CN1483024A - Vla-4抑制剂 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的化合物或其盐，和包含它的药物，[其中W是WA－A1－WB－(其中WA是视需要取代的芳基或类似物；A1是－NR1－，单键，－C(O)－，或类似物：和WB是视需要取代的亚芳基或类似物)；R是单键，－NH－，－OCH2－，亚链烯基，或类似物；X是－C(O)－，－CH2－，或类似物；且M是，例如，表示为通式(iii)的基团，(其中R11，R12，和R13分别独立地为氢，羟基，氨基，卤素，或类似物；R14是氢或低级烷基；Y是－CH2－O－或类似物：Z是视需要取代的亚芳基或类似物；A2是单键或类似物；和R10是羟基或低级烷氧基)]。该化合物或盐选择性抑制细胞粘着分子与VLA－4的结合并表现出高口服可吸收性，因此可用作炎症性疾病，自身免疫病，癌转移，支气管性哮喘，鼻闭塞，糖尿病等的预防药和/或治疗药物。

Description

VLA-4抑制剂
技术领域
本发明涉及对VLA-4(极迟抗原-4)具有抑制作用的新型化合物或其盐，和具有这些化合物作为有效成分的药物。
背景技术
炎症性和自身免疫病的一个主要病理特点在于活化白细胞在受损组织(发炎组织)上的聚集。白细胞由循环系统迁移而移居(transmigration)在炎症位置上的过程包括相互影响的四步级联反应：(1)粘着和滚动，(2)活化，(3)牢固粘着和(4)移居(Springer，T.，Ann.Rev.Physiol.，57：827(1995)。
首先，白细胞轻微程度地粘着到血管内皮上并在其表面上滚动。然后，出现可溶解的化学引诱剂介导的细胞活化，这开始在白细胞和血管内皮细胞之间形成更牢固的联结。这种牢固联结接着产生粘着且白细胞穿过血管内皮细胞之间的空间而移居。这些步骤连续地发生且每个步骤是出现白细胞移居所不可缺少的。这还表明白细胞移居在每个步骤中受到控制。这个事实提供制药学方面的许多有趣的主题。
体内的许多受体是已知的。其中，参与白细胞移居的受体的特征在于，它们属于细胞粘着分子族(Carlos和Harlan，血液，82：2068(1994))。起始的粘着和滚动被一种称作″选择蛋白″的粘着受体介导。牢固粘着通过白细胞表面上的整联蛋白和在血管内皮表面上表达的免疫球蛋白超家族分子之间的相互作用而介导。这些整联蛋白和免疫球蛋白型粘着分子都主要参与白细胞移居。白细胞在移居之后是否流经细胞外基质细胞外基质或停止在炎症位置上取决于整联蛋白。
整联蛋白是一大类杂二聚体糖蛋白，其中两个非等同的α和β-亚单位是连接的(Heynes，R.，细胞，69：11(1992))。存在至少16种相互不同的α-亚单元(α-1至α-9，αL，αM，αD，αX，αE，αIIb，αV)和至少9种相互不同的β-亚单元(β-1至β9)。整联蛋白基于β-亚单元划分为亚类。白细胞表达许多不同的整联蛋白，包括α4β1，α5β1，α6β1，α4β7，aLβ2，αXB2和αVβ3。
整联蛋白α4β1称作极迟抗原(very late antigen)(极迟抗原-4；VLA-4)或CD49d/CD29。它表达于单核细胞，淋巴细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性细胞并用作各种炎症性缺损中的关键修饰因子(Helmer，N.Ann.Rev.Immuol.，8：365(1990))。整联蛋白α4β1用作血管细胞粘着分子-l(VCAM-1)的受体，而且还用作细胞外蛋白质的纤连蛋白(FN)的受体(Elices，等人，细胞，60：577(1990))。近年来，以下研究已经证实，以α4β1/VCAM-1介导的针对粘着的选择性抑制将成为用于治疗自身免疫和过敏炎性疾病的解决方案。
具体地说，体内实验已经证实，阻断α4βl/VCAN-l的途径的单克隆抗体具有抗炎症作用并延迟疾病的发展(Lobb等人，J.Clin.，Invest.，94：1722-28(1944))。另外，报道了抗-α4抗体在用作肺炎症模型的豚鼠中对抗原诱导的呼吸道超敏性和白细胞在呼吸道肺泡分泌物中的聚集的抑制作用(Pretolani，等人，J.Exp.Med.，180：795(1994)；α4或VCAM-1抗体对用作抗原诱导模型的老鼠的导气管上的嗜曙红细胞移居的抑制作用(Nakajima等人，J.Exp.Med.，179：1145(1994))，α4或VCAM-1单克隆抗体治疗阻滞或抑制小鼠和猴子的迟发皮肤过敏性的开始(Chisholm等人，Eur.J.Immunol.，179：1145(1994)，Silber等人，J.Clin.，Invest.，93：1554(1993))；特定免疫抑制作用所造成(所易发生的)的心脏移植排斥的模型(Isobe等人，J.Immunol.，153：5810(1994))；在小鼠的骨髓移植之后的移植物抗宿主疾病(Yang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90；10494(1993))；和小鼠和大鼠中的实验性自身免疫脑脊髓炎(Yednock，等人，Nature.，356：63(1992)，Baron，等人，J.Exp.Med.，177：57(1993))。
另外，报道了向用作活体内模型的非肥胖型糖尿病老鼠给予通过按照合理药物设计将两个人N-端区域融合到人IgG1的公共部分上而制成的可溶VCAM-免疫球蛋白(Ig)融合蛋白质而对糖尿病发作的明显延迟作用(不肥胖老鼠的过继转移自身免疫糖尿病发作的明显延迟(Jakubowski等人，J.Immumol.，155：938(1995))。另一报道是，由于通过使用VCAM-1片断的三维晶体结构而合成环状肽拮抗物以模拟α4整联蛋白在VCAM-1的域-1上的连接环部分，合成的VCAM-1肽的CQIDSPC成功地抑制表达VLA-4的细胞与纯化VCAM-1的粘着(Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：5714(1995))。
报道的另一方案是阻断α4β1与其相应的受体，即，纤连蛋白(包括连接的片断-1(CS-l)域)的结合位点之一的粘着作用(E.A.Wayner，J.Cell.Biol.，116；489(1992))；以及通过合成CS-1四肽(苯基乙酸-Leu-Asp-Phe-d-PrO-酰胺)对以VLA-4介导的白细胞粘着的体外抑制作用和在兔的心脏移植术中对冠状动脉疾病的发展的改善作用(Molossi等人，J.Clin.Invest.，95：2601(1995))。
另外，有几个报道针对具有体外VLA-4抑制活性的化合物(U.S.专利No.5,821,231，WO96/22966，WO97/03094，WO98/04247和WO98/04913)。
尚未发现在口服时具有足够的有效性和具有临床实用性的药物。
本发明的一个目的因此是提供一种用作针对VLA-4的选择性抑制剂，具有口服有效性且可长期给服的药物。
发明内容
根据以上内容，本发明人针对低分子量和非肽化合物进行研究。结果，已经发现，下述结构式(I)代表的化合物选择地抑制细胞粘着分子与VLA-4的结合并可用于预防或治疗由白细胞的迁移和粘着介导的各种疾病，这样完成了本发明。
因此，在本发明中提供了一种表示为以下式(I)的化合物：
(其中，W表示WA-A1-WB-(其中，WA表示取代的或未取代的芳基基团或取代的或未取代的一价杂环基团，A1表示-NR1-，单键，-C(O)-，-C(O)NR1-，取代的或未取代的亚乙烯基基团，亚乙炔基基团，-CR1a R1b-O-，-CR1a＝CR1b-C(O)NR1-或-CR1a＝CR1b-C(O)-(其中，R1表示氢原子或低级烷基基团，和R1a和R1b分别独立地表示氢原子或低级烷基基团)，和WB表示取代的或未取代的亚芳基基团或取代的或未取代的二价杂环基团)；
R表示单键，-NH-，-OCH2-，亚链烯基(alkenylene)基团或-(CH2)n-(其中，n表示1或2)；
X表示-C(O)-，-CH2-或-S(O)2-，和
M表示以下式(iii)，(iv)或(v)：
Figure A0182148400111
(其中，
表示二价4-，5-，6-或7-元杂环基团(其中氮原子连接到X上和Q表示碳，硫，氧或氮原子)，R11，R12和R13分别独立地表示氢原子，羟基基团，氨基基团，卤素原子，氰基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，氨基甲酰基基团，取代的或未取代的单-或二烷基氨基羰基基团，取代的或未取代的烷基基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的杂芳基基团，取代的或未取代的烷氧基基团，取代的或未取代的单-或二烷基氨基基团，取代的或未取代的环烷基氨基基团，取代的或未取代的烷基磺酰基氨基基团，取代的或未取代的芳基磺酰基氨基基团，取代的或未取代的芳基氧基基团，取代的或未取代的杂芳基氧基基团，取代的或未取代的苄基氧基基团，取代的或未取代的烷基硫基基团，取代的或未取代的环烷基硫基基团，取代的或未取代的芳基硫基基团，取代的或未取代的烷基磺酰基基团，取代的或未取代的环烷基磺酰基基团，或取代的或未取代的芳基磺酰基基团，或R11和R12或R12和R13可与构成R11至R13所键接的杂环的原子一起连接形成3-7-元环状烃或杂环(环状烃和杂环可在其上具有1-3个选自羟基基团，卤素原子，氨基基团，烷基基团，烷氧基基团，芳基基团，芳基氧基基团，烷基氨基基团，苄基氧基基团和杂芳基基团的取代基)，R14表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基基团，Y表示单键，-C(O)-，-C(O)NH-，或可具有C3-6螺环或可有一个或多个碳原子被-O-，-S-，-S(O)2-，-C(O)-或-NY1-替代的线性或支化二价脂族C1-12烃基团(其中，Y1表示氢原子或低级烷基基团)，Z表示取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基基团或取代的或未取代的亚环烷基基团，A2表示单键，亚链烯基基团，亚炔基基团，-(CH2)t-或-(OCH2)v-(其中，t表示1，2或3和v表示0，1，2或3)，和R10表示羟基或低级烷氧基基团)，
Figure A0182148400121
(其中
表示二价4-，5-，6-或7-元杂环基团(其中氮原子连接到X上，和Q1表示碳，硫，氧或氮原子)，R15和R16分别独立地表示氢原子，羟基基团，卤素原子，取代的或未取代的烷基基团或烷氧基基团，R16a表示氢原子或取代的或未取代的烷基基团，Y3表示-O-，-S-，-S(O)2-，-(CH2)fO-或-NY4-(其中f表示1，2或3和Y4表示氢原子或低级烷基基团)，Z1表示取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基(heteroarylene)基团或取代的或未取代的亚环烷基(cycloalkylene)基团，A3表示单键，亚链烯基基团，亚炔基基团或-(CH2)e-(其中e表示1，2或3)，和R17表示羟基基团或低级烷氧基基团)，
(其中，R18表示-NR20-(其中R20表示氢原子，取代的或未取代的烷基基团，取代的或未取代的环烷基基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的苄基基团，取代的或未取代的低级链烯基基团或取代的或未取代的炔基基团)，Z2表示可具有C3-6螺环，可有一个或多个碳原子被二价C3-8亚环烷基基团替代的或可有一个或多个碳原子被-O-，-S-，-S(O)2-，-C(O)-或-NR21-替代的线性或支化二价脂族C1-12烃基团(其中，R21表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基基团)，Q2表示单键，取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基基团或取代的或未取代的亚环烷基基团，L表示单键，取代的或未取代的低级亚烷基基团或取代的或未取代的低级亚链烯基基团，或R19表示羟基或低级烷氧基基团))；或其盐；和包含它的药物。
在本发明中，还提供了一种包含药物上可接受的载体和上述化合物或盐的药物和组合物。
在本发明中，还提供了上述化合物或盐用于制备药物的用途。
在本发明中，还提供了一种治疗由细胞粘着引起的疾病的方法，包括，给服上述化合物或盐。
用于实现本发明的最佳方式
本发明的化合物表示为上述式(I)。该结构式中的烷基基团是指具有1-12，优选1-8个碳原子的线性或支化饱和烃基团。例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，庚基和辛基基团。
低级烷基基团是指具有1-8，优选1-6个碳原子的线性或支化饱和烃基团。例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基和戊基基团。亚烷基基团是指由以上说明的烷基基团形成的二价基团。例子包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，正亚丁基，异亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基和亚辛基基团。
链烯基基团是指由包含至少一个双键的不饱和烃形成的线性或支化C2-12，优选C2-8基团。例子包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1，3-丁二烯基，1-异丁烯基，1-戊烯基，1-庚烯基和1-辛烯基基团。
亚链烯基基团是指由以上说明的链烯基基团形成的二价基团。例子包括亚乙烯基，亚丙烯基，亚异丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚乙烯基，1-异亚丁烯基，1-亚戊烯基，1-亚庚烯基和1-亚辛烯基基团。
炔基基团是指由包含一个三键的不饱和烃形成的线性或支化C2-12，优选C2-8基团。例子包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，1-庚炔基和1-辛炔基基团。
亚炔基基团是指由以上说明的炔基基团形成的二价基团。例子包括亚乙炔基，丙亚炔基，1-亚丁炔基，2-亚丁炔基，1-亚戊炔基，1-亚庚炔基和1-亚辛炔基基团。
环烷基基团是指具有3-10，优选3-6个碳原子的环烷基基团。例子包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基基团。亚环烷基基团是指由以上说明的环烷基基团形成的二价基团。环烷基基团此时如上所述。例子包括亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基和亚环己基基团。
脂族烃基团是指具有1-18个碳原子，优选1-12个碳原子的线性，支化或环状烃基团，且它包括烷基，环烷基，链烯基，和炔基基团和其组合。例子包括乙基，丙基，丙炔基和2，4-庚二烯基基团。
芳基基团是指具有6-18，优选6-10个碳原子的芳族单环或稠合烃基团且例子包括苯基和萘基基团。
亚芳基基团是指由以上说明的芳基基团形成的二价基团且其例子包括亚苯基和亚萘基基团。
环状烃基团是指具有3-7个碳原子的饱和或不饱和(包括芳族)单环基团，且例子包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环戊烯，环己烷，环己烯，环庚烷和苯。
杂芳基基团是指由具有5-18原子(包括至少一个氧，氮和/或硫原子)作为环的组分的单环或稠合芳族杂环形成的一价基团，优选由具有5-14原子的芳族杂环形成的基团。单环芳族杂环的例子包括吡咯，2H-吡咯，噻吩，呋喃，咪唑，吡唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，噁二唑，1，3，4-噻二唑(1，3，4-thiadiazole)，三唑，四唑，嘧啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，2H-吡喃和4H-吡喃。在稠合芳族杂环中，双环芳族杂环的例子包括吲哚，吲嗪，异吲哚，1H-吲唑，2H-吲唑，嘌呤，4H-喹啉烷(4H-quinolidine)，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘烷(naphthylidine)，喹喔啉，喹唑啉，肉啉，苯并吡喃，苯并(b)噻吩，2，3-苯并呋喃，3，4-苯并呋喃，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并异噁唑，苯并异噻唑，苯并咪唑，苯并三唑，1H-吡咯并(2，3-b)吡啶，1H-吡咯并(2，3-c)吡啶，1H-吡咯并(3，2-c)吡啶，1H-吡咯并(3，2-b)吡啶，3H-吡咯并(2，3-b)吡啶，3H-吡咯并(2，3-c)吡啶，3H-吡咯并(3，2-c)吡啶，3H-吡咯并(3，2-b)吡啶，二氢吡咯并(2，3-b)吡啶，二氢吡咯并(2，3-c)吡啶，二氢吡咯并(3，2-c)吡啶，二氢吡咯并(3，2-b)吡啶，噁唑并(4，5-b)吡啶，噁唑并(4，5-c)吡啶，噁唑并(5，4-c)吡啶，噁唑并(5，4-b)吡啶，噻唑并(4，5-b)吡啶，噻唑并(4，5-c)吡啶，噻唑并(5，4-c)吡啶，噻唑并(5，4-b)吡啶和吡啶并(1，2-a)嘧啶。三环芳族杂环的例子包括咔唑，咔啉，吩噁嗪，呫吨，呫吨酮，二苯并呋喃和二苯并噻吩。
亚杂芳基基团是指由以上说明的杂芳基基团形成的二价基团。
杂环基团是指由具有5-18原子，优选5-14原子(包括至少一个氧，氮和/或硫原子)作为组分的单环或稠合脂族或芳族杂环形成的基团。芳族杂环基团的例子类似于以上作为杂芳基基团列举的那些。脂族杂环基团的例子包括吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，二氢吲哚，四氢呋喃，二氢呋喃，四氢噻吩，二氢噻吩，噻唑烷，噻唑啉，噁唑啉，噁唑烷，异噁唑烷，异噁唑啉，哌啶，吗啉，硫吗啉(thiamorpholine)，哌嗪，四氢吡喃，四氢苯并咪唑，四氢苯并呋喃，四氢苯并噻吩，四氢苯并噻唑，四氢苯并噁唑，四氢喹啉，四氢异喹啉和四氢喹唑啉。
卤素原子是指氟，氯，溴或碘原子。
烷氧基基团的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁基氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基，庚基氧基和辛基氧基基团。
低级烷氧基基团是指具有1-8，优选1-6个碳原子的线性或支化烷氧基基团且例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁基氧基，叔丁氧基，戊基氧基和己基氧基基团。
芳基氧基基团的例子包括苯氧基和萘基氧基基团。
杂芳基氧基基团的例子包括吡啶基氧基和吲哚氧基基团。
烷基硫基基团的例子包括甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，正丁基硫基，异丁基硫基，叔丁基硫基，戊基硫基，己基硫基，庚基硫基和辛基硫基基团。环烷基硫基基团的例子包括环丙基硫基，环丁基硫基，环戊基硫基，环己基硫基和环辛基硫基基团。
芳基硫基基团的例子包括苯基硫基和萘基硫基基团。
烷基磺酰基基团的例子包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，戊基磺酰基，己基磺酰基，庚基磺酰基和辛基磺酰基基团。环烷基磺酰基基团的例子包括环丙基磺酰基，环丁基磺酰基，环戊基磺酰基，环己基磺酰基和环辛基磺酰基基团。
芳基磺酰基基团的例子包括苯基磺酰基和萘基磺酰基基团。
以下是结构式(I)中的W-R-X-的具体例子。
在表示为结构式(I)的化合物中，W是指式：WA-A1-WB。
在该式中，WA是取代的或未取代的芳基基团或取代的或未取代的一价杂环基团。该芳基基团类似于上述的，其中苯基基团是尤其优选的。作为杂环基团，优选的是例如，由吡啶，噻唑，嘧啶，吡咯，吲哚，异喹啉，喹啉，二氢吲哚，四氢喹啉，吲唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，苯并噻唑或苯并噁唑形成的一价基团。用于芳基基团或杂环基团的取代基的例子包括低级烷基基团，低级烷氧基基团，卤素原子，氨基基团和羟基基团。芳基基团或杂环基团可被至少一个这些取代基所取代。
WB是取代的或未取代的亚芳基基团或取代的或未取代的二价杂环基团。该亚芳基基团类似于上述的，其中亚苯基基团是尤其优选的。作为杂环基团，优选的是例如，由吡啶，噻唑，嘧啶，吡咯，吲哚，异喹啉，喹啉，二氢吲哚，四氢喹啉，苯并噻唑或苯并噁唑形成的二价基团。用于亚芳基基团或杂环基团的取代基的例子包括低级烷基基团，低级烷氧基基团，卤素原子，氨基基团和羟基基团。亚芳基基团或杂环基团可被至少一个这些取代基取代。
A1表示-NR1-，单键，-C(O)-，-C(O)NR1-，取代的或未取代的亚乙烯基基团(vinylene)，亚乙炔基基团，-CR1a R1b-O-，-CR1a＝CR1b-C(O)NR1-或-CR1a＝CR1b-C(O)-(其中，R1表示氢原子或低级烷基基团，和R1a和R1b分别独立地表示氢原子或低级烷基基团)，其中单键，-NH-或-C(O)NH-是优选的。
结构式：WA-A1-WB优选为以下结构式(i)或(ii)
Figure A0182148400201
在结构式(i)中，W1表示取代的或未取代的芳基基团或取代的或未取代的一价杂环基团且以上在WA时列举的那些是优选的。尤其优选的例子包括苯基，吡啶基，吲哚基，异喹啉基，二氢吲哚基，四氢喹啉基，和苯并噁唑基基团，和分别被低级烷基基团，低级烷氧基基团或卤素原子取代的苯基，吡啶基，吲哚基，异喹啉基，二氢吲哚基，四氢喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基和苯并噁唑基基团。
W2是取代的或未取代的二价双环杂环基团且尤其优选的是表示为以下结构式(i-a)，(i-b)或(i-c)的那些。
Figure A0182148400211
在以上结构式中，X1表示氧或硫原子，其中氧原子是尤其优选的。
R2和R3分别独立地表示氢原子，卤素原子，低级烷基基团，羟基基团，低级烷氧基基团或氨基基团，其中氢原子，卤素原子，低级烷基基团或低级烷氧基基团是尤其优选的。
在上述结构式(ia)，(i-b)或(i-c)的右侧，与R的键接是优选的且所述键接优选在相对于结构式(i-a)，(i-b)或(i-c)中氮原子的苯环对位与R键接。
在结构式(ii)中，W3是取代的或未取代的一价二环杂环基团。
表示为以下结构式(ii-a)-(ii-j)的那些是优选的W3。
在结构式中，X2表示氧或硫原子，其中氧原子是尤其优选的。
R4，R5，R8，R9，R8a和R9a分别独立地表示氢原子，卤素原子，低级烷基基团，羟基基团，低级烷氧基基团或氨基基团，其中氢原子，卤素原子，低级烷基基团或低级烷氧基基团是优选的。
其中，结构式(ii-a)，(ii-b)，(ii-h)和(ii-i)是尤其优选的。
W4表示取代的或未取代的亚芳基基团或取代的或未取代的二价单环杂环基团，优选亚苯基基团，亚吡啶基基团，或被低级烷基基团，低级烷氧基基团或卤素原子取代的亚苯基或亚吡啶基基团。
A1和R1优选在亚苯基或亚吡啶基基团的对位上键接。
R是单键，-NH-，-OCH2-，亚链烯基基团，或-(CH2)n-(其中n表示1或2)，其中-CH2-是尤其优选的。
X是-C(O)-，-CH2-或-S(O)2-，其中-C(O)-是尤其优选的。
在表示为结构式(I)的化合物中，M表示下述结构式(iii)，(iv)或(v)：
结构式(iii)：
Figure A0182148400222
结构式(ii)中的结构式(iii-b)：
Figure A0182148400231
的具体例子例举如下：
Figure A0182148400251
在该结构式中，
表示二价4-，5-，6-或7-元杂环基团，其中具有碳，氧或氮原子作为Q的5-或6-元杂环基团是优选的，其中由吡咯烷环形成的二价基团是尤其优选的。
在此，如果Q是由吡咯烷环形成的二价基团，最优选的是，-Y-Z-A2-C(O)-R10基团所键接的2-位的绝对构型等同于天然L-脯氨酸的。
