CN1960993A - 6,6－双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)的化合物及其可药用盐(其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1和Q1如本文中定义的)抑制IGF－1R酶并且可用于治疗和/或预防过度增生性疾病如癌症、炎症、银屑病、过敏症/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统的疾病和状况。

Description

6，6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
本申请要求2004年4月2日提交的美国申请60/559,250的优先权。
发明背景
本发明涉及新型杂双环化合物、它们的盐和包括它们的组合物。具体地，本发明涉及抑制动物(包括人)中的酪氨酸激酶活性、用于治疗和/或预防多种疾病和状况如癌症的新型杂双环化合物。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是催化牵涉细胞增殖、活化或分化的调节中的多种细胞蛋白质中的特定酪氨酸残基磷酸化作用的酶(Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 9：383-391)。异常的、过多的或不受控制的PTK活性已经表现出引起不受控制的细胞生长，并且已经在多种疾病如良性和恶性增殖病症中观察到，以及在由免疫系统的不恰当激活引起的疾病(如，自身免疫病症)、同种异体移植排斥和移植抗宿主疾病中观察到。另外，内皮细胞特异性受体PTK如KDR和Tie-2介导血管生成过程，因此参与支持癌症和其它疾病的进展，其它疾病包括不恰当的血管形成(如，糖尿病性视网膜病、由年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜新血管形成、银屑病、关节炎、早熟视网膜病、婴幼儿血管瘤)。
酪氨酸激酶可为受体型(具有细胞外、跨膜和细胞内区域)或非受体型(全部是细胞内)。受体酪氨酸激酶(RTK)包括跨膜受体的大家族，该大家族包括具有不同生物学活性的十九个不同的RTK亚家族。RTK家族包括对于多种细胞类型的生长和分化有决定性作用的受体(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57：433-478，1988；Ullrich和Schlessinger，Cell 61：243-254，1990)。RTK的固有功能在配体结合时被活化，这引起受体和多种细胞底物的磷酸化，并且随后引起各种细胞应答(Ullrich &Schlessinger，1990，Cell 61：203-212)。因此，RTK介导的信号转导由与特异性生长因子(配体)的细胞外相互作用引发，通常随后发生受体二聚化、固有的蛋白酪氨酸激酶活性的刺激和受体转磷酸化作用。从而产生用于胞内信号转导分子的结合部位并导致与促进相应的细胞应答如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境改变的多种胞质信号分子形成复合物(Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 9：1-20)。
恶性细胞与丧失对一种或多种细胞周期元件(element)的控制有关。这些要素从细胞表面受体到转录和翻译的调节剂不等，包括胰岛素样生长因子、胰岛素生长因子-I(IGF-1)和胰岛素生长因子-2(IGF-2)(M.J.Ellis，″The Insulin-Like Growth Factor Network and BreastCancer″，Breast Cancer，摩尔cular Genetics，Pathogenesis andTherapeutics，Humana Press 1999)。胰岛素生长因子系统包括配体、胰岛素生长因子结合蛋白、和受体的家族。
IGF-1系统主要的生理学作用是促进正常生长和再生。过度表达的IGF-1R(1型胰岛素样生长因子受体)可以引起有丝分裂发生和促进配体依赖型肿瘤性转化。此外，IGF-1R在恶性表型的建立和保持中起重要作用。
IGF-1R作为杂二聚体存在，具有几个二硫键。酪氨酸激酶催化部位和ATP结合部位位于β亚单位的胞质部分上。与表皮生长因子(EGF)受体不同，还没有鉴定IGF-1R的突变致瘤形式。然而，已经证明几种致癌基因影响IGF-1和IGF-1R表达。已经注意到IGF-1R表达减少与对耐转化性之间具有相互关系。使细胞暴露于IGF-1R RNA的反义mRNA下阻止几种人肿瘤细胞系的软琼脂生长。
细胞程序死亡是普遍存在的用于清除多细胞生物体中被破坏的或不必要的细胞的生理过程。细胞程序死亡的失调被认为牵涉许多人类疾病的发病机理。细胞程序死亡性的细胞死亡的失调已经牵涉多种癌症以及自身免疫病症。相反地，增加的细胞程序死亡与包含细胞损失的多种疾病如神经变性病症和AIDS有关。因而，细胞程序死亡的调节剂成为重要的治疗学靶标。现在确定的是肿瘤存活的主要方式是摆脱细胞程序死亡。IGF-1R在体内和体外取消向细胞程序死亡的进展。还已经表明，降低IGF-1R的水平使其低于野生型水平引起体内肿瘤细胞的细胞程序死亡。在正常的未发生肿瘤的细胞中，IGF-1R破坏以引起细胞程序死亡的能力似乎是削弱了。
不适当高的蛋白激酶活性已经牵涉由异常细胞功能导致的许多疾病。这可能由与突变有关的激酶的适当控制机制的破坏、酶的过度表达或不适当活化直接或间接地产生；或由参与激酶上游或下游信号转导的细胞因子或生长因子的过度产生或生产不足直接或间接地产生。在所有的这些情况中，可以期望激酶作用的选择性抑制具有有利效果。
IGF-1R为主要结合于IGF-1的跨膜RTK，但是也以较低的亲合力结合于IGF-II和胰岛素。IGF-1与其受体结合引起受体寡聚化、酪氨酸激酶活化、分子间受体自身磷酸化和细胞底物(主要底物是IRS1和Shc)的磷酸化。配体活化的IGF-1R诱导正常细胞中的促有丝分裂活性并且在异常生长中起重要作用。
人肿瘤发展中的IGF-1途径具有重要的作用：1)在多种肿瘤(乳癌、结肠癌、肺癌、肉瘤)中经常发现IGF-1R过度表达，并且其经常与侵袭表型有关。2)高的循环IGF1浓度与前列腺癌、肺癌和乳腺癌危险强烈相关。此外，需要IGF-1R用于在体外和体内建立和保持转化的表型(Baserga R.Exp.Cell.Res.，1999，253，1-6)。IGF-1R的激酶活性对于以下几种致癌基因的转化活性是必不可少的：EGFR、PDGFR、SV40T抗原、活化的Ras、Raf、和v-Src。正常成纤维细胞中的IGF-1R表达诱导肿瘤性表型，其然后可在体内形成肿瘤。IGF-1R表达在无贴壁依赖性生长中起重要作用。IGF-1R还表现出保护细胞免于化疗、放疗和细胞因子诱导的细胞程序死亡。相反地，内源性IGF-1R被显性阴性IGF-1R、三股螺旋形成或反义表达载体的抑制已经表现出在体外抑制转化活性和在动物模型中抑制瘤生长。
已经发现许多酪氨酸激酶，无论是RTK还是非受体酪氨酸激酶，牵涉许多病症中的细胞信号途径，所述病症包括癌、银屑病、纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、过敏症、哮喘、移植排斥、炎症、血栓形成、神经系统疾病和其它过度增殖疾病或超免疫(hyper-immune)反应。期望提供牵涉调节或维持疾病状态的激酶的新型抑制剂用于治疗这种疾病。
因此，通过调节受体型和非受体型酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶活性特异性地抑制信号转导和细胞增殖以调节和控制异常的或不恰当的细胞增殖、分化或代谢的有效的小分子化合物的鉴定是令人期待的。特别是，特异性抑制对于血管形成过程或对于血管渗透性过高导致浮肿、腹水、渗出、渗出液、大分子溢出、基质沉积、和它们相关病症是不可缺少的酪氨酸激酶功能的方法和化合物的鉴定将是有利的。
已经认识到蛋白质-酪氨酸激酶的抑制剂可用作温血动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，GleevecTM(又名甲磺酸伊马替尼或STI571)，抑制BCR-ABL熔合基因产物的激酶活性的一种2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制剂，已经被美国食品和药品管理局批准用于CML的治疗。这个化合物，除了抑制BCR-ABL激酶之外，还抑制KIT激酶和PDGF受体激酶，虽然其不能有效对抗所有的KIT激酶的突变同种型。在对使用GleevecTM治疗GIST(其中KIT激酶参与细胞转化的疾病)患者的新近的临床研究中，许多患者表现出显著的临床改善。其它激酶抑制剂甚至表现出更大的选择性。例如，4-苯胺基喹喔啉化合物TarcevaTM只以高效力抑制EGF受体激酶，虽然其可以抑制其它受体激酶的信号转导，可能是因为这种受体与EGF受体发生杂二聚化。
由于PTK对细胞增殖和与异常细胞增殖有关的疾病和病症的控制、调节、和调制具有重要性，已经进行了许多尝试以鉴定小分子酪氨酸激酶抑制剂。通常已经描述了双-、单环、双环或杂环的芳基化合物)(国际专利公开WO 92/20642)和亚乙烯基-吖吲哚衍生物(国际专利公开WO 94/14808)作为酪氨酸激酶抑制剂。已经描述了苯乙烯基化合物(美国专利5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶基化合物(美国专利5,302,606)、某些喹喔啉衍生物(欧洲专利申请0566266 A1；Expert Opm.Ther.Pat.(1998)，8(4)：475-478)、硒吲哚(selenoindole)和硒化物(国际专利公开WO 94/03427)、三环多羟基化合物(国际专利公开WO 92/21660)和苄基膦酸化合物(国际专利公开WO 91/15495)作为用于治疗癌症中的酪氨酸激酶抑制剂。已经描述了苯胺基邻二氮杂萘(PCT WO97/34876)和喹喔啉衍生物化合物(国际专利公开WO 97/22596；国际专利公开WO97/42187)作为血管生成和血管渗透性的抑制剂。还描述了双(吲哚基马来酰亚胺)化合物抑制其中信号转导功能与VEGF相关疾病中改变的血管渗透性有关的特定PKC丝氨酸-苏氨酸激酶同种型(国际专利申请WO 97/40830和WO 97/40831)。
国际专利申请WO 03/018021和WO 03/018022描述了用于治疗IGF-1R相关病症的嘧啶类；国际专利申请WO 02/102804和WO02/102805描述了环木脂体和环木脂体作为IGF-1R抑制剂；国际专利公开WO 02/092599描述了吡咯并嘧啶类用于治疗对IGF-1R酪氨酸激酶的抑制有响应的疾病；国际专利公开WO 01/72751描述了吡咯并嘧啶类作为酪氨酸激酶抑制剂。国际专利公开WO 00/71129描述了激酶的吡咯并三嗪类抑制剂。国际专利公开WO 97/28161描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶和它们作为酪氨酸激酶抑制剂的应用。
Parrizas等人描述了具有体外和体内IGF-1R抑制活性的酪氨酸磷酸化抑制剂(Endocrinology，138：1427-1433(1997))，国际专利公开WO00/35455描述了杂芳基-芳基脲类作为IGF-1R抑制剂。国际专利公开WO 03/048133描述了嘧啶衍生物作为IGF-1R调节剂。国际专利公开WO 03/024967描述了具有激酶蛋白质抑制作用的化学化合物。国际专利公开WO 03/068265描述了用于治疗过度增生状况的方法和组合物。国际专利公开WO 00/17203描述了吡咯并嘧啶作为蛋白激酶抑制剂。日本专利公开JP 07/133280描述了头孢烯类化合物，其生产方法和抗菌组合物。A.Albert等人，Journal of the Chemical Society，H-：1540-1547(1970)描述了喋啶类的研究和在4位未被取代的喋啶，从吡嗪竟有3，4-二氢喋啶的合成方法。A.Albert等人，Chem.Biol.PteridinesProc.Int.Symp.，4th，4：1-5(1969)描述了从吡嗪竟有3，4-二氢喋啶合成喋啶(在4位未被取代的)。
IGF-1R在细胞分裂、发育和代谢中发挥重要作用，并且在其活化态时在肿瘤生成和抑制细胞程序死亡中起作用。已知IGF-1R在许多癌细胞系中过度表达(IGF-1R过度表达与肢端肥大症有关并与前列腺癌有关)。相反，IGF-1R表达的负调节已经表现出引起肿瘤生成抑制和肿瘤细胞的细胞程序死亡增加。
虽然上述的抗癌化合物已经对本领域作出了显著贡献，但是本领域中仍需要具有更好选择性或效力、毒性降低或副作用更少的抗癌药物。
发明内容
本发明涉及式I的化合物：
Figure A20058001798001671
或其可药用盐。式I的化合物抑制IGF-1R酶并且可用于治疗和/或预防过度增生性疾病，例如癌症、炎症、银屑病、过敏症/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统的疾病和状况。
发明的详细说明
本发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐，其中：
X1和X2各自独立地为N或C-(E1)aa；
X5为N、C-(E1)aa或N-(E1)aa；
X3、X4、X6和X7各自独立地为N或C；
其中X3、X4、X5、X6和X7中的至少一个独立地为N或N-(E1)aa；
Q1为
X11、X12、X13、X14、X15和X16各自独立地为N、C-(E11)bb或N+-O-；
其中X11、X12、X13、X14、X15和X16中的至少一个为N或N+-O-；
R1为不存在、C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；
E1、E11、G1和G41各自独立地为卤代、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-C(＝O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、-NR2C(＝O)R3、-NR2C(＝O)OR3、-NR2C(＝O)NR3R2a、-NR2S(O)j1R3、-C(＝S)OR2、-C(＝O)SR2、-NR2C(＝NR3)NR2aR3a、-NR2C(＝NR3)OR2a、-NR2C(＝NR3)SR2a、-OC(＝O)OR2、-OC(＝O)NR2R3、-OC(＝O)SR2、-SC(＝O)OR2、-SC(＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或者E1、E11或G1任选地为-(W1)n-(Y1)m-R4；
或E1、E11、G1或G41任选地独立地为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
G11为卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(＝O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21C(＝O)OR31、NR21C(＝O)NR31R2a1、NR21S(O)j4R31、-C(＝S)OR21、-C(＝O)SR21、-NR21C(＝NR31)NR2a1R3a1、-NR21C(＝NR31)OR2a1、-NR21C(＝NR31)SR2a1、-OC(＝O)OR21、-OC(＝O)NR21R31、-OC(＝O)SR21、-SC(＝O)OR21、-SC(＝O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C1-10亚烷基、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或者G11为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或者G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331和R333a1各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自G111的取代基取代；
或者在-NR2R3(R2a)j1或-NR222R333(R222a)j1a或-NR222R333(R222a)j2a或-NR21R31(R2a1)j4或-NR2221R3331CR222a1)j4a或-NR2221R3331(R222a1)j5a的情况中，则R2和R3、或R222和R333、或R2221和R3331，分别地，与它们连接的氮原子任选地一起形成3-10元的饱和或不饱和的环，其中所述环任选地被一个或多个独立的G1111取代基取代，并且其中所述环任选地包括除了连接R2和R3、或R222和R333、或R2221和R3331的氮之外的一个或多个杂原子；
W1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)2N(R8)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R8)-、-N(R7)SO2N(R8)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)C(＝NOR8)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)N(R7a)-、-CH(R7)NR8C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R8)-、-CH(R7)S(O)2N(R8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)N(R7a)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2N(R7a)-、-CH(R7)C(O)N(R8)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R8)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R8)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R8)-、-CH(R7)OS(O)2N(R8)-、-CH(R7)N(R8)S(O)O-、-CH(R7)N(R8)S(O)2O-、-CH(R7)N(R8)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R8)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(R8)SON(R7a)-、-CH(R7)N(R8)SO2N(R7a)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R8)P(OR7a)O-、-CH(R7)N(R8)P(OR7a)-、-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)O-、-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)O-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(O)(OR7a)O-或-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-；
R5、R6、G111和G1111各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(＝O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、-NR77C(＝O)R87、-NR77C(＝O)OR87、-NR77C(＝O)NR78R87、-NR77S(O)j5aR87、-C(＝S)OR77、-C(＝O)SR77、-NR77C(＝NR87)NR78R88、-NR77C(＝NR87)OR78、-NR77C(＝NR87)SR78、-OC(＝O)OR77、-OC(＝O)NR77R87、-OC(＝O)SR77、-SC(＝O)OR77、-P(O)OR77OR87或-SC(＝O)NR77R87；
或者R5与R6任选地与它们连接的碳原子一起形成3-10元的饱和或不饱和的环，其中所述环任选地被一个或多个独立的R69取代基取代，并且其中所述环任选地包括一个或多个杂原子；
R7、R7a和R8各自独立地为酰基、C0-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环C3-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G111取代基取代；
R4为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、环C3-10烷基、杂环基、环C3-8烯基或杂环烯基，其任一个任选地被一个或多个独立的G41取代基取代；
R69为卤代、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-C(＝O)NR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R 78、-SO2NR78R88、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888；
或者R69为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氰基、硝基、-OR778、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-C(＝O)NR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888；
或者在-NR78R88的情况中，R78和R88任选地与它们连接的氮原子一起形成3-10元的饱和或不饱和的环，其中所述环任选地被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888取代基取代，并且其中所述环任选地包括除了连接R78和R88的氮之外的一个或多个杂原子；
R77、R78、R87、R88、R778和R888各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C2-10烯基羰基、C2-10炔基羰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单(芳基)氨基羰基、二(芳基)氨基羰基或C1-10烷基(芳基)氨基羰基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；
或者R77、R78、R87、R88、R778和R888各自独立地为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；
n、m、j1、j1a、j2a、j4、j4a、j5a、j7和j8各自独立地为0、1或2；和
aa和bb各自独立地为0或1。
在本发明的一个方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X3为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X4为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X5为N-(E1)aa；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第四方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X6为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第五方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X7为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第六方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1和X3为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第七方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1和X4为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第八方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1为N；X5为N-(E1)aa；和X2为C-(E1)aa；X3、X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第九方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1和X6为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1和X7为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十一方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2和X3为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十二方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2和X4为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十三方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2为N；X5为N-(E1)aa；X1为C-(E1)aa；X3、X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十四方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2和X6为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十五方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2和X7为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十六方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X3和X4为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X6和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十七方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X3和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十八方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X4和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；X3、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第十九方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X4和X6为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X4和X7为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X3和X6为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十一方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X5和X6为N；X1和X2为C-(E1)aa；X3、X4和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十二方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X5和X7为N；X1和X2为C-(E1)aa；X3、X4和X6为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十三方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X3和X4为N；X1和X5为C-(E1)aa；X6和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十四方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X3和X5为N；X1为C-(E1)aa；X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十五方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X3、X4和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；X6和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十六方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X3和X4为N；X2和X5为C-(E1)aa；X6和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十七方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X4和X5为N；X2为C-(E1)aa；X3、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十八方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X4和X5为N；X1为C-(E1)aa；X3、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第二十九方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X5和X6为N；X2为C-(E1)aa；X3、X4和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X5和X6为N；X1为C-(E1)aa；X3、X4和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十一方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X4、X5和X6为N；X1和X2为C-(E1)aa；X3和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十二方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X3和X5为N；X2为C-(E1)aa；X4、X6和X7为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十三方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X4和X6为N；X2和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十四方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X5和X7为N；X2为C-(E1)aa；X3、X4和X6为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十五方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X4和X7为N；X2和X5为C-(E1)aa；X3和X6为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十六方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X4和X6为N；X1和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十七方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X4和X7为N；X1和X5为C-(E1)aa；X3和X6为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十八方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X5和X7为N；X1为C-(E1)aa；X3、X4和X6为C；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第三十九方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X4、X5和X6为N；X2为C-(E1)aa；X3和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第四十方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X4、X5和X6为N；X1为C-(E1)aa；X3和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第四十一方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X1、X3、X4和X5为N；X2为C-(E1)aa；X6和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
在本发明的第四十二方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X2、X3、X4和X5为N；X1为C-(E1)aa；X6和X7为C；R1为不存在；并且其它变量如上述对式I中所述。
以下实施方案参考所有的上述四十二个方面：
在每个上述方面的一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中X11、X12和X13为N；X14、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X12和X14为N；X13、X15和X16为C-(E11)bb；其它变量如每个上述方面中所述的。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X12和X15为N；X13、X14和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X12和X16为N；X13、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X13和X14为N；X12、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X13和X15为N；X12、X14和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X13和X16为N；X12、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X14和X15为N；X12、X13和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X14和X16为N；X12、X13和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11、X15和X16为N；X12、X13和X14为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12、X13和X14为N；X11、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12、X13和X15为N；X11、X14和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12、X13和X16为N；X11、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12、X14和X15为N；X11、X13和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12、X14和X16为N；X11、X13和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12、X15和X16为N；X11、X13和X4为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X13、X14和X15为N；X11、X12和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X13、X14和X16为N；X11、X12和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X14、X15和X16为N；X11、X12和X13为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X13、X15和X16为N；X11、X12和X14为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11和X12为N；X13、X14、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11和X13为N；X12、X14、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11和X14为N；X12、X13、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11和X15为N；X12、X13、X14和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11和X16为N；X12、X13、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12和X13为N；X11、X14、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12和X14为N；X11、X13、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12和X15为N；X11、X13、X14和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12和X16为N；X11、X13、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X13和X14为N；X11、X12、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X13和X15为N；X11、X12、X14和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X13和X16为N；X11、X12、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X14和X15为N；X11、X12、X13和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X14和X16为N；X11、X12、X13和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X15和X16为N；X11、X12、X13和X14为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X11为N；X12、X13、X14、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X12为N；X11、X13、X14、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X13为N；X11、X12、X14、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X14为N；X11、X12、X13、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X15为N；X11、X12、X13、X14和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
在每个上述方面的又一个实施方案中，化合物由式I或其可药用表示，其中X16为N；X11、X12、X13、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
所述方面的有利的实施方案包括：
每个上述方面的一个实施方案，其中化合物由式I或其可药用表示，其中X11和X16为N；X12、X13、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
每个上述方面的一个实施方案，其中化合物由式I或其可药用表示，其中X14和X16为N；X11、X12、X13和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
每个上述方面的一个实施方案，其中化合物由式I或其可药用表示，其中X15和X16为N；X11、X12、X13和X14为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
每个上述方面的一个实施方案，其中化合物由式I或其可药用表示，其中X11为N；X12、X13、X14、X15和X16为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
每个上述方面的一个实施方案，其中化合物由式I或其可药用表示，其中X16为N；X11、X12、X13、X14和X15为C-(E11)bb；以及其它变量如对每个上述方面中所述。
本发明的化合物包括由上述式I或其可药用盐表示的化合物，并且
其中X3为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C；或
其中X4为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；或
其中X5为N-(E1)aa；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X4、X6和X7为C；或
其中X6为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；或
其中X7为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；或
其中X1和X3为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C；或
其中X1和X4为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；或
其中X1为N；X5为N-(E1)aa；X2为C-(E1)aa；和X3、X4、X6和X7为C；或
其中X1和X6为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；或
其中X1和X7为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；或
其中X2和X3为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C；或
其中X2和X4为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；或
其中X2为N；X5为N-(E1)aa；X1为C-(E1)aa；和X3、X4、X6和X7为C；或
其中X2和X6为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；或
其中X2和X7为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；或
其中X3和X4为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在；或
其中X3和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C；或
其中X4和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；或
其中X4和X6为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在；或
其中X4和X7为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X3和X6为C；和R1为不存在；或
其中X5和X6为N；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；或
其中X5和X7为N；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；或
其中X2、X3和X4为N；X1和X5为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在；或
其中X2、X3和X5为N；X1为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C；或
其中X3、X4和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在；或
其中X1、X3和X4为N；X2和X5为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在；或
其中X1、X4和X5为N；X2为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；或
其中X2、X4和X5为N；X1为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C；或
其中X1、X5和X6为N；X2为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；或
其中X2、X5和X6为N；X1为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C；或
其中X4、X5和X6为N；X1和X2为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在；或
其中X1、X3和X5为N；X2为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C；或
其中X1、X4和X6为N；X2和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在；或
其中X1、X5和X7为N；X2为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；或
其中X1、X4和X7为N；X2和X5为C-(E1)aa；X3和X6为C；和R1为不存在；或
其中X2、X4和X6为N；X1和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在；或
其中X2、X4和X7为N；X1和X5为C-(E1)aa；X3和X5为C；和R1为不存在；或
其中X2、X5和X7为N；X1为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C；或
其中X1、X4、X5和X6为N；X2为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在；或
其中X2、X4、X5和X6为N；X1为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在；或
其中X1、X3、X4和X5为N；X2为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在；或
其中X2、X3、X4和X5为N；X1为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在；或
其中X11-16中的任一个为N；或
其中X11-16中的任两个为N；或
其中X11-16中的任三个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X6为N；或
其中X11为N；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或者G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中X14和X16为N；或
其中X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(＝O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-G0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221(C＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR222C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222(C＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中X11-16中的任一个为N；或
其中X11-16中的任两个为N；或
其中X11-16中的任三个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X16为N；或
其中X4和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G1为OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中X14和X16为N；或
其中X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21(C＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR222S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR222C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(CO)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C1-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中X11-16中的任一个为N；或
其中X11-16中的任两个为N；或
其中X11-16中的任三个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中X14和X16为N；或
其中X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R3、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中G11为氧代、OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN  、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR222C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(CO)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR222-S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2231OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、OCF3、OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中X11-16中的任一个为N；或
其中X11-16中的任两个为N；或
其中X11-16中的任三个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中X14和X16为N；或
其中X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X6为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(＝O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-C(＝O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(CO)R31、-NR21C(＝O))OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、OCF3、OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222aIR333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C1-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或其中X11-16中的任一个为N；或
其中X11-16中的任两个为N；或
其中X11-16中的任三个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N；或
其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X14、X15或X16中的任两个为N；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或
其中X14和X16为N；或
其中X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中X16为N；或
其中X14和X16为N；或
其中X15和X16为N；或
其中X11和X16为N；或
其中X11为N；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中G11为氧代、-OCF3、OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR2(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或
其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(CO)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221CHD)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；或
其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j4a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；和
其中，在每种情况中，其它变量如对于上述式I所定义的。
本发明的化合物包括以下的任何一个：
Figure A20058001798002221
Figure A20058001798002231
Figure A20058001798002241
Figure A20058001798002281
Figure A20058001798002291
Figure A20058001798002301
Figure A20058001798002341
；或其可药用盐。
本发明的化合物包括以下的任何一个：
Figure A20058001798002381
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  X   Y   Z
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002401
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  X   Y   Z
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002412
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002431
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  X   Y   Z
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  X   Y   Z
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002471
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002472
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  X   Y   Z
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002482
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002491
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002501
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002502
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  X   Y   Z
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  X   Y   Z
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   H   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002522
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  X   Y   Z   G
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  X   Y   Z   G
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  X   Y   Z   G
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002551
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  X   Y   Z   G
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002561
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  X   Y   Z   G
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002581
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  X   Y   Z   G
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002591
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  X   Y   Z   G
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002601
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  X   Y   Z   G
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002611
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002621
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002641
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002651
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002661
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   C-CH3
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   C-CH3
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
  N   CH3   H   CH
  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
  CH   H   H   N
  CH   CH3   H   N
  CH   H   F   N
  CH   CH3   F   N
  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
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  N   H   H   CH
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  N   H   F   CH
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  CF   CH3   H   CH
  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
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  N   H   H   N
  N   CH3   H   N
  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
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  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
  N   H   H   CH
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  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
  CF   H   H   CH
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  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
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  N   CH3   H   N
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  N   CH3   F   N
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  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
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  CH   H   F   CH
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  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
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  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
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  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
Figure A20058001798002741
其中
  X   Y   Z   G
  CH   H   H   CH
  CH   CH3   H   CH
  CH   H   F   CH
  CH   CH3   F   CH
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  N   H   F   CH
  N   CH3   F   CH
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  CF   H   F   CH
  CF   CH3   F   CH
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  N   H   F   N
  N   CH3   F   N
  CF   H   H   N
  CF   CH3   H   N
  CF   H   F   N
  CF   CH3   F   N
其中
  X   Y   Z   R
  CH   CH3   F   CH3
  N   H   H   CH3
  N   CH3   H   CH3
  N   H   F   CH3
  N   CH3   F   CH3
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  CF   H   F   CH3
  CF   CH3   F   CH3
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  N   H   F   Ac
  N   CH3   F   Ac
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  CH   CH3   H   CO(CF3)
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  N   CH3   H   CO(CF3)
  X   Y   Z   R
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  N   CH3   F   CO(CF3)
  CF   H   H   CO(CF3)
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  CF   CH3   F   CO(CF3)
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  CH   CH3   H   CO(CH2CH3)
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  CH   CH3   F   CO(CH2CH3)
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  N   CH3   H   CO(CH2CH3)
  N   H   F   CO(CH2CH3)
  N   CH3   F   CO(CH2CH3)
  CF   H   H   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   H   CO(CH2CH3)
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  CF   CH3   F   CO(CH2CH3)
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  CH   CH3   H   CO(NMe2)
  CH   H   F   CO(NMe2)
  CH   CH3   F   CO(NMe2)
  N   H   H   CO(NMe2)
  N   CH3   H   CO(NMe2)
  N   H   F   CO(NMe2)
  N   CH3   F   CO(NMe2)
  CF   H   H   CO(NMe2)
  CF   CH3   H   CO(NMe2)
  CF   H   F   CO(NMe2)
  CF   CH3   F   CO(NMe2)
  CH   H   H   CO(iPr)
  CH   CH3   H   CO(iPr)
  CH   H   F   CO(iPr)
  CH   CH3   F   CO(iPr)
  N   H   H   CO(iPr)
  N   CH3   H   CO(iPr)
  N   H   F   CO(iPr)
  N   CH3   F   CO(iPr)
  X   Y   Z   R
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  CF   CH3   H   CO(iPr)
  CF   H   F   CO(iPr)
  CF   CH3   F   CO(iPr)
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  CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)
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  N   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  N   H   F   CO(CH2OCH3)
  N   CH3   F   CO(CH2OCH3)
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  CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)
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  CH   CH3   H   CO(CH2NMe2)
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  CH   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  N   H   H   CO(CH2NMe2)
  N   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  N   H   F   CO(CH2Me2)
  N   CH3   F   CO(CH2NMe2)
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  CF   H   F   CO(CH2NMe2)
  CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  CH   H   H   CO2CH3
  CH   CH3   H   CO2CH3
  CH   H   F   CO2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH3
  N   H   H   CO2CH3
  N   CH3   H   CO2CH3
  N   H   F   CO2CH3
  N   CH3   F   CO2CH3
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  CF   CH3   H   CO2CH3
  X   Y   Z   R
  CF   H   F   CO2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH3
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  CH   CH3   H   CO2CH2CH3
  CH   H   F   CO2CH2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH2CH3
  N   H   H   CO2CH2CH3
  N   CH3   H   CO2CH2CH3
  N   H   F   CO2CH2CH3
  N   CH3   F   CO2CH2CH3
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  CF   CH3   H   CO2CH2CH3
  CF   H   F   CO2CH2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH2CH3
  CH   H   H   Et
  CH   CH3   H   Et
  CH   H   F   Et
  CH   CH3   F   Et
  N   H   H   Et
  N   CH3   H   Et
  N   H   F   Et
  N   CH3   F   Et
  CF   H   H   Et
  CF   CH3   H   Et
  CF   H   F   Et
  CF   CH3   F   Et
其中
  X   Y   Z   R
  CH   CH3   F   CH3
  X   Y   Z   R
  N   H   H   CH3
  N   CH3   H   CH3
  N   H   F   CH3
  N   CH3   F   CH3
  CF   H   H   CH3
  CF   CH3   H   CH3
  CF   H   F   CH3
  CF   CH3   F   CH3
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  N   CH3   H   Ac
  N   H   F   Ac
  N   CH3   F   Ac
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  CH   CH3   H   CO(CF3)
  CH   H   F   CO(CF3)
  CH   CH3   F   CO(CF3)
  N   H   H   CO(CF3)
  N   CH3   H   CO(CF3)
  N   H   F   CO(CF3)
  N   CH3   F   CO(CF3)
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  CF   CH3   F   CO(CF3)
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  CH   CH3   H   CO(CH2CH3)
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  CH   CH3   F   CO(CH2CH3)
  N   H   H   CO(CH2CH3)
  N   CH3   H   CO(CH2CH3)
  X   Y   Z   R
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  N   CH3   F   CO(CH2CH3)
  CF   H   H   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   H   CO(CH2CH3)
  CF   H   F   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   F   CO(CH2CH3)
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  CH   CH3   H   CO(NMe2)
  CH   H   F   CO(NMe2)
  CH   CH3   F   CO(NMe2)
  N   H   H   CO(NMe2)
  N   CH3   H   CO(NMe2)
  N   H   F   CO(NMe2)
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  CF   H   H   CO(NMe2)
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  CF   H   F   CO(NMe2)
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  CH   H   H   CO(iPr)
  CH   CH3   H   CO(iPr)
  CH   H   F   CO(iPr)
  CH   CH3   F   CO(iPr)
  N   H   H   CO(iPr)
  N   CH3   H   CO(iPr)
  N   H   F   CO(iPr)
  N   CH3   F   CO(iPr)
  CF   H   H   CO(iPr)
  CF   CH3   H   CO(iPr)
  CF   H   F   CO(iPr)
  CF   CH3   F   CO(iPr)
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  CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  CH   H   F   CO(CH2OCH3)
  CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  N   H   H   CO(CH2OCH3)
  N   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  N   H   F   CO(CH2OCH3)
  N   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  X   Y   Z   R
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  CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)
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  CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)
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  CF   CH3   H   CO(CH2NMe2)
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  CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)
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  CH   CH3   H   CO2CH3
  CH   H   F   CO2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH3
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  N   CH3   H   CO2CH3
  N   H   F   CO2CH3
  N   CH3   F   CO2CH3
  CF   H   H   CO2CH3
  CF   CH3   H   CO2CH3
  CF   H   F   CO2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH3
  CH   H   H   CO2CH2CH3
  CH   CH3   H   CO2CH2CH3
  CH   H   F   CO2CH2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH2CH3
  N   H   H   CO2CH2CH3
  N   CH3   H   CO2CH2CH3
  N   H   F   CO2CH2CH3
  N   CH3   F   CO2CH2CH3
  CF   H   H   CO2CH2CH3
  CF   CH3   H   CO2CH2CH3
  X   Y   Z   R
  CF   H   F   CO2CH2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH2CH3
  CH   H   H   Et
  CH   CH3   H   Et
  CH   H   F   Et
  CH   CH3   F   Et
  N   H   H   Et
  N   CH3   H   Et
  N   H   F   Et
  N   CH3   F   Et
  CF   H   H   Et
  CF   CH3   H   Et
  CF   H   F   Et
  CF   CH3   F   Et
Figure A20058001798002821
其中
  X   Y   Z   R
  CH   CH3   F   CH3
  CH   H   F   CH3
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  N   CH3   H   CH3
  N   H   F   CH3
  N   CH3   F   CH3
  CF   H   H   CH3
  CF   CH3   H   CH3
  CF   H   F   CH3
  CF   CH3   F   CH3
  CH   H   H   Ac
  CH   CH3   H   Ac
  CH   H   F   Ac
  X   Y   Z   R
  CH   CH3   F   Ac
  N   H   H   Ac
  N   CH3   H   Ac
  N   H   F   Ac
  N   CH3   F   Ac
  CF   H   H   Ac
  CF   CH3   H   Ac
  CF   H   F   Ac
  CF   CH3   F   Ac
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  CH   CH3   H   CO(CF3)
  CH   H   F   CO(CF3)
  CH   CH3   F   CO(CF3)
  N   H   H   CO(CF3)
  N   CH3   H   CO(CF3)
  N   H   F   CO(CF3)
  N   CH3   F   CO(CF3)
  CF   H   H   CO(CF3)
  CF   CH3   H   CO(CF3)
  CF   H   F   CO(CF3)
  CF   CH3   F   CO(CF3)
  CH   H   H   CO(CH2CH3)
  CH   CH3   H   CO(CH2CH3)
  CH   H   F   CO(CH2CH3)
  CH   CH3   F   CO(CH2CH3)
  N   H   H   CO(CH2CH3)
  N   CH3   H   CO(CH2CH3)
  N   H   F   CO(CH2CH3)
  N   CH3   F   CO(CH2CH3)
  CF   H   H   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   H   CO(CH2CH3)
  CF   H   F   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   F   CO(CH2CH3)
  CH   H   H   CO(NMe2)
  CH   CH3   H   CO(NMe2)
  CH   H   F   CO(NMe2)
  CH   CH3   F   CO(NMe2)
  N   H   H   CO(NMe2)
  X   Y   Z   R
  N   CH3   H   CO(NMe2)
  N   H   F   CO(NMe2)
  N   CH3   F   CO(NMe2)
  CF   H   H   CO(NMe2)
  CF   CH3   H   CO(NMe2)
  CF   H   F   CO(NMe2)
  CF   CH3   F   CO(NMe2)
  CH   H   H   CO(iPr)
  CH   CH3   H   CO(iPr)
  CH   H   F   CO(iPr)
  CH   CH3   F   CO(iPr)
  N   H   H   CO(iPr)
  N   CH3   H   CO(iPr)
  N   H   F   CO(iPr)
  N   CH3   F   CO(iPr)
  CF   H   H   CO(iPr)
  CF   CH3   H   CO(iPr)
  CF   H   F   CO(iPr)
  CF   CH3   F   CO(iPr)
  CH   H   H   CO(CH2OCH3)
  CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  CH   H   F   CO(CH2OCH3)
  CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  N   H   H   CO(CH2OCH3)
  N   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  N   H   F   CO(CH2OCH3)
  N   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  CF   H   H   CO(CH2OCH3)
  CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  CF   H   F   CO(CH2OCH3)
  CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  CH   H   H   CO(CH2NMe2)
  CH   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  CH   H   F   CO(CH2NMe2)
  CH   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  N   H   H   CO(CH2NMe2)
  N   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  N   H   F   CO(CH2NMe2)
  X   Y   Z   R
  N   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  CF   H   H   CO(CH2NMe2)
  CF   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  CF   H   F   CO(CH2NMe2)
  CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  CH   H   H   CO2CH3
  CH   CH3   H   CO2CH3
  CH   H   F   CO2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH3
  N   H   H   CO2CH3
  N   CH3   H   CO2CH3
  N   H   F   CO2CH3
  N   CH3   F   CO2CH3
  CF   H   H   CO2CH3
  CF   CH3   H   CO2CH3
  CF   H   F   CO2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH3
  CH   H   H   CO2CH2CH3
  CH   CH3   H   CO2CH2CH3
  CH   H   F   CO2CH2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH2CH3
  N   H   H   CO2CH2CH3
  N   CH3   H   CO2CH2CH3
  N   H   F   CO2CH2CH3
  N   CH3   F   CO2CH2CH3
  CF   H   H   CO2CH2CH3
  CF   CH3   H   CO2CH2CH3
  CF   H   F   CO2CH2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH2CH3
  CH   H   H   Et
  CH   CH3   H   Et
  CH   H   F   Et
  CH   CH3   F   Et
  N   H   H   Et
  N   CH3   H   Et
  N   H   F   Et
  N   CH3   F   Et
  CF   H   H   Et
  X   Y   Z   R
  CF   CH3   H   Et
  CF   H   F   Et
  CF   CH3   F   Et
Figure A20058001798002861
其中
  X   Y   Z   R
  CH   CH3   F   CH3
  N   H   H   CH3
  N   CH3   H   CH3
  N   H   F   CH3
  N   CH3   F   CH3
  CF   H   H   CH3
  CF   CH3   H   CH3
  CF   H   F   CH3
  CF   CH3   F   CH3
  CH   H   H   iPr
  CH   CH3   H   Ac
  CH   H   F   Ac
  CH   CH3   F   Ac
  N   H   H   Ac
  N   CH3   H   Ac
  N   H   F   Ac
  N   CH3   F   Ac
  CF   H   H   Ac
  CF   CH3   H   Ac
  CF   H   F   Ac
  CF   CH3   F   Ac
  CH   H   H   CO(CF3)
  CH   CH3   H   CO(CF3)
  CH   H   F   CO(CF3)
  CH   CH3   F   CO(CF3)
  X   Y   Z   R
  N   H   H   CO(CF3)
  N   CH3   H   CO(CF3)
  N   H   F   CO(CF3)
  N   CH3   F   CO(CF3)
  CF   H   H   CO(CF3)
  CF   CH3   H   CO(CF3)
  CF   H   F   CO(CF3)
  CF   CH3   F   CO(CF3)
  CH   H   H   CO(CH2CH3)
  CH   CH3   H   CO(CH2CH3)
  CH   H   F   CO(CH2CH3)
