10.88(1H，s)，8.93(1H，d， J 9.1Hz)，8.80(2H，s)，7.60(2H，d， J 8.3Hz)，7.28(2H，d， J 6.9Hz)，4.84(1H，m)，4.15(2H，m)，4.05(1H，m)，3.23(1H，dd， J 13.8，4.4Hz)，3.04(1H，dd， J 13.6，9.6Hz)，1.50-2.00(14H，m).m/z(ES+，70V)650(MH+).
下列测定可用于说明本发明化合物的效力和选择性。在各项测定中，确定了各个试验化合物的IC50值，其表示获得50％细胞粘着抑制的化合物浓度，其中100％为不存在试验化合物时所测定的粘着，而0％不接受细胞的孔的吸光率。
与α 4 β 1 相关的整合蛋白的Jurkat细胞对VCAM-Ig的粘着
在4℃下，将NUNC 96孔板涂覆山羊抗人类IgG FCγ-特殊抗体F(ab)2片段[Jackson Immuno Research 109-006-098：100μl at 2μg/ml in 0.1M NaHCO3，pH 8.4]过夜。利用磷酸酯缓冲盐水(PBS)洗涤(3×)孔板，然后于室温下在摇摆平台上在PBS/1％BSA中封阻1小时。在洗涤(3×，于PBS中)后，加入在PBS/1％BSA中稀释的9ng/ml纯化2d VCAM-Ig，孔板在室温下于摇摆平台上放置60分钟。洗涤孔板(3×，于PBS中)，在37℃下，于存在或不存在滴定试验化合物的条件下，在总体积为200μl的含2.5×105 Jurkat细胞中进行30分钟测定。
利用介质洗涤(2×)每一个孔，利用10μl甲醇固定粘附细胞10分钟，接着再进行洗涤。在室温下，于5分钟内加入于PBS中的100μl 0.25％Rose Bengal(Sigma R4507)，在PBS中洗涤(3×)孔板。加入于PBS中的100μl 50％(v/v)乙醇，将孔板放置60分钟，然后测定吸收率(570nm)。
与α 4 β 7 相关的整合蛋白的JY细胞对MAdCAM-Ig的粘着
利用与α4β1测定相同的方式，进行本测定，只是利用MAdCAM-Ig(150ng/ml)替代2d VCAM-Ig，利用β-淋巴海蕾细胞系JY的子系替代Jurkat细胞。如α4β1整合蛋白测定描述的方法测定每种试验化合物的IC50值。
与α 5 β 1 相关的整合蛋白的K562细胞时纤维结合蛋白的粘着
在37℃下，将96孔组织培养板涂覆于磷酸酯缓冲盐水(PBS)中5μg/ml人血浆纤维结合蛋白(Sigma F0895)2小时。洗涤(3×，于PBS中)孔板，然后于室温下在摇摆平台上在100μl PBS/1％BSA中封阻1小时。洗涤(3×，于PBS中)封阻板。在37℃下，于存在或不存在滴定试验化合物的条件下，在总体积为200μl的含2.5×105 K562细胞、10ng/ml佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯中进行测定。孵育时间为30分钟。固定每一块板，根据上述α4β1的方法进行染色。
与α m β 2 相关的整合蛋白的人分叶核嗜中性粒细胞对塑料粘着
在37℃下，将96孔组织培养板涂覆RPMI 1640/10％FCS 2小时。在存在或不存在试验化合物的条件下，在存在10ng/ml佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯的总体积为200μl的孔中加入2.5×105分离的新鲜静脉分叶核嗜中性粒细胞(PMN)，在37℃下孵育20分钟，接着在室温下孵育30分钟。利用介质洗涤孔板，将100μl 0.1％(w/v)HMB(六癸基三甲基溴化铵，Sigma H5882)的0.05M磷酸钾缓冲液(pH6.0)加入到每个孔中。然后将孔板在室温下放置在摇摆平台上60分钟。按照下述方法，利用四甲基对二氨基联苯(TMB)测定内生过氧化物酶的活性：将PMN溶解产物与于0.1M乙酸钠/柠檬酸酯缓冲液(pH6.0)中的0.22％H2O2(Sigma)和50μg/ml TMB(Boehringer Mannheim)混合，在630nm处测定吸收率。
与αIIbβ 3 相关的人血小板聚集
利用Chronolog全血流明聚集测量仪上的阻抗聚集测定人血小板聚集。通过下列方法获得富含人血小板的血浆(PRP)：自旋新鲜的人静脉血液，利用0.38％(v/v)柠檬酸三钠(220×g)防止凝血，在自体同源血浆中稀释至细胞密度为6×108/ml。将相同体积的PRP和过滤过的Tyrode缓冲液装入小试管中(g/l：NaCl 8.0；MgCl2·H2O 0.427；CaCl20.2；KCl 0.2；D-葡萄糖1.0；NaHCO3 1.0；NaHPO4·2H2O 0.065)。在存在或不存在抑制剂的条件下监测聚集情况，接着加入2.5μM ADP(Sigma)。
在上述测定中，本发明优选化合物(如实施例化合物)的IC50在α4β1测定中通常为1μM或以下，在α4β7测定中为5μM或以下。在表征其它子类α整合蛋白的其它测定中，相同化合物的IC50值为50μM或以上，这就表明了其对α4整合蛋白作用的效力和选择性。
另外，正如标准试验所测定，本发明化合物(如实施例化合物)具有良好的吸收性能，这就使得本发明化合物特别适用于口服。

Claims (23)

1.式(1)化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物：
Figure A028053750002C1
其中
R1为基团Ar1L2Ar2Alk-，其中：
Ar1为任意取代的芳基或杂芳基；
L2为共价键或连接原子或基团；
Ar2为任意取代的亚芳基或杂亚芳基；以及
Alk为链
-CH2-CH(R)-，-CH＝C(R)-或
其中R为羧酸(-CO2H)或衍生物或其生物立体异构体；
X为-O-或-S-或-N(R2)-基团，其中
R2为氢原子或C1-6烷基；
V为氧(O)或硫(S)原子
RX、RY和RZ可相同或不同，各自为原子或基团-L1(Alk1)n(R3)v，其中L1为共价键或连接原子或基团，Alk1为任意取代的脂族或杂脂族链，R3为氢或卤原子或选自-OR3a[其中R3a为氢原子或任意取代的直链或支链C1-6烷基或C3-8环烷基]、-SR3a、-CN或任意取代的环脂族、杂环脂族、多环脂族、杂多环脂族、芳族或杂芳族基团，n为0或整数1，以及v为整数1、2或3，条件是当n为0且L1为共价键时，v为整数1；
或RZ为上文定义的原子或基团，且RX和RY结合在一起形成任意取代的螺连接环脂族或杂环脂族基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中Alk为-CH2CH(R)-或-CH(CH2R)-链。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R为羧酸(-CO2H)基团。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R为式-CO2Alk7酯化羧基基团。
5.根据权利要求1至4任一的化合物，其中X为-N(R2)-基团。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2为氢原子。
7.根据权利要求1至6任一的化合物，其中Ar2为任意取代亚苯基基团或下式任意取代吡啶二基基团：
Figure A028053750003C1
或
其中a和b分别表示与L2和Alk的连接位置。
8.根据权利要求1至7任一的化合物，其中Ar1为任意取代苯基或5-、6-或10-元杂芳族基团。
9.根据权利要求8的化合物，其中Ar1为任意取代吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基或异喹啉基。
10.根据权利要求1至9任一的化合物，其中RZ为卤原子。
11.根据权利要求1至9任一的化合物，其中RZ为任意取代C1-8烷基基团。
12.根据权利要求1至9任一的化合物，其中RZ为基团-L1(Alk1)nR3，其中L1为-O-、-S-或-Se-原子或-S(O)-或-N(R8)-基团。
13.根据权利要求1至9任一的化合物，其中RZ为基团-L1(Alk1)nR3，其中L1为共价键。
14.根据权利要求12或13的化合物，其中n为0。
15.根据权利要求12或13的化合物，其中n为整数1，Alk1为任意取代C1-6亚烷基链。
16.根据权利要求14或15的化合物，其中R3为氢原子或任意取代C3-10环脂族、C3-10杂环脂族、C6-12芳族或C1-9杂芳族基团。
17.根据权利要求1至16任一的化合物，其中RX和RY各自为任意取代C1-8烷基基团。
18.根据权利要求1至9任一的化合物，其中RX和RY连接形成任意取代螺连接C3-10环脂族或C3-10杂环脂族基团。
19.一种化合物及其盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物和羧酸酯，该化合物为：
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(2，7)萘啶-1-基氧基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
(2S)-2-[(3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[4，4-二甲基-2-(苯基锡烷基)-3-氧代-1-环丁烯基]氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-7-甲氧基-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3-{4-[(3-甲基[2.7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[2-(苯硫基)-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基]-氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-吡啶-3-基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-丙酸