R11，R12和R13分别独立地表示氢原子，羟基基团，氨基基团，卤素原子，氰基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，氨基甲酰基基团，取代的或未取代的单-或二烷基氨基羰基基团，取代的或未取代的烷基基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的杂芳基基团，取代的或未取代的烷氧基基团，取代的或未取代的单-或二烷基氨基基团，取代的或未取代的环烷基氨基基团，取代的或未取代的烷基磺酰基氨基基团，取代的或未取代的芳基磺酰基氨基基团，取代的或未取代的芳基氧基基团，取代的或未取代的杂芳基氧基基团，取代的或未取代的苄基氧基基团，取代的或未取代的烷基硫基基团，取代的或未取代的环烷基硫基基团，取代的或未取代的芳基硫基基团，取代的或未取代的烷基磺酰基基团，取代的或未取代的环烷基磺酰基基团，或取代的或未取代的芳基磺酰基基团，或R11和R12，或R12和R13可与构成R11-R13所键接的杂环基团的原子一起连接形成3-7-元环状烃或杂环(所述杂环在其上可具有1-3个选自羟基基团，卤素原子，氨基基团，烷基基团，烷氧基基团，芳基基团，芳基氧基基团，烷基氨基基团，苄基氧基基团和杂芳基基团的取代基)。
烷基，芳基，杂芳基和烷氧基基团的例子类似于以上描述的那些。单-或二烷基氨基基团的例子包括单甲基氨基，单乙基氨基，异丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基基团。环烷基氨基基团的例子包括环丙基氨基，环丁基氨基和环戊基氨基基团；烷基磺酰基氨基基团的例子包括甲烷磺酰基氨基，三氟甲烷磺酰基氨基和乙烷磺酰基氨基基团；且芳基磺酰基氨基基团的例子包括苯磺酰基氨基和萘基磺酰基氨基基团。用于它们的取代基的例子包括卤素原子，低级烷基基团，低级烷氧基基团，羟基基团，氨基基团，酰基氨基基团和烷基氨基基团。
如果R11和R12，或R12和R13与构成R11-R13所键接的杂环基团的原子一起连接形成3-7-元环状烃或杂环，如此形成的环的例子包括二氢吲哚环，四氢吲哚环，异二氢吲哚环和四氢异喹啉环。
优选的是，任何一个R11，R12和R13是羟基基团，取代的或未取代的烷氧基基团，取代的或未取代的烷基基团或卤素原子。尤其，甲氧基基团，甲氧基甲基基团或氟原子是优选的。
R14表示氢原子，或取代的或未取代的烷基基团，其中氢原子和甲基基团是优选的，尤其氢原子是优选的。
在结构式(iii)中，Y表示单键，-C(O)-，-C(O)NH-，或可具有C3-6螺环或可具有一个或多个被-O-，-S-，-S(O)2-，-C(O)-或-NY1-取代的碳原子的线性或支化二价脂族C1-12烃基团(其中，Y1表示氢原子或低级烷基基团)。由1-12个碳原子形成的线性或支化二价脂族烃基团的例子包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，2，2-二甲基亚丁基和3，3-二甲基亚戊基基团。如果脂族烃基团形成由3-6个碳原子构成的螺环，所得环是，例如，环丙烷，环丁烷或环己烷。
其中，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)2，-(CH2)2，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2NY1-，尤其-CH2O-是优选的Y。
Z表示取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基基团或取代的或未取代的亚环烷基基团。这些亚芳基，亚杂芳基和亚环烷基基团类似于以上说明的那些。用于它们的取代基的例子包括低级烷基基团，低级烷氧基基团，卤素原子，羟基基团，氨基基团和烷基氨基基团。作为Z，亚苯基，亚吡啶基和亚环己基基团是优选的，亚环己基基团是尤其优选的。如果Z表示亚环己基基团，最优选的是，在环己烷环上取代的基团-Y-和-A2-的相对构型是1，4-反式构型。
A2表示单键，亚链烯基基团，亚炔基基团，-(CH2)t-或-(OCH2)v-(其中，t表示1，2或3和v表示0，1，2，或3)，其中单键是尤其优选的。
结构式(iv)
Figure A0182148400281
结构式(iv)中的结构式(iv-b)
的具体例子例举如下：
Figure A0182148400291
在以上结构式中，
表示二价4-，5-，6-或7-元杂环基团，其中具有碳，氧或氮原子作为Q1的5-或6-元杂环基团是优选的，其中由吡咯烷环形成的二价基团是尤其优选的。
R15和R16分别独立地表示氢原子，羟基基团，卤素原子，取代的或未取代的烷基基团或烷氧基基团，其中卤素原子，取代的或未取代的烷基基团或烷氧基基团是优选的，其中氟原子，甲氧基基团或甲氧基甲基基团是尤其优选的。
Y3表示-O-，-S-，-S(O)2-，-(CH2)fO-或-NY4-(其中f表示1，2或3和Y4表示氢原子或低级烷基基团)，其中-O-或-CH2O-是尤其优选的。
Z1表示取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基基团或取代的或未取代的亚环烷基基团。以上在Z中例举的那些是优选的。
A3表示单键，亚链烯基基团，亚炔基基团或-(CH2)e-(其中，e表示1，2或3)，其中单键是尤其优选的。
结构式(v)：
在结构式(v)中，R18表示-NR20-，和R20表示氢原子，取代的或未取代的烷基基团，取代的或未取代的环烷基基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的苄基基团，取代的或未取代的低级链烯基基团或取代的或未取代的炔基基团。这些烷基，环烷基，芳基，低级链烯基和炔基基团类似于以上例举的那些。用于它们的取代基包括烷氧基基团，烷基基团，卤素原子和羟基基团。
作为R20，优选的是取代的或未取代的烷基基团，取代的或未取代的链烯基基团和取代的或未取代的炔基基团，其中甲基基团，2-氟甲基基团，烯丙基基团和炔丙基基团是尤其优选的。
Z2表示可具有C3-6螺环，可有一个或多个碳原子被二价C3-8亚环烷基基团替代，或可有一个或多个碳原子被-O-，-S-，-S(O)2-，-C(O)-或-NR21替代的线性或支化二价脂族C1-12烃基团(其中，R21表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基基团)。作为Z2，以上在结构式(iii)的Y中例举的那些是优选的。
Q2表示单键，取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基基团或取代的或未取代的亚环烷基基团。作为Q2，以上在Z中例举的那些是优选的。
L表示单键，取代的或未取代的低级亚烷基基团或取代的或未取代的低级亚链烯基基团。低级亚烷基和低级亚链烯基基团类似于以上描述的那些且用于它们的取代基包括低级烷基基团和卤素原子。作为L，优选的是单键和低级亚链烯基基团。
作为M，结构式(iii)或(iv)是优选的。如果结构式(iii)中的Z是亚环己基基团和A是单键，结构式(iii-c)是优选的。
Figure A0182148400321
尤其，结构式(iii-d)是优选的。
如果结构式(iv)中的Z1是亚环己基基团和A3是单键，结构式(iv-c)是优选的。
Figure A0182148400332
尤其，结构式(iv-d)是优选的。
Figure A0182148400333
作为M，结构式(iii)是尤其优选的。
本发明化合物(I)可根据需要通过使用无机酸如氢氯酸，硫酸或磷酸，或有机酸如甲酸，乙酸或甲烷磺酸而转化成其生理学可接受的盐。如果本发明化合物(I)具有酸性基团如羧基基团，通常可形成碱加成盐。作为生理学可接受的盐，有机盐或无机盐都是可能的。优选的例子包括碱金属盐如锂盐，钠盐和钾盐，碱土金属盐如镁盐和钙盐，铵盐，三乙胺盐，N-甲基葡糖胺盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
本发明化合物的游离形式或盐形式可作为溶剂化物而存在。
并不特别限定溶剂化物，只要它是药学可接受的。特定例子包括水合物和乙醇盐(ethanolates)。如果本发明化合物(I)包含氮原子，它们可作为其N-氧化物形式而存在。这些溶剂化物和N-氧化物形式也包括在本发明内。
根据取代基的种类或组合，本发明化合物(I)或其盐具有各种异构体，例如，几何异构体如顺式异构体和反式异构体，和光学异构体如d-异构体和1-异构体。本发明包括所有的这些空间异构体和任何比率的其混合物。
本发明化合物可例如按照下述(方案1)-(方案18)任何一个而合成。
其中X表示-C(O)-的结构式(I)的化合物可通过羧酸(1)和环状胺(2)，(3)或其盐，或链胺(4)或其盐的偶联反应而制成(在该方案中，
Figure A0182148400341
表示4-，5-，6-或7-元环状胺，且W，R，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R16a，Y，Y1，Z，Z1，A2，A3，R10，R17，R20，Z2，Q2，L和R19具有上述的相同的含义)。
如果在具有结构式(2)，(3)或(4)的化合物中，R10，R17或R19是低级烷氧基基团，通过上述偶联反应得到的化合物可通过碱解而转化成相应的游离羧酸型化合物。
(方案1)
Figure A0182148400351
(方案1)中的化合物(I)可按照已知的方式而制成。具有结构式(I)的化合物可通过将羧酸(1)与环状胺(2)或(3)，或链胺(4)按照已知的缩合方法通过使用缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N，N-二环己基碳二亚胺或N，N-羰基二咪唑或其类似物在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯，惰性醚溶剂如四氢呋喃或惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在由-20℃至溶剂沸点，优选0℃至室温的温度范围内反应而制成。该反应也可在有机胺碱如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶，或有机胺碱和1-羟基苯并三唑的存在下进行。
在下述(方案1A)-(方案4)中，给出了用作上述反应原料的羧酸(1)的合成方法(在该方案中，X1，R，R4，R5，W1，W2，W3和W4具有上述的相同的含义，R23s分别独立地表示氢原子，卤素原子，低级烷基基团，羟基基团，取代的或未取代的低级烷氧基基团或氨基基团，R22表示低级烷基或苄基基团，和R24表示低级烷基基团)。
在下述(方案1A)和(方案1B)中，给出了一种用于制备具有结构式(I)的化合物的方法，其中A1是单键。
具有结构式(1A-5)和(1B-5)的化合物可按照已知的方式而制成。化合物(1A-4)例如通过-在酸如硼酸的存在下在惰性烃溶剂如二甲苯中-将可商购或可容易地由已知方式制成的具有结构式(1A-1)的化合物，优选已在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯或惰性醚溶剂如四氢呋喃中在由-20℃至溶剂沸点的温度范围内通过将酰卤如草酰氯，亚硫酰氯，三氯化磷或五氯化磷，优选草酰氯或亚硫酰氯和催化量N，N-二甲基甲酰胺作用在化合物(1A-1)上而制成的具有结构式(1A-2)的化合物，与具有结构式(1A-3)的化合物一起加热和回流而制成(M.Terashima等人，合成，484(1982))。而且化合物(1A-4)也可在结构式(1A-4)的羧酸基团是甲酰基基团时使用Ph-I(OAc)2通过环化反应而得到(M.R.Jung等人，J.Med.Chem.，9，56(1999))。羧酸(1A-5)随后可按照已知方式通过所得化合物的酯部分的碱性水解而得到。在苄基酯的情况下，目标产物可通过催化氢化以去除苄基部分，而不是通过上述碱性水解而得到。
具有结构式(1B-4)的化合物可通过将具有结构式(1B-1)或(1B-2)的化合物(其中，-H键接到含氮杂环的氮原子上)和具有结构式(1B-3)的化合物在惰性烃溶剂如二甲苯中在室温至溶剂沸点的温度范围内进行亲核置换反应而制成。该反应可在有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸钾的存在下进行。反应可以无溶剂的方式在由室温至200℃的温度下进行。通过将具有结构式(1B-4)的所得化合物进行如(方案1A)所示的水解或催化氢化，可以制备出具有结构式(1B-5)的化合物。
[方案1A]
[方案1B]
Figure A0182148400371
下述(方案1C)是一种用于制备具有结构式(I)的化合物的方法，其中A1是C(O)NR1-。
具有结构式(1C-3)的化合物可通过已知的方式而制成。例如，具有结构式(1C-2)的化合物可通过将在上述(方案1A)中所述的化合物(1A-2)与具有结构式(1C-1)的化合物在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯或惰性醚溶剂如四氢呋喃中在由-20℃至溶剂沸点，优选由室温至溶剂沸点的温度范围内在有机碱如三乙胺的存在下反应而制成。或者，具有结构式(1C-2)的化合物可通过使用缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N，N-二环己基碳二亚胺或N，N-羰基二咪唑或其类似物将在上述(方案1A)中所述的化合物(1A-1)与具有结构式(1C-1)的化合物在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯，惰性醚溶剂如四氢呋喃，或惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在由-20℃至溶剂沸点的温度范围内反应而制成。该反应可在有机胺碱如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶，或无机碱和1-羟基苯并三唑的存在下而进行。通过将具有结构式(1C-2)的所得化合物进行如(方案1A)所示的水解或催化氢化，可得到具有结构式(1C-3)的化合物。
(方案1C)
Figure A0182148400381
下述(方案1D)是制备具有结构式(I)的化合物的一种方法，其中A1表示-C(O)-(在该方案中，(1D-2)，(1D-5)和(1D-7)每种化合物的-H键接到含氮杂环的氮原子上)。
具有结构式(1D-4)的化合物可按照已知的方式制成。例如，具有结构式(1D-1)的化合物通过在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯或惰性醚溶剂如四氢呋喃中在由-20℃至溶剂沸点，优选由-20℃至室温的温度范围内将光气或光气相当物如三光气作用在(方案1B)所示的化合物(1B-2)上而制成。然后，将具有结构式(1D-2)的化合物作用在化合物(1D-1)上，这样可得到具有结构式(1D-3)的化合物。具有结构式(1D-3)的化合物可按照类似方式通过由结构式(1D-5)化合物制备具有结构式(1D-6)化合物并随后将所得化合物与具有结构式(1D-7)的化合物反应而制成。化合物(1D-3)也可通过在惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在由-20℃至溶剂沸点的温度范围内将N，N-羰基二咪唑作用在具有结构式(1B-2)或(1D-5)的化合物上，随后加入化合物(1D-2)(在化合物(1B-2)的情况下)或化合物(1D-7)(在化合物(1D-5)的情况下)进行反应而制成。具有结构式(1D-3)的化合物随后进行如(方案1A)所示的水解或催化氢化，这样可制备出具有结构式(1D-4)的化合物。
[方案1D]
在下述(方案1E)中，示出了具有结构式(I)的化合物，其中A1表示亚乙烯基。
(方案1E)中的具有结构式(1E-4)的化合物可通过Wittig-Horner反应而制成。例如，具有结构式(1E-4)的化合物可这样制成：以无溶剂方式在由室温至200℃的温度范围内将亚磷酸三烷基酯作用在市售或可容易按照已知的方式制成的具有结构式(1E-1)的化合物上，得到相应的亚磷酸烷基二酯(1E-2)；将碱如氢化钠，锂六甲基二硅氮烷(Lithiumhexamethyl disilazane)或甲醇钠在惰性醇溶剂如乙醇，惰性烃溶剂如甲苯，惰性醚溶剂如四氢呋喃或惰性极性溶剂如二甲基亚砜中在由-78℃至溶剂沸点，优选由-20℃至室温的温度范围内作用于其上，生成碳负离子；然后将市售或可容易按照已知的方式制成的具有结构式(1E-3)的化合物作用在碳负离子上。通过将具有结构式(1E-4)的所得化合物进行碱解，得到具有结构式(1E-5)的化合物。
[方案1E]
Figure A0182148400401
在下述(方案1F)中，示出了具有结构式(I)的化合物，其中A表示亚乙炔基。
具有结构式(IF-4)的化合物可按照已知的方式制成。例如，按照Corey方法将市售或可容易按照已知的方式制成的具有结构式(1F-1)的化合物引入相应的二卤代-烯烃中并随后将有机锂如丁基锂作用在所得化合物上，这样可得到具有结构式(1F-2)的化合物。或者，具有结构式(1F-2)的化合物可通过将化合物(1F-1)与可容易得自三甲基甲硅烷基重氮甲烷和有机锂的碳负离子反应，随后重排而制成(Y.Ito等人，Synlett，1163(1997))。然后，使用具有结构式(1F-3)的化合物进行Heck型碳-碳偶联反应，这样可得到具有结构式(1F-4)的化合物(T.Eckert等，Synth.Commun.，28，327(1998))。通过将具有结构式(1F-4)的所得化合物进行碱解，可得到具有结构式(1F-5)的化合物。
[方案1F]
Figure A0182148400411
在下述(方案2)-(方案4)中，示出了具有结构式(I)的化合物，其中A1表示-NR1。
下述(方案2)中的具有结构式(1a)的化合物可按照已知的方式制成。例如，将本身已知的或可按照已知的方式制成的苯胺衍生物(6)，和市售或可按照已知的方式制成的硫代异氰酸酯衍生物(7)或可按照已知的方式制成的黄原酸酯衍生物(8)在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯，惰性醚溶剂如四氢呋喃或惰性醇溶剂如乙醇中在由-20℃至溶剂沸点，优选由0℃至室温的温度范围内进行处理，这样可制备相应的硫脲衍生物(9)。按照已知的方式，将所得化合物随后用分别市售的KO2或Ni2O3，优选氧化汞(黄色)在惰性烃溶剂如甲苯，惰性醚溶剂如四氢呋喃或惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺在由-20℃至溶剂沸点，优选由室温至溶剂沸点的温度范围内进行处理，这样可得到相应的闭环化合物(10)(A.Koshiro等人，Chem.Pharm。Bull，7，725(1959)；R.Ogura等人，ibid.，29，1518(1981)；R.S.Chan等人，Chem.Lett.，1291(1986))。所得化合物随后按照(方案1)所述进行水解，或催化氢化方法，这样可得到羧酸(1a)。
(方案2)
Figure A0182148400421
在下述(方案3)中，示出了另一用于制备具有结构式(10)的化合物的方法。脲衍生物(13)可通过将苯胺衍生物(6)与市售或可按照已知的方式制成的异氰酸酯(12)在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯或惰性醚溶剂如四氢呋喃中在由-20℃至溶剂沸点，优选由0℃至溶剂沸点的温度范围内进行反应而制成。然后，例如，通过将化合物(13)用有机酸如对-甲苯磺酸吡啶鎓在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷中在由室温至溶剂沸点的温度范围内进行处理，可得到闭环化合物(10)(N.J.Suto等人，四面体通讯，36，7213(1995))。
[方案3]
在下述(方案4)中，具有结构式(1b)的化合物可按照以下方式制成。将分别可商业上获得或容易按照已知的方式制成的2-吲哚氯化物衍生物(16)和胺衍生物(17)在惰性极性溶剂如，N，N-二甲基甲酰胺或惰性烃溶剂如二甲苯中在由-20℃至溶剂沸点，优选由100℃至溶剂沸点的温度范围内进行处理或以无溶剂方式在由室温至200℃，优选100-200℃的温度范围内进行处理，这样可得到具有结构式(18)的化合物。该反应可在有机胺碱如三乙胺或无机碱如碳酸钾的存在下进行。然后，按照(方案1A)所示的水解或催化氢化方法对酯部分进行水解或催化氢解，可得到羧酸(1b)。
(方案4)
Figure A0182148400431
在下述(方案5)-(方案9)中，示出了一种制备在上述反应中用作原料的具有结构式(2)或(3)的化合物的方法(在该方案中，R11，R12，R13，R14，R15，R16，A2，A3，Z，Z1，R10和R17具有上述的相同的含义，X4表示碳或氮原子，Z3表示取代的或未取代的亚芳基基团或取代的或未取代的亚杂芳基基团，Z4表示取代的或未取代的亚环烷基基团或取代的或未取代的杂亚环烷基基团，Z5表示取代的或未取代的亚芳基基团或取代的或未取代的亚杂芳基基团，R30表示低级烷基基团，E表示伯或仲胺的保护基团(有机合成中的保护基团，由T.W.Greene和PG.Wuts编辑，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991)和n1表示0，1或2)。
在下述(方案5)中，示出了一种用于制备具有结构式(2a)和(2b)的化合物的方法，包括形成醚键部分的步骤。可商业上得到或以已知的方式制成的酯衍生物(20)可通过已知的还原作用而转化成相应的醇衍生物(22)。例如，醇衍生物(22)可通过在酯衍生物(20)酸性或碱性水解成相应的羧酸(21)之后，将所得化合物用硼烷或这种类型的还原剂在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯或惰性醚溶剂如四氢呋喃中在由-20℃至溶剂沸点，优选由0℃至溶剂沸点的温度范围内进行处理而制成。在该还原中，优选的保护基团必须引入作为酯衍生物(20)的E且叔丁基氧基羰基基团是其中优选的。或者，醇衍生物(22)可不通过羧酸(21)而直接由酯衍生物(20)制成。例如，醇衍生物(22)可通过将酯衍生物(20)用还原剂如二异丁基铝氢化物在惰性醚溶剂如四氢呋喃，优选在惰性烃溶剂如甲苯或惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷中在由-78℃至溶剂沸点，优选由0℃至溶剂沸点的温度范围内进行处理而制成。在这种情况下，优选的保护基团必须引入作为酯衍生物(20)的E而且其中叔丁基氧基羰基基团是优选的。在通过与酚如4-羟基苯甲酸甲酯的Mitsunobu反应形成醚键并同时引入芳基基团或杂芳基基团之后，保护基团E被去除。如果E是叔丁基氧基羰基基团，去保护通过将三氟乙酸以无溶剂方式或在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷中处理而进行，这样可制成具有结构式(2a)的化合物。替代上述Mitsunobu反应，可通过将化合物(22)的伯羟基基团转化成消去基团如甲磺酰基氧基基团并随后将所得化合物用酚如4-羟基苯甲酸甲酯在惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在温度0℃-90℃下在无机碱如氢化钠或碳酸钾的存在下处理，可以由化合物(22)形成化合物(25)的醚键。在这种情况下，优选的保护基团E，例如，是苄基氧基羰基基团。
如果化合物(23)的Z3是亚苯基基团，环己烷衍生物(24)可通过苯环的核还原按照已知的方式而制成。例如，还原的衍生物(24)可通过具有结构式(23)的化合物在惰性醇溶剂如甲醇在催化剂如钯，氧化铂，优选铑的存在下在1-1000atm，优选1-100atm下在氢气氛下催化氢化而制成(R.A.Finnegan等人，J.Org.Chem.，30，4145(1965)；A.I.Meyers等人，Org.Synth.，51，103(1971))。上述还原优选为在乙酸或三氟乙酸的存在下进行。保护基团E随后例如，通过当E是叔丁基氧基羰基基团时用三氟乙酸以无溶剂方式或在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷中进行处理而去除，这样可制成化合物(2b)的化合物。化合物(2b)也可通过E从化合物(25)上的去保护，随后通过上述还原而得到。
[方案5]