  CH   CH3   F   CO(CH2CH3)
  N   H   H   CO(CH2CH3)
  N   CH3   H   CO(CH2CH3)
  N   H   F   CO(CH2CH3)
  N   CH3   F   CO(CH2CH3)
  CF   H   H   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   H   CO(CH2CH3)
  CF   H   F   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   F   CO(CH2CH3)
  CH   H   H   CO(NMe2)
  CH   CH3   H   CO(NMe2)
  CH   H   F   CO(NMe2)
  CH   CH3   F   CO(NMe2)
  N   H3   H   CO(NMe2)
  N   CH3   H   CO(NMe2)
  N   H   F   CO(NMe2)
  N   CH3   F   CO(NMe2)
  CF   H   H   CO(NMe2)
  CF   CH3   H   CO(NMe2)
  CF   H   F   CO(NMe2)
  CF   CH3   F   CO(NMe2)
  CH   H   H   CO(iPr)
  CH   CH3   H   CO(iPr)
  CH   H   F   CO(iPr)
  CH   CH3   F   CO(iPr)
  N   H   H   CO(iPr)
  N   CH3   H   CO(iPr)
  X   Y   Z   R
  N   H   F   CO(iPr)
  N   CH3   F   CO(iPr)
  CF   H   H   CO(iPr)
  CF   CH3   H   CO(iPr)
  CF   H   F   CO(iPr)
  CF   CH3   F   CO(iPr)
  CH   H   H   CO(CH2OCH3)
  CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  CH   H   F   CO(CH2OCH3)
  CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  N   H   H   CO(CH2OCH3)
  N   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  N   H   F   CO(CH2OCH3)
  N   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  CF   H   H   CO(CH2OCH3)
  CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  CF   H   F   CO(CH2OCH3)
  CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  CH   H   H   CO(CH2NEt2)
  CH   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  CH   H   F   CO(CH2NMe2)
  CH   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  N   H   H   CO(CH2NMe2)
  N   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  N   H   F   CO(CH2NMe2)
  N   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  CF   H   H   CO(CH2NMe2)
  CF   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  CF   H   F   CO(CH2NMe2)
  CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  CH   H   H   CO2CH3
  CH   CH3   H   CO2CH3
  CH   H   F   CO2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH3
  N   H   H   CO2CH3
  N   CH3   H   CO2CH3
  N   H   F   CO2CH3
  N   CH3   F   CO2CH3
  X   Y   Z   R
  CF   H   H   CO2CH3
  CF   CH3   H   CO2CH3
  CF   H   F   CO2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH3
  CH   H   H   CO2CH2CH3
  CH   CH3   H   CO2CH2CH3
  CH   H   F   CO2CH2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH2CH3
  N   H   H   CO2CH2CH3
  N   CH3   H   CO2CH2CH3
  N   H   F   CO2CH2CH3
  N   CH3   F   CO2CH2CH3
  CF   H   H   CO2CH2CH3
  CF   CH3   H   CO2CH2CH3
  CF   H   F   CO2CH2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH2CH3
  CH   H   H   Et
  CH   CH3   H   Et
  CH   H   F   Et
  CH   CH3   F   Et
  N   H   H   Et
  N   CH3   H   Et
  N   H   F   Et
  N   CH3   F   Et
  CF   H   H   Et
  CF   CH3   H   Et
  CF   H   F   Et
  CF   CH3   F   Et
其中
  X   Y   Z   R
  CH   CH3   F   CH3
  N   H   H   CH3
  N   CH3   H   CH3
  N   H   F   CH3
  N   CH3   F   CH3
  CF   H   H   CH3
  CF   CH3   H   CH3
  CF   H   F   CH3
  CF   CH3   F   CH3
  CH   H   H   iPr
  CH   CH3   H   Ac
  CH   H   F   Ac
  CH   CH3   F   Ac
  N   H   H   Ac
  N   CH3   H   Ac
  N   H   F   Ac
  N   CH3   F   Ac
  CF   H   H   Ac
  CF   CH3   H   Ac
  CF   H   F   Ac
  CF   CH3   F   Ac
  CH   H   H   CO(CF3)
  CH   CH3   H   CO(CF3)
  CH   H   F   CO(CF3)
  CH   CH3   F   CO(CF3)
  N   H   H   CO(CF3)
  N   CH3   H   CO(CF3)
  N   H   E   CO(CF3)
  N   CH3   F   CO(CF3)
  CF   H   H   CO(CF3)
  CF   CH3   H   CO(CF3)
  CF   H   F   CO(CF3)
  CF   CH3   F   CO(CF3)
  CH   H   H   CO(CH2CH3)
  CH   CH3   H   CO(CH2CH3)
  CH   H   F   CO(CH2CH3)
  CH   CH3   F   CO(CH2CH3)
  N   H   H   CO(CH2CH3)
  X   Y   Z   R
  N   CH3   H   CO(CH2CH3)
  N   H   F   CO(CH2CH3)
  N   CH3   F   CO(CH2CH3)
  CF   H   H   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   H   CO(CH2CH3)
  CF   H   F   CO(CH2CH3)
  CF   CH3   F   CO(CH2CH3)
  CH   H   H   CO(NMe2)
  CH   CH3   H   CO(NMe2)
  CH   H   F   CO(NMe2)
  CH   CH3   F   CO(NMe2)
  N   H   H   CO(NMe2)
  N   CH3   H   CO(NMe2)
  N   H   F   CO(NMe2)
  N   CH3   F   CO(NMe2)
  CF   H   H   CO(NMe2)
  CF   CH3   H   CO(NMe2)
  CF   H   F   CO(NMe2)
  CF   CH3   F   CO(NMe2)
  CH   H   H   CO(iPr)
  CH   CH3   H   CO(iPr)
  CH   H   F   CO(iPr)
  CH   CH3   F   CO(iPr)
  N   H   H   CO(iPr)
  N   CH3   H   CO(iPr)
  N   H   F   CO(iPr)
  N   CH3   F   CO(iPr)
  CF   H   H   CO(iPr)
  CF   CH3   H   CO(iPr)
  CF   H   F   CO(iPr)
  CF   CH3   F   CO(iPr)
  CH   H   H   CO(CH2OEt)
  CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  CH   H   F   CO(CH2OCH3)
  CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  N   H   H   CO(CH2OCH3)
  N   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  N   H   F   CO(CH2OCH3)
  X   Y   Z   R
  N   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  CF   H   H   CO(CH2OCH3)
  CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  CF   H   F   CO(CH2OCH3)
  CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)
  CH   H   H   CO(CH2NEt2)
  CH   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  CH   H   F   CO(CH2NMe2)
  CH   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  N   H   H   CO(CH2NMe2)
  N   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  N   H   F   CO(CH2NMe2)
  N   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  CF   H   H   CO(CH2NMe2)
  CF   CH3   H   CO(CH2NMe2)
  CF   H   F   CO(CH2NMe2)
  CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)
  CH   H   H   CO2CH3
  CH   CH3   H   CO2CH3
  CH   H   F   CO2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH3
  N   H   H   CO2CH3
  N   CH3   H   CO2CH3
  N   H   F   CO2CH3
  N   CH3   F   CO2CH3
  CF   H   H   CO2CH3
  CF   CH3   H   CO2CH3
  CF   H   F   CO2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH3
  CH   H   H   CO2CH2CH3
  CH   CH3   H   CO2CH2CH3
  CH   H   F   CO2CH2CH3
  CH   CH3   F   CO2CH2CH3
  N   H   H   CO2CH2CH3
  N   CH3   H   CO2CH2CH3
  N   H   F   CO2CH2CH3
  N   CH3   F   CO2CH2CH3
  CF   H   H   CO2CH2CH3
  X   Y   Z   R
  CF   CH3   H   CO2CH2CH3
  CF   H   F   CO2CH2CH3
  CF   CH3   F   CO2CH2CH3
  CH   H   H   CH2CH2OCH3
  CH   CH3   H   Et
  CH   H   F   Et
  CH   CH3   F   Et
  N   H   H   Et
  N   CH3   H   Et
  N   H   F   Et
  N   CH3   F   Et
  CF   H   H   Et
  CF   CH3   H   Et
  CF   H   F   Et
  CF   CH3   F   Et
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002941
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
Figure A20058001798002972
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
其中
  X   Y   Z
  CH   Et   H
  CH   CH3   H
  CH   H   F
  CH   CH3   F
  N   H   H
  N   CH3   H
  N   H   F
  N   CH3   F
  CF   H   H
  CF   CH3   H
  CF   H   F
  CF   CH3   F
；或其可药用盐。
本发明包括根据本发明抑制蛋白激酶活性的方法，该方法包括给药式I的化合物或其可药用盐。该方法包括其中蛋白激酶为IGF-1R。该方法包括其中蛋白激酶的活性影响过度增生性疾病。该方法包括其中蛋白激酶活性影响血管生成、血管渗透性、免疫应答、细胞的细胞程序死亡、瘤生长或炎症。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。该方法包括其中蛋白激酶为IGF-1R。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为过度增生性疾病。该方法包括其中蛋白激酶的活性影响血管生成、血管渗透性、免疫应答、细胞的细胞程序死亡、瘤生长或炎症。该方法包括其中蛋白激酶为蛋白丝氨酸-苏氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为一种或多种溃疡。该方法包括其中一种或多种溃疡为由细菌或真菌感染引起的；或者一种或多种溃疡为莫伦溃疡；或一种或多种溃疡为溃疡性结肠炎的症状。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为莱姆病，脓毒病，或感染单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原虫或弓形体病。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为希-林病、类天疱疮、银屑病、佩吉特病或多囊肾病。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为纤维化、结节病、硬化、甲状腺炎、高粘稠滞度综合征、奥-韦-朗病、慢性阻塞性肺病、哮喘、渗出液、腹水、胸腔积液、肺水肿、脑水肿或烧伤后水肿、创伤、辐射、中风、缺氧或缺血。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为卵巢过度刺激综合征、先兆子痫、月经过多或子宫内膜异位。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为慢性炎症、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、滑膜炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和骨关节炎、多发性硬化或移植排斥。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为镰状细胞性贫血。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为眼睛状况。该方法包括其中眼睛的状况为眼睛水肿或黄斑水肿、眼新血管生成病、巩膜炎、角膜放射状切开术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、视窝、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、视网膜黄斑变性(Stargardt’sdisease)、伊尔斯病、视网膜病或黄斑变性(macular degeneration)。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为心血管状况。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为动脉粥样硬化、再狭窄、缺血/再灌注损伤、血管闭塞、静脉畸形或颈动脉阻塞性疾病。该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为癌症。该方法包括其中癌症为实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、恶性畸胎瘤、造血性恶性肿瘤或恶性腹水。该方法包括其中癌症为卡波西肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤或白血病。另外，该方法包括其中由蛋白激酶活性介导的状况为克-富(POEMS)综合症或糖尿病状况。该方法包括其中糖尿病状况为胰岛素依赖型糖尿病性青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病。该方法还包括其中蛋白激酶活性参与T细胞活化、B细胞活化、肥大细胞脱粒、单核细胞活化、信号转导、细胞程序死亡、炎症性应答的增强或其组合。
本发明包括式I的化合物或其可药用盐用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物用于治疗对抑制IGF-1R依赖性细胞增殖有响应的疾病。
本发明包括式I的化合物或其可药用盐用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物用于治疗对抑制IGF-1R酪氨酸激酶有响应的疾病。
本发明包括药物组合物，其包括治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐和可药用载体。本发明包括抑制蛋白激酶活性的方法，包括给药这种药物组合物。本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，包括对该患者给药治疗有效量的这种药物组合物。
以下包括本发明的核心结构，其中X3-X7中的至少一个为任选地被取代的N，并且核心结构可具有如上定义的Q1和R1取代基(在指定氢时，取代基为氢)：
Figure A20058001798003021
Figure A20058001798003031
Figure A20058001798003041
[445]以下包括本发明的核心结构，其中R1为不存在，X3-X7中的至少一个为任选地被取代的N，并且核心结构可具有如上定义的Q1取代基(在指定氢时，取代基为氢)：
Figure A20058001798003061
本发明的化合物包括：
3-环丁基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-喹啉-2-基]-苯基胺；
1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-6-氯喹啉-2-基]-苯基-胺；
3-环丁基-1-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-8-氟喹啉-2-基]-苯基-胺；
3-环丁基-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-4-甲基喹啉-2-基-苯基胺；
3-环丁基-1-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹啉-4-基]-甲基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-吡啶-2-基喹啉-4-基]-甲基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[I，5-a]吡嗪-1-基)-2-噻吩-2-基喹啉-4-基]-甲基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯氧基喹啉-4-基]-甲基胺；
7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N4-甲基-N2-苯基喹啉-2，4-二胺；
3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(6-氯-2-吡啶-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(6-氯-2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-6-氯-喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-4-甲基-喹啉-2-基}-苯基-胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-6-氯喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-4-甲基喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
4-[8-氨基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基1-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(4-氨基甲基环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
7-环丁基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
[7-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-喹啉-2-基]-苯基胺；
7-环丁基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
[7-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-6-氯喹啉-2-基]-苯基胺；
3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-苯基氨基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基氨基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-苯基氨基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
7-环丁基-5-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(8-氟-2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
[7-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-8-氟喹啉-2-基]-苯基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-6-氯喹啉-2-基}-苯基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-8-氟喹啉-2-基}-苯基-胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-4-甲基喹啉-2-基}-苯基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2-3-d]嘧啶-5-基]-2-苯基喹啉-4-基}-甲基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-吡啶-2-基喹啉-4-基}-甲基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-噻吩-2-基喹啉-4-基}-甲基胺；
7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-c]嘧啶-5-基]-N4-甲基-N2-苯基喹啉-2，4-二胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-苯氧基喹啉-4-基}-甲基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-6-氯喹啉-2-基}-苯基胺；
5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-己烷羧酸酰胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(2-吡啶-2-基-喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(8-氟-2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
4-[4-氨基-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
1-环丁基-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-[4-氨基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(6-氧-2-苯基喹琳-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-环丁基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-[8-氨基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
4-[8-氨基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
3-环丁基-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-[8-氨基-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-环丁基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-环丁基]-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮；
3-双环[3.1.0]己-6-基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
6-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-双环[3.1.0]己烷-3-醇；
7-环丁基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7-环丁基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基胺；
3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
7-环丁基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基胺；
7-苯基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
3-异丙基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-叔丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
5-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-吡咯烷-3-醇；
3-环丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-2H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
反式-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇；
反式-2-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮；
反式-3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；和
{3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇。
除非另有说明，化合物名称部分的连接位于最右侧所述部分。也就是说，取代基名称从末端部分开始，通过任何桥接部分，并且在连接部分结束。例如，杂芳基硫基C1-4烷基具有通过硫原子的硫连接于C1-4烷基的杂芳基，所述C1-4烷基连接于带有该取代基的化学物质。
如本文中使用的，例如，“C0-4烷基”是指具有直链或支链构型的含0-4个碳即O、1、2、3或4个碳的烷基。在烷基为末端基团时，没有碳的烷基为氢。在烷基为桥接(连接)基团时，没有碳的烷基为直接的键。另外，C0烷基包括被取代的键，即，例如，当X为C0烷基、Y为C0烷基和Z为-C(＝O)-C2-4烷基时，-X-Y-Z为-C(＝O)-C2-4烷基。
在本发明的所有实施方案中，术语“烷基”包括直链和支链的烷基。典型的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等。
术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤代基团取代的烷基，例如氯甲基、2-溴乙基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基等。
术语“酰基”是指结构-C(＝O)-R，R为一般的取代基变量，诸如例如上述的R1。其例子包括但不限于(双)(环)烷基酮基、(环)烯基酮基、炔基酮基、芳基酮基、杂芳基酮基、杂环基酮基、杂双环烷基酮基、螺烷基酮基。
除非另外说明，术语“环烷基”是指含3-8个碳的环状脂肪族环结构，其任选地被例如烷基、羟基、氧代和卤代取代，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、2-羟基环戊基、环己基、4-氯环己基、环庚基、环辛基等。
术语“双环烷基”是指由具有两个或多个共有原子的两个环烷基部分组成的结构。如果环烷基部分刚好具有两个共有原子，则它们被称为“稠合的”。其例子包括但不限于双环[3.1.0]己基、全氢化萘等。如果环烷基部分超过具有两个共有原子，则它们被称为“桥连的”。其例子包括但不限于双环[2.2.1]庚基(“降冰片烷基”)、双环[2.2.2]辛基等。
术语“螺烷基”是指由具有刚好一个共有原子的两个环烷基部分组成的结构。其例子包括但不限于螺[4.5]癸基、螺[2.3]己基等。
术语“杂双环烷基”是指其中至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子代替的双环烷基结构。
术语“杂螺烷基”是指其中至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子代替的螺烷基结构。
术语“烷基羰基氧基烷基”是指酯部分，例如乙酰氧基甲基、叔丁酰氧基乙基等。
术语“炔基羰基”是指炔基酮基官能度，例如丙炔酰基等。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，例如羟基甲基、2，3-二羟基丁基等。
术语“烷基磺酰基烷基”是指被烷基磺酰基部分取代的烷基，例如甲磺酰基甲基、异丙基磺酰基乙基等。
术语“烷基磺酰基”是指被烷基取代的磺酰基部分，例如甲磺酰基、正丙基磺酰基等。
术语“乙酰基氨基烷基”是指被酰胺部分取代的烷基，例如乙酰基氨基甲基等。
术语“乙酰基氨基烯基”是指被酰胺部分取代的烯基，例如2-(乙酰基氨基)乙烯基等。
术语“烯基”是指具有1个或2个烯键的直链或支链的烯属不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丙烯基、2-戊烯基等。
术语“卤代烯基”是指被一个或多个卤代基团取代的烯基。
除非另作说明，术语“环烯基”是指具有1或2个烯键的任选地被烷基、羟基和卤代取代的环状脂肪族3到8元环结构，例如甲基环丙烯基、三氟甲基环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。
术语“炔基”是指直链或支链的、具有至少一个炔键的不饱和烃基，例如乙炔基、炔丙基等。
术语“卤代炔基”是指被一个或多个独立的卤代基团取代的炔基。
术语“烷基羰基”是指烷基酮基官能度，例如乙酰基、正丁酰基等。
术语“烯基羰基”是指烯基酮基官能度，例如，丙烯酰基等。
术语“芳基”是指苯基或萘基，其可任选地被取代。芳基的例子包括但不限于苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2，4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基和2-碘-4-甲基苯基。
术语“杂芳基”或“杂芳(heteroar-或hetar-)”是指取代的或未被取代的包含一个、两个、三个或四个独立地选择的杂原子的5-或6-元不饱和环，优选其包含一个或两个独立地选自氧、氮和硫的杂原子；或是指包括至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的含最多10个原子的双环不饱和环系统。杂芳基的例子包括但不限于2-、3-或4-吡啶基、吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂环可任选地被一个或多个取代基取代。
术语“芳基-烷基”或“芳基烷基”或“芳烷基”是用于描述其中如上定义的烷基可为支链或直链，所述支链或直链形成芳基-烷基的末端芳基的桥连部分。芳基-烷基的例子包括但不限于任选地被取代的苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，例如4-氯苄基、2，4-二溴苄基、2-甲基苄基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二氧苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2，4-二氯苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2，4-二氯苯基)丁基、4-(2-甲氧基苯基)丁基和10-苯基癸基。
术语“芳基-环烷基”或“芳基环烷基”是用于描述其中末端芳基连接于环烷基的基团，例如苯基环戊基等。
术语“芳基-烯基”或“芳基烯基”或“芳烯基”用于描述其中如上定义的烯基可为支链或直链，所述支链或直链形成具有末端芳基部分的芳烯基的桥接部分，例如苯乙烯基(2-苯基乙烯基)、苯丙烯基等。
术语“芳基-炔基”或“芳基炔基或“芳炔基”用于描述其中如上定义的炔基可为支链或直链，所述支链或直链形成具有末端芳基部分的芳基-炔基部分的桥接部分，例如3-苯基-1-丙炔基等。
术语“芳基-氧基”或“芳基氧基”或“芳氧基”用于描述连接于桥接氧原子的末端芳基。典型的芳基-氧基包括苯氧基、3，4-二氯苯氧基等。
术语“芳基-氧基烷基”或“芳基氧基烷基”或“芳氧烷基”用于描述其中烷基被末端的芳基-氧基取代的基团，例如五氟苯氧基甲基等。
术语“杂环烯基”是指其中至少一个碳原子为被选自氧、氮和硫的杂原子代替的环烯基结构。
术语“杂芳基-氧基”或“杂芳基氧基”或“杂芳氧基”用于描述连接于桥接氧原子的末端杂芳基。典型的杂芳基-氧基包括4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基等。
术语“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”或“杂芳烷基”用于描述其中如上定义的烷基可为支链或直链，所述支链或直链形成具有末端杂芳基部分的杂芳烷基部分的桥接部分，例如3-呋喃基甲基、噻吩甲基、呋喃甲基等。
术语“杂芳基烯基”或“杂芳基-烯基”或“杂芳烯基”是用于描述其中如上定义的烯基可为支链或直链，所述支链或直链形成具有末端杂芳基部分的杂芳烯基部分的桥接部分，例如3-(4-吡啶基)-1-丙烯基。
术语“杂芳基炔基”或“杂芳基-炔基”或“杂芳基-炔基”或“杂芳炔基”或“杂芳炔基”是用于描述其中如上定义的炔基可为支链或直链，所述支链或直链形成具有末端杂芳基部分的杂芳炔基部分的桥接部分，例如4-(2-噻吩基)-1-丁炔基。
术语“杂环基”是指包含独立地选自氧、氮和硫的一个、两个或三个杂原子、优选一个或两个杂原子的、被取代的或未被取代的4-、5-或6-元饱和或部分饱和的环；或是指包含最多10个原子并且包括至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的双环系统，其中包含杂原子的环为饱和的。杂环基的例子包括但不限于四氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、4-吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氢吲哚基和5-甲基-6-苯并二氢吡喃基。
术语“杂环基烷基”或“杂环基-烷基”是用于描述其中如上定义的烷基可为支链或直链，所述支链或直链形成具有末端杂环基部分的杂环基烷基部分的桥接部分，例如3-哌啶基甲基等。
术语“杂环基烯基”或“杂环基-烯基”或“杂环基烯基”或“杂环基-烯基”是用于描述其中如上定义的烯基可为支链或直链，所述支链或直链形成具有末端杂环基部分的杂环基烯基部分的桥接部分，例如2-吗啉基-1-丙烯基等。
术语“杂环基炔基”或“杂环基-炔基”或“杂环基炔基”或“杂环基-炔基”是用于描述其中如上定义的炔基可为支链或直链，所述支链或直链形成具有末端杂环基部分的杂环基炔基部分的桥接部分，例如2-吡咯烷基-1-丁炔基等。
术语“羧基烷基”是指连接于如上定义的支链或直链烷基的末端羧基(-COOH)基团。
术语“羧基烯基”是指连接于如上定义的支链或直链烯基的末端羧基(-COOH)基团。
术语“羧基炔基”是指连接于如上定义的支链或直链炔基的末端羧基(-COOH)基团。
术语“羧基环烷基”是指连接于如上定义的环状脂肪族环结构的末端羧基(-COOH)基团。
术语“羧基环烯基”是指连接于如上定义的具有烯键的环状脂肪族环结构的末端羧基(-COOH)基团。
术语“环烷基烷基”或“环烷基-烷基”是指连接于烷基的如上定义的末端环烷基，例如环丙基甲基、环己基乙基等。
术语“环烷基烯基”或“环烷基-烯基”是指连接于烯基的如上定义的末端环烷基，例如，例如环己基乙烯基、环庚基烯丙基等。
术语“环烷基炔基”或“环烷基-炔基”是指连接于炔基的如上定义的末端环烷基，例如环丙基丙炔基、4-环戊基-2-丁炔基等。
术语“环烯基烷基”或“环烯基-烷基”是指连接于烷基的如上定义的末端环烯基，例如2-(环戊烯-1-基)乙基等。
术语“环烯基烯基”或“环烯基-烯基”是指连接于烯基的如上定义的末端环烯基，例如1-(环己烯-3-基)烯丙基等。
术语“环烯基炔基”或“环烯基-炔基”是指连接于炔基的如上定义的末端环烯基，例如1-(环己烯-3-基)丙炔基等。
术语“羧基环烷基烷基”是指连接于如上定义的环烷基烷基的环烷基环部分的末端羧基(-COOH)。
术语“羧基环烷基烯基”是指连接于如上定义的环烷基烯基的环烷基环部分的末端羧基(-COOH)。
术语“羧基环烷基炔基”是指连接于如上定义的环烷基炔基的环烷基环部分的末端羧基(-COOH)。
术语“羧基环烯基烷基”是指是指连接于如上定义的环烯基烷基的环烯基环部分的末端羧基(-COOH)。
术语“羧基环烯基烯基”是指连接于如上定义的环烯基烯基的环烯基环部分的末端羧基(-COOH)。
术语“羧基环烯基炔基”是指连接于如上定义的环烯基炔基的环烯基环部分的末端羧基(-COOH)。
术语“烷氧基”连接于桥接氧原子的支链和直链末端烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤代基团取代的烷氧基，例如一氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟异丁氧基等。
术语“烷氧基烷氧基烷基”是指被烷氧基部分取代的烷基，所述烷氧基又被第二个烷氧基部分取代，例如甲氧基甲氧基甲基、异丙氧基甲氧基乙基等。
术语“烷硫基”包括连接于桥接硫原子的支链和直链烷基，例如甲硫基等。
术语“卤代烷硫基”是指被一个或多个卤代基团取代的烷硫基，例如三氟甲硫基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，例如异丙氧基甲基等。
术语“烷氧基烯基”是指被烷氧基取代的烯基，例如3-甲氧基烯丙基等。
术语“烷氧基炔基”是指被烷氧基取代的炔基，例如3-甲氧基丙炔基。
术语“烷氧基羰基烷基”是指被烷氧基羰基取代的直链或支链烷基，例如乙氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)丙基等。
术语“烷氧基羰基烯基”是指被烷氧基羰基取代的如上定义的直链或支链烯基，例如4-(乙氧基羰基)-2-丁烯基等。
术语“烷氧基羰基炔基”是指被烷氧基羰基取代的如上定义的直链或支链炔基，例如4-(乙氧基羰基)-2-丁炔基等。
术语“卤代烷氧基烷基”是指被卤代烷氧基取代的如上定义的直链或支链烷基，例如2-氯乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基等。
术语“卤代烷氧基烯基”是指被卤代烷氧基取代的如上定义的直链或支链烯基，例如4-(氯甲氧基)-2-丁烯基等。
术语“卤代烷氧基炔基”是指被卤代烷氧基取代的如上定义的直链或支链炔基，例如4-(2-氟乙氧基)-2-丁炔基等。
术语“烷硫基烷基”是指被烷硫基取代的如上定义的直链或支链烷基，例如甲基甲硫基、3-(异丁硫基)庚基等。
术语“烷硫基烯基”是指被烷硫基取代的如上定义的直链或支链烯基，例如4-(甲硫基)-2-丁烯基等。
术语“烷硫基炔基”是指被烷硫基取代的如上定义的直链或支链炔基，例如4-(乙硫基)-2-丁炔基等。
术语“卤代烷硫基烷基”是指被卤代烷硫基取代的如上定义的直链或支链烷基，例如2-氯乙硫基甲基、三氟甲硫基甲基等。
术语“卤代烷硫基烯基”是指被卤代烷硫基取代的如上定义的直链或支链烯基，例如4-(氯甲硫基)-2-丁烯基等。
术语“卤代烷硫基炔基”是指被卤代烷硫基取代的如上定义的直链或支链炔基，例如4-(2-氟乙硫基)-2-丁炔基等。
术语“二烷氧基磷酰基烷基”是指连接于五价磷原子的两个如上定义的直链或支链的烷氧基，所述磷包含一个又连接于烷基的氧代取代基，例如二乙氧基磷酰基甲基等。
本领域技术人员理解，“氧代”需要与氧代基团连接的原子的第二个键。因此，应该理解，氧代不能取代在芳基或杂芳基环上。
术语“低聚物”是指低分子量的聚合物，其数均分子量典型地小于约5000g/mol并且其聚合度(每个链的单体单元的平均数)大于一并且典型地等于或小于约50。
所述化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且可由此产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分的对映体、所有可能的几何异构体，及其可药用盐。以上示出的式I在某些位置没有明确的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在制备所述化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法时，这种方法的产物可为立体异构体的混合物。
本发明还包括由式I的化合物与可药用载体组成的药物组合物。
优选地，组合物由可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I的化合物(或其可药用盐)组成。
此外，在这个优选实施方案内，本发明包括用于通过抑制激酶而治疗疾病的药物组合物，其包括可药用载体和无毒的治疗有效量的上述的式I的化合物(或其可药用盐)。
术语“可药用盐”是指从无毒的可药用的碱或酸制备的盐。在本发明的化合物为酸时，其相应的盐可以方便地从无毒的可药用碱制备，包括无机碱和有机碱。得自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(II和I)、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(IV和VI)、钾、钠、锌等的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。得自可无毒的药用的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、以及环胺和取代胺(例如天然存在的和合成的取代胺)的盐。可用于形成盐的其它无毒的可药用的有机碱包括离子交换树脂，诸如例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
在本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地从无毒的可药用酸制备，包括无机酸和有机酸。这种酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。特别优选甲酸和盐酸。
本发明的药物组合物包括由式I表示的化合物(或其可药用盐)作为活性成分、可药用载体和任选的其它治疗用成分或助剂。组合物包括适用于口服给药、直肠给药、局部给药和非肠道给药(包括皮下、肌肉和静脉内给药)，虽然在任何给定情况中最适合的途径根据特定主体、给药该活性组合物药治疗的状况的性质和严重程度而定。药物组合物可方便地存在于单位剂型知，并且可通过药学领域中公知的任何方法制备。
在实践中，可根据常规的药学配制技术将本发明的式I化合物、或其前药、或代谢物、或可药用盐作为活性成分组合在与药用载体的紧密混合物中。载体可为多种形式，根据期望用于给药(如，口服给药或非肠道给药(包括静脉内给药))的制剂形式而定。因此，本发明的药物组合物可以作为适用于口服给药的离散单位存在，例如各自包含预定量的活性成分的胶囊、锭剂或片剂。另外，组合物可作为粉末、作为颗粒、作为溶液、作为悬浮液、作为水成液、作为非水液体、作为水包油型乳液或作为油包水型乳液存在。除了上述的常见剂型之外，式I的化合物或其可药用盐也可通过控制释放手段和/或递送装置给药。组合物可通过任何药学方法制备。通常，这种方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或其两者均匀地和紧密地混合制备组合物。然后可方便地将产物成型为所需的表现形式。
因此，本发明的药物组合物可包括可药用载体和式I的化合物或其可药用盐。也可在药物组合物中将式I的化合物或其可药用盐与一种或多种其它治疗活性物质组合。
采用的可药用载体可为，例如，固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可采用任何适当的药用介质。例如，可使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液；而载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂如粉末、胶囊和片剂。由于容易给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，从而采用固体的药用载体。任选地，可以通过标准的含水或非水技术对片剂包衣。
包含本发明组合物的片剂可以任选地与一种或多种辅助成分或助剂一起通过压缩或成型制备。可通过将任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分在适当的机器中压缩制备压制片。可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物在适当的机器中成型制备模制片。优选每个片剂包含约0.05mg到约5g的活性成分，和优选每个锭剂或胶囊包含约0.05mg到约5g的活性成分。
例如，设计用于对人口服给药的制剂可以包含与方便的和适当量的载体混合的约0.5mg到约5g的活性剂，载体可占总组成的约5到约95％。单位剂型通常包含约1mg到约2g的活性成分，典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适用于非肠道给药的本发明的药物组合物可制备为活性物质在水中的溶液或悬浮液形式。适当的表面活性剂可以包括诸如例如羟丙基纤维素。也可制备在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物在油类中的分散体。此外，可以包括防腐剂以预防有害的微生物生长。
适用于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散体。此外，组合物可为无菌粉末形式，用于在即将使用前制备所述无菌的可注射的溶液或分散体。在所有情况中，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须有效地为容易用注射器抽取的流体。药物组合物必须在生产和储存条件下是稳定的，因此，优选应该进行保存以避免微生物如细菌和真菌的污染影响。载体可为溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、及其适当的混合物。
本发明的药物组合物可为适用于局部应用的形式，诸如例如，气雾剂、霜剂、膏剂、洗液、扑粉等。此外，组合物可为适用于透皮装置的形式。这些制剂可通过常规的加工方法使用本发明的式I化合物或其可药用盐制备。例如，霜剂或膏剂的制备通过将亲水性物质和水、以及约5重量％到约10重量％的化合物混合，以产生具有所需稠度的霜剂或膏剂。
本发明的药物组合物可为适用于直肠给药的形式，其中载体为固体。优选混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂和本领域通常使用的其它物质。可通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合、随后在模具中冷却并成型而方便地形成栓剂。
除了上述的载体成分之外，上述的药用制剂可酌情包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其它助剂以使得制剂与预定的接受者的血液为等渗的。也可将包括式I化合物或其可药用盐的组合物制备为粉末形式或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.01mg/kg体重到约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述状况，或者每名患者每天约0.5mg到约7g。例如，可通过给药每天每千克体重约0.01到50mg的化合物或者每名患者每天给药约0.5mg到约3.5g化合物而有效地治疗炎症、癌症、银屑病、过敏症/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统(CNS)的疾病和状况。
然而，应该理解，对于任何特定患者的特定剂量水平根据多种因素而定，包括年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和经历治疗的特定疾病的严重程度。
生物试验
通过若干药理学体外试验显示和证实本发明的实施例的式I化合物作为胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的抑制剂的效力。可使用本发明的化合物进行以下试验及其各自的方法。可在体内试验中显示式I的化合物具有活性。
体外酪氨酸激酶试验
可以在酪氨酸激酶试验中显示式I化合物的IGF-1R抑制性，所述试验使用纯化的包含在Sf9细胞中表达的人IGF-1R的细胞质激酶结构域的GST融合蛋白。这个试验在预涂有1μg/孔的底物聚-谷氨酸-酪氨酸(4∶1比例)的Immulon-496孔板(Thermo Labsystems)中的含1-100nM(取决于特异性活性)的最终容积为90μL的激酶缓冲液(50mMHepes，pH 7.4、125mM NaCl、24mM MgCl2、1mM MnCl2、1％甘油、200μM Na3VO4和2mM DTT)中进行。通过加入最终浓为度100μM的ATP引发酶促反应。在室温下培养30分钟之后，将板用含0.02％吐温-20的2mM咪唑缓冲盐水洗涤。然后在室温下将板与在包含3％牛血清白蛋白(BSA)、0.5％吐温-20和200μM Na3VO4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释到167ng/mL的域辣根过氧化酶(HRP)(Calbiochem)结合的抗磷酸酪氨酸小鼠单克隆抗体pY-20培养2小时。在3×250μL洗涤之后，通过在室温下与100μL/孔ABTS(Kirkegaard & Perry Labs，Inc.)培养30分钟检测结合的抗磷酸酪氨酸抗体。通过加入100μL/孔的1％SDS停止反应，并通过读板器在405/409nm测量磷酸酪氨酸依赖性信号。
所有的实施例都表现出对IGF-1R的抑制。以下实施例通过在生物化学试验中以小于50μM到小于50nM的IC50值抑制IGF-1R而显示效力和活性。优选地，IC50值小于5μM。有利地，IC50值小于1μM。更有利地，IC50值小于200nM。更有利地，IC50值小于100nM。更有利地，IC50值小于50nM。
最优选的实施例对IGF-1R具有选择性。
细胞基的自磷酸酪氨酸(autophosphotyrosine)试验
将稳定表达全长人IGF-IR的NIH 3T3细胞以1×104个细胞/孔接种在位于96孔板中的每个孔中的补充有10％胎牛血清(FCS)的0.1mLDulbecco极限必需培养基(DMEM)中。在第2天，将培养基替换为饥饿培养基(包含0.5％FCS的DMEM)2小时，并向孔中加入在100％二甲基亚砜(DMSO)中稀释的化合物，以六个最终浓度(20、6.6、2.2、0.74、0.25和0.082FM)加入，一式两份，并且在37℃下培养另外的2小时。在37℃下加入重组人IGF-1(100ng/mL)15分钟之后，除去培养基并将孔用PBS(磷酸缓冲盐水)洗涤一次，然后用补充有150mM NaCl、1.5mMMgCl、1mM EDTA和新鲜蛋白酶的冷的TGH缓冲液(1％的氚-100、10％甘油、50mM HEPES[pH 7.4])和磷酸酯酶抑制剂[10μg/mL亮肽素、25μg/mL抑肽酶、1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)和200μM Na3VO4]进行细胞裂解。将细胞裂解产物转移到涂有10ng/孔的IGF-1R抗体(Calbiochem，Cat# GR31L)的96孔微量板(Corning CoStar #3922)中并在4℃下培养过夜。在用TGH缓冲液洗涤之后，在室温下将板与结合有辣根过氧化酶(HRP)的抗磷酸酪氨酸小鼠单克隆抗体pY-20培养2小时。然后通过加入Super Signal ELISA Femto Maximum SensitivitySubstrate(Pierce)检测自磷酸酪氨酸，并在Wallac Victor2 1420 Multilabel计数器上读取化学荧光。使用ExcelFit程序绘制化合物的IC50曲线。
优选的实施例在细胞基试验中表现出对IGF-1R的抑制。以下实施例通过以小于50μM的IC50值抑制IGF-1R显示效力和活性，并且预期具有超过胰岛素受体选择性的1-30倍(但不限于此)。优选地，IC50值小于5μM。更有利地，IC50值小于1μM。更有利地，IC50值小于200nM。基本上如上对于IGF-1R的细胞基试验所述进行胰岛素受体自磷酸酪氨酸试验，但是使用胰岛素(10nM)作为激活配体和胰岛素受体抗体作为俘获抗体，使用表达内源性人胰岛素受体的HepG2细胞。
式I-AA的化合物等于其中X1和X2＝CH；X3和X5＝N；和X4、X6和X7＝C的式I的化合物：
Figure A20058001798003461
实验
以下的图解1-图解43和随后的实施例和中间体用于表示如何合成本发明的化合物，但是其不以任何方式限制本发明。另外，使用了以下缩写：Me表示甲基、Et表示乙基、iPr或iPr表示异丙基、n-Bu表示正丁基、t-Bu表示叔丁基、Ac表示乙酰基、Ph表示苯基、4Cl-Ph或(4Cl)Ph表示4-氯苯基、4Me-Ph或(4Me)Ph表示4-甲基苯基、(p-CH3O)Ph表示对甲氧基苯基、(p-NO2)Ph表示对硝基苯基、4Br-Ph或(4Br)Ph表示4-溴苯基、2-CF3-Ph或(2CF3)Ph表示2-三氟甲基苯基、DMAP表示4-(二甲氨基)吡啶、DCC表示1，3-二环己基碳二亚胺、EDC表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBt表示1-羟基苯并三唑、HOA表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑、TMP表示四甲基哌啶、n-BuLi表示正丁基锂、CDI表示1，1′-羰基二咪唑、DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯、PS-PPh3表示聚苯乙烯三苯膦、DIEA表示二异丙基乙胺、DIAD表示偶氮二羧酸二异丙酯.、DBAD表示偶氮二羧酸二叔丁酯、HPFC表示高效急骤色谱法、rt或RT表示室温、min表示分钟、h表示小时、Bn表示苄基和LAH表示氢化铝锂。
因此，以下为可用作中间体的化合物，用于形成IGF-1R抑制实施例。
本发明的式I的化合物和用于合成本发明的化合物的中间体根据以下方法制备。在制备式I-AA的化合物时使用方法A，如以下图解1中所示：
方法A         图解1
Figure A20058001798003471
其中Q1和R1如前述对于式I的化合物定义的。
在式I-AA的化合物的典型制备中，使式II的化合物与氨在适当的溶剂中反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂为异丙醇、二氯甲烷THF和异丙醇的混合物。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在80℃到约120℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在密封反应容器例如但不限于厚壁玻璃反应容器或不锈钢Parr高压容器中进行。优选使用过量的反应试剂一氨。
图解1的式II的化合物如以下图解2中所示制备。
                        图解2
其中Q1和R1如前述对于式I的化合物定义的。
在式II的化合物的典型制备中，将式III的中间体在适当的反应温度下在适当的溶剂中用POCl3处理。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；乙腈；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物或不使用溶剂。优选的溶剂包括二氯甲烷和乙腈。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在20℃到约95℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
图解2的式III的化合物如以下图解3中所示制备：
                          图解3
Figure A20058001798003491
其中Q1和R1如前述对于式I的化合物定义的，和A1＝OH、烷氧基或离去基团如氯代基或咪唑。
在式III的化合物的典型制备中，使式IV的化合物和式V的化合物在适当的酰胺偶联条件下反应。适当的条件包括但不限于用偶联试剂如DCC或EDC与DMAP、HOBt、HOAt等一起处理式IV和V的化合物(在A1＝OH时)。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为二氯甲烷和DMF。上述方法在约0℃到约80℃的温度下进行。优选地，反应在约室温下进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。或者，使式IV和V的化合物(其中A1＝F、Cl、Br、I)与DMAP等一起与碱如三乙胺或乙基二异丙基胺等反应。用于这个方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为二氯甲烷。上述方法在约-20℃到约40℃的温度下进行。优选地，反应在0℃到25℃进行。优选生产本发明的化合物的上述力法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的式IV和V的化合物(其中A1＝F、Cl、Br、I)和碱和低于化学计量的DMAP，虽然如果期望可使用更高或更低的量。另外，用于式IV的化合物到式III的化合物的转化的其它适当的反应条件可以在Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，2nded.；Wiley和Sons：New York，1999，pp 1941-1949中找到。
图解3的式IV的化合物如以下图解4中所示制备：
                      图解4
其中Q1如前述对于式I的化合物定义的，和A2＝邻苯二甲酰亚胺基或N3。
在式IV的化合物的典型制备中，使式VI的化合物在适当的反应条件下在适当的溶剂中反应。在A2＝邻苯二甲酰亚胺基时，适当的反应条件包括在适当的溶剂中用肼处理式VI的化合物。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂如甲醇和乙醇。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为乙醇。上述方法在约O℃到约80℃的温度下进行。优选地，反应在约22℃下进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。在式VI的化合物到式IV的化合物的转化中，如果A2＝N3，则本领域技术人员应该知道，可采用典型的叠氮化物还原条件，包括但不限于PPh2和水或在金属催化剂如钯的存在下的氢化。
图解4的式VI的化合物如以下图解5中所示制备：
                       图解5
Figure A20058001798003511
其中Q1如前述对于式I的化合物定义的，和A2＝邻苯二甲酰亚胺基或N3
在式VI的化合物(在A2＝邻苯二甲酰亚胺基时)的典型制备中，使式VII的化合物在适当的反应试剂的存在下在典型的Mitsunobu条件下在适当的溶剂中与邻苯二甲酰亚胺反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为THF。用于上述方法的适当的反应试剂包括但不限于三苯膦等和偶氮二羧酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。优选的反应试剂为三苯膦或与树脂结合的三苯膦(PS-PPh3)和DIAD。上述方法可在约-78℃到约100℃的温度下进行。优选地，反应在约22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。通常，每当量的式VII的化合物使用一当量或略过量(1.1当量)的三苯膦、DIAD和邻苯二甲酰亚胺。另外，式VII
的化合物可与Ts2O、Ms2O、Tf2O、TsCl、MsCl或SOCl2反应，其中将羟基转化为离去基团如其相应的甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤素如氯并且随后与胺等价物如NH(Boc)2、邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺钾或叠氮化钠反应。胺等价物的转化通过已知的方法如图解4中所示的通过在酸性条件下用(NH(Boc)2)处理、用(邻苯二甲酰亚胺)处理或用三苯膦/水(叠氮化物)得到如图解4中所示的期望的胺。
图解5的式VTI的化合物如以下图解6中所示从醛Q1-CHO和2-氯吡嗪VIII制备：
                        图解6
Figure A20058001798003521
其中Q1如前述对于式I的化合物定义的。
在式VII的化合物的典型制备中，式VTII的化合物在适当的反应条件下在适当的溶剂中与式Q1-CHO的化合物反应。适当的条件包括但不限于将式VIII的化合物用碱如四甲基哌啶锂(Li-TMP)处理，随后用式Q1-CHO的化合物处理。四甲基哌啶锂可通过使四甲基哌啶与正丁基锂在-78℃反应并升温到0℃制备。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。如果需要，可加入极性溶剂如六甲基磷酰胺(HMPA)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为THF。上述方法可在约-80℃到约20℃的温度下进行。优选地，反应在-78℃到0℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
本发明的式I的化合物和用于合成本发明的化合物的中间体根据以下方法制备。在如以下图解7中所示从式I-AAA的化合物制备式I-AA的化合物时使用方法AA：
方法AA：
                        图解7
Figure A20058001798003531
其中Q1和R1如前述对于式I的化合物定义的，A11＝卤素如Cl、Br或I，和B(OR)2＝适当的硼酸/硼酸酯。
在式I-AA的化合物的典型制备中，式I-AAA的化合物通过典型的Suzuki偶联方法在适当的溶剂中与适当的硼酸/硼酸酯(Q1-B(OR)2)反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为二甲氧基乙烷/水。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在60℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
本领域技术人员应该知道，从I-AAA制备式I-AA的化合物可使用替代的方法。例如，式I-AAA的化合物可通过典型的Stille偶联方法在适当的溶剂中与适当的有机锡试剂Q1-SnBu3等反应。
图解7的式I-AAA的化合物如以下图解8中所示制备。
                        图解8
Figure A20058001798003541
其中R1如前述对于式I的化合物定义的，和A11＝卤素如Cl、Br或I。
在式I-AAA的化合物的典型制备中，使式II-Z的化合物在适当的溶剂中与氨反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(TEDF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为异丙醇、以及THF和异丙醇的混合物。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在80℃到约120℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在密封的反应容器例如但不限于厚壁式玻璃反应容器或不锈钢Parr高压容器中进行。优选使用过量的反应试剂-氨。
图解8的式II-Z的化合物如以下图解9中所示制备。
                        图解9
Figure A20058001798003551
其中R1如前述对于式I的化合物定义的，和A11＝卤素如Cl、Br或I。
在式II-Z的化合物的典型制备中，将中间体IH-Z转化为式II-Z′的化合物。将式III-Z的中间体在适当的溶剂中在适当的反应温度下用POCl3处理。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；乙腈；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂包括二氯甲烷和乙腈。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在20℃到约95℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。在式III-Z的化合物到式II-Z′的化合物的转化中，使用的适当的卤化试剂为，但不限于，Br2、I2、Cl2、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺。优选的卤化试剂为N-碘代琥珀酰亚胺。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为DMF。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在40℃到约75℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
图解9的式III-Z的化合物如以下图解10中所示制备：
                        图解10
Figure A20058001798003561
其中R1如前述对于式I的化合物定义的，和A1＝OH、烷氧基或离去基团如氯代基或咪唑。
在式III-Z的化合物的典型制备中，使式IV-Z的化合物和式V的化合物在适当的酰胺偶联条件下反应。适当的条件包括但不限于用偶联试剂如DCC或EDC与DMAP、HOBt、HOAt等一起处理式IV-Z和V的化合物(在A1＝OH时)。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为二氯甲烷。上述方法在约0℃到约80℃的温度下进行。优选地，反应在约22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。另外，如果式IV-Z的化合物为盐或二盐，则需要适当的碱，其包括但不限于二异丙基乙胺或三乙胺。或者，式IV-Z和V的化合物(其中A1＝F、Cl、Br、I)与碱如三乙胺或乙基二异丙基胺等一起与DMAP等反应。用于这个方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为二氯甲烷。上述方法在约-20℃到约40℃的温度下进行。优选地，反应在0℃到25℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的式IV-Z和V的化合物(其中A1＝F、Cl、Br、I)和碱和低于化学计量的DMAP，虽然如果期望可使用更高或更低的量。另外，用于胺(式IV-Z的化合物)到酰胺(式III-Z的化合物)的转化的其它适当的反应条件可以在Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，2nd ed.；Wiley和Sons：NewYork，1999，pp 1941-1949中找到。
图解10的式IV-Z的化合物如以下图解11中所示制备：
                        图解11
Figure A20058001798003571
其中A2为邻苯二甲酰亚胺基或N3。
在式IV-Z的化合物的典型制备中，使式VI-Z的化合物在适当的反应条件下在适当的溶剂中反应。在A2＝邻苯二甲酰亚胺基时，适当的反应条件包括在适当的溶剂中用肼处理式VI-Z的化合物。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂如甲醇和乙醇。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为乙醇。上述方法在约0℃到约80℃的温度下进行。优选地，反应在约22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
图解11的式VI-Z的化合物如以下图解12中所示制备：
                        图解12
其中A2＝邻苯二甲酰亚胺基或N3。
在式VI-Z的化合物(在A2＝邻苯二甲酰亚胺基时)的典型制备中，式VII-Z的化合物在适当的反应试剂的存在下在典型的Mitsunobu条件下在适当的溶剂中与邻苯二甲酰亚胺反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为THF。用于上述方法的适当的反应试剂包括但不限于三苯膦等和偶氮二羧酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。优选的反应试剂为三苯膦或与树脂结合的三苯膦(PS-PPh3)和DIAD。上述方法可在约-78℃到约100℃的温度下进行。优选地，反应在约22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。通常，每当量的式VII-Z的化合物使用1.0或1.1当量的三苯膦、DIAD和邻苯二甲酰亚胺。另外，式VII-Z的化合物可与Ts2O、Ms2O、Tf2O、TsCl、MsCl或SOCl2反应，其中羟基转化为离去基团如其相应的甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯，或卤素如氯，并且随后与胺等价物如NH(Boc)2、邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺钾或叠氮化钠反应。胺等价物通过已知的方法如如图解4中所示的通过在酸性条件下用(NH(Boc)2)处理、用肼(邻苯二甲酰亚胺)或用三苯膦/水(叠氮化物)处理的转化得到期望的如图解4中所示的胺。
图解12的式VII-Z的化合物如以下图解13中所示从2-氯吡嗪VIII制备：
                        图解13
在式VTI-Z的化合物的典型制备中，式VIII的化合物在适当的反应条件下在适当的溶剂中反应。适当的反应条件包括但不限于将式VIII的化合物用碱如四甲基哌啶锂(Li-TMP)处理，随后用含羰基等价物的试剂处理，随后用适当的还原剂处理。四甲基哌啶锂可通过使四甲基哌啶与正丁基锂在-78℃反应并升温到0℃制备。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。如果需要，可加入极性溶剂如六甲基磷酰胺(HMPA)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为THF。适当的羰基等价物试剂包括但不限于甲酰胺类如DMF或适当的氯代甲酸酯如氯代甲酸酯甲酯或乙酯。在加入适当的羰基等价物试剂还原之后，随后将反应(如果加入极性质子性溶剂例如但不限于甲醇或乙醇)用适当的还原剂如硼氢化钠处理。上述方法可在约-80℃到约20℃的温度下进行。优选地，反应在-78℃到0℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
图解6的式X-Z的化合物(Q1-CHO)如以下图解14中所示制备：
                        图解14
 IX-Z              X-Z
其中Q1如前述对于式I的化合物定义的。
在式X-Z的化合物(Q1-CHO)的典型制备中，式IX-Z的化合物(Q1-CH3)在适当的反应条件下与适当的氧化剂反应。适当的氧化剂包括但不限于二氧化硒。用于上述方法的适当的反应条件包括但不限于将纯的或在适当的溶剂如但不限于氯苯或环丁砜中的二氧化硒和式IX-Z的化合物(Q1-CH3)的混合物加热。上述方法可在约120℃到约180℃的温度下进行。优选地，反应在150℃到165℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。优选地，使用1-1.5当量的二氧化硒，虽然如果期望可使用更高或更低的量。或者，首先使式IX-Z的化合物(Q1-CH3)在适当的反应条件下在适当的溶剂中与卤化试剂和自由基引发剂反应，得到式Q1-CH2-Hal的化合物(其中Hal＝Cl或Br)，其然后进一步在适当的反应条件下与DMSO和碱反应，得到式X-Z的化合物(Q1-CHO)。适当的卤化试剂包括但不限于溴、N-溴代琥珀酰亚胺和氯。优选地，使用N-溴代琥珀酰亚胺。适当的自由基引发剂包括但不限于2，2′-偶氮双异丁腈(AIBN)和UV光。优选地，使用AIBN。优选地，将四氯化碳用作卤化步骤的溶剂，虽然可加入其它卤化试剂。卤化可在约60℃到约100℃的温度下进行。优选地，反应在约80℃进行。适当的碱包括但不限于碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和三甲基吡啶。优选地，使用碳酸氢钠。优选DMSO用作溶剂，虽然可加入其它溶剂。第二个步骤可在约40℃到约140℃的温度下进行。优选地，反应在约90℃进行。另外，用于Q1-CH3到Q1-CHO的转化的其它适当的反应条件可以在Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，2nd ed.，Wiley和Sons：New York，1999，pp 1205-1207和1222-1224中找到。
图解14的式IX-ZA的化合物(其中X16＝N、X14和X15＝C-E11和X11-X13＝N或C-E11的式IX-Z的化合物)如以下图解15中所示制备：
                        图解15
Figure A20058001798003601
其中Hal＝Cl、Br或I；和E11和G1如前述对于式I的化合物定义的。
在式IX-ZA的化合物的典型制备中，首先使式XI-Z的化合物与有机锂试剂Li-G1或格氏试剂Hal-Mg-G1在适当的溶剂中反应，得到式XII-Z的化合物，然后其进一步在适当的溶剂中与氧化剂反应。用于上述方法的第一步的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为THF。上述方法可在约-60℃到约66℃的温度下进行。优选地，反应在约0℃到约25℃进行。适当的氧化剂包括但不限于空气、硫和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。优选的氧化剂为空气和DDQ。用于这个方法的适当的溶剂包括但不限于酯类如乙酸乙酯、醚类如THF、芳香族溶剂如甲苯。这个方法可在约0℃到使用的溶剂的回流温度的温度下进行。优选地，反应在约20℃到约25℃进行。或者，使式XII-Z的化合物或式XII-Z的化合物与式IX-ZA的化合物的混合物直接经过图解14中所述的方法以得到式X-Z的化合物(Q1-CHO)。
图解7的式XIV-Z的化合物(Q1-B(OR)2)如以下图解16中所示制备：
                        图解16
 XIII-Z            XIV-Z
其中Q1如前述对于式I的化合物定义的，A111＝OTf或卤素如Cl、Br或I，和B(OR)2＝适当的硼酸/硼酸酯。
在式XIV-Z的化合物(Q1-B(OR)2)的典型制备中，式XIII-Z的化合物(Q1-A111)与适当的金属催化剂和适当的硼化试剂在适当的反应条件下反应。适当的金属催化剂包括但不限于在1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物的存在下的Pd(OAc)2。适当的硼化试剂包括但不限于双(频哪醇根合)乙硼烷。用于上述方法的适当的反应条件包括但不限于将Pd(OAc)2、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物、KOAc和双(频哪醇根合)硼烷在适当的溶剂中例如但不限于THF的混合物加热。上述方法可在约20℃到约100℃的温度下进行。优选地，反应在60℃到80℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。优选地，使用2-3当量的KOAc、1-1.5当量的双(频哪醇根合)硼烷、0.03-1当量的Pd(OAc)2和0.09-3当量的1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物，虽然如果期望可使用更高或更低的量。另外，用于Q1-A111到Q1-B(OR)2的转化的其它适当的反应条件可以在其中涉及多种Q1-A111或芳基/杂芳基卤化物和多种条件的文献中找到(Biooganic & Medicinal Chemistry Letters，2003，12(22)，4001；Biooganic & Medicinal Chemistry Letters，2003，13(18)，3059；Chemical Communications(Cambridge，UK)，2003，23，2924；Synthesis，2002，17，2503；Angewandte Chemie，International Ed.，2002，41(16)，3056；journal of the American Chemical Society，2002，124(3)，390；Organic Letters，2002，4(4)，541；tetrahedron，2001，57(49)，9813；journalof Organic Chemistry，2000，65(1)，164；journal of Organic Chemistry，1997，62(19)，6458；journal of Organometallic Chemistry，1983，259(3)，269)。在某些情况中，式XIII-Z(Q1-A111)和XIV-Z(Q1-B(OR)2)的化合物可购得或根据文献方法合成。在其中二者都不能购得的情况中，式XIII-Z(Q1-A111)和XIV-Z(Q1-B(OR)2)的化合物通过在本文中实验部分中描述的方法合成。
在有些情况中，本文所述化合物中的R1和Q1都包含可以进一步变换的官能团。本领域技术人员应该理解，官能团的这种变换可以使用关键中间体或使用后期的化合物进行。这种官能团转换通过以下图解17-27以及在实验部分中举例说明，但是其不以任何方式限制这种转换的范围。另外，图解17-27中所示的化学也可用于I-AAA、II-Z和II-Z′的化合物。
式I-A的化合物(其中R1＝Z-CONR2R3的式I-AA的化合物)如以下图解17中所示制备：
                        图解17
其中Q1、R2和R3如前述对于式I的化合物定义的，和A3＝氢或烷基如甲基或乙基。
在式I-A的化合物的典型制备中，在A3＝烷基并且R2和R3都等于H时，式II-A的化合物(其中R1＝Z-CO2A3的式II的化合物)在适当的溶剂中与氨反应，得到式I-A的化合物。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为异丙醇和异丙醇/THF的混合物。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在80℃到约120℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。另外，在式I-A的化合物的典型制备中，式II-A的化合物(在A3＝H时)与HNR2R3反应，随后在适当的溶剂中与氨反应。在A3＝H时，采用图解3中所述的典型的偶联方法(CO2H到COCl的转化，通过用SOCl2或草酰氯处理，随后与HNR2R3反应；或将CO2H和HNR2R3用与DMAP、HOBT或HOAt等一起的EDC或DCC处理)，实现羧酸到酰胺的转化。在A3＝烷基如甲基或乙基时，将酯用Al(NR2R3)处理实现CO2A3到CO(NR2R3)的转化。随后用氨处理得到式I-A的化合物。
式I-A′(其中R1＝Z-CO2A3的式I-AA的化合物)和I-A″(其中R1＝Z-CO2H的式I-AA的化合物)的化合物如以下图解18中所示制备：
                        图解18
其中Q1如前述对于式I的化合物定义的，和A3＝烷基如甲基或乙基。
在式I-A′的化合物的典型制备中，式II-A的化合物在适当的溶剂中与氨反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为异丙醇。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在进行100℃到约120℃。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。在大多数情况中，反应在密封管中进行。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。典型地，使用过量的氨并且监控反应以保证不发生明显程度的氨对酯基团的加成。另外，在式I-A”的化合物的典型制备中，式I-A′的化合物在典型的皂化条件下如含NaOH的THF/H2O/MeOH反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为THF/H2O/MeOH的混合物。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在室温到约60℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
式II-B(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)和I-B(其中R1＝Z-CH2OH的式I-AA的化合物)的化合物如以下图解19中所示制备：
                        图解19
Figure A20058001798003651
其中Q1如前述对于式I的化合物定义的，和A3＝氢或烷基如甲基或乙基。
在式I-B的化合物的典型制备中，式II-A的化合物在适当的溶剂如THF中与适当的还原剂如氢化铝锂反应，得到式II-B的化合物。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为THF。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在0℃到约50℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。随后在前述的氨解条件下(含氨的异丙醇，在密封管中，在120℃)处理式II-B的化合物，得到式I-B的化合物。
式II-C(其中R1＝Z-CH2A4的式II的化合物)、II-D(其中R1＝Z-CH2A5(R2)(R3)d的式II的化合物)、I-B(其中R1＝Z-CH2OH的式I-AA的化合物)和I-C(其中R1＝Z-CH2A5(R2)(R3)d的式I-AA的化合物)的化合物如以下图解20中所示制备：
图解20
其中Q1、R2和R3如前述对于式I的化合物定义的；A4＝适当的离去基团如OTs、OMs、OTf或卤代如氯代、溴代或碘代；d＝0或1；和A5＝N、O或S。
在式I-C的化合物的典型制备中，通过与SOCl2或Ts2O、Ms2O或Tf2O反应将式II-B的化合物的羟基转化为适当的离去基团A4，如Cl或OTs、OMs或OTf，得到式II-C的化合物。式II-C的化合物与HA5(R2)(R3)d反应得到式II-D的化合物。随后式II-D的化合物在前述的氨解条件下反应得到式I-C的化合物。另外，式II-B的化合物到式I-B的化合物的转化如前在图解19中所述。式I-B的化合物到式I-C的化合物的进一步转化通过根据如前所述用于式II-B的化合物到式II-C的化合物的转化和式II-C的化合物到式II-D的化合物的进一步转化的条件(OH到A5(R2)(R3)d的净转化)实现。另外，式II-B的化合物可直接转化为式II-D的化合物，通过用多种烷基化试剂或用苯酚通过Mitsunobu反应处理式II-B的化合物，得到式II-D的化合物(其中R1＝CH2-Z-A5(R2)(R3)d)，其中A5＝O、d＝0和R2＝烷基或芳基的式II的化合物)。
式I-C’的化合物(其中R1＝Z-CH2-A2的式I-AA的化合物)、I-C”(其中R1＝Z-CH2-NH2的式I-AA的化合物)和I-C(其中R1＝Z-CH2-N(R2)(R3)的式I-AA的化合物)如以下图解21中所示制备：
                        图解21
Figure A20058001798003671
其中Q1、R2和R3如前述对于式I的化合物定义的，和A2＝邻苯二甲酰亚胺基或N3。
在式I-C’、I-C”和I-C的化合物的典型制备中，根据图解5中所述用于式VII的化合物到式VI的化合物的转化的方法将式I-B的化合物的羟基转化为A2。式I-C’的化合物在图解4中所述的条件下反应，得到式I-C”的化合物。式I-C”的化合物与包括但不限于多种烷基化试剂反应；与多种醛/酮在还原胺化条件下反应；与多种酰化试剂如乙酸酐、苯甲酰氯反应；或在EDC或DCC与HOBT或HOAT的存在下与羧酸反应；或与磺酰化试剂如Ts2O或MeSO2Cl反应，得到式I-C的化合物。例如，在式I-C的化合物的典型制备中，式I-C”的化合物在适当的碱的存在下在适当的溶剂中与适当的酰化试剂反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为氯仿。用于上述方法的适当的碱包括但不限于三烷基胺如二异丙基乙胺、三乙胺或树枝结合的三烷基胺如PS-DIEA。优选的碱为PS-DIEA。在其中适当的酰化试剂为乙酸酐的情况中，实现式I-C”的化合物到其中R2＝H和R3＝COCH3的式I-C的化合物的转化。上述方法在约-78℃和约120℃的温度下进行。优选地，反应在0℃到约20℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
式I-D的化合物(其中R1＝(CH2)n-Z2-H和Z2为包含连接于H的氮原子的杂环基环的式I-AA的化合物)和I-E(其中R1＝(CH2)n-Z2-R2和Z2为环包含连接于的R2氮原子的杂环基的式I-AA的化合物)如以下图解22中所示制备：
                        图解22
其中Q1和R2如前述对于式I的化合物定义的，G99a为C(＝O)A6或CO2A6，n＝0-5和A6＝烷基、芳基或芳烷基。
在式I-E的化合物的典型制备中，式II-E的化合物与适当的能够将N-G99a转化为N-H的反应试剂反应，从而提供式I-D的化合物。例如，将式II-E的化合物(在G99a等于CO2Bn时)在前述的下氨解条件处理，随后用处理浓HCl处理并用适当的将后处理，得到式I-D的化合物。式I-D的化合物可经过多种条件，包括但不限于还原胺化、烷基化和芳(杂芳)基化和酰化，得到酰胺、脲、胍、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、磺酰胺和多种取代的氮加合物，实现NH到NR2的净转化。
式II-G的化合物(其中R1＝Z3-OH的式II的化合物)、II-H(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)，I-F(其中R1＝Z-OH的式I-AA的化合物)和I-G(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式I-AA的化合物)如以下图解23中所示制备：
                        图解23
Figure A20058001798003701
其中Q1、R2和R3如前述对于式I的化合物定义的；d＝0或1；和A5＝N、O或S。
在式I-F和I-G的化合物的典型制备中，发生以下转化：式II-F的化合物在适当的溶剂中用适当的还原剂如在甲醇中的硼氢化钠还原，得到式II-G的化合物。式II-G的化合物经过如前所述的氨解条件，得到式I-F的化合物。另外，式II-F的化合物可在还原胺化的条件下与多种胺反应(NaBH3CN或NaBH(OAc)3与HA5(R2)(R3)d，其中d＝0、A5＝N和R2和R3如前对于式I的化合物所述定义的)，得到式II-H的化合物，其中d＝0、A5＝N和R2和R3如前对于式I的化合物所述定义的。随后的式II-H的化合物(式II的化合物，其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d，其中d＝0、A5＝N和R2和R3如前对于式I的化合物I所述定义的)与前述的氨解条件反应，得到式I-G的化合物。此外，从式II-G的化合物到式II-H的化合物和从式I-F的化合物到式I-G的化合物可以分别根据图解20中用于II-B到II-D和I-B到I-C的转化所述的条件合成。