(2S)-2-[(2-lodo-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-3-氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3，7，7-三氧代-7λ6-硫杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-甲基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-(2-氟-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氟-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(4，4-二甲基-2-甲基硫基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1，6-二烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-五氟苯基硫基-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-2-吡嗪-2-基-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(7-乙酰基-2-溴-3-氧代-7-氮杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[2-(异丙基硫基)-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-基)]氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)丙酸
(2S)-2-[(2-环己基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-丙基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-丙基-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-[1，3]二硫杂-2-基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-乙基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2 S)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-(2-氯-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-2-(2-甲亚磺酰基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-[4-(3-甲基-[2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-(2-溴-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-[4-(3-甲基-[2，7]萘啶-1-基氧基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸。
20.一种化合物及其盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物和羧酸酯，该化合物为：
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-7-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-{(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基}-3-{4-[(3-甲基[2，7]萘啶-1-基)氧基]苯基}丙酸
(2S)-2-{[2-(苯硫基)-4，4-二甲基-3-氧代-1-环丁烯基]-氨基}-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-吡啶-3-基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-2-[(2-lodo-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{5-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-螺[3.6]癸-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3，7，7-三氧代-7λ6-硫杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氯-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-甲基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-(2-氟-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-氟-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(4，4-二甲基-2-甲基硫基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-4，4-二甲基-3-氧代-环丁-1-烯基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-异丙基硫基-3-氧代-7-氧杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸
(2S)-2-[(2-溴-3-氧代-螺[3.4]辛-1，6-二烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(7-乙酰基-2-溴-3-氧代-7-氮杂-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-2-[(2-环己基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-甲基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(3-氧代-2-丙基-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}-2-(2-[1，3]二硫杂-2-基-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸
2-(2-氯-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-羰基)氨基]苯基}丙酸。
21.-种化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物，该化合物为：
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸叔丁酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸环戊酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2-咪唑基-1-基-乙基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸新戊酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃-3-基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸吡啶-4-基甲酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢吡喃-4-基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-苯基}丙酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧醇-4-基甲酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸1-甲基-吡咯烷-3-基酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2，3-二羟丙酯
(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃-2-基甲酯。
22.一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1化合物以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
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