在下述(方案5a)中，示出了一种能够按照(方案5)的制备方法，通过使用可商业上得到或以已知的方式制成的具有结构式(22a)的化合物作为原料，制备具有结构式(3a)和(3b)的化合物的方法。或者，伯醇衍生物可按照已知的方式，例如，通过将化合物(3a)的仲羟基基团转化成消去基团如甲磺酰基氧基基团，通过氰化剂如氰化钾的作用将其转化成氰基基团，随后通过使用二异丙基铝氢化物将其转化成甲酰基基团，并通过硼氢化钠进行还原而制成。一种在化合物(3b)的氧原子和环之间延伸一个碳原子的化合物可通过使用所得伯醇衍生物作为原料按照上述醚键形成方法而制成(A.Tarnowsky等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，573(1997))。
[方案5a]
Figure A0182148400461
在下述(方案6)中，示出了一种按照已知的方式通过使用醇衍生物(22)作为起始原料制备硫化物，亚砜或砜衍生物(2m)的方法。
例如，具有结构式(25)的化合物可通过将醇衍生物(22)的伯羟基基团转化成消去基团如甲磺酰基氧基基团并随后将所得化合物用可商购或以已知方式得到的硫醇在惰性醚溶剂如四氢呋喃，惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，优选在惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在由-20℃至溶剂沸点，优选由室温至溶剂沸点的温度范围内在碱如碳酸钾或氢化钠的存在下进行处理而制成。通过将所得化合物进行已知的氧化反应，其硫化物部分可转化成亚砜或砜基团。例如，化合物(25)可通过用市售3-氯过苯甲酸或过氧化物如过氧化氢在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷中在由-78℃至溶剂沸点，优选由-20℃至室温的温度范围内进行处理而转化成相应的亚砜或砜衍生物。保护基团E随后从化合物(25)，或其亚砜或砜衍生物上被去除，这样可制备出化合物(2m)。
(方案6)
Figure A0182148400462
在下述(方案7)中，示出了一种用于制备具有结构式(2c)和(2d)的化合物的方法，包括形成酰胺键的步骤。酰胺衍生物(27)或(29)可通过使用缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N，N-二环己基碳二亚胺或N，N-羰基二咪唑或其类似物在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷，惰性烃溶剂如甲苯，惰性醚溶剂如四氢呋喃或惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在由-20℃至溶剂沸点，优选由0℃至室温的温度范围内，将羧酸衍生物(21)和可商购或以已知方式得到的链胺(26)或环状胺(28)进行反应而制成。该反应也可在有机胺碱如三乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶，或有机胺碱和1-羟基苯并三唑的存在下进行。通过E的去保护，可以制备出具有结构式(2c)或(2d)的化合物。
[方案7]
在下述(方案8)中，示出了一种制备具有结构式(2e)或(2f)的化合物的方法，包括N-烷基化步骤。(方案5)中的醇衍生物(22)可通过以已知方式将伯羟基基团氧化成醛而转化成相应的醛衍生物(31)。例如，使用铬酸的氧化，或使用二甲基亚砜的氧化，例如，Swern氧化可用于转化。所得醛衍生物(31)随后按照已知的方式进行与上述胺衍生物(26)或(28)的还原性N-烷基化反应。该还原反应可使用还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基钠硼氢化物在惰性醇溶剂如甲醇或惰性醚溶剂如四氢呋喃中进行。如果使用氰基硼氢化钠，反应优选在酸性条件下，例如，在乙酸的存在下进行。N-烷基化反应也可通过催化氢化使用市售催化剂如钯-碳而进行。通过保护基团E从还原衍生物(32)或(34)上的去保护，可以制备出具有结构式(2e)或(2f)的化合物。
[方案8]
Figure A0182148400481
在下述(方案9)中，示出了一种制备具有结构式(2g)，(2h)和(2i)的化合物的方法，它们是具有结构式(2)的化合物，其中Ys分别是碳-碳三键(乙炔基基团)，碳-碳双键(乙烯基基团)和碳-碳单键(乙基基团)。
[方案9]
乙炔衍生物(35)可由化合物(31)按照已知的三键形成反应，例如，通过将三甲基甲硅烷基重氮甲烷与碱如二异丙基氨基化锂(Lithiumdiisopropylamide)在惰性醚溶剂如四氢呋喃中在由-78℃至溶剂沸点的温度范围内进行反应并随后将所得化合物与上述醛衍生物(31)进行反应而制成(Y.Ito等人，Synlett，1163(1997))。如此得到的乙炔衍生物随后按照已知的方式与可商购与以已知方式得到的芳基卤衍生物或三氟甲基磺酰基氧基芳基衍生物在钯催化剂如四三苯基膦钯(tetrakistriphenyl phosphine palladium)或乙酸钯和有机碱如二异丙基胺或无机碱如碳酸钾的存在下在惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在由-20℃至溶剂沸点，优选由0℃至沸点的温度范围内进行反应，这样可制备出相应的乙炔基衍生物(36)(T.Eckert等人，Synth.Commun.，28，327(1998))。通过E从所得衍生物上的去保护，可以制备出具有结构式(2g)的化合物。作为优选的保护基团E，可以例举叔丁氧基羰基基团。
乙烯基衍生物(38)按照已知的方式通过使用上述醛衍生物(31)作为原料而得到。具有结构式(38)的化合物可通过将可商购或以已知方式得到的Wittig-Horner试剂与碱如锂六甲基二硅氮烷(Lithiumhexamethyldisilazane)在惰性醚溶剂如四氢呋喃中在由-78℃至溶剂沸点，优选由-78℃至室温的温度范围内进行反应并随后将所得化合物与醛衍生物(31)进行反应而制成。然后，通过E的去保护，可以制备出具有结构式(2h)的化合物。或者，乙烯基衍生物(38)可通过将用作原料的上述乙炔基衍生物(36)进行已知的还原反应而得到。例如，将乙炔基衍生物(36)在惰性醇溶剂如乙醇中在Lindlar催化剂和用作催化毒物的有机胺碱，如喹啉的存在下进行催化氢化，这样可制备出乙烯基衍生物(38)。另外在制备乙烯基衍生物时，必须使用优选的保护基团E，且其中叔丁氧基羰基基团是优选的。
乙基衍生物(39)可通过用作原料的乙炔基衍生物(36)或乙烯基衍生物(38)的催化氢化而得到。然后，保护基团E被去除，这样可制备出具有结构式(2i)的化合物。或者，具有结构式(2i)的化合物可通过乙炔基衍生物(2g)或乙烯基衍生物(2h)的催化氢化而得到。
在下述(方案10)-(方案13)中，一种制备吡咯烷的方法作为制备在(方案5)中用作原料的结构式(20)化合物的方法的具体例子示出(在该方案中，R30表示低级烷基基团，R31，R33，R36和R34分别独立地表示取代的或未取代的烷基基团，取代的或未取代的芳基基团或取代的或未取代的杂芳基基团，X5表示氰基基团，氨基基团，叠氮化物基团，卤素原子，取代的或未取代的单烷基氨基基团，取代的或未取代的二烷基氨基基团，取代的或未取代的环烷基氨基基团，取代的或未取代的烷基磺酰基氨基基团，取代的或未取代的烷基氧基(allyloxy)基团，取代的或未取代的烷基硫基基团，取代的或未取代的烷基亚砜基团或取代的或未取代的烷基砜基团和E具有上述的相同的含义)
在下述(方案10)中，示出了一种制备具有被引入吡咯烷的4-位的取代基的化合物的方法。酯衍生物(41)可通过将市售4-羟基-L-脯氨酸(40)与甲醇盐酸盐，例如，在由室温至溶剂沸点的温度范围内进行反应而制成。所得酯衍生物随后在惰性极性溶剂混合物如水和乙腈中在酸酐如二碳酸二叔丁基酯，酰卤如苄基氧基羰基氯，有机胺碱如三乙胺或无机碱如碳酸钾的存在下进行处理，这样可制备出具有结构式(20a)的化合物。醇衍生物(20a)的仲羟基基团可通过Mitsunobu反应转化成具有相反空间构型的仲羟基基团。例如，将醇衍生物(20a)和甲酸进行Mitsunobu反应以将甲酰基氧基基团引入仲羟基基团部分，随后使用无机碱如碳酸钾，优选碳酸氢钠进行碱性水解，这样可制备出化合物(20b)。
(方案10)
烷氧基衍生物(20c)和(20d)可通过在以已知方式保持空间结构的同时以已知方式处理醇衍生物(20a)和(20b)的仲羟基基团部分而制成。例如，烷氧基化合物(20c)和(20d)可通过将醇化合物(20a)和(20b)在惰性醚溶剂如四氢呋喃或惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在由-20℃至溶剂沸点，优选由-20℃至室温的温度范围内在烷基卤如甲基碘或苄基溴和无机碱如氢化钠的存在下进行处理而制成。如果相应的苄基氧基衍生物通过上述烷基化而制成，优选将无机碱在反应的最终阶段在-20℃至室温的温度下加入反应混合物。在吡咯烷环的4-位上具有羟基基团的结构式(I)化合物可例如，通过用叔丁基二甲基甲硅烷基基团保护化合物(20a)和(20b)的吡咯烷环的4-羟基基团并随后使用所得化合物作为原料而制成。
通过化合物(20a)和(20b)的仲羟基基团的已知的SN2型亲核置换反应，这些化合物可分别转化成化合物(20e)和(20f)。例如，氟原子可例如，通过将化合物(20a)用氟化剂如二乙基氨基硫三氟化物在惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷中在由-78℃至溶剂沸点，优选由0℃至室温的温度范围内进行处理而引入(L.Demange等人，四面体通讯，39，1169(1998))。或者，氟原子可通过将化合物(20a)和(20b)的仲羟基基团转化成消去基团如烷基或芳基磺酰基氧基基团，如，甲磺酰基氧基基团并随后将所得化合物用碱金属的氟化物如氟化钾或碱土金属的氟化物如氟化铯在惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙二醇中进行处理而引入(G.Giardina等人，Synlett，1，57(1995))。氰基基团可通过将氰化剂如氰化钾作用其上而引入甲磺酰基氧基衍生物中。(20a)和(20b)每种化合物的仲羟基基团可通过将它与三苯基膦在四氯化碳溶剂中在由-20℃至溶剂沸点，优选由室温至溶剂沸点的温度范围内进行反应而转化成氯原子(T.R.Webb等人，J.Org.Chem.，56，3009(1991))。它也可通过Mitsunobu反应而转化成苯氧基或邻苯二甲酰基团。该邻苯二甲酰基团可按照已知的方式通过使用市售肼水合物在惰性醇溶剂如乙醇中对其进行处理而转化成氨基基团。另外，该氨基基团可通过上述还原胺化反应或通过用碳卤化物如碘甲烷在有机胺碱如三乙胺或无机碱如碳酸钾的存在下进行处理而转化成单烷基氨基或二烷基氨基基团。
上述至氨基基团的转化可通过替代方法而进行。例如，在(20a)和(20b)每种化合物的仲羟基基团转化成消去基团如甲磺酰基氧基基团之后，将该化合物用叠氮化锂或叠氮化钠在惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或惰性醚溶剂如四氢呋喃中在-20℃至溶剂沸点的温度下进行处理，这样可得到相应的叠氮化物衍生物。它随后用三苯基膦和水按照已知的还原方法在惰性醚溶剂如四氢呋喃中在-20℃至溶剂沸点，优选室温至溶剂沸点的温度下进行处理，或进行催化氢化或用还原剂如硼氢化钠按照已知的方式进行还原以将该基团转化成氨基基团。也可通过使用市售反式-3-羟基-L-脯氨酸作为原料按照(方案10)中所述的方式在吡咯烷环的3-位上引入取代基。
在下述(方案11)中，示出了一种按照已知方式制备脱氢吡咯烷(20g)的方法。例如，3，4-二氢吡咯烷衍生物(20g)可通过将衍生物(20a)的仲羟基基团转化成消去基团如甲磺酰基氧基基团或溴原子，优选碘原子，并随后将所得化合物用有机胺碱如1，8-二氮杂双环(5，4，0)-7-十一烯进行处理而制成。或者，3，4-二氢吡咯烷衍生物(20g)可通过将衍生物(20a)的仲羟基基团转化成上述消去基团，使用已由二苯基联硒化物和硼氢化钠制成的苯基氢硒基钠(phenylselenyl sodium)在甲醇中进行处理并随后用过氧化物如过氧化氢在二氯甲烷中在吡啶的存在下进行处理而制成(H.Rueger等人，Can.J.Chem.，60，2918(1982))。
[方案11]
在下述(方案12)中，具体地示出了一种按照已知的方式通过使用(方案11)中所示的化合物(20g)作为原料来制备3，4-二羟基衍生物(20h)和3，4-二烷氧基衍生物(20i)的方法。
化合物(20g)可通过用市售氧化剂如4-甲基吗啉-4-氧化物衍生物和锇四氧化物在惰性极性溶剂如丙酮与水或惰性醚溶剂如四氢呋喃与水的混合物中，在由-20℃至溶剂沸点，优选0℃至室温的温度下进行处理而转化成其相应的3，4-二羟基衍生物(20h)。然后，所得化合物可通过用烷基卤如甲基碘或苄基溴在无机碱如氢化钠的存在下在惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行处理而转化成二烷氧基衍生物(20i)。或者，具有引入其中的环状缩醛或环状缩酮的衍生物(20i)可通过用市售缩酮化剂或缩醛化剂在惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或惰性卤化烃溶剂如二氯甲烷中在有机酸如甲苯磺酸的存在下进行处理而制成(J.E.Baldwin等人，四面体通讯，35，4649(1994)；D.M.Goli等人，Carbonhydr.Res.，259，219(1994))。上述缩酮或缩醛可用作3，4-位的仲羟基基团的保护基团。缩酮或缩醛衍生物可用作原料以制备具有3，4-二羟基吡咯烷的结构式(I)化合物。
[方案12]
在下述(方案13)中，示出了一种以已知方式制备具有在吡咯烷的5-位上被引入的取代基的衍生物(20j)的方法。例如，市售N-(叔丁基氧基羰基)-L-焦谷氨酸酯(42)可通过用有机锂试剂如苯基锂或Grignard试剂如甲基溴化镁在惰性醚溶剂如四氢呋喃中在由-20℃至溶剂沸点，优选由-20℃至室温的温度范围内进行处理而转化成相应的开环衍生物(45)。
随后所得衍生物可通过在酸性条件下，优选，用三氟乙酸进行处理以去除叔丁氧基羰基基团而转化成相应的环状亚胺衍生物(44)。通过所得化合物的催化氢化，可制备出具有2，5-顺式构型的相应的吡咯烷衍生物(20j)(J.V.Betsbrugge等人，四面体，54，1753(1998))。替代催化氢化，它也可通过用还原剂如钠氰基硼氢化物时亚胺的还原而制成。具有2，5-反式构型的吡咯烷衍生物可例如，通过使用市售苄基缩水甘油基醚作为起始原料按照Takano的步骤而制成(S.Takano等人，四面体Lett，30，3805(1989))。
[方案13]
Figure A0182148400551
在下述(方案14)-(方案18)中，示出了一种由市售氨基酸，例如，甘氨酸制备在(方案1)中用作原料的结构式(4)化合物的方法(在这些方案中，E，R20，R10，R28，R20，Z，Z3，Z4，A2，X4，n1和R19具有上述的相同的含义)。
下述(方案14)说明，具有结构式(4a)，(4b)和(4c)的化合物可按照(方案5)和(方案6)所示的制备方法通过使用可按照已知方式制成的甘氨酸衍生物(45)作为原料而合成。
[方案14]
Figure A0182148400552
下述(方案15)说明，具有结构式(4d)和(4e)的化合物可按照(方案7)所示的制备方法通过使用上述甘氨酸衍生物(4S)作为原料而制成。
[方案15]
或
下述(方案16)说明，具有结构式(4f)和(4g)的化合物可按照(方案8)所示的制备方法通过使用上述醇衍生物(46)作为原料而制成。
[方案16]
Figure A0182148400563
或
Figure A0182148400564
下述(方案17)说明，具有结构式(4h)，(4i)和(4j)的化合物可按照(方案9)所示的制备方法通过使用上述醇衍生物(46)作为原料而制成。
[方案17]
Figure A0182148400565
或
下述(方案18)说明，可商购与以已知方式得到的伯胺(48)可按照(方案8)所示的还原性N-烷基化反应通过将伯胺与可商购与以已知方式得到的醛衍生物(49)进行反应而转化成具有结构式(4k)的化合物。
[方案18]
正如稍后在试验中所述，如此得到的本发明化合物或其盐选择性地抑制细胞粘着分子与VLA-4的粘着且同时具有高口服吸收。因此，本发明化合物可用作由VLA-4有关的细胞粘着造成的疾病，即，以白细胞的迁移和粘着介导的各种疾病，如炎性疾病，自身免疫疾病，转移，支气管性哮喘，鼻腔狭窄，糖尿病，关节炎，牛皮癣，多发性硬化，炎症性肠疾病，和移植排斥的预防药或治疗药物。
本发明药物可通过包括口服的各种给药途径给药。作为注射剂，它们可通过静脉注射，肌肉注射或皮下给药中的任何一种给药。这些制剂可通过根据给药途径选择合适的形式并采用通常所用的方法而制成。
可口服给药的制剂的例子包括片剂，粉剂，颗粒剂，胶囊，溶液，糖浆剂，酏剂，和油状或含水悬浮液。注射剂有时包含稳定剂，抗菌剂，增溶助剂或类似物。在可包含这种助剂的注射剂溶液被包封在容器中之后，它有可能冷冻干燥成固体制剂并根据需要在使用时重新配制。液体制剂包括溶液，悬浮液和乳液。在制备它们时，悬浮剂或乳化剂可作为添加剂加入。
包含本发明化合物的药物优选通过以合适间隔重复一次/天给药而向成人给药。剂量范围是0.01mg-2000mg，优选0.1mg-1000mg。
对于本发明的药物，可以根据需要结合使用抗炎剂，抗关节炎剂，肾上腺类固醇(皮质甾类)，免疫抑制剂，治牛皮癣药，支气管扩张药，用于支气管性哮喘的药物或抗糖尿病药，只要不损害本发明的效果。
实施例
本发明以下通过实施例详细描述。在实施例中，″IR″，″NMR″和″MS″分别是指″红外吸收光谱″，″核磁共振光谱″和″质谱″。用于色谱分离和纯化的洗脱溶剂的比率是指体积比率。″IR″是指通过KBr片方法或ATR方法测定。在″NMR″的括弧中是指测量溶剂，其中TMS(四甲基硅烷)用作内标准物质。″用于合理结构式的分析计算″是指元素分析的计算值，而测定值在″结果″之后显示。″HPLC″是高效液相色谱的简称且括弧中所给出的是柱和洗脱溶剂。
实施例1
4-((4S)-氟-1-(2-苯基氨基-6-苯并噁唑基乙酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)2-苯基氨基苯并噁唑-6-乙酸甲酯的合成
Figure A0182148400581
在乙醇(10ml)中溶解3-羟基-4-硝基苯基乙酸甲酯(592mg，2.81mmol)，随后加入5％钯/碳(194mg)。所得混合物在室温搅拌下和常压下过夜进行催化氢化。在通过在减压下滤过Celite而从反应混合物中去除催化剂之后，滤饼用乙醇(30ml)洗涤。滤液在室温下搅拌。在加入异硫氰酸苯基酯(370μl，3.09mmol)并在室温下搅拌一小时之后，加入氧化汞(黄色)(1.1g，5.07mmol)。反应混合物在回流下加热3小时。混合物随后冷却并将不溶物在减压下滤出。滤液在减压下蒸馏。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色固体的2-苯基氨基苯并噁唑-6-乙酸甲酯(480mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.69(s，2H)，3.70(s，3H)，7.11(m，2H)，7.24(m，1H)，7.30(s，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.59(d，J＝1.2Hz，2H).
(步骤2)2-苯基氨基苯并噁唑-6-乙酸的合成
在四氢呋喃(以下简称″THF″)(2ml)和甲醇(2ml)中溶解2-苯基氨基苯并噁唑-6-乙酸甲酯(460mg，1.63mmol)，随后在室温搅拌下加入1NNaOH(3.3ml)。在进一步在室温下搅拌过夜之后，反应混合物浓缩成小体积。浓缩物用乙酸酸化。将如此得到的晶体过滤收集，水洗并随后干燥，这样得到作为浅黄色固体的2-苯基氨基苯并噁唑-6-乙酸(348mg，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.64(s，2H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.35-7.40(m，4H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，10.60(brs，1H)，12.4(br，1H).
(步骤3)4-((4S)-氟-1-(2-苯基氨基-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在N，N-二甲基甲酰胺(以下简称″DMF″)(12ml)中溶解2-苯基氨基苯并噁唑-6-乙酸(309mg，1.15mmol)和4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(292mg，1.15mmol)，随后在搅拌下在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下简称″EDC·HCl″)(331mg，1.73mmol)，1-羟基苯并三唑(以下简称″HOBt″)和4-二甲基氨基吡啶(以下简称″DMAP″)。反应混合物在室温进一步下搅拌过夜。
反应混合物用乙酸乙酯稀释。稀释的混合物随后用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色粉末的4-((4S)-氟-1-(2-苯基氨基-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(560mg，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.25(m，1H)，2.02-2.22(m，1H)，2.32-2.56(dd系列，J＝15.0，19.6Hz，total 1H)，3.63-4.13(m，总共4H)，3.85(s，3H)，4.51(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，4.62(dt，J＝4.4，8.8Hz，1H)，5.29(ABq，1H)，6.84(t，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，7.08(t，J＝6.3Hz，2H)，7.31-7.42(m，3H)，7.60(t，J＝6.8Hz，2H)，7.90-8.00(m，2H).
(步骤4)4-((4S)-氟-1-(2-苯基氨基-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
在THF(8ml)和甲醇(2ml)中溶解4-((4S)-氟-1-(2-苯基氨基-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(383mg，0.76mmol)。在加入0.25N NaOH(2eq)之后，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)稀释。稀释的混合物用1N HCl洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色粉末的4-((4S)-氟-1-(2-苯基氨基-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸(210mg，56％)。
IR(KBr)2977，1683，1643，1604cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(t，J＝7.0Hz，1H)，2.24-2.31(m，2H)，3.75-4.42(m，总共7H)，5.44(m，总共1H)，7.00-7.12(m，4H)，7.37(m，4H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，8.87(d，J＝8.4Hz，2H).MS(FAB)m/z 490(M++1)；
分析计算C27H24FN3O5·2.75H2O：C，60.16；H，5.52；N，7.80.
结果：C，60.46；H，5.19；N，7.24.