式I-C的化合物(其中R1＝Z-CH2-N(R2)(R3)的式I-AA的化合物)如以下图解24中所示制备：
                        图解24
其中Q1、R2和R3如前述对于式I的化合物定义的，和A4＝适当的离去基团如Cl、Ots、OMs或Otf。
在式I-C的化合物(其中R1＝Z-CH2-N(R2)(R3)的式I-AA的化合物)的典型制备中，发生以下转换：式II-J的化合物(其中R1＝Z＝CH2的式II的化合物)在适当的溶剂如THF中与适当的硼氢化试剂如乙硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、邻苯二酚硼烷等反应，随后用含适当的氧化剂如过氧化氢的碱水溶液或NaBO3·H2O处理，得到式II-B的化合物。式II-B的化合物与前述的氨解条件的进一步反应得到式I-B的化合物。然后通过分别与Ts2O、Ms2O或Tf2O反应将式I-B的化合物的羟基转化为适当的离去基团A4如OTs、OMs或OTf，得到式I-H的化合物。式I-H的化合物与其中R2和R3如前述对于式I的化合物定义的HN(R2)(R3)的进一步反应，得到式I-C的化合物(其中R1＝Z-CH2-N(R2)(R3)的式I-AA的化合物)。
式I-J(其中R1＝Z-OH(CH2OH)的式I-AA的化合物)、I-K(其中R1＝Z＝O的式I-AA的化合物)和I-L(其中R1＝Z-NR2R3的式I-AA的化合物)的化合物如以下图解25中所示制备：
                        图解25
Figure A20058001798003721
其中Q1、R2和R3如前述对于式I的化合物定义的。
在式I-J(其中R1＝Z-OH(CH2OH)的式I-AA的化合物)、I-K(其中R1＝Z＝O的式I-AA的化合物)和I-L(其中R1＝Z-NR2R3的式I-AA的化合物)的化合物的典型制备中，将式II-J的化合物(其中R1＝Z＝CH2的式II的化合物)进行以下处理：在NMO的存在下在适当的溶剂如THF中与适当的二羟基化试剂如四氧化锇反应，得到式II-K的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2OH)的式II的化合物)，为顺势和反式异构体的混合物。式II-K的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2OH)的式II的化合物)用适当的氧化剂处理，例如但不限于NaIO4，将二醇转化为酮，得到式II-L的化合物(其中R1＝Z＝O的式II的化合物)。然后将式II-L的化合物(其中R1＝Z＝O的式II的化合物)在典型的还原胺化条件下处理，包括适当的胺HNR2R3和适当的还原剂，例如但不限于NaBH(OAc)3或NaBH(CN)3，得到式II-M的化合物(其中R1＝Z-N[R2R3]的式II的化合物)。将式II-M的化合物(其中R1＝Z-NR2R3的式II的化合物)在氨解条件(含氨的异丙醇)下在不锈钢高压容器中在110℃处理，得到式I-L的化合物(其中R1＝Z-NR2R3的式I-AA的化合物)。此外，式II-K的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2OH)的式II的化合物)在上述氨解条件下处理，得到式I-J的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2OH)的式I-AA的化合物)，为异构体的混合物。式I-J的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2OH)的式I-AA的化合物)用适当的氧化剂例如但不限于NaIO4处理，将二醇转化为酮，得到式I-K的化合物(其中R1＝Z＝O的式I-AA的化合物)，将其在上述的典型的还原胺化条件下处理，得到式I-L的化合物(其中R1＝Z-NR2R3的式I-AA的化合物)。
式I-N的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2NR2R3)的式I-AA的化合物)如以下图解26中所示制备：
                        图解26
Figure A20058001798003731
其中Q1、R2和R3如前述对于式I的化合物定义的；A4＝适当的离去基团如OTs、OMs或OTf。
在式I-N的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2NR2R3)的式I-AA的化合物)的典型制备中，式I-J的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2OH)的式I-AA的化合物)的伯羟基通过在适当的碱如二异丙基胺或吡啶和溶剂如HF或二氯甲烷的存在下与Ts2O、Ms2O或Tf2O反应转化为适当的离去基团A4，如OTs、OMs或OTf，得到式I-M的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2A4)的式I-AA的化合物)。式I-M的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2A4)的式I-AA的化合物)与HN(R2)(R3)在适当的溶剂如THF或二氯甲烷中反应得到式I-N的化合物(其中R1＝Z-OH(CH2NR2R3)的式I的化合物)。
式I-O的化合物(其中R1＝Z3-OH(G11)的式I的化合物)如以下图解27中所示制备：
                        图解27
Figure A20058001798003741
其中Q1和G11如前述对于式I的化合物定义的。
在式I-O的化合物(其中R1＝Z-OH(G11)的式I的化合物)的典型制备中，将式II-L的化合物(其中R1＝Z＝O的式II的化合物)的酮基部分在适当的溶剂如THF中与适当的亲核试剂如MeMgBr或MeLi反应，得到式II-N的化合物(其中R1＝Z-OH(G11)的式II的化合物)。式II-N的化合物(其中R1＝Z-OH(G11)的式II的化合物)在氨解条件(含氨的异丙醇)下在不锈钢高压容器在110℃反应，得到式I-O的化合物(其中R1＝Z-OH(G11)的式I的化合物)。另外，式I-O的化合物(其中R1＝Z-OH(G11)的式I的化合物)通过将式I-K的化合物(其中R1＝Z＝O的式I-AA的化合物)在适当的溶剂如THF中与适当的亲核试剂如MeMgBr或MeLi反应制备。
式物I-AB的化合等于式I的化合物(其中X1＝CH；X2、X4和X5＝N和X3、X6和X7＝C；Q1如对于式I的化合物定义的；R1为C0-10烷基、环C2-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；和G11如对于式I的化合物定义的)：
在如以下图解28中所示制备式I-AB的化合物时使用方法AB：
方法AB
                        图解28
Figure A20058001798003752
其中Q1和R1如前述对于式I-AB的化合物定义的；A11＝卤素如Cl、Br或I；和Q1-HB(OR)2＝适当的硼酸/硼酸酯。
在式I-AB的化合物的典型制备中，式I-ABA的化合物通过典型的Suzuki偶联方法与式XIV-Z(Q1-B(OR)2)的适当的硼酸/硼酸酯在适当的溶剂中反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂系统为THF/水和DMF/水。上述方法在约20℃和约120℃的温度下进行。优选地，反应在80℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
本领域技术人员应该知道，可采用替代的方法用于从式I-ABA的化合物制备式I-AB的化合物。例如，式I-ABA的化合物可通过典型的Stille偶联方法在适当的溶剂中与适当的有机锡试剂Q1-SnBu3等反应。
图解28的其中R1为C1-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代的式I-ABA的化合物如以下图解29中所示制备：
                        图解29
其中R1为C1-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；G11如前述对于式I的化合物定义的；和A11＝卤素如Cl、Br或I。
在式I-ABA的化合物的典型制备中，式I-ABB的化合物在典型的Mitsunobu条件下在适当的反应试剂的存在下与醇R1-OH在适当的溶剂中反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为THF。用于上述方法的适当的反应试剂包括但不限于三苯膦等和偶氮二羧酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。优选的反应试剂为三苯膦或与树脂结合的三苯膦和DIAD。上述方法可在约-78℃到约100℃的温度下进行。优选地，反应在0℃到25℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。通常，每当量的式I-ABB的化合物使用一当量的三苯膦、DIAD和R1-OH。
或者，式I-ABA的化合物可通过在本领域技术人员已知的典型的烷基化条件下用烷基化试剂R1-LG将式I-ABB的化合物烷基化制备，其中LG为离去基团，其包括但不限于氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯。
优选地，在式I-ABB的化合物中，A11＝Br和I。这些化合物为已知的(A11＝I：H.B.Cottam等人，J.Med.Chan.1993，36(22)，3424-3430；A11＝Br：T.S.Leonova等人，Khim.Geterotsikl Soedin.1982，(7)，982-984)。
式I-AC的化合物等于式I的化合物(其中X1和X5＝CH、X2和X4＝N和X3、X6和X7＝C；Q1如对于式I的化合物定义的；R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；和G11如对于式I的化合物定义的)：
Figure A20058001798003781
在如以下图解30中所示制备式I-AB的化合物时使用方法AC：
方法AC：
                       图解30
其中Q1和R1如前述对于式I-AC的化合物定义的，A11＝卤素如Cl、Br或I和Q1-B(OR)2＝适当的硼酸/硼酸酯。
在式I-AC的化合物的典型制备中，式I-ACA的化合物通过典型的Suzuki偶联方法与适当的硼酸/硼酸酯XTV-Z(Q1-B(OR)2)在适当的溶剂中反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂系统为THF/水和DMF/水。上述方法在约进行20℃到约120℃的温度下。优选地，反应在80℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
本领域技术人员应该知道，可采用替代的方法用于从式I-ACA的化合物制备式I-AC的化合物。例如，式I-ACA的化合物可通过典型的Stille偶联方法在适当的溶剂中与适当的有机锡试剂Q1-SnBu3等反应。
图解30的式I-ACA的化合物如以下中所示制备图解31：
                        图解31
其中R1如前述对于式I-AC的化合物定义的，和A11＝卤素如Cl、Br或I。
在式I-ACA的化合物的典型制备中，式XV的化合物在适当的溶剂中与氨反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为异丙醇。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在80℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在玻璃压力管或不锈钢反应器中进行。优选地，使用过量的氨。
式XVA的化合物(＝图解31的式XV的化合物，其中R1为C1-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代)如以下图解32中所示制备：
                    图解32
Figure A20058001798003801
其中R1为C1-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；G11如前述对于式I的化合物定义的；和A11＝卤素如Cl、Br或I。
在式XVA的化合物的典型制备中，使式XVI的化合物在典型的Mitsunobu条件下在适当的反应试剂的存在下在适当的溶剂中与醇R1-OH反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为THF。用于上述方法的适当的反应试剂包括但不限于三苯膦等和偶氮二羧酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。优选的反应试剂为三苯膦或与树脂结合的三苯膦和DIAD。上述方法可在约-78℃到约100℃的温度下进行。优选地，反应在约0℃到25℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。通常，每当量的式XVI的化合物使用一当量的三苯膦、DIAD和R1-OH。
或者，式XVA的化合物可通过在本领域技术人员已知的烷基化条件下用烷基化试剂R1-LG将式XVI的化合物烷基化制备，其中LG为离去基团包括但不限于氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯。
式XVB的化合物(＝图解31的式XV的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立的G11取代基取代)如以下图解33中所示制备：
                        图解33
Figure A20058001798003811
其中R1为芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立的G11取代基取代，G11如前述对于式I的化合物定义的；和A11＝卤素如Cl、Br或I。
在式XVB的化合物的典型制备中，式XVI的化合物通过典型的铜(II)-介导的偶联方法与式R1-B(OH)2的适当的硼酸在适当的溶剂中反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷等；二甲基甲酰胺(DMF)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)。用于上述方法的适当的反应试剂包括但不限于乙酸酮(II)(Cu(OAc)2)、三氟甲磺酸酮(II)(Cu(OTf)2)等，和碱(吡啶等)。优选的反应试剂为Cu(OAc)2和吡啶。优选生产本发明的化合物的上述方法在空气下在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。优选地，反应在约22℃进行。通常，每当量的式XVI的化合物使用1.5eq的乙酸酮(II)、2eq的吡啶和2eq的式R1-B(OH)2的硼酸。
所有的式XVI的化合物为文献中已知的(A11＝I：L.B.Townsend等人，J.Med.Chem.1990，33，1984-92；A11＝Br，Cl：L.B.Townsend等人，J.Med.Chem.1988，31，2086-2092)。优选地，A11＝Br和I。
在以下情况中，本文中所述的化合物中的R1和Q1都包括可以进一步变换的官能团。本领域技术人员应该理解，这种官能团的变换可以对关键中间体或后期的化合物进行。这种官能团变换通过以下图解34-35以及在实验部分中举例说明，但是其不易任何方式限制这种变换的范围。
式I-ACA’的化合物(＝其中R1＝Z-CONR2R3的式I-ACA的化合物)从式XV’的化合物(＝其中R1＝Z-CO2A3的式XV的化合物)制备如以下图解34中所示：
                        图解34
其中R2和R3如前述对于式I的化合物定义的；A11＝卤素如Cl、Br或I；和A3＝氢或烷基如甲基或乙基。
在式I-ACA’的化合物的典型制备中，在A3＝烷基和R2和R3都等于H时，式XV’的化合物与氨在适当的溶剂中反应得到式I-ACA’的化合物。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2CIa)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为异丙醇。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在80℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在玻璃压力管或不锈钢反应器中进行。优选地，使用过量的氨。另外，在式I-ACA’的化合物(其中R1＝Z-CONR2R3的式I-ACA的化合物)的典型制备中，式XV的化合物(其中R1＝Z-CO2A3的式XV’的化合物)与HNR2R3反应随后在适当的溶剂中与氨反应。在A3＝H时，采用典型的偶联方法(例如通过用SOCl2或草酰氯处理将-CO2H转化为-COCl随后通过与HNR2R3反应，或用与DMAP、HOBT或HOAt等一起的EDC或DCC处理-CO2H和HNR2R3)实现羧酸到酰胺的转化。在A3＝烷基如甲基或乙基时，用Al(NR2R3)处理酯实现-CO2A3到-CO(NR2R3)的转化。随后用氨处理得到式I-ACA’的化合物。
也可用Q1代替A11进行图解34中所示的化学过程。
式XVIII(其中R1＝Z-CH2OH的式XV、I-ACA或I-AC的化合物)、XIX(其中R1＝Z-CH2LG的式XV、I-ACA或I-AC的化合物)和XX(其中R1＝Z-CH2A5(R2)(R3)d的式XV、I-ACA或I-AC的化合物)的化合物如以下图解35中所示制备：
                        图解35
Figure A20058001798003841
其中Q1、R2和R3如前述对于式I的化合物定义的；LG＝适当的离去基团如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤代如氯、溴或碘；d＝0或1；A3＝氢或烷基如甲基或乙基；A11＝卤素如Cl、Br或I；A12＝Cl或NH2；A13＝A11或Q1；和A5＝N、O或S。
下表表示式XVII-XX、A12、A13的化合物，式I-AC、I-ACA和XV的化合物，和R1之间的关系。
下式的化合物 其中A12＝ 和A13＝   等于下式的化合物 其中R1＝
  XVIIXVIIXVIIXVIII   ClNH2NH2Cl   A11A11Q1A11   XVI-ACAI-ACXV   Z-CO2A3Z-CO2A3Z-CO2A3Z-CH2OH
  下式的化合物   其中A12＝   和A13＝   等于下式的化合物   其中R1＝
  XVIIIXVIIIXIXXIXXIXXXXXXX   NH2NH2ClNH2NH2ClNH2NH2   A11Q1A11A11Q1A11A11Q1   I-ACAI-ACXVI-ACAI-ACXVI-ACAI-AC   Z-CH2OHZ-CH2OHZ-CH2LGZ-CH2LGZ-CH2LGZ-CH2A5R2(R3)dZ-CH2A5R2(R3)dZ-CH2A5R2(R3)d
在式XVIII的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式XV、I-ACA或I-AC的化合物)的典型制备中，式XVII的化合物(其中R1＝Z-CO2A3的式XV、I-ACA或I-AC的化合物)与适当的还原剂如氢化铝锂或二异丁基氢化铝在适当的溶剂如THF或二氯甲烷中反应，得到式XVIII的化合物。在式XX的化合物(其中R1＝Z-CH2A5(R2)(R3)d的式XV、I-ACA或I-AC的化合物)的典型制备中，式XVIII的化合物的羟基通过与SOCl2或Ts2O、Ms2O或Tf2O反应转化为适当的离去基团LG，如Cl或甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到式XIX的化合物(其中R1＝Z-CH2LG的式XV、I-ACA或I-AC的化合物)。式XIX的化合物与HA5(R2)(R3)d反应得到式XX的化合物。此外，式XVIII的化合物可直接转化为式XX的化合物，通过用多种烷基化试剂或在典型的Mitsunobu反应条件下处理式XVIII的化合物，得到式XX的化合物(其中R1＝Z-CH2A5(R2)(R3)d的式XV、I-ACA或I-AC的化合物)，其中A5＝O，d＝0和R2＝烷基或芳基)。如果适用，本领域技术人员选择图解35中所示顺序过程中最适当的步骤如图解31中所述将A12＝Cl转化为A12＝NH2和如图解30中所述将A13＝A11转化为A13＝Q1。
式I-AC的化合物的替代性制备如图解36中所示。
                        图解36
Figure A20058001798003861
其中Q1和R1如前述对于式I的化合物定义的；和A11＝卤素如Cl、Br或I。
式XXI的化合物可从醛Q1-CHO制备(它们的制备参见图解14)，通过加入甲基锂或甲基格氏试剂，随后将得到的醇氧化为式XXI的酮。其它化合物为可购得的或可通过本领域技术人员公知的方法制备，参见Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，2nd ed.；Wiley和Sons：New York，1999，1197ff。式XXI的化合物在典型的卤化条件下与典型的卤化试剂的反应包括但不限于Br2、NBS、吡啶翁过溴化物或CuBr2(用于A11＝Br)或NCS或SO2Cl2(用于A11＝Cl)反应，得到式XXII的化合物。它们与式H2N-R1的胺反应得到式XXIII的氨基酮，其通过在碱性条件下与丙二腈反应转化为式XXIV的氨基氰基吡咯。最后，式XXIV的化合物在典型的环合条件下反应得到式I-AC的化合物。用于这种环合的条件包括但不限于与甲酰胺加热；与甲酰胺和氨加热；顺序用三烷基原甲酸酯、氨和碱处理；顺序用甲脒和氨处理。
本领域技术人员应该理解，在一些情况中，与已经在上述方法之一中被修饰的官能团相同或具有相同反应性的取代基必须经历保护并且随后脱保护，以得到期望的产物和避免不希望的副反应。或者，可采用本发明中所示的另一种方法以避免竞争性官能团。适当的保护基及其加上和除去的方法可以在以下参考文献中找到：″Protective Groupsin Organic Syntheses″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，john Wiley和Sons，1989。
式I-AQ的化合物等于式I的化合物(其中X1＝CH，X2、X3和X5＝N和X4、X6和X7＝C)。
Figure A20058001798003871
在如以下图解37中所示制备式I-AQ的化合物时使用方法AQ：
方法AQ：
                        图解37
Figure A20058001798003872
其中Q1和R1如前述对于式I的化合物定义的，A11＝卤素如Cl、Br或I和B(OR)2＝适当的硼酸/硼酸酯。
在式I-AQ的化合物的典型制备中，式II-Q的化合物通过典型的Suzuki偶联方法与适当的硼酸/硼酸酯(Q1-B(OR)2)在适当的溶剂中反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于水，醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为二甘醇二甲醚/水。上述方法在约-78℃和约120℃的温度下进行。优选地，反应在80℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
本领域技术人员应该知道，可采用替代性的方法用于从式II-Q的化合物制备式I-AQ的化合物。例如，式II-Q的化合物可通过典型的Stille偶联方法与适当的有机锡试剂Q1-SnBu3等在适当的溶剂中反应。
图解37的式II-Q的化合物如以下图解38中所示制备。
                        图解38
其中R1如前述对于式I的化合物定义的，和A11＝卤素如Cl、Br或I。
在式II-Q的化合物的典型制备中，式III-Q的化合物与反应三氯氧磷(POCl3)和三唑和吡啶反应随后与氨(NH3)在适当的溶剂中反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为异丙醇。上述方法在约的温度下进行-20℃到约50℃。优选地，反应在进行0℃到约250C。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
图解38的式III-Q的化合物如以下图解39中所示制备。
                        图解39
Figure A20058001798003891
其中R1如前述对于式I的化合物定义的，和A11＝卤素如Cl、Br或I。
在式III-Q的化合物的典型制备中，将中间体V-Q转化为式IV-Q的化合物。将式V-Q的中间体在适当的溶剂中在适当的反应温度下用三氯氧磷(POCl3)处理。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等，氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)和乙腈。如果期望，使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为乙腈。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在40℃到约95℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。式III-Q的中间体通过使式IV-Q的中间体与适当的卤化试剂反应制备。适当的卤化试剂包括但不限于Br2、I2、Cl2、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺。优选的卤化试剂为N-碘代琥珀酰亚胺。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为DMF。上述方法在约-78℃到约120℃的温度下进行。优选地，反应在40℃到约75℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
图解39的式V-Q的化合物如以下图解40中所示制备：
                        图解40
其中R1如前述对于式I的化合物定义的，和A1＝OH、烷氧基或离去基团如氯或咪唑。
在式V-Q的化合物的典型制备中，式VI-Q的化合物和式V的化合物在适当的酰胺偶联条件下反应。适当的条件包括但不限于用偶联试剂如DCC或EDC与DMAP、HOBt、HOAt等一起处理式VI-Q和V的化合物(在A1＝OH时)。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为二氯甲烷。上述方法在约0℃到约80℃的温度下进行。优选地，反应在约22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。或者，式VI-Q和V的化合物(其中A1＝F、Cl、Br、I)与碱如三乙胺或乙基二异丙基胺等与DMAP等一起反应。用于这个方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；吡啶；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为DMF。上述方法在约-20℃到约40℃的温度下进行。优选地，反应在0℃到25℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，等量的式VI-Q和V的化合物(其中A1＝F、Cl、Br、I)和碱和低于化学计量的DMAP优选使用，虽然如果期望可使用更高或更低的量。另外，用于胺(式VI-Q的化合物)到酰胺(式V-Q的化合物)的转化的其它适当的反应条件可以在Larock，R.C.Comprehensive OrganicTransformations，2n ed.；Wiley和Sons：New York，1999，pp 1941-1949中找到。
图解40的式VI-Q的化合物如以下图解41中所示制备：
                        图解41
Figure A20058001798003911
在式VI-Q的化合物的典型制备中，将式VII-Q的化合物在适当的反应条件下在适当的溶剂中反应。适当的条件包括在适当的溶剂中用肼处理式VII-Q的化合物。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化试剂如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂如甲醇和乙醇。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为乙醇和二氯甲烷。上述方法在约0℃到约80℃的温度下进行。优选地，反应在约22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
图解41的式VII-Q的化合物如以下图解42中所示制备：
                    图解42
在式VII-Q的化合物的典型制备中，式VIII-Q的化合物与阮内镍在适当的溶剂中反应。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为乙醇。上述方法可在约室温到约100℃的温度下进行。优选地，反应在约80℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。另外，式VII-Q的化合物可通过使式VIII-Q的化合物与适当的氧化剂在适当的溶剂中反应制备。适当的氧化剂包括但不限于过氧化氢(H2O2)、3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)等。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如THF、二甘醇二甲醚等；DMF；DMSO；CH3CN；和二甲基乙酰胺(DMA)；氯化溶剂如CH2Cl2或CHCl3。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为DMA。上述方法可在约0℃到100℃的温度下进行。优选地，反应在约室温到70℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。
图解42的式VIII-Q的化合物如以下图解43中所示制备：
                        图解43
Figure A20058001798003931
在式VIII-Q的化合物的典型制备中，式IX-Q的化合物与硫代氨基脲和适当的碱在适当的溶剂中反应。适当的碱包括但不限于三乙胺、乙基二异丙基胺等。用于上述方法的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物，然而，优选的溶剂为乙醇。上述方法可在约室温和约100℃的温度下进行。优选地，反应在约40℃到80℃进行。优选生产本发明的化合物的上述方法在约环境压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等量的反应试剂，虽然如果期望可使用更高或更低的量。式IX-Q的化合物可根据文献方法制备：Knutsen，Lars J.S.等人，j.Chem.Soc.Perkin Trans 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，1984，229-238。
本领域技术人员应该理解，在一些情况中，与已经在上述方法之一中被修饰的官能团相同或具有相同反应性的取代基必须经历保护并且随后脱保护，以得到期望的产物和避免不希望的副反应。或者，可采用本发明内描述的另一种方法以避免竞争性官能团。适当的保护基和及其加上和除去的方法的例子可以在以下参考文献中找到：″Protective Groups in Organic Syntheses″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，john Wiley and Sons，1989.。
以下实施例用于说明而不用于限制本发明的范围。
一般的实验信息：
所有的熔点用Mel-Temp II仪器测定，未经过校正。使用市售的无水溶剂和HPLC级溶剂而不经进一步纯化。使用Varian或Bruker仪器(1H用400MHz，13C用100.6MHz)在环境温度下记录1H NMR和13CNMR光谱，使用TMS或残余溶剂峰作为内标。谱线位置或多重峰以ppm(δ)和表示为赫兹绝对值的耦合常数(j)给出，1H NMR光谱的重数缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、mc(有中心的多重峰))、br(宽峰)、AA′BB′。13C NMR光谱的信号峰裂数使用DEPT135脉冲序列测定并且缩写如下：+(CH或CH3)、-(CH2)、Cquart(C)。LC/MS分析使用连接于Hewlett Packard HP1100和MicromassZQ质谱仪(也称为“OpenLynx”)或Hewlett Packard HP1050和Micromass Platform II质谱仪的Gilson 215自动进样器和Gilson 819自动注射器进行。两种装置都使用XTERRA MS C18 5μ4.6×50mm柱，在254nm下检测，和以正离子模式操作的电喷射离子化。对于质谱指导的纯化(MDP)，使用水/Micromass系统。
下表列举用于分析用HPLC程序的流动相梯度(溶剂A：乙腈；溶剂B：含0.01％甲酸的HPLC水)和流速。
极性_5分钟
时间 A％ B％  流速(mL/min)MicromassZQ  流速(mL/min)Platform II
  0.003.003.504.005.00   5909055   9510109595  1.31.31.31.31.3  1.31.31.31.31.3
非极性_5分钟
时间 A％ B％  流速(mL/min)MicromassZQ   流速(mL/min)Platform II
  0.003.003.504.005.00   2599992525   75117575  1.31.31.31.31.3  1.31.31.31.31.3
实施例1：3-环丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-2H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
气态的NH3压缩到在压力管中冷却(干冰/丙酮)的7-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-喹啉(160.0mg，0.389mmol)的2MNH3/iPrOH(4mL)溶液中直到体积加倍，然后将管密封并加热到110℃(浴温)，维持15小时。将溶剂蒸发并将粗的物质在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，10g/70mL柱体，用CH2Cl2(1-7)→含1％MeOH的CH2Cl2(8-23)→含2％ MeOH的CH2Cl2(24-46)洗脱]以得到标题化合物，为黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.01-2.12(m，1H)，2.13-2.27(m，1H)，2.47-2.58(m，2H)，2.62-2.73(m，2H)，3.85(quint，J＝8.0Hz，1H)，6.00(brs，2H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，7.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.91(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42(d，J＝0.8Hz，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ＝18.89(-)，26.92(2C，+)，31.50(+)，106.62(+)，114.32(Cquart)，119.26(+)，126.55(Cquart)，127.56(3C，+)，128.06(+)，128.15(+)，128.83(2C，+)，129.44(+)，129.67(+)，134.56(Cquart)，136.42(Cqurt)，136.53(+)，139.44(Cquart)，144.40(Cquart)，148.18(Cquart)，151.62(Cquart)，157.94(Cquart).MS(ES+)：m/z 392.0(100)[MH+].HPLC：tR＝1.7min(MicromassZQ，nonpolar 5min).
7-(8-氯-3-环丁基-2H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基-喹啉
Figure A20058001798003961
将POCl3(5mL，8g，55mmol)和环丁烷羧酸[(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基喹啉-7-基)甲基]-酰胺[275mg，0.583mmol]的混合物加热到70℃，维持21.5小时。将POCl3蒸发，加入冷却的含NH3的iPrOH(2M，11mL，22mmol)溶液，将悬浮液超声处理，将固体滤掉并用iPrOH洗涤。将固体悬浮在CHCl3中并过滤，并将滤液浓缩以得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.04-2.15(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.50-2.60(m，2H)，2.64-2.76(m，2H)，3.89(quit，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.89-7.93(m，3H)8.17-8.22(m，2H)，8.27(dd，J＝0.8，8.8Hz，1H)，8.53(d，J＝0.8Hz，1H).MS(ES+)：m/z 410.9/412.9(100/39)[MH+].HPLC：tR＝3.7min(MicromassZQ，nonpolar_5min).
环丁烷羧酸[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-酰胺
Figure A20058001798003962
向用冰/水冷却的含NEt(iPr)2(150μL，111mg，0.861mmol)、DMAP(5mg，0.04mmol)和C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-(2-苯基喹啉-7-基)-甲基胺(202mg，0.583mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入环丁烷羰基氯(75μL，78mg，0.66mmol)，然后除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水，分液并将水层用CH2Cl2提取(3×15mL)。合并的CH2Cl2层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质，为黄色的泡沫状物，其不经纯化用于下一步。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.11-2.23(m，2H)，2.23-2.35(m，2H)，3.12(quint，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.73(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz)，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07-8.12(m，2H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.38(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z 429.0/431.0(38/13)[MH+]，469.8/471.8(6/2)[MH++MeCN].HPLC：tR＝3.6min(MicromassZQ，polar_5min).
C-(3-氯-吡嗪-2-基)-C-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基胺
将2-[(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基喹啉-7-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮(1.536g，3.22mmol)和无水肼(335μL，342mg，10.7mmol)的EtOH(2mL)/CH2Cl2(12mL)溶液在室温搅拌过夜。将形成的白色沉淀(邻苯二甲酰肼)滤掉并用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液和洗液真空浓缩，将残余物悬浮在CDCl3中并过滤(0.45μM孔径)，将滤液真空浓缩以得到标题化合物，为黄色的泡沫状物，其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.4(brs，2H)，5.79(s，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.61(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，8.10-8.15(m，2H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z 347.0/349.0(30/10)[MH+]，330.0/332.0(18/6)[MH+-NH3].HPLC：tR＝2.1min(MicromassZQ，polar_5min).
2-[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20058001798003972
向用冷却冰/水的(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基喹啉-7-基)-甲醇(1.215g，3.49mmol)、邻苯二甲酰亚胺(566mg，3.85mmol)和PS-PPh3(加载2.12mmol/g，3.29g，6.97mmol)在干燥THF(40mL)中的悬浮液中加入DIAD(830μL，852mg，4.22mmol)。除去冷却浴并将烧瓶在室温下涡流1天。加入更多的邻苯二甲酰亚胺(50mg，0.34mmol)、PS-PPh3(300mg，0.636mmol)和DIAD(80μL，82mg，0.41mmol)并且继续涡流2天。将树脂在玻璃烧结漏斗(孔隙度M)上滤掉并用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液和洗液真空浓缩并在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，50g/150mL柱体，用CH2Cl2(1-22)→含2％EtOAc的CH2Cl2(23-38)→5％(39-61)洗脱]，将混合的级分合并并且再次色谱分离[50g/150mL柱体，用CH2Cl2(1-22)→含2％EtOAc的CH2Cl2(23-33)→3％(34-55)→5％(56-68)洗脱]以得到标题化合物，为白色的泡沫状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.14(s，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.72-7.79(m，3H)，7.82-7.90(m，4H)，8.09(s，1H)，8.09-8.14(m，2H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z476.9/478.9(100/38)[MH+].HPLC：tR＝3.5min(MicromassZQ，nonpolar_5min).
(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基喹啉-7-基)-甲醇
Figure A20058001798003981
向用CO2(固体)/丙酮冷却的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.820mL，0.686g，4.86mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入nBuLi(2.5M，在己烷中，1.95mL，4.88mmol)。将冷却浴更换为冰/水浴，维持15分钟，然后将溶液再冷却到-78℃。在5分钟之后，加入2-氯吡嗪(0.370mL，0.475g，4.14mmol)的THF(0.5mL)溶液。25分钟之后，在5分钟内从注射器缓慢加入2-苯基喹啉-7-甲醛(890mg，3.82mmol)的无水THF(7mL)溶液，然后将注射器用THF(1mL)漂洗，并将混合物在-78℃搅拌2小时，然后回温到0℃，维持0.5小时。反应通过加入柠檬酸(0.25M的水溶液)淬灭。混合物用EtOAc提取(4×30mL)并将合并的EtOAc提取液用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并用MgSO4干燥。粗物质在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，50g/150mL柱体，用CH2Cl2洗脱(4×50mL，然后1-16)→含2％EtOAc的CH2Cl2(17-30)→5％(31-59)→7％(60-85)→10％(86-110)]以得到标题化合物，为灰白色的泡沫状物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.56(m，3H)，7.58(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(brs，1H)，8.10-8.15(m，2H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z 348.0/350.0(100/37)[MH+].HPLC：tR＝3.3min(MicromassZQ，polar_5min).
2-苯基喹啉-7-甲醛
Figure A20058001798003991
将7-甲基-2-苯基喹啉(2.49g，11.4mmol)和二氧化硒(1.92g，17.3mmol，1.5eq.)的混合物加热到160℃(浴温)，维持22小时。在超声处理的帮助下将冷却的熔融物悬浮在CH2Cl2中并通过Celite过滤，然后通过硅胶的短柱。这样有效地除去红色主要的下部斑点。将如此得到的物质从己烷/CHCl3结晶，得到浅米黄色固体，mp.108℃。将母液浓缩并在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，50g/150mL柱体，用己烷∶CH2Cl2 1∶1(1-25)→1∶3(26-53)→CH2Cl2(54-73)→含3％EtOAc的CH2Cl2(74-85)]洗脱以得到浅黄色固体，mp.109℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.60(m，3H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01-8.05(m，2H)，8.18-8.23(m，2H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.26(s，1H).MS(ES+)：m/z 234.2(100)[MH+].HPLC：tR＝3.0min(MicromassZQ，nonpolar_5min)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)δ121.22(+)，122.80(+)，127.51(2C，+)，128.65(+)，128.94(2C，+)，129.83(+)，130.69(Cquart)，135.84(+)，136.68(+)，137.21(Cquart)，138.79(Cquart)，147.91(Cquart)，158.48(Cquart)，192.14(+)；IR(film)：v＝3059cm-1，3034，2824，2717，1954，1812，1684，1601，1554，1510，1491，1448，1420，1392，1320，1280，1168，1145，1120，1075，1052，1025，971，926，897，850，812，787，757，692，673，627.
7-甲基-2-苯基喹啉
在5分钟内向用冰/水冷却的7-甲基喹啉(1.63g，11.4mmol)的无水THF(10mL)溶液中滴加苯基锂(1.9M，在环己烷/乙醚中70/30，6.0mL，11.4mmol)。在15分钟之后，除去冷却浴并将溶液在室温下搅拌5小时。反应通过加入MeOH淬灭并将继续搅拌过夜。加入水，将混合物用EtOAc(3×35mL)提取，并将合并的提取液用MgSO4干燥。将干燥剂滤掉并将空气鼓泡到溶液中持续7天。将溶剂蒸发，将残余物溶解于温的(～50℃)EtOAc/己烷中并趁热过滤。将滤液浓缩并真空干燥以得到粗的标题化合物，其直接用于下一步。进一步的纯化可通过硅胶上的色谱法(Jones Flashmaster，用己烷∶EtOAc 3∶1→2∶1→1∶1洗脱)进行。
1H NMR(CDCl3，400MHz).δ2.58(s，3H)，7.31(d，J＝3.7Hz，1H)，7.36-7.49(m，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.16(t，J＝8.0Hz，2H).MS(ES+)：m/z 220.3(100)[MH+].HPLC：tR＝2.7min(Platform II，nonpolar_5min).
另外，2-苯基喹啉-7-甲醛可如下制备：向(2-苯基喹啉-7-基)甲醇(75mg，0.319mmol)的氯仿(1mL)溶液加入MnO2(277mg，3.19mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时并过滤通过Celite垫。将滤液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(含1％MeOH的二氯甲烷)，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.59(m，3H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.4，8.8Hz，2H)，8.19-8.22(m，2H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，10.26(s，1H).MS(ES+)：m/z 234[MH+].HPLC：tR＝3.59min(OpenLynx，polar_5min).
(2-苯基喹啉-7-基)甲醇
Figure A20058001798004002
在N2下，向2-苯基喹啉-7-羧酸盐酸盐(144mg，0.5mmol)的THF(5mL)溶液中分两部分加入LiAlH4(95mg，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时，用水(1mL)淬灭，并过滤通过Celite垫，将其用EtOAc(30mL)洗涤。合并的滤液用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(含5％MeOH二氯甲烷)，得到期望的产物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.93(s，2H)，7.46-7.57(m，4H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14-8.18(m，3H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z 236[MH+].HPLC：tR＝2.72min(OpenLynx，polar_5min).
2-苯基喹啉-7-羧酸盐酸盐
向4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯(8.04g，38.4mmol)的EtOH(100mL)溶液中连续加入铁粉(21.05g，377mmol)、水(8mL)和浓盐酸(0.63mL，～7.5mmol)。将混合物在95℃搅拌1.5小时。然后小心地加入苯乙酮(4.4mL，37.7mmol)和固体KOH(6.344g，113mmol)。将这个混合物在95℃搅拌另外的5小时。将无机固体趁热滤掉并将滤液用4N HCl(aq)酸化到pH＝～1.0。除去溶剂并加入水(10mL)。将产物提取到THF(100mL×3)中，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到期望的产物，为HCl盐；1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.73-7.80(M，3H)，8.17-8.20(m，2H)，8.40-8.48(m，3H)，9.02(d，J＝0.8Hz，1H)，9.17(d，J＝8.8Hz，1H).MS(ES+)：m/z 250[MH+].HPLC：tR＝3.18min(OpenLynx，polar_5min).
实施例2：反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-己烷羧酸酰胺
Figure A20058001798004021
将在密封管中的反式-4-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯(2.0g，4.0mmol)的异丙醇溶液(20mL)冷却到-78℃。将氨鼓泡到溶液中持续5分钟，将管盖上盖子并加热到110℃，维持1天。反应混合物真空浓缩并在CHCl3和水之间分配。水层用CHCl3(5x)提取并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，加入硅胶，并浓缩为黄色固体。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，20g/70mL柱体，用含5％～7N NH3的MeOH，5％MeOH/CHCl3洗脱]。纯化的物质从结晶MeOH/CHCl3/乙醚，得到期望的产物，为浅黄色的固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.56-1.73(m，4H)，1.85-1.91(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)，2.17-2.25(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，6.35(s，2H)，6.70(s，1H)，7.09(d，1H，J＝4.8Hz)，7.26(s，1H)，7.51-7.59(m，3H)，7.73(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.0Hz，8.4Hz)，8.09(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，8.23(s，1H)，8.30(d，2H，J＝7.6Hz)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz).MS(ES+)：m/z 463.09[MH+]；HPLC：tR＝2.1min(Micromass Platform II，polar_5min).
反式-4-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯
Figure A20058001798004022
向在装备有冷凝器的圆底烧瓶中的反式-4-{[(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-氨基甲酰基}-环己烷羧酸甲酯(2.3g，4.5mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)加入POCl3(15mL)并在80℃搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩为泡沫状物，冷却到0℃，并加入冷却的含2M NH3的异丙醇直到呈碱性pH。将混合物真空浓缩为固体并在EtOAc和水之间分配。有机层用水(1次)、盐水(1次)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩为棕色的油状物。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2到含1％～7NNH3的MeOH/CH2Cl2)得到期望的产物，为黄色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.62-1.73(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.15-2.27(m，4H)，2.44-2.60(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.72(s，3H)，7.39(d，1H，J＝5.2Hz)，7.45-7.50(m，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.61(d，1H，J＝5.2Hz)，7.85-7.93(m，3H)，8.19(d，2H，J＝7.6Hz)，8.27(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(s，1H) MS(ES+)：m/z 496.9[MH+]；HPLC：tR＝3.6min(McromassPlatform II，nonpolar_5min).
反式-4-{[(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基喹啉-7-基)-甲基]-氨基甲酰基}-环己烷羧酸甲酯
Figure A20058001798004031
将CDI(1.2g，7.3mmol)和反式-4-羧甲氧基环己烷-1-羧酸(1.2g，6.6mmol)的THF溶液(15mL)在60℃搅拌16小时。向反应混合物加入C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-(2-苯基喹啉-7-基)-甲基胺(其中Q1＝2-苯基喹啉-7-基的式IV的化合物)(2.3g，6.6mmol)并在60℃搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，在EtOAc中溶解，并用水(2次)和盐水(1次)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(20％EtOAc/己烷到100％EtOAc)期望的产物，为橙色的泡沫状物；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48-1.55(m，4H)，1.95-2.06(m，4H)，2.17-2.24(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，3.66(s，3H)，6.77(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.41(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.72-7.77(m，1H)，7.81-7.89(m，2H)，8.11(d，2H，J＝7.2Hz)，8.20-8.25(m，1H)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)，8.60(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ES+)：m/z 515.0[MH+]；HPLC：tR＝3.1min(Micromass Platform II，nonpolar_5min).
实施例3：反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯
将在密封管中的反式-4-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯(2.0g，4.0mmol)的异丙醇溶液(20mL)冷却到-78℃。将氨鼓泡到溶液中，持续5分钟。将管盖上盖子并加热到110℃，维持1天。将反应混合物真空浓缩并在CHCl3和水之间分配。水层用CHCl3提取(5次)并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，加入硅胶，并浓缩为黄色固体。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[JonesFlashmaster，20g/70mL柱体，用含2％～7N NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱]，得到期望的产物，为黄色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.62-1.73(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.15-2.27(m，4H)，2.44-2.60(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.72(s，3H)，5.25(s，2H)，7.13(d，1H，J＝4.8Hz)，7.27-7.28(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.89-7.96(m，3H)，8.18-8.21(m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40-8.42(m，1H)；MS(ES+)：m/z 478.0[MH+]；HPLC：tR＝2.5min(Micromass PlatformII，polar_5min).
实施例4：反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸
Figure A20058001798004051
向反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯的THF溶液(2mL)加入10M NaOH(0.31mL，3.1mmol)，加入最少量的甲醇使反应混合物均匀。将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩为固体并用2M HCl酸化到pH 5。水层用CHCl3提取(5次)并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩为期望的化合物，为橙色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.62-1.73(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.15-2.27(m，4H)，2.44-2.60(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.72(s，3H)，5.25(s，2H)，6.91(d，1H，J＝6.0Hz)，7.29-7.33(m，1H)，7.51-7.59(m，3H)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz，8.4Hz)，8.00-8.05(m，2H)，8.21-8.23(m，2H)，8.32(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.42(m，1H)；MS(ES+)：m/z 464.0[MH+]；HPLC：tR＝2.3min(Micromass Platform II，polar_5min).
实施例5：反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺
向在密封管中的反式-4-[S-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸(260mg，0.56mmol)和甲胺盐酸盐(379mg，5.6mmol)的DMF溶液(3mL)加入DIEA(0.98mL，5.6mmol)、含0.6MHOAt的DMF(0.93mL，0.56mmol)，然后加入EDC(161mg，0.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩为固体，在CH2Cl2中溶解，加入硅胶，并浓缩为棕色固体。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，5g/25mL柱体，用含2％～7N NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱]。纯化的物质从MeOH/CH2Cl2/乙醚结晶为期望的产物，为浅黄色的固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.56-1.73(m，4H)，1.85-1.91(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)，2.17-2.25(m，1H)，2.52(d，3H，J＝4.4Hz)，3.12-3.20(m，1H)，6.17(s，2H)，7.09(d，1H，J＝4.8Hz)，7.51-7.59(m，4H)，7.73(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.0Hz，8.4Hz)，8.09(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，8.23(s，1H)，8.30(d，2H，J＝7.6Hz)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz)；MS(ES+)：m/z 477.0[MH+]；HPLC：tR＝2.1min(Micromass Platform II，polar_5min).
实施例6：反式-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇
将反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯的THF溶液(8mL)冷却到-78℃并滴加含1M LiAlH4的THF(1.5mL，1.5mmol)，将反应容器从-78℃冷却浴中取出并在室温下搅拌4小时。向反应混合物加入EtOAc、Na2SO4·10H2O和硅胶并真空浓缩为黄色固体。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，10g/70mL柱体，用含1％～7NNH3的MeOH/CH2Cl2洗脱]，得到期望的产物，为黄色的固体；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.17-1.29(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)，1.87-2.07(m，4H)，2.12-2.23(m，2H)，2.92-3.02(m，1H)，3.56(d，2H，J＝6.0Hz)，5.25(s，2H)，7.13(d，1H，J＝4.8Hz)，7.27-7.28(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.89-7.96(m，3H)，8.18-8.21(m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40-8.42(m，1H)；MS(ES+)：m/z 450.0[MH+]；HPLC：tR＝2.4min(Micromass Platform II，polar_5min).
实施例7：反式-2-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮
将反式-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(290mg，0.47mmol)、邻苯二甲酰亚胺(82mg，0.56mmol)和树脂结合的三苯膦(PS-Ph3P[Argonaut，2.16mmol/g])(324mg)溶解于2.5mL的THF中，蒸发，置于氮气氛下并加入DIAD(0.11mL，0.56mmol)。在搅拌16小时之后，将树脂滤掉，用CH2Cl2(5次)洗涤并浓缩为橙色的油状物。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，10g/70mL柱体，用含1％MeOH/CH2Cl2到含2％～7N NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱]，得到期望的产物，为黄色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.17-1.29(m，2H)，1.60-1.61(m，1H)，1.87-2.07(m，4H)，2.12-2.23(m，2H)，2.92-3.02(m，1H)，3.64(d，2H，J＝6.8Hz)，5.25(s，2H)，7.11(d，1H，J＝5.6Hz)，7.24-7.26(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.72-7.75(m，2H)，7.86-7.95(m，5H)，8.17-8.20(m，2H)，8.25(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38-8.39(m，1H)；MS(ES+)：m/z 579.0[MH+]；HPLC：tR＝2.9min(Micromass Platform II，nonpolar_5min).
实施例8：反式-3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004081
向反式-2-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(265mg，0.46mmol)的乙醇溶液加入过量的肼(0.14mL，4.6mmol)并将其在室温下搅拌16小时。将溶液过滤通过烧结玻璃漏斗并将固体用EtOH(4次)洗涤。将滤液浓缩并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，5g/25mL柱体，用含2％～7N NH3的MeOH/CH2Cl2到含4％～7N NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱]。纯化的物质从CH2Cl2/己烷结晶，得到期望的产物，为黄色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.16-1.26(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，1.87-1.99(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.72(d，2H，J＝6.4Hz)，2.92-3.01(m，1H)，7.10(d，1H，J＝5.2Hz)，7.25-7.28(m，1H)，7.42-7.55(m，3H)，7.89-7.94(m，3H)，8.18-8.20(m，2H)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，8.39-8.41(m，1H)；MS(ES+)：m/z 449.0[MH+]；HPLC：tR＝2.0min(MicromassPlatform II，nonpolar_5min).
实施例9：3-甲基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
将7-(8-氯-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基-喹啉溶解于10.0mL的含2.0M NH3的IPA和5.0mL的CH2Cl2中。将反应加热到110℃维持64小时。将盐滤掉并用CH2Cl2洗涤。用硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，10g柱体，用1％MeOH：EtOAc洗脱]，得到暗黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.71(s，3H)，5.61(brs，2H)，7.13(d，1H，J＝5.1Hz)，7.2(d，1H，J＝5.1Hz)，7.48-7.56(m，3H)，7.89-7.97(m，3H)，8.18-8.21(m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.6Hz)，8.39(s，1H)；MS(ES+)：352.06(M+1)，353.07(M+2)，354.09(M+3).
7-(8-氯-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基-喹啉
将N-[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-乙酰胺(273.0mg，0.702mmol)溶解于20mL的POCl3中。将反应加热到80℃，维持24小时。真空除去过量的POCl3。通过用冷却的含2.0M NH3的IPA碱化随后加入CH2Cl2和水将残余物后处理。水层用CH2Cl2(2次)洗涤。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到浅棕色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.77(s，3H)，7.41-7.59(m，4H)，7.70-7.72(m，1H)，7.88-7.93(m，3H)，8.19-8.28(brm，3H)，8.55(brs，1H)；MS(ES+)：370.96(M+1)，372.97(M+3)，373.98(M+4).
N-[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-乙酰胺
Figure A20058001798004092
将C-(3-氯-吡嗪-2-基)-C-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基胺(250mg，0.72mmol)溶解于4.0mL的CH2Cl2中并加入DIPEA(139.8mg，1.08mmol)和DMAP(8.8mg，0.07mmol)。将反应冷却到0℃并向均匀的反应混合物加入乙酰氯(68mg，0.87mmol)。在3小时后，反应完成。加入水并将有机层用NaHCO3饱和水溶液(1次)、H2O和盐水洗涤。将有机层合并，用于燥硫酸钠，过滤并真空浓缩。粗的产物用硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，10g柱体，用2％MeOH：CH2Cl2洗脱]，得到深色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(s，3H)，6.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.26-7.23(m，4H)，7.70-7.92(m，4H)，8.09-8.11(m，2H)，8.17(d，1H，J＝8.60Hz)，8.37(d，1H，J＝2.40Hz)，8.57(d，1H，J＝2.49Hz)；MS(ES+)：430.84(M+1)，432.83(M+3)，433.92(M+4).
实施例10：3-异丙基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
使用与用于实施例9所述相同的方法制备3-异丙基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，不同之处在于使用异丁酰氯代替乙酰氯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，H，J＝7.04Hz)，2.47-2.53(m，1H)，6.80(d，1H，J＝7.83Hz)，7.26-7.23(m，4H)，7.70-7.92(m，4H)，8.09-8.11(m，2H)，8.17(d，1H，J＝8.60Hz)，8.37(d，1H，J＝2.50Hz)，8.57(d，1H，J＝2.49Hz)；MS(ES+)：486.91(M+1)，488.86(M+3)，489.94(M+4).
实施例11：1-(6-氯-2-苯基-喹啉-7-基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004102
本文中的1-(6-氯2-苯基-喹啉-7-基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的及其中间体根据对于实施例1所述的方法制备，不同之处在于使用6-氯-2-苯基-喹啉-7-甲醛代替2-苯基-喹啉-7-甲醛：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.02-2.24(m，2H)，2.48-2.70(m，4H)，3.87(quintet，1H，J＝8.6Hz)，4.80(brs，2H)，7.09(d，1H，J＝5.2Hz)，7.19(d，1H，J＝4.8Hz)，7.46-7.56(m，3H)，7.98(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(s，1H)，8.16-8.22(m，3H)，8.35(s，1H)；MS(ES+)：426.0/427.9(M/M+2).
6-氯-7-(8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基-喹啉
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.01-2.22(m，2H)，2.48-2.70(m，4H)，3.91(quntet，1H，J＝8.6Hz)，7.36(d，1H，J＝4.8Hz)，7.45-7.58(m，4H)，7.93-7.97(m，2H)，8.15-8.22(m，3H)，8.33(s，1H)；MS(ES+)：444.9/446.9(M/M+2).
环丁烷羧酸[(6-氯-2-苯基-喹啉-7-基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺
Figure A20058001798004112
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.85-1.98(m，2H)，2.15-2.38(m，4H)，3.13(quintet，1H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46-7.53(m，3H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.93(s，1H)，8.06-8.08(m，2H)，8.15(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz)，8.58(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES+)：462.8/464.8(M/M+2.
C-(6-氯-2-苯基-喹啉-7-基)-C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺
1H NMT(CDCl3，400MHz)δ6.11(s，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.80(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.8Hz)，7.91(s，1H)，8.06-8.09(m，2H)，8.15(d，1H，J＝8.8Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)，8.60(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES+)：380.9/383.0(M/M+2).
2-[(6-氯-2-苯基-喹啉-7-基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20058001798004122
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36(s，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.76-7.78(m，2H)，7.82-7.94(m，5H)，8.05-8.07(m，2H)，8.18(d，1H，J＝5.6Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，8.55(d，1H，J＝2.0Hz)；MS(ES)：510.8/512.7(M/M+2).
(6-氯-2-苯基-喹啉-7-基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲醇
Figure A20058001798004123
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.67(d，1H，J＝7.2Hz)，6.64(d，1H，J＝7.2Hz)，7.46-7.53(m，3H)，7.70(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.95(s，1H)，8.05-8.07(m，2H)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，8.47(d，1H，J＝2.4Hz)，8.65(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：381.9/383.9(M/M+2).
6-氯-2-基-喹啉-7-甲醛
Figure A20058001798004131
将6-氯-7-甲基-2-苯基喹啉(753.3mg，2.969mmol)、AIBN(48.8mg，0.1eq.)和NBS(898.4mg，1.7eq.)的CC14(45ml)溶液在N2下在80℃加热8小时。在该时间后，将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于EtOAc(60ml)中，连续地用H2O(30mL)、饱和NaS2O3(30mL)、H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤。然后将有机提取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于DMSO(105mL)中，然后加入NaHCO3(2495mg，10eq.)。反应混合物在90℃搅拌3小时。加入水(140mL)并将混合物用EtOAc提取(3×200mL)。合并的有机提取液用H2O(4×60mL)和盐水(60mL)洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物从CHCl3/己烷(20∶80，10mL)结晶，得到6-氯-2-苯基喹啉-7-甲醛，为浅黄色固体；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51-7.58(m，3H)，7.93(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，8.18-8.20(m，3H)，8.75(s，1H)，10.63(s，1H)；MS(ES+)：268.1/270.0(M/M+2).
6-氯-7-甲基-2-苯基-喹啉
在氮气下在5分钟内向在冰/水浴中冷却的6-氯-7-甲基喹啉(1000mg，5.644mmol)的THF(5mL)溶液滴加PhLi(1.9M，在THF中，2.971mL)。在0℃搅拌15分钟后，除去冰/水浴并将反应混合物在室温下搅拌。在4小时后，加入MeOH(5mL)加入以淬灭反应并将反应混合物在室温下搅拌过夜。其后，将混合物倾倒在水(20mL)中并用EtOAc(3×30mL)提取。有机提取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于乙腈(30mL)中，加入DDQ(1282mg)并将溶液在N2下在室温下搅拌24小时。其后，将反应混合物倾倒在NaOH水溶液(3N，50mL)中并用EtOAc提取(2×75mL)。提取液用NaOH水溶液(3N，2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.60(s，3H)，7.47-7.55(m，3H)，7.83-7.86(m，2H)，8.04(s，1H)，8.10-8.16(m，3H)；MS(ES)：254.1/256.1(M/M+2).
实施例12：3-叔丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
气态的NH3压缩到冷却(-78℃)的在压力管中的7-(3-叔丁基-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹啉(92.5mg，0.224mmol)的NH3/i-PrOH(2M，5mL)溶液直到体积加倍。将管密封并加热到110℃，维持21小时。在真空中除去过量的NH3和i-PrOH之后，将残余物悬浮在CH2Cl2和水之间，分液，并将水层用CH2Cl2提取(3×15mL)。合并的有机层用盐水(3×25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶上的色谱法纯化[Jones Flashmaster，5g/25mL柱体，用MeOH(7N NH3)：CH2Cl2 1％→2％洗脱]，得到标题化合物，为细粒的黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(s，9H)，5.18(s，-NH2)7.08(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.90-7.97(m，3H)，8.17-8.22(m，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42-8.44(m，1H)；MS(ES+)：m/z 394.1(25)[MH+]；HPLC：tR＝2.5min(OpenLynx，polar_5min).
7-(3-叔丁基-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹啉
Figure A20058001798004142
向冷却到0℃的N-[(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基喹啉-7-基)-甲基]-2，2-二甲基丙酰胺(264mg，0.612mmol)的THF(3mL)溶液加入KOtBu(800μL，1M，0.796mmol)，除去冷却浴，并将反应混合物在N2下在环境温度下搅拌30分钟。真空除去THF，向残余物加入POCl3(25mL，42g，0.273mol)并将反应混合物在N2下在70℃涡流5天。将POCl3蒸发(在高真空下最少2小时)，加入冷却的NH3/i-PrOH(2M，10mL)溶液，将悬浮液过滤并将固体用i-PrOH洗涤数次。将滤液浓缩，用CH2Cl2提取(3×30mL)，用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质溶解于CH2Cl2中，吸附在Hydromatrix上并通过硅胶上的色谱法纯化[Jones Flashmaster，5g/25mL柱体，用EtOAc：CH2Cl2 2％-→-5％洗脱]，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(s，9H)，7.33(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.87-7.94(m，4H)，8.17-8.22(m，2H)，8.24-8.30(m，1H)，8.51(s，1H)；MS(ES+)：m/z412.9/414.9(100/38)[MH+]；HPLC：tR＝4.3min(OpenLynx，polar_5min).
N-[(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基喹啉-7-基)-甲基]-2，2-二甲基丙酰胺
Figure A20058001798004151
在N2气氛下向冷却到0℃的C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-(2-苯基喹啉-7-基)-甲基胺(231.4mg，0.6672mmol)、DMAP(4mg，0.033mmol)和(i-Pr)2EtN(174μL，129mg，1mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液加入新戊酰氯(90μL，89mg，0.734mmol)，除去冷却浴并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应用H2O淬灭并用CH2Cl2提取(3×20mL)。合并的CH2Cl2层用(分别为1×30mL的)0.25M柠檬酸(pH 2-3)、H2O、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。样品通过过滤通过硅胶短柱纯化，用EtOAc∶CH2Cl2 10∶1→5∶1(300mL)洗脱。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为黄色的固体，包含约10％的双乙酰基化物质；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.23(s，9H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.60(d，br，J＝7.6Hz，-NH)，7.72-7.77(m，1H)，7.81-7.89(m，2H)，7.90(s，1H)，8.07-8.14(m，2H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 430.9/432.9(100/37)[MH+]；HPLC：tR＝3.5min(OpenLynx，polar_5min).
实施例13：3-环丁基-1-(2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
向冷(冰/水)的3-环丁基-1-喹啉-7-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(52.7mg，0.167mmol)的THF(5mL)溶液中加入2-噻吩基锂(1M，在THF中，0.6mL，0.6mmol)，然后除去冷却浴并将溶液在环境温度下搅拌过夜。在1天和2天之后，加入更多的2-噻吩基锂(0.2mL，0.2mmol)，并且继续搅拌。通过加入水和饱和NH4Cl溶液将反应淬灭，混合物用CH2Cl2(3×20mL)提取，将合并的有机提取液用盐水洗涤并用干燥MgSO4。将空气鼓泡到溶液中，维持8小时。将粗物质吸附在Hydromatrix上并在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，5g/25mL柱体，用CH2Cl2(1-6)→含1％MeOH的CH2Cl2(7-21)→含2％MeOH的CH2Cl2(22-43)洗脱]，得到黄色薄膜。其通过制备性TLC(20×20cm硅胶板，500μM厚度，用含3％MeOH的CH2Cl2洗脱四次)进一步纯化，得到标题化合物，为黄色的固体；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.01-2.12(m，1H)，2.13-2.27(m，1H)，2.47-2.58(m，2H)，2.62-2.73(m，2H)，3.85(quint，J＝8.0Hz，1H)，5.40(brs，2H)，7.08(brd，J＝4.8Hz，1H)，7.14(d，J＝4.8Hz，1H)，7.17(dd；J＝3.6，5.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.91(m，2H)，8.28(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.34(d，J＝0.8Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 398.0(60)[MH+].