实施例24-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸
(步骤1)苄基5-氟-2-硝基苯基醚的合成
在DMF(300ml)中，将5-氟-2-硝基苯酚(10.0g，63.7mmol)，苄基溴(10.9g，63.7mmol)和碳酸钾(13.2g，95.6mmol)在80℃下搅拌4小时。在冷却后，将反应混合物倒入水(200ml)中，随后用醚(2×200ml)萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的标题化合物(14.3g，91.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.22(s，2H)，6.71-6.75(m，1H)，6.83(dd，J＝10.3，2.5Hz，1H)，7.33-7.47(m，5H)，7.96(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H).
(步骤2)3-苄基氧基-4-硝基苯基丙二酸二乙酯的合成
Figure A0182148400621
在DMF(100ml)中悬浮氢化钠(4.63g，115.7mmol)。在0℃冷却和搅拌下，滴加丙二酸二乙酯(18.5g，115.7mmol)。在氢气的剧烈放出停止之后，将苄基5-氟-2-硝基苯基醚(14.3g，57.8mmol)在DMF(100ml)的溶液在0℃下加入反应混合物。反应混合物在室温搅拌15小时。倾倒水(500ml)并将混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样以己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的标题化合物(22.0g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.28(m，6H)，4.18-4.29(m，4H)，4.62(s，1H)，5.25(s，2H)，7.05(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.29-7.48(m，6H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H).
(步骤3)3-羟基-4-硝基苯基乙酸的合成
Figure A0182148400622
将3-苄基氧基-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(22.0g，57.8mmol)，乙酸(200ml)和浓氢氯酸(100ml)的混合物在回流下搅拌加热15小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下从反应混合物中馏出。将如此得到的固体在减压下过滤收集，随后在减压下干燥，这样得到作为浅黄色无定形物质的标题化合物(5.45g，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.64(s，2H)，6.88(dd，J＝8.3，1.6Hz)，7.05(s，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，10.90(s，1H)，12.55(br s，1H).
(步骤4)3-羟基-4-硝基苯基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148400631
向3-羟基-4-硝基苯基乙酸(5.45g，27.6mol)和甲醇(100ml)中加入浓硫酸(0.5ml)。混合物随后在回流下搅拌加热4小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将水(100ml)加入残基，随后用乙醚(300ml)萃取。萃取物相继用碳酸氢钠的饱和水溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样得到作为黄色结晶粉末的标题化合物(4.90g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.67(s，2H)，3.73(s，3H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，10.59(s，1H).
(步骤5)2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148400632
在乙醇(20ml)中溶解3-羟基-4-硝基苯基乙酸甲酯(1.00g，4.74mmol)，随后加入5％钯/碳(500mg)。在室温搅拌下，将混合物进行催化氢化15小时。在通过Celite过滤反应混合物以去除不溶物之后，将异硫氰酸2-甲苯基酯(765μl，5.69mmol)在室温搅拌的同时加入滤液。反应混合物搅拌15小时。在加入氧化汞(黄色)(1.72g，7.94mmol)之后，将混合物在回流下搅拌加热5小时。反应混合物随后冷却至室温。在通过Celite减压过滤反应混合物之后，溶剂在减压下由滤液馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(10∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的标题化合物(1.18g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.70(s，3H)，7.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.22-7.33(m，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H).
(步骤6)2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸的合成
Figure A0182148400641
将THF(30ml)和0.25N NaOH(32ml，8.00mmol)加入2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(1.18g，3.98mmol)，随后在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入1N HCl(50ml)，随后用氯仿-甲醇(5∶1，2×200ml)混合物萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到作为浅黄色无定形物质的标题化合物(867mg，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.31(s，3H)，3.64(s，2H)，7.09-7.13(m，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.39(d，J＝1.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H).MS(ESI)m/z，283(M++1).
(步骤7)4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中溶解2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(300mg，1.06mmol)和4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸(269mg，1.06mmol)。在将EDC·HCl(305mg，1.59mmol)，HOBt(cat.)和DMAP(cat.)在室温搅拌下加入之后，将混合物在室温下搅拌15小时。加入水(200ml)并将混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取物用饱和盐水(2×200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(9∶1)洗脱物级分得到作为黄色泡沫的标题化合物(573mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06-2.59(m系列，5H)，3.68-4.15(m系列，8H)，4.52-4.65(m，2H)，5.24和5.37(m，每个，总共1H)，6.86-7.42(m系列，9H)，7.94-8.07(m，3H).MS(ESI)m/z，518(M++1).
(步骤8)4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
Figure A0182148400652
在THF(10ml)中溶解4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(573mg，1.11mmol)。在将0.25N NaOH(8.8ml，2.2mmol)在室温搅拌下加入之后，将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(50ml)，随后用氯仿-甲醇(5∶1，2×200ml)萃取。萃取物用无水硫酸镁洗涤并随后在减压下蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1-10∶1)洗脱物级分得到作为无色结晶固体的标题化合物(365mg，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.25-2.51(m系列，总共5H，包括s，3H，在d 2.30)，3.70-4.67(m系列，7H)，5.30-5.50(m，总共1H)，7.03-7.09(m，4H)，7.24-7.34(m，4H)，7.81-7.91(m，3H)，9.61(br s，1H).MS(ESI)m/z，504(M++1)；
分析计算C28H26FN3O5·0.5H2O：C，65.62；H，5.31；N，8.20.
结果：C，65.97；H，5.61；N，7.73.
实施例3
4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸
(步骤1)3，5-二氟-2-硝基苯酚的合成
将二甲基亚砜(以下简称″DMSO″)(50ml)和10N NaOH(12ml，120mmol)加入1，3，5-三氟-2-硝基苯(10.0g，56.5mmol)。混合物在室温下搅拌15小时。加入水(100ml)和乙醚(200ml)以将反应混合物分层。如此得到的水层用1N HCl酸化，随后用乙醚(2×200ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(10∶1)洗脱物级分得到作为黄色结晶粉末的标题化合物(7.97g，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.53-6.59(m，1H)，6.66-6.70(m，1H)，10.87(d，J＝1.2Hz，1H).
(步骤2)3，5-二氟-2-硝基茴香醚的合成
Figure A0182148400671
在DMF(50ml)中溶解3，5-二氟-2-硝基苯酚。加入碳酸钾(10.4g，75.5mmol)和甲基碘(6.3ml，100.6mmol)并将混合物在室温下搅拌15小时。加入水(300ml)，随后用醚(500ml)萃取。萃取物用饱和盐水(2×200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样得到作为黄色结晶粉末的标题化合物(8.29g，87％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.97(s，3H)，7.21-7.27(m，2H).
(步骤3)3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基丙二酸二叔丁基酯的合成
Figure A0182148400672
在DMF(60ml)中悬浮氢化钠(2.75g，68.7mmol)。在0℃搅拌下，滴加丙二酸二叔丁基酯(14.9g，68.7mmol)。在氢气的剧烈放出停止之后，加入3，5-二氟-2-硝基茴香醚(5.20g，27.5mmol)在DMF(40ml)中的溶液。反应混合物在80℃下搅拌4小时。在冷却反应混合物至室温之后，加入水(200ml)以终止反应，随后用乙醚(300ml)萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的标题化合物(6.56g，62％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s，18H)，3.94(s，3H)，4.41(s，1H)，6.92(m，2H).
(步骤4)3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基乙酸的合成
将乙酸(7ml)和浓氢氯酸(7ml)加入3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基丙二酸二叔丁基酯(4.88g，12.7mmol)。混合物随后在回流下搅拌加热15小时。在冷却之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物加入1N NaOH(200ml)和乙醚(200ml)以分层。如此得到的水层用1NHCl酸化，随后用乙醚(200ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到标题化合物(2.83g，97％)作为浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.68(s，2H)，3.93(s，3H)，6.78(m，2H)，9.31(br s，1H).
(步骤5)3-苄基氧基-5-甲氧基-4-硝基苯基乙酸甲酯
Figure A0182148400682
将氢化钠(918mg，23.0mmol)分批加入苄基醇(30ml)。在氢气的剧烈放出停止之后，将3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基乙酸(2.63g，11.5mmol)在苄基醇(20ml)中的溶液加入反应混合物。在50℃下搅拌15小时之后，将反应混合物冷却。向混合物中加入1N NaOH(100ml)，随后用乙醚(200ml)萃取。在将1N HCl加入水层之后，将混合物用乙醚(2×200ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并随后在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到浅黄色油。将甲醇(50ml)和浓硫酸(0.5ml)加入所得油并将混合物在搅拌下加热回流4小时。反应混合物随后冷却至室温。在加入碳酸氢钠的饱和水溶液用于中和之后，将混合物用氯仿(2×250ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿洗脱物溶液得到作为黄色油的标题化合物(2.77g，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.58(s，2H)，3.69(s，3H)，3.88(s，3H)，5.15(s，2H)，6.55(s，1H)，6.60(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36(m，5H).
(步骤6)4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯的合成
在乙醇(100ml)中溶解3-苄基氧基-5-甲氧基-4-硝基苯基乙酸甲酯(2.77g，8.36mmol)，随后加入5％钯/碳(1g)。在室温搅拌下，将所得混合物进行催化氢化15小时。反应混合物通过Celite在减压下过滤以去除不溶物。在室温搅拌下向滤液中加入2-甲苯基硫代异氰酸酯(2-tolylthioisocyanate)(1.35ml，10.0mmol)。混合物在室温下搅拌15小时。加入氧化汞(黄色)(3.08g，14.2mmol)并将混合物在搅拌下加热回流4小时。在反应混合物冷却至室温之后，将不溶物通过Celite滤出。通过从滤液中滤出溶剂而得到的残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为棕色油的标题化合物(1.30g，48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.33(s，3H)，3.66(s，2H)，3.71(d，J＝0.49Hz，3H)，3.96(s，3H)，6.67(s，1H)，6.93(d，J＝0.49Hz，1H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H).
(步骤7)4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸的合成
Figure A0182148400701
在THF(30ml)中溶解4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(1.30g，3.98mmol)，随后加入0.25N NaOH(32ml，8.00mmol)。混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿-甲醇(4∶1，2×200ml)混合物萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样标题化合物(1.24g，100％)作为棕色无定形物质而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(s，3H)，3.75(m，2H)，3.93(s，3H)，6.70(s，1H)，6.93(s，1H)，7.05(s，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.74(d，J＝7.1Hz，1H).
(步骤8)4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400711
在DMF(10ml)中溶解4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(200mg，0.640mmol)和4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯。EDC·HCl(184mg，0.960mmol)，HOBt(cat.)和DMAP(cat.)在室温搅拌下加入并进行搅拌15小时。将水(200ml)加入反应混合物，随后用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取物用饱和盐水(2×200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1)洗脱物级分得到作为黄色粘稠油的标题化合物(312mg，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04-2.57(m系列，5H)，3.61-4.14(m系列，11H)，4.48-4.65(m，2H)，5.22和5.36(m，每个，总共1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03-7.08(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.51(br s，1H)，7.95-8.03(m，2H).
(步骤9)4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
在THF(5ml)中溶解4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(312mg，0.570mmol)，随后加入0.25N NaOH(4.6ml，1.15mmol)。所得混合物在搅拌下加热回流4小时。在反应混合物冷却至室温之后，向其中倾倒1N HCl(100ml)。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样得到作为浅黄色无定形物质的标题化合物(100mg，33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17-2.51(m系列，总共5H，包括s，3H，在d 2.30)，3.35-4.66(m系列，总共10H，包括s，3H，在d 3.89)，5.32-5.51(m，1H)，6.68和6.99(s，每个，总共1H)，7.03-7.09(m，3H)，7.23-7.27(m，2H)，7.85-7.92(m，3H).MS(FAB)m/z，534(M++1)；
分析计算C29H28FN3O6·0.25H2O：C，64.74；H，5.34；N，7.81.
结果：C，64.68；H，5.49；N，7.67.
实施例4
4-(4，4-二氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2S-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-(4，4-二氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400721
在DMF(6.6ml)中溶解4-(4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(160.2mg，0.591mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(166.7mg，0.591mmol)和HOBt(16.0mg，0.118mmol)。在室温下向所得溶液中加入EDC·HCl(169.8mg，0.886mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物用乙酸乙酯稀释之后，将稀释的混合物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅橙色无定形物质的标题化合物(324.3mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.47-2.70(2H，m)，3.67(1H，d，J＝15.2Hz)，3.72(1H，d，J＝15.2Hz)，3.74-4.02(总共5H，m，包括3H，s在(3.84)，4.19(1H，m)，4.38(1H，m)，4.70(1H，m)，6.80-7.43(9H，m系列)，7.95(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz).
(步骤2)4-(4，4-二氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2S-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
在THF(6.5ml)中溶解4-(4，4-二氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(324.3mg，0.606mmol)。在0℃下向所得溶液加入0.25N NaOH(6.5ml)。在室温搅拌过夜之后，将反应混合物在50℃下进一步搅拌过夜。将反应混合物浓缩，随后用1N HCl中和。将如此得到的晶体过滤收集，水洗并在50℃下干燥，这样标题化合物(271.9mg，88％，对于2个步骤)作为浅棕色固体而得到。
IR(KBr)3440，1685，1641，1604，1577cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.28(3H，s)，2.38-2.86(2H，m)，3.65-4.27(6H，m)，4.54(1H，m)，6.95-7.38(8H，m系列)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82-7.93(3H，m)，9.62(1H，宽s).
MS(ESI)m/z 522(M++1).
分析计算C28H25F2N3O5·0.75H2O：C，62.86；H，4.99；N，7.85；F，7.10.
结果：C，63.09；H，5.04；N，7.66；F，6.83.
实施例5
4-((2S，4S)-1-(2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148400741
在甲醇(50ml)中溶解4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(2.30g，12.7mmol)。在将2-甲基苯基硫代异氰酸酯(2-methylphenylthioisocyanate)(1.99ml，15.2mmol)在室温下加入之后，将混合物在室温下搅拌3小时。将氧化汞(黄色)(2.75g，15.2mmol)加入反应混合物。混合物随后在50℃下搅拌50分钟。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的标题化合物(3.35g，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.71(s，5H)，7.03(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.33(d，J＝1.0Hz，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(br，1H)，8.55(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H).
(步骤2)2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸的合成
在THF(200ml)中溶解2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(3.35g，10.6mmol)。在加入0.25N NaOH(200ml)之后，将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1NHCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样得到标题化合物(2.94g，92％)作为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.62(s，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H).8.08(d，J＝6.8Hz，1H)，9.99(br，1H).
(步骤3)4-((2S，4S)-1-(2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400752
在DMF(5ml)中，将2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(303mg，1.0mmol)，4-((2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(253mg，1.0mmol)，EDC·HCl(288mg，1.5mmol)，HOBt(203mg，1.5mmol)和三乙胺(0.70ml，5.0mmol)在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入冰水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(360mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05-2.30(m，1H)，2.35-2.60(m，1H)，3.75(d，J＝4.6Hz，2H)，3.868和3.870(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.88-4.09(m，3H)，4.54-4.63(m，2H)，5.32(dt，J＝52.8，3.9Hz，1H)，6.87和6.99(每个d，J＝8.8和9.0Hz(各自地)，总共2H，酰胺异构体)，7.04(t，J＝6.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.36-7.53(m，4H)，7.96和7.99(每个d，每个J＝9.0Hz，总共2H，酰胺异构体)，8.54(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H).MS(ESI)m/z 538(M++1)，540(M++3).
(步骤4)4-((2S，4S)-1-(2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
在THF(20ml)中溶解4-((2S，4S)-1-(2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(360mg，0.669mmol)，随后加入0.25N NaOH(20ml)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物随后用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过薄层硅胶色谱纯化并使用(氯仿/甲醇(20/1))分离，这样标题化合物(273mg，78％)作为无色无定形物质而得到。
IR(KBr)3396，2978，2941，1701，1637，1603，1572cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.23-2.37(m，2H)，3.32(br，2H)，3.76-4.72(m，7H)，5.31-5.57(m，1H)，7.02-7.11(m，3H)，7.18(t，J＝6.1Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.37(s，1H)，7.41(dt，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.86和7.89(每个d，J＝8.8和10.9Hz(各自地)，总共2H，酰胺异构体)，8.09(d，J＝7.3Hz，1H)，8.31(s，1H).MS(ESI)m/z 524(M++1)，526(M++3).
实施例6
4-((2S，4S)-1-(7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)1-苄基氧基-2，3-二氟-6-硝基苯的合成
Figure A0182148400771
在THF(200ml)中溶解2，3-二氟-6-硝基苯酚(10.0g，57.1mmol)，随后在室温下加入碳酸钾(15.8g，114.2mmol)和苄基溴(7.47ml，62.8mmol)。反应混合物在60℃下搅拌6小时。将DMF(100ml)加入反应混合物并将混合物在60℃℃下搅拌24小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用乙醚(100ml)稀释，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为黄色固体的标题化合物(4.17g，28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.29(s，2H)，7.00(m，1H)，7.38(m，3H)，7.46(m，2H)，7.66(m，1H).
(步骤2)(3-苄基氧基-2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二叔丁基酯的合成
Figure A0182148400781
在THF(100ml)中溶解1-苄基氧基-2，3-二氟-6-硝基苯(4.17g，15.7mmol)和丙二酸二叔丁基酯(3.52ml，15.7mmol)。在搅拌在0℃下向所得溶液中分批加入氢化钠(60％，在油中，1.26g，31.4mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟并随后在80℃下搅拌9小时。加入丙二酸二叔丁基酯(7.04ml，31.4mmol)和氢化钠(60％；2.52g，52.8mmol)并将混合物在80℃下搅拌2天。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入冰水(100ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：200g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(8/1)洗脱物级分得到作为橙色固体的标题化合物(6.87g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.49(s，9H)，4.83(s，1H)，5.28(s，2H)，7.33-7.41(m，4H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H).
(步骤3)2-氟-3-羟基-4-硝基苯基乙酸的合成
将(3-苄基氧基-2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二叔丁基酯(6.87g，14.9mmol)，乙酸(200ml)和浓氢氯酸(35ml)在120℃下搅拌6小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩，这样标题化合物作为棕色油(该化合物用于随后的反应无需进一步纯化)而得到。
(步骤4)2-氟-3-羟基-4-硝基苯基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148400791
在甲醇(300ml)中，将上述1-苄基氧基-2-氟-6-硝基苯基乙酸(14.9mmol)和浓硫酸(2ml)在70℃下搅拌4小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：200g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为棕色固体的标题化合物(5.22g，100％(2个步骤))。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74(s，3H)，3.76(d，J＝1.2Hz，2H)，6.90(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，10.51(s，1H).
(步骤5)4-氨基-3-羟基-2-氟苯基乙酸甲酯的合成
2-氟-3-羟基-4-硝基苯基乙酸甲酯(5.22g，14.9mmol)，还原铁粉(2.66g，47.7mmol)，三水合乙酸钠(2.03g，14.9mmol)和乙酸(5.54ml)在甲醇∶水(1∶4，300ml)中在110℃下加热回流4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在减压下通过Celite过滤以去除不溶物。滤液随后浓缩，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为棕色油的标题化合物(1.29g，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.54(s，2H)，3.68(s，3H)，4.99(s，2H)，6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，6.53(d，J＝7.1Hz，1H).
(步骤6)7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148400801
将4-氨基-3-羟基-2-氟苯基乙酸甲酯(1.29g，6.48mmol)溶解在甲醇(29ml)中。在室温下，加入邻甲苯基硫代异氰酸酯(1.05ml，7.78mmol)并将混合物搅拌5小时。将氧化汞(黄色)(1.68g，7.77mmol)加入反应混合物，随后在80℃下进一步搅拌3小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分得到作为浅棕色固体的标题化合物(1.31g，64％(2个步骤))。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(s，3H)，3.72(s，3H)，3.74(s，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(br，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H).
(步骤7)7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸的合成
Figure A0182148400802
将7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(1.31g，4.17mmol)溶解在THF(30ml)中，随后加入0.25N NaOH(30ml)。所得混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样标题化合物(1.08g，86％)作为浅棕色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，3.68(s，2H)，7.09-7.18(m，3H)，7.25(d，J＝6.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，12.46(br，1H).MS(ESI)m/z 301(M++1).
(步骤8)4-((2S，4S)-1-(7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中，将7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(300mg，1.0mmol)，4-((2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(253mg，1.0mmol)，EDC·HCl(288mg，1.5mmol)，HOBt(203mg，1.5mmol)和三乙胺(0.70ml，5.0mmol)在室温下搅拌14小时。在将反应混合物倒入冰水(20ml)之后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(490mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.30(m，1H)，2.35(s，3H)，2.58(dd，J＝19.8，15.2Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.86(s，3H)，3.87-4.22(m，3H)，4.54-4.63(m，2H)，5.30-5.43(m，1H)，6.90和6.98(每个d，每个J＝9.1Hz，总共2H，酰胺异构体)，7.04-7.13(m，3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H).MS(ESI)m/z 536(M++1).
(步骤9)4-((2S，4S)-1-(7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
将4-((2S，4S)-1-(7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(490mg，0.915mmol)溶解在THF(40ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH(40ml)，随后在室温下搅拌14小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由氯仿/甲醇(20/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(394mg，83％)。
IR(KBr)3249，3051，2978，1685，1641，1579，1510cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20-2.26(m，2H)，2.31(s，3H)，3.74-4.80(m，7H)，5.35-5.55(m，1H)，7.03-7.14(m，5H)，7.25(t，J＝6.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86和7.90(每个d，J＝8.8和9.0Hz(各自地)，总共2H，酰胺异构体)，9.89(br，1H)，12.62(br，1H).MS(ESI)m/z 522(M++1).
实施例7
4-((4S)-二甲基氨基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸
(步骤1)4-((4S)-二甲基氨基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400831
在二氯甲烷(15ml)中，将EDC·HCl(144mg，0.5mmol)在搅拌下在0℃下加入4-((4S)-二甲基氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(140mg，0.5mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)6-苯并噁唑基乙酸(141mg，0.5mmol)，HOBt(68mg，0.5mmol)和三乙胺(208μl，1.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，溶剂在减压下馏出。将水(30ml)加入残余物并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。如此得到的残余物通过薄层硅胶色谱纯化，这样由甲醇-二氯甲烷(5∶95，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(230mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24-2.61(m，11H)，3.17-3.22(m，1H)，3.71-3.87(m，5H)，4.11-4.21(m，1H)，4.42-4.52(m，1H)，6.86-7.37(m，9H)，7.94(d，J＝7.6Hz，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H).
(步骤2)4-((4S)-二甲基氨基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
在THF(6.0ml)和甲醇(3.0ml)中溶解4-((4S)-二甲基氨基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(230mg，0.42mmol)，随后加入1N NaOH(1.5ml，1.5mmol)。所得混合物在70℃下搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩并将残余物用1NHCl酸化。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(130mg，59％)作为白色结晶物质而得到。
IR(KBr)2950，1639，1573，1438，1245，1166；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80-2.50(m，11H)，3.50-4.30(m，8H)，6.98-7.35(m，8H)，7.80-7.87(m，3H).MS(FAB)m/z 529(M+H)+；
分析计算C30H32N4O5·1.3H2O：C，65.27；H，6.32；N，10.15.
结果：C，65.48；H，6.21；N，9.88.
实施例8
4-((2S，4S)-4-羟基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-((2S，4S)-4-乙酰氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400851
在DMF(10ml)中，将2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(318mg，1.13mmol)，4-((2S，4S)-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸(330mg，1.13mmol)，EDC·HCl(325mg，1.70mmol)，HOBt(230mg，1.70mmol)和三乙胺(1.18ml，8.50mmol)在室温下搅拌21小时。将反应混合物倒入冰水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：40g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(20/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(610mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(s，3H)，2.30(d，J＝2.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，3.56和3.59(每个s，总共1H，酰胺异构体)，3.70(s，2H)，3.86(s，3H)，3.88(m，1H)，3.99-4.13(m，1H)，4.46-4.60(m，2H)，5.29-5.40(m，1H)，6.68和6.97(每个dd，每个J＝8.8和2.2Hz(各自地)，总共2H，酰胺异构体)，7.08(t，J＝7.1Hz，2H)，7.22和7.24(每个s，总共2H，酰胺异构体)，7.27和7.30(每个s，总共2H，酰胺异构体)，7.36(dd，JJ＝7.8，2.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，2.4Hz，2H)，8.01和8.04(每个s，总共1H，酰胺异构体).
(步骤2)4-((2S，4S)-4-羟基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
Figure A0182148400861
向4-((2S，4S)-4-乙酰氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(610mg，1.09mmol)在THF(40ml)中的溶液加入0.25N NaOH(40ml)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物用1N HCl，随后用氯仿-甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩以去除溶剂。这样标题化合物(500mg，92％)作为浅粉红色无定形物质而得到。
IR(ATR)3211，2941，2877，1682，1639，1604，1576，1439cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.91-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，3.21(d，J＝13.2Hz，1H)，3.42(d，J＝11.3Hz，1H)，3.71和3.73(每个d，J＝4.7和6.1Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，4.18-4.59(m，4H)，5.16和5.18(每个d，每个J＝2.9Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.01和7.08(每个d，J＝9.1和8.3Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.05(d，J＝9.1Hz，2H)，7.20-7.32(m，4H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86和7.89(每个d，J＝8.8和9.1Hz，总共2H，酰胺异构体)，9.61(br，1H)，12.56(br，1H).MS(ESI)m/z 502(M++1).
实施例9
4-((3R，4S)-异亚丙基二氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)1-苄基氧基羰基-(3R，4S)-异亚丙基二氧基-(2S)-吡咯烷基羧酸的合成
向1-苄基氧基羰基-(3R，4S)-异亚丙基二氧基-2-吡咯烷基羧酸甲酯在THF(250ml)中的溶液加入0.25N NaOH(255ml)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl酸化，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样标题化合物(9.87g，96％)作为无色油而得到。1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(s，3H)，1.46(d，J＝2.7Hz，3H)，3.61(m，1H)，3.82和3.92(每个d，每个J＝12.7Hz，总共1H，酰胺异构体)，4.58和4.64(每个s，总共1H，酰胺异构体)，4.77(t，J＝5.1Hz，1H)，4.83和4.89(每个d，每个J＝5.9Hz，总共1H，酰胺异构体)，5.15和5.19(d和s，J＝2.4Hz，总共2H，酰胺异构体)，7.31-7.37(m，5H).
(步骤2)1-苄基氧基羰基-(3R，4S)-异亚丙基二氧基-(2R)-吡咯烷基甲醇的合成
Figure A0182148400872
在0℃下向1-苄基氧基羰基-(3R，4S)-异亚丙基二氧基-(2S)-吡咯烷基羧酸(9.87g，30.7mmol)在THF(200ml)中的溶液加入硼烷二甲基硫(borane dimethyl sulfide)溶液(6.14ml，61.4mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物进一步加热回流2小时。反应混合物随后冷却至室温并在减压下浓缩。水(10ml)随后加入残余物。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：200g)上纯化，这样由氯仿/甲醇(20/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(10.1g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(s，3H)，1.45(s，3H)，3.56-4.74(m，7H)，5.14(s，2H)，7.34(m，5H).
(步骤3)4-(1-苄基氧基羰基-(3R，4S)-异亚丙基二氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
将DIAD(138ml，0.70mmol)在0℃搅拌下在氮气流中滴加至1-苄基氧基羰基-(3R，4S)-异亚丙基二氧基-(2R)-吡咯烷基甲醇(312mg，0.64mmol)，4-羟基苯甲酸甲酯(67ml，0.70mmol)和三苯基膦(184mg，0.70mmol)在THF(7ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。通过在减压下浓缩反应混合物而得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：10g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(321mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(s，6H)，1.03(s，3H)，2.23(m，1H)，2.63(m，1H)，3.61(d，J＝12.5Hz，1H)，3.80-4.27(m，4H)，4.84(br，1H)，5.01和5.08(ABq，每个J＝12.2Hz，总共1H，酰胺异构体)，6.75-6.87(m，3H)，7.19-7.63(m，15H).(步骤4)4-((3R，4S)-异亚丙基二氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400891
在乙醇(170ml)中悬浮4-(1-苄基氧基羰基-(3R，4S)-异亚丙基二氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.37g，5.76mmol)和10％钯/碳(240mg)，随后在室温搅拌下和常压下催化氢化1天。将催化剂滤出并将滤液在减压下浓缩。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(20/1)洗脱物级分得到作为棕色油的标题化合物(930mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(s，3H)，1.50(s，3H)，3.02(dd，J＝13.7，4.1Hz，1H)，3.13(d，J＝13.7Hz，1H)，3.58(t，J＝6.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.90(dd，J＝9.3，6.6Hz，1H)，4.02(dd，J＝9.5，3.9Hz，1H)，4.74(d，J＝5.6Hz，1H)，4.79(m，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(d，J＝9.0Hz，2H).
(步骤5)4-((3R，4S)-异亚丙基二氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(184mg，0.651mmol)，4-((3R，4S)-异亚丙基二氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(200mg，0.651mmol)，EDC·HCl(187mg，0.977mmol)，1-羟基苯并三唑(132mg，0.977mmol)和三乙胺(0.45ml，3.26mmol)的混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物倒入冰水(30ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物分离并通过薄层硅胶色谱用(氯仿/丙酮(5/1))纯化，这样标题化合物(389mg，100％)作为无色无定形物质而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(s，3H)，1.40(s，3H)，2.35(s，3H)，3.67-3.78(m，4H)，3.79(s，3H)，4.13(dd，J＝9.8，1.9Hz，1H)，4.43(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.80(d，J＝6.1Hz，1H)，4.89(t，J＝5.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H)，7.13(s，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.93(dd，J＝7.1，1.7Hz，2H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H).MS(ESI)m/z 572(M++1).
(步骤6)4-((3R，4S)-3，4-异亚丙基二氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
向4-((3R，4S)-异亚丙基二氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(188mg，0.329mmol)在THF(15ml)中的溶液加入0.25 NaOH(15ml)。所得混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物随后在减压下浓缩。将如此得到的残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(149mg，81％)作为无色固体而得到。
IR(ATR)2989，2939，1685，1639，1604，1576，1510cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18，1.23，1.25和1.30(每个s，总共6H，酰胺异构体)，2.39(s，3H)，3.65和3.69(每个d，J＝6.1和5.4Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，3.74和3.78(每个s，总共1H，酰胺异构体)，3.82和3.85(每个s，总共1H，酰胺异构体)，3.92和3.95(每个d，J＝7.8和6.1Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，4.11-4.20(m，2H)，4.43和4.54(m和t，J＝4.4Hz，总共1H，酰胺异构体)，4.74(dd，J＝6.1，2.4Hz，1H)，4.84和4.92(每个t，J＝4.4和3.9Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.00(s，1H)，7.02(s，1H)，7.02(s，1H)，7.04(s，1H)，7.08(d，J＝7.1Hz，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.31和7.33(每个s，总共1H，酰胺异构体)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86和7.89(每个dd，每个J＝9.1，2.2Hz，总共2H，酰胺异构体)，9.61(br，1H)；MS(ESI)m/z 558(M++1)；分析计算C31H31N3O7·0.7H2O：C，65.30；H，5.73；N，7.37.结果：C，65.46；H，5.67；N，7.04.
实施例10
4-((3R，4S)-二羟基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-((3R，4S)-二羟基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400911
将4-((3R，4S)-异亚丙基二氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(201mg，0.352mmol)和引入了HCl气体的甲醇(20ml)的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将水(30ml)加入残余物并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样标题化合物(144mg，77％)作为无定形物质而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
(步骤2)4-(((3R，4S)-二羟基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
向4-((3R，4S)-二羟基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(144mg，0.271mmol)在THF(4ml)中的溶液加入0.25N NaOH(4ml)。所得混合物在室温下搅拌21小时。反应混合物在减压下浓缩。在将1N HCl加入残余物将其酸化之后，将该混合物用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在薄层硅胶柱上用(氯仿/甲醇(10/1))纯化，这样标题化合物(24mg，17％)作为无色无定形物质而得到。
IR(ATR)3205，3060，2937，1687，1639，1604，1576，1512，1487，1439cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，3.39(m，1H)，3.65-3.80(m，3H)，4.00(d，J＝2.9Hz，1H)，4.04(s，1H)，4.15-4.23(m，2H)，4.30(d，J＝3.9Hz，1H)，5.08(br，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，3H)，7.07(t，J＝7.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，3H)，7.30(s，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，9.60(br，1H).MS(ESI)m/z 518(M++1).
实施例11
4-((2S，4S)-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基羧酸甲酯的合成
将DIAD(3.72ml，18.9mmol)在室温搅拌下在氮气流中加入(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羧酸甲酯(4.22g，17.2mmol)，2-萘酚(2.73g，18.9mmol)和三苯基膦(4.96g，18.9mmol)在THF(80ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。已通过在减压下浓缩反应混合物而得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：600g)上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分得到作为无定形物质的标题化合物(5.37g)(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
(步骤2)(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基羧酸的合成
Figure A0182148400932
向(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基羧酸甲酯(5.37g)在THF(116ml)中的溶液加入0.25N NaOH(116ml，29.0mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物从己烷-氯仿中重结晶，这样标题化合物(4.44g，85％(2个步骤))作为白色结晶粉末而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37和1.41(每个s，总共9H，酰胺异构体)，2.26(d，J＝13.9Hz，1H)，2.65(m，1H)，3.47(d，J＝11.5Hz，1H)，3.81(m，1H)，4.30(m，1H)，5.14(m，1H)，7.02-7.86(m，7H).
(步骤3)(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲醇
将硼烷-二甲基硫(0.63ml，6.3mmol)在搅拌在0℃下加入(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基羧酸(1.12g，3.13mmol)在THF(30ml)中的溶液。反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。在反应混合物冷却至0℃之后，向其中加入水(20ml)。混合物随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由氯仿/甲醇(50/1)洗脱物级分得到作为浅黄色油的标题化合物(1.10g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s，9H)，2.45(m，1H)，3.58-4.80(m，4H)，5.01(br，1H)，7.04-7.99(m，7H).
(步骤4)4-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400951
将DIAD(0.37ml，1.86mmol)在室温搅拌下在氮气流中加入(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲醇(640mg，1.86mmol)，4-羟基苯甲酸甲酯(283mg，1.86mmol)和三苯基膦(488mg，1.86mmol)在THF(18ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。通过在减压下浓缩反应混合物而得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(830mg，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.49和1.51(每个s，总共9H，酰胺异构体)，2.34(m，1H)，2.53(d，J＝14.2Hz，1H)，3.72-3.85(m，1H)，3.86和3.87(每个s，总共3H，酰胺异构体)，4.17(m，1H)，4.26-4.52(m，2H)，5.06(br，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(br，2H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.42(t，J＝7.3Hz，1H)，7.64-8.02(m，5H).
(步骤5)4-((2S，4S)-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400952
将三氟乙酸(6ml)加入4-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(870mg，1.74mmol)在二氯甲烷(24ml)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下向通过在减压下浓缩反应混合物而得到的残余物中加入1N NaOH以使残余物为碱性，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为黑色油的标题化合物(750mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.99(dd，J＝14.2，5.6Hz，1H)，2.48(m，1H)，3.22(dd，J＝12.2，4.6Hz，1H)，3.43(d，J＝12.5Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.86和3.87(每个s，总共3H，酰胺异构体)，4.11(m，2H)，5.04(m，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(dt，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.44(dt，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H).
(步骤6)4-((2S，4S)-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148400961
在DMF(10ml)中，将2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(141mg，0.50mmol)，4-((2S，4S)-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(189mg，0.50mmol)，EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt(101mg，0.75mmol)和三乙胺的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将残余物分离并通过色谱在薄层硅胶柱上用(氯仿/丙酮(5/1))纯化，这样标题化合物(312mg，97％)作为无色无定形物质而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35和2.36(每个s，总共3H，酰胺异构体)，2.38和2.57(m和d，J＝14.5Hz，总共1H，酰胺异构体)，3.74(s，2H)，3.86(s，3H)，3.88和3.94(m和dd，J＝12.7，5.2Hz，总共1H，酰胺异构体)，4.17-4.31(m，2H)，4.56(dd，J＝9.3，3.7Hz，1H)，4.65(m，1H)，5.12(br，1H)，6.83和6.86(br和d，J＝8.8Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04-7.13(m，4H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝6.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(t，J＝10.3Hz，2H)，7.94和7.98(每个d，每个J＝8.6Hz，总共2H，酰胺异构体)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 642(M++1).
(步骤7)4-((2S，4S)-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
向4-((2S，4S)-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-(2-萘基氧基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(312mg，0.486mmol)在THF(20ml)中的溶液加入0.25N NaOH(20ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物随后在减压下浓缩。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(253mg，83％)作为浅粉红色固体而得到。
IR(ATR)3060，2941，2879，1682，1639，1603，1576，1510，1439cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，2.31-2.44(m，1H)，3.78(s，2H)，3.86和3.89(每个s，总共1H，酰胺异构体)，3.99-4.78(m，5H)，5.25和5.32(每个m，总共1H，酰胺异构体)，7.02-7.10(m，4H)，7.16(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.25(s，1H)，7.27(m，1H)，7.33-7.38(m，3H)，7.46(t，J＝7.1Hz，1H)，7.77-7.89(m，7H)，9.62(br，1H).
MS(ESI)m/z 470(M++1)；
分析计算C38H33N3O6·1.0H2O：C，70.68；H，5.46；N，6.51.
结果：C，70.51；H，5.41；N，6.27.
实施例12
4-((2S，4S)-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸
(步骤1)(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯氧基-2-吡咯烷基羧酸甲酯的合成
Figure A0182148400981
将DIAD(4.13ml，21.0mmol)在室温搅拌下在氮气流中加入(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羧酸甲酯(4.69g，19.1mmol)，苯酚(1.98g，21.0mmol)和三苯基膦(5.51g，21.0mmol)在THF(80毫升)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。通过在减压下浓缩反应混合物而得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：700g)上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(5.31mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43和1.48(每个br，总共9H，酰胺异构体)，2.48(m，1H)，3.75(br，3H)，4.42-4.96(m，2H)，6.88-7.35(m，5H).
(步骤2)(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯氧基-2-吡咯烷基羧酸的合成
Figure A0182148400991
向(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯氧基-2-吡咯烷基羧酸甲酯(5.31g，16.5mmol)在THF(132ml)中的溶液加入0.25N NaOH(132ml，33.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将通过在减压下浓缩反应混合物而得到的残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的粗晶体从己烷-氯仿中重结晶，这样标题化合物(2.96g，58％)作为白色结晶粉末而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(s，9H)，2.16(d，J＝13.2Hz，1H)，2.56(m，1H)，3.46(m，1H)，3.71(dt，J＝12.0，5.4Hz，1H)，4.26(dt，J＝9.5，7.1Hz，1H)，4.99(m，1H)，6.85(m，2H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H).
(步骤3)(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲醇的合成
将硼烷-二甲基硫(1.55ml，15.5mmol)在0℃搅拌下加入(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯氧基-2-吡咯烷基羧酸(2.39g，7.76mmol)在THF(505ml)中的溶液。反应混合物在相同的温度下搅拌10分钟并随后在50℃下搅拌2小时。在反应混合物冷却至0℃之后，向其中加入水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：60g)上纯化，这样由氯仿/甲醇(50/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(2.83g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.95(br，1H)，2.36(m，1H)，3.56-3.74(m，3H)，3.89-4.52(m，3H)，4.85(br，1H)，6.84(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29(t，2H，J＝7.8Hz).
(步骤4)4-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148401001
将DIAD(0.64ml，3.25mmol)在室温在氮气流中在搅拌(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲醇(1.16g，3.25mmol)，4-羟基苯甲酸甲酯(494mg，3.25mmol)和三苯基膦(852mg，3.25mmol)在THF(30ml)中的混合物的同时滴加。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌20分钟并在80℃下搅拌8小时。在冷却之后，反应混合物在减压下浓缩。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：200g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(20/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(2.07g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(s，9H)，2.30(m，1H)，2.47和2.49(每个br，总共1H，酰胺异构体)，3.69-3.80(m，3H)，3.88(s，3H)，4.08-4.49(m，2H)，4.94(t，J＝4.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(m，3H)，7.27(m，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H).
(步骤5)4-((2S，4S)-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148401011
将三氟乙酸(20ml)加入4-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.02g，3.25mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物随后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷(50ml)稀释，随后用1N NaOH洗涤。将有机层分馏，随后用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：70g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)-氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为棕色油的标题化合物(970mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(dd，J＝12.9，4.3Hz，1H)，2.39(qq，J＝6.8，6.8Hz，1H)，2.83(br，1H)，3.19(dd，J＝12.0，5.1Hz，1H)，3.33(d，J＝12.0Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.87(s，3H)，4.07(m，2H)，4.88(m，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝7.1Hz，2H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，2H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H).
(步骤6)4-((2S，4S)-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148401012
在DMF(10ml)中，将2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(351mg，1.07mmol)，4-((2S，4S)-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(303mg，1.07mmol)，EDC·HCl(308mg，1.61mmol)，HOBt(218mg，1.61mmol)和三乙胺(0.74ml，5.35mmol)的混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物倒入冰水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：40g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为黄色油的标题化合物(640mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17-2.52(m，5H)，3.68-3.80(m，3H)，3.86(s，3H)，3.88(m，1H)，4.12-4.29(m，1H)，4.53(dd，J＝13.0，3.9Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.97(m，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，2H)，6.86(d，J＝9.1Hz，1H)，6.95-6.99(m，2H)，7.07(t，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.33(m，5H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，8.01(s，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z 592(M++1).
(步骤7)4-((2S，4S)-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
向4-((2S，4S)-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-4-苯氧基-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(640mg，1.07mmol)在THF(30ml)中的溶液加入0.25N NaOH(30ml)。所得混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物随后在减压下浓缩。在将1N HCl加入残余物之后，将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(366mg，60％)作为浅粉红色固体而得到。
IR(ATR)3060，2985，2941，1687，1639，1603，1576，1489，1439cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17-2.25(m，2H)，2.30(s，3H)，3.39-4.27(m，7H)，5.09-5.20(m，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，2H)，7.01-7.10(m，5H)，7.25-7.33(m，7H)，7.80-7.89(m，3H)，9.64(br，1H).
MS(ESI)m/z 470(M++1)；
分析计算C34H31N3O6·1.0H2O：C，68.56；H，5.58；N，7.05.结果C，68.77；H，5.61；N，7.00.
实施例13
4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-5-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸
(步骤1)4-羟基-3-硝基苯基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148401031
在甲醇/甲苯(1∶10，55ml)中溶解4-羟基-3-硝基苯基乙酸(2.0g，10.1mmol)。将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，5.0ml)滴加至所得溶液。在室温搅拌50分钟之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯萃取物随后用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样标题化合物(2.15g，100％)作为黄色固体而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.63(s，2H)，3.72(s，3H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，10.53(s，1H).
(步骤2)3-氨基-4-羟基苯基乙酸甲酯的合成
将4-羟基-3-硝基苯基乙酸甲酯(2.15g，10.1mmol)和5％钯/碳(2.15g)悬浮在甲醇(100ml)中。所得悬浮液在室温搅拌下和常压下进行催化氢化20小时。催化剂随后从反应混合物中滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样标题化合物(1.72g，93％)作为棕色固体而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
(步骤3)2-(2-甲基苯基氨基)-5-苯并噁唑基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148401042
将3-氨基-4-羟基苯基乙酸甲酯(1.72g，9.49mmol)溶解在甲醇(100ml)中。在室温搅拌下，加入邻甲苯基硫代异氰酸酯(1.91ml，14.3mmol)，随后在室温下搅拌24小时。将氧化汞(黄色)(3.49g，16.1mmol)加入反应混合物。反应混合物随后在室温下搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为黄色油的标题化合物(2.33g，83％(2个步骤))。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(s，3H)，3.686(s，2H)，3.692(s，3H)，6.93(br，1H)，7.02(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.07(t，J＝7.3Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝3.2Hz，1H)，7.30(dt，J＝8.6，0.5Hz，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H).(步骤4)2-(2-甲基苯基氨基)-5-苯并噁唑基乙酸的合成
将2-(2-甲基苯基氨基)-5-苯并噁唑基乙酸甲酯(2.32g，7.86mmol)溶解在THF(40ml)中。在室温搅拌下加入0.25N NaOH(40ml)之后，将该混合物搅拌15小时。将已通过在减压下蒸馏反应混合物以去除溶剂而得到的残余物用1N HCl酸化。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，水洗，在减压下干燥，这样标题化合物(894mg)作为浅黑色结晶粉末而得到。水层用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样标题化合物(1.03g)作为无色固体(总产率：88％)而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(s，3H)，3.50(s，2H)，6.96(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，9.46(br，1H)，12.28(br，1H).
(步骤5)4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-5-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中，将2-(2-甲基苯基氨基)-5-苯并噁唑基乙酸(282mg，1.0mmol)，4-((2S，4S)-4-氟-1-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(253mg，1.0mmol)，EDC·HCl(288mg，1.5mmol)，HOBT(203mg，1.5mmol)和三乙胺(0.70ml，5.0mmol)在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为浅棕色无定形物质的标题化合物(405mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03-2.26(m，1H)，2.49(s，3H)，2.53(dd，J＝19.5，15.1Hz，1H)，3.63-3.82(m，3H)，3.87(s，3H)，3.92(d，J＝9.5Hz，1H)，4.02-4.15(m，1H)，4.50-4.64(m，2H)，5.29(d，J＝52.7Hz，1H)，6.86和7.03(每个d，J＝8.8和8.3Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.34(m，5H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01(t，J＝8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z 518(M++1).
(步骤6)4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-5-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
将4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-5-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(405mg，0.783mmol)溶解在THF(20ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH(20ml)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(200mg，81％)作为无色结晶粉末而得到。IR(KBr)3423，3251，2973，2941，1685，1643，1579cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.18-2.24(m，2H)，2.30(s，3H)，3.58-4.72(m，7H)，5.38和5.44(每个m，总共1H，酰胺异构体)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02-7.13(m，4H)，7.19-7.28(m，3H)，7.37(m，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，9.72(br，1H).