3-环丁基-1-喹啉-7-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
将气态的NH3压缩到在压力管中的冷(干冰/丙酮)的7-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基-喹啉(203.2mg，0.607mmol)在2MNH3/i-PrOH(6mL)中的溶液中直到体积加倍，然后将管密封并加热到110℃(浴温)，维持19小时。将氨蒸发，将粗物质吸附在Hydromatrix上并在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，10g/70mL柱体，用CH2Cl21∶1(1-6)→含2％MeOH的CH2Cl2(7-27)→含4％MeOH的CH2Cl2(28-37)→含5％MeOH的CH2Cl2(38-53)→含7％MeOH的CH2Cl2(54-67)洗脱]，得到标题化合物，为黄色的固体，＞98％纯(HPLC)，mp.94-96℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.00-2.10(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，2.47-2.57(m，2H)，2.61-2.73(m，2H)，3.85(quint，J＝8.4Hz，1H)，5.23(brs，2H)，7.10(d，J＝4.4Hz，1H)，7.16(d，J＝4.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.2，8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.95-9.00(m，1H)；MS(ES+)：m/z316.2(30)[MH+].
7-(8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-喹啉
Figure A20058001798004172
将POCl3(8mL，13g，87mmol)和环丁烷羧酸[(3-氯吡嗪-2-基)-喹啉-7-基甲基]-酰胺(566mg，1.60mmol)的混合物加热到55℃，维持21.5小时，加热到70℃，维持6小时。将POCl3蒸发，加入冷却的含NH3的i-PrOH(2M，10mL)溶液，将悬浮液过滤，并将固体用i-PrOH洗涤。将包含在合并的滤液和洗液中的粗物质吸附在Hydromatrix上并在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，20g/70mL柱体，用己烷∶EtOAc1∶1(1-13)→1∶3(14-38)洗脱]，得到标题化合物，为黄色泡沫状物；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.14(m，1H)，2.16-2.28(m，1H)，2.50-2.60(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，3.89(quint，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝4.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.2，8.2HHz，1H)，7.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.98(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)；MS(ES+)：m/z335.1/337.1(100/44)[MH+].
环丁烷羧酸[(3-氯-吡嗪-2-基)-喹啉-7-基-甲基]-酰胺
Figure A20058001798004181
向用冰/水冷却的NEt(iPr)2(520μL，386mg，2.99mmol)、DMAP(12mg，0.098mmol)和C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-喹啉-7-基甲基胺(其中Q1＝喹啉-7-基的式IV的化合物)(608mg，1.97mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液加入环丁烷羰基氯(250μL，260mg，2.19mmol)，然后除去冷却浴并将反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时。加入水，分液，水层用CH2Cl2提取(3×20mL)。合并的CH2Cl2层用稀HCl(pH～2)、水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤并用干燥MgSO4。粗物质在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，20g/70mL柱体，用己烷∶EtOAc 1∶1(1-21)→1∶3(22-44)→EtOAc(45-56)洗脱]，得到标题化合物，为橙色的泡沫状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.81-1.91(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)，2.11-2.23(m，2H)，2.23-2.35(m，2H)，3.12(quint，J＝8.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.87(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 353.1/355.0(100/39)[MH+].
C-(3-氯-吡嗪-2-基)-C-喹啉-7-基-甲基胺
将2-[(3-氯吡嗪-2-基)-喹啉-7-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(789mg，1.97mmol)和无水肼(63μL，64mg，2.0mmol)在EtOH(4mL)/CH2Cl2(2mL)中的溶液在环境温度下搅拌1天。加入更多的肼(93μL，95mg，3.0mmol)，并继续搅拌2天。将形成的固体(邻苯二甲酰肼)滤掉并用EtOH洗涤，将合并的滤液和洗液干燥，得到红色的粘性固体。将这个固体悬浮在CH2Cl2中并过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物，为橙色的胶状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.4(brs，2H)，5.79(s，1H)，7.39(dd，J＝4.2，8.2Hz，1H)，7.64dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝0.8Hz，1H)，8.13(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.59(d，J＝2.4Hz，1H)，8.90(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 271.0/273.0(30/10)[NH+]，254.1/256.1(30/10)[MH+-NH3].
2-[(3-氯-吡嗪-2-基)-喹啉-7-基-甲基]-异吲哚-1，3-二酮
向用冰/水冷却的(3-氯吡嗪-2-基)-喹啉-7-基甲醇(600mg，2.21mmol)、邻苯二甲酰亚胺(356mg，2.42mmol)和PS-PPh3(加载2.12mmol/g，1.56g，3.31mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液加入DIAD(480μL，493mg，2.44mmol)，然后除去冷却浴并将烧瓶在环境温度下涡流21.5小时。加入更多的PS-PPh3(520mg，1.10mmol)和DIAD(160μL，164mg，0.81mmol)，并继续涡流6.5小时。将树脂过滤并用THF和CH2Cl2洗涤。粗物质在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，20g/70mL柱体，用己烷∶EtOAc 3∶1(1-14)→2∶1(15-29)→1∶1(30-65)→1∶2(66-80)洗脱]，得到标题化合物，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.12(s，1H)，7.41(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.81-7.89(m，3H)，8.01(d，J＝0.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，8.90(dd，J＝1.6，4.2Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 401.0/402.9(100/38)[MH+].
(3-氯吡嗪-2-基)-喹啉-7-基甲醇
向用CO2(固体)/丙酮冷却的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.64mL，0.54g，3.8mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.6mL，4.0mmol)。将冷却浴更换为冰/水浴，维持15分钟，然后将溶液再冷却到-78℃。在10分钟后，加入2-氯吡嗪(0.29mL，0.37g，3.2mmol)。30分钟后通过套管将用CO2(固体)/丙酮冷却的喹啉-7-甲醛(500mg，3.18mmol)在无水THF(5mL)中的溶液转移到锂代氯吡嗪溶液中，并将混合物在-78℃搅拌2.5小时和在0℃搅拌0.5小时。通过加入HCl(2mL的2M水溶液)随后加入NH4Cl水溶液将反应淬灭。混合物用EtOAc提取(4×30mL)，将合并的EtOAc提取液用水和盐水洗涤用MgSO4干燥。粗物质在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，20g/.70mL柱体，用己烷∶EtOAc2∶1(1-21)→1∶1(22-32)→1∶4(33-62)→EtOAc(63-66)洗脱]，得到标题化合物，为橙色的泡沫状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝0.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.91(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z 272.1/274.1(100/38)[MH+].
实施例14：顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧 酸酰胺
向在Parr容器中的在-70℃下的顺式-3-(8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁烷羧酸甲酯(153mg，0.32mmol)在异丙醇(15mL)中的悬浮液鼓泡氨持续2分钟。将容器密封并将温度提高到110℃并使反应搅拌20小时。然后将反应混合物在干冰浴中冷却并转移到圆底烧瓶中，真空浓缩。粗的产物通过MDP纯化，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.54-2.59(m，4H)3.04-3.12(m，1H)3.84-3.92(m，1H)6.23(bs，1H)6.82(bs，1H)7.10(d，J＝4.8Hz，1H)7.52-7.59(m，4H)7.94(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)8.10(d，J＝8.4Hz，1H)8.18(d，J＝9.2Hz，1H)8.24-8.25(m，1H)8.30-8.32(m，2H)8.51(d，J＝8Hz，1H).
顺式-3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸甲酯和反式-3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸甲酯
向3-(8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁烷甲醛(3.274g，粗品，7.43mmol)的MeOH(125mL)溶液加入NIS(10g，44.55mmol)和碳酸钾(6.2g，44.55mmol)。反应烧瓶用铝箔包裹并将反应在室温下在黑暗中搅拌20小时。然后将混合物用水(100mL)淬灭，用DCM稀释，随后用硫代硫酸钠、盐水洗涤，并且真空浓缩。产物通过硅胶色谱法(1∶1 EtOAc∶Hex)纯化，得到分别的顺式和反式产物，为黄色的固体。
反式-3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸甲酯
Figure A20058001798004221
MS(ES+)：m/z 469.2(100)[MH+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76-2.84(m，2H)2.94-3.01(m，2H)3.27-3.40(m，1H)3.72(s，3H)3.79-3.87(m，1H)7.38(d，J＝5.2Hz，1H)7.45-7.49(m，1H)7.52-7.56(m，2H)7.63(d，J＝4.8Hz，1H)7.89-7.93(m，3H)8.18-8.20(m，2H)8.27(d，J＝8.0Hz，1H)8.51(s，1H).
顺式-3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸甲酯
MS(ES+)：m/z 469.2(100)[MH+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.81-2.86(m，2H)2.92-2.99(m，2H)3.33-3.41(m，1H)3.77(s，3H)4.04-4.10(m，1H)7.38(d，J＝5.2Hz，1H)7.45-7.49(m，1H)7.52-7.56(m，2H)7.63(d，J＝4.8Hz，1H)7.89-7.93(m，3H)8.18-8.20(m，2H)8.27(d，J＝8.0Hz，1H)8.51(s，1H).
3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷甲醛
Figure A20058001798004223
在-72℃下向草酰氯(1.87mL，21.4mmol)的无水DCM(17.3mL)溶液中加入DMSO(3.1mL，42.9mmol)的DCM(8.58mL)溶液。将反应搅拌30分钟，然后在相同的温度下加入含[3-(8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇(1.9g，4.29mmol)的DCM(20mL)。在30分钟之后，反应用三乙胺(15mL，107.2mmol)淬灭并且缓慢回温到室温。混合物用DCM(50mL)稀释，用水、NaHCO3(饱和的)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到异构体的混合物；MS(ES+)：m/z 441.1(80)[MH+]。
实施例15：反式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸酰胺
Figure A20058001798004231
这个化合物使用与用于实施例14所述相同的方法制备，不同之处在于使用反式-3-(8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁烷羧酸甲酯代替顺式-3-(8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁烷羧酸甲酯；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.53-2.70(m，4H)3.16-3.20(m，1H)3.90-3.97(m，1H)6.24(bs，2H)6.84(bs，1H)7.09(d，J＝5.1Hz，1H)7.31(bs，1H)7.45(d，J＝4.0Hz，1H)7.50-7.60(m，3H)7.96(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)8.11(d，J＝8.3Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.28(s，1H)8.30-8.33(m，2H)8.52(d，J＝9.1Hz，1H).
实施例16：顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸
Figure A20058001798004241
这个化合物使用与用于合成顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸酰胺所述相同的方法制备，不同之处在于反应以短时间间隔监控，以减少酰胺形成。反应产生酯和酰胺(2∶1)的混合物，将其用含NaOH(0.15mL)的THF(0.95mL)和MeOH(1mL)处理。将反应在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，用DCM稀释并用水洗涤。产物通过MDP纯化，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62-2.67(m，5H)3.16(s，1H)3.90-3.91(m，1H)6.21(s，1H)7.10(d，J＝5.2Hz，1H)7.50-7.59(m，4H)7.93(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)8.10(d，J＝8.4Hz，1H)8.18(d，J＝8.8Hz，1H)8.25(s，1H)8.30-8.33(m，2H)8.51(d，J＝8.4Hz，1H).
实施例17：1-(2-苯基-喹啉-7-基)-3-哌啶-4-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004242
将4-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-哌啶-1-羧酸苄酯(1.6g，2.8mmol)悬浮在在300mL Parr容器中并且冷却到-78℃的含2M NH3的异丙醇溶液(200mL)中。向溶液中鼓泡氨气6分钟，然后将容器密封并且加热到115℃，维持24小时。将溶液冷却到室温并转移到圆底烧瓶中。加入Hydromatrix，将混合物真空浓缩并将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(Jones Flashmaster，25g/150mL柱体，用含5％7N NH3的甲醇/CH2Cl2洗脱)，得到4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-哌啶-1-羧酸苄酯和1-(2-苯基喹啉-7-基)-3-哌啶-4-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的混合物，为黄色的固体。将混合物溶解于37％HCl(45.0mL)中并加热到60℃，维持2分钟。冷却到室温，用水稀释溶液并用乙醚(2次)和CH2Cl2(1次)洗涤。向水溶液加入5N NaOH直到碱性并过滤，得到1-(2-苯基喹啉-7-基)-3-哌啶-4-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，为黄色的固体，将其通过硅胶色谱法纯化(Jones Flashmaster，2g/12mL柱体，用含5％7N NH3的甲醇/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.72-1.88(m，4H)，2.65-2.71(m，2H)，3.05(d，2H，J＝12.0Hz)，3.22-3.33(m，2H)，6.21(bs，2H)，7.09(d，1H，J＝4.8Hz)，7.50-7.59(m，3H)，7.70(d，1H，J＝5.2Hz)，7.92(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，8.09(d，1H，J＝8.0Hz，8.17(d，1H，J＝8.8Hz)，8.24(bs，1H)，8.31(dd，2H，J＝8.8，1.6Hz)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz)；MS(ES+)：m/z 421(10)[MH+]；HPLC：tR＝1.7min(OpenLynx，polar_5min).
4-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-哌啶-1-羧酸苄酯
Figure A20058001798004251
在装备有冷凝器的圆底烧瓶中将4-{[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-羧酸苄酯(2.1g，3.6mmol)溶解于CH3CN(126.0mL)和DMF(0.4mL)中。向反应加入POCl3(1.7mL，17.9mmol)并在55℃下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，再溶解于DCM，冷却到0℃，并加入含2M NH3的异丙醇到碱性pH。加入Hydromatrix，并将混合物真空浓缩，将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(JonesFlashmaster，20g/70mL柱体，用100％CH2Cl2到2％CH3CN/CH2Cl2洗脱)，得到4-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-哌啶-1-羧酸苄酯，为黄色的固体；MS(ES+)：m/z 574(100)[MH+]；HPLC：tR＝4.2min(OpenLynx，polar_5min)。
4-{[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-羧酸苄酯
Figure A20058001798004261
在N2气氛下向在圆底烧瓶中的(111.0mL)C-(3-氯-吡嗪-2-基)-C-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基胺(1.9g，5.5mmol)和PS-DIPEA(2.8g，11.1mmol)的CH2Cl2溶液加入4-氯羰基-哌啶-1-羧酸苄酯(1.4g，5.0mmol)并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(Jones Flashmaster，20g/70mL柱体，用100％CH2Cl2到10％CH3CN/CH2Cl2洗脱)，得到4-{[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-羧酸苄酯，为浅黄色固体：MS(ES+)：m/z 592/594(100/50)[MH+]；HPLC：tR＝3.7min(OpenLynx，polar_5min)。
实施例18：1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-基}乙酮
Figure A20058001798004262
将1-(2-苯基-喹啉-7-基)-3-哌啶-4-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺-三HCl盐(59.0mg，0.1mmol)溶解于三乙胺(1.0mL)和DMF(0.5mL)中。加入乙酸酐(12.0μL，0.1mmol)并将反应搅拌1小时。将反应真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化(Jones Flashmaster，2g/12mL柱体，用含2％7N NH3的甲醇/CH2Cl2洗脱)。样品使用MDPS进一步纯化，得到1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-基}乙酮，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.95(ddd，1H，J＝22.4，11.2，4.0Hz)，2.03-2.23(m，6H)，2.90(ddd，1H，J＝13.6，13.6，2.8Hz)，3.19-3.32(m，2H)，4.01(bd，1H，J＝13.6Hz)，4.64(bd，1H，J＝13.2Hz)，5.44(bs，2H)，7.11(d，1H，J＝4.8Hz)，7.24(d，1H，J＝5.6Hz)，7.46(ddd，1H，J＝6.0，2.4，0.8Hz)，7.50-7.54(m，2H)，7.86-7.94(m，3H)，8.16(ddd，2H，J＝7.2，3.6，1.6Hz)，8.24(d，1H，J＝8.4Hz)，8.38(s，1H)；MS(ES+)：m/z 463(10)[MH+]；HPLC：tR＝2.1min(OpenLynx，polar_5min).
实施例19：4-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基哌啶-1-羧酰胺
Figure A20058001798004271
使用与1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-基}乙酮同样的方法合成4-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基哌啶-1-羧酰胺，不同之处在于异氰酸乙酯使用代替乙酸酐；黄色粉末；MS(ES+)：m/z 492.10(70)[MH+].493.11(45)[MH+2]，211.41(100)[MH-280]；HPLC：tR＝2.08min(polar-5min/openlynx)。
实施例20：3-{1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基}-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
Figure A20058001798004281
向3-哌啶-4-基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺的CH2Cl2(2mL)溶液加入氯乙酰氯(73mg，0.64mmol，51μL)和PS-DIEA(384mg，1.43mmol)。将反应在室温下摇动1小时。将反应混合物吸附在硅胶上并通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，25g/150mL柱体，用100％CH2Cl2到含5％7N[NH3/CH3OH]/CH2Cl2洗脱]，得到期望的氯酮中间体，将其转移到玻璃的压力反应容器并且溶解于含2M二甲基胺的THF溶液(9mL)。将反应在80℃加热18小时。将反应吸附在硅胶上并纯化[Jones Flashmaster，10g/70mL柱体，用100％CH2Cl2到含5％7N[NH3/CH3OH]/CH2Cl2洗脱]，得到期望的产物。产物通过与含10％DMSO的1∶1 THF/CH3OH研磨进一步纯化，得到期望的产物，为浅黄色的粉末；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.42(dd，J＝1.0，1.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(m，2H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，5.30(brd，J＝4.0Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.30(m，1H)，3.76(m，2H)，3.33-3.22(m，4H)，2.97(m，1H)，2.38(s，6H)，2.30-1.90(m，5H)，1.86(m，1H)；MS(ES+)：m/z 56.12(20)[MH+]，507.09(10)[MH+2]，421.13(50)[M-85]，253.85(100)[MH-252]；HPLC tR＝1.73min(piolar-5min/openlynx).
实施例21：(4-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯)
将4-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯(1.50g，2.55mmol)溶解于在Parr高压容器中的无水2-丙醇(70.0mL，916mmol)中。将溶液冷却到-78℃并且将氨鼓泡到溶液中，持续4分钟。将高压容器密封，搅拌并加热到110℃，维持3天。将溶剂真空蒸发。残余物通过25g Jones硅胶纯化(用5％MeOH/EtOAc洗脱)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.41(1H，d，J＝8.4)，8.30(1H，d，J＝8.64Hz)，8.21(2H，dd，J＝1.58Hz，J＝1.18)，8.00(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝1.74，J＝1.74)，7.54(3H，m)，7.37(5H，s)，7.24(1H，d，J＝5.54)，7.00(1H，d，J＝5.53)，5.13(2H，s)，4.23(2H，m)，2.96(2H，d，J＝7.08)，2.82(2H，m)，2.04(1H，m)，1.80(2H，m)，1.31(2H，m)；MS(ES+)：m/z 569.17/570.16(100/65)[MH+]；HPLC：tR＝2.56min(OpenLynx，polar_5min).
(4-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯)
Figure A20058001798004292
向4-({[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-1-羧酸苄酯的无水乙腈(165mL)溶液加入POCl3(2.03mL，21.84mmol)和DMF(2.15mL)并在N2条件下加热到55℃。在2小时之后，LC/MS和TLC分析显示反应完成。将反应混合物真空浓缩，用CH2Cl2稀释并用含2N(7N NH3)的2-丙醇淬灭到pH 9。真空除去2-丙醇。粗的产物通过硅胶急骤色谱法纯化(用40％EtOAc/己烷装载，并且用50％EtOAc/己烷→80％EtOAc/己烷运行)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm 8.53(1H，d，J＝8.52)，8.45(1H，d，J＝5.00)，8.31(3H，m)，8.21(1H，d，J＝8.66)，8.08(1H，d，J＝8.47)，7.56(3H，m)，7.49(1H，d，J＝5.00)，7.34(5H，m)，5.07(2H，s)，4.02(2H，d，J＝12.8)，3.32(2H，s)，3.11(2H，d，J＝6.92)，2.82(1H，m)，2.13(1H，m)，1.73(2H，d，J＝12.26)，1.21(2H，m)；MS(ES+)：m/z589.97(5)[MH+]；HPLC：tR＝3.72min(OpenLynx，polar_5min).
(4-({[(3-氯-吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-1-羧酸苄酯)
Figure A20058001798004301
(3-氯吡嗪-2-基)(2-苯基喹啉-7-基)-甲胺(120.00mg，0.35mmol)、EDC(100.64mg，0.53mmol)和HOBt(47.29mg，0.35mmol)悬浮在CH2Cl2(2mL)中并且加入DIEA(122.00μL，0.70mmol)，随后加入1-N-CbZ-4-哌啶乙酸(127.56mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。有机层用干燥Na2SO4并且真空浓缩。粗的产物通过10g Jones硅胶纯化(用51％EtOAc/己烷润湿，干法装载在硅胶上，并用60％EtOAs/己烷→70％EtOAc/己烷运行)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.56(1H，d，J＝2.47)，8.39(1H，d，J＝2.50)，8.23(1H，d，J＝4.77)，8.11(2H，d，J＝7.06)，7.85(3H，dd，J＝8.60，J＝8.38)，7.74(1H，s)，7.50(3H，m)，7.32(6H，m)，6.78(1H，d，J＝7.76)，5.10(2H，s)，4.11(2H，m)，2.75(2H，m)，2.21(2H，d，J＝7.00)，2.01(1H，m)，1.67(2H，m)，1.15(2H，d，J＝8.921)；MS(ES+)：m/z605.96/606.98/608.93(100/40/15)[MH+]；HPLC：tR＝3.33min.(OpenLynx，nonpolar_5min.).
实施例22：(1-(2-苯基-喹啉-7-基)-3-哌啶-4-基甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺)
将4-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯(1.94g，3.41mmol)与37％HCl(90.00mL，3.96mol)混和加热到60℃并继续搅拌5分钟，然后将其冷却到室温，用乙醚洗涤(2×90mL)，然后用CH2Cl2洗涤(2×90mL)。水层逐渐用5N NaOH碱化并用CH2Cl2提取(3×50mL)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗的产物通过25gjones硅胶纯化(用含10％(7N NH3)的MeOH/EtOAc洗脱)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，METHANOL-d)δ8.38(1H，d，J＝8.68)，8.24(1H，d，J＝0.74Hz)，8.08(2H，dd，J＝1.55Hz，J＝1.19)，8.00(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝1.68，J＝1.70)，7.51(1H，d，J＝5.14)，7.44(3H，m)，6.99(1H，d，J＝5.10)，2.99(2H，d，J＝12.60)，2.94(2H，d，J＝7.20)，2.55(2H，t)，2.01(1H，m)，1.66(2H，d，J＝12.72)，1.29(2H，m)；MS(ES+)：m/z 435.12/436.10(15/5)[MH+]；HPLC：tR＝1.71min(OpenLynx，polar_5min).
实施例23：(3-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺)
将含乙醛(6.76mg，0.15mmol)的二氯乙烷(5mL，2equiv)加入到1-(2-苯基-喹啉-7-基)-3-哌啶-4-基甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(100.00mg，0.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(65.0mg，306.8mmol)中。反应混合物在室温下搅拌过夜。粗的产物通过5g Jones硅胶纯化(用硅胶干法装载，用100％CH2Cl2润湿，用100％CH2Cl2→含3％(7N NH3)的MeOH/CH2Cl2→含6％(7N NH3)的MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到期望的产物。1H NMR(400MHz，METHANOL-d)δ8.38(1H，d，J＝8.66)，8.25(1H，s)，8.08(2H，dd，J＝1.64Hz，J＝1.08)，8.00(2H，m)，7.79(1H，dd，J＝2.06，J＝1.70)，7.51(1H，d，J＝5.15)，7.44(3H，m)，7.00(1H，d，J＝5.12)，3.06(2H，d，J＝10.88)，2.97(2H，d，J＝7.08)，2.54(2H，d，J＝5.80)，2.18(2H，m)，1.98(1H，m)，1.75(2H，d，J＝13.12)，1.43(2H，m)，1.07(3H，t)；MS(ES+)：m/z 435.12/436.10(15/5)[MH+]；HPLC：tR＝1.71min(OpenLynx，polar_5min).
实施例24：(1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-基}-乙酮)
Figure A20058001798004321
将在干燥的10mL圆底烧瓶中的1-(2-苯基-喹啉-7-基)-3-哌啶-4-基甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(100.00mg，0.23mmol)溶解于1.7mL的二氯甲烷中并加入PS-DIEA(117.95mg，0.46mmol)。一次性加入乙酸酐(Ac2O)(11μL，0.51equiv)。在15分钟之后，加入另一份5.5μL的Ac2O(0.25equiv)。再过15分钟之后，加入另一份2.64μL的Ac2O(0.12equiv)。再过15分钟之后，加入另一份11μL的Ac2O(0.51equiv)。将反应过滤通过烧结漏斗，并将树脂用二氯甲烷漂洗多次。粗的产物通过硅胶急骤色谱法纯化(用100％EtOAc润湿，用含5％(7N NH3)的MeOH/EtOAc洗脱)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.41(1H，d，J＝1.68)，8.28(1H，d，J＝8.20)，8.19(2H，dd，J＝1.51Hz，J＝1.18)，7.93(3H，m)，7.53(3H，m)，7.23(1H，d，J＝5.10)，7.12(1H，d，J＝5.76)，5.55(2H，m)，4.67(1H，d，J＝13.28)，3.83(1H，d，J＝12.25)，3.06(1H，m)，2.96(2H，m)，2.56(1H，m)，2.27(1H，m)，2.10(3H，s)，1.85(2H，t)，1.31(2H，m)；MS(ES+)：m/z 477.11/478.08(40/20)[MH+]；HPLC：tR＝2.11min(OpenLynx，polar_5min).
实施例25：(1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲氧基-乙酮)
将在干燥的15mL圆底烧瓶中的1-(2-苯基-喹啉-7-基)-3-哌啶-4-基甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(110.00mg，0.25mmol)溶解于2.00mL的CH2Cl2中并加入PS-DIEA(150mg，0.46mmol)。一次性加入甲氧基乙酰基(10μL，0.44equiv)。在10分钟之后，加入另一个10μL的甲氧基乙酰基(0.44equiv)。在另一个10分钟之后，加入另一个5μL的甲氧基乙酰基(0.22equiv)。将反应过滤通过烧结漏斗，并将树脂用CH2Cl2漂洗多次。粗的产物通过5g Jones硅胶纯化(用100％乙酸乙酯润湿，用含5％(7N NH3)的MeOH/EtOAc洗脱)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.41(1H，d，J＝0.80)，8.35(1H，d，4J＝43.15)，8.23(2H，m)，7.97(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.47，1.73)，7.53(3H，m)，7.23(1H，d，J＝5.19)，7.11(1H，d，J＝5.20)，5.77(2H，m)，4.64(1H，d，J＝13.8)，3.90(1H，d，15.80)，3.49(2H，s)，3.50(3H，s)，3.04(1H，d，J＝13.08)，2.97(2H，dd，J＝2.44，J＝2.72)，2.62(1H，t)，2.29(1H，m)，1.97(2H，d，J＝65.04)，1.37(2H，m)；MS(ES+)：m/z 507.08/508.09(50/30)[MH+]；HPLC：tR＝2.07min(OpenLynx，polar_5min).
实施例26：(3-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基甲基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺)
将在干燥的15mL圆底烧瓶中的1-(2-苯基喹啉-7-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-咪唑并-[1，5-a]-吡嗪-8-胺(110.00mg，0.25mmol)溶解于2.00mL的CH2Cl2中并加入PS-DIEA(150.00mg，0.46mmol)。一次性加入甲烷磺酰氯(10μL，0.47equiv)。在10分钟之后，加入另一个5μL的甲烷磺酰氯(0.24equiv)。在另一个10分钟之后，加入另一个2.1μL的甲烷磺酰氯(0.1equiv)。将反应过滤通过烧结漏斗，并将树脂用CH2Cl2漂洗多次。粗的产物通过5g Jones硅胶纯化(用100％CH2Cl2润湿，用硅胶干法装载，用含2％(7NNH3)的MeOH/CH2Cl2→含5％(7NNH3)的MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.41(1H，d，J＝0.85)，8.29(1H，d，J＝8.86)，8.20(2H，dd，J＝1.51，J＝1.12)，7.97(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝1.72，J＝1.72)，7.53(4H，m)，7.24(1H，d，J＝5.26)，7.08(1H，d，J＝6.75)，3.85(2H，d，J＝11.88)，2.98(2H，d，J＝7.08)，2.68(2H，t)，2.20(1H，m)，1.94(2H，d，J＝10.92)，1.50(2H，m)；MS(ES+)：m/z513.02/514.03(80/70)[MH+]；HPLC：tR＝2.17min(OpenLynx，polar_5min).
实施例27：(1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-基}-2-氯-乙酮)
将在干燥的15mL圆底烧瓶中的1-(2-苯基喹啉-7-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-咪唑并[1，5-a]-吡嗪-8-胺(110.00mg，0.25mmol)溶解于2.00mL的二氯甲烷并加入PS-DIEA(150mg，0.46mmol)。一次性加入氯乙酰氯(10μL，0.42equiv)。在10分钟之后，加入另一个5μL的氯乙酰氯(0.21equiv)。在另一个10分钟之后，加入另一个2.5μL的甲氧基乙酰基(0.11equiv)。将反应过滤通过烧结漏斗，并将树脂用二氯甲烷漂洗多次。粗的产物通过5g Jones硅胶纯化(用硅胶干法装载，用100％乙酸乙酯润湿并用含5％NH3的MeOH/乙酸乙酯洗脱)，得到期望的产物；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.74(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.68)，8.21(2H，d，J＝7.01)，7.98(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝1.70，J＝1.70)，7.53(3H，m)，7.24(1H，d，.J＝5.34)，7.08(1H，d，J＝5.31)，4.63(1H，d，J＝13.24)，3.90(1H，d，J＝13.2)，3.15(1H，t) 2.97(2H，d，J＝5.64)，2.70(1H，t)，2.34(1H，m)，2.05(2H，s)，1.92(2H，t)，1.42(2H，m)；MS(ES+)：m/z511.06/513.02(50/25)[MH+]；HPLC：tR＝2.20min(OpenLynx，polar_5min).
实施例28：(1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-基}-2-二甲氨基-乙酮)
Figure A20058001798004351
将1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-基}-2-氯-乙酮(77.00mg，0.15mmol)转移到压力反应容器中并溶解于3.15mL的含2M二甲基胺的THF溶液。将反应在80℃加热过夜。然后将粗的产物浓缩并通过5g Jones硅胶纯化(用硅胶干法装载；用100％CH2Cl2→含2％(7N NH3)的MeOH/CH2Cl2→含5％(7N NH3)的MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.41(1H，d，J＝0.80)，8.28(1H，d，J＝8.23)，8.19(2H，dd，J＝2.04，J＝1.55)，7.93(3H，m)，7.53(3H，dd，J＝1.70，J＝1.70)，7.53(3H，m)，7.23(1H，d，J＝5.08)，7.15(1H，d，5.06)，5.52(2H，m)，4.63(1H，d，J＝14.08)，4.04(1H，d，J＝11.88)，2.43(2H，q)，2.97(4H，d，J＝6.08)，2.60(1H，t)，2.43(6H，s)，2.29(1H，m)，1.86(2H，d，J＝12.96)，1.30(2h，m)；＝1.73min(OpenLynx，polar_5min).
实施例29：(4-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基甲基]-哌啶-1-羧酸乙基酰胺)
Figure A20058001798004361
将在干燥的15mL圆底烧瓶中的1-(2-苯基喹啉-7-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-咪唑并-[1，5-a]-吡嗪-8-胺(110.00mg，0.25mmol)溶解于2.00mL的CH2Cl2中。在四次加入后，分别滴加10μL(0.47equiv)、5μL(0.24equiv)、2.1μL(0.1equiv)和2.1μL(0.1equiv)的异氰酸乙酯。粗的产物通过纯化5g Jones硅胶(用100％CH2Cl2润湿；用硅胶干法装载，用含2％(7N NH3)的MeOH/CH2Cl2→含5％(7N NH3)的MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到期望的产物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.41(1H，d，J＝1.64)，8.29(1H，d，J＝8.38)，8.20(2H，dd，J＝1.52，J＝1.10)，7.97(2H，m)，7.87(1H，dd，7＝1.71，J＝1.71)，7.53(4H，m)，7.24(1H，d，J＝5.26)，7.08(1H，d，J＝5.23)，4.38(1H，t)，3.97(2H，d，J＝13.44)，3.28(2H，m)，2.96(2H，d，J＝7.12)，2.79(2H，t)，2.20(1H，m)，1.80(2H，d，J＝10.60)，1.36(2H，m)；MS(ES+)：m/z 506.07/507.08(50/25)[MH+]；HPLC：tR＝2.17min(OpenLynx，polar_5min)
实施例30：顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇
Figure A20058001798004362
这个化合物使用与用于实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于使用3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇代替7-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-喹啉。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96-7.92(m，3H)，7.58-7.46(m，3H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，5.27(b，2H)，4.42(p，J＝7.2Hz，1H)，3.36(p，J＝8.0Hz，1H)，3.02-2.95(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)；MS(ES+)：m/z 408(100)[MH+].
顺式-3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇
Figure A20058001798004371
在室温下向3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁酮(2.5mmol)的乙醇悬浮液(20mL)加入NaBH4(2.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟直到反应溶液变得澄清。通过加入Na2SO4·10H2O将反应混合物淬灭并减压浓缩。将粗的混合物溶解于DCM，用水(3×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色的固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93-7.87(m，3H)，7.58-7.52(m，3H)，7.47-7.45(m，1H)，7.37(d，J＝5.2Hz，1H)，4.44(b，1H)，3.37(p，J＝8.0Hz，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)；MS(ES+)：m/z 427(100)[MH+].
实施例31：顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇如下制备：
Figure A20058001798004381
这个化合物使用与用于实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于使用3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇代替7-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-喹啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19-8.17(m，2H)，7.92-7.88(m，3H)，7.56-7.45(m，3H，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，5.29(b，2H)，3.46-3.49(m，1H)，2.72-2.61(m，4H)，1.50(s，3H)；MS(ES+)：422(M+1).
另外，顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇如下制备：向在10℃下3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁酮(148mg，0.36mmol)的THF(3mL)溶液加入甲基锂并在10℃搅拌10分钟。将反应用饱和氯化铵淬灭并用DCM提取(3×25mL)。合并的DCM层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗的产物通过制备性TLC纯化，使用含5％乙酸乙酯的己烷作为展开剂，得到标题化合物，为黄色的固体；MS(ES+)：m/z 422.33[MH+]；HPLC：tR＝2.09min(OpenLynx，polar_5min)。
实施例32：反式-3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环 丁醇
Figure A20058001798004382
在-78℃下向甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并-[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲酯(98mg，0.165mmol)的THF(4mL)溶液中加入含LAH的THF(0.66mL，1M溶液)并使混合物回温到0℃。反应用饱和氧化铵溶液(1mL)淬灭，用DCM(20mL)稀释并过滤通过硅藻土垫。滤液用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。粗的产物通过制备性TLC纯化，使用含5％甲醇的DCM作为展开剂，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(t，J＝0.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16-8.19(m，2H)，7.90-7.96(m，3H)，7.45-7.55(m，3H)，7.10(dd，J＝6.6，5.0Hz，2H)，5.25(bs，2H)，3.88-3.92(m，1H)，2.60-2.74(m，4H)，1.47(s，3H)；MS(ES+)：m/z 422.35(100)[MH+]；HPLC：tR＝2.13min(OpenLynx，polar_5min).
顺式-3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇如下制备：
在N2下将3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁酮溶解于无水THF(4.0mL)并冷却到-78℃。向冷却的溶液中加入CH3Li(1M，在Et2O中，270μL，0.268mmol)的Et2O溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后使其在30分钟内回温到室温。将反应混合物冷却到0℃并通过加入NH4Cl饱和水溶液淬灭并将水层用DCM(3次)洗涤。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗的油状物通过制备性TLC纯化(硅胶，1000μm)，用EtOAc∶己烷(6∶4)和EtOAc∶己烷(7∶3)展开，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝0.8Hz，8.0Hz，1H)，8.19(td，J＝0.8Hz，8.0Hz，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，2H)，7.56-7.44(m，4H)，7.34(d，J＝4.8Hz，1H)，3.64(b，1H)，3.41(q，J＝8.0Hz，1H)，2.72-2.63(m，4H)，1.50(s，3H)；MS(ES+)：441(M+1)；HPLC：tR＝3.37min(Openlynx LC-MS，polar_5min).
顺式和反式-3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇：向7-[8-氯-3-(3-甲叉基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基喹啉(75mg，0.177mmol)的THF(3mL)溶液加入乙酸汞(59mg，0.185mmol)和水(3mL)并将混合物搅拌15分钟。加入氢氧化钠(2mL，3N溶液)，随后加入含0.5N NaBH4的3N NaOH(2mL)并将混合物用DCM稀释。除去水层并将DCM层通过硅藻土垫过滤并减压蒸发。粗的产物通过制备性TLC纯化，使用含5％甲醇的DCM作为展开剂，得到顺式-和反式-3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇：
反式-3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52-8.53(m，1H)，8.26(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，8.16-8.19(m，2H)，7.89(d，J＝11.6Hz，1H)，7.88(bs，2H)，7.44-7.55(m，4H)，7.33(d，J＝4.9Hz，1H)，3.88-3.94(m，1H)，2.61-2.74(m，4H)，2.08(s，1H)，1.46(s，3H)；MS(ES+)：m/z 441.26(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.42min(OpenLynx，polar_5min).
顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲酯
在-30℃下向3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇(114mg，0.25mmol)的DCM(4mL)溶液中加入Et3N(101mg，1mmol)和甲苯磺酰氯(52mg，0.275mmol)，并将其在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入水并用DCM提取(3×25mL)。合并的DCM层用盐洗涤水，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。粗的产物通过制备性TLC纯化，使用含5％乙酸乙酯的己烷作为展开剂，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18-8.21(m，2H)，7.85-7.94(m，3H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45-7.55(m，4H)，7.33(d，J＝4.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.90-3.95(m，1H)，2.62-2.71(m，4H)，2.27(s，3H)；MS(ES+)：m/z 611.2(100)[M+]；HPLC：tR＝3.85min(OpenLynx，polar_5min).
顺式和反式甲磺酸3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲酯：在-30℃下向3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇(229mg，0.50mmol)的DCM(3mL)溶液加入Et3N(101mg，1mmol)和甲磺酰氯(69mg，0.6mmol)，使其回温到室温并搅拌过夜。向反应混合物加入水并用DCM提取(3×25mL)。合并的DCM层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。粗的产物通过制备性TLC纯化，使用含5％乙酸乙酯的己烷作为展开剂，得到各自的顺式-和反式-异构体，为黄色的固体：
顺式-甲磺酸3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(bs，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09-8.12(m，2H)，7.79-7.86(m，3H)，7.38-7.49(m，4H)，7.31(d，J＝4.9Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.91-3.95(m，1H)，2.99-3.04(m，1H)，2.99(s，3H)，2.64-2.77(m，4H)；MS(ES+)：m/z535.19(100)[M+]；RPLC：tR＝3.37min(OpenLyx，polar_5min).
反式-甲磺酸3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(bs，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09-8.12(m，2H)，7.78-7.87(m，3H)，7.41-7.49(m，4H)，7.34(d，J＝4.9Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.41-3.53(m，1H)，3.06(s，3H)，2.85-2.90(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)；MS(ES+)：m/z535.19(100)[M+]；HPLC：tR＝3.40min(OpenLynx，polar_5min.).
实施例33：3-(3-甲叉基环丁基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004422
在-78℃下将氨气鼓泡到IPA(5mL，含2N NH3)中直到体积加倍(10mL)。在-78℃向该溶液中加入含7-[8-氯-3-(3-甲叉基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基喹啉(500mg)的IPA浆状物(2mL，含有2N的NH3)。将反应混合物在高压容器中在120℃加热24小时。将反应混合物冷却到-78℃然后使其回温到室温，用DCM(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，为黄色的固体；MS(ES+)：m/z 404.34(100)[MH+]；HPLC：tR＝2.49min(OpenLynx，polar_5min)。
实施例34：顺式-3-[3-(叠氮基甲基)环丁基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
向4-甲基苯磺酸{3-[8-氨基-1-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲基酯(500mg，0.87mmol)的DMF(10mL)溶液加入叠氮化钠(169mg，2.6mmol)，将反应混合物在50℃搅拌过夜。反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯提取(3×30mL)，并将合并的有机相用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，并且干燥(Na2SO4)。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(Jones flash master，10g/70mL柱体)(用100％乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为灰白色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42-8.41(m，1H)，8.26(dd，J＝8.0Hz，0.8H)，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.97-7.92(m，3H)，7.57-7.48(m，3H)，7.17(d，J＝4.0Hz，1H)，7.12(d，J＝4.0Hz，1H)，5.20(b，2H)，3.79-3.71(m，1H)，3.40(d，J＝2.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝2.8Hz，0.4Hz，1H)，2.74-2.69(m，3H)，2.46-2.43(m，2H)；MS(ES+)：m/z 447.14(60)[MH+]；HPLC：tR＝2.48min(OpenLynx，polar_5min).
实施例35：顺式-3-[3-(氨基甲基)环丁基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
Figure A20058001798004441
将3-[3-(叠氮基甲基)环丁基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(0.81mmol，360mg)溶解于热的乙醇(15mL)中并加入林德拉催化剂(0.14mmol，362mg)。将反应混合物用N2吹扫，排空并充满H2。将反应混合物在H2下搅拌16小时。悬浮液过滤通过硅藻土并在减压下除去溶剂。将粗物质的一部分(300mg中的200mg)通过硅胶急骤色谱法纯化(jones flash master，5g/70mL柱体)，用含3％MeOH(7NNH3)的DCM洗脱。最终的化合物从EtOAc和己烷结晶，得到期望的产物，为浅黄色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42-8.41(m，1H)，8.27(dd，J＝8.0Hz，0.4Hz，1H)，8.21-8.19(m，2H)，7.95-7.92(m，3H)，7.57-7.48(m，3H)，7.19(d，J＝4.0Hz，1H)，7.11(d，J＝4.0Hz，1H)，5.20(b，2H)，3.73-3.69(m，1H)，2.81(d，J＝7.2Hz，2H)，2.66-2.62(m，2H)，2.58-2.48(m，1H)，2.36-2.30(m，2H)；MS(ES+)：m/z421.13(40)[MH+]；HPLC：tR＝1.69min(OpenLynx，pelar_5min).
实施例36：顺式-N-{[3-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲基}乙酰胺：
Figure A20058001798004442
在-40℃下向3-[3-(氨基甲基)环丁基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(0.237mmol，100mg)的DCM(6mL)的悬浮液加入DIEA(0.475mmol，83μL)和Ac2O(0.237mmol，22.43μL)。使反应溶液缓慢回温到到室温并在N2下搅拌1.5小时。反应用水(3mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶急骤柱色谱法纯化(Jones flash master，10g/70mL柱体)，用含3％MeOH(7N NH3)的DCM洗脱，得到标题化合物，为浅黄色的固体。样品从DCM(最小量)和EtOAc结晶。得到最终的产物，为灰白色的固体；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43-8.42(m，1H)，8.28(dd，J＝8.0Hz，0.4Hz，1H)，8.20-8.18(m，2H)，7.97-7.92(m，3H)，7.57-7.48(m，3H)，7.15(d，J＝4.8Hz，1H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，5.19(b，2H)，3.78-3.70(m，1H)，3.38(t，J＝5.6Hz，2H)，2.77-2.66(m，3H)，2.42-2.34(m，2H)，1.87(s，3H)；MS(ES+)：m/z463(100)[MH+] HPLC：tR＝2.06min(OpenLynx，polar_5min).
实施例37：顺式-N-{[3-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲基}甲烷磺酰胺
Figure A20058001798004451
将3-[3-(氨基甲基)环丁基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(0.17mmol，70mg)溶解于DCM(4mL)，用DIEA(1mmol，0.742mL)处理，然后少量多次加入甲磺酸酐(0.2mmol，34.7mg)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应用水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(40mL)和盐水(40mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。粗的产物通过MDP纯化(酸性条件)。纯化的产物溶解于DCM并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42-8.41(m，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20-8.18(m，2H)，7.96-7.91(m，3H)，7.56-7.48(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，5.35(b，2H)，3.71-3.67(m，1H)，3.25(d，J＝6.4Hz，1H)，2.94(s，3H)2.75-2.63(m，3H)，2.39-2.33(m，3H)；MS(ES+)：m/z 499[MH+]；HLC：tR＝2.11min(OpenLynx，polar_5min).
实施例38：顺式-3-(4-甲氧基-环己基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
将在parr高压容器中的顺式-8-氯-3-(4-甲氧基环己基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪(200mg，0.43mmol)的2-丙醇溶液(40mL)冷却到-78℃。将氨气鼓泡到这个溶液中持续3分钟。将高压容器密封并加热到110℃，维持2天。在冷却到室温之后，除去2-丙醇并将粗的产物通过硅胶色谱法纯化(含70％→100％EtOAc的己烷)，得到期望的产物，为黄色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58-1.66(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，2.12-2.28(m，4H)，3.03-3.11(m，1H)，3.36(s，3H)，3.55-3.57(m，1H)，7.08(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.90-7.56(m，3H)，8.18-8.21(m，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(s，1H)；MS(ES+)：m/z 450[MH+]；HPLC：tR＝2.37min(OpenLynx，polar_5min).
实施例39：反式-3-(4-甲氧基-环己基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
根据用于合成顺式-3-(4-甲氧基-环己基)-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺所述的方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37-1.47(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)，2.15-2.19(m，2H)，2.27-2.31(m，2H)，2.94-3.00(m，1H)，3.27-3.35(m，1H)，3.48(s，3H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.87-7.97(m，3H)，8.18-8.20(m，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(s，1H)；MS(ES+)：m/z 450[MH+]；HPLC：tR＝2.35min(OpenLynx，polar_5min).
7-[8-氯-3-(4-甲氧基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基-喹啉
将加入羰基二咪唑(252.2mg，1.55mmol)和4-甲氧基-环己烷羧酸(顺式/反式异构体的混合物)(242.9mg，1.54mmol)的圆底烧瓶抽空并充满氮气，加入THF(15mL)并将反应混合物在60℃搅拌16小时。然后加入(3-氯吡嗪-2-基)(2-苯基喹啉-7-基)甲基胺盐酸盐(500mg，1.10mmol)并且继续在60℃搅拌另外20小时。在冷却到室温之后，反应混合物用20mL的EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤(3×30mL)，随后用盐水洗涤(3×30mL)。有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化(含60％EtOAc的己烷→100％EtOAc)。得到N-[(3-氯吡嗪-2-基)(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-4-甲氧基环己烷羧酰胺，为黄色的固体。向N-[(3-氯吡嗪-2-基)(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-4-甲氧基环己烷羧酰胺(440mg，0.91mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入POCl3(0.17mL，1.69mmol)和DMF(0.3mL)。在N2下将这个混合物加热到55℃，维持2小时，减压浓缩并用含2N NH3的2-丙醇淬灭到pH 9。减压除去2-丙醇并将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)和水(30mL)。分液并将有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化(含2％→6％CH3CN的二氯甲烷)，得到单独的顺式-异构体和反式-异构体：
顺式-7-[8-氯-3-(4-甲氧基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基-喹啉
Figure A20058001798004481
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.59-1.66(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，2.13-2.27(m，4H)，3.08-3.16(m，1H)，3.35(s，3H)，3.56-3.57(m，1H)，7.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.69(d，J＝5.2，1H)，7.88-7.91(m，3H)，7.18-8.20(m，2H)，8.26(dd，J＝0.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，8.51(d，J＝1.2Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 469[MH+]；HPLC：tR＝4.07min(OpenLynx，polar_5min).
反式-7-[8-氯-3-(4-甲氧基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基-喹啉
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25-1.47(m，2H)，1.90-2.01(m，2H)，2.14-2.17(m，2H)，2.27-2.31(m，2H)，2.96-3.04(m，1H)，3.26-3.35(m，1H)，3.41(s，3H)，7.37(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44-7.55(m，3H)，7.67(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85-7.91(m，3H)，8.16-8.19(m，2H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(s，1H)；MS(ES+)；m/z 469[MH+]；HPLC：tR＝4.00min(OpenLynx，polat_5min).
实施例40：3-环丁基-1-(1-氧基-1-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
向冷却(冰-H2O)的7-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹啉(197mg，0.48mmol)的ClCH2CH2Cl(20mL)溶液一次性加入mCPBA(97mg，max 0.43mmol，max.77％Aldrich)。将溶液搅拌在该温度下搅拌30分钟，然后通过除去冷却浴使其回温到室温并在室温搅拌(2h)。将反应混合物再次冷却(冰-H2O)并用另一部分mCPBA(107mg，max 0.48mmol)处理，在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下过夜(15h)。其后，将粗的混合物过滤通过用2M NaOH水溶液(10mL)预处理的hydromatrix(25mL)。将hydromatrix柱用DCM(～100mL)洗涤并将滤液减压浓缩。将得到的黄色残余物通过急骤硅胶上的色谱法纯化(70g柱体，含0→0.75→4％MeOH的DCM)，得到7-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹啉1-氧化物，为黄色的胶状物。将在Parr高压容器柱的冷却(-10℃)7-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹啉1-氧化物(50mg)的i-PrOH(15mL)溶液用NH3(g)饱和3分钟。将容器密封并在100-110℃(浴温)加热2天。然后将反应混合物冷却到室温，减压浓缩并通过急骤硅胶上的色谱法纯化(0-4％MeOH+含2％～6M NH3的MeOH。与己烷一起研磨3洗，得到标题物质，为亮黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.16(dd，J＝8.2Hz，1.8Hz，1H)，8.04-7.96(m，3H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.43(m，4H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13(d，J＝4.8Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.85(quintet，J＝8.2Hz，1H)，，2.69-2.60(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.30-2.15(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)；MS(ES+)：m/z408.13(100)[MH+]；HPLC：tR＝2.14min(OpenLynx，polar_5min).
实施例41：7-环丁基-5-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
Figure A20058001798004501
将加有7-环丁基-5-碘-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(30mg，0.095mmol)、2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(38mg，0.110mmol)和碳酸钠(Na2CO3)(30mg，0.286mmol)的烧瓶抽空并充入氮气(N2)(3次)。向这个混合物迅速加入四(三苯膦)钯(O)并且抽空并充入N2(2次)。向这个混合物加入预先脱气的溶剂DME/H2O(5∶1)(2mL)并在75℃加热过夜。将反应混合物过滤通过autovial(0.45μM frit)并用MeOH洗涤(3次)。将滤液真空浓缩并通过质谱指导的纯化(MDP)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.96-2.10(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)；2.40-2.56(m，2H)；2.60-2.78(m，2H)；4.12-4.29(m，1H)；5.99(brs，2H)；7.42-7.58(m，3H)；7.84-8.05(m，4H)；8.18(d，J＝7.2Hz，2H)；8.28(d，J＝8.4Hz，1H)；8.39(s，1H)；MS(ES+)：m/z 393.14(100)[MH+]，HPLC：tR＝3.51min(MicromassZQ，polar_5min).
实施例42：7-环丁基-5-(2-吡啶-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
Figure A20058001798004502
使用与用于7-环丁基-5-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺所述相同的方法制备7-环丁基-5-(2-吡啶-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺，不同之处在于使用2-吡啶-2-基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉代替2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.88-2.00(m，1H)，2.02-2.16(m，1H)；2.32-2.44(m，2H)；2.44-2.58(m，2H)；4.00-4.16(m，1H)；6.76(brs，2H)；7.45-7.59(m，1H)；7.94(s，1H)；7.94-8.05(m，2H)；8.13(d，J＝8.4Hz，1H)；8.24-8.32(m，1H)；8.51-8.68(m，3H)；8.72-8.80(m，1H)；MS(ES+)：m/z 394.08(100)[MH+]，HPLC：tR＝3.14min(MicromassZQ，polar_5min).
实施例43：7-环丁基-5-(4-甲基-2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
使用与用于7-环丁基-5-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺所述相同的方法制备7-环丁基-5-(4-甲基-2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺，不同之处在于使用4-甲基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉代替2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉，和使用2当量的碳酸铯代替3当量的碳酸钠；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.06(m，1H)，2.17(m，1H)；2.47-2.52(m，2H)；2.67-2.72(m，2H)；2.82(d，J＝0.8Hz，3H)；4.14-4.25(m，1H)；5.78(brs，2H)；7.46-7.56(m，3H)；7.77(d，J＝0.8Hz，1H)；7.92(s，1H)；7.98(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)；8.15-8.18(m，3H)；8.39(d，J＝1.6Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 407.03(100)[MH+]，HPLC：tR＝3.54min(MicromassZQ，polar_5min).
实施例44：7-环丁基-5-(8-氟-2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
使用N2将搅拌的7-环丁基-5-碘-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(40mg，0.1mmol)、8-氟-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉(52mg，0.15mmol)和碳酸铯(50mg，0.15mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(1.67mL)和H2O(0.33mL)中的溶液脱气10分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(7mg，0.006mmol)并将反应加热到75℃并在该温度下维持16小时。在冷却之后，将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(50ml)中并用EtOAc(3×50ml)提取。合并的有机物用盐水洗涤(2×50ml)，用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并浓缩。该物质通过硅胶上的色谱法纯化[用100％DCM-0.4％MeOH in DCM洗脱]，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.06-1.99(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.42-2.52(m，2H)，2.62-2.71(m，2H)，4.14-4.21(m，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝6.3Hz，6.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，2H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 411.00(100)[MH+]，HPLC：tR＝3.53min(MicromassZQ，polar_5min).
7-环丁基-5-碘-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
Figure A20058001798004522
向1，2，4-三唑(1.28g，18.59mmol)的无水吡啶(10mL)溶液加入三氯氧磷(POCl3)(0.578mL，6.20mmol)并在室温下搅拌15分钟。向这个混合物中滴加(3.5分钟)7-环丁基-5-碘-3H咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(0.653mg，2.07mmol)的无水吡啶(14mL)溶液并且搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到0℃，用含2M NH3的异丙醇(IPA)淬灭直到呈碱性，然后使其回温到室温并且搅拌另外的2小时。将反应混合物过滤通过烧结布氏漏斗并用DCM洗涤。将滤液真空浓缩并通过硅胶上的色谱法纯化[用含30％EtOAc的DCM洗脱]，得到标题化合物，为灰白色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.93-2.04(m，1H)，2.05-2.18(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，2.49-2.62(m，2H)，4.00-4.12(m，1H)，7.82(s，1H)；MS(ES+)：m/z 316.08(100)[MH+]，HPLC：tR＝2.59min(MicromassZQ，polar_5min).
7-环丁基-5-碘-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将7-环丁基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(789mg，4.15mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(933mg，4.15mmol)的无水DMF(40mL)溶液在室温搅拌过夜。加入另外的4当量的NIS并将反应加热到55℃维持6小时。将反应混合物真空浓缩并在DCM和H2O之间分配，并且分液。水层用DCM洗涤(3次)并将合并的有机级分用1M硫代硫酸钠(Na2S2O3)(1次)、盐水(1次)洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并真空浓缩。将固体与含20％EtOAc的DCM研磨并过滤通过烧结布氏漏斗，得到标题化合物，为灰白色的固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84-1.96(m，1H)，1.98-2.13(m，1H)，2.25-2.43(m，4H)，3.84-3.96(m，1H)，7.87(s，1H)；MS(ES+)：m/z 317.02(100)[MH+]，HPLC：tR＝2.62min(MicromassZQ，polar_5min).
7-环丁基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将粗的环丁烷羧酸(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-酰胺(1.33g，6.39mmol)的三氯氧磷(POCl3)(10mL)溶液加热到55℃。将反应加热2小时，然后真空浓缩并将粗的油状物在冰-浴中冷却到0℃并用含2M NH3的i-丙醇(IPA)淬灭直到略呈碱性。将这个粗的反应混合物真空浓缩并在DCM和H2O之间分配并且分液。水层用DCM(3次)提取并将合并的有机级分用硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶上的色谱法纯化[用含5％MeOH的DCM洗脱]，得到标题化合物，为灰白色的固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.86-1.96(m，1H)，2.00-2.13(m，1H)；2.26-2.46(m，4H)；3.87-4.00(m，1H)；7.71(s，1H)；7.87(d，J＝3.6Hz，1H)；11.7(brs，1H)；MS(ES+)：m/z 191.27(100)[MH+]，HPLC：tR＝2.06min(MicromassZQ，polar_5min).
环丁烷羧酸(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-酰胺
Figure A20058001798004541
在0℃下向6-氨基甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮(500mg，3.96mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)(0.829mL，4.76mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)和无水吡啶(2mL)中的溶液滴加环丁烷羰基氯(0.451mL，3.96mmol)，然后回温到室温并搅拌另外的1.5小时。将反应混合物用H2O(2mL)淬灭并真空浓缩和，通过硅胶上的色谱法纯化[用含5％MeOH的DCM(200mL)→含10％MeOH的DCM(800mL)洗脱]，得到标题化合物；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.7-1.82(m，1H)，1.70-1.92(m，1H)；1.97-2.07(m，2H)；2.07-2.19(m，2H)；3.55-3.67(m，1H)；4.19(d，2H)；7.97(brt，J＝5.6Hz，1H)；8.67(s，1H)；MS(ES+)：m/z 209.25(100)[MH+]，HPLC：tR＝1.56min(MicromassZQ，polar_5min).
6-氨基甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮
Figure A20058001798004542
向2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(4g，15.6mmol)在DCM/EtOH(1∶1)(150mL)中的浆状物加入无水肼(1.23mL，39.0mmol)并在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并将灰白色固体与温热的CHCl3研磨并过滤通过烧结漏斗。然后将固体与热的沸腾甲醇(MeOH)研磨并过滤通过烧结漏斗，得到灰白色固体。将该物质再次如前研磨并且干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.88(s，2H)，8.31(2，1H)；MS(ES+)：m/z 127.07(100)[MH+]，HPLC：tR＝0.34min(MicromassZQ，polar_5min).
2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮
向2-(5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(1.0g，3.47mmol)在EtOH(40mL)中的浆状物加入过量的阮内镍(3铲)并将其加热到回流2小时。将反应混合物趁热过滤通过硅藻土小垫并用热的EtOH/THF(1∶1)的混合物(100mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色的固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.75(s，2H)，7.84-7.98(m，4H)，8.66(s，1H)；MS(ES+)：m/z 257.22(100)[MH+]，HPLC：tR＝2.08min(MicromassZQ，polar_5min).
2-(5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-茚满-1，3-二酮
Figure A20058001798004552
向3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-丙酸乙酯(20g，76.6mmol)在无水EtOH(300mL)中的浆状物一次性加入硫代氨基脲(6.98g，76.6mmol)并加热到80℃，维持2小时。向反应混合物加入N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)(26.7mL，76.56mmol)并加热到40℃，维持6小时，然后在室温搅拌另外的10小时。将反应混合物真空浓缩，固体与热的EtOH/EtOAc研磨，过滤并用EtOAc洗涤。将固体在真空烘箱(40℃)中干燥过夜，得到标题化合物，为灰白色固体；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.68(s，2H)，7.85-7.95(m，4H)；MS(ES+)：m/z 289.2(100)[MH+]，HPLC：tR＝2.50min(MicromassZQ，polar_5min).
实施例45：7-环丁基-5-(2-苯基喹喔啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure A20058001798004561
向装备有贿赂冷凝器的烧瓶加入2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)喹喔啉(67mg，0.20mmol)、7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(64mg，0.20mmol)和Na2CO3(56mg，0.51mmol)。将反应装置抽空并用Ar填充(3次)。迅速加入Pd(PPh3)4(24mg，0.021mmol)，使得与空气的接触减到最少，并将系统抽空并再次用Ar填充(3次)。加入脱气的溶剂混合物H2O-DMF(1∶5 v/v，5mL)并将反应混合物在80℃加热42小时。将得到的橙色-浅棕色溶液在DCM(～80mL)和H2O(10mL)之间分配。水层用DCM(3次)提取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩(125mg)。通过急骤色谱法纯化(硅胶，25g，含0-2％MeOH的DCM)，得到标题化合物，为浅黄色固体；随后也将该物质研磨(己烷2次；Et2O 1次)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(d，J＝0.8Hz，1H)，8.65-8.58(m，2H)，8.35(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.39(s，1H)，5.44(br，2H)，5.33(quintet，J＝8.2Hz，1H)，2.67-2.40(m，4H)，2.17-1.89(m，2H).MS(ES+)：m/z 393.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝2.91min(OpenLynx，polar_5min).
实施例46：3-环丁基-1-(4-甲氧基-2-苯基喹喔啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
如7-环丁基-5-(2-苯基喹喔啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺那样，从(78mg，0.25mmol)的3-环丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺合成，粗物质通过硅胶上的急骤色谱法纯化(70g柱体，含0-2％MeOH的DCM)，随后重结晶(EtOAc-己烷)并研磨(Et2O)。母液通过HPLC纯化得到更多的标题化合物(浅橙色固体)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65-8.60(m，2H)，8.31-8.25(m，2H)，7.94(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13(d，J＝4.8Hz，1H)，5.18(br，2H)，4.34(s，3H)，3.86(quintet，J＝8.6Hz，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.58-2.47(m，2H)，2.26-2.12(m，1H)，2.11-2.00(m，1H).MS(ES+)：m/z 423.0(100)[MH+]；HPLC：tR＝2.62min(OpenLynx，polar_5min).
实施例47：3-环丁基-1-(4-甲基-2-苯基-喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004572
如7-环丁基-5-(2-苯基喹喔啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺那样，从1-溴-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(16mg，0.06mmol)合成。粗物质通过制备性TLC纯化(硅胶，含5％MeOH的DCM)随后通过重结晶(EtOAc)和研磨(己烷)，得到标题化合物，为浅黄色的固体；
MS(ES+)：m/z 407.1(100)；HPLC：tR(min)2.44(OpenLynx，polar 5min)。
实施例48：3-环丁基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
Figure A20058001798004581
通过传送N2流将7-(8-氯-3-环丁基-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉(61mg，0.15mmol)的DCM溶液蒸干。将残余物悬浮在无水i-PrOH(4mL)中并将悬浮液在0℃下用气态的NH3饱和(2min)。将反应容器密封并加热到100℃(外部温度)，维持63小时。然后将反应冷却到室温，减压浓缩并通过急骤色谱法纯化(硅胶，含0-5％MeOH的DCM)，然后通过制备性TLC(含4％MeOH的CH3CN)纯化，得到标题化合物，为浅黄色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(d，J＝4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.30-8.25(m，4H)，7.65-7.50(m，3H)，7.15(m，2H)，5.26(br，2H)，3.86(quintet，J＝8Hz，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.60-2.45(m，2H)，2.20(q，J＝8Hz，1H)，2.07(br，1H).MS(ES+)：m/z393.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝2.30min(OpenLynx，polar_5min).
7-(8-氯-3-环丁基-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹喔啉
在Ar下将在POCl3(5mL)中的N-[(3-氯吡嗪-2-基)(3-苯基喹喔啉-6-基)甲基]-环丁烷羧酰胺(56mg，0.13mmol)在70℃加热26小时。随后将反应冷却到室温，减压蒸发，然后高真空蒸发。在Ar下向在冰-H2O浴中冷却的粗物质加入含NH3的i-PrOH溶液(2M，10mL)。将混合物搅拌，超声处理并过滤。固体和反应烧瓶用i-PrOH洗涤多次。将滤液减压浓缩。将浅黄色残余物在DCM(60mL)和H2O(20mL)之间分配。水层用DCM提取(2次)。合并的有机相用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，得到标题化合物，为浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ9.40(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32-8.25(m，2H)，8.13-8.11(m，2H)，7.77(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63-7.51(m，3H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，3.97(qund，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，2.60-2.45(m，4H)，2.05-1.95(m，2H).MS(ES+)：m/z412.0(40)[MH+]；HPLC：tR＝4.10min(OpenLynx，polar_5min).
N-[(3-氯吡嗪-2-基)(3-苯基喹喔啉-6-基)甲基]环丁烷羧酰胺
将(3-氯吡嗪-2-基)(3-苯基喹喔啉-6-基)甲基-胺(106mg，0.30mmol)和环丁烷羧酸(51mg，0.46mmol)溶解于DCM(10mL)。顺序地加入EDC(93mg，0.49mmo)和HOBt水合物(62mg，0.46mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.83mmol)。将反应在Ar下在室温下搅拌24小时，然后蒸干并通过急骤色谱法纯化(含0-1.5％MeOH的DCM)，得到带红色的油状物。将该物质溶解于DCM(50mL)，用饱和NaHCO3(2次)、H2O(1次)、盐水(1次)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩(浅黄色油状物)。通过急骤色谱法纯化(硅胶，含33％到65％EtOAc的己烷)，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ9.40(s，1H)，8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.80(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，7.85-7.75(m，3H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，3.20(quintet，J＝8.4Hz，1H)，2.25-2.05(m，4H)，1.85-1.75(m，2H).).MS(ES+)：m/z 430.0(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.40min(OpenLynx，polar_5min).
(3-氯吡嗪-2-基)(3-苯基喹喔啉-6-基)甲基胺
Figure A20058001798004601
将包含粗的(3-氯吡嗪-2-基)(3-苯基喹喔啉-6-基)甲醇(153mg，～0.44mmol)的烧瓶用Ar吹扫并加入邻苯二甲酰亚胺(71mg，0.48mmol)和三苯膦(130mg，0.48mmol)和无水THF(10mL)。在室温下缓慢滴加DIAD(0.1mL，0.48mmol)，然后将反应在室温下搅拌16小时。将反应减压浓缩并通过急骤色谱法纯化(硅胶，含5％EtOAc的DCM到10％)，得到2-[(3-氯吡嗪-2-基)(3-苯基喹喔啉-6-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮化合物，为奶油状的固体。在Ar下向搅拌的粗的2-[(3-氯吡嗪-2-基)(3-苯基喹喔啉-6-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(147mg，0.31mmol)在无水EtOH(12mL)和无水DCM(2mL)蒸的溶液加入无水肼(0.03mL，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌22小时。将产物和部分裂解的邻苯二甲酰亚胺的1∶1混合物在室温下减压浓缩并在高真空下干燥过夜。将浅黄色固体残余物溶解于无水i-PrOH(6mL)和无水CHCl3(3mL)中，在Ar下在50℃加热16小时。随后将反应冷却到室温，蒸干并与DCM研磨。将DCM部分过滤通过硅藻土垫，得到标题化合物，为浅黄色的固体；1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ9.37(s，1H)，8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝0.8Hz，8.8Hz，1H)，7.62-7.52(m，3H)，5.81(s，1H).MS(ES+)：m/z 348.0(40)[MH+]；HPLC：tR＝2.08min(OpenLynx，polar_5min).
3-氯吡嗪-2-基)(3-苯基喹喔啉-6-基)甲醇
Figure A20058001798004602
在-8℃下向搅拌的TMP(0.11mL，0.62mm)的THF(3.5mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M，在己烷中，0.36mL，0.58mmol)。在-15到-8℃(外部温度)搅拌10分钟之后，将混合物冷却到-78℃并在8分钟内滴加氯吡嗪(64mg，0.58mmol)的THF(0.2mL)溶液。将包含反应试剂的烧瓶用更多的THF(0.1mL)漂洗并将漂洗液在5分钟内加入到反应中。得到的橙色-棕色混合物搅拌20分钟，随后用含3-苯基喹喔啉-6-甲醛(112mg，0.48mmol)的THF(1.5mL)处理(在20分钟内滴加)。将反应混合物在-75℃(外部温度)搅拌2小时。随后一次性加入0.25M柠檬酸水溶液(10mL)并在立即除去冷却浴之后使反应回温到室温。将反应间歇地摇动以改善搅拌。用EtOAc(3次)提取，用(饱和NaHCO3、盐水)洗涤并且干燥(Na2SO4)，得到粗物质，将其通过急骤色谱法纯化(SiO2，含0-100％EtOAc的DCM)，得到标题化合物。MS(ES+)：m/z 349.0(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.10min(OpenLynx，polar_5min)。
3-苯基喹喔啉-6-甲醛
Figure A20058001798004611
在N2下在-78℃下在10分钟内将DIBAL(1.0M in THF，2.0mL，2.0mmol加入到N-甲氧基-N-甲基-3-苯基喹喔啉-6-羧酰胺(198mg，0.67mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应在该温度下搅拌2.5小时，然后加入酒石酸钠钾(Rochelle盐)的饱和溶液。在加入之后立即除去冷却浴。将反应搅拌30分钟，变为澄清的橙色溶液。粗的混合物用DCM(3次)提取，洗涤(饱和Rochelle盐、盐水)，干燥，浓缩并通过急骤色谱法纯化(SiO2，含0-1.5％MeOH的DCM)，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，9.43(s，1H)，8.63(s，1H)，8.26-8.20(m，4H)，7.65-7.52(m，3H).MS(ES+)：m/z 235.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.38min(OpenLynx，polar_5min).
N-甲氧基-N-甲基-3-苯基喹喔啉-6-羧酰胺
在室温下将3-硝基-4-[(2-氧代-2-苯基乙基)-氨基]苯甲酸(889mg，3.0mmol)、Pd-C(含10％的Pd，50％，在H2O中，315mg，0.15mmol)在DMF(25mL)和MeOH(5mL)中的悬浮液在H2(3.3atm)下摇动22小时。反应混合物过滤通过硅藻土。硅藻土层用MeOH洗涤多次。将滤液蒸干并将得到的固体与热MeOH研磨，得到标题化合物，为灰色固体。其余的物质从EtOH结晶，得到更多的3-苯基喹喔啉-6-羧酸。在室温下向搅拌的3-苯基喹喔啉-6-羧酸(4736-68，217mg，0.87mmol)的无水THF(18mL)溶液一次性加入CDI(212mg，1.3mmol)。将反应在55℃加热2小时，然后冷却到室温并顺序地用N，N-二异丙基乙基胺(0.47mL，2.6mmol)和Me(MeO)NH·HCl(248mg，2.6mmol)处理。将反应在室温下搅拌20小时。通过减压蒸发除去THF。将得到的残余物溶解于DCM，洗涤(H2O(2次)、盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题物质，为灰白色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22-8.15(m，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.57(s，3H)，3.42(s，3H).MS(ES+)：m/z 294.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.03min(OpenLynx，polar_5min).
3-硝基-4-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]苯甲酸
Figure A20058001798004621
在室温下将4-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸(1.0g，3.3mmol)在DCM(50mL)中的悬浮液作为一批用Dess-Martin过碘化物试剂(1.5g，3.5mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将固体滤掉并用DCM洗涤，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(br，1H)，9.08(t，J＝4.4Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，8.01(dd，J＝1.6Hz，8.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，5.14(d，J＝4.8Hz，2H).MS(ES+)：m/z 301.1(40)[MH+]；HPLC：tR＝3.10min(OpenLynx，polar_5min).
4-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸
Figure A20058001798004631
包含溶解于EtOH(80mL)的4-氟-3-硝基苯甲酸(8.00g，43.2mmol)和2-氨基-1-苯基乙醇(8.89g，64.8mmol)的烧瓶用N2氮气吹扫。加入无水N，N-二异丙基乙基胺(19mL，108mmol)并将反应混合物在回流下加热24小时。随后将反应冷却到室温并减压浓缩。将固体残余物溶解于EtOAc，洗涤(1M HCl水溶液(3次)、H2O(2次)、盐水)，干燥(Na2SO4)并蒸干，得到标题化合物，为亮黄色固体；1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，8.67(t，J＝5.2Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(ddd，J＝0.4Hz，2.0Hz，9.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(t，7.2Hz，2H)，7.28(tt，J＝1.2Hz，6.8Hz，1H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，5.89(d，J＝4.4Hz，1H)，4.91(q，J＝3.6Hz，1H)，3.72-3.63(m，1H)，3.53-3.45(m，1H).MS(ES+)：m/z 285.1(100)[MH+]-18]；HPLC：tR＝2.80min(OpenLynx，polar_5min).
实施例49：3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-1-(2-苯基-4-三氟甲基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
将1-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(120mg；0.00029摩尔)、2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-4-三氟甲基-喹啉(230mg，0.00058摩尔)、碳酸铯(330mg，0.0010摩尔)、1，2-二甲氧基乙烷(6mL，0.06摩尔)和水(1mL)在具有磁力搅拌棒的25ml圆底烧瓶中合并。烧瓶经过三个真空-氩气循环并加入四(三苯膦)钯(O)(35mg，0.000030摩尔)。烧瓶再次经过三个真空-氩气循环。将反应在Ar下在75℃(外部温度)搅拌过夜。将产物混合物真空浓缩，然后使其在真空下静置1小时。然后将产物混合物在硅胶上用二氯甲烷、甲醇、浓氨水(140∶10∶1)色谱分离。只将最纯的级分合并并真空浓缩，置于高真空下30分钟，得到标题化合物，为黄色的固体。固体从己烷/乙醚重结晶，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.14-2.62(m，15H)，2.78-2.82(Q，1H，J＝7.9Hz)，3.62-3.67(Q，1H，J＝7.9H)，6.32(bs，2H)，7.12-7.14(d，1H，J＝4.8Hz)，7.58-7.64(m，4H)，8.16-8.22(m，2H)，8.39-8.42(m，3H)，8.48(s，1H)；19F NMR(DMSO，400MHz)δ-60.15；MS(ES+)：557.98(10)[MH+]；HPLC TR 3.408min.(100％)(polar_15min).
实施例50：3-环丁基-1-(2-吡啶-4-基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004641
将N2鼓泡到中搅拌的1-溴-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(48mg，0.18mmol)、2-吡啶-4-基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉(90mg，0.27mmol)、Pd(PPh3)4(12.5mg，0.0108mmol)和Na2CO3(48mg，0.45mmol)在DMF/H2O(5/1，6mL)中的混合物中，维持5分钟。将该混合物在N2下在80℃搅拌40小时。除去溶剂，将残余物溶解于MeOH并经过质谱指导的纯化系统，得到期望的产物；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.02-2.10(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.50-2.57(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，3.84-3.89(m，1H)，5.45(s，br，2H)，7.10(d，J＝4.4Hz，1H)，7.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00-8.01(m，2H)，8.10(d，J＝6.0Hz，2H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.80(d，J＝4.8Hz，2H)；MS(ES+)：m/z 393[MH+]；HPLC：tR＝1.94min(OpenLynx，polar_5min).
实施例51：3-环丁基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-f]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004651
将3-环丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(62.8mg 0.200mmol)、2-吡啶-2-基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(79.1mg，1.2eq.)、Pd(PPh3)4(14.0mg，6％eq.)和Na2CO3(53.0mg，2.5eq.)在DMF(5ml)/H2O(1ml)的混合物在室温下用N2吹扫30分钟并在N2下在80℃下加热16小时。其后，反应混合物用H2O(20ml)处理，然后用CH2Cl2(2×25ml)提取。提取液用H2O洗涤(2×20ml)，并用MgSO4干燥。在将固体滤掉并且真空除去溶剂之后，将粗的黄色油状物(105mg)通过MS指导的纯化系统纯化，得到3-环丁基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.09(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，2.48-2.56(m，2H)，2.62-2.72(m，2H)，3.85(quintet，1H，J＝8.4Hz)，5.27(s，2H)，7.09-7.10(d，1H，J＝4.8Hz)，7.15-7.16(d，1H，J＝4.8Hz)，7.36-7.39(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.97(m，2H)，8.31-8.33(d，1H，J＝8.8Hz)，8.43(s，1H)，8.59-8.61(d，1H，J＝8.8Hz)，8.67-8.69(d，1H，J＝7.6Hz)，8.75-8.76(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(ES+)：393.4(M+1)，tR(polar-5min)＝2.2min.
实施例52：3-环丁基-1-(2-吡啶-3-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
根据上述用于3-环丁基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.03-2.11(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)，2.49-2.56(m，2H)，2.57-2.72(m，2H)，3.82-3.91(quintet，1H，J＝8.4Hz)，5.18(s，2H)，7.11-7.12(d，1H，J＝4.8Hz)，7.17-7.18(d，1H，J＝4.8Hz)，7.46-7.49(m，1H)，7.92-7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98-7.99(m，2H)，8.31-8.33(dd，1H，J＝0.4 & 8.4Hz)，8.44(t，1H，J＝0.8Hz)，8.54-8.57(m，1H)，8.71-8.73(dd，1H，J＝1.6 & 4.8Hz)，9.38(dd，1H，J＝0.8 & 2.4Hz)；MS(ES+)：393.3(M+1)；tR(olar-5mm)＝2.0min.
实施例53：环丁基-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004661
在Ar下向3-环丁基-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(80mg，0.23mmol)、4-甲基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉(100mg，0.30mmol)和碱(Na2CO3(74mg，0.70mmol)的混合物加入Pd(PPh3)4(14mg，0.013mmol)，并使与空气的接触最少。然后将烧瓶抽空并用Ar填充，然后加入脱气的DME(2.2mL)和H2O(0.5mL)。将反应在80℃加热27小时，减压浓缩并通过SPE(MP-TsOH，500mg 6mL，Argonaut lot 31562735HA)纯化，作为DCM悬浮液加载并用含2M NH3的MeOH洗脱，得到粗物质，其通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色的固体；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21-8.15(m，2H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝-0.8Hz，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.88(quintet，J＝8.4Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.72-2.61(m，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.26-2.12(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)；MS(ES+)：m/z 406.2(75)[MH+]；HPLC：tR＝2.38min(OpenLynx，polar_5min).
顺式-和反式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基甲酯如下制备：在-40℃下在N2气氛下向{3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇(125mg，0.3mmol)在无水二氯甲烷(5mL)和吡啶(2mL)中的悬浮液加入Ts2O(108mg，0.33mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。使混合物缓慢回温到室温过夜。反应用水(1mL)淬灭，用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用100％乙酸乙酯→EtOAc∶MeOH＝98∶2→96∶4洗脱)，得到单独的标题化合物，为浅黄色的固体。
实施例54：顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基甲酯
MS(ES+))：m/z 576[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.31-2.37(m，2H)，2.40(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，2.82(m，1H)，3.73(m，1H)，4.10(d，J＝6.7Hz，2H)，5.23(brs，2H，NH2)，7.08-7.13(m，2H)，8.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46-7.56(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90-7.97(m，3H)，8.19-8.21(m，2H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40(s，1H).
实施例55：反式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基甲酯
Figure A20058001798004681
[1189]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(tJ＝0.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)8.20-8.17(m，2H)，7.94-7.91(m，3H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.06(d，J＝4.8Hz，1H)，5.27(b，2H)，4.20(d，J＝6.0Hz，2H)，3.80(p，J＝4Hz，1H)，2.88-2.81(m，1H)，2.77-2.70(m，2H)，2.46(s，3H)，2.43-2.30(m，2H)；MS(ES+)：m/z 576(100)[MH+].
实施例56：{3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇
Figure A20058001798004682
{3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇(其中Z＝环丁基和Q1＝2-苯基喹啉-7-基的式II-B的化合物)(265mg，0.6mmol)在5mL的i-PrOH中的溶液冷却到-78℃并充入NH3气1分钟。为密封的管装备聚四氟乙烯O形圈，密封并在110℃加热3天。将混合物冷却到-78℃并除去盖子。滤掉盐并将滤液减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用100％乙酸乙酯→EtOAcrMeOH＝90∶10洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色的固体，5∶1比例的顺式和反式异构体混合物；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.42-2.48(m，2H)，2.66-2.74(m，3H)，3.71-3.85(m，3H)，5.25(br s，2H)，7.10-7.19(m，2H)，7.46-7.57(m，3H)，7.91-7.97(m，3H)，8.18-8.21(m，2H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.42，8.44(2×s，1H，5∶1 ratto).
实施例57：顺式-{3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇
将在parr高压容器中的顺式-3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基甲基4-硝基苯甲酸酯(20g，33.9mmol)的2-丙醇溶液(200mL)冷却到-78℃。将氨气鼓泡到这个溶液中，维持8分钟。将高压容器密封并在110℃加热5天。在冷却到室温之后，通过过滤收集固体沉淀物并用水洗涤多次。将固体在真空烘箱中干燥过夜，得到期望的产物。将滤液浓缩并将粗的产物通过硅胶色谱法纯化(100％EtOAc→含5％MeOH的EtOAc→含10％MeOH的EtOAc)，得到另一批标题化合物；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.15-2.25(m，2H)，2.43-2.50(m，2H，与DMSO的信号重叠)3.43(s，2H)，3.78-3.86(m，1H)，4.54(t，J＝5.2Hz 1H)，6.28(br s，2H)，7.09(d，J＝4.8Hz，1H)，7.48-7.59(m，4H)，7.93(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，2H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 422[MH+]；HPLC：tR＝2.02min(OpenLynx，polar_5min).
4-硝基苯甲酸顺式-3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基甲基酯
Figure A20058001798004701
向{3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇(46.52g，105.5mmol)和4-硝基苯甲酰氯(23.55g，126.9mmol)在二氯甲烷(260mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙基胺(55.17mL，316.7mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时。通过过滤收集黄色的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.70-2.78(m，4H)，2.96-3.02(m，1H)，3.81-3.86(m，1H)，4.41(d，J＝4.8Hz，2H)，7.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88-7.96(m，5H)，8.16-8.19(m，2H)，8.26-8.29(m，2H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.54(s，1H)；MS(ES+)：m/z 590[MH+]；HPLC：tR＝4.37min(OpenLynx，polar_5min).
{3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇
在氮气氛下在0℃从向7-[8-氯-3-(3-甲叉基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基喹啉(338mg，0.8mmol)的无水THF(5mL)溶液滴加9-BBN(2.4mL，1.2mmol，0.5M，在THF中)。使温度缓慢回温到室温过夜。将混合物冷却到0℃，加入3mL 1NnaOH水溶液和0.6mL 30％H2O2。将得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌30分钟。混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用盐水(2×20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷∶EtOAc＝50∶50→100％乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为黄色的固体，为5∶1比例的顺式和反式异构体的混合物；MS(ES+)：m/z441/443(3/1)[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.44-2.64(m，6H)，3.65-3.76(m，3H)，7.31，7.33(2×d，J＝5.0Hz，1H，1∶5比例)，7.39-7.57(m，4H)，7.86-7.98(m，3H)，8.18(m，2H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.51，8.53(2×s，1H，5∶1比例)。
7-[8-氯-3-(3-甲叉基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基喹啉
向在250mL圆底烧瓶中的溶解于150mL的POCl3的N-[(3-氯吡嗪-2-基)(2-苯基喹啉-7-基)甲基]-3亚甲基环丁烷羧酰胺(0.02mmol，10g)加入0.1mL DMF并在恒定的N2流下加热到55℃，维持1小时(反应用针头放气)。将过量的POCl3减压除去并将残余物用0℃的含2N NH3的异丙醇(250mL)和水淬灭。水层用DCM洗涤(100mL×2)并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗的产物通过硅胶柱色谱法纯化(急骤柱)，用含20-50％EtOAc的己烷洗脱。将富含产物的级分真空浓缩，得到期望的产物，为黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.28-3.31(m，2H)，3.39-3.42(m，2H)，3.85-3.93(m，1H)，4.94(p，J＝2.4Hz，2H)，7.38(d，J＝4.9Hz，1H)，7.42-7.57(m，4H)，7.89-7.92(m，3H)，8.18-8.21(m，2H)，8.27(dd，J＝8.6Hz，0.8Hz，1H)，8.53(s，1H).
3-亚甲基环丁烷羧酸[(3-氯吡嗪-2-基)-(2-苯基-喹啉-7-基)-甲基]-酰胺
Figure A20058001798004721
将C-(3-氯-吡嗪-2-基)-C-(2-苯基喹啉-7-基)-甲基胺(690mg，1.99mmol)溶解于6.0mL的CH2Cl2中，随后加入EDC(600mg，2.98mmol)和HOBT(300mg，1.99mmol)。将3-亚甲基环丁烷羧酸(300mg，2.59mmol)溶解于1.0mL的CH2Cl2并加入到均匀的反应混合物中。在24小时之后，将反应真空浓缩并溶解于EtOAc，有机层用饱和NaHCO3洗涤。有机层用H2O和盐水洗涤。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗的产物通过硅胶柱色谱法纯化[Jonesflash master，10g柱体，用50％EtOAc：Hex洗脱，得到期望的产物，为白色蓬松固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.82-2.92(m，2H)，2.99-3.06(m，2H)，4.77-4.80(m，2H)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45-7.54(m，3H)，7.83-7.88(m，3H)，8.10(d，2H，J＝7.1Hz)，8.22-8.23(brm，1H)，8.39(d，1H，J＝1.79Hz)，8.59(d，1H，J＝2.5Hz)；MS(ES+)：440.93(M+1)，442.91(M+3).
[1197]方法X7：用于从式I-H.2的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和Z＝顺式-1，3-环丁基的式I-H的化合物)合成式I-C.3的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和Z＝顺式-1，3-环丁基的式I-C″的化合物)的一般方法：向包含顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基甲酯(85mg，0.15mmol)的THF(3mL)溶液的密封管中加入HNR2R3(3.6mmol)，密封并在50℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过质谱指导的纯化方法进行纯化，得到所需的产物
Figure A20058001798004731
  实施例   结构   命名   HNR2R3   MS   1HNMR
Figure A20058001798004751
Figure A20058001798004771
[1198]根据方法X7从式I-II.3的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和Z＝反式-1，3-环丁基的式I-H的化合物)制备式I-C.4的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和Z＝反式-1，3-环丁基的式I-C的化合物)，不同之处在于使用反式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基甲酯代替顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基甲酯：
实施例 结构 命名 HNR2R3 MS 1HNMR
如下制备对甲苯磺酸的反式-和顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲基酯：在N2下在-40℃下通过注射器向3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基环丁醇(500mg，1.14mmol)、4
Figure A20058001798004811
分子筛(30mg)和吡啶(0.92niL，11.4mmole)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液加入Ts2O(558mg，1.71mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。使混合物缓慢回温到室温过夜。反应用水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤并用Na2SO4干燥，减压浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷∶EtOAc＝50∶50→30∶70→100％乙酸乙酯洗脱，然后用2％MeOH/EtOAc洗脱)，得到所需的单独的顺式和反式-产物。
实施例69：对甲苯磺酸顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲基对甲苯磺酸酯
Figure A20058001798004812
黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.32(s，3H)，2.60-2.69(m，4H)，3.85-3.93(m，1H)，4.26(s，2H)，7.05(d，J＝4.8Hz，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47-7.57(m，3H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90-7.99(m，3H)，8.19-8.21(m，2H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(s，1H)；MS(ES+)：m/z 592[MH+]；HPLC：tR＝2.42min(OpenLynx，polar_5min).
实施例70：对甲苯磺酸反式-3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲基酯
Figure A20058001798004821
黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz：δ2.46(s，3H)，2.56-2.61(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，3.44-3.49(m，1H)，4.12(s，2H)，5.24(br，NH)，7.14-7.17(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-7.56(m，3H)，7.84-7.95(m，5H)，8.17-8.20(m，2H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H) 8.39(s，1H)；MS(ES+)：m/z 592[MH+]；HPLC：tR＝2.53min(OpenLynx，polar_5min).
实施例71：3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇
Figure A20058001798004822
在-78℃下将氨气鼓泡到IPA(5mL，含2N NH3)中直到体积加倍(10mL)，并将该溶液加入到-78℃的3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基环丁醇在IPA(2mL，含有2N NH3)中的浆状物中。将反应混合物在高压容器中在120℃下加热36小时。将反应混合物冷却到室温并蒸发，得到所需的产物，为黄色的固体；MS(ES+)：m/z 438.02[MH+]；HPLC：tR＝2.52min(OpenLynx，polar_5min)。
3-[8-氯-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇
将7-[8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基喹啉(0.26mmol，110mg)溶解于8mL溶液(THF∶H2O＝3∶1)并加入NMO(0.52mmol，0.18mL，50％水溶液)和K2OsO4-H2O(0.26mmol，9.6mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应用NA2SO3(1.30mmol，164mg)淬灭，用EtOAc(40mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，得到所需的产物，为黄色的固体；MS(ES+)：m/z 457/396(10/1)[MH+]。
[1206]根据方法X7从式I-M.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基、A4＝Ots和Z＝顺式-1，3-环丁基的式I-M的化合物)制备式I-N.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和Z＝反式-1，3-环丁基的式I-N的化合物)，不同之处在于使用顺式-对甲苯磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲基酯代替反式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基甲酯
Figure A20058001798004841
  实施例   结构   命名   HNR2R3   分析数据
[1207]根据方法X7从式I-M.2的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基、A4＝OTs和Z＝反式-1，3-环丁基的式I-M的化合物)制备式I-N.2的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和Z＝顺式-1，3-环丁基的式I-N的化合物)，不同之处在于使用反式-对甲苯磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基环丁基甲酯代替顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪3-基]-环丁基甲酯：
实施例 结构 命名 HNR2R3 分析数据
方法X5：用于从式I-C”.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-C″的化合物)合成式I-C.1的化合物(其中Q1-2-苯基-喹啉-7-基和R2＝H的式I-C的化合物)的一般方法：
将反式-3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(1.00g，2.23mmol)溶解于CH2Cl2(17mL)并向其中加入PS-DIEA(1.20g，以3.72mmol/g装载，4.46mmol)。然后在N2气氛下，一次性加入试剂C(1.11mmol)。在15分钟后，将反应通过TLC监控，并且加入另外的试剂C(0.56mmol)。在随后的30分钟内，加入两个不同部分的另外的试剂C加入(0.27mmol和0.11mmol)。在LC/MS显示反应几乎未完成时，将反应过滤，并将树脂用CH2Cl2、氯仿、10％CH3OH/CH2Cl2漂洗多次。将滤液浓缩并将亮橙色/黄色固体溶解于CH2Cl2，然后装载在Hydromatrix上。粗的产物通过硅胶柱色谱法纯化[Jones flashmaster，20g/5mL柱体，100％CH2Cl2到含2％7N氨的CH3OH/CH2Cl2]，得到所需的产物，LC/MS显示纯度＞90％。将产物通过从THF/乙醚重结晶进一步纯化，得到所需的产物，为黄色的固体。在试剂C为羧酸时，使用以下方法：将反式-3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(100mg，0.22a mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中并加入试剂C(0.22mmol)、EDC(64mg，0.33mmol)和PS-DIEA(120mg，0.45mmol，以3.9mmol/g装载)。在15分钟后用LC/MS监控反应进展，反应包括起始的胺、单酰化的和二酰化的产物(分别为16％、74％和10％)。将反应过滤，并将树脂用CH2Cl2、氯仿、10％CH3OH/CH2Cl2漂洗多次。将亮橙色/黄色固体溶解于甲醇并通过MDP纯化，得到所需的产物，为黄色的粉末。
[1209]通过方法X5从式I-C”.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-C”的化合物)制备式I-C.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和R2＝H的式I-C的化合物)：
Figure A20058001798004901
  实施例   结构   命名   分析数据
Figure A20058001798004911
方法X6：用于从式I-H.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-H的化合物)合成式I-C.2的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-C的化合物)的一般方法：
Figure A20058001798004931
向在密封管中的反式-甲苯-4-磺酸4-[8-氨基-1-(3-苄基氧基-苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲酯(100mg，0.17mmol)的无水THF溶液(1.5mL)加入HNR2R3(8.28mmol)并在60℃搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩并在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层用饱和NaHCO3(2次)、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩为黄色油状物。粗物质通过纯化MDPS，得到所需的产物，为浅黄色的粉末。
[1212]根据方法X6从式I-H.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-H的化合物)制备式I-C.2的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-C的化合物)：
Figure A20058001798004941
Figure A20058001798004942
Figure A20058001798004961
Figure A20058001798004971
实施例90：(反式-3-[4-(二甲氨基)甲基-环己基]-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
根据方法X6制备，其中HNR2R3为二甲基胺：
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.35-8.25(m，2H)，8.23(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.91(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60-7.45(m，3H)，7.09(d，J＝5.2Hz，1H)，6.19(br s，2H)，3.13(tt，J＝11.8，3.2，1H)，2.81(s，3H)，2.13(s，6H)，2.07(d，J＝7.2Hz，2H)，2.01(m，2H)，1.90(m，2H)，1.71(ddd，J＝25.4，12.6，2.4Hz，2H)，1.56(m，1H)，1.10(m，2H)；m/z491.02(5)[MH+]，246.29(100)[MH-244]；tR(polar-5min/openlynx)＝1.85min.
实施例91：(反式-3-{4-[乙基(甲基)氨基]甲基-环己基}-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
根据方法X6制备，其中HNR2R3为甲基乙基胺；
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.30(d，J＝7.6Hz，2H)，8.23(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，7.50(dd，J＝7.0Hz，1H)，7.09(d，J＝5.2Hz，1H)，6.18(br s，2H)，3.12(m，1H)，2.81(s，3H)，2.34(m，2H)，2.20-2.05(m，5H)，2.01(d，J＝12.0Hz，2H)，1.91(d，J＝11.6Hz，2H)，1.70(dd，J＝24.0，11.6Hz，2H)，1.58(m，1H)，1.29(m，2H)，1.10(m，2H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)；m/z 505.06(10)[MH+]，253.36(100)[MH-251]；tR(polar-5min/openlynx)＝1.88min.
实施例92：{反式-3-[4-(吡咯烷基氨基)甲基-环己基}-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798004991
根据方法X6制备，其中HNR2R3为吡咯烷酮；
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.35-8.26(m，2H)，8.23(d，J＝1.2Hz，1H)，9.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.91(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，7.51(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.09(d，J＝5.2Hz，1H)，6.19(br s，2H)，3.13(m，1H)，2.80(s，3H)，2.41(m，4H)，2.27(d，J＝7.2Hz，2H)，2.01(m，2H)，1.93(m，2H)，1.80-1.62(m，6H)，1.55(m，1H)，1.12(m，2H)；m/z517.01(10)[MH+]，259.33(100)[MH-257]；tR(polar-5min/openlynx)＝1.89min.
实施例93：4-甲基苯磺酸反式-{4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲醇甲基酯
在氮气下将反式-{4-[8-氨基-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲醇(200mg，0.43mmol)和甲苯-4-磺酸酐(150mg，0.47mmol)溶解于无水吡啶(8.7mL)并将其在-10℃搅拌24小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，然后搅拌10分钟。将反应混合物真空浓缩然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机提取液分离，用碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗的混合物通过硅胶柱色谱法纯化[Jones flash master；10g柱，用硅胶干法装载；用100％DCM到1∶1 EtOAc/DCM到10％(7N氨/MeOH)/氯仿洗脱]，得到所需的单甲苯磺酸酯化的产物，为黄色的固体；1H NMR(d6-DMSO，400Hz)δ8.29(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，8.22(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.90(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.563(m，2H)，7.50(m，3H)，7.08(d，J＝4.8Hz，1H)，6.19(br s，2H)，3.92(d，J＝5.6Hz，2H)，3.10(m，1H)，2.08(s，3H)，2.44(s，3H)，2.00(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.20(m，2H)；MS(ES+)：m/z 618.32(40)[MH+]，426.21(60)[M-191]，412.52(100)[M-205]；tR(polar-5min/MDPS)3.03min.
实施例94：反式-{4-[8-氨基-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲醇
Figure A20058001798005001
将[4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇(500mg，1.34mmol)，4-甲基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉(510.2mg，1.48mmol)和碳酸铯(875mg，2.69mmol)的混合物溶解于1，2-二甲氧基乙烷和水的1∶1混合物(10mL)中。反应用氮气脱气，然后加入四(三苯膦)钯(O)(155mg，0.13mmol)。反应再次脱气，然后混合物在75℃加热18小时。将混合物冷却到室温，用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。黄色残余物通过硅胶色谱法纯化[Jones flash master；20g柱；用100％氯仿到4％MeOH/氯仿到4％(7N氨/MeOH)/氯仿洗脱]，得到所需的产物，为黄色的固体。产物被PPh3(1H NMR显示为0.053当量)和频哪醇(1H NMR显示为0.549当量)污染。产物通过酸-碱水溶液后处理进一步纯化。将黄色固体溶解在二氯甲烷(30mL)中，然后用1N HCl(30mL)将所需的产物溶解在水层中。酸性的水层用二氯甲烷洗涤，然后用固体碳酸氢钠碱化，直到～pH9到10。碱性水层用二氯甲烷提取，然后用氯仿提取两次。将有机提取液合并，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并在烘箱中干燥18小时，得到所需的产物，为黄色的固体；1H NMR(d6-DMSO，400Hz)δ8.30(m，2H)，8.23(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.92(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.51(m，1H)，7.09(d，J＝5.6Hz，1H)，6.19(br s，2H)，3.31(s，3H)，3.12(m，1H)，2.81(s，3H)，2.03(m，2H)，1.88(m，2H)，1.67(m，2H)，1.49(m，1H)，1.16(m，2H)；MS(ES+)：m/z 464.03(30)[MH+]，465.02(10)[MH+2]，232.90(100)[M-231]；tR(polar-5min/openlynx)2.20min.
反式-[4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇
将反式-[4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇(26.50g，67.66mmol)加入到400mL钢制高压容器中并且溶解于含2M NH3的异丙醇(300mL)和无水THF(10mL)中。将反应混合物冷却到-78℃。将氨气剧烈鼓泡到溶液中，维持8小时，然后将高压容器紧紧密封并加热到120℃，维持20小时。将粗的反应混合物真空浓缩，然后将反应残余物用MeOH/CHCl3溶解，装载到硅胶上。混合物通过硅胶玻璃柱色谱法纯化[用1∶1 CH2Cl2/EtOAc到含10％～7NNH3的MeOH/CHCl3洗脱]，得到所需的产物，为米黄色奶油状白色固体；MS(ES+)：m/z373.01(100)[MH+]，373.98(50)[MH+2]；tR(polar-5min/openlynx)1.57min。
反式-[4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a吡嗪-3-基]环己基)甲醇
在N2下在无水DMF(360mL)中的反式-[4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇(18.00g，67.74mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(19.81g，88.06mmol)在60℃搅拌6小时。将反应用DCM(～600mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。粗物质通过硅胶急骤色谱法纯化(用1∶2 EtOAc/DCM到1∶1 EtOAc/DCM洗脱)，得到所需的产物，为浅黄色固体；通过1H NMR分析，产物被0.35当量的NIS-杂质污染。产物不经进一步纯化用于下一步；MS(ES+)：m/z391.92(100)[MH+]，393.88(50)[MH+2]，394.89(10)[MH+3]；tR(polar-5min/openlynx)2.79min。
反式-[4-(8-氯咪唑并[1，5-f吡嗪-3-基)环己基]甲醇
将反式-甲基4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧酸酯(29.70g，101.1mmol)的THF溶液(1.00L)冷却到-78℃并滴加LAH(1M，在THF中，25.3mmol，25.3mL)。在30分钟之后，在-78℃下向反应混合物加入另外的LAH(25.3mmol)，然后将其在-78℃搅拌1.5小时。将反应缓慢回温到室温并搅拌另外的30分钟。向反应混合物加入乙酸乙酯、Na2SO4·10H2O和硅胶并真空浓缩，得到橙色固体。粗的混合物通过硅胶玻璃柱色谱法纯化(用2∶3 EtOAc/DCM到100％EtOAc洗脱)，得到标题化合物，为略带黄色的白色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.14-1.30(m，2H)，1.61-1.75(m，1H)，1.84(ddd，J＝13.2，13.2，13.2，3.2Hz，2H)，1.98-2.13(m，4H)，2.19(s，br，-OH)，2.94(tt，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.56(d，J＝6.0Hz，2H)，7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝0.8Hz，1H)；MS(ES+)：m/z266.21/268.17(100/89)[MH+].HPLC：tR＝2.38min(OpenLynx，polar_5min).MS(ES+)：m/z 266.21(100)[MH+]，268.17(80)[MH+2}，289.18(20)[MH+3]；tR(polar-5min/openlynx)2.36min.
反式-甲基4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧酸酯
在氮气下将反式-4-({[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)-环己烷羧酸甲酯(29.00g，93.02mmol)溶解于无水乙腈(930mL)和无水DMF(9mL)并在55℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩，然后将固体残余物溶解在DCM中，然后用含2M氨的异丙醇碱化到pH 10。将混合物真空浓缩，再溶解于DCM，然后装载到TEA-碱化的硅胶上。粗的产物通过硅胶柱色谱法纯(用2∶3 EtOAc/DCM洗脱)，得到标题化合物，为黄色的粉末；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63(ddd，J＝13.2，13.2，13.2，3.2Hz，2H)，1.85(ddd，J＝13.2，13.2，13.2，2.8Hz，2H)，2.10(dd，J＝14.4，3.2Hz，2H)，2.19(dd，J＝14.0，3.2Hz，2H)，2.46(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.56(tt，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，7.33(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79(s，1H).MS(ES+)：m/z 294.17/296.14(100/86)[MH+].HPLC：tR＝2.85min(OpenLynx，polar_5min).
反式-4-({[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)环己烷羧酸甲酯
将4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(15.14g，81.30mmol)和CDI(13.18g，81.30mmol)的THF(370mL)溶液置于氮气氛下并在60℃搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，然后加入(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺双盐酸盐(16.00g，73.91mmol)和DIPEA(31.52g，244.00mmol，42.5mL)。在60℃搅拌20小时之后，将反应真空浓缩。粗的反应混合物通过硅胶玻璃柱色谱法纯化(用3∶2 DCM/EtOAc洗脱)，得到纯的期望产物，为略带黄色的奶油状白色粉末；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.43-1.65(m，4H)，2.01-2.14(m，4H)，2.25(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.34(tt，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.70(d，J＝4.4Hz，2H)，6.81(s，br，-NH)，8.32-8.36(m，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 312.17/314.12(84/32)[MH+]；HPLC：tR＝2.44min(OpenLynx，polar_5min).
实施例95：7-(反式-3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
Figure A20058001798005041
将在密封管中的甲苯-4-磺酸反式-3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲酯和氮杂环丁烷(0.30mL，254mg，4.5mmol)的THF(4mL)溶液加热到50℃过夜。加入更多的氮杂环丁烷(0.30mL，254mg，4.5mmol)，并且继续加热过夜。将THF蒸发，加入水和饱和NaHCO3溶液，混合物用CH2Cl2提取(5×20mL)，并将合并的CH2Cl2提取液用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。粗物质通过硅胶上的色谱法纯化[Jones flash master，5g/25mL柱体，用CH2Cl2(1-9)→含5％MeOH的CH2Cl2(10-31)→含6.6％MeOH的CH2Cl2(32-55)→含6.6％MeOH的CH2Cl2+NH3(0.05M)(56-86)洗脱]，得到标题化合物，为高度粘稠的黄色油状物。将这个油状物溶解于CDCl3(0.7mL)，加入nBuOMe，并将灰白色沉淀滤掉并真空干燥，得到所需的产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.15(quint，J＝7.2Hz，2H)，2.33-2.54(m，4H)，2.57-2.70(m，3H)，2.73(d，J＝7.4Hz，2H)，3.33(t，J＝7.2Hz，4H)，5.26(br s，2H)，5.44(quint，J＝8.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.70(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.28-8.31(m，1H)，8.35(s，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)δ17.73(-)，27.06(+)，33.60(2C，-)，46.72(+)，55.51(2C，-)，63.99(-)，101.05(Cquart)，116.12(Cquart)，118.85(+)，120.57(+)，125.86(Cquart)，127.29(+)，127.45(2C，+)，128.18(+)，128.34(+)，128.76(2C，+)，129.41(+)，136.31(Cquart)，136.46(+)，139.30(Cquart，148.38(Cquart，150.73(Cquart)，151.83(+)，157.07(Cquart)，157.95(Cquart).MS(ES+)：m/z 461.2(11)[MH+]，338.2(14)[MH+-C4H5CH2azetidine].HPLC：tR＝2.0min(OpenLynx，polar_5min).
实施例96：甲苯-4-磺酸反式-3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲酯
在5分钟内向在干冰/丙酮浴冷却的反式-{3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}-甲醇(105.7mg，0.251mmol)在CH2Cl2(5mL)和吡啶(1mL)中的悬浮液加入Ts2O(92mg，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，然后将反应混合物回温到环境温度并搅拌16小时。加入更多的Ts2O(70mg，0.21mmol)，并在环境温度下继续搅拌4.5小时。反应溶液用CH2Cl2(25mL)稀释，加入水和饱和NaHCO3溶液，分液并将水层用CH2Cl2(3×25mL)提取，合并的CH2Cl2提取液用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥在加入甲苯(10mL，作为共沸混合物用于除去残余的吡啶)之后过滤并浓缩，得到所需的产物。不经纯化用于下一步。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.43-2.51(m，2H)，2.47(s，2H)，2.67-2.86(m，3H)，4.22(d，J＝6.6Hz，2H)，5.19(br s，2H)，5.36(quint，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.46-7.51(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.68(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.83-7.87(m，2H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.25-8.29(m，2H)，8.33(s，1H).MS(ES+)：m/z 576.1(54)[MH+]，338.2(10)[MH+-cyclobutene-CH2OTs].HPLC：tR＝2.8min(OpenLynx，nonpolar_5min).
用于与2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉进行Suzuki偶联的一般方法
在环境温度下将氮气鼓泡通过5-碘-7H-吡咯并[2，3-cT|嘧啶-4-基胺(0.10mmol)、2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(34mg，0.10mmol，1equiv.)、Na2CO3(26mg，0.25mmol，2.5equiv.)和Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol，6mol％)在DMF(2.5mL)/水(0.5mL)中的混合物2-5分钟，然后在氮气下将混合物加热到80℃过夜，其后反应基本上完成。将溶剂蒸发并加入水和CH2Cl2。如果需要，将混合物过滤通过硅藻土以除去钯黑的沉淀。分液，水层用CH2Cl2提取(2次)，将合并的有机提取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。如果认为需要，在SCX柱上进行初步纯化除去非碱性杂质。粗物质通过硅胶上的色谱法或HPLC纯化。
实施例97：反式-{3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基}甲醇
Figure A20058001798005061
根据用于Suzuki偶联的一般方法，反式-[3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(139.2mg，0.4045mmol)与2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(141mg，0.426mmol)、Na2CO3(107mg，1.01mmol)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)在DMP(10mL)/水(2mL)中反应。粗物质通过硅胶上的柱色谱法纯化[Jones flash master，10g/70mL柱体，用CH2Cl2(1-7)→含2％MeOH的CH2Cl2(8-22)→含5％MeOH的CH2Cl2(23-41)→含7％MeOH的CH2Cl2(42-51)洗脱]，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.42-2.60(m，3H)，2.60-2.73(m，3H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，5.19(brs，2H)，5.44-5.53(mc，1H)，7.39(s，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.71(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29-8.32(m，1H)，8.36(s，1H).13CNMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)δ30.62(+)，32.16(2C，-)，46.70(+)，65.12(-)，101.04(Cquart)，116.13(Cquart)，118.88(+)，120.64(+)，125.82(Cquart)，127.27(+)，127.45(2C，+)，128.17(+)，128.21(+)，128.71(2C，+)，129.40(+)，136.23(Cquart)，136.49(+)，139.23(Cquart)，148.28(Cquart)，150.47(Cquart)，151.57(+)，157.09(Cquart)，157.97(Cquart).MS(ES+)：m/z 422.1(51)[MH+]，338.2(39)[MH+-cyclobutene-CH2OH].HPLC：tR＝2.4min(OpenLynx，polar_5min).
反式-[3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-rfi嘧啶-7-基]环丁基)甲醇
Figure A20058001798005071
将气态的氨(得自lecture bottle)压缩到在可密封的玻璃管中用干冰/丙酮冷却的反式-[3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(172.6mg，0.475mmol)在二氧杂环己烷(3mL)和iPrOH(3mL)中的悬浮液中直到体积增加～2mL，然后将管密封并加热到90℃过夜。蒸发溶剂并向残余物加入水，将浅黄色固体滤掉并真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。该化合物不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.41-2.52(m，2H)，2.52-2.64(m，3H)，3.83(d，J＝6.3Hz，2H)，5.30-5.40(m，1H)，5.60(brs，2H)，7.29(s，1H)，8.26(s，1H).MS(ES+)：m/z 345.1(100)[MH+].HPLC：tR＝1.9min(OpenLynx，polar_5min).
反式-[3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇
向用干冰/丙酮冷却的反式-3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸甲酯{反式/顺式＝5∶1)(116.5mg，0.297mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入DIBAL(1M，在甲苯中，0.65mL，0.65mmol)。在40分钟之后，将干冰/丙酮浴更换为和冰/水浴。通过在2小时后加入酒石酸钠钾溶液将反应淬灭，混合物用CH2Cl2提取(3×20mL)，合并的提取液用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到目标化合物，为5∶1的反式/顺式混合物。将该物质在硅胶上色谱分离[Jones flash master，5g/25mL柱体，用CH2Cl2(1-8)→CH2Cl2∶EtOAc 9∶1(9-19)→CH2Cl2∶EtOAc5∶1(20-47)→CH2Cl2∶EtOAc 3∶1(48-60)洗脱]，得到标题化合物，为反式/顺式＝25∶1。还分离了富含顺式异构体的在前级分。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.42-2.57(m，2H)，2.58-2.72(m，3H)，3.85(brs，2H)，5.36-5.48(mc，1H)，7.61(s，1H)，8.60(s，1H).MS(ES+)：m/z 363.9/365.9(100/36)[MH+].HPLC：tR＝3.0min(OpenLynx，polar_5min).
反式-3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸甲酯
Figure A20058001798005082
向用冰/水冷却的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根据：L.B.Townsend等人，J.Med.Chem.1990，33(7)，1984-92)(280mg，1.00mmol制备)、顺式-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(反式/顺式＝1∶5)(180mg，1.38mmol)和PS-PPh3(加载2.02mmol/g；951mg，2.02mmol)在干燥THF(10mL)的混合物中加入DIAD(295μL，303mg，1.50mmol)，然后除去冷却浴并将混合物涡流(220rpm)2天。将树脂过滤掉并用THF(～80mL)彻底洗涤，将滤液和洗液合并，浓缩并在硅胶上色谱分离[Jones flash master，20g/70mL柱体，用CH2Cl2(1-14)→5％含EtOAc的CH2Cl2(15-30)洗脱]，将包含产物的级分合并并且再次在相同的条件下色谱分离。将该物质悬浮在i-PrOH(～1.5mL)中，加热到75℃，维持10分钟并冷却到-20℃，维持2小时。过滤掉固体，用冷却(-20℃)的i-PrOH洗涤，并真空干燥，得到标题化合物，为白色的固体，反式/顺式＝5∶1。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.83-2.97(m，4H)，3.23-3.32(m，1H)，3.79(s，3H)，5.50(quint，J＝8.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，8.61(s，1H).MS(ES+)：m/z 391.9/393.9(100/35)[MH+].HPLC：tR＝3.5min(OpenLynx，polar_5min).