MS(ESI)m/z 470(M++1)；
分析计算C28H26FN3O5·1.1H2O：C，64.26；H，5.43；F，3.63；N，8.03.
结果：C，64.07；H，5.34；F，3.66；N，8.01.
实施例14
4-((2S，4S)-1-(4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148401071
在二甲苯(10mL)中，将2-氯苯并噁唑(1.00g，6.51mmol)和4-氨基苯基乙酸乙酯(1.67g，6.51mmol)加热回流10小时。在冷却之后，将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酸乙酯(2.08g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，3.61(2H，s)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，7.13(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.24(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(1H，宽s).
MS(ESI)m/z 297(M++1).
(步骤2)4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酸的合成
Figure A0182148401081
在THF(70mL)中溶解4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酸乙酯(2.08g，7.02mmol)，随后在室温下加入0.25N NaOH(42.0mL，10.5mmol)。在搅拌24小时之后，将反应混合物在0℃下倒入1N HCl(50ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，这样4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酸(1.85g，98％)作为固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.53(2H，s)，7.12(t，1H，J＝7.8Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，10.56(1H，s)，12.27(1H，宽s).MS(ESI)m/z 269(M++1).
(步骤3)4-((2S，4S)-1-(4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在DMF(8.8mL)中溶解4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酸(235mg，0.88mmol)，4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(222mg，0.88mmol)，HOBt(24.0mg，0.18mmol)和三乙胺(0.18mL，1.31mmol)。EDC·HCl(252mg，1.31mmol)随后加入所得溶液。在所得混合物搅拌3小时之后，向其中加入水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，由己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的4-((2S，4S)-1-(4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(440mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(1H，m)，2.56(1H，m)，3.63(d，J＝15.1Hz，1H)，3.80(d，J＝15.1Hz，1H)，3.87(3H，s)，3.76-4.07(3H，m)，4.55(1H，m)，4.64(1H，m)，5.31(1H，m)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H).
MS(ESI)m/z 504(M++1).
(步骤4)4-((2S，4S)-1-(4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
Figure A0182148401091
在THF(10mL)中溶解4-((2S，4S)-1-(4-(2-苯并噁唑基氨基)苯基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(440mg，0.87mmol)。在室温下，将0.25N NaOH(5.24ml，1.31mmol)加入所得溶液。在室温搅拌24小时之后，将反应混合物在0℃下倒入1N HCl(30ml)并将如此得到的晶体过滤收集。将晶体溶解在氯仿中。所得溶液用饱和盐水洗涤并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的粗晶体从氯仿-己烷中重结晶，这样标题化合物(388mg，91％)作为无色无定形物质而得到。
IR(KBr)3417，3278，3058，2958，1681，1644，1604，1573，1513，1459，1432cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.24-2.31(2H，m)，3.63(d，J＝15.6Hz，1H)，3.68(d，J＝15.6Hz，1H)，3.77-3.92(3H，m)，4.38-4.43(2H，m)，5.44(1H，m)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，10.57(1H，宽s)，12.63(1H，s；宽s).
MS(ESI)m/z 504(M++1)；
分析计算C27H24FN3O5·H2O：C，63.90；H，5.16；N，8.28.
结果：C，63.96；H，5.48；N，7.86.
实施例15
4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸
(步骤1)3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯的合成
将EDC·HCl(1.78g，9.28mmol)加入吲哚-3-羧酸(1.00g，6.21mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸乙酯(1.33g，6.22mmol)和三乙胺(1.80mL，12.9mmol)的溶液。混合物在70℃下搅拌24小时。在冷却至室温之后，反应混合物中加入水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯(1.25g，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.59(s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.91(d，J＝2.9Hz，1H)，8.16(m，1H)，8.32(宽s，1H)，8.58(d，J＝8.5Hz，1H)，8.82(宽s，1H).
(步骤2)3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸的合成
在搅拌下向3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯(1.25g，3.50mmol)在THF(35mL)中的溶液加入0.25N NaOH(21mL，5.23mmol)。反应混合物随后在室温下搅拌24小时。反应混合物在0℃搅拌下倒入1N HCl(30ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，这样3-氯-4-(N-(3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸(1.05g，91％)作为无色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.61(s，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.47(d，J＝7.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(d，J＝7.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.32(s，1H)，11.75(宽，1H).
(步骤3)4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148401112
将EDC·HCl(0.92g，4.79mmol)加入3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸(1.05g，3.19mmol)，4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.81g，3.19mmol)，HOBt(86.3mg，0.64mmol)和三乙胺(0.68mL，4.79mmol)在DMF(30mL)中的溶液。混合物随后在60℃下搅拌10小时。在冷却至室温之后，反应混合物倒入水(30ml)中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样4-(1-(3-氯-4(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.73g，40％)作为棕色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22-2.36(m，2H)，3.70(d，J＝16.1Hz，1H)，3.76(d，J＝16.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.82-3.97(m，3H)，4.39-4.44(m，2H)，5.47(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.33(s，1H)，11.76(宽s，1H).
(步骤4)4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
向4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(725mg，1.32mmol)在THF-甲醇(60mL，5∶1，v/v)中的溶液加入0.25N NaOH(15.0ml，3.75mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在0℃下倒入1N HCl(20ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样4-(1-(3-氯-4-(N-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸(399mg，55％)作为无色固体而得到。
IR(KBr)3220，2975，1637，1604，1513，14245，1403cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27-2.33(m，2H)，3.60(d，J＝15.9Hz，1H)，3.76(d，J＝15.9Hz，1H)，3.81-4.05(m，3H)，4.40-4.49(m，2H)，5.47(m，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.21(m，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.35(s，1H)，11.81(宽s，1H).
FAB-MS m/z 550(M++1)；
分析计算C29H25ClFN3O5·3.25H2O：C，57.24；H，5.22；N，6.91.
结果：C，57.29；H，5.55；N，6.50.
实施例16
4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)氧基乙酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯酚的合成
Figure A0182148401131
在10N NaOH(13.1ml，131mmol)和DMSO(25ml)中，将3，5-二氟-2-硝基茴香醚(8.29g，43.8mmol)在503下搅拌5小时。在冷却之后，将反应混合物倒入1N HCl(200ml)，随后用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取物用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的标题化合物(4.14g，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(s，3H)，6.28(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，10.92(s，1H).
(步骤2)苄基5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基醚的合成
在DMF(20ml)中，将5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯酚(4.14g，22.1mmol)，苄基溴(3.2ml，26.5mmol)和碳酸钾(4.58g，33.2mmol)在70℃下搅拌5小时。在冷却之后，将反应混合物倒入水(200ml)中，随后用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的标题化合物(6.13g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(s，3H)，5.13(s，2H)，6.35(dd，J＝10.3，2.2Hz，1H)，6.38(dd，J＝10.3，2.2Hz，1H)，7.33-7.38(m，5H).
(步骤3)3-苄基氧基-5-甲氧基-4-硝基苯酚的合成
在10N NaOH(5.8ml，58.0mmol)和DMSO(20ml)中，将苄基5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基醚(5.35g，19.3mmol)搅拌15小时。反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用乙醚(300ml)萃取。萃取物用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为棕色油的标题化合物(1.43g，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(s，3H)，5.08(s，2H)，6.10(dd，J＝10.8，2.2Hz，2H)，6.37(s，1H)，7.34(m，5H).
(步骤4)3-苄基氧基-5-甲氧基-4-硝基苯氧基乙酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将3-苄基氧基-5-甲氧基-4-硝基苯酚(1.43g，5.20mmol)，碳酸钾(1.08g，7.79mmol)和溴乙酸甲基酯(591μl，6.24mmol)在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入水(200ml)中，随后用乙醚(200ml)萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(20∶1)洗脱物级分得到作为黄色结晶固体的标题化合物(1.53g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.79(s，3H)，3.84(s，3H)，4.59(s，2H)，5.12(s，2H)，6.15(s，2H)，7.35(m，5H).
(步骤5)3-苄基氧基-5-甲氧基-4-硝基苯氧基乙酸的合成
在乙醇(50ml)中溶解3-苄基氧基-5-甲氧基-4-硝基苯氧基乙酸甲酯(1.53g，4.41mmol)，随后加入5％钯/碳(1g)。在室温和常压下，将所得混合物进行催化氢化15小时。反应混合物通过Celite在减压下过滤以去除不溶物。滤液在室温下搅拌。向滤液中加入异硫氰酸2-甲苯基酯(711μl，5.29mmol)。在室温搅拌15小时之后，加入氧化汞(黄色)(1.62g，7.50mmol)并将混合物加热回流4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在减压下通过Celite过滤以去除不溶物。滤液随后在减压下蒸馏以去除溶剂。所得油状残余物溶解在THF(35ml)中。向该溶液加入0.25N NaOH(35ml，8.75mmol)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿-甲醇(4∶1，2×200ml)混合物萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将氯仿-己烷加入残余物将其结晶，这样标题化合物(487mg，34％)作为浅黄色无定形物质而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.29(s，3H)，3.89(s，3H)，4.70(s，2H)，6.48(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H).
(步骤6)4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)氧基乙酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148401161
在DMF(4ml)中溶解(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)氧基乙酸(160mg，0.49mmol)和4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(125mg，0.49mmol)。将EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt和DMAP加入所得溶液。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物随后用乙酸乙酯稀释。稀释的混合物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化并收集氯仿/甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分。它们进一步通过薄层硅胶柱色谱(TLC)用氯仿甲醇(20∶1，v/v)纯化，这样4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)氧基乙酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(228mg，83％)作为浅棕色固体而得到。
IR(KBr)2950，1714，1645，1591cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(m，2H)，2.23(s，3H)，2.42(dd，J＝15.1，19.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.80(s，3H)，3.86(m，1H)，3.94(m，1H)，4.39(dd，J＝4.0，9.2Hz，1H)，4.51(br，1H)，4.55(m，1H)，5.13-5.30(m系列，总共1H)，6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(m，1H)，7.08(m，2H)，7.15(m，1H)，7.35(br，1H)，7.87(t，J＝8.8Hz，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z 564(M+H)+；
分析计算C30H30FN3O7·H2O：C，61.96；H，5.55；N，7.22.
结果：C，61.77；H，5.55；N，6.97.
(步骤7)4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)氧基乙酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
Figure A0182148401171
将4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)氧基乙酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(225mg，0.40mmol)溶解在THF 4ml)和甲醇(1ml)，随后加入0.25N NaOH(两当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)稀释。稀释的混合物用1N HCl洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化。收集氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分并将它们进一步通过薄层硅胶柱色谱(TLC)用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)纯化，这样4-((4S)-氟-1-(4-甲氧基-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)氧基乙酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸(161mg，73％)作为白色粉末而得到。IR(KBr)2951，1645，1593cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.29(s，3H)，2.31(m，2H)，2.40(m，1H)，3.57(dd，J＝13.6，31.9Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.89(s，3H)，4.06-4.25(m系列，总共1H)，4.48(m，1H)，5.49(d系列，J＝52.7Hz，总共1H)，6.49(d系列，J＝2.4Hz，总共1H)，6.79(d系列，J＝2.4Hz，总共1H)，7.01(m，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，9.41(br，1H).
MS(ESI)m/z 550(M+H)+；
分析计算C29H28FN3O7·2H2O：C，59.48；H，5.51；N，7.18.结果：C，59.61；H，5.13；N，6.89.
实施例17
4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸异构体A和异构体B：
(步骤1)(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二叔丁基酯的合成
在THF(400ml)中溶解2，4-二氟硝基苯(17.4g，109mmol)和丙二酸二叔丁基酯(27.0ml，120mmol)。在0℃搅拌下，分批加入氢化钠(60％，在油中，4.82g，120mmol)。反应混合物随后在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入1.0N-HCl(300ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(20∶1-10∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色油的(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二叔丁基酯(5.17g，13％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(s，18H)，4.51(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，8.05(t，J＝8.4Hz，1H).
(步骤2)3-氟-4-硝基苯基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148401191
将三氟乙酸(25ml)加入(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二叔丁基酯(5.11g，14.4mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，得到无色固体物质。向该固体物质中加入浓硫酸(1ml)和乙醇(50ml)并将该混合物加热回流2小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩。将冰水(100ml)倒入残余物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样3-氟-4-硝基苯基乙酸乙酯(3.15g，96％)作为黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.69(s，2H)，4.18(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝10.0Hz，2H)，8.03(t，J＝8.0Hz，1H).
(步骤3)3-(4-甲氧基苄基硫基)-4-硝基苯基乙酸乙酯的合成
氢化钠(60％，在油中，440mg，11.0mmol)在0℃搅拌下分批加入3-氟-4-硝基苯基乙酸乙酯(2.09g，9.20mmol)和4-甲氧基苯基苄基硫醇(3.85ml，27.6mmol)在N-甲基吡咯烷酮(30ml)中的溶液。在完成加入之后，将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物倒入1.0N-HCl(30ml)，随后用乙醚萃取。萃取物用水洗涤(两次)，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的3-(4-甲氧基苄基硫基)-4-硝基苯基乙酸乙酯(3.37g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，3.65(s，2H)，3.80(s，3H)，4.16(s，2H)，4.17(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H).
(步骤4)3-(4-甲氧基苄基硫基)-4-氨基苯基乙酸乙酯的合成
在搅拌下，将3-(4-甲氧基苄基硫基)-4-硝基苯基乙酸乙酯(3.33g，9.92mmol)，氯化铵(542mg，10.1mmol)和还原铁粉(2.57g，46.1mmol)在乙醇/THF/水(2∶2∶1，75ml)中的溶液加热回流1.5小时。在反应混合物冷却之后，将不溶物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过向其中倒入碳酸氢钠的饱和水溶液而中和，随后用氯仿-甲醇混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(20∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的3-(4-甲氧基苄基硫基)-4-氨基苯基乙酸乙酯(2.64g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，3.45(s，2H)，3.81(s，3H)，3.90(s，2H)，4.16(q，J＝14.0，7.2Hz，2H)，4.24(brs，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.18(s，1H)，7.29(s，1H).
MS(ESI)m/z，332(M++H).
(步骤5)4-(N′-(2-甲基苯基)硫脲基)-3-(4-甲氧基苄基硫基)苯基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148401211
将3-(4-甲氧基苄基硫基)-4-氨基苯基乙酸乙酯(2.55g，7.69mmol)和异氰酸邻甲苯基酯(1.74ml，8.46mmol)在乙腈(20ml)中的溶液在60℃下搅拌过夜。在反应混合物冷却之后，溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的4-(N′-(2-甲基苯基)硫脲基)-3-(4-甲氧基苄基硫基)苯基乙酸乙酯(1.66g，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，3.51(s，2H)，3.73(s，2H)，3.77(s，3H)，4.13(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.34(m系列，6H)，7.60(brs，1H)，8.10(brs，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，2H).
MS(ESI)m/z，481(M++H).
(步骤6)2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酸乙酯的合成
在乙醇(50ml)中，将4-(N’-(2-甲基苯基)硫脲基)-3-(4-甲氧基苄基硫基)苯基乙酸乙酯(1.63g，3.40mmol)和氧化汞(黄色)(1.10g，16.4mmol)在70℃下搅拌1小时。加入水(50ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色油的2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酸乙酯(922mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.64(s，2H)，4.14(q，J＝14.4，7.6Hz，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(brs，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(brs，1H).
MS(ESI)m/z，327(M++H).
(步骤7)2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酸的合成
Figure A0182148401221
在THF-甲醇(1∶1，20ml)中溶解2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酸乙酯(907mg，2.78mmol)。向所得溶液中加入1.0M-NaOH(8.34ml，8.34mmol)，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物用1N HCl酸化。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，水洗，并在60℃下在减压下干燥，这样2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酸(675mg，81％)作为白色结晶粉末而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.59(s，3H)，3.88(s，2H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z，299(M++H).
(步骤8)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148401222
将HOBt(14.0mg，0.10mmol)加入4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(259mg，1.00mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酸(328mg，1.10mmol)和EDC·HCl(288mg，1.50mmol)在DMF(10ml)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(30ml)中并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷乙酸乙酯(1∶4)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(409mg，76％)，它是两种非对映异构体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.20-1.30(m，1H)，1.39-1.55(m，2H)，1.56-1.72(m，2H)，1.77-1.92(m，3H)，1.99-2.15(m，3H)，2.20-2.55(m，2H)，2.34(s，3H)，3.20-3.40(m系列，6H)，3,66，3.70和3.72(s，总共3H)，5.15-5.30(m，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.26-7.28(m，3H)，7.45(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.64-7.67(m，1H).
MS(ESI)m/z，540(M++H).
(步骤9)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B的合成
Figure A0182148401231
向4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(397mg，0.74mmol)(是两种非对映异构体的混合物)在甲醇-THF(1∶1，10ml)中的溶液加入0.25M-NaOH(8.83ml，2.21mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入1N HCl(20ml)并将混合物用氯仿-甲醇混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噻唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(468mg，89％)(两种非对映异构体的混合物)作为无色无定形物质而得到。这两种非对映异构体的混合物通过HPLC(Shimpack PRC-ODS/30mm×250mm，乙腈∶0.02N乙酸钠缓冲剂＝1∶1，20ml/min)分离，这样得到分别为无色无定形物质形式的异构体A和异构体B。异构体A；
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.18-1.31(m，2H)，1.43-1.55(m，2H)，2.05-2.15(m，6H)，2.21-2.48(m，3H)，2.41(s，3H)，3.23-4.24(m系列，6H)，5.16-5.30(m，1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.44-7.52(m，3H)，7.58(s，1H).
MS(ESI)m/z，526(M++H).异构体B；
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.22-1.30(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)，1.68-2.02(m，6H)，2.10-2.18(m，1H)，2.30(s，3H)，2.22-2.50(m，2H)，3.33-4.48(m系列，6H)，5.14-5.29(m，1H)，7.17-7.27(m，5H)，7.43-7.50(m，3H)；
MS(ESI)m/z，526(M++H).
实施例18
6-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸：
(步骤1)6-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸甲酯的合成
将6-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸甲酯(202.0mg，0.794mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(224.2mg，0.794mmol)和HOBt(21.5mg，0.159mmol)溶解在DMF(8.5ml)中。在室温搅拌下，将EDC·HCl(228.4mg，1.192 mmol)加入所得溶液。反应混合物在室温进一步下搅拌过夜。加入水(30ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(370.1mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02-2.30(1H，m，CH2)，2.34，2.35(总共3H，s，ArMe)，2.38-2.53(1H，m，CH2)，3.65-4.83(总共10H，m系列，包括3H，s at(3.88，3.90)，5.28(1H，brd，J＝53.9)，6.71-8.88(total 11H，m系列，ArH，NH).
(步骤2)6-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸的合成
将6-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸甲酯(370.1mg，0.714mmol)溶解在THF(7.5ml)中。在室温下，将0.25N NaOH(7.5ml)在室温下加入。反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。浓缩物用1N HCl酸化。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，水洗，并在50℃下在减压下干燥，这样标题化合物(214.8mg，60％)作为浅棕色无定形物质而得到。
IR(KBr)1683，1637，1600，1573，1244cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.13-2.41(5H，m，包括3H，s在(2.31)，3.30-4.72(总共7H，m系列)，5.43(1H，br d，J＝52.8Hz)，6.86-7.42(总共9H，m系列)，7.79(1H，m)，8.10-8.22(1H，m)，8.71(1H，m).
MS(ESI)m/z 505(M++1)；
分析计算C27H25FN4O5·0.25H2O：C，59.01；H，5.50；N，10.19；F，3.46.结果：C，59.38；H，5.31；N，9.73；F，3.30.
实施例19
6-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸甲酯
在甲醇/苯(1/1，v/v)(1.5ml)中溶解6-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸(51.6mg，0.1023mmol)。将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，0.08ml，0.1534mmol)在0℃搅拌下滴加至所得溶液。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(44.4mg，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02-2.30(1H，m)，2.34，2.35(总共3H，s)，2.38-2.53(1H，m)，3.65-4.83(总共10H，m系列，
包括总共3H，s在δ3.88，3.90)，5.28(1H，br d，J＝53.9)，6.71-8.88(总共11H，m系列).
MS(ESI)m/z 519(M++1).
实施例20
4-((4S)-甲氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B：
(步骤1)4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.03g，2.92mmol)和甲基碘(300μl，5.91mmol)溶解在DMF(20ml)中。在0℃搅拌下，分批加入氢化钠(60％，在油中，145g，3.62mmol)。在加入全部量的氢化钠之后，将反应混合物在室温下进一步搅拌过夜。将反应混合物随后倒入水中并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(943mg，5 88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，2.03(br，1H)，2.27(dd，J＝1.6，14.0Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.50(m，2H)，3.86(s，3H)，3.91-4.00(br.m，2H)，4.12-4.36(br.m，2H)，6.94(br，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H).
(步骤2)4-((4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148401281
将4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(943mg，2.56mmol)溶解在乙醇(10ml)和乙酸(1ml)中。向所得溶液加入铑-矾土(500mg)并将混合物在室温在5atm下过夜进行催化氢化。将催化剂滤出并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(819mg，86％)。所得4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(819mg，2.20mmol)随后溶解在二氯甲烷(9ml)中。在0℃下加入三氟乙酸(4ml)之后，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过用1N NaOH处理而碱化，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样4-((4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(2.53g，81％)作为浅黄色油(两种非对映异构体的混合物)而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(m，3H)，1.61(m，2H)，1.81(m，4H)，2.03(m，2H)，2.32(m，1H)，2.84(dd，J＝5.1，11.5Hz，1H)，3.60(d，J＝11.5Hz，1H)，3.21(br，1H)，3.24(s，3H)，3.35-3.44(m，3H)，3.63(s，3H)，3.68(br，1H).
(步骤3)4-((4S)-甲氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(7ml)中溶解2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(218mg，0.77mmol)和4-((4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(210mg，0.77mmol)。将EDC·HCl(235mg，1.22mmol)，HOBt(5.0mg，0.04mmol)和DMAP(5.0mg，0.04mmol)加入所得溶液，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释。稀释的混合物随后用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色油的4-((4S)-甲氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(385mg，93％)(两种非对映异构体的混合物)。
IR(KBr)2937，1732，1641，1574cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(m，2H)，1.62(m，2H)，1.76-1.88(m，4H)，1.91-2.05(m，2H)，2.23(m，1H)，2.33(d，3H)，2.35(m，1H)，3.27(d，3H)，3.40-3.54(m，3H)，3.65(d，3H)，3.67(m，2H)，3.78-4.02(m系列，总共2H)，4.12-4.26(m系列，总共1H)，6.86(br，1H)，7.05(q，J＝7.6Hz，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.37(dd，J＝2.6，8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z 536(M+H)+；
分析计算C30H37N3O6·0.5H2O：C，66.16；H，7.03；N，7.72.
结果：C，66.06；H，6.96；N，7.57.