实施例98：顺式-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
Figure A20058001798005091
在环境温度下将氮气鼓泡到7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(891.5mg，2.401mmol)、2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(795mg，2.40mmol)、Na2CO3(634mg，5.98mmol)和Pd(PPh3)4(171mg，0.148mmol，6mol％)在DMF(40mL)/水(8mL)的混合物中，维持5分钟，然后将混合物加热到80℃(浴温)，维持4.5小时。将溶剂蒸发，加入水，将混合物用CH2Cl2提取(4×30mL)，并将合并的提取液用盐水洗涤并用MgSO4干燥。将粗物质(黄色油状物)在硅胶上色谱分离[Jones flash master，50g/150mL柱体，用CH2Cl2(1-28)→含5％MeOH的CH2Cl2(29-56)→含10％MeOH的CH2Cl2(57-80)→含10％MeOH和0.07M NH3的CH2Cl2(81-130)洗脱]。将混合级分再次色谱分离[5g/25mL柱体，用CH2Cl2(1-5)→含5％MeOH的CH2Cl2(6-24)→含10％MeOH和0.07M NH3的CH2Cl2(25-40)洗脱]。得到目标化合物，为米色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.10-2.23(mc，2H)，2.27(s，6H)，2.35-2.46(mc，1H)，2.49(d，J＝6.8Hz，2H)，2.77-2.86(mc，2H)，5.17(brs，2H)，5.20-5.30(mc，1H)，7.31(s，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.70(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.30(brs，1H)，8.36(s，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ＝27.13(+)，36.50(2C，-)，45.26(+)，45.73(2C，+)，66.10(-)，101.20(Cquart)，116.07(Cquart)，119.00(+)，120.74(+)，125.98(Cquart)，127.38(+)，127.55(2C，+)，128.28(+)，128.47(+)，128.86(2C，+)，129.529+)，136.45(Cquart)，136.55(+)，139.41(Cquart)，148.51(Cquart)，150.92(Cquart)，152.04(+)，156.99(Cquart)，158.13(Cquart).MS(ES+)：m/z449.2(23)[MH+]，404.1(4)[MH+-HN(CH3)2]，338.2(4)[MH+-C4H5CH2N(CH3)2].HPLC：tR＝2.0min(OpenLynx，polar_5min).
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
在玻璃压力管中将顺式-甲苯-4-磺酸3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯(1.50g，3.01mmol)和含2M二甲基胺的THF(30mL，60mmol)溶液的混合物加热到55℃，维持23小时。蒸发溶剂，加入水，将混合物用CH2Cl2提取(4×40mL)，并将提取液用盐水洗涤并用MgSO4干燥。粗物质在硅胶上色谱分离[Jones flash master，10g/70mL柱体，用CH2Cl2(1-8)→含5％MeOH的CH2Cl2(9-24)→含10％MeOH的CH2Cl2(25-35)→含10％MeOH和0.07M NH3的CH2Cl2(36-48)洗脱]，将包含产物的级分合并并真空干燥，得到标题化合物，为棕色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.01-2.11(mc，2H)，2.26(s，6H)，2.30-2.43(mc，1H)，2.46(d，J＝6.8Hz，2H)，2.69-2.77(mc，2H)，5.05-5.15(mc，1H)，5.59(brs，2H)，7.20(s，1H)，8.26(s，1H).MS(ES+)：m/z 372.1(20)[MH+].HPLC：tR＝1.3min(OpenLynx，polar_5min).
顺式-甲苯-4-磺酸3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯
Figure A20058001798005111
在-78℃下在N2下在10分钟内向顺式-[3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(1322mg，3.842mmol)在CH2Cl2(55mL)中的悬浮液滴加吡啶(6749μL，21.7eq.)，随后在20分钟内加入Ts2O(1568mg，1.25eq.)的CH2Cl2(35mL)溶液。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用饱和NaHCO3处理，并且分离有机相。水相用CH2Cl2(50mL)提取。合并的有机相用H2O(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤并用MgSO4干燥。在除去溶剂之后，得到棕色糊状物(2050mg)。将棕色糊状物通过硅胶上的色谱法纯化(50g预填充柱)并用CH2Cl2(600mL)、2％MeOH/CH2Cl2(600mL)和4％MeOH/CH2Cl2(600mL)洗脱，得到标题化合物，为浅棕色泡沫状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.20-2.28(m，2H)，2.47(s，3H)，2.47-2.52(m，1H)，2.57-2.64(m，2H)，4.12-4.13(d，2H，J＝5.2Hz)，5.07-5.11(m，1H)，5.63(brs，2H)，7.14(s，1H)，7.37-7.39(d，2H，J＝7.6Hz)，7.81-7.84(m，2H)，8.22(s，1H).MS(ES+)：m/z 498.9(100)[MH+].HPLC：tR＝3.0min(OpenLynx，polar_5min).
顺式-[3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇
气态的氨(得自lecture bottle)鼓泡到在Parr高压容器中用干冰/丙酮冷却的顺式-[3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(406.8mg，1.12mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和iPrOH(10mL)中的悬浮液中，维持5分钟。然后将容器密封并加热到90℃过夜。在17小时后的LC/MS显示完全转化。将更多的氨鼓泡到混合物中并继续加热到90℃。在1天之后，转化完成。蒸发溶剂并向残余物加入水，将浅黄色固体过滤掉并真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。该化合物不经进一步纯化用于下一步。含水的滤液用CH2Cl2(3×20mL)提取，合并的提取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物，其缓慢固化。通过HPLC纯化得到分析纯的物质。1HNMR(CDCl3，400MHz：δ＝2.40-2.57(m，4H)，2.57-2.66(m，2H)，3.73(d，J＝4.4Hz，2H)，5.03(quint，J＝8.4Hz，1H)，5.62(brs，2H)，7.21(s，1H)，8.26(s，1H).13CNMR(DMSO-d6，100.6MHz，DEPT135)：δ＝29.96(+)，32.70(2C，-)，44.42(+)，50.25(Cquart)，64.16(-)，102.98(Cquart)，126.94(+)，149.41(Cquart)，151.72(+)，157.13(Cquart).MS(ES+)：m/z 345.0(100)[MH+].HPLC：tR＝1.7min(OpenLynx，polar_5min).
C11H13I1N4O·2/3H2O：C：计算值37.10，实测值36.92；H：计算值4.06，实测值3.88；N：计算值15.73，实测值16.07。
顺式-[3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇
Figure A20058001798005131
在5分钟内向用干冰/丙酮冷却的顺式-3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸甲酯(2.15g，5.49mmol)的CH2Cl2(85mL)溶液加入DIBAL(1M，在甲苯中，12.4mL，12.4mmol)。注意的是酯在低温时开始沉淀。但是在加入DIBAL溶液时形成澄清的浅黄色溶液。在50分钟之后，将干冰/丙酮浴更换为冰/水浴。通过在2.5小时后加入Na2SO4·10H2O将反应淬灭。发生非常缓慢的气体放出，即使在剧烈搅拌或超声处理的情况下。在环境温度下加入MeOH(2mL)，缓慢形成沉淀将其过滤并用150mL含10％MeOH的CH2Cl2洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，将得到的固体悬浮在80mL的10％MeOH/CH2Cl2中，快速加热到45℃，并冷却到-20℃过夜。将白色固体滤掉并真空干燥，得到标题化合物。将含铝的沉淀物悬浮在酒石酸钠钾溶液中并用CH2Cl2(3×100mL)提取，合并的提取液用MgSO4干燥，过滤，并与白色固体的母液合并。将该物质吸附在Hydromatrix上并在硅胶上色谱分离[Jones flash master，10g/70mL柱体，用CH2Cl2(1-7)→CH2Cl2∶EtOAc 5∶1(8-32)→CH2Cl2＝EtOAc 4∶1(33-43)洗脱]，得到标题化合物的第二个产量。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.79(brs，1H)，2.40-2.53(m，3H)，2.59-2.71(m，2H)，3.74(brs，2H)，5.13-5.23(mc，1H)，7.60(s，1H)，8.60(s，1H).MS(ES+)：m/z 364.0/366.0(100/40)[MH+].HPLC：tR＝2.9min(OpenLynx，polar_5min).
顺式-3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸甲酯
Figure A20058001798005132
向用冰/水冷却的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根据：L.B.Townsend等人，J.Med.Chem.1990，33(7)，1984-92制备)(2.10g，7.51mmol)、反式-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(反式/顺式＝5∶1)(1.11g，8.53mmol)和PS-PPh3(加载2.21mmol/g；6.80g，15.0mmol)在无水THF(80mL)中的混合物加入DIAD(2.20mL，2.26g，11.2mmol)，然后除去冷却浴并将混合物涡流(150rpm)过夜。将树脂滤掉并用THF(～400mL)充分洗涤，将滤液和洗液合并，浓缩并在硅胶上色谱分离[Jones flash master，50g/150mL柱体，用CH2Cl2(1-16)→5％含EtOAc的CH2Cl2(17-40)洗脱]。将级分3-32合并，浓缩。并悬浮在iPrOH(10mL)中。将悬浮液加热到85℃，维持20分钟，冷却到-20℃维持2小时，将固体滤掉，用冷(-20℃)的i-PrOH洗涤，并真空干燥，得到标题化合物，为白色的固体。顺式/反式＝50∶1的分析纯的物质具有168-169℃的熔点。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.66-2.78(m，2H)，2.81-2.93(m，2H)，3.06(quint，J＝8.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，5.32(quint，J＝8.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.60(s，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ＝30.93(+)，34.09(2C，-)，44.65(+)，51.58(Cquart)，52.19(+)，117.07(Cquart)，131.87(+)，150.48(Cquart)，150.72(+)，152.69(Cquart)，174.31(Cquart).MS(ES+)：m/z 391.9/393.9(100/38)[MH+].HPLC：tR＝3.5min(OpenLynx，polar_5min).
(391.60)：C：计算值36.81，实测值36.88/36.78；H：计算值2.83，实测值2.81/2.76；N：计算值10.73，实测值10.59/10.50。
反式-3-羟基环丁烷羧酸甲酯
Figure A20058001798005141
向反式-3-乙酰氧基环丁烷羧酸甲酯{反式/顺式＝5∶1}(4.70g，27.3mmol)在无水甲醇(45mL)中的溶液加入甲醇钠(25重量％的MeOH溶液，0.62mL，2.7mmol)，并将溶液在环境温度下搅拌。在1小时和2小时后加入更多的NaOMe溶液(0.31mL，2.4mmol)，并继续搅拌过夜将大部分的甲醇蒸发，加入水(～100mL)，并将混合物用CH2Cl2提取(6×60mL)。合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩(真空度到～40mbar)，得到标题化合物，为棕色油状物，根据1H NMR，反式/顺式＝5∶1。将如此得到的物质不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.17-2.27(m，2H)，2.54-2.64(m，2H)，3.00-3.09(mc，1H)，3.70(s，3H)，4.53-4.62(mc，1H).
反式-3-乙酰氧基环丁烷羧酸甲酯
Figure A20058001798005151
将乙酸钾(16.9g，172mmol)和顺式-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-环丁烷羧酸甲酯(9.8g，34mmol；反式/顺式＝1∶5)在无水DMF(50mL)中的混合物加热到120℃，维持21小时。蒸发掉部分DMF(～30mL)，加入水并将混合物用EtOAc提取(6×50mL)。合并的有机层用水(2次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物，根据1H NMR，反式/顺式＝5∶1。如此得到的物质不经进一步纯化使用。
反式-3-乙酰氧基环丁烷羧酸甲酯：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.044(s，3H)，2.31-2.41(m，2H)，2.62-2.71(m，2H)，3.09-3.17(mc，1H)，3.71(s，3H)，5.15-5.23(mc，1H).
顺式-3-乙酰氧基环丁烷羧酸甲酯：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.035(s，3H)，2.31-2.41(m，2H)，2.62-2.71(m，2H)，2.71-2.80(mc，1H)，3.70(s，3H)，4.88-4.96(mc，1H).
顺式-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-环丁烷羧酸甲酯
向冰浴冷却的顺式-3-羟基-环丁烷羧酸甲酯(4.00g，31.0mmol，主要是顺式)的二氯甲烷(80.0mL)溶液加入吡啶(3.00mL，37.0mmol)和Ts2O(11.1g，34.0mmol)。在45分钟之后，TLC分析(EtOAc)显示没有起始物质(醇样品的KMnO4显色)。将反应混合物真空浓缩，再悬浮在乙醚(50.0mL)中并用0.5N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠(2×25mL)、水(2×25mL)、盐水(1×25mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物，主要是顺式。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.44-2.55(m，7H)，2.56-2.65(m，1H)，3.65(s，3H)，4.59-4.77(m，1H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，7.77(d，2H，J＝8.0Hz).
顺式-3-羟基环丁烷羧酸甲酯
向在冰浴冷却的环丁烷羧酸的甲醇溶液(210mL)分批加入硼氢化钠(4.66g，123mmol)。在搅拌2小时之后，通过TLC(10％MeOH/CH2Cl2，KMnO4显色)分析认为反应完成。向反应加入含2N HCl的乙醚直到溶液的pH变为酸性(pH＝2)。反应混合物用400mL的甲醇稀释并加热到75℃，维持16小时。将反应真空浓缩，再悬浮在CH2Cl2(100mL)中，用水(2×50mL)，饱和碳酸氢钠(1×50mL)、水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需的产物，为油状物(主要是顺式)。IR(薄膜)3406，2989，2949，1727，1720cm-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.97(d，1H，J＝7.2Hz)，2.13-2.21(m，2H)，2.56-2.64(m，3H)，3.67-3.70(m，3H)，4.17-4.20(m，1H).
3-氧代-环丁烷羧酸
将3，3-二甲氧基-环丁烷-1，1-二羧酸二异丙酯(0.1mmol，30g)在20％HCl水溶液中回流60小时。将部分的HCl水溶液在高真空下蒸发，得到浅棕色油状物。将油状物用EtOAc溶解并用盐水洗涤。有机层用NaSO4干燥，过滤，并且真空蒸发。得到标题化合物，在从氯仿重结晶之后为灰白色的固体。
3，3-二甲氧基-环丁烷-1，1-二羧酸 二异丙酯
Figure A20058001798005171
向包含95％NaH(5.04g，210mmol)的1L两口烧瓶中加入75mL的DMF，蒸发，置于氮气氛下并在冰浴中冷却。在积极的氮气流下通过加料漏斗小心地滴加丙二酸二异丙酯(34.0mL，191mmol)(反应通过置于烧瓶的第二个口上的隔膜中的针头放气)。在加入丙二酸酯之后，溶液变得非常混浊并且为黄色的。在搅拌1小时之后，向反应一次性加入1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(25.0g，95.4mmol)并将反应加热到140℃，维持24小时，这时反应变得混浊并且为橙色的。加入饱和氯化铵(300mL)并将混合物用己烷提取(3x，500mL)。将有机层合并，用水(2×500mL)、饱和碳酸氢钠(2×500mL)、水(2×500mL)和盐水(I×500mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油状物。短路径蒸馏(4-5torr，油浴温度在60℃到143℃)，得到标题化合物，为澄清的油状物；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，12H，J＝6.0Hz)，2.70(s，4H)，3.15(s，6H)，5.06(m，2H)。
实施例99
7-环丙基甲基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
Figure A20058001798005181
根据用于Suzuki偶联的一般方法，使7-环丙基甲基-5-碘代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(94.0mg，0.299mmol)与2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(104mg，0.314mmol)、Na2CO3(79.0mg，0.745mmol)和Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)在DMF(7.5mL)/水(1.5mL)中反应。粗物质通过SCX柱纯化(2g/6mL柱体)，随后通过硅胶上的柱色谱法纯化[Jones flash master，10g/70mL柱体，用CH2Cl2(1-14)→含1％MeOH的CH2Cl2(15-34)→含2％MeOH的CH2Cl2(35-56)洗脱]，得到标题化合物，为灰白色的黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.44-0.50(m，2H)，0.63-0.71(m，2H)，1.29-1.39(m，1H)，4.15(d，J＝7.2Hz，2H)，5.20(brs，2H)，7.29(s，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.71(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29-8.32(m，1H)，8.36(s，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ＝4.05(2C，-)，11.31(+)，48.99(-)，100.98(Cquart)，115.67(Cquart)，118.96(+)，123.30(+)，125.94(Cquart)，127.46(+)，127.55(2C，+)，128.23(+)，128.47(+)，128.87(2C，+)，129.50(+)，136.50(Cquart)，136.55(+)，139.45(Cquart)，148.52(Cquart)，150.97(Cquart)，152.04(+)，156.99(Cquart)，158.12(Cquart).MS(ES+)：m/z392.1(100)[MH+]，338.2(22)[MH+-C4H6].HPLC：tR＝2.9min(OpenLynx，polar_5min).
7-环丙基甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
Figure A20058001798005182
将气态的氨(得自lecture bottle)压缩到用干冰/丙酮冷却的在可密封的玻璃管中的4-氯-7-环丙基甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(394.8mg，1.184mmol在二氧杂环己烷(3mL)和iPrOH(2mL)的悬浮液中直到体积增加～1mL，然后将管密封并加热到100℃过夜。将溶剂蒸发，加入水，混合物用CH2Cl2(3×20mL)提取，并将合并的CH2Cl2提取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.36-0.43(m2H)，0.58-0.66(m，2H)，1.19-1.29(m，1H)，4.03(d，J＝6.8Hz，2H)，5.63(brs，2H)，7.19(s，1H)，8.27(s，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ＝4.02(2C，-)，11.28(+)，48.46(Cquart)，49.19(-)，103.96(Cquart)，128.70(+)，150.03(Cquart)，152.05(+)，156.88(Cquart).MS(ES+)：m/z 315.1(100)[MH+].HPLC：tR＝2.3min(OpenLynx，polar_5min).
4-氯-7-环丙基甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向用冰/水冷却的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根据：L.B.Townsend等人，J.Med.Chem.1990，33(7)，1984-92制备)(419mg，1.50mmol)、环丙基甲醇(165μL，147mg，2.04mmol)和PS-PPh3(2.12mmol/g，1.41g，2.99mmol)在无水THF(10mL)中的混合物加入DIAD(440μL，452mg，2.23mmol，1.5equiv.)，然后除去冷却浴并将混合物涡流过夜。将树脂过滤掉并用THF充分洗涤，将滤液和洗液合并并浓缩。将如此得到的粗物质在硅胶上色谱分离(Jones flash master，2个柱，各自为10g/70mL柱体，用CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，为灰白色的固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.41-0.47(m，2H)，0.63-0.69(m，2H)，1.20-1.31(m，1H)，4.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52(s，1H)，8.61(s，1H).MS(ES+)：m/z 333.9/335.9(100/38)[MH+].HPLC：tR＝3.7min(OpenLynx，polar_5min).
实施例100：7-环丁基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
根据用于Suzuki偶联的一般方法，使7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(142.5mg，0.4536mmol)与2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(150.2mg，0.4533mmol)、Na2CO3(120mg，1.13mmol)和Pd(PPh3)4(32mg，0.028mmol)在DMF(10mL)/水(2mL)中反应。粗物质通过硅胶上的柱色谱法纯化[Jones flash master，10g/70mL柱体，用CH2Cl2(1-12)→含1％MeOH的CH2Cl2(13-37)→含2％MeOH的CH2Cl2(38-61)洗脱]，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.88-2.00(m，2H)，2.44-2.56(m，2H)，2.56-2.65(m，2H)，5.27(brs，2H)，5.35(quint，J＝8.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.70(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28-8.31(m，1H)，8.36(s，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ＝15.03(-)，31.11(2C，+)，48.26(+)，101.15(Cquart)，115.99(Cquart)，118.99(+)，120.86(+)，125.97(Cquart)，127.42(+)，127.55(2C，+)，128.26(+)，128.48(+)，128.87(2C，+)，129.52(+)，136.49(Cquart)，136.55(+)，139.43(Cquart)，148.52(Cquart)，150.79(Cquart)，151.97(+)，156.97(Cquart)，158.12(Cquart).MS(ES+)：m/z 392.1(17)[MH+]，338.2(22)[MH+-cyclobutene].HPLC：tR＝3.0min(OpenLynx，polar_5min.
7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
Figure A20058001798005202
气态的氨(得自lecture bottle)压缩到可密封的玻璃管中的用于冰/丙酮冷却的4-氯-7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(70.7mg，0.8115mmol)在二氧杂环己烷(2mL)和iPrOH(2mL)中的悬浮液，直到体积增加～2mL，然后将管密封并加热到100℃过夜。将溶剂蒸发，加入水，将混合物用CH2Cl2提取(3×30mL)，并将合并的CH2Cl2提取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.83-1.95(m，2H)，2.34-2.47(m，2H)，2.48-2.58(m，2H)，5.22(quint，J＝8.7Hz，1H)，5.63(brs，2H)，7.26(s，1H)8.26(s，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ＝14.92(-)，31.05(2C，-)，48.50(+)，48.82(Cquart)，104.11(Cquart)，126.39(+)，149.82(Cquart)，152.00(+)，156.94(Cquart).MS(ES+)：m/z 315.0(100)[MH+].HPLC：tR＝2.4min(OpenLynx，polar_5min).
4-氯-7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向用冰/水冷却的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根据：L.B.Townsend等人，J.Med.Chem.1990，33(7)，1984-92制备)(419mg，1.50mmol)、环丁醇(160μL，147mg，2.04mmol)和PS-PPh3(2.12mmol/g；1.41g，2.99mmol)在无水THF(10mL)中的混合物加入DIAD(440μL，452mg，2.23mmol，1.5equiv.)，然后除去冷却浴并将混合物涡流过夜。将树脂过滤掉并用THF充分洗涤，将滤液和洗液合并并浓缩。将如此得到的粗物质在硅胶上色谱分离(Jones flash master，2个柱，各自为10g/70mL柱体，用CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物和4-氯-7-环丙基甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(单独的合成参见上文)的10∶1混合物，为灰白色的固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.88-2.01(m，2H)，2.41-2.65(m，4H)，5.28(quint，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.60(s，1H).MS(ES+)：m/z 333.9/335.9(100/38)[MH+].HPLC：tR＝3.8min(OpenLynx，polar_5min).
实施例101：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向得自制备顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的DMF溶液加入2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(40mg，0.12mmol)、Na2CO3(27mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)和水(0.6mL)。将溶液用氮气吹扫10分钟并加热到80℃，维持16小时。向冷却的反应溶液加入饱和Na2CO3溶液(10mL)，混合物用EtOAc提取(3×20mL)，将合并的有机层用水(3×15mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物。通过HPLC纯化得到标题化合物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.06-2.26(m，5H)，2.56-2.57(d，2H，J＝6.2)，2.71-2.77(m，2H)，3.21-3.24(m，4H)，5.17(brs，2H)，5.19-5.26(m，1H)，7.31(s，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.69-7.71(dd，1H，J＝1.6 & 8.4Hz)，7.90-7.94(m，2H)，8.18-8.20(m，2H)，8.26-8.29(m，2H)，8.35(s，1H).MS(ES+)：461.2[MH+].HPLC：tR＝2.0min(polar_5min).
顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将顺式-甲苯-4-磺酸3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-cT|嘧啶-7-基)-环丁基甲酯(其制备参见上文)(63mg，80％纯度，0.10mmol)和氮杂环丁烷(12mg，2eq.)的DMF溶液(3mL)在密封管中在50℃下搅拌过夜。将反应混合物直接用于下一步的反应。MS(ES+)：384.1[MH+]。HPLC：tR＝1.4min(polar_5min)。从HPLC纯化取出小样品用于1H NMR分析。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝1.99-2.06(quintet，2H，J＝6.9Hz)，2.08-2.22(m，3H)，2.49-2.53(m，2H)，2.54-2.56(d，2H，J＝6.4Hz)，3.15-3.19(d，4H，J＝7.2Hz)，5.01-5.10(quintet，2H，J＝8.7Hz)，6.69(brs，2H)，7.80(s，1H)，8.16(s，1H).
实施例102：反式-3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁烷羧酸酰胺
将反式-3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸酰胺(119mg，0.333mmol)、2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(133mg，0.402mmol)、Na2CO3(88.3mg，0.833mmol)、Pd(PPh3)4(23.1mg，0.0200mmol)、DMF(5mL)和水(1mL)的混合物用氮气吹扫30分钟并加热到80℃，维持22小时。向冷却的反应溶液加入水(10mL)，混合物用EtOAc提取(3×15mL)，合并的有机层用水(2×10mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与MeOH研磨，得到标题化合物，为浅黄色固体。母液在硅胶上色谱分离(8g，用含2％→4％→6％-8％→10％MeOH的CH2Cl2洗脱)得到另外的批料。两个批料都包含少量的相应顺式异构体(其单独的合成参见下文)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.70-2.78(m，2H)，2.97-3.08(m，2H)，3.21-3.26(m，1H)，5.66-5.72(quintet，1H，J＝8.4Hz)，6.54(brs，2H)，7.08(s，1H)，7.59(s，1H)，7.68-7.78(m，3H)，7.94-7.98(m，1H)，8.12(s，1H)，8.26-8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，8.32-8.37(m，3H)，8.48-8.53(m，2H)，8.66-8.68(d，1H，J＝8.8Hz).MS(ES+)：435.2[MH+].HPLC：tR＝2.3min(polar_5min).
反式-3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸酰胺
将气态的氨(得自lecture bottle)压缩到用干冰/丙酮冷却的在不锈钢Parr反应器中的顺式-3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸甲酯(其制备参见上文)(134.7mg，0.344mmol)在CH2Cl2(2mL)和含2M NH3的iPrOH(4mL)中的溶液中直到体积接近加倍，然后将反应器密封回温到环境温度过夜，并加热到110℃，维持8小时。在冷却之后，蒸发溶剂，残余物用和CH2Cl2洗涤水并真空干燥，得到标题化合物，为米色固体。将含水的滤液浓缩，溶解于EtOAc，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物的第二批料，为米色固体。将两个批料合并用于下一步。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.50(m，2H)，2.66-2.74(m，2H)，2.97-3.02(m，1H)，5.33-5.39(quintet，1H，J＝8.4Hz)，6.60(brs，2H)，6.89(s，1H)，7.39(s，1H)，7.78(s，1H)，8.09(s，1H).MS(ES+)：357.9[MH+].HPLC：tR＝2.1min(polar_5min).
实施例103：顺式-3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环丁烷羧酸酰胺
将顺式-3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸酰胺(131mg，0.367mmol)、2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(146mg，0.441mmol)、Na2CO3(97.2mg，0.917mmol)、Pd(PPh3)4(25.5mg，0.0221mmol)、DMF(5mL)和水(1mL)的混合物用氮气吹扫30分钟并加热到80℃，维持18小时。向冷却的反应溶液加入水(15mL)，混合物用EtOAc提取(3X20mL)，合并的有机层用水(2×15mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与MeOH研磨，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.60-2.70(m，4H)，2.84-2.90(m，1H)，5.14-5.23(quintet，1H，J＝8.7Hz)，6.31(brs，2H)，6.92(s，1H)，7.40(s，1H)，7.50-7.62(m，3H)，7.78-7.82(m，2H)，8.08-8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，8.15-8.23(m，3H)，8.30-8.37(m，2H)，8.49-8.51(d，1H，J＝8.4Hz).MS(ES+)：435.0[MH+].HPLC：tR＝2.4min(polar_5min).
顺式-3-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸酰胺
Figure A20058001798005252
气态的氨(得自lecture bottle)压缩到用干冰/丙酮冷却的在不锈钢Parr反应器中的顺式-3-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷羧酸甲酯(其制备参见上文)(200mg，0.511mmol)在CH2Cl2(3mL)和含2M NH3的iPrOH(3mL)中的溶液中直到体积接近加倍，然后将反应器密封，回温到环境温度过夜并加热到115℃，维持8小时。在冷却之后，将溶剂蒸发，残余物用水和CH2Cl2洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。含水的滤液用EtOAc提取(2×60mL)，并将合并的EtOAc提取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物的第二批料，为米色固体。将两个批料合并用于下一步。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.64-2.70(m，4H)，2.88-2.96(quintet，1H，J＝8.5Hz)，5.10-5.19(quintet，1H，J＝8.6Hz)，6.64(brs，2H)，7.00(s，1H)，7.48(s，1H)，7.72(s，1H)，8.19(s，1H).MS(ES+)：358.1[MH+].HPLC：tR＝1.7min(polar_5min).
实施例104：顺式-{4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-甲醇
在0℃下在N2下向顺式-4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸乙酯(13.3mg，0.0271mmol)的THF(1mL)溶液滴加LiAlH4(1M，在THF中，203μL，0.75eq.)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用饱和酒石酸钠钾溶液(5mL)处理并用EtOAc提取(2×10mL)。提取液用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤并用MgSO4干燥。将干燥剂滤掉并将滤液真空浓缩。将如此得到的粗物质通过制备性TLC(硅胶，用洗脱7％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为米色粉末。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.77-2.02(m，9H)，3.77-3.78(d，2H，J＝7.2hz)，4.77-4.82(m，1H)，5.30(brs，2H)，7.24(s，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.67-7.70(dd，1H，J＝1.6 & 8.4Hz)，7.89-7.93(m，2H)，8.18-8.20(m，2H)，8.25-8.28(m，2H)，8.36(s，1H).MS(ES+)：450.2[MH+].HPLC：tR＝2.5min(polar_5min).
实施例105：顺式-4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[23-d]啶-7-基]-环己烷羧酸乙酯
将顺式-4-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己烷羧酸乙酯(16.2mg 0.0391mmol)、2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(15.6mg，1.2eq.)、Pd(PPh3)4(2.7mg，0.06eq.)和Na2CO3(10.4mg，2.5eq.)在DMF(2.5mL)/H2O(0.5mL)中的溶液在室温下用N2吹扫30分钟并在N2下在80℃加热16小时。其后，将反应混合物用H2O处理并用EtOAc提取(3×10mL)。将合并的提取液用H2O(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤并用干燥MgSO4。将干燥剂过滤掉，将滤液真空浓缩，并将粗的黄色油状物通过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色的油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.29-1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，1.74-2.09(m，6H)，2.34-2.41(m，2H)，2.75(m，1H)，4.19-4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，4.77-4.85(m，1H)，5.22(brs，2H)，7.22(s，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.68-7.70(dd，1H，J＝1.6 & 8.0Hz)，7.89-7.93(m，2H)，8.18-8.20(dd，2H，J＝0.8 & 8.0Hz)，8.25-8.27(m，2H)，8.37(s，1H).MS(ES+)：492.1[MH+].HPLC：tR＝3.1min(polar_5min).
顺式-4-(4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己烷羧酸乙酯
Figure A20058001798005281
将气态的氨鼓泡到在于冰/丙酮浴中冷却到-78℃的在玻璃压力管中顺式-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己烷羧酸乙酯(30mg，通过HPLC峰面积测定为70％，0.048mmol)的i-PrOH(1mL)溶液5分钟。为管装备聚四氟乙烯垫圈，密封并加热到110℃，维持7小时。其后，将过量的NH3和溶剂蒸发。残余物不经纯化用于以下反应。将上述粗物质的一部分通过HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.31(t，3H，J＝7.6Hz)，1.63-1.98(m，6H)，2.29-2.35(m，2H)，2.73(m，1H)，4.22(q，2H，J＝7.6Hz)，4.64-4.71(m，1H)，5.58(brs，2H)，7.11(s，1H)，8.26(s，1H).MS(ES+)：415.0[MH+].tR＝2.7min(polar_5min).
顺式-4-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-π嘧啶-7-基)-环己烷羧酸乙酯
Figure A20058001798005282
在0℃下在N2下在5分钟内向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根据：L.B.Townsend等人，J.Med.Chem.1990，33(T)，1984-92制备)(140mg，0.500mmol)、4-羟基环己烷羧酸乙酯(104mg，0.600mmol，Aldrich，顺式/反式的混合物)和PPh3(263mg，1.00mmol)的THF(5mL)溶液滴加DIAD(203mg，1.00mmol)。然后将反应在室温下搅拌2天。其后，将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用200mL的5％、10％、20％和30％EtOAc/己烷洗脱，得到顺式-4-(4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己烷羧酸乙酯，为白色固体，将其通过HPLC进一步纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.32(t，3H，J＝7.2Hz)，1.74-1.78(m，2H)，1.88-1.98(m，4H)，2.33-2.36(m，2H)，2.75-2.77(m，1H)，4.23(q，2H，J＝7.2Hz)，4.73-4.81(m，1H)，7.45(s，1H)，8.60(s，1H).MS(ES+)：433.9/435.9[MH+].HPLC：tR＝4.0min(polar_5min).
实施例106：7-苯基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
根据用于Suzuki偶联的一般方法，将5-碘-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(27mg，0.080mmol)与2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(26.5mg，0.080mmol)、Na2CO3(22mg，0.21mmol)和Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)在DMF(2.5mL)/水(0.5mL)中反应。粗物质通过在SCX柱上的色谱法纯化(1g/6mL柱体)，随后通过硅胶上的柱色谱法纯化[Jones flash master，5g/25mL柱体，用CH2Cl2(1-12)→含1％MeOH的CH2Cl2(13-33)→含2％MeOH的CH2Cl2(34-40)洗脱]，得到标题化合物，为灰白色的固体。1H NMR(CDCl3，400MHz：δ＝5.31(brs，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.43(s，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.53-7.59(m，4H)，7.75(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.75-7.79(m，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.44(s，1H).MS(ES+)：m/z414.0(25)[MH+].HPLC：tR＝3.4min(OpenLynx，polar_5min).
5-碘-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
Figure A20058001798005292
将气态的氨(得自lecture bottle)压缩到在可密封的玻璃管中的用干冰/丙酮冷却的4-氯-5-碘-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-]嘧啶(30mg，0.084mmol)在二氧杂环己烷(2mL)和/PrOH(2mL)中的悬浮液中直到体积增加～2mL，然后将管密封并加热到100℃过夜。将溶剂蒸发，加入水，混合物用CH2Cl2提取(3×30mL)，并将合并的CH2Cl2提取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝5.69(brs，2H)，7.36(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，8.33(s，1H).MS(ES+)：m/z337.0(100)[MH+].HPLC：tR＝2.8min(OpenLynx，polar_5min).
4-氯-5-碘-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A20058001798005301
将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根据：L.B.Townsend et al.，J.Med.Chem.1990，33(7)，1984-92制备)(280mg，1.00mmol)、苯基硼酸(244mg，2.00mmol)、吡啶(165μL，161mg，2.04mmol)和Cu(OAc)2(272mg，1.50mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在空气下在环境温度搅拌12天。加入氨水(1M)和CH2Cl2，并且滤掉固体，分离滤液层并将水层用CH2Cl2提取(2×30mL)，合并的CH2Cl2层用1M氨水(2次)、2MNaOH(2次)和盐水洗涤并用MgSO4干燥。将粗物质吸附在Hydromatrix上并在硅胶上色谱分离[Jones flash master，20g/70mL柱体，用CH2Cl2洗脱]，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.43-7.48(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.61-7.65(m，2H)，7.69(s，1H)，8.68(s，1H).MS(ES+)：m/z 355.9/357.9(100/35)[MH+].HPLC：tR＝3.8min(OpenLynx，polar_5min).
实施例107：1-环丁基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺
Figure A20058001798005311
将氮气鼓泡到1-环丁基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(60.0mg，0.190mmol)、2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(64.4mg，0.194mmol)、Na2CO3(50.5mg，0.476mmol)和Pd(PPh3)4(13.7mg，0.0119mmol)在DMF(4niL)/水(1mL)中的混合物中5分钟，然后将混合物在氮气下加热到80℃(浴温)，维持17小时。将溶剂蒸发，加入水，混合物用CH2Cl2提取(3×20mL)，并将合并的提取液用盐水洗涤并用MgSO4干燥将MgSO4过滤掉，并将滤液浓缩并在SCX柱上色谱分离(1g/6mL柱体)。将含胺的级分吸附在Hydromatrix并上在硅胶上色谱分离[Jones flash master，5g/25mL柱体，用CH2Cl2(1-11)→含1％MeOH的CH2Cl2(12-28)→含2％MeOH的CH2Cl2(29-46)洗脱]，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.87-2.04(m，2H)，2.48-2.58(mc，2H)，2.86-2.98(mc，2H)，5.50(quint，J＝8.0Hz，1H)，5.57(brs，2H)，7.47-7.52(m，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.96(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19-8.23(m，2H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.49-8.52(m，1H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ＝14.99(-)，29.91(2C，-)，50.61(+)，98.68(Cquart)，119.59(+)，126.53(+)，126.97(Cquart)，127.56(2C，+)，128.66(+)，128.79(2C，+)，129.00(+)，129.53(+)，134.83(Cquart)，136.53(+)，139.14(Cquart)，143.40(Cquart))，148.22(Cquart))，154.00(Cquart)，155.53(+)，157.92(Cquart)，158.18(Cquart).MS(ES+)：m/z 393.1(53)[MH+].HPLC：tR＝3.1min(OpenLynx，nonpolar_5min)，3.6min(OpenLynx，polar_5min).
1-环丁基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺
Figure A20058001798005312
将DIAD(440μL，452mg，2.23mmol)加入到冷却(冰/水)的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(472mg，1.81mmol，购自CNHTechnologies，Inc.)，PS-PPh3(Argonaut，加载2.21mmol/g，1.37g，3.03mmol)和环丁醇(160μL，147mg，2.04mmol)在无水THF(15mL)中的混合物中，然后除去冷却浴，并将混合物在环境温度下涡流16天。加入更多的PS-PPh3(330mg，0.729mmol)、DIAD(110μL，113mg，0.56mmol)、环丁醇(40μL，37mg，0.51mmol)和THF(5mL)，并继续涡流4天。将树脂过滤掉，用THF充分洗涤，并将合并的滤液和洗液浓缩。将粗物质吸附在Hydromatrix上并在硅胶上色谱分离[Jones flash master，10g/70mL柱体，用CH2Cl2(1-10)→含2％MeOH的CH2Cl2(11-24)→2.5％MeOH(25-30)→3％MeOH(31-44)洗脱]。将级分15-27合并并真空干燥过夜。得到标题化合物，为白色固体。该物质不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.81-2.00(m，2H)，2.40-2.50(mc，2H)，2.72-2.84(mc，2H)，5.28-5.38(mc，1H)，5.89(brs，2H)，8.32(s，1H).MS(ES+)：m/z 316.0(100)[MH+].HPLC：tR＝1.9min(OpenLynx，nonpolar_5min)，2.7min(OpenLynx，polar_5min).
3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-d]吡嗪-3-基]-1-(羟基甲基)环丁醇
Figure A20058001798005321
向7-[8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-2-苯基喹啉(3.2g，7.6mmol)在THF-水混合物(100mL，3∶1)中的溶液加入NMO(1.94g，8.3mmol)和高锇酸钾二水合物(0.14g，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌在20小时之后，反应用Na2SO3(4.8g，38mmol)淬灭。反应混合物用EtOAc(250mL)稀释并用盐水(2×100mL)洗涤。除去部分溶剂并使有机相通过硅藻土，用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。该物质不经进一步纯化用于随后的氧化。
3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁酮
在0℃下向3-[8-氯-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-(羟基甲基)环丁醇(7.6mmol)在THF-水混合物(200mL，3∶1)中的溶液加入NaIO4(1.95g，9.2mmol)。将反应混合物缓慢回温到室温并搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用盐水洗涤(2×75mL)。有机相用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(Jones flash master，70g/150mL柱体)，用1∶9 EtOAc/Hex→1∶1 EtOAc/Hex洗脱，得到所需的产物，为黄色的固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.70-3.62(m，2H)，3.94-3.85(m，3H)，7.56-7.45(m，4H)，7.64(d，J＝5.2，1H)，7.94-7.89(m，3H)，8.20-8.18(m，2H)，8.28(dd，J＝0.4Hz，8.4Hz，1H)，8.52(t，J＝0.8Hz，1H).MS(ES+)：m/z 425/427(3/1)[MH+].HPLC：tR＝3.7min(质谱指导的纯化系统，polar 5min方法)。
实施例108：3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁酮
向3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇(7.282g，17.69ramol)在THF-水混合物(200mL，3∶1)中的溶液加入NaIO4(4.542g，21.23mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(500mL)稀释并将DCM层分离，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空蒸发。粗的产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用DCM∶MeOH作为展开剂(0％→2％)，得到所需的化合物，为黄色的固体。MS(ES+)：m/z 406.15[MH+]。HPLC：tR＝2.23min(OpenLynx，polar_5min)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60-3.36(m，2H)，3.82-3.92(m，3H)，5.31(br，2H)，7.21(dd，J＝12.8，4.8Hz，2H)，7.48-7.56(m，3H)，7.91-7.98(m，3H)，8.18-8.20(m，2H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H).
方法X1：用于从式II-L1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式II-L的化合物)合成式II-M1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式II-M的化合物)的一般方法：
向3-{(8-氯咪唑并)-2-苯基喹啉[1，5-a]吡嗪-3-基}环丁酮(2.2mmol，953mg)的DCE(0.2M)溶液加入HNR2R3(3.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.4mmol，930mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×45mL)和盐水(45mL)洗涤。将溶剂用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用含0％→1％2M NH3的MeOH/DCM洗脱，得到所需的产物，为黄色的固体。
向3-{(8-氯咪唑并)-2-苯基[1，5-a]吡嗪-3-基}环丁酮(60mg，0.1mmol)的DCE(0.2M)溶液加入HNR2R3(0.2mmol)和催化量的AcOH(10μL)。将混合物在室温下搅拌30分钟然后加入与树脂结合的三乙酰氧基硼氢化物(0.2mmol，100mg)。将反应混合物在室温下搅拌。在16小时之后，将溶液通过布氏漏斗过滤以除去树脂。将滤液浓缩并将残余物溶解于DCM(15mL)，用饱和NaHCO3(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤。溶剂用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用含0％→1％2MNH3的MeOH/DCM洗脱，得到所需的产物，为黄色的固体。
[1273]根据方法X1合成的式II-M1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式II-M的化合物)：
X1：
  实施例   结构   命名   HNR2R3   分析数据
Figure A20058001798005381
Figure A20058001798005411
方法X2：用于从式II-M1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式II-M的化合物)合成式I-L1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-L的化合物)的一般方法：
Figure A20058001798005431
在Parr压力反应器中，将式II-M1的化合物(0.105g，0.22mmol)在i-PrOH和四氢呋喃(10∶1，30mL)中的悬浮液冷却到-78℃并加入液氨，维持3-6分钟。将得到的溶液在110℃加热18-48小时。将Parr容器冷却到-78℃和并将反应浆状物转移到圆底烧瓶中，真空除去溶剂。将得到的混合物再悬浮在DCM中并过滤通过玻璃烧结漏斗以除去NH4Cl。反应在SiO2上色谱分离，用含1％→2％→3％2M NH3的MeOH/DCM洗脱，得到所需的黄色固体。
方法X3：用于从式I-K1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-K的化合物)合成式I-L1的化合物(的式I-L的化合物其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基)的一般方法：
Figure A20058001798005441
向3-{(8-氨基咪唑并)-2-苯基喹啉[1，5-a]吡嗪-3-基}环丁酮(2.2mmol，953mg)的DCE(0.2M)溶液加入HNR2R3(3.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.4mmol，930mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×45mL)和盐水(45mL)洗涤。溶剂用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用含1％→2％→3％2M NH3的MeOH/DCM洗脱，得到所需的产物，为黄色的固体，在需要时通过重结晶进一步纯化。
[1278]根据方法X2或X3合成的以下的式I-L1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基的式I-L的化合物)：
  实施例   结构   命名   HNR2R3   分析数据   方法
Figure A20058001798005471
Figure A20058001798005491
Figure A20058001798005531
Figure A20058001798005561
Figure A20058001798005581
Figure A20058001798005591
Figure A20058001798005601
Figure A20058001798005621
Figure A20058001798005631
Figure A20058001798005641
Figure A20058001798005651
Figure A20058001798005661
Figure A20058001798005671
另外，3-[(3-(4-苄基羧酸酯哌嗪-1-基)环丁基]-1-(2-苯基-喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺可如下制备：根据方法X1制备，在HNR2R3等于CbZ-哌嗪时根据方法X2制备。将粗物质重结晶(DCM/Hex)，得到黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35-2.38(m，4H，2.51-2.56(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，2.93(m，1H)，3.47-3.55(m，5H)，5.13(s，2H)，5.34(br，2H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝5.2，1H)，7.33-7.37(m，5H)，7.48-7.55(m，3H)，7.93(m，3H)，8.19-8.21(m，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(s，1H).MS(ES+)：m/z 610[MH+].HPLC：tR＝2.13min(Open-Lynx polar 5min).
另外，3-[(3-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)环丁基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺可如下制备：根据方法制备X1，在HNR2R3等于CbZ-哌嗪时，根据方法X2制备。粗物质使用Jones柱(5g，25mL)纯化，用含1％→3％→5％的MeOH/EtOAc洗脱，得到所需的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.34-2.37(m，4H)，2.51-2.54(m，2H)，2.68-2.70(m，2H)，2.94(m，1H)，3.44-3.49(m，5H)，5.29(br，2H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.92-7.95(m，3，H)8.18-8.21(m，2H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.40(s，1H).MS(ES+)：m/z 576[MH+].HPLC：tR＝2.05min(Open-Lynx polar 5min).
实施例150：3-[(3-(哌嗪-1-基)环丁基]-1-(2-苯基-喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
向3-[(3-(4-苄基氧羰基哌嗪-1-基)环丁基]-1-(2-苯基-喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(90mg，0.1mmol)的DCM溶液加入5mL的37％HCl并将得到的溶液在60℃加热30分钟。反应混合物用水(5mL)稀释并用乙醚(2×10mL)、DCM(10mL)洗涤，水层用3M NaOH碱化并通过过滤收集固体。将固体溶解于DCM(10mL)并用盐水(10mL)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需的产物，为黄色的固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.39-2.53(m，7H)，2.68(m，2H)，2.90-2.94(m，5H)，3.49(m，1H)，5.19(br，2H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.91-7.95(m，3H)，8.18-8.21(m，2H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(s，1H).MS(ES+)：m/z 476[MH+].HPLC：tR＝1.69min(Open-Lynx polar 5min).
方法X4.1：用于从试剂A与式I-L1.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和 的化合物)的反应合成式I-L1.2的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和 的式I-L的化合物)的一般方法：
向1-(2-苯基-喹啉-7-基)-3-(3-哌嗪-1-基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-1胺(0.2mmol，100mg)的DCE(0.1M)溶液加入醛(0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.42mmol，89mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。溶剂用无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用含0％→3％2M NH3的MeOH/DCM洗脱，得到所需的产物，为黄色的固体。
方法X4.2：用于从试剂B与式I-L1.1的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和 的式I-L的化合物)的反应合成式I-L1.2的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉-7-基和NR2R3＝的
Figure A20058001798005702
式I-L的化合物)的一般方法：
Figure A20058001798005703
向3-[(3-(哌嗪-1-基)环丁基]-1-(2-苯基-喹啉-7-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(50mg，0.11mmol)的DCM(5mL)溶液加入DIPEA(0.81mL，0.6mmol)和试剂B(0.12mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用DCM(10mL)稀释，然后用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用含0％→3％2M NH3的MeOH/DCM洗脱，得到所需的产物，为黄色的固体。
[1288]根据方法X4.1或X4.2合成的以下式I-L1.2的化合物(其中Q1＝2-苯基-喹啉′-7-基和 (的式I-L的化合物)：
  实施例   结构   命名   试剂/方法   MS   1HNMR
另外，3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺可如下制备：将1-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(206mg，0.5mmol)和2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(182mg，0.55mmol)和碳酸铯(326mg，1.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2mL)中的混合物抽空并用氮气填充(3次)，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)，并再次将烧瓶抽空并用氮气填充(3次)。混合物在75℃加热过夜。LC-MS(5127-03-1)显示反应完成。将混合物减压浓缩，残余物溶解于MeOH-DMSO并通过MDPS纯化，得到黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.30(s，3H)，2.32-2.73(m，12H)，2.96(m，1H)，3.49(m，1H)，5.19(brs，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.19(d，J＝5.0Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.91-7.97(m，3H)，8.19-8.21(m，2H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.39(s，1H).
实施例155：1-(4-甲基-2-苯基-喹啉-7-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
将1-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(206mg，0.500mmol)和4-甲基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉(190mg，0.550mmol)和碳酸铯(326mg，1.00mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10.0mL)和水(2.0mL)中的混合物抽空并用氮气填充(3次)，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)，并再次将烧瓶抽空并用氮气填充(3次)。混合物在75℃加热过夜。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用盐水(15mL)洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，其通过硅胶色谱法纯化[CH2Cl2→5％MeOH/CH2Cl2→5％(2NNH3-MeOH)/CH2Cl2，然后用10％(2N NH3-MeOH)/CH2Cl2]，得到标题化合物，为黄色的固体；
LC-MS(ES，Pos.)：504[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.30(s，3H)，2.32-2.71(m，12H)，2.81(d，J＝0.9Hz，3H)，2.95(m，1H)，3.49(m，1H)，5.19(brs，2H)，7.11(d，J＝5.0Hz，1H)，7.19(d，J＝5.0Hz，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.75(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.6Hz，1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.16-8.19(m，2H)，8.39(d，J＝1.4Hz，1H).
实施例156：1-(8-氟-2-苯基-喹啉-7-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798005761
将1-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(93mg，0.22mmol)、8-氟-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉(87mg，0.25mmol)和碳酸铯(88mg，0.27mmol)在DME(3.33mL)和H2O(0.67mL)中的溶液用N2脱气10分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(13mg，0.011mmol)，并将反应在75℃加热过夜。将反应冷却到室温，倾倒在饱和NaHCO3溶液(50ml)中并用乙酸乙酯提取(3×50ml)。合并的有机物用盐水洗涤(3×50ml)，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。急骤色谱法(从DCM梯度增加到含5％MeOH的DCM)，得到标题化合物，为灰白色的固体；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.27(1H，d，J＝8.6Hz)，8.23(2H，d，J＝7.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73-7.67(2H，m)，7.55-7.48(3H，m)，7.16(1H，d，5.1Hz)，7.06(1H，d，J＝5.1Hz)，3.46(1H，m)，2.94(1H，m)，2.71-2.32(15H，m)；MS (ES+)：m/z 508.03[MH+]；HPLC：tR＝1.71min(MicromassZQ，polar_5min).
表ZA.1中的以下化合物根据本文中前述的方法制备：
Figure A20058001798005771
Figure A20058001798005781
Figure A20058001798005791
Figure A20058001798005801
(1-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺)
Figure A20058001798005821
将含2N氨的异丙醇(350mL)和THF(30mL，0.4mol)溶液加入到在Parr高压容器中并且冷却到-78℃的8-氯-1-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪(19.91g，0.04612mol)中。将氨鼓泡到溶液中，维持8-10分钟。将高压容器密封，搅拌并加热到110℃，维持3天。然后将溶剂真空蒸发并通过急骤硅胶色谱法纯化(用CHCl3润湿，用硅胶干法装载，并用含8％(7N NH3)MeOH的CHCl3洗脱)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31(1H，d，J＝5.01)，7.16(1H，d，J＝6.25)，5.83(2H，s)，3.49(1H，m)，3.06(1H， m)，2.76(4H，m)，2.64(8H，m)，2.46(3H，s)；MS(ES+)：m/z 412.89/413.91(50/10)[MH+]；HPLC：tR＝0.31min.(OpenLynx，polar_5min.).
(8-氯-1-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪)
Figure A20058001798005822
将在1，2-二氯乙烷(1096.7mL，13.892mol)中的1-甲基哌嗪(5.75mL，0.0514mol)加入到3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁酮(17.00g，0.04892mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(21.8g，0.0978mol)。将反应在室温下搅拌3小时。将反应浓缩，溶解于CH2Cl2，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。产物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将产物冲洗通过快速的硅胶短柱(用100％CHCl3润湿，用含8％(TNNH3)MeOH的CHCl3洗脱)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(1H，d)，7.30(1H，d)，3.42(1H，m)，2.94(1H，m)，2.65(4H，m)，2.44(8H，m)，2.32(3H，s)；MS(ES+)：m/z 431.85/433.87(100/45)[MH+]；HPLC：tR＝1.82min.(OpenLynx，polar_5min.).
1-{4-[3-(8-氨基-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure A20058001798005831
将1-{4-[3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮(13.2g，0.029mol)溶解于在Parr压力反应器中的异丙醇(100mL)。将容器冷却到-78℃，用氨气饱和并密封。将反应在110℃加热19小时，这时将反应冷却并将溶剂真空浓缩。粗的产物通过硅胶色谱法纯化，用5-10％MeOH(7M NH3)：CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体；MS(ES+]：m/z 440.89(100)[MH+]，441.89(20)[MH++]；HPLC：tR＝0.46min(OpenLynx，polar_5min)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.09(s，3H)2.28-2.48(m，6H)2.54-2.71(m，2H)2.80-2.99(m，1H)3.27-3.43(m，1H)3.43-3.54(m，2H)3.56-3.70(m，2H)7.02(d，J＝5.05Hz，1H)7.16(d，J＝5.05Hz，2H).
1-{4-[3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure A20058001798005841
在圆底烧瓶中将3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁酮(1.00g，0.0029mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.30g，0.006mol)溶解于1，2-二氯乙烷(65.0mL)并向反应加入1-乙酰基哌嗪(0.39g，0.003mol)的1，2-二氯乙烷溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗的产物真空浓缩并且溶解于CH2Cl2(25.0mL)，用饱和NaHCO3溶液洗涤(1×40mL)。产物用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到浅黄色固体；MS(ES+)：m/z 459.84(100)[MH+]，461.80(40)[MH+++]；HPLC：tR＝1.81min(OpenLynx，polar_5min)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.04-2.15(m，3H)2.26-2.50(m，6H)2.55-2.72(m，2H)2.83-2.99(m，1H)3.29-3.52(m，3H)3.56-3.67(m，2H)7.29(d，1H)7.58(d，1H).
(3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁酮)
Figure A20058001798005842
在0℃下向3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇(4.08g，0.011mol)在THF(120mL)和水(40mL)中的溶液加入高碘酸钠(2.8g，0.013mol)。将反应回温到室温并搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色的固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(1H，d，J＝4.94)，7.32(1H，d，J＝4.98)，3.64(5H，m)；MS(ES+)：m/z 347.82/349.85(100/30)[MH+]；HPLC：tR＝2.89min.(OpenLynx，polar_5min.).
3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇
Figure A20058001798005851
在惰性气氛下，将N-碘代琥珀酰亚胺(3.6g，0.016mol)和3-(8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇(3.16g，0.012mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中并在60℃加热3.0小时。然后将反应混合物真空浓缩为深色的油状物并通过HPFC Jones 20g硅胶柱纯化，用5％MeOH∶CH2Cl2洗脱，得到浅棕色蓬松固体，将其与乙醚和己烷研磨，得到标题化合物；MS(ES+)：m/z 379.85(100)[MH+]，381.80(30)[MH+++]；HPLC：tR＝2.30min(OpenLynx，polar_5min)。
3-(8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇
向8-氯-3-(3-亚甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(3.1g，14mmol)、水(18mL)的THF溶液(170mL)加入含50％N-甲基吗啉-N-氧化物的水(3.2mL)和高锇酸钾脱水物(200mg，0.70mmol)，并将反应在室温下搅拌4小时。将亚硫酸钠(8.0g，70.0mmol)加入到反应混合物中并将其搅拌30分钟，这时将反应真空浓缩。用EtOAc从水层提取粗的产物。有机物用盐水洗涤并将合并的水洗液用EtOAc反提取(5×50mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为粘稠的黄褐色/灰白色固体；MS(ES+)：m/z 254.17(100)[MH+]，256.19(50)[MH+++]；HPLC：tR＝1.95min(OpenLynx，polar_5min)。
3-(8-氨基-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁醇
在Parr压力反应器中，将3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁醇(4.159g，0.0119mol)用含2.0M氨的异丙醇(40mL)溶解。将混合物冷却到-20℃并用氨饱和。将反应在110℃加热63小时，这时将其冷却并真空浓缩。粗的产物使用HPFC Jones 25克硅胶柱纯化，用5-8％MeOH：CH2Cl2洗脱，得到标题化合物；
MS(ES+)：m/z 330.88(100)[MH+]，331.89(10)[MH++]；HPLC：tR＝0.48min(OpenLynx，polar_5min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.55-2.76(m，2H)3.06-3.22(m，2H)3.32-3.50(m，1H)4.51-4.69(m，1H)6.15(b r.s.，2H)7.24(d，J＝5.05Hz，1H)7.39(d，J＝5.05Hz，1H)
3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁醇
将3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁酮(5.0g，14mmol)溶解于甲醇(35.0mL)和CH2Cl2(35.0mL)的1∶1混合物中。向溶液混合物缓慢加入硼氢化钠(560mg，14.0mmol)，观察到发出气体。在氮气下在室温下4.5小时之后，将反应真空浓缩。将粗的混合物溶解于EtOAc并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗的产物使用HPFC Jones 50克硅胶柱纯化，用50％EtOAc∶Hex到100％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为浅黄色的固体；MS(ES+)：m/z 349.81(100)[MH+]，351.50(30)[MH+++]；HPLC：tR＝2.49min(OpenLynx，polar_5min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.41-2.54(m，2H)2.78-3.05(m，1H)3.12-3.32(m，1H)4.08-4.75(m，1H)5.30(s，1H)7.31(d，J＝5.05Hz，1H)7.57(d，J＝4.80Hz，1H)
2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉
将PdCl2dppf·CH2Cl2(28mg，0.038mmol)、dppf(21mg，0.038mmol)、乙酸钾(370mg，3.77mmol)、双(频哪醇根合)乙硼烷(384mg，1.51mmol)和三氟甲磺酸2-苯基喹啉-7-酯(444.3mg，1.258mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在氮气下加热到80℃，维持27小时。在冷却到室温后，加入水，混合物用EtOAc(3×35mL)提取，合并的提取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并吸附在Hydromatrix上。在硅胶上色谱分离[Jones flash master，10g/70mL柱体，用己烷∶EtOAc 19∶1→9∶1→5∶1洗脱]，得到标题化合物，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(s，12H)，7.43-7.49(m，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17-8.23(m，2H)，8.70(s，1H)；MS(ES+)：m/z 332.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝4.4min(OpenLynx，polar_5min).
三氟甲磺酸 2-苯基喹啉-7-酯
Figure A20058001798005872
在10分钟内向用冰/水冷却的2-苯基喹啉-7-醇(295.7mg，1.336mmol)在无水吡啶(285μL，279mg，3.5mmol)和无水CH2Cl2(12mL)中的悬浮液滴加三氟乙酸酐(295μL，495mg，1.75mmol)。所有的物质缓慢溶解，将变为暗红色的溶液缓慢回温到环境温度。在3小时之后，TLC(展开剂CH2Cl2)显示起始物质完全转化。加入水(15mL)，分液，水层用CH2Cl2提取(3×15mL)，并将合并的CH2Cl2层用水(2次)和盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤并浓缩得到红色油状物，其在静置时缓慢固化。如此得到的物质不经进一步的纯化用于下一步；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.48-7.59(m，3H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 354.0(100)[MH+]；HPLC：tR＝4.2min(OpenLynx，polar_5min).
2-苯基喹啉7-醇
Figure A20058001798005881
向用冰/水冷却的7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)喹啉(3.992g，15.39mmol)在无水THF(35mL)中的溶液加入苯基锂(1.8M，在环己烷∶乙醚70∶30中，10mL，18mmol)。将溶液缓慢回温到环境温度并搅拌过夜。加入更多的苯基锂(1.0mL，1.8mmol)，并继续搅拌4小时，通过加入饱和NH4Cl溶液和水将反应淬灭。将大部分的THF蒸发，残余物用EtOAc提取(4×30mL)并将合并的EtOAc层用水(2次)和盐水洗涤并用MgSO4干燥。LC/MS显示显著量的TBDMS醚在后处理过程中裂解，喹啉与二氢喹啉的比例为约1∶1。将空气鼓泡到中溶液过夜，将MgSO4过滤掉，将滤液浓缩，溶解于MeOH，加入HCl水溶液(2M，2mL，4mmol)，并将溶液在环境温度下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液，将大部分MeOH蒸发，加入水(～100mL)，并将深棕色沉淀物过滤掉并用更多的水洗涤。合并的滤液和洗液用EtOAc提取(4×60mL)，合并的EtOAc提取液用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。将深棕色沉淀物溶解于MeOH(～100mL)，将溶液过滤，并将滤液吸附在Hydromatrix上并在硅胶上色谱分离[Jonesflash master，50g/150mL柱体，用CH2Cl2→5％含EtOAc的CH2Cl2→10％EtOAc→15％EtOAc洗脱]。将混合的级分与得自EtOAc提取液的粗物质合并并在硅胶上色谱分离[Jones flash master，将物质吸附在Hydromatrix上，10g/70mL柱体，用CH2Cl2→含5％EtOAc的CH2Cl2→7.5％EtOAc洗脱]。将两个柱的纯的级分合并，得到标题化合物，为浅米色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.15(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20-8.25(m，2H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，10.19(s，1H)；MS(ES+)：m/z 222.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝2.2min(OpenLynx，polar_5min).
另外，2-苯基喹啉-7-醇可如下制备：在N2下在5分钟内向在冰/H2O浴中冷却的7-羟基喹啉(290.3mg，2.0mmol)在THF(5mL)中的悬浮液滴加PhLi(1.8M，在n-Bu2O中，2.05eq.，2278μL)。在0℃搅拌1小时之后，除去冰/H2O浴并将混合物回温到室温并继续搅拌另外的1-3小时，其后，加入甲醇(10mL)，随后加入H2O(20mL)。然后将混合物用EtOAc提取(4×20mL)。提取液用盐水洗涤(4×20mL)。在室温下将空气鼓泡通过上述提取物同时搅拌3-4天。其后，真空除去溶剂并将固体与50％EtOAc/己烷(20mL)研磨，得到标题化合物，为棕色粉末。
7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)喹啉
Figure A20058001798005891
向7-羟基喹啉(2.240g，15.43mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的悬浮液(按照顺序)加入DMAP(94mg，0.77mmol)、三乙胺(4.3mL，3.1g，31mmol)和TBDMSC1(2.558g，16.97mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水和饱和NH4Cl溶液(分别10mL)，分液，并将水层用CH2Cl2提取(2×30mL)。合并的有机层用0.25M柠檬酸(2次)、水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。向溶液加入EtOAc(10mL)，然后将其过滤通过硅胶短柱(60mL玻璃漏斗，填充～的硅胶)并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物.如此得到的物质不经纯化使用；1HNMR(CDCl3，400MHz)0.29(s，6H)，1.03(s，9H)，7.15(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.83(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)；MS (ES+)：m/z 260.2(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.8min(OpenLynx，polar_5min).
另外，2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉可如下制备：将7-氯-2-苯基喹啉(14.40g，60mmol)、双(频哪醇根合)乙硼烷(17.1g，69.6mmol)、KOAc(14.7g，150mmol)、Pd(OAc)2(400mg，1.8mmol)和1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物(1.53g，3.6mmol)在THF(300mL)中的混合物在氮气下回流过夜(14小时)。LC-MS显示反应完成。混合物用EtOAc(300mL)和盐水(100mL)稀释，然后过滤通过硅藻土以除去大部分黑色物质。将从60mmol和40mmoL的7-氯-2-苯基喹啉进行的另外两个反应与上述反应合并。将所有的滤液合并，用洗涤盐水(300mL)，并用无水硫酸钠干燥。过滤通过硅胶垫除去痕量的黑色物质。滤液减压浓缩到约500mL，通过过滤收集白色沉淀，得到产物的第一批料。将滤液进一步浓缩到200mL，得到第二批料，为浅-黄色固体。然后将滤液浓缩到100mL，得到标题化合物的第三批料，为浅-黄色固体；LC-MS(ES，Pos.)：332(MH+)和250(为在LC-MS酸性条件下水解的相应的硼酸)；1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ1.41(s，12H)，7.48-7.58(m，3H)，7.85(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.34-8.36(m，2H)，8.42(d，J＝8.6Hz，1H)，8.55(s，1H).
7-氯-2-苯基-喹啉
向4-氯-2-硝基苯甲醛(55.7g，300mmol)在乙醇(600mL)和水(60mL)中的溶液加入铁粉(167g，3000mmol)和浓HCl(5mL，60mmol)，将得到的混合物用机械搅拌器在回流条件下搅拌。1小时之后，LC-MS显示约50％的转化。在另外一小时之后没有更多的转化。加入浓HCl(2mL)，LC-MS显示在将混合物回流另外的30分钟之后还原完成。然后加入苯乙酮(35mL，300mmol)和KOH(50.5g，900mmol)，将得到的混合物进一步回流1小时，LC-MS显示反应完成，并且形成了所需的产物。将混合物冷却到40℃并用二氯甲烷(1L)稀释，然后过滤通过硅藻土并将滤液浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1L)并用盐水洗涤(2×300mL)，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂浓缩到约200mL并用己烷(500mL)稀释，通过过滤收集浅黄色固体，为所需的产物的第一批料。将母液浓缩并然后用乙腈重结晶，得到标题化合物的第二批料，为浅-黄色固体；LC-MS(ES，Pos.)：240/242(3/1)[MH+]；1HNMR(CDCL3，400MHz)δ7.46-7.56(m，4H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14-8.18(m，3H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H).
2-吡啶-2-基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉
Figure A20058001798005911
将N2鼓泡到搅拌的7-氯-2-吡啶-2-基喹啉(38.225g，158.8mmol)、乙硼烷(46.765g，184.15mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(32.413g，39.69mmol)和KOAc(38.96g，396.9mmol)在THF(700mL)混合物中10分钟，然后将这个混合物在回流下搅拌72小时。在冷却到室温之后，加入EtOAc(300mL)和水(200mL)。收集有机层并将水相用EtOAc(300mL)提取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤通过硅藻土垫，真空浓缩到～200mL的体积。将这个黑色的溶液通过短的二氧化硅柱，将其用EtOAc(～1800mL)洗涤。将得到的有机相浓缩(～200mL)并通过另一个短的二氧化硅柱。重复上述方法直到得到的EtOAc溶液的颜色从浅棕色变为橙色。这时，除去所有的结晶。将EtOAc溶液减压浓缩到～100mL。通过过滤收集沉淀下来的产物。重复上述方法若干次，直到得到大部分的产物。将所有的批料合并，得到标题化合物，为灰白色的固体产物；1H-NMR(Acetone-d6，400MHz)δ1.41(s，12H)，7.47-7.51(m，1H)，7.88(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H)，8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，8.74-8.77(m，2H)；MS(ES+)：m/z 333.2(MH+)；HPLC：tR＝4.30min(OpenLynx，polar_5min).
2-吡啶-3-基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉
根据用于2-吡啶-2-基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉的方法制备；MS(ES+)：333.4(M+1)，tR(polar-5min)＝3.7min。
2-吡啶-4-基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉
将N2鼓泡到搅拌的7-氯-2-吡啶-4-基喹啉(240.7mg，1.0mmol)、乙硼烷(294.6mg，1.16mmol)、Pd(OAc)2(6.7mg，0.03mmol)、咪唑配体(25.5mg，0.06mmol)和KOAc(245mg，2.5mmol)在THF(20mL)的混合物中10分钟。然后将这个混合物在N2下回流过夜。除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱法纯化(含10％EtOAc的己烷)，得到所需的标题化合物和2-吡啶-4-基喹啉的混合物。这个混合物直接用于下一步；
1H-NMR(CDCl3，400Mz))δ1.41(s，12H)，7.58-7.62(m，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07-8.10(m，2H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.77-8.80)m，2H)；MS(ES+)：m/z 333(MH+).
用于制备吡啶基衍生的喹啉的一般方法：7-氯-2-吡啶-2-基喹啉
Figure A20058001798005923
将铁粉(167g，2990mmol)、水(60mL)和浓盐酸(3mL，-36mmol)连续加入到4-氯-2-硝基苯甲醛(55.7g，300mmol)的EtOH(600mL)的溶中。在95℃搅拌(机械搅拌)10分钟之后，加入另一部分的浓盐酸(2mL，～24mmol)。在95℃继续搅拌另一个80分钟，然后小心地分批加入1-吡啶-2-基乙酮(33mL，294.1mmol)和固体KOH(50.5g，900mmol)。将得到的混合物在95℃搅拌4小时。冷却到室温，反应用二氯甲烷(500mL)稀释并过滤通过硅藻土垫。将滤液浓缩到约100mL。通过过滤收集沉淀的期望产物；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.40(m，1H)，7.51(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(d，J＝8.8Hz，1H)，8.64(d，J＝8.4Hz，1H)，8.74-8.75(m，1H)；MS(ES+)：m/z 241(MH+，35Cl)，243(MH+，37Cl)；HPLC：tR＝3.95min(OpenLynx，polar_5min).
7-氯-2-吡啶-3-基喹啉
根据用于吡啶基衍生的喹啉的一般方法制备；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47(dq，J＝0.8，4.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.50-8.53(m，1H)，8.72(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，9.35(dd，J＝0.8，2.4Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 241(MH+，35Cl)，2439MH+，37Cl)；HPLC：tR＝3.35min(OpenLynx，polar_5min).
7-氯-2-吡啶-4-基喹啉
Figure A20058001798005932
根据用于吡啶基衍生的喹啉的一般方法制备；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05-8.06(m，2H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.79-8.81(m，2H)；MS(ES+)：m/z 241(MH+，35Cl)，243(MH+，37Cl)；HPLC：tR＝3.22min(OpenLynx，poalar_5min).
4-氯-2-硝基苯甲醛
将4-氯-2-硝基甲苯(514.8mg，3.000mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.200ml，1074mg，9.000mmol)的DMF(1.2ml)溶液在密封管中在135℃加热15小时。将反应混合物冷却到室温并滴加到20℃的NaIO4(1926mg，9.000mmol)在水(6.18ml)和DMF(3.09ml)中的溶液中。在3小时之后，将混合物用水(20ml)处理并用EtOAc提取(3×15ml)。提取液用水(3×15ml)和盐水(15ml)洗涤，并用MgSO4干燥。在过滤掉固体并真空除去溶剂之后，得到4-氯-2-硝基苯甲醛的棕色固体(J.Org.Chem.2003，68，4104-4107)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74-7.78(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.11-8.12(m，1H)，10.39(s，1H)。
4-甲基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉
Figure A20058001798005942
在Ar下将7-氯-4-甲基-2-苯基喹啉(335mg，1.3mmol)、双(频哪醇根合)乙硼烷(389mg，1.5mmol)、Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物(67mg，0.16mmol)和KOAc(130mg，1.3mmol)在无水THF(18mL)中的混合物加热回流21小时。然后再次向反应加入Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物(67mg，0.16mmol)并抽空和用Ar填充(4次)，同时在干冰-丙酮浴中冷却。将反应混合物加热回流27小时。将冷却到室温，用EtOAc(100mL)稀释，洗涤(盐水，2×20mL)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到浅棕色浆状物。将物质溶解在己烷中，得到标题化合物，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步；MS(ES+)：m/z 346.2(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.99min(OpenLynx，nonpolar_5min)。
7-氯-4-甲基-2-苯基喹啉
Figure A20058001798005951
在Ar下将苯乙酮(0.66mL，5.69mmol)加入到1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮(0.868g，5.69mmol)和[Hbim]BF4(1.50g，7.08mmol)中。将反应混合物在100℃加热57小时，然后冷却到室温并在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过SiO2上的急骤色谱法纯化(70g，含EtOAc的己烷0∶100→1∶40→1∶30)，得到略带颜色的油状物。将该物质溶解于DCM(100mL)并与PS-Ts-NHNH2(2.07g，2.87mmol/g，5.94mmol)在室温下搅拌2.5天，然后与MP-碳酸酯(～0.25g，2.74mmol/g，0.68mmol)搅拌4小时。通过硅藻土过滤除去树脂。将残余物和硅藻土用DCM漂洗多次。将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色的油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.12(m，3H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.54-7.46(m，4H)，2.75(s，3H)；MS(ES+)：m/z 254.24(35)[MH+]；HPLC：tR＝3.82min(OpenLynx，nonpolar_5min).
1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮
Figure A20058001798005952
在5分钟内向剧烈搅拌的在冰-H2O浴中冷却的2-氨基-4-氯苯甲腈(1.00g，6.55mmol)的Et2O(100mL)溶液滴加MeMgCl(3.0M，在THF中，6.5mL，19.7mmol)。期间，反应变为稠密的黄色悬浮液。在该温度继续搅拌1小时，然后除去冷却浴并将反应在室温搅拌21小时。将得到的浅黄色悬浮液冷却到-60℃并通过在～3分钟内通过滴加HCl水溶液(5M，8mL，40mmol)处理。混合物在冷却浴内缓慢回温到室温。随后加入更多的HCl水溶液(5M，6.5mL，33mmol)。分离Et2O层并通过加入固体KOH将水相碱化(pH 4-5)，随后用EtOAc提取(3次)。将Et2O和EtOAc层合并，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题物质，其不经进一步纯化使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，6.40(br，2H)，2.55(s，3H)；MS(ES+)：m/z 170.07(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.12min(OpenLynx，polar_5min).
4-甲基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)喹喔啉
在Ar下向包含无水7-氯-4-甲基-2-苯基喹喔啉的烧瓶加入KOAc(80mg，0.81mmol)、双(频哪醇根合)乙硼烷(151mg，0.60mmol)和Pd[P(C6H11O3]2(Strem，22mg，0.03mmol)(催化剂迅速加入使得与空气的接触减到最少)。安装回流冷凝器并将装置迅速抽空并用Ar填充(3次)。通过注射器加入无水1，4-二氧杂环己烷(2mL)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟(棕色溶液)并且随后在80℃加热3天。将反应在高真空下在35℃蒸干，通过急骤色谱法纯化(硅胶，100∶0.5-10∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70-8.56(m，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.58-7.43(m，4H)，2.99(s，3H)，1.38(s，12H)。
4-甲氧基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)喹喔啉
以7-氯-4-甲氧基-2-苯基喹喔啉(189mg，0.7mmol)代替4-甲基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)喹喔啉合成；灰白色固体。MS(ES+)：m/z 347.2(20)MS(ES+)：m/z 281.2(100)[MH+-82]；HPLC：tR＝3.19min(OpenLynx，polar_5min)。
4，7-二氯-2-苯基喹喔啉
Figure A20058001798005971
在N2下在搅拌下将在POCl3(40mL)中的7-氯-2-苯基喹喔啉-4(3H)-酮(3.11g，12.1mmol)在90℃加热2天。将反应冷却到室温并在高真空下蒸干。将残余物搅拌作为在NH3/i-PrOH(2M，45mL)中的悬浮液在Ar下在0℃搅拌30分钟。随后加入DCM(～100mL)。加入NH4OH水溶液(浓溶液，50mL)并分液。水层用DCM提取(2次)。将有机相洗涤(饱和NaHCO3、H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色的固体；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.56-8.46(m，2H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.52-7.45(m，3H)。
7-氯-4-甲基-2-苯基喹喔啉
Figure A20058001798005972
在室温下在Ar下MeMgCl(3.0M，在THF中，0.36mL，1.1mmol)滴加到4，7-二氯喹喔啉(297mg，1.1mmol)和Fe(acac)3(38mg，0.11mmol)的THF(10mL)红色溶液中。在加入时，反应变为黑色。继续在室温下搅拌3小时。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)并将反应静置过夜。水层用DCM提取(3次)。将合并的有机物洗涤(0.13M柠檬酸水溶液(2次)、盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗物质通过急骤色谱法纯化(SiO2，50g，含0-3％EtOAc的己烷)，得到标题化合物，为浅黄色的固体；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65-8.56(m，2H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.46(m，4H)，2.98(s，3H)。
7-氯-4-甲氧基-2-苯基喹喔啉
将装备有回流冷凝器的含4，7-二氯喹喔啉(250mg，0.91mmol)的烧瓶抽空并用Ar填充数次。加入MeONa(2mL，25重量％，在MeOH中，8.7mmol)和无水MeOH(20mL)并将反应混合物在Ar下加热回流5小时。将反应冷却到室温并在室温下保存过夜，然后在DCM(80mL)和H2O(10mL)之间分配。水层用DCM提取(1次)。将合并的有机物洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物，为灰白色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55-8.62(m，2H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.45(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，4.28(s，3H)。
2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)喹喔啉
在Ar下在向包含7-氯-2-苯基喹喔啉(76mg，0.32mmol)的烧瓶加入KOAc(47mg，0.47mmol)、双(频哪醇根合)乙硼烷(88mg，0.35mmol)和Pd(PCy3)2(13mg，0.019mmol)，使得与空气的接触减至最少。连接回流冷凝器并将装置迅速抽空并用Ar填充(3次)。通过注射器加入无水1，4-二氧杂环己烷(5mL)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后在80℃(浴温)加热92小时。然后将反应蒸干并通过急骤色谱法纯化(硅胶，10∶1到10∶3己烷∶EtOAc then，然后2∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色的固体；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ9.49(s，1H)，8.70-8.60(m，2H)，8.51(s，1H)，7.94(s，2H)，7.60-7.46(m，3H)，1.40(s，12H)。
7-氯-2-苯基喹喔啉
将7-氯-2-苯基喹喔啉-4(3H)-酮(40mg，0.16mmol)悬浮在POCl3(2mL)中并在搅拌下加热到50℃，维持24小时。随后，将反应加热到90℃，维持16小时。在与湿气接触减至最少的情况下，将粗的混合物减压蒸干并在冰-H2O浴上冷却的条件下在Ar下用1N NH3/i-PrOH(8mL)处理。将混合物在DCM和H2O之间分配并将有机层洗涤(H2O、饱和NaHCO3和盐水)，干燥(Na2SO4)，得到粗物质，其直接用于随后的脱氯化步骤。将粗物质(31mg，0.113mmol)和甲苯磺酰肼(63mg，0.34mmol)溶解于无水CHCl3(10mL)中并在60℃加热(过夜，浴温)，然后回流4小时。减压除去溶剂并将固体残余物在Ar下在无水PhMe(10mL)和无水ClCH2CH2Cl(5mL)中在80℃(浴温)加热63小时，将反应冷却到室温并通过过滤收集浅黄色沉淀物并用PhMe和DCM(2次)洗涤。将在Na2CO3水溶液(10％，10mL)中的固体置于在90℃预热的浴器中。在该温度下搅拌45分钟之后，将反应冷却并在室温下静置过夜。粗的反应混合物用DCM提取(3次)，洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩并通过急骤色谱法纯化(硅胶，100∶0→10∶1 EtOAc∶己烷)，得到标题化合物，为浅橙色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，8.63-8.56(m，2H)，8.09(d，J＝0.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.50(m，4H)。
7-氯-2-苯基喹喔啉-4(3H)-酮
Figure A20058001798005992
向N-(5-氯-2-氰基苯基)苯甲酰胺(150mg，0.58mmol)在H2O(5mL)中的悬浮液顺序地加入NaOH(100mg，2.5mmol)和H2O2(30％，在H2O中，0.25mL，2.2mmol)。将反应加热到80℃，维持24小时，然后冷却到室温并在室温下搅拌1天。加入HCl水溶液(2M，6mL)形成稠密的沉淀物，通过过滤收集沉淀物。滤饼用H2O洗涤数次，得到标题化合物，为奶油状-白色固体；MS(ES+)：m/z 257.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.34min(OpenLynx，polar_5min)。
N-(5-氯-2-氰基苯基)苯甲酰胺
Figure A20058001798006001
在Ar下向在冰-H2O浴中冷却的2-氨基-4-氯苯甲腈(7.25g，47.5mmol)的无水吡啶(38mL，475mmol)和DCM(300mL)溶液滴加PhCOCl(5.8mL，50mmol)。使反应在冷却浴内缓慢回温到室温，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物洗涤(H2O、2M HCl水溶液(2次)、H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体；MS(ES+)：m/z 257.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.27min(OpenLynx，polar_5min)。
8-氟-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹啉
在氮气下将搅拌的7-氯-8-氟-2-苯基喹啉(923mg，3.58mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼戊烷(1060mg，4.15mol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基盐酸盐(90mg，0.2mmol)、乙酸钯(20mg，0.1mmol)和乙酸钾(880mg，9.0mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液加热到回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯(50ml)稀释。混合物过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯(100ml)洗涤。将得到的有机层用盐水(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浴二氯甲烷和己烷研磨，得到标题化合物，为灰白色的固体；1H NMR(丙酮-4，400MHz)δ8.34(1H，dd，J＝12.1Hz，2.6Hz)，8.23(2H，d，J＝8.9Hz)，8.12(1H，d，8.6Hz)，7.63(2H，d，2.5Hz)，7.47-7.37(3H，m)，1.27(12H，s)。
7-氯-8-氟-2-苯基-喹啉
Figure A20058001798006011
向搅拌的3-氯-2-氟苯胺(2.9g，20mmol)和反式-肉桂醛(2.64g，20mmol)的甲苯(25ml)溶液加入6N HCl(100ml)。将得到的悬浮液加热回流40小时。在冷却之后，将反应混合物倾倒在5N NaOH溶液(200ml)中并用EtOAc提取(3×100ml)。合并的有机物用盐水洗涤(2×100ml)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗的产物溶解于MeOH并装载在SCX-2柱体(50g/150ml)上，用MeOH洗脱产物，得到标题化合物，为黄色的固体。另外，标题化合物可如下制备：在氮气氛下将4-溴-7-氯-8-氟-2-苯基-喹啉(6.0g，0.018摩尔)和THF(240mL)在具有磁力搅拌棒的3颈的1L圆底烧瓶中合并。将反应搅拌并用THF/液氮浴冷却到-100℃。然后在3分钟内滴加含2.5M正丁基锂的己烷(7.34mL)使得不超过-90℃。溶液变为浅绿色，然后在几分钟内变深。在丁基锂的加入完成3分钟之后加入乙酸(1.22mL，0.0214摩尔e)。除去冷却浴并将反应搅拌20分钟。对于后处理，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，并用250mL的乙酸乙酯将混合物转移到1L分液漏斗中。分液，并将有机层用2×60mL的盐水洗涤。有机溶液通过硅胶短柱抽气过滤，用乙酸乙酯漂洗。将滤液真空浓缩，并将残余物置于高真空下过夜，得到粗的产物。将粗的产物从二氯甲烷预吸附到55mL的硅胶上。加入100mL的甲苯，并将浆状物在旋转蒸发上浓缩，得到细碎的粉末，将其经过二氧化硅柱并且色谱分离(4∶3己烷/二氯甲烷)，得到标题化合物，为白色固体。将固体再次色谱分离，然后置于45℃的真空烘箱中过夜，得到非常纯的产物，为白色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24-8.21(3H，m)，7.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58-7.48(5H，m)；MS(ES+)：m/z 258.13[MH+]；HPLC：tR＝3.64min(MicromassZQ，non-polar_5min)。
8-氟-4-甲基-2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)喹啉
Figure A20058001798006021
将7-氯-8-氟-4-甲基-2-苯基喹啉(390mg，1.4mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼戊烷(423mg，1.66mmol)、乙酸钾(352mg，3.59mol)、乙酸钯(9.7mg，0.043mol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑并1-2-亚基盐酸盐(37mg，0.086mol)和THF(2.9mL)在装备有回流冷凝器的25mL圆底烧瓶中合并。将反应搅拌并经过3个真空-氩气循环，然后回流2天。将反应冷却，然后过滤通过硅胶垫，洗脱，用THF漂洗。将溶剂真空蒸发，并将残余物在15mL的己烷中搅拌。收集固体，用己烷洗涤并置于真空下过夜，得到标题化合物，为白色结晶固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(s，12H)，2.77(s，3H)，7.52-7.60(m，3H)，7.70-7.73(dd，1H，J＝8.3 & 5.6Hz)，7.87-7.89(dd，1H，J＝8.3Hz)，8.18(d，1H，J＝0.8Hz)，8.27-8.30(m，2H)；MS(ES+)：349.93(100)[MH+]；HPLC tR＝3.94min(OpenLynx，nonpolar_5min)。
7-氯-8-氟-4-甲基-2-苯基喹啉
Figure A20058001798006022
将4-溴-7-氯-8-氟-2-苯基喹啉(1.1g，03.3mmol)、甲烷硼酸(196mg，3.27mmol)、碳酸钾(1.4g，9.8mmol)和1，4-二氧杂环己烷(4mL)在10mL圆底烧瓶中合并并搅拌。烧瓶经过3个真空-氩气循环。加入四(三苯膦)钯(O)(380mg，0.33mmol)，并将反应再次经过3个真空-氩气循环。将反应在108℃(外部温度)加热27小时，然后将反应冷却，并用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释。分液，并将水层用乙酸乙酯(30mL)提取。将有机物合并，用碳酸钠干燥，并且真空浓缩。残余物在硅胶上色谱分离，用己烷∶二氯甲烷2∶1洗脱。得到标题化合物，为白色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.75(s，3H)，7.47-7.55(m，4H)，7.69-7.72(dd，1H，J＝8.9 & 1.6Hz]，7.77(s，1H)，8.18-8.21(m，2H)；MS(APCI+)：272.07(100)[MH+]，274.03(30)[(M+2)H+]；HPLC tR＝3.80min(OpenLynx，nonpolar_5min)。
4-溴-7-氯-8-氟-2-苯基-喹啉
Figure A20058001798006031
将三溴氧磷(19g，0.066摩尔)、7-氯-8-氟-2-苯基-1H-喹啉-4-酮(6.2g，0.022摩尔)和乙腈(40mL)在具有磁力搅拌棒的150mL压力瓶中合并。将烧瓶在100℃加热并搅拌过夜。除去加热，安装冰-水浴。在10分钟之后，将瓶打开并向冷却的搅拌的反应中加入水(60mL)。淬灭为放热的，到约50℃。在搅拌10分钟之后，形成好看的可过滤的固体，然而，将反应用100mL、然后用3×50mL的二氯甲烷提取。将提取液合并，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，并且通过硅胶小垫抽气过滤，用二氯甲烷漂洗。将滤液真空浓缩并置于45℃的高真空下1小时，得到粗的产物，将其从100mL的乙醇结晶，抽气过滤收集结晶并用乙醇洗涤。将纯化的产物在真空烘箱中在45℃下干燥1小时，得到标题化合物，为白色固体。得到第二个产量。将母液浓缩，然后在硅胶上用己烷/二氯甲烷1∶1色谱分离，并与第二个产量合并，得到另外的物质；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.55(m，4H)，7.87-7.90(dd，1H，J＝1.7Hz & J＝8.9Hz)，8.15-8.18(dd，2H，J＝1.5Hz & J＝7.9Hz)，8.21(s，1H)；HPLC tR＝4.15min(OpenLynx，nonpolar_5min)。
7-氯-8-氟-2-苯基-1H-喹啉-4-酮
将3-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(9.2g，0.029摩尔)和多聚磷酸(160mL，3.0摩尔)合并并在氮气下在175℃外部温度下搅拌40分钟。趁热将反应倾倒在800mL的搅拌的冰-水中，用水漂洗。混合物为细悬浮液，将其搅拌过夜。在搅拌过夜之后，将混合物过滤以收集固体。固体用4×150mL水洗涤，然后用4×150mL的4∶1乙醚/甲醇洗涤。将固体置于45℃的真空烘箱中4小时，得到标题化合物，为灰白色产物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.58(bs，1H)，7.50-7.54(d of d，1H，J＝6.6Hz & J＝8.9Hz)，7.60-7.64(m，3H)，7.82-7.84(m，2H)，8.07-8.09(d of d，1H，J＝1.5Hz & J＝8.7Hz)；MS(ES+)：274.03(100)[MH+]，275.99(30)[(M+2)H+].LCMS tR＝2.97min(OpenLynx，polar_5min).
3-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-3-苯基-丙烯酸 乙酯
2-氟-3-氯苯胺(7.55mL，0.0687摩尔)、苯甲酰基丙烯酸乙酯(13.2g，0.0687摩尔)和对甲苯磺酸(1.18g，0.007摩尔)在具有甲苯(60mL)和磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中合并。将反应在Dean-Stark分水器下搅拌回流。在3小时之后停止回流。将产物混合物冷却，然后用二氯甲烷通过硅胶短柱，并且真空浓缩。在高真空在静置1小时，得到油状物。将油状物在100mL己烷中搅拌过夜，然后抽气过滤以除去固体杂质。将滤液浓缩并置于高真空下，得到油状物。将油状物用己烷∶乙酸乙酯(8∶1)色谱分离，并置于高真空下1小时，得到标题化合物，为黄色的油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30-1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，4.20-4.25(Q，2H，J＝7.1Hz)，5.13(s，1H)，6.19-6.23(t，1H)，6.60-6.65(t of d，1H，J＝1.7 & J＝8.2)，6.88-6.92(t of d，1H，J＝1.5 & J＝6.6)，7.29-7.37(m，5H)，10.21(bs，1H)；MS(ES+)：319.99(100)[MH+]，322.02(30)[(M+2)H+].
2-苯基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-4-三氟甲基-喹啉
Figure A20058001798006051
7-氯-2-苯基-4-三氟甲基-喹啉(1.0g，0.0033摩尔)、4，4，4’，4’，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼戊烷(0.96g，0.0038摩尔)、乙酸钾(0.78g，0.0081摩尔)、乙酸钯(0.022g，0.0001摩尔)和1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑并1-2-亚基盐酸盐(0.083g，0.0002mol)在THF(50mL)中合并。将反应搅拌并用氩气吹扫5分钟。然后将反应在氩气氛下搅拌回流过夜。将反应冷却，然后抽气过滤通过硅胶垫。将滤液真空浓缩并溶解在己烷中。形成絮状的深色沉淀物，将其过滤掉。将滤液真空浓缩，得到棕色油状物。将油状物在硅胶上用己烷∶THF(60∶1)色谱分离，然后用THF冲洗，得到标题化合物，为黄褐色油状物；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(s，12H)，7.58-7.64(m，3H)，7.97-8.00(dd，1H，J＝2.1 & 8.5Hz)，8.10-8.13(dq，1H，J＝2.1 & J＝8.5Hz)，8.38-8.40(dd，2H，J＝2.1 & 8.1Hz)，8.52-8.54(d，1 H5 J＝7.0Hz)；MS(ES+)：400.0(100)[MH+]。
7-氯-2-苯基-4-三氟甲基-喹啉
Figure A20058001798006061
在250mL 3-口圆底烧瓶中的4-(3-氯-苯基氨基)-1，1，1-三氟-4-苯基-丁-3-烯-2-酮(2.8g，0.0086摩尔)和多聚磷酸(60mL)在氮气氛下在165℃的内部温度下机械搅拌3小时。将反应倾倒在搅拌的冰水(600ml)上。产物沉淀出来，通过抽气过滤将其收集，用水洗涤并且空气干燥过夜。固体保留在布氏漏斗中，将水淬灭后的烧杯漂洗到烧瓶中，真空浓缩，然后与过滤的样品合并并在硅胶上用3∶1己烷/二氯甲烷色谱分离，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53-7.59(m，3H)，7.60-7.63(dd，1H，J＝2.2 & J＝9.1Hz)，8.06-8.09(dq，1H，J＝1.9 & J＝9.0Hz)，8.16-8.20(m，3H)，8.29(d，1H，J＝2.1Hz)；19F NMRδ-61.48；MS(ES+)：308.0(100)[MH+]，310.0(30)[M+2H+]。
4-(3-氯-苯基氨基)-1，1，1-三氟-4-苯基-丁-3-烯-2-酮
Figure A20058001798006062
向单口圆底烧瓶加入1，1，1-三氟-4-苯基-丁-3-炔-2-酮(2.0g，0.01摩尔)、甲醇(5mL)和间氯苯胺(0.961mL，0.0091mol)。将反应搅拌。TLC(SiO2，己烷/二氯甲烷1∶1)显示反应在1小时后完成。在1.5小时后，将产物真空浓缩，得到橙色油状物，将其置于高真空下过夜，得到黄色浆状物。将粗的产物在硅胶上用己烷∶二氯甲烷2∶1色谱分离并置于高真空下2小时，得到标题化合物，为黄色的浆状物；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ5.74(s，1H)，6.67-6.69(m，1H)，6.85(nm，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.31-7.39(m，4H)，7.43-7.47(tt，1H)，12.39(bs，1H)。
1，1，1-三氟-4-苯基-丁-3-炔-2-酮
Figure A20058001798006071
在氮气氛下将苯基乙炔(10.8mL，0.098摩尔)加入到3-口圆底烧瓶中。加入THF(100mL)并将反应搅拌并冷却到0℃。在0℃下在30分钟内通过注射器加入含2.5M正丁基锂的己烷(36mL，0.089摩尔)。将反应在0℃搅拌30分钟。在-60到-50℃下在10分钟内通过注射器加入三氟乙酸乙酯(5.31mL，0.045摩尔)。将反应在-70℃搅拌1小时。加入28％w/w的氯化铵水溶液(60mL)并将混合物用乙醚提取(2×50mL)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，然后使其在高真空静置2小时，得到橙色油状物。将油状物在硅胶上用2∶1己烷∶二氯甲烷色谱分离，得到标题化合物，为黄色的油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.44-7.48(tt，2H)，7.55-7.60(tt，1H)，7.67-7.70(m，2H)；19F NMR(CDCl3，400MHz)δ77.54(s)。
1-溴-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
Figure A20058001798006072
将1-溴-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪(341mg，1.2mmol)在IPA(3mL)中的悬浮液在0℃下用NH3(g)饱和3分钟。将管密封并在100℃加热17小时。加入H2O(10mL)并将混合物用EtOAc提取(3×30mL)。有机相用盐水洗涤并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝4.8Hz，1H)，6.97(d，J＝5.2Hz，1H)，5.65(br，2H)，3.70(qud，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H)，2.55-2.35(m，4H)，2.18-1.93(m，2H)；MS(ES+)：m/z 267.1(100)，269.1(100)[MH+]；HPLC：tR＝1.70min(OpenLynx，polar_5min)。
3-环丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
在0℃下将包含在IPA(100mL)中的8-氯-3-环丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪(759mg，2.3mmol)的Parr高压容器用NH3(气体)饱和5分钟，然后密封并在115℃加热38小时。然后将反应混合物减压浓缩，在DCM(200mL)和H2O(50mL)之间分配并用DCM(50mL)提取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝4.8Hz，1H)，7.01(d，J＝5.2Hz，1H)，5.63(br，2H)，3.73(quintetd，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H)，2.60-2.38(m，4H)，2.20-1.90(m，2H)；MS(ES+)：m/z 315.9(100)[MH+]；HPLC：tR＝1.75min(OpenLynx，polar_5min)。
1-溴-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪
Figure A20058001798006082
在34分钟内向澄清的、剧烈搅拌的和冷却(0℃)的8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.75g，3.6mmol)的DCM(90mL)溶液加入在DCM(90mL)中的Br2(0.28mL，5.4mmol)。在加入完成时，反应变为浅橙色悬浮液。继续在该温度下搅拌10分钟，然后在室温下减压浓缩。混合物用H2O(～20mL)稀释，用2 MNaOH水溶液碱化到～pH 7-9并用DCM提取(3×80mL)。将有机层洗涤(饱和NaHCO3水溶液、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。通过急骤硅胶上的色谱法纯化(50g柱体，100％DCM)，得到标题化合物，为灰白色的固体；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，3.70(qud，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，2.48-2.33(m，4H)，2.13-2.02(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)；MS(ES+)：m/z 286.1(90)，288.0(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.33min(OpenLynx，polar_5min)。
8-氯-3-环丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪
将无水DMF(10mL)中的8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪(1058mg，5.1mmol)和NIS(1146mg，5.1mmol)在Ar下在60℃搅拌6小时。反应用DCM(～400mL)稀释，洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗物质通过硅胶上的急骤色谱法纯化(50g柱体，10∶1-8∶1-7∶1-6∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.26(d，J＝4.8Hz5 IH)，3.75(quintetd，J＝1.2Hz，8.4Hz5 IH)，2.62-2.42(m，4H)，2.32-1.98(m，2H)；MS(ES+)：m/z334.0(100)[MH+]；HPLC：tR＝3.38min(OpenLynx，polar_5min)。
8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
Figure A20058001798006092
根据用于(8-氯-3-(3-亚甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪)所述的方法制备。
环丁烷羧酸(3-氯-吡嗪-2-基甲基)-酰胺
根据用于3-亚甲基-环丁烷羧酸(3-氯吡嗪-2-基甲基)-酰胺所述的方法制备。
3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇
向Parr反应器加入顺式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲基4-硝苯甲酸酯(1.00g，1.95mmol)和i-PrOH(30mL)。将氨气鼓泡到-78℃的这个混合物中5分钟。将反应器密封并在搅拌下在110℃加热60小时。在冷却到-78℃之后，将反应器打开(在解压之后)并将反应混合物转移到烧瓶中。除去i-PrOH并在加热下将残余物溶解于40mL(1∶1)的4N HCl(水溶液)和EtOAc的混合物中。分液并在0℃下小心地用固体KOH将水相碱化到pH＝＞11。将碱化过程中形成的结晶通过过滤收集，用水洗涤(3mL×3)，干燥，得到所需的化合物；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02-2.09(m，2H)，2.34-2.46(m，3H)，3.31-3.37(m，2H)，3.64-3.73(m，1H)，4.52(t，J＝5.2Hz，1H)，6.53(s，br，2H)，6.95(d，J＝5.2Hz，1H)，7.49(d，J＝5.6Hz，1H)；MS(ES+)：m/z344.96；HPLC：tR＝1.52min(OpenLynx，polar_5min)。
甲苯-4-磺酸顺式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲基酯和甲苯-4-磺酸反式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲基酯如下制备：向[3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇(顺式-和反式-异构体的～5∶1混合物，被来自上游分液的未知量的环辛烷-1，5-二醇污染，118.8mg，0.5mmol)和对甲苯磺酸酐(244.8mg，0.75mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液加入i-Pr2NEt(0.26mL，1.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌15小时。除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷/EtOAc4/1到1/1)，得到分别的顺式-和反式-标题化合物：
顺式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲基甲苯-4-磺酸酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.25-2.34(m，2H)，2.45(s，3H)，2.56-2.63(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，3.66-3.75(m，1H)，4.06(d，J＝6.4Hz，2H)，7.30(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H).MS(ES+)：m/z 392.06(MH+，35Cl)，394.01(MH+，37Cl).HPLC：tR＝3.32min(OpenLynx，polar_5min).
甲苯-4-磺酸反式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲基酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.36-2.43(m，2H)，2.47(s，3H)，2.62-2.69(m，2H)，2.79-2.87(m，1H)，3.77-3.83(m，1H)，4.18(d，J＝5.6Hz，2H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H).MS(ES+)：m/z 392.06(MH+，35Cl)，394.01(MH+，37Cl).HPLC：tR＝3.38min(OpenLynx，polar_5min).
4-硝基苯甲酸顺式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯和4-硝基苯甲酸反式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯根据用于制备甲苯-4-磺酸顺式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯和甲苯-4-磺酸反式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯的一般方法制备，不同之处在于使用4-硝基苯甲酰氯代替对甲苯磺酸酐。
4-硝基苯甲酸顺式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯
Figure A20058001798006121
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.51-2.59(m，2H)，2.68-2.75(m，2H)，2.92-3.02(m，1H)，3.73-3.82(m，1H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，7.32(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，7.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，2H)，8.29(d，J＝8.8Hz，2H).MS(ES+)：m/z 387.00(MH+，35Cl)，389.02(MH+，37Cl).HPLC：tR＝3.42min(OpenLynx，polar_5min).
4-硝基苯甲酸
反式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.46-2.53(m，2H)，2.74-2.81(m，2H)，3.02-3.12(m，1H)，3.88-3.93(m，1H)，4.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)；MS(ES+)：m/z 387.00(MH+)，35Cl)，389.02(MH+，37Cl)；HPLC：tR＝3.45min(OpenLynx，polar_5min).
顺式-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环丁基]-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪和反式-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环丁基]-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪根据用于制备甲苯-4-磺酸顺式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯和甲苯-4-磺酸反式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯的一般方法制备，不同之处在于使用叔丁基氯二甲基甲硅烷代替对甲苯磺酸酐。
顺式-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环丁基]-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.05(s，6H)，0.88(s，9H)，2.30-2.39(m，2H)，2.49-2.57(m，2H)，2.61-2.67(m，1H)，3.63(d，J＝5.6Hz，2H)，3.67-3.72(m，1H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝0.8，4.8Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H).MS(ES+)：m/z 352.14(MH+，35Cl)，354.12(MH+，37Cl).HPLC：tR＝4.34min(OpenLynx，polar_5min).
反式-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环丁基]-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.09(s，6H)，0.94(s，9H)，2.17-2.43(m，2H)，2.59-2.71(m，3H)，3.75(d，J＝4.8Hz，2H)，3.80-3.86(m，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.82(d，J＝0.8Hz，1H).MS(ES+)：m/z 352.14(MH+，35Cl)，354.12(MH+，37Cl).HPLC：tR＝4.41min(OpenLynx，polar_5min).
(R)-甲酰基氧基苯基乙酸顺式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯和(R)-甲酰基氧基苯基乙酸反式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯：向[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇(顺式-和反式-异构体的～5∶1的混合物，109.1mg，0.3mmol)和(R)-O-甲酰基扁桃酰氯(71.5mg，0.36mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液加入i-Pr2NEt(0.16mL，0.9mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌15小时。除去溶剂并将残余物通过纯化硅胶色谱法(己烷/EtOAc 4/1到1/1)，得到各自的顺式-和反式-化合物。
(R)-甲酰基氧基苯基乙酸顺式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.18-2.26(m，1H)，2.31-2.38(m，1H)，2.40-2.53(m，2H)，2.67-2.76(m，1H)，3.53-3.60(m，1H)，4.18(dd，J＝4.0，6.4Hz，2H)，6.04(s，1H)，7.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.33-7.38(m，3H)，7.44-7.49(m，2H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(s，1H).MS(ES+)：m/z 525.84(MH+，35Cl)，527.87(MH+，37Cl).HPLC：tR＝3.58min(OpenLynx，polar_5min).
(R)-甲酰基氧基苯基乙酸反式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯
Figure A20058001798006142
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.18-2.28(m，2H)，2.56-2.67(m，2H)，2.67-2.81(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，4.33(dq，J＝5.2，10.8Hz，2H)，6.09(s，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，7.39-7.45(m，4H)，7.50-7.5(m，2H)，8.23(s，1H)；MS(ES+)：m/z 525.84(MH+，35Cl)，527.87(MH+，37Cl)；HPLC：tR＝3.69min(OpenLynx，polar_5min).
4-硝基苯甲酸顺式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯和4-硝基苯甲酸反式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯根据用于制备甲苯-4-磺酸顺式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯和甲苯-4-磺酸反式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯的一般方法制备，不同之处在于使用4-硝基苯甲酰氯代替对甲苯磺酸酐。
4-硝基苯甲酸顺式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯
[1359]1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.56-2.70(m，4H)，2.92-2.99(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，4.40(d，J＝5.2Hz，2H)，7.31(d，J＝4.4Hz，1H)，7.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES+)：m/z512.85(MH+，35Cl)，514.84(MH+，37Cl)；HPLC：tR＝3.81min(OpenLynx，polar_5min).
4-硝基苯甲酸反式-3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.43-2.50(m，2H)，2.74-2.81(m，2H)，3.00-3.08(m，1H)，3.81-3.88(m，1H)，4.54(d，J＝6.8Hz，2H)，7.31(d，J＝4.8Hz，1H)，7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(d，J＝9.2Hz，2H)；MS(ES+)：m/z 512.84(MH+，35Cl)，514.85(MH+，37Cl)；HPLC：tR＝3.84min(OpenLynx，polar_5min).
顺式-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环丁基]-8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪和反式-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环丁基]-8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪根据用于制备甲苯-4-磺酸顺式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯和甲苯-4-磺酸反式-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基甲酯的一般方法制备，不同之处在于使用叔丁基氯二甲基硅烷代替对甲苯磺酸酐。
顺式-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环丁基]-8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪
[1362]1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.05(s，6H)，0.88(s，9H)，2.31-2.38(m，2H)，2.46-2.53(m，2H)，2.59-2.65(m，1H)，3.61(d，J＝5.2Hz，2H)，3.60-3.66(m，1H)，7.27(d，J＝4.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝0.8，4.8Hz，1H).MS(ES+)：m/z477.96(MH+，35Cl).HPLC：tR＝4.21min(OpenLynx，polar_5min).
反式-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环丁基]-8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.09(s，6H)，0.94(s，9H)，2.36-2.40(m，2H)，2.58-2.63(m，3H)，3.73(d，J＝4.4Hz，2H)，3.72-3.78(m，1H)，7.27(d，J＝0.8，4.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 477.93(MH+，35Cl)，479.96(MH+，37Cl)；HPLC：tR＝3.77min(OpenLynx，polar_5min).
[3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]甲醇
Figure A20058001798006171
通过在-20℃下通入缓慢的氨气流10分钟将在i-PrOH(200mL)中的[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇(6.9g)用NH3(气体)饱和，然后在Parr高压容器中在110℃下加热2天。然后将反应混合物冷却到室温，过滤通过烧结玻璃漏斗并将固体残余物和Parr容器用i-PrOH漂洗数次。将滤液减压浓缩，得到橙色固体(7.9g)，其仍包含NH4Cl。将该物质溶解在回流的MeCN(250mL)中并趁热过滤。用另一份热MeCN(200mL)重复该步骤。将合并的MeCN滤液减压浓缩，得到标题化合物，为橙色的固体；HPLC：(polar 5min)0.53和1.51min；MS(ES+)：345.1(100，M++1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.44(d，J＝5.2Hz，0.27H，次要异构体)，6.95(d，J＝5.2Hz，1.29H与次要异构体重叠)，6.63(br，2H)，4.61(t，J＝5.2Hz，0.27H，次要异构体)，4.52(t，J＝5.2Hz，1H)，3.69(quintet，J＝5.6Hz，0.32H，次要异构体)，3.54(quintet，J＝5.6Hz，1H)52.52-2.25(m，4H)，2.10-2.00(m，1H)。
3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]-甲醇
在Ar下向NIS(6.31g，28.0mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入溶解于无水DMF(30mL)中的无水[3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇(6.67g)。将包含[3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇的烧瓶用另一份无水DMF(20mL)漂洗并将漂洗液加入到反应混合物中。将反应加热到60℃(室温到60℃，～30min)并在该温度下搅拌3小时。然后将混合物冷却到室温，在1M Na2S2O3水溶液(60mL)、盐水(60mL)和DCM(160mL)之间分配。水层用DCM提取(3×100mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，减压浓缩并通过SiO2上的急骤色谱法纯化(含0-8％MeOH的DCM)，得到物质，通过TLC和HPLC上的UV为均质的，仍包含DMF。将该溶解于DCM(200mL)并用水洗涤(3×40mL)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体；HPLC(polar5min)2.52min；MS(ES+)：m/z(rel.int.)364.0(100，M++1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝4.8Hz，1H)，7.49(d，J＝4.8Hz，0.22H，次要异构体)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，0.23H，次要异构体)，3.83-3.80(m，0.7H)，3.72-3.62(m，3H)，2.75-2.55(m，4H)，2.42-2.32(m，1-2H)。
3-(8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]-甲醇
Figure A20058001798006181
在Ar下在-78℃下在8分钟内向8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪(4.48g，20.4mmol)的无水THF(255mL)溶液中滴加9-BBN(61.2mL，0.5M，在THF中，30.6mmol)(悬浮液)。将冷却浴更换为冰-H2O并将反应缓慢回温到室温。在搅拌17小时后，加入H2O(100mL)，随后在～5min后一批加入NaBO3·H2O(12.2g，122.3mmol)。将反应在室温下搅拌5小时然后过滤通过硅藻土。将硅藻土和残余的固体用DCM和EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，得到含水的溶液，将其用NaCl饱和并用EtOAc提取(3次)。将提取液干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到浅黄色油状物，将其通过SiO2上的急骤色谱法纯化(9∶1DCM∶MeOH)，得到标题化合物，为浅黄色的油状物；HPLC：tR(质谱指导的HPLC，polar 7min)2.52min；MS(ES+)：238.0。加入可以在0℃进行。在更换冷却浴之后悬浮液迅速澄清。最终的产物包含衍生自9-BBN的1，5-顺式-辛烷二醇。根据1H NMR粗略地估计为66％的目标物质和33％的副产物。粗产物直接进行下一步。通过1H NMR判断，产物的立体选择性为4-5∶1。
(8-氯-3-(3-亚甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪)
Figure A20058001798006191
将3-亚甲基-环丁烷羧酸(3-氯-吡嗪-2-基甲基)-酰胺(52.1g，219.2mmol)溶解于1.0L的无水MeCN中。随后加入DMF(1.0mL)和POCl3(100mL，1.09mol)。将反应加热到55℃，维持30分钟，用N2使反应缓慢鼓泡。然后将反应真空浓缩，用冷却的含2.0M NH3的IPA与CH2Cl2碱化。将IPA/CH2Cl2真空浓缩，将盐用最少的水溶解并用CH2Cl2提取(4次)。将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤(1次)，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗的产物通过硅胶柱色谱法纯化[用2∶1的Hex∶EtOAc洗脱]，得到标题化合物，为浅黄色的固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.24-3.30(4H，m)，3.78-3.85(1H，m)，4.89-4.94(2H，m)，7.33(1H，d，J＝4.99Hz)，7.53(1H，d，J＝5.09Hz)，7.82(1H，s)；MS(ES+)：m/z 220.28/222.30(100/80)[MH+]；HPLC：tR＝2.87min(OpenLynx，polar_5min).