(步骤4)4-((4S)-甲氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B的合成
Figure A0182148401301
将4-((4S)-甲氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(940mg，1.79mmol)溶解在THF(15ml)和甲醇(1ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH(2eq)，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)稀释。稀释的混合物用1N HCl洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为两种非对映异构体的混合物的4-((4S)-甲氧基-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(568mg，64％)。两种非对映异构体的混合物可通过HPLC(ShimpackPRC-ODS-30mm×250mm，乙腈∶0.02N乙酸钠缓冲剂＝1∶1，20ml/min)分离。得到异构体A(39mg，11％)和异构体B(246mg，67％)，分别为浅黄色结晶粉末。
异构体A；
IR(KBr)2933，1697，1641，1574cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(m，4H)，1.40(m，2H)，1.96(m，4H)，2.19(m，2H)，2.28(s，3H)，3.15(m，1H)，3.21(d，J＝4.4Hz，3H)，3.40(m，2H)，3.60(m，3H)，3.64-3.90(m系列，总共3H)，4.04-4.19(m，1H)，5.17(br，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，2H)，7.16(m，1H)，7.23(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z 522(M+H)+；
分析计算C29H35N3O6·1.75H2O：C，62.97；H，7.02；N，7.60.
结果：C，63.39；H，7.04；N，6.90.
异构体B；
IR(KBr)2931，1697，1641，1574cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(m，2H)，1.64-1.98(m系列，总共8H)，2.23(m，1H)，2.27(s，3H)，2.38(m，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，1H)，3.39-3.47(m，3H)，3.54(q，J＝8.8Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.88(m，2H)，4.20(m，1H)，7.05(t，J＝7.0Hz，2H)，7.19(m，1H)，7.30(m，2H)，7.81(dd，J＝8.0，44.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z 522(M+H)+；
分析计算C29H35N3O6·H2O：C，64.55；H，6.91；N，7.79.
结果：C，64.81；H，7.17；N，7.00.
实施例21
4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体G和异构体H：
(步骤1)4-(N-苄氧羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯，异构体A和异构体B的合成
将4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(529mg，2.04mmol)和苄氧羰基氯(30-35％，在甲苯中，1.21ml，2.04mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。在搅拌下，将碳酸氢钠的饱和水溶液(5ml)在室温下加入。反应混合物进一步在室温搅拌5.5小时。将反应混合物倒入水(20ml)中并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物随后在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(N-苄氧羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(648mg，85％)，即，两种非对映异构体的混合物。因为该混合物可通过中压色谱在硅胶柱上分离成两种非对映异构体，由己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱物级分分离两种异构体。
异构体A：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(brs，2H)，1.64(brs，2H)，1.84(brs，4H)，2.01-2.18(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，3.33-3.51(m，2H)，4.60-3.75(m，3H)，3.67(s，3H)，4.11-4.15(m，1H)，5.10-5.29(m系列，3H)，7.30-7.37(m，5H).
MS(ESI)m/z，394(M++H).；
异构体B：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(brs，2H)，1.44(brs，2H)，1.99-2.13(m，5H)，2.39(brs，1H)，2.39-2.48(m，1H)，3.18-3.36(m，2H)，3.61-3.86(m，3H)，3.67(s，3H)，4.14(brs，1H)，5.10-5.29(m系列，3H)，7.31-7.37(m，5H).
MS(ESI)m/z，394(M++H).
(步骤2)4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(异构体C)的合成
Figure A0182148401321
在甲醇(10ml)中，将4-(N-苄氧羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(上述异构体A，451mg，1.15mmol)和20％氢氧化钯/碳(42)在室温和1atm下过夜进行催化氢化。将催化剂从反应混合物中滤出并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(311mg，100％)作为无色固体(异构体C)而得到。
根据X-射线结构分析的结果，该化合物的衍生物确认为顺式4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯，其在环己烷环的1-和4-位上的取代基具有顺式相对构型。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.50(brt，J＝14.0Hz，2H)，1.61-1.66(m，2H)，1.80-2.01(m系列5H)，2.17-2.37(m，2H)，3.05-3.18(m，1H)，3.40-3.61(m系列，5H)，3.64(s，3H)，5.01(brs，1H)，5.14-5.30(m，1H).
MS(ESI)m/z，360(M++H).
(步骤3)4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(异构体D)的合成
Figure A0182148401331
在甲醇(5毫升)中，将4-(N-苄氧羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(异构体B，121mg，0.31mmol)和20％氢氧化钯/碳(19mg)在室温和1atm过夜进行进行催化氢化。将催化剂从反应混合物中滤出并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(311mg，定量)作为无色固体(异构体D)而得到。
根据X-射线结构分析的结果，该化合物的衍生物确认为反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯，其在环己烷环的1-和4-位上的取代基具有反式相对构型。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.21-1.31(m，2H)，1.41-1.51(m，2H)，1.74-1.87(m，1H)，1.98-2.09(m，5H)，2.11-2.30(m，2H)，2.48(brs，1H)，2.85-2.98(m，1H)，3.22-3.59(m系列，5H)，5.12-5.26(m，1H).
MS(ESI)m/z，360(M++H).
(步骤4)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(异构体E)的合成
在DMF(10ml)中，将HOBT(5.2mg，0.04mmol)在室温搅拌下加入4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(异构体C，50mg，0.19mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(59.9g，0.21mmol)和EDC·HCl(55.5mg，0.29mmol)。在室温搅拌过夜之后，将反应混合物倒入水(10ml)中并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(92.0mg，91％)(异构体E)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物δ：1.46-2.48(m系列，11H)，2.35(s，3H)，3.38-4.41(m系列，8H)，3.64-3.68(m，3H)，5.15-5.30(m，1H)，7.07(dd，J＝16.0，7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝6.4Hz，2H)，7.32-7.40(m，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H).
(步骤5)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(异构体F)的合成
在DMF(10ml)中，将HOBT(8.0mg，0.04mmol)在室温搅拌下加入4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(异构体D，77mg，0.30mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(92.2mg，0.33mmol)和EDC·HCl(85.4mg，0.45mmol)。在进一步在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物倒入水(10ml)中并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(142mg，91％)(异构体F)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物δ：1.16-1.32(m，2H)，1.40-1.54(m，2H)，196-2.50(m系列，7H)，2.36(s，3H)，3.21-3.29(m，1H)，3.32-3.52(m，1H)，3.50-4.39(m系列，6H)，3.62-3.69(m，3H)，5.15-5.31(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29-7.31(m，3H)，7.39-7.43(m，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H).
(步骤6)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(异构体G)的合成
Figure A0182148401361
将4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸盐(异构体E，92.0mg，0.18mmol)溶解在甲醇-THF(1∶1，10ml)中。在将0.25M-NaOH(0.53ml，2.11mmol)在室温搅拌下加入之后，将反应混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物进一步加入1.0M-NaOH(0.35ml，0.35mmol)，随后50℃下搅拌2.5小时。反应混合物倒入1N-HCl(20ml)并将混合物用氯仿-甲醇混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(78.0mg，87％)(异构体G)。
IR(KBr)2933，1693，1641，1575cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.58(m，2H)，1.63-2.01(m系列，总共6H)，2.10-2.25(m，1H)，2.40-2.62(m，1H)，2.34和2.35(s，总共3H)，3.30-4.48(m系列，9H)，5.14-5.29(m，1H)，7.05-7.12(m系列，2H)，7.20-7.33(m系列，5H)，7.70和7.75(d，J＝8.0Hz，总共1H).
MS(FAB)m/z 510(M++H)
(步骤7)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(异构体H)的合成
Figure A0182148401371
将4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(异构体F，130mg，0.25mmol)溶解在甲醇-THF(1∶1，10ml)中。在将0.25M-NaOH(1.99ml，0.50mmol)在室温下加入之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入1.0M-NaOH(0.74ml，0.74mmol)并将混合物在50℃下搅拌3小时。反应混合物倒入1N-HCl(20ml)并将混合物用氯仿-甲醇混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(120mg，95％)(异构体H)。
IR(KBr)2937，1699，1641，1574cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.31(m，2H)，1.43-1.56(m，2H)，2.10(brs，5H)，2.21-2.50(m，1H)，2.34(s，3H)，3.24-4.48(m系列，9H)，7.01(brs，1H)，7.11(brs，1H)，7.22-7.36(m系列，5H)，7.81(brd，J＝5.6Hz，1H).
MS(FAB)m/z 510(M++H)；
分析计算C28H32FN3O5：C，66.00；H，6.33；N，8.25.
结果：C，65.71；H，6.42；N，8.08.
实施例22
4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B：
(步骤1)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(顺式和反式形式)的合成
在二氯甲烷(20ml)中，将EDC·HCl(691mg，3.6mmol)在0℃下加入4-(1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(580mg，2.4mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(678mg，2.4mmol)，HOBt(324mg，2.4mmol)和三乙胺(1.0ml，7.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。加入冰水(10ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液，2M柠檬酸水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(500mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-2.10(m，12H)，2.36(s，3H)，3.30-3.90(m，7H)，4.10-4.25(m，2H)，7.00-7.40(m，7H)，8.04-8.06(m，1H).
(步骤2)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B的合成
Figure A0182148401382
在THF(10ml)和甲醇(5ml)中溶解4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(580mg，1.1mmol)，即，两种非对映异构体(顺式和反式形式)的混合物。在加入1NNaOH(1.5ml，1.5mmol)之后，将混合物在70℃下搅拌24小时。通过在减压下馏出溶剂而得到的残余物用1N HCl微弱酸化。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。所得晶体用水洗涤并在减压下干燥，这样4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸作为两种非对映异构体的混合物而得到。混合物通过HPLC(C18柱，用0.02N乙酸缓冲剂-乙腈(1∶1，v/v)洗脱)分离，这样异构体A(150mg，27％)作为白色结晶固体而得到。
IR(KBr)2937，2867，1641，1573，1440，1243cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39-1.85(m，10H)，2.23-2.28(m，2H)，2.29(s，3H)，3.41-4.03(m，9H)，7.01-7.08(m，2H)，7.21-7.28(m，4H)，7.80-7.82(m，1H).
MS(FAB)m/z 492(M+H)+；
分析计算C28H33N3O5·0.2H2O：C，67.91；H，6.80；N，8.49.
结果：C，67.79；H，6.77；N，8.25.
由HPLC(C18柱，用0.02N乙酸缓冲剂-乙腈(1∶1，v/v)洗脱)洗脱物级分，异构体B(10mg，1.7％)作为白色结晶固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.30(m，5H)，1.80-2.11(m，7H)，2.29(s，3H)，3.44-4.00(m，9H)，7.02-7.08(m，2H)，7.21-7.29(m，4H)，7.79-7.81(m，1H).
实施例23
4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸：
(步骤1)4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
在DMSO(10ml)和甲醇(5ml)中溶解4-羟基-3-甲基碘苯(3.13g，13.4mmol)，三乙胺(4.11ml，29.5mmol)，乙酸钯(150mg，0.67mmol)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(276mg，0.67mmol)。在室温搅拌下，将一氧化碳气体引入10分钟。反应混合物进一步在70℃下在一氧化碳气流下搅拌2天。在冷却至室温之后，反应混合物浓缩。将浓缩物倒入水(20毫升)中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用水(×2)和饱和盐水(×2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱物级分得到作为白色结晶固体的4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.00g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(s，3H)，3.90(s，3H)，6.20(brs，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(s，1H).
(步骤2)4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148401402
将4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.98g，11.9mmol)，N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲醇(2.87g，13.1mmol)和三苯基膦(3.43g，13.1mmol)溶解在THF(50ml)中。在室温搅拌下，加入偶氮二甲酸二异丙基酯(2.57ml，13.1mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯。该化合物没有进一步纯化。加入二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(25ml)。所得混合物随后在室温下搅拌20分钟。向通过在减压下馏出溶剂而得到的残余物加入碳酸氢钠的饱和水溶液以使其为碱性，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下干燥以去除溶剂，这样4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(551mg，17％)作为无色固体而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(brs，1H)，1.63-1.76(m，1H)，1.86-2.01(m，1H)，1.92(s，3H)，2.58-2.71(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，3.26(brs，1H)，3.55(s，3H)，3.72-3.82(m，2H)，4.84-5.00(m，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z，309(M++CH3CN).
(步骤3)4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure A0182148401411
将4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(2.04g，7.63mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.00g，9.16mmol)溶解在乙腈(50ml)中。在室温下，加入1.0M-NaOH(9.16ml，9.16ml)并将混合物搅拌30分钟。反应混合物倒入1.0N-HCl(20ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的粗晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，这样4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(2.43g，86％)作为无色结晶粉末而得到。
MS(ESI)m/z，368(M++H).
(步骤4)4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)3-甲基环己烷羧酸甲酯
Figure A0182148401421
在乙醇-乙酸(10∶1，16.5ml)中，在室温搅拌下在5atm的氢气流中将4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(2.26g，6.17mmol)和5％-铑-矾土进行催化氢化。将催化剂滤出并从滤液中将溶剂在减压下馏出。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸甲酯(2.22g，96％)。所得4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸甲酯(2.22g，5.94mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。加入三氟乙酸(10ml)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将碳酸氢钠的饱和水溶液加入已通过在减压下馏出溶剂而得到的残余物，将其中和，随后用氯仿-甲醇(约10∶1)萃取。萃取物随后在无水硫酸钠上干燥并将溶剂在减压下馏出，这样4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸甲酯(1.58g，98％)(非对映异构体的混合物)作为无色油而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
1H-NMR(CDCl3)，非对映异构体的混合物，δ：0.97-1.00(m，3H)，1.23-1.33(m，1H)，1.54-1.69(m，5H)，1.80-1.94(m，1H)，2.05-2.22(m，3H)，2.28-2.35(m，1H)，2.78-2.91(m，1H)，3.24-3.37(m，4H)，3.59-3.69(m，1H)，3.65和3.66(s，总共3H)，5.10-5.26(m，1H).
(步骤5)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸甲酯的合成
在室温下，将DMF(10ml)和EDC·HCl(169mg，0.88mmol)加入4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸甲酯(219mg，0.59mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(182mg，0.65mmol)，HOBt(8.0mg，0.06mmol)和DMAP(7.2mg，0.06mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(30ml)中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤(三次)，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸甲酯(344mg，定量)，两种非对映异构体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)，非对映异构体和旋转异构体的混合物，δ：0.94-1.03(m，3H)，1.18-2.55(m系列，12H)，2.36(s，3H)，3.18-4.52(m系列，7H)，3.54-3.68(m，3H)，5.15-5.31(m，1H)，7.05-7.40(m系列，7H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z，538(M++H).
(步骤6)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸的合成
Figure A0182148401432
将4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸甲酯(329mg，0.61mmol)溶解在甲醇-THF(15∶2，17ml)中。向所得溶液加入0.25M-NaOH(4.90ml，1.22mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入1N-HCl(10ml)，随后用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-甲基环己烷羧酸(259mg，81％)，非对映异构体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)，非对映异构体和旋转异构体的混合物，δ：0.95-1.03(m，3H)，1.24-2.55(m系列，12H)，2.34，2.35和2.36(s，总共3H)，3.16-4.40(m系列，7H)，5.10-5.30(m，1H)，7.06-7.85(m系列，8H).
MS(ESI)m/z，524(M++H).
实施例24
4-(1-(2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B
(步骤1)4-(1-(2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(605mg，2.0mmol)，4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(519mg，2.0mmol，顺式和反式形式的混合物)，EDC·HCl(575mg，3.0mmol)，HOBt(405mg，3.0mmol)和三乙胺(1.39ml，10.0mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为棕色油的标题化合物(770mg，71％)，非对映异构体的混合物(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
(步骤2)4-(1-(2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B的合成
将4-(1-(2-(2-氯苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(770mg，1.42mmol)(非对映异构体的混合物)溶解在THF(20ml)中。在加入0.25N NaOH(200ml)之后，将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物随后在减压下浓缩。浓缩物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。由残余物通过HPLC(C18，30×300mm，0.02M乙酸钠缓冲剂/乙腈(1/1)，20ml/min)分离和纯化两种非对映异构体。其级分在减压下蒸馏以去除溶剂。在残余物用1N HCl酸化之后，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物进行萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样异构体A(161mg，21％)作为浅棕色无定形物质得到，而异构体B(631mg，71％)作为浅棕色无定形物质得到。
异构体A：
IR(KBr)3406，2937，2862，1724，1703，1637，1587，1572，1533cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.82-1.41(m，4H)，1.83-2.20(m，6H)，3.16-4.32(m，9H)，5.22-5.43(m，1H)，706(t，J＝9.3Hz，1H)，7.18(t，J＝7.0Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，8.67(m，1H).
MS(ESI)m/z，530(M++1)，532(M++3).
异构体B：
IR(KBr)3404，2939，1868，1720，1701，1637，1597cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.72(m，7H)，2.12-2.36(m，3H)，3.14(t，J＝9.3Hz，1H)，3.37-4.42(m，8H)，5.24-5.44(m，1H)，7.06(t，J＝9.3Hz，1H)，7.18(t，J＝7.3Hz，1H)，7.29和7.31(每个s，总共1H，酰胺异构体)，7.32和7.33(每个s，总共1H，酰胺异构体)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H).
MS(ESI)，m/z 530(M++1)，532(M++3).
实施例25
4-(1-(2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B：
(步骤1)2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148401461
将3-羟基-4-氨基苯基乙酸甲酯(2.97g，16.4mmol)溶解在甲醇(30ml)中。在室温搅拌下，将异硫氰酸2-溴苯基酯(2.65ml，19.7mmol)加入所得溶液。反应混合物随后在室温下搅拌1.5小时。将氧化汞(黄色)(3.55g，16.4mmol)加入反应混合物，随后加热回流50分钟。在反应混合物冷却至室温之后，不溶物通过Celite在减压下滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物随后通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为无色固体的2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸乙酯(3.87g，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.71(s，3H)，3.73(d，J＝16.8Hz，2H)，6.94-6.98(m，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(brs，1H)，7.55-7.58(m，1H)，8.52(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H).
MS(ESI)m/z 361(M+)，363(M++2).
(步骤2)2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸的合成
将2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸乙酯(3.82g，10.6mmol)溶解在THF-甲醇(1∶1，40ml)中。向所得溶液加入1.0M-NaOH(52.0ml，52.0mmol)，随后在室温下搅拌1.5小时。将已通过在减压下滤出溶剂而得到的残余物用1.0N-HCl酸化。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，水洗，并在60℃下在减压下干燥过夜，这样2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(3.40g，93％)作为白色结晶粉末而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.71(s，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z，347(M+)，349(M++2).
(步骤3)4-(1-(2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148401481
将4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(267mg，1.03mmol)，2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(357mg，1.03mmol)和HOBt(14.0mg，0.10mmol)溶解在DMF(10ml)。EDC·HCl(217mg，1.13mmol)加入所得溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(20ml)中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，由此从己烷-乙酸乙酯(1∶5)洗脱物级分中得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(580mg，96％)，两种非对映异构体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)，非对映异构体和旋转异构体的混合物，δ：1.24-2.54(m系列，11H)，3.20-4.42(m系列，8H)，3.64-3.69(m，3H)，5.15-5.35(m，1H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.57(m，3H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，2H).
MS(ESI)m/z，588(M+)，590(M++2).
(步骤4)合成4-(1-(2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B
Figure A0182148401491
将4-(1-(2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷甲酸甲酯(562mg，0.96mmol)(2种非对映异构体的混合物)溶解在甲醇-THF(15∶2，17ml)中。向所得溶液加入0.25M-NaOH(7.46ml，1.191mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入1N-HCl(10ml)，随后用氯仿-甲醇混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-溴苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(345mg，63％)，两种非对映异构体的混合物。两种非对映异构体的混合物可通过HPLC(Shimpack PRC-ODS-30mm 5×250mm，乙腈∶0.02N-乙酸钠缓冲剂＝1∶1，20ml/min)分离，这样得到分别为无色无定形物质的异构体A(极性级分)和异构体B(不太极性的级分)。
异构体A；
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.23-1.35(m，2H)，1.43-1.53(m，2H)，2.01-2.48(m系列，6H)，3.28-3.53(m系列，2H)，3.63-3.92(m系列，6H)，4.01(d，J＝15.2Hz，1H)，4.22-4.42(m，1H)，5.17-5.33(m，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.27(s，1H)，7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z 574(M+)，576(M++2).
异构体B；
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.26-1.55(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.81-1.93(m，4H)，2.00-2.53(m系列，3H)，3.34-4.09(m系列，7H)，4.22-4.43(m系列，1H)，5.17-5.32(m，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.34(d，J＝11.6Hz，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(t，J＝6.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z，574(M+)，576(M++2).
实施例26
4-(1-(7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B：
(步骤1)4-(1-(7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中，将7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(240mg，0.8mmol)，4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(207mg，0.8mmol，顺式和反式形式的混合物)，EDC·HCl(230mg，1.2mmol)，HOBt(162mg，1.2mmol)和三乙胺(0.56ml，4.0mmol)的混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物倒入冰水(30ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：40g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(710mg，100％)，两种非对映异构体的混合物(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
(步骤2)4-(1-(7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸，异构体A和异构体B的合成
向4-(1-(7-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(710mg，0.80mmol)在THF(40ml)中的溶液加入0.25N NaOH(40ml)。所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。由残余物通过HPLC(C18，30×300mm，0.02M乙酸钠缓冲剂/乙腈(1/1)，20ml/min)分离和纯化两种非对映异构体。其级分在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样标题化合物(异构体A)(68mg，16％(2个步骤))作为无色固体得到，而标题化合物(异构体B)(206mg，49％(2个步骤)，包括5％异构体A)作为无色固体得到。
异构体A：
IR(ATR)2937，2864，2330，1637，1579cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(t，J＝5.4Hz，1H)，1.17-1.40(m，5H)，1.85-2.22(m，6H)，2.30(s，3H)，3.19(t，J＝8.3Hz，1H)，3.38-4.37(m，6H)，5.25-5.47(m，1H)，6.99-7.13(m，3H)，7.25(d，J＝6.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，9.87(br，1H)，12.05(br，1H).MS(ESI)，m/z 528(M++1).
异构体B：
IR(ATR)2939，2870，1722，1699，1639，1579，1454cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(s，1H)，1.18(s，1H)，1.24(s，1H)，1.40-1.82(m，6H)，1.91和1.99(每个s，每个1H，酰胺异构体)，2.10-2.29(m，2H)，2.37(s，3H)，3.17(t，J＝7.6Hz，1H)，3.44-4.50(m，6H)，5.33和5.41(每个d，J＝54.8和53.6Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.04(m，1H)，7.11(s，2H)，7.25(s，3H)，7.80(d，J＝7.3Hz，1H)，9.88(br，1H)，12.01(br，1H).
MS(ESI)，m/z 528(M++1).