3-亚甲基-环丁烷羧酸(3-氯吡嗪-2-基甲基)-酰胺
C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺双盐酸盐(1.0g，4.62mmol)、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(1.31g，6.47mmol，1.4eq.)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.141g，1.15mmol，0.25eq.)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(2.42mL，1.79g，13.9mmol，3.0eq.)溶解于无水CH2Cl2(25mL)。在N2下向该溶液加入3-亚甲基环丁烷羧酸(0.622g，5.54mmol，1.2eq.)的无水CH2Cl2(25mL)溶液并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将得到的残余物溶解于EtOAc，用水(2次)、NaHCO3(1次)、水(1次)和盐水(1次)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的标题化合物，为棕色油状物。粗物质通过硅胶上的色谱法纯化[Jones flash master，20g/70mL柱体，用EtOAc∶Hex 10％→20％→40％→70％洗脱]，得到标题化合物，为浅黄色固体。另外，标题化合物可通过如下途径制备：将1，1’-羰基二咪唑(CDI)(0.824g，5.08mmol，1.1eq.)和3-亚甲基环丁烷羧酸(0.570g，5.08mmol，1.1eq.)溶解于无水THF(12mL)并将其在60℃搅拌2小时。向酸性混合物加入C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺双盐酸盐(1.0g，4.62mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(2.42mL，1.79g，13.9mmol，3.0eq.)的无水CH2Cl2(13mL)溶液并将反应在N2下在60℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将得到的残余物溶解于EtOAc，用NaHCO3(2次)和盐水(1次)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的标题化合物，为棕色油状物。粗物质通过硅胶上的色谱法纯化[Jones flash master，20g/70mL柱体，用EtOAc∶Hex 10％→20％→40％→70％洗脱]，得到标题化合物，为浅黄色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.86-2.96(m，2H)，3.03-3.19(m，3H)，4.72(dd，J＝4.4，0.8Hz，2H)，4.79-4.84(m，2H)，6.78(s，-NH)，8.32-8.34(m，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 238.19(90)[MH+]；HPLC：tR＝2.67min(OpenLynx，polar_7min)。
C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺双盐酸盐
Figure A20058001798006211
在室温下在N2气氛下向2-(3-氯吡嗪-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(10.0g，36.5mmol)的无水CH2Cl2(200mL)溶液加入肼(2.87mL，2.93g，91.3mmol，2.5eq.)，在2.5小时后，加入MeOH(300mL)并将反应加热，直到溶液为均匀的。将反应混合物搅拌19小时。将形成的白色沉淀物(2，3-二氢二氮杂萘-1，4-二酮副产物)过滤掉并用乙醚洗涤数次。将澄清的滤液真空浓缩并将浓缩物溶解于EtOAc并再次过滤以除去白色沉淀物。除去所有的溶剂，得到黄色油状物，将其溶解于EtOAc和乙醚中并加入HCl(g)。标题化合物作为浅黄色固体立即沉淀。将标题化合物在40℃烘箱中干燥72小时，得到标题化合物，为暗黄色固体；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.55(2H，s)，8.27(1H，d，J＝2.52Hz)，8.54(1H，d，J＝2.56Hz)；MS(ES+)：m/z 143.96/145.96(100/60)[MH+]；HPLC：tR＝0.41min(OpenLynx，polar_7min)。
2-(3-氯吡嗪-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20058001798006212
在室温下在N2下向(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇(47g，0.33mol)、异吲哚-1，3-二酮(58.3g，0.396mol，1.2eq.)和三苯膦(89.7g，0.396mol，1.2eq.)的无水THF(1.5L)溶液加入DIAD(80.2g，0.396mol，77.1mL，1.2eq.)，确保之间温度不超过40℃。将粗物质吸附在硅胶上，干法装载并通过硅胶上的色谱法纯化[6″×16″柱，2.75kg硅胶，用Hex∶CH2Cl2 1∶1→纯的CH2Cl2→MeCN∶CH2Cl2 2→10％洗脱]。将物质合并并真空浓缩。将残余物尽可能溶解于CH2Cl2(500mL)，之后加入i-PrOH，开始有白色结晶性固体从溶液沉淀出来。将固体过滤，用i-PrOH洗涤并且烘箱干燥以除去溶剂的所有痕迹，得到标题化合物，为灰白色的固体；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.10(s，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.89-7.94(m，2H)，8.26(1 H5 d，J＝2.45Hz)，8.31(1H，d，J＝2.49Hz)；MS(ES+)：m/z274.21/276.19(100/50)[MH+]；HPLC：tR＝3.35min(OpenLynx，nonpolar_7min)。
(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇
Figure A20058001798006221
向冷却到-78℃的2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)(43.8mL，36.4g，0.258mol，1.18eq.)的无水THF(600mL)溶液直接加入含2.5Mn-BuLi的己烷(110.9mL，0.277mol，1.27eq.)。将溶液回温到0℃，维持20分钟，其后再次将反应冷却到-78℃。在10分钟内滴加氯吡嗪(19.2mL，25.0g，0.218mol)的THF(50mL)溶液，观察到从浅黄色到深棕色的颜色变化。使反应在-78℃到-70℃反应10分钟。在12分钟内缓慢加入DMF(42.0mL，39.9g，0.546mol，2.5eq.)的THF(50mL)溶液。将温度在-78℃到-70℃维持2小时。在-78℃下将反应用MeOH(400mL)淬灭并在0℃下在2小时内加入NaBH4(16.5g，0.437mol，2.0eq.)。真空除去部分溶剂并向油状物加入另外的CH2Cl2(200mL)，将反应混合物用2N HCl(900mL)淬灭到中性pH。水层用CH2Cl2(4次)和EtOAc(2次)提取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的黑色液体。将粗物质吸附在硅胶(用干法装载)上并通过硅胶上的色谱法纯化[2kg硅胶，用MeCN∶CH2Cl2 2％→5％→10％洗脱]，得到标题化合物，为深棕色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.86(2H，s)，8.36(1H，d，J＝4.35Hz)，8.51(1H，d，J＝2.56Hz)；MS(ES+)：m/z 144.93(100)[MH+]；HPLC：tR＝1.60min(OpenLynx，polar_7min)。

Claims (241)

1.由下式I表示的化合物：
或其可药用盐，其中：
X1和X2各自独立地为N或C-(E1)aa；
X5为N、C-(E1)aa或N-(E1)aa；
X3、X4、X6和X7各自独立地为N或C；
其中X3、X4、X5、X6和X7中的至少一个独立地为N或N-(E1)aa；
Q1is
X11、X12、X13、X14、X15和X16各自独立地为N、C-(E11)bb或N+-O-；
其中X11、X12、X13、X14、X15和X16中的至少一个为N或N+-O-；
R1为不存在、C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代；
E1、E11、G1和G41各自独立地为卤代、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-C(＝O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、-NR2C(＝O)R3、-NR2C(＝O)OR3、-NR2C(＝O)NR3R2a、-NR2S(O)j1R3、-C(＝S)OR2、-C(＝O)SR2、-NR2C(＝NR3)NR2aR3a、-NR2C(＝NR3)OR2a、-NR2C(＝NR3)SR2a、-OC(＝O)OR2、-OC(＝O)NR2R3、-OC(＝O)SR2、-SC(＝O)OR2、-SC(＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或者E1、E11或G1任选地为-(W1)n-(Y1)m-R4；
或E1、E11、G1或G41任选地独立地为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
G11为卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(＝O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21C(＝O)OR31、NR21C(＝O)NR31R2a1、NR21S(O)j4R31、-C(＝S)OR21、-C(＝O)SR21、-NR21C(＝NR31)NR2a1R3a1、-NR21C(＝NR31)OR2a1、-NR21C(＝NR31)SR2a1、-OC(＝O)OR21、-OC(＝O)NR21R31、OC(＝O)SR21、-SC(＝O)OR21、-SC(＝O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C1-10亚烷基、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或者G11为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或者G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键；
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331和R333a1各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自G111的取代基取代；
或者在-NR2R3(R2a)j1或-NR222R333(R222a)j1a或-NR222R333(R222a)j2a或-NR21R31(R2a1)j4或-NR2221R3331(R222a1)j4a或-NR2221R3331(R222a1)j5a的情况中，则R2和R3、或R222和R333、或R2221和R3331，分别地，任选地与它们连接的氮原子一起形成3-10元的饱和或不饱和的环，其中所述环任选地被一个或多个独立的G1111取代基取代，并且其中所述环任选地包括除了连接R2和R3、或R222和R333、或R2221和R3331的氮之外的一个或多个杂原子；
W1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)2N(R8)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R8)-、-N(R7)SO2N(R8)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)C(＝NOR8)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)N(R7a)-、-CH(R7)NR8C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R8)-、-CH(R7)S(O)2N(R8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)N(R7a)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2N(R7a)-、-CH(R7)C(O)N(R8)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R8)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R8)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R8)-、-CH(R7)OS(O)2N(R8)-、-CH(R7)N(R8)S(O)O-、-CH(R7)N(R8)S(O)2O-、-CH(R7)N(R8)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R8)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(R8)SON(R7a)-、-CH(R7)N(R8)SO2N(R7a)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R8)P(OR7a)O-、-CH(R7)N(R8)P(OR7a)-、-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)O-、-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)O-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-、-CH(R7)N(C(O)R8)P(O)(OR7a)O-或-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-；
R5、R6、G111和G1111各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(＝O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、-NR77C(＝O)R87、-NR77C(＝O)OR87、-NR77C(＝O)NR78R87、-NR77S(O)j5aR87、-C(＝S)OR77、-C(＝O)SR77、-NR77C(＝NR87)NR78R88、-NR77C(＝NR87)OR78、-NR77C(＝NR87)SR78、-OC(＝O)OR77、-OC(＝O)NR77R87、-OC(＝O)SR77、-SC(＝O)OR77、-P(O)OR77OR87、或-SC(＝O)NR77R87；
或者R5与R6任选地与它们连接的碳原子一起形成3-10元的饱和或不饱和的环，其中所述环任选地被一个或多个独立的R69取代基取代，并且其中所述环任选地包括一个或多个杂原子；
R7、R7a和R8各自独立地为酰基、C0-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环C3-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G111取代基取代；
R4为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、环C3-10烷基、杂环基、环C3-8烯基或杂环烯基，其任一个任选地被一个或多个独立的G41取代基取代；
R69为卤代、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-C(＝O)NR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基或杂环基-C2-10炔基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888；
或者R69为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氰基、硝基、-OR778、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-C(＝O)NR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888；
或者在-NR78R88的情况中，R78和R88任选地与它们连接的氮原子一起形成3-10元的饱和或不饱和的环，其中所述环任选地被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888取代基取代，并且其中所述环任选地包括除了连接于R78和R88的氮之外的一个或多个杂原子；
R77、R78、R87、R88、R778和R888各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C2-10烯基羰基、C2-10炔基羰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单(芳基)氨基羰基、二(芳基)氨基羰基或C1-10烷基(芳基)氨基羰基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；
或者R77、R78、R87、R88、R778和R888各自独立地为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；
n、m、j1、j1a、j2a、j4、j4a、j5a、j7和j8各自独立地为0、1或2；和
aa和bb各自独立地为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中X3为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C。
3.权利要求1的化合物，其中X4为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C。
4.权利要求1的化合物，其中X5为N-(E1)aa；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X4、X6和X7为C。
5.权利要求1的化合物，其中X6为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C。
6.权利要求1的化合物，其中X7为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C。
7.权利要求1的化合物，其中X1和X3为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C。
8.权利要求1的化合物，其中X1和X4为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C。
9.权利要求1的化合物，其中X1为N；X5为N-(E1)aa；X2为C-(E1)aa；和X3、X4、X6和X7为C。
10.权利要求1的化合物，其中X1和X6为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C。
11.权利要求1的化合物，其中X1和X7为N；X2和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C。
12.权利要求1的化合物，其中X2和X3为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C。
13.权利要求1的化合物，其中X2和X4为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C。
14.权利要求1的化合物，其中X2为N；X5为N-(E1)aa，X1为C-(E1)aa；和X3、X4、X6和X7为C。
15.权利要求1的化合物，其中X2和X6为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C。
16.权利要求1的化合物，其中X2和X7为N；X1和X5为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C。
17.权利要求1的化合物，其中X3和X4为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在。
18.权利要求1的化合物，其中X3和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C。
19.权利要求1的化合物，其中X4和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C。
20.权利要求1的化合物，其中X4和X6为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在。
21.权利要求1的化合物，其中X4和X7为N；X1、X2和X5为C-(E1)aa；X3和X6为C；和R1为不存在。
22.权利要求1的化合物，其中X5和X6为N；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C。
23.权利要求1的化合物，其中X5和X7为N；X1和X2为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C。
24.权利要求1的化合物，其中X2、X3和X4为N；X1和X5为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在。
25.权利要求1的化合物，其中X2、X3和X5为N；X1为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C。
26.权利要求1的化合物，其中X3、X4和X5为N；X1和X2为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在。
27.权利要求1的化合物，其中X1、X3和X4为N；X2和X5为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在。
28.权利要求1的化合物，其中X1、X4和X5为N；X2为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C。
29.权利要求1的化合物，其中X2、X4和X5为N；X1为C-(E1)aa；和X3、X6和X7为C。
30.权利要求1的化合物，其中X1、X5和X6为N；X2为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C。
31.权利要求1的化合物，其中X2、X5和X6为N；X1为C-(E1)aa；和X3、X4和X7为C。
32.权利要求1的化合物，其中X4、X5和X6为N；X1和X2为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在。
33.权利要求1的化合物，其中X1、X3和X5为N；X2为C-(E1)aa；和X4、X6和X7为C。
34.权利要求1的化合物，其中X1、X4和X6为N；X2和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在。
35.权利要求1的化合物，其中X1、X5和X7为N；X2为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C。
36.权利要求1的化合物，其中X1、X4和X7为N；X2和X5为C-(E1)aa；X3和X6为C；和R1为不存在。
37.权利要求1的化合物，其中X2、X4和X6为N；X1和X5为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在。
38.权利要求1的化合物，其中X2、X4和X7为N；X1和X5为C-(E1)aa；X3和X6为C；和R1为不存在。
39.权利要求1的化合物，其中X2、X5和X7为N；X1为C-(E1)aa；和X3、X4和X6为C。
40.权利要求1的化合物，其中X1、X4、X5和X6为N；X2为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在。
41.权利要求1的化合物，其中X2、X4、X5和X6为N；X1为C-(E1)aa；X3和X7为C；和R1为不存在。
42.权利要求1的化合物，其中X1、X3、X4和X5为N；X2为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在。
43.权利要求1的化合物，其中X2、X3、X4和X5为N；X1为C-(E1)aa；X6和X7为C；和R1为不存在。
44.权利要求18的化合物，其中X11-16中的任一个、两个或三个为N。
45.权利要求的化合物18的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N。
46.权利要求的化合物45的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N。
47.权利要求46的化合物，其中X14、X15或X16中的任两个为N。
48.权利要求45的化合物，其中X16为N。
49.权利要求47的化合物，其中X14和X16为N。
50.权利要求47的化合物，其中X15和X16为N。
51.权利要求46的化合物，其中X11和X16为N。
52.权利要求45的化合物，其中X11为N。
53.权利要求18的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或者G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
54.权利要求53的化合物，其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
55.权利要求54的化合物，其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
56.权利要求53的化合物，其中X14和X16为N。
57.权利要求53的化合物，其中X16为N。
58.权利要求53的化合物，其中X15和X16为N。
59.权利要求53的化合物，其中X11和X16为N。
60.权利要求53的化合物，其中X11为N。
61.权利要求18的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
62.权利要求18的化合物，其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
63.权利要求18的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
64.权利要求18的化合物，其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
65.权利要求18的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
66.权利要求18的化合物，其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
67.权利要求66的化合物，其中X16为N。
68.权利要求66的化合物，其中X14和X16为N。
69.权利要求66的化合物，其中X15和X16为N。
70.权利要求66的化合物，其中X11和X16为N。
71.权利要求66的化合物，其中X11为N。
72.权利要求18的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(＝O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、NR2221C(＝NR3331)OR222a1、NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
73.权利要求18的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221(C＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
74.权利要求18的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
75.权利要求18的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR2R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
76.权利要求61的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(＝O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
77.权利要求48的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
78.权利要求77的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222(C＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
79.权利要求25的化合物，其中X11-16中的任一个、两个或三个为N。
80.权利要求25的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N。
81.权利要求80的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N。
82.权利要求81的化合物，其中X14、X15或X16中的任两个为N。
83.权利要求82的化合物，其中X16为N。
84.权利要求82的化合物，其中X14和X16为N。
85.权利要求82的化合物，其中X15和X16为N。
86.权利要求81的化合物，其中X11和X16为N。
87.权利要求80的化合物，其中X11为N。
88.权利要求25的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222(C＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
89.权利要求88的化合物，其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
90.权利要求89的化合物，其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
91.权利要求88的化合物，其中X14和X16为N。
92.权利要求88的化合物，其中X16为N。
93.权利要求88的化合物，其中X15和X16为N。
94.权利要求88的化合物，其中X11和X16为N。
95.权利要求88的化合物，其中X11为N。
96.权利要求25的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C3-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
97.权利要求25的化合物，其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
98.权利要求25的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
99.权利要求25的化合物，其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
100.权利要求25的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
101.权利要求25的化合物，其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
102.权利要求101的化合物，其中X16为N。
103.权利要求101的化合物，其中X14和X16为N。
104.权利要求101的化合物，其中X15和X16为N。
105.权利要求101的化合物，其中X11和X16为N。
106.权利要求101的化合物，其中X11为N。
107.权利要求25的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
108.权利要求25的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR2S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
109.权利要求25的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
110.权利要求25的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
111.权利要求96的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
112.权利要求83的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
113.权利要求112的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
114.权利要求13的化合物，其中X11-X16中的任一个、两个或三个为N。
115.权利要求13的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N。
116.权利要求115的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N。
117.权利要求116的化合物，其中X14、X15或X16中的任两个为N。
118.权利要求115的化合物，其中X16为N。
119.权利要求117的化合物，其中X14和X16为N。
120.权利要求117的化合物，其中X15和X16为N。
121.权利要求116的化合物，其中X11和X16为N。
122.权利要求115的化合物，其中X11为N。
123.权利要求13的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222(C＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
124.权利要求123的化合物，其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
125.权利要求124的化合物，其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
126.权利要求123的化合物，其中X14和X16为N。
127.权利要求123的化合物，其中X16为N。
128.权利要求123的化合物，其中X15和X16为N。
129.权利要求123的化合物，其中X11和X16为N。
130.权利要求123的化合物，其中X11为N。
131.权利要求13的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
132.权利要求13的化合物，其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
133.权利要求13的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
134.权利要求13的化合物，其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
135.权利要求13的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
136，权利要求13的化合物，其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
137.权利要求136的化合物，其中X16为N。
138.权利要求136的化合物，其中X14和X16为N。
139.权利要求136的化合物，其中X15和X16为N。
140.权利要求136的化合物，其中X11和X16为N。
141.权利要求136的化合物，其中X11为N。
142.权利要求13的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
143.权利要求13的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
144.权利要求34的化合物，其中G11为氧代、OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
145.权利要求13的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
146.权利要求131的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
147.权利要求118的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
148.权利要求147的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C1-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
149.权利要求29的化合物，其中X11-16中的任一个、两个或三个为N。
150.权利要求29的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N。
151.权利要求150的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N。
152.权利要求151的化合物，其中X14、X15或X16中的任两个为N。
153.权利要求150的化合物，其中X16为N。
154.权利要求152的化合物，其中X14和X16为N。
155.权利要求152的化合物，其中X15和X16为N。
156.权利要求151的化合物，其中X11和X16为N。
157.权利要求150的化合物，其中X11为N。
158.权利要求29的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
159.权利要求158的化合物，其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
160.权利要求159的化合物，其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
161.权利要求158的化合物，其中X14和X16为N。
162.权利要求158的化合物，其中X16为N。
163.权利要求158的化合物，其中X15和X16为N。
164.权利要求158的化合物，其中X11和X16为N。
165.权利要求′158的化合物，其中X11为N。
166.权利要求29的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
167.权利要求29的化合物，其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
168.权利要求29的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
169.权利要求29的化合物，其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
170.权利要求29的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
171.权利要求29的化合物，其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
172.权利要求171的化合物，其中X16为N。
173.权利要求171的化合物，其中X14和X16为N。
174.权利要求171的化合物，其中X15和X16为N。
175.权利要求171的化合物，其中X11和X16为N。
176.权利要求171的化合物，其中X11为N。
177.权利要求29的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR2S(O)j4R31、-OC(＝O)NR2R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
178.权利要求29的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR2S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
179.权利要求29的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
180.权利要求29的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
181.权利要求166的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
182.权利要求153的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
183.权利要求182的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
184.权利要求15的化合物，其中X11-16中的任一个、两个或三个为N。
185.权利要求15的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任一个为N。
186.权利要求185的化合物，其中X11、X14、X15或X16中的任两个为N。
187.权利要求186的化合物，其中X14、X15或X16中的任两个为N。
188.权利要求185的化合物，其中X16为N。
189.权利要求187的化合物，其中X14和X16为N。
190.权利要求187的化合物，其中X15和X16为N。
191.权利要求186的化合物，其中X11和X16为N。
192.权利要求185的化合物，其中X11为N。
193.权利要求15的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
194.权利要求193的化合物，其中G1为C0-10烷基、环C3-8烷基或杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
195.权利要求194的化合物，其中G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
196.权利要求193的化合物，其中X14和X16为N。
197.权利要求193的化合物，其中X16为N。
198.权利要求193的化合物，其中X15和X16为N。
199.权利要求193的化合物，其中X11和X16为N。
200.权利要求193的化合物，其中X11为N。
201.权利要求15的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
202.权利要求15的化合物，其中R1为C0-10烷基、杂芳烷基或芳烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
203.权利要求15的化合物，其中R1为环C3-8烷基、双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
204.权利要求15的化合物，其中R1为杂环基或杂双环C5-10烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
205.权利要求15的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
206.权利要求15的化合物，其中R1为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
207.权利要求206的化合物，其中X16为N。
208.权利要求206的化合物，其中X14和X16为N。
209.权利要求206的化合物，其中X15和X16为N。
210.权利要求206的化合物，其中X11和X16为N。
211.权利要求206的化合物，其中X11为N。
212.权利要求15的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31CR2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
213。权利要求15的化合物，其中G11为氧代、OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR2C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-G0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
214.权利要求15的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
215.权利要求15的化合物，其中G11为氧代、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、C0-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-OR2221或-NR2221R3331(R222a1)j4a；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331。
216.权利要求201的化合物，其中G11为氧代、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R2a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-C(＝O)NR21R31、-CN、-SO2NR21R31、-NR21(C＝O)R31、-NR21C(＝O)OR31、-NR21C(＝O)NR31R2a1、-NR21S(O)j4R31、-OC(＝O)NR21R31、C0-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、环C3-8烷基C1-10烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j4aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R222a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-C(＝O)NR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C(＝O)R3331、-NR2221C(＝O)OR3331、-NR2221C(＝O)NR3331R222a1、-NR2221S(O)j5aR3331、-C(＝S)OR2221、-C(＝O)SR2221、-NR2221C(＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221C(＝NR3331)OR222a1、-NR2221C(＝NR3331)SR222a1、-OC(＝O)OR2221、-OC(＝O)NR2221R3331、-OC(＝O)SR2221、-SC(＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-SC(＝O)NR2221R3331；
或G11为C，与其所连接的碳一起形成被R5和G111取代的C＝C双键。
217.权利要求188的化合物，其中R1为环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任一个任选地被一个或多个独立的G11取代基取代。
218.权利要求217的化合物，其中G1为-OR2、-NR2R3(R2a)j1、-S(O)j1R2、C0-10烷基、环C3-8烷基、杂环基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j1a、-C(＝O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(＝O)j1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j1aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333；
或G1为芳基-C0-10烷基或杂芳基-C0-10烷基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的独立的取代基取代：卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R222a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-C(＝O)NR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C(＝O)R333、-NR222C(＝O)OR333、-NR222C(＝O)NR333R222a、-NR222S(O)j2aR333、-C(＝S)OR222、-C(＝O)SR222、-NR222C(＝NR333)NR222aR333a、-NR222C(＝NR333)OR222a、-NR222C(＝NR333)SR222a、-OC(＝O)OR222、-OC(＝O)NR222R333、-OC(＝O)SR222、-SC(＝O)OR222或-SC(＝O)NR222R333。
219.选自以下的化合物：
3-环丁基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-喹啉-2-基]-苯基胺；
1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-6-氯喹啉-2-基]-苯基-胺；
3-环丁基-1-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-8-氟喹啉-2-基]-苯基-胺；
3-环丁基-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-环丁基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-4-甲基喹啉-2-基-苯基胺；
3-环丁基-1-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯基喹啉-4-基]-甲基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-吡啶-2-基喹啉-4-基]-甲基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-噻吩-2-基喹啉-4-基]-甲基胺；
[7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苯氧基喹啉-4-基]-甲基胺；
7-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N4-甲基-N2-苯基喹啉-2，4-二胺；
3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-[8-氨基-1-(8-氟-4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(6-氯-2-吡啶-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(6-氯-2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-6-氯-喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-4-甲基-喹啉-2-基}-苯基-胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-6-氯喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-4-甲基喹啉-2-基}-苯基胺；
3-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
4-[8-氨基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯基氨基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{7-[8-氨基-3-(4-氨基甲基环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
7-环丁基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
[7-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-喹啉-2-基]-苯基胺；
7-环丁基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
[7-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-6-氯喹啉-2-基]-苯基胺；
3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-苯基氨基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基氨基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-苯基氨基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
7-环丁基-5-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(8-氟-2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-环丁基-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
[7-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-8-氟喹啉-2-基]-苯基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-6-氯喹啉-2-基}-苯基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-8-氟喹啉-2-基}-苯基-胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-4-甲基喹啉-2-基}-苯基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-苯基喹啉-4-基}-甲基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-吡啶-2-基喹啉-4-基}-甲基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-噻吩-2-基喹啉-4-基}-甲基胺；
7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-c]嘧啶-5-基]-N4-甲基-N2-苯基喹啉-2，4-二胺；
{7-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-苯氧基喹啉-4-基}-甲基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-喹啉-2-基}-苯基胺；
5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
{7-[4-氨基-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-6-氯喹啉-2-基}-苯基胺；
5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-己烷羧酸酰胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(2-吡啶-2-基-喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(8-氟-2-噻吩-2-基-喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(4-氨基甲基环己基)-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
4-[4-氨基-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
1-环丁基-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-环丁基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-[4-氨基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-环丁醇；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-苯氧基喹啉-7-基)-1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-(6-氯-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(4-甲基-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(8-氟-2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(8-氟-2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
1-(3-二甲氨基甲基环丁基)-3-(8-氟-2-苯氧基喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；
3-环丁基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-[8-氨基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
4-[8-氨基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(3-苯基喹喔啉-6-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[8-氨基-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
3-环丁基-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-[8-氨基-1-(2-苯基喹喔啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-苯基喹唑啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-环丁基]-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-环丁基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-环丁基]-1-(4-甲基-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
1-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮；
3-双环[3.1.0]己-6-基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
6-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-双环[3.1.0]己烷-3-醇；
7-环丁基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-环丁基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
3-[4-氨基-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-吡啶-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-二甲氨基甲基环丁基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f|[1，2，4]三嗪-4-基胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f|[1，2，4]三嗪-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f|[1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
4-[4-氨基-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f|[1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-噻吩-2-基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(2-苯氧基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f|[1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(4-氨基甲基环己基)-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f|[1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸酰胺；
4-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-7-环丁基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
3-[4-氨基-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环丁醇；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(6-氯-2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺；
7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-5-(2-苯基喹啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基胺；
3-[4-氨基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-环丁醇；
7-环丁基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基胺；
7-苯基-5-(2-苯基喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
3-异丙基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-叔丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
5-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-吡咯烷-3-醇；
3-环丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-2H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
反式-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇；
反式-2-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮；
反式-3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；和
{3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇；
3-环丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-2H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
反式-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇；
反式-2-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮；
反式-3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
{3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇；
或其可药用盐。
220.选自以下的化合物：
3-环丁基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-2H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸；
反式-4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；
反式-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇；
反式-2-{4-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮；
反式-3-(4-氨基甲基环己基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；和
{3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}-甲醇；
或其可药用盐。
221.治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，所述方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求1的式I的化合物或其可药用盐。
222.权利要求221的方法，其中所述蛋白激酶为IGF-1R。
223.权利要求221的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为过度增生性疾病。
224.权利要求221的方法，其中所述蛋白激酶的活性影响血管生成、血管渗透性、免疫应答、细胞的细胞程序死亡、瘤生长或炎症。
225.权利要求221的方法，其中蛋白激酶为蛋白丝氨酸-苏氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。
226.权利要求221的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为一种或多种溃疡；或由细菌或真菌感染引起的一种或多种溃疡；或莫伦溃疡；或作为溃疡性结肠炎的症状的一种或多种溃疡。
227.权利要求221的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为莱姆病、脓毒病或感染单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原虫、弓形体病、希-林病、类天疱疮、银屑病、佩吉特病或多囊肾病、纤维化、结节病、硬化、甲状腺炎、高粘稠滞度综合征、奥-韦-朗病、慢性阻塞性肺病、哮喘、渗出液、腹水、胸腔积液、肺水肿、脑水肿或烧伤后水肿、创伤、辐射、中风、缺氧、缺血、卵巢过度刺激综合征、先兆子痫、月经过多、子宫内膜异位、慢性炎症、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、滑膜炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和骨关节炎、多发性硬化、移植排斥、镰状细胞性贫血、眼睛状况、克-富(POEMS)综合症或糖尿病状况。
228.权利要求227的方法，其中眼睛状况为眼睛水肿或黄斑水肿、眼新血管生成病、巩膜炎、角膜放射状切开术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、视窝、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、视网膜黄斑变性、伊尔斯病、视网膜病或黄斑变性。
229.权利要求221的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为心血管状况。
230.权利要求229的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为动脉粥样硬化、再狭窄、缺血/再灌注损伤、血管闭塞、静脉畸形或颈动脉阻塞性疾病
231.权利要求221的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为癌症。
232.权利要求231的方法，其中癌症为实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、恶性畸胎瘤、造血性恶性肿瘤、恶性腹水、卡波西肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤或白血病。
233.权利要求227的方法，其中糖尿病状况为胰岛素依赖性糖尿病性青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病。
234.权利要求221的方法，其中蛋白激酶活性参与T细胞活化、B细胞活化、肥大细胞脱粒、单核细胞活化、信号转导、细胞程序死亡、炎症性应答的增强或其组合。
235.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用的载体。
236.治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，所述方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求235的药物组合物。
237.权利要求1的化合物，其中式I选自：
Figure A2005800179800080C1
Figure A2005800179800083C1
Figure A2005800179800086C1
Figure A2005800179800088C1
Figure A2005800179800091C1
Figure A2005800179800094C1
或其可药用盐。
238.权利要求1的化合物，其中式I选自：
Figure A2005800179800096C2
或其可药用盐。
239.权利要求1的化合物，其中式I选自：
Figure A2005800179800097C1
Figure A2005800179800098C1
或其可药用盐。
240.权利要求1的化合物，其中式I为：
Figure A2005800179800098C2
或其可药用盐。
241.权利要求1的化合物，其中式I为：
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F
  X   Y   Z   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800101C2
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H
  X   Y   Z   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800103C2
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F
  X   Y   Z   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800104C1
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800105C1
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H
  X   Y   Z   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800107C1
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800107C2
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H
  X   Y   Z   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800108C1
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800109C1
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800109C2
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H
  X   Y   Z   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800110C1
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800111C1
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F
  X   Y   Z   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800113C2
  X   Y   Z   CH   H   H   CH   CH3   H   CH   H   F
  X   Y   Z   CH   CH3   F   N   H   H   N   CH3   H   N   H   F   N   CH3   F   CF   H   H   CF   CH3   H   CF   H   F   CF   CH3   F
Figure A2005800179800114C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N
  X   Y   Z   G   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N
  X   Y   Z   G   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N
  X   Y   Z   G   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N
  X   Y   Z   G   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800118C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800119C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800120C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800122C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800123C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800125C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800126C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800129C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   C-CH3   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   C-CH3   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800131C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800133C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800135C1
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
  X   Y   Z   G   CH   H   H   CH   CH   CH3   H   CH   CH   H   F   CH   CH   CH3   F   CH   N   H   H   CH   N   CH3   H   CH   N   H   F   CH   N   CH3   F   CH   CF   H   H   CH   CF   CH3   H   CH   CF   H   F   CH   CF   CH3   F   CH   CH   H   H   N   CH   CH3   H   N   CH   H   F   N   CH   CH3   F   N   N   H   H   N   N   CH3   H   N   N   H   F   N   N   CH3   F   N   CF   H   H   N   CF   CH3   H   N   CF   H   F   N   CF   CH3   F   N
Figure A2005800179800137C1
  X   Y   Z   R   N   H   H   CH3   N   CH3   H   CH3   N   H   F   CH3   N   CH3   F   CH3   CF   H   H   CH3   CF   CH3   H   CH3   CF   H   F   CH3   CF   CH3   F   CH3   CH   H   H   Ac   CH   CH3   F   Ac   N   H   H   Ac   N   CH3   H   Ac   N   H   F   Ac   N   CH3   F   Ac   CF   H   H   Ac   CF   CH3   H   Ac   CF   H   F   Ac   CF   CH3   F   Ac   CH   CH3   H   CO(CF3)   CH   H   F   CO(CF3)   CH   CH3   F   CO(CF3)   N   H   H   CO(CF3)   N   CH3   H   CO(CF3)   N   H   F   CO(CF3)   N   CH3   F   CO(CF3)   CF   H   H   CO(CF3)   CF   CH3   H   CO(CF3)   CF   H   F   CO(CF3)
  X   Y   Z   R   CF   CH3   F   CO(CH2CH3)   CH   H   H   CO(CH2CH3)   CH   CH3   H   CO(CH2CH3)   CH   H   F   CO(CH2CH3)   CH   CH3   F   CO(CH2CH3)   N   H   H   CO(CH2CH3)   N   CH3   H   CO(CH2CH3)   N   H   F   CO(CH2CH3)   N   CH3   F   CO(CH2CH3)   CF   H   H   CO(CH2CH3)   CF   CH3   H   CO(CH2CH3)   CF   H   F   CO(CH2CH3)   CF   CH3   F   CO(CH2CH3)   CH   H   H   CO(NMe2)   CH   CH3   H   CO(NMe2)   CH   H   F   CO(NMe2)   CH   CH3   F   CO(NMe2)   N   H   H   CO(NMe2)   N   CH3   H   CO(NMe2)   N   H   F   CO(NMe2)   N   CH3   F   CO(NMe2)   CF   H   H   CO(NMe2)   CF   CH3   H   CO(NMe2)   CF   H   F   CO(NMe2)   CF   CH3   F   CO(NMe2)   CH   CH3   H   CO(iPr)   CH   H   F   CO(iPr)   CH   CH3   F   CO(iPr)   N   H   H   CO(iPr)   N   CH3   H   CO(iPr)   N   H   F   CO(iPr)   N   CH3   F   CO(iPr)   CF   H   H   CO(iPr)   CF   CH3   H   CO(iPr)   CF   H   F   CO(iPr)   CF   CH3   F   CO(iPr)   CH   H   H   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)
  X   Y   Z   R   CH   H   F   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)   N   H   H   CO(CH2OCH3)   N   CH3   H   CO(CH2OCH3)   N   H   F   CO(CH2OCH3)   N   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CF   H   H   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)   CF   H   F   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CH   H   H   CO(CH2NMe2)   CH   CH3   H   CO(CH2NMe2)   CH   H   F   CO(CH2NMe2)   CH   CH3   F   CO(CH2NMe2)   N   H   H   CO(CH2NMe2)   N   CH3   H   CO(CH2NMe2)   N   H   F   CO(CH2NMe2)   N   CH3   F   CO(CH2NMe2)   CF   H   H   CO(CH2NMe2)   CF   CH3   H   CO(CH2NMe2)   CF   H   F   CO(CH2NMe2)   CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)   CH   H   H   CO2CH3   CH   CH3   H   CO2CH3   CH   H   F   CO2CH3   CH   CH3   F   CO2CH3   N   H   H   CO2CH3   N   CH3   H   CO2CH3   N   H   F   CO2CH3   N   CH3   F   CO2CH3   CF   H   H   CO2CH3   CF   CH3   H   CO2CH3   CF   H   F   CO2CH3   CF   CH3   F   CO2CH3   CH   CH3   H   CO2CH2CH3   CH   H   F   CO2CH2CH3   CH   CH3   F   CO2CH2CH3   N   H   H   CO2CH2CH3
  X   Y   Z   R   N   CH3   H   CO2CH2CH3   N   H   F   CO2CH2CH3   N   CH3   F   CO2CH2CH3   CF   H   H   CO2CH2CH3   CF   CH3   H   CO2CH2CH3   CF   H   F   CO2CH2CH3   CF   CH3   F   CO2CH2CH3   CH   CH3   H   Et   CH   H   F   Et   CH   CH3   F   Et   N   H   H   Et   N   CH3   H   Et   N   H   F   Et   N   CH3   F   Et   CF   H   H   Et   CF   CH3   H   Et   CF   H   F   Et   CF   CH3   F   Et
Figure A2005800179800140C1
  X   Y   Z   R   CH   CH3   F   CH3   N   H   H   CH3   N   CH3   H   CH3   N   H   F   CH3   N   CH3   F   CH3   CF   H   H   CH3   CF   CH3   H   CH3   CF   H   F   CH3   CF   CH3   F   CH3   CH   H   H   Ac
  X   Y   Z   R   CH   CH3   H   Ac   CH   H   F   Ac   CH   CH3   F   Ac   N   H   H   Ac   N   CH3   H   Ac   N   H   F   Ac   N   CH3   F   Ac   CF   H   H   Ac   CF   CH3   H   Ac   CF   H   F   Ac   CF   CH3   F   Ac   CH   H   H   CO(CF3)   CH   CH3   H   CO(CF3)   CH   H   F   CO(CF3)   CH   CH3   F   CO(CF3)   N   H   H   CO(CF3)   N   CH3   H   CO(CF3)   N   H   F   CO(CF3)   N   CH3   F   CO(CF3)   CF   H   H   CO(CF3)   CF   CH3   H   CO(CF3)   CF   H   F   CO(CF3)   CF   CH3   F   CO(CF3)   CH   H   H   CO(CH2CH3)   CH   CH3   H   CO(CH2CH3)   CH   H   F   CO(CH2CH3)   CH   CH3   F   CO(CH2CH3)   N   H   H   CO(CH2CH3)   N   CH3   H   CO(CH2CH3)   N   H   F   CO(CH2CH3)   N   CH3   F   CO(CH2CH3)   CF   H   H   CO(CH2CH3)   CF   CH3   H   CO(CH2CH3)   CF   H   F   CO(CH2CH3)   CF   CH3   F   CO(CH2CH3)   CH   H   H   CO(NMe2)   CH   CH3   H   CO(NMe2)   CH   H   F   CO(NMe2)
  X   Y   Z   R   CH   CH3   F   CO(NMe2)   N   H   H   CO(NMe2)   N   CH3   H   CO(NMe2)   N   H   F   CO(NMe2)   N   CH3   F   CO(NMe2)   CF   H   H   CO(NMe2)   CF   CH3   H   CO(NMe2)   CF   H   F   CO(NMe2)   CF   CH3   F   CO(NMe2)   CH   H   H   CO(iPr)   CH   CH3   H   CO(iPr)   CH   H   F   CO(iPr)   CH   CH3   F   CO(iPr)   N   H   H   CO(iPr)   N   CH3   H   CO(iPr)   N   H   F   CO(iPr)   N   CH3   F   CO(iPr)   CF   H   H   CO(iPr)   CF   CH3   H   CO(iPr)   CF   H   F   CO(iPr)   CF   CH3   F   CO(iPr)   CH   H   H   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)   CH   H   F   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)   N   H   H   CO(CH2OCH3)   N   CH3   H   CO(CH2OCH3)   N   H   F   CO(CH2OCH3)   N   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CF   H   H   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)   CF   H   F   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CH   H   H   CO(CH2NMe2)   CH   CH3   H   CO(CH2NMe2)   CH   H   F   CO(CH2NMe2)   CH   CH3   F   CO(CH2NMe2)   N   H   H   CO(CH2NMe2)
  X   Y   Z   R   N   CH3   H   CO(CH2NMe2)   N   H   F   CO(CH2NMe2)   N   CH3   F   CO(CH2NMe2)   CF   H   H   CO(CH2NMe2)   CF   CH3   H   CO(CH2NMe2)   CF   H   F   CO(CH2NMe2)   CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)   CH   H   H   CO2CH3   CH   CH3   H   CO2CH3   CH   H   F   CO2CH3   CH   CH3   F   CO2CH3   N   H   H   CO2CH3   N   CH3   H   CO2CH3   N   H   F   CO2CH3   N   CH3   F   CO2CH3   CF   H   H   CO2CH3   CF   CH3   H   CO2CH3   CF   H   F   CO2CH3   CF   CH3   F   CO2CH3   CH   H   H   CO2CH2CH3   CH   CH3   H   CO2CH2CH3   CH   H   F   CO2CH2CH3   CH   CH3   F   CO2CH2CH3   N   H   H   CO2CH2CH3   N   CH3   H   CO2CH2CH3   N   H   F   CO2CH2CH3   N   CH3   F   CO2CH2CH3   CF   H   H   CO2CH2CH3   CF   CH3   H   CO2CH2CH3   CF   H   F   CO2CH2CH3   CF   CH3   F   CO2CH2CH3   CH   H   H   Et   CH   CH3   H   Et   CH   H   F   Et   CH   CH3   F   Et   N   H   H   Et   N   CH3   H   Et   N   H   F   Et
  X   Y   Z   R   N   CH3   F   Et   CF   H   H   Et   CF   CH3   H   Et   CF   H   F   Et   CF   CH3   F   Et
Figure A2005800179800144C1
  X   Y   Z   R   CH   CH3   F   CH3   CH   H   F   CH3   N   H   H   CH3   N   CH3   H   CH3   N   H   F   CH3   N   CH3   F   CH3   CF   H   H   CH3   CF   CH3   H   CH3   CF   H   F   CH3   CF   CH3   F   CH3   CH   H   H   Ac   CH   CH3   H   Ac   CH   H   F   Ac   CH   CH3   F   Ac   N   H   H   Ac   N   CH3   H   Ac   N   H   F   Ac   N   CH3   F   Ac   CF   H   H   Ac   CF   CH3   H   Ac   CF   H   F   Ac   CF   CH3   F   Ac
  X   Y   Z   R   CH   H   H   CO(CF3)   CH   CH3   H   CO(CF3)   CH   H   F   CO(CF3)   CH   CH3   F   CO(CF3)   N   H   H   CO(CF3)   N   CH3   H   CO(CF3)   N   H   F   CO(CF3)   N   CH3   F   CO(CF3)   CF   H   H   CO(CF3)   CF   CH3   H   CO(CF3)   CF   H   F   CO(CF3)   CF   CH3   F   CO(CF3)   CH   H   H   CO(CH2CH3)   CH   CH3   H   CO(CH2CH3)   CH   H   F   CO(CH2CH3)   CH   CH3   F   CO(CH2CH3)   N   H   H   CO(CH2CH3)   N   CH3   H   CO(CH2CH3)   N   H   F   CO(CH2CH3)   N   CH3   F   CO(CH2CH3)   CF   H   H   CO(CH2CH3)   CF   CH3   H   CO(CH2CH3)   CF   H   F   CO(CH2CH3)   CF   CH3   F   CO(CH2CH3)   CH   H   H   CO(NMe2)   CH   CH3   H   CO(NMe2)   CH   H   F   CO(NMe2)   CH   CH3   F   CO(NMe2)   N   H   H   CO(NMe2)   N   CH3   H   CO(NMe2)   N   H   F   CO(NMe2)   N   CH3   F   CO(NMe2)   CF   H   H   CO(NMe2)   CF   CH3   H   CO(NMe2)   CF   H   F   CO(NMe2)   CF   CH3   F   CO(NMe2)   CH   H   H   CO(iPr)   CH   CH3   H   CO(iPr)
  X   Y   Z   R   CH   H   F   CO(iPr)   CH   CH3   F   CO(iPr)   N   H   H   CO(iPr)   N   CH3   H   CO(iPr)   N   H   F   CO(iPr)   N   CH3   F   CO(iPr)   CF   H   H   CO(iPr)   CF   CH3   H   CO(iPr)   CF   H   F   CO(iPr)   CF   CH3   F   CO(iPr)   CH   H   H   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)   CH   H   F   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)   N   H   H   CO(CH2OCH3)   N   CH3   H   CO(CH2OCH3)   N   H   F   CO(CH2OCH3)   N   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CF   H   H   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)   CF   H   F   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CH   H   H   CO(CH2NMe2)   CH   CH3   H   CO(CH2NMe2)   CH   H   F   CO(CH2NMe2)   CH   CH3   F   CO(CH2NMe2)   N   H   H   CO(CH2NMe2)   N   CH3   H   CO(CH2NMe2)   N   H   F   CO(CH2NMe2)   N   CH3   F   CO(CH2NMe2)   CF   H   H   CO(CH2NMe2)   CF   CH3   H   CO(CH2NMe2)   CF   H   F   CO(CH2NMe2)   CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)   CH   H   H   CO2CH3   CH   CH3   H   CO2CH3   CH   H   F   CO2CH3   CH   CH3   F   CO2CH3
  X   Y   Z   R   N   H   H   CO2CH3   N   CH3   H   CO2CH3   N   H   F   CO2CH3   N   CH3   F   CO2CH3   CF   H   H   CO2CH3   CF   CH3   H   CO2CH3   CF   H   F   CO2CH3   CF   CH3   F   CO2CH3   CH   H   H   CO2CH2CH3   CH   CH3   H   CO2CH2CH3   CH   H   F   CO2CH2CH3   CH   CH3   F   CO2CH2CH3   N   H   H   CO2CH2CH3   N   CH3   H   CO2CH2CH3   N   H   F   CO2CH2CH3   N   CH3   F   CO2CH2CH3   CF   H   H   CO2CH2CH3   CF   CH3   H   CO2CH2CH3   CF   H   F   CO2CH2CH3   CF   CH3   F   CO2CH2CH3   CH   H   H   Et   CH   CH3   H   Et   CH   H   F   Et   CH   CH3   F   Et   N   H   H   Et   N   CH3   H   Et   N   H   F   Et   N   CH3   F   Et   CF   H   H   Et   CF   CH3   H   Et   CF   H   F   Et   CF   CH3   F   Et
Figure A2005800179800148C1
  X   Y   Z   R   CH   CH3   F   CH3   N   H   H   CH3   N   CH3   H   CH3   N   H   F   CH3   N   CH3   F   CH3   CF   H   H   CH3   CF   CH3   H   CH3   CF   H   F   CH3   CF   CH3   F   CH3   CH   H   H   iPr   CH   CH3   H   Ac   CH   H   F   Ac   CH   CH3   F   Ac   N   H   H   Ac   N   CH3   H   Ac   N   H   F   Ac   N   CH3   F   Ac   CF   H   H   Ac   CF   CH3   H   Ac   CF   H   F   Ac   CF   CH3   F   Ac   CH   H   H   CO(CF3)   CH   CH3   H   CO(CF3)   CH   H   F   CO(CF3)   CH   CH3   F   CO(CF3)   N   H   H   CO(CF3)   N   CH3   H   CO(CF3)   N   H   F   CO(CF3)   N   CH3   F   CO(CF3)
  X   Y   Z   R   CF   H   H   CO(CF3)   CF   CH3   H   CO(CF3)   CF   H   F   CO(CF3)   CF   CH3   F   CO(CF3)   CH   H   H   CO(CH2CH3)   CH   CH3   H   CO(CH2CH3)   CH   H   F   CO(CH2CH3)   CH   CH3   F   CO(CH2CH3)   N   H   H   CO(CH2CH3)   N   CH3   H   CO(CH2CH3)   N   H   F   CO(CH2CH3)   N   CH3   F   CO(CH2CH3)   CF   H   H   CO(CH2CH3)   CF   CH3   H   CO(CH2CH3)   CF   H   F   CO(CH2CH3)   CF   CH3   F   CO(CH2CH3)   CH   H   H   CO(NMe2)   CH   CH3   H   CO(NMe2)   CH   H   F   CO(NMe2)   CH   CH3   F   CO(NMe2)   N   H   H   CO(NMe2)   N   CH3   H   CO(NMe2)   N   H   F   CO(NMe2)   N   CH3   F   CO(NMe2)   CF   H   H   CO(NMe2)   CF   CH3   H   CO(NMe2)   CF   H   F   CO(NMe2)   CF   CH3   F   CO(NMe2)   CH   H   H   CO(iPr)   CH   CH3   H   CO(iPr)   CH   H   F   CO(iPr)   CH   CH3   F   CO(iPr)   N   H   H   CO(iPr)   N   CH3   H   CO(iPr)   N   H   F   CO(iPr)   N   CH3   F   CO(iPr)   CF   H   H   CO(iPr)   CF   CH3   H   CO(iPr)
  X   Y   Z   R   CF   H   F   CO(iPr)   CF   CH3   F   CO(iPr)   CH   H   H   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)   CH   H   F   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)   N   H   H   CO(CH2OCH3)   N   CH3   H   CO(CH2OCH3)   N   H   F   CO(CH2OCH3)   N   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CF   H   H   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)   CF   H   F   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CH   H   H   CO(CH2NEt2)   CH   CH3   H   CO(CH2NMe2)   CH   H   F   CO(CH2NMe2)   CH   CH3   F   CO(CH2NMe2)   N   H   H   CO(CH2NMe2)   N   CH3   H   CO(CH2NMe2)   N   H   F   CO(CH2NMe2)   N   CH3   F   CO(CH2NMe2)   CF   H   H   CO(CH2NMe2)   CF   CH3   H   CO(CH2NMe2)   CF   H   F   CO(CH2NMe2)   CF   CH3   F   CO(CH2NMe2)   CH   H   H   CO2CH3   CH   CH3   H   CO2CH3   CH   H   F   CO2CH3   CH   CH3   F   CO2CH3   N   H   H   CO2CH3   N   CH3   H   CO2CH3   N   H   F   CO2CH3   N   CH3   F   CO2CH3   CF   H   H   CO2CH3   CF   CH3   H   CO2CH3   CF   H   F   CO2CH3   CF   CH3   F   CO2CH3
  X   Y   Z   R   CH   H   H   CO2CH2CH3   CH   CH3   H   CO2CH2CH3   CH   H   F   CO2CH2CH3   CH   CH3   F   CO2CH2CH3   N   H   H   CO2CH2CH3   N   CH3   H   CO2CH2CH3   N   H   F   CO2CH2CH3   N   CH3   F   CO2CH2CH3   CF   H   H   CO2CH2CH3   CF   CH3   H   CO2CH2CH3   CF   H   F   CO2CH2CH3   CF   CH3   F   CO2CH2CH3   CH   H   H   Et   CH   CH3   H   Et   CH   H   F   Et   CH   CH3   F   Et   N   H   H   Et   N   CH3   H   Et   N   H   F   Et   N   CH3   F   Et   CF   H   H   Et   CF   CH3   H   Et   CF   H   F   Et   CF   CH3   F   Et
  X   Y   Z   R   CH   CH3   F   CH3   N   H   H   CH3   N   CH3   H   CH3
  X   Y   Z   R   N   H   F   CH3   N   CH3   F   CH3   CF   H   H   CH3   CF   CH3   H   CH3   CF   H   F   CH3   CF   CH3   F   CH3   CH   H   H   iPr   CH   CH3   H   Ac   CH   H   F   Ac   CH   CH3   F   Ac   N   H   H   Ac   N   CH3   H   Ac   N   H   F   Ac   N   CH3   F   Ac   CF   H   H   Ac   CF   CH3   H   Ac   CF   H   F   Ac   CF   CH3   F   Ac   CH   H   H   CO(CF3)   CH   CH3   H   CO(CF3)   CH   H   F   CO(CF3)   CH   CH3   F   CO(CF3)   N   H   H   CO(CF3)   N   CH3   H   CO(CF3)   N   H   F   CO(CF3)   N   CH3   F   CO(CF3)   CF   H   H   CO(CF3)   CF   CH3   H   CO(CF3)   CF   H   F   CO(CF3)   CF   CH3   F   CO(CF3)   CH   H   H   CO(CH2CH3)   CH   CH3   H   CO(CH2CH3)   CH   H   F   CO(CH2CH3)   CH   CH3   F   CO(CH2CH3)   N   H   H   CO(CH2CH3)   N   CH3   H   CO(CH2CH3)   N   H   F   CO(CH2CH3)   N   CH3   F   CO(CH2CH3)
  X   Y   Z   R   CF   H   H   CO(CH2CH3)   CF   CH3   H   CO(CH2CH3)   CF   H   F   CO(CH2CH3)   CF   CH3   F   CO(CH2CH3)   CH   H   H   CO(NMe2)   CH   CH3   H   CO(NMe2)   CH   H   F   CO(NMe2)   CH   CH3   F   CO(NMe2)   N   H   H   CO(NMe2)   N   CH3   H   CO(NMe2)   N   H   F   CO(NMe2)   N   CH3   F   CO(NMe2)   CF   H   H   CO(NMe2)   CF   CH3   H   CO(NMe2)   CF   H   F   CO(NMe2)   CF   CH3   F   CO(NMe2)   CH   H   H   CO(iPr)   CH   CH3   H   CO(iPr)   CH   H   F   CO(iPr)   CH   CH3   F   CO(iPr)   N   H   H   CO(iPr)   N   CH3   H   CO(iPr)   N   H   F   CO(iPr)   N   CH3   F   CO(iPr)   CF   H   H   CO(iPr)   CF   CH3   H   CO(iPr)   CF   H   F   CO(iPr)   CF   CH3   F   CO(iPr)   CH   H   H   CO(CH2OEt)   CH   CH3   H   CO(CH2OCH3)   CH   H   F   CO(CH2OCH3)   CH   CH3   F   CO(CH2OCH3)   N   H   H   CO(CH2OCH3)   N   CH3   H   CO(CH2OCH3)   N   H   F   CO(CH2OCH3)   N   CH3   F   CO(CH2OCH3)   CF   H   H   CO(CH2OCH3)   CF   CH3   H   CO(CH2OCH3)
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；或其可药用盐。
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