实施例27
4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)-正-丁酸：
(步骤1)4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)-正丁酸甲酯的合成
Figure A0182148401521
在DMF(4ml)中，将2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基-n-乙酸(282mg，1.0mmol)，4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-n-丁酸甲酯(219mg，1.0mmol)，EDC·HCl(288mg，1.5mmol)，HOBt(203mg，1.5mmol)和三乙胺(5.0ml，0.70mmol)在室温下搅拌23小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。残余物用冰水和饱和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g，氯仿/丙酮(10/1))上纯化，随后通过薄层硅胶柱色谱(TLC)(氯仿/丙酮(10/1))进一步分离和纯化，这样标题化合物(378mg，78％)作为黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(t，J＝6.9Hz，2H)，1.88-2.30(m，3H)，2.35(s，3H)，2.37-2.45(m，3H)，3.28-4.00(m，9H)，4.12-4.48(m，1H)，7.07(m，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29-7.32(m，3H)，7.38(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z 484(M++1).
(步骤2)4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)-正丁酸的合成
Figure A0182148401531
将4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)-n-丁酸甲酯(378mg，0.782mmol)溶解在THF(20ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH(20ml)并将混合物在50℃下搅拌18小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物随后通过薄层硅胶柱色谱(TLC)纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为黄色油的4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)-n-丁酸(99mg，27％)。将乙醇(3ml)和1N NaOH(211μl，0.211mmol)在搅拌下加入所得4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)-n-丁酸(99mg，0.211mmol)以将后者溶解于前者。所得溶液浓缩至干燥。加入乙醚以结晶残余物，这样4-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)-n-丁酸钠(81mg)作为固体而得到。
钠盐IR(KBr)3410，3251，2964，2870，1641，1574，1439cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.68-2.30(m，5H)，2.24(s，3H)，2.42(m，2H)，3.30-4.00(m，7H)，4.26和4.40(q和m，J＝6.8Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，5.21(dd，J＝53.6，3.9Hz，1H)，7.07(d，J＝6.6Hz，2H)，7.14-7.26(m，4H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(m，1H).
MS(ESI)m/z 470(M++1)；
分析计算C25H27FN3O5·Na·3H2O：C，55.04；H，6.10；N，7.70.
结果：C，55.26；H，5.95；N，7.38.
实施例28
5-((25，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基)甲氧基戊酸：
(步骤1)3-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)丙酸甲酯的合成
将氢化钠(60％，在油中，365mg，9.12mmol)悬浮在THF(20ml)中。在50℃搅拌下，将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-脯氨醇(prolinol)(1.00g，4.56mmol)在THF(15ml)中的溶液加入所得悬浮液并将混合物在相同的温度下搅拌5分钟。在相同的温度下向反应混合物加入丙烯酸甲酯(0.95ml，10.5mmol)。反应混合物在相同的温度下搅拌15分钟，随后在-40℃下进一步搅拌14小时。反应混合物用乙酸(1ml)酸化。在加入水(20ml)之后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(670mg，48％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.98-2.15(m，1H)，2.36(dd，J＝20.5，5.6Hz，1H)，2.58(t，J＝6.6Hz，1H)，3.35(t，J＝9.0Hz，1H)，3.48-3.80(m，7H)，3.94-4.17(m，1H)，5.19(d，J＝53.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z 306(M++1).
(步骤2)3-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)丙酸甲酯的合成
在二氯甲烷(20ml)中，将三氟乙酸(10ml)加入3-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)丙酸甲酯(670mg，2.19mmol)并将混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物在减压下浓缩。在冰冷却下，残余物用1N NaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样标题化合物(480mg，100％)作为黄色油而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79(m，1H)，2.02(br，1H)，2.04-2.21(m，1H)，2.60(t，J＝6.3Hz，2H)，2.90(m，1H)，3.31(m，1H)，3.49(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，3.56(dd，J＝9.5，4.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.75(dt，J＝6.6，2.2Hz，2H)，5.18(dt，J＝54.8，3.7Hz，1H).
(步骤3)3-((2S，4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丙酸的合成
Figure A0182148401561
将3-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丙酸甲酯(2.84g，9.30mmol)溶解在THF(40ml)中。向所得溶液加入0.25NNaOH(40ml)并将混合物在室温下搅拌19小时。然后，溶剂在减压下馏出。在残余物用1N HCl酸化之后，用乙酸乙酯进行萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样标题化合物(2.48g，92％)作为无色油而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
(步骤4)3-(((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丙醇的合成
在THF(100ml)中溶解3-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丙酸(2.48g，8.51mmol)。在室温下，加入10.0M硼烷-二甲基硫溶液(2.79ml，27.9mmol)并将混合物在室温下搅拌3.5小时并随后，在60℃下搅拌30分钟。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入冰水(100ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由氯仿/甲醇(20/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(2.84g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.64-1.73(m，1H)，1.83(br，2H)，2.00-2.41(m，2H)，3.37(t，J＝9.1Hz，1H)，3.50-4.23(m，7H)，5.11(d，J＝53.1Hz，1H).
MS(ESI)，m/z 278(M++1).
(步骤5)3-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丙醛的合成
Figure A0182148401571
在二氯甲烷(43ml)中溶解3-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丙醇(2.84g，9.30mmol)，三乙胺(7.78ml，55.8mmol)和DMSO(6.61ml，93.7mmol)。在0℃搅拌下，将吡啶-三氧化硫配合物(4.44g，27.9mmol)滴加至所得溶液。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将水(50ml)加入通过在减压下馏出溶剂而得到的残余物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(1.35g，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.95-2.16(m，1H)，2.34(t，J＝17.1Hz，1H)，2.65(br，2H)，3.36(t，J＝9.8Hz，1H)，3.46-4.19(m，6H)，5.20(d，J＝53.7Hz，1H)，9.79(s，1H).
MS(ESI)，m/z 278(M++1).
(步骤6)(E)-5-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)-2-戊烯酸甲酯的合成
将三甲基膦酰基乙酸酯(0.95ml，5.88mmol)溶解在THF(40ml)中。在氮气流下，将氢化钠(60％，在油中，235mg，5.88mmol)在0℃搅拌的同时分批加入所得溶液。在相同的温度搅拌反应混合物10分钟之后，将3-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丙醛(1.35g，4.90mmol)在THF(40ml)中的溶液在0℃下滴加。反应混合物在0℃下进一步搅拌2小时并倒入冰水(50ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(1.40g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，2.02-2.221(m，1H)，2.30-2.58(m，3H)，3.34(t，J＝10.0Hz，1H)，3.45-3.71(m，7H)，3.73(s，3H)，5.21(d，J＝55.3Hz，1H)，5.89(d，J＝15.9Hz，1H)，6.95(dt，J＝15.9，7.1Hz，1H).
(步骤7)5-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸甲酯的合成
Figure A0182148401581
将5-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)-2-戊烯酸甲酯(1.40g，4.22mmol)和5％钯/碳(wet.)(700mg)悬浮在甲醇(50ml)中。在室温搅拌下，将所得悬浮液在常压下进行催化氢化20小时。将催化剂滤出并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：20g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(1.09g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.61-1.74(m，3H)，1.98-2.18(m，2H)，2.31-2.42(m，3H)，3.31(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，3.40-3.66(m，4H)，3.67(s，3H)，3.73(m，1H)，4.09(br，1H)，5.20(d，J＝52.7Hz，1H).
(步骤8)5-((2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸甲酯的合成
将5-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸甲酯(1.09g，3.27mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。在室温下，将三氟乙酸(10ml)加入所得溶液。所得混合物在相同的温度下搅拌3.5小时。通过在减压馏出溶剂而得到的残余物用二氯甲烷(50ml)稀释。该溶液用1NNaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样标题化合物(590mg，77％)作为黄色油而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.96(m，5H)，2.15(m，1H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，2.86(ddd，J＝35.7，13.2，3.9Hz，1H)，3.27-3.35(m，2H)，3.42-3.53(m，4H)，3.67(s，3H)，5.18(m，1H).
MS(ESI)，m/z 234(M++1).
(步骤9)5-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中，将2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(357mg，1.26mmol)，5-((2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸甲酯(295mg，1.26mmol)，EDC·HCl(362mg，1.89mmol)，HOBt(255mg，1.89mmol)和三乙胺(0.88ml，6.30mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水(50ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：70g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(1.05g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.72(m，4H)，1.98-2.34(m，2H)，2.36(s，3H)，2.37-2.51(m，1H)，3.29-3.59(m，3H)，3.65(s，3H)，3.66-4.01(m，6H)，4.23-4.46(m，1H)，5.13-5.33(m，1H)，7.06(t，J＝7.1Hz，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.96(m，3H).
MS(ESI)，m/z 497(M++1).
(步骤10)5-((2S，4S)-4-氟-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸的合成
将5-((2S，4S)-4-氟-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸甲酯(1.26mmol)溶解在THF(40ml)中。在加入0.25N NaOH(40ml)之后，将混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。由此得到棕色油状5-((2S，4S)-4-氟-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸(390mg，60％)。将乙醇(10ml)和1NNaOH(0.750ml，0.750mmol)加至5-((2S，4S)-4-氟-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸(390mg，0.750mmol)。在搅拌15分钟之后，将乙醚加入已通过在减压下馏出溶剂而得到的残余物，将其固化，这样得到5-((2S，4S)-4-氟-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)戊酸钠(283mg)。
IR(KBr)3425，3251，2939，2868，1643，1574，1439cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01-1.30(m，3H)，1.45(m，4H)，1.86(m，2H)，2.03-2.23(m，2H)，2.28(s，3H)，3.15-4.43(m，6H)，5.23-5.41(m，1H)，6.99(m，2H)，7.19(m，5H)，7.85(m，1H).
MS(ESI)，m/z 484(M++1).
实施例29
6-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)己酸钠：
(步骤1)(Z)-4-苄基氧基-1-溴-2-丁烯的合成
在0℃搅拌下在氮气流中向(Z)-4-苄基氧基-2-丁烯-1-醇(2.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液加入四溴化碳(4.46g，13.4mmol)和三苯基膦(3.51g，13.4mmol)。在室温搅拌1.5小时之后，将反应混合物在减压下浓缩。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(2.76g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(d，J＝8.3Hz，2H)，4.15(d，J＝6.1Hz，2H)，4.53(s，2H)，5.77(m，1H)，5.90(m，1H)，7.28-7.36(m，5H).
(步骤2)(Z)-(2S，4S)-2-(4-苄基氧基-2-丁烯基氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷的合成
在0℃搅拌下在氮气流中向(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲醇(2.46g，11.2mmol)在THF(100ml)中的溶液分批加入氢化钠(60％在油；896mg，22.4mmol)。在相同的温度下搅拌20分钟之后，加入将(Z)-4-苄基氧基-1-溴-2-丁烯(2.76g，11.2mmol)在THF(100ml)中的溶液。反应混合物搅拌5分钟。在0℃下向反应混合物加入碘化四正丁基铵(100mg，0.27mmol)并将混合物搅拌15分钟。反应混合物进一步在室温下搅拌19小时。在冰冷却下搅拌反应混合物的同时加入水(50ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：120g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(3.30g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.98-2.25(m，1H)，2.39(dd，J＝20.6，14.9Hz，1H)，3.31(t，J＝9.3Hz，1H)，3.48-3.81(m，3H)，3.95-4.18(m，5H)，4.51(s，2H)，5.20(m，1H)，5.70-5.84(m，2H)，7.27-7.53(m，5H).
MS(ESI)m/z 380(M++1).
(步骤3)4-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)-1-丁醇的合成
Figure A0182148401621
在乙醇(200ml)中悬浮(Z)-(2S，4S)-2-(4-苄基氧基-2-丁烯基氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷(4.58g，12.1mmol)和20％氢氧化钯(4.0g)。所得悬浮液在室温下在常压下进行催化氢化14小时。将催化剂随后滤出并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(2.42g，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.6(s，2H)，1.98-2.23(m，2H)，2.38(m，1H)，3.36(dt，J＝10.5，1.7Hz，1H)，3.52-3.82(m，8H)，4.01和4.13(每个br，总共1H，酰胺异构体)，5.21(d，J＝53.3Hz，1H).
(步骤4)4-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丁醛的合成
在二氯甲烷(40ml)中溶解4-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)-1-丁醇(2.42g，8.31mmol)，三乙胺(6.95ml，49.9mmol)和DMSO(5.90ml，83.1mmol)。在0℃搅拌下，加入吡啶-三氧化硫配合物(3.97g，24.9mmol)。所得混合物搅拌4小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物加入水(50ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用1N HCl和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：30g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(1.72g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.91(t，J＝6.6Hz，2H)，1.96-2.17(m，1H)，2.36(t，J＝15.4Hz，1H)，2.52(t，J＝7.1Hz，2H)，3.32(t，J＝9.8Hz，1H)，3.49-4.14(m，5H)，5.20(d，J＝53.5Hz，1H)，9.77(s，1H).
(步骤5)(E)-6-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)-2-己烯酸甲酯的合成
Figure A0182148401632
将三甲基膦酰基乙酸酯(trimethyl phophonoacetate)(1.15ml，7.13mmol)溶解在THF(50ml)中。在氮气流下，将氢化钠(60％，在油中，285mg，7.13mmol)在0℃搅拌下分批加入所得溶液。在相同的温度下搅拌20分钟，滴加4-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)丁醛(1.72g，5.94mmol)在THF(20ml)的溶液。在完成滴加之后，将反应混合物在相同的温度进一步下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入冰水(50ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g)上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(1.90g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.73(br，1H)，1.99-2.51(m，4H)，3.32(dt，J＝10.0，1.7Hz，1H)，3.41-3.71(m，6H)，3.73(s，3H)，3.97-4.20(m，1H)，5.21(d，J＝53.1Hz，1H)，5.83(d，J＝15.4Hz，1H)，6.97(dt，J＝15.4，6.8Hz，1H).
(步骤6)6-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)己烯酸甲酯
Figure A0182148401641
将(E)-6-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)-2-己烯酸甲酯(1.90g，5.50mmol)和5％钯/碳(1.0g)悬浮在甲醇(80ml)中。所得悬浮液在常压下在室温搅拌下进行催化氢化19小时。将催化剂滤出并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：3g)上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(1.92g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(q，J＝6.6Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.57-1.70(m，4H)，1.98-2.18(m，1H)，2.31(t，J＝7.3Hz，3H)，2.39(dd，J＝20.7，15.1Hz，1H)，3.31(t，J＝8.8Hz，1H)，3.41-3.60(m，3H)，3.67(s，3H)，3.68-4.18(m，2H)，5.20(d，J＝53.0Hz，1H).
(步骤7)6-((2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)-2-己酸甲酯的合成
Figure A0182148401651
将6-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)己酸甲酯(1.92g，5.50mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中。在室温下，加入三氟乙酸(10ml)并将混合物搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N NaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样标题化合物(1.15mg，85％)作为浅黄色油而得到(该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.70(m，6H)，2.21-2.30(m，1H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.46-2.61(m，1H)，3.50-3.74(m，9H)，4.15(m，1H)，5.30-5.45(m，1H).
MS(ESI)，m/z 248(M++1).
(步骤8)6-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)己酸甲酯的合成
Figure A0182148401652
在DMF(10ml)中，将2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(282mg，1.00mmol)，6-((2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷基甲氧基)己酸酯(247mg，1.00mmol)，EDC·HCl(288mg，l.50mmol)，HOBt(203mg，1.50mmol)和三乙胺(0.70ml，5.00mmol)在室温下搅拌22小时。将反应混合物倒入冰水(50ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。如此得到的残余物通过薄层硅胶色谱纯化，随后通过使用氯仿/丙酮(10/1)而分离，这样标题化合物(330mg，65％)作为黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.47(m，2H)，1.53-1.74(m，4H)，1.90-2.32(m，4H)，2.35(s，3H)，3.29-3.50(m，3H)，3.57-4.48(m，9H)，5.12-5.29(m，1H)，7.07(dt，J＝8.3，1.2Hz，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.8，3.4Hz，2H)，8.01(t，J＝7.1Hz，1H).
MS(ESI)，m/z 512(M++1).
(步骤9)6-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)己酸钠的合成
将6-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)己酸甲酯(330mg，0.645mmol)溶解在THF(30ml)中。在室温下，加入0.25N NaOH(30ml)并将混合物搅拌24小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过薄层硅胶色谱纯化，随后通过使用(氯仿/甲醇(20/1))而分离，这样标题化合物(238mg，74％)作为黄色油而得到。将乙醇(10ml)和1N NaOH(0.478ml，0.478mmol)加入所得羧酸衍生物(238mg，0.478mmol)。在搅拌10分钟之后，加入乙醚使得已通过在减压下馏出溶剂而得到的残余物结晶。这样得到6-((2S，4S)-4-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-2-吡咯烷基甲氧基)己酸钠(199mg)。
IR(KBr)3423，3211，2937，2864，1643，1574，1485，1574cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36-1.72(m，6H)，1.92-2.28(m，4H)，2.34(s，3H)，3.26-4.00(m，8H)，4.20-4.43(m，1H)，5.21(dt，J＝54.0，4.6Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.21-7.34(m，5H)，7.76(t，J＝7.3Hz，1H).
MS(ESI)，m/z 498(M++1)；
分析计算C27H32FN3O5·Na·1.0H2O：C，60.21；H，6.36；F，3.53；N，7.80.
结果：C，60.11；H，6.19；F，3.28；N，7.41.
实施例30
4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基乙酸：
(步骤1)4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148401671
将4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基)-1-吡嗪基乙酸乙酯(300mg，1.04mmol)溶解在DMF(10ml)中。在室温下，将2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(294mg，1.04mmol)，EDC·HCl(299mg，1.56mmol)，DMAP(cat.)和HOBt(cat.)相继加入所得溶液。混合物搅拌15小时。将饱和盐水(100ml)加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的标题化合物(107mg，19％)。
(步骤2)4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基乙酸的合成
将4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基乙酸乙酯(107mg，0.194mmol)溶解在THF(4ml)中。在加入0.25N NaOH(1.6ml，0.388mmol)之后，将混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用1N HCl中和并随后在减压下浓缩。残余物使用离子交换树脂(HP20)纯化并用水和甲醇洗脱，这样标题化合物(61mg，60％)作为黄色无定形物质而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-2.61(m系列，9H，s，包括3H在δ2.30)，2.80-4.00(m系列10H)，4.82-6.02(m系列，2H)，6.98-7.46(m系列6H)，7.82-7.94(m，1H).
MS(FAB)m/z，524(M++1).
实施例31
1-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸：
(步骤1)4-哌啶基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148401691
将4-(1-(叔丁氧基羰基))哌啶基乙酸乙酯(2.93g，10.8mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。在0℃下加入三氟乙酸(8ml)之后，将该混合物在室温下搅拌3小时。将已通过在减压下蒸馏反应混合物以去除溶剂而得到的残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样4-哌啶基乙酸乙酯(1.48g，80％)作为黄色固体而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.76(d，J＝1 3.2Hz，2H)，1.90(m，1H)，2.24(d，J＝7.2Hz，2H)，2.63(dt，J＝1.6，13.1Hz，1H)，2.85(br，1H)，3.16(d，J＝12.4Hz，2H)，4.13(q，J＝7.5Hz，2H).
(步骤2)1-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148401692
将4-哌啶基乙酸乙酯(1.48g，8.64mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷羧酸(2.02mg，8.66mmol)溶解在DMF(30ml)中。将EDC·HCl(2.49g，2.61mmol)，HOBt和DMAP加入所得溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。将水(50ml)加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(15∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色油的1-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯(1.05g，32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(dt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.70(s，2H)，1.75(m，2H)，2.03(m，1H)，2.20(br，1H)，2.24(dd，J＝4.4，7.2Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.57(m，1H)，3.02(m，1H)，3.77(m，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.60(d，J＝9.6Hz，1H)，5.20(d，J＝53.9Hz，1H).
(步骤3)1-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯的合成
将1-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯(1.05g，2.74mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在0℃下将三氟乙酸(4ml)加入所得溶液之后，将反应混合物在50℃下搅拌3小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样1-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯(768mg，100％)作为黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(dt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.79(m，2H)，2.02(m，3H)，2.24(m，2H)，2.38(m，1H)，2.66(m系列，总共1H)，2.78(ddd，J＝2.8，13.6，37.5Hz，1H)，3.03(ddd，J＝2.4，13.6，18.8Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.90(m，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.61(br，1H)，5.17(d，J＝53.9Hz，1H).
(步骤4)1-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯的合成
在DMF(9ml)中溶解2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(350mg，1.24mmol)和1-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯(357mg，1.24mmol)。将EDC·HCl(356mg，1.86mmol)，HOBt和DMAP加入所得溶液。混合物在室温下搅拌过夜。将水(30ml)加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色油的1-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯(525mg，77％)。
IR(ATR)1726，1637，1573，1440cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(dt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，1.26(m，3H)，1.78(m，2H)，2.03(m，1H)，2.29(m，3H)，2.35(s，3H)，2.44(br，1H)，2.56(m，1H)，3.02(m，1H)，3.79(m系列，总共3H)，3.95(m，1H)，4.14(m，2H)，4.60(m，1)，5.01(m，1H)，5.25(d系列J＝53.5Hz，total1H)，6.88(br，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.39(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z 551(M+H)+.
(步骤5)1-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸的合成
将1-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸乙酯(550mg，0.95mmol)溶解在THF(6ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH(2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将水(30ml)加入反应混合物，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用1N HCl洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色结晶粉末的1-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基乙酸(258mg，52％)。
IR(ATR)1712，1639，1573cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(m，2H)，1.80(m，2H)，2.04(m，1H)，2.29(m，3H)，2.35(s，3H)，2.44(br，1H)，2.61(m，1H)，3.06(m，1H)，3.77(m，总共3H)，3.92(m，1H)，4.59(br，1H)，5.02(t，J＝8.0Hz，1H)，5.24(m，1H)，7.10(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，7.29(m，2H)，7.33(m，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z 523(M+H)+.
实施例32
顺式-4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸
(步骤1)顺式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148401731
在乙腈-水(1∶1，v/v，60ml)中溶解顺式-4-氨基环己烷羧酸(1.32g，9.22mmol)。向所得溶液加入二碳酸二叔丁基酯(2.05g，9.39mmol)和三乙胺(2.39ml，9.07mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩。将残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样顺式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸(2.30g，97％)作为白色结晶粉末而得到。在甲醇-苯(5∶1，v/v，100ml)中溶解顺式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸(2.30g，8.94mmol)。将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，9ml)在室温搅拌下滴加至所得溶液。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。已通过在减压下蒸馏反应混合物以去除溶剂而得到的残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的顺式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸甲酯(2.30g，100％)。将所得顺式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸甲酯(2.30g，8.93mmol)溶解在二氯甲烷(18ml)中。在0℃下将三氟乙酸(7ml)加入所得溶液之后，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将已通过在减压下蒸馏反应混合物以去除溶剂而得到的残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样顺式-4-氨基环己烷羧酸甲酯(1.39g，99％)作为无色油而得到。在DMF(40ml)中溶解所得顺式-4-氨基环己烷羧酸甲酯(1.39g，8.87mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷羧酸(2.07g，8.87mmol)。将EDC·HCl(2.56g，13.3mmol)，HOBt(5.0mg，0.04mmol)和DRAP(5.0mg，0.04mmol)加入所得溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。将饱和盐水倒入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，由此从氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的顺式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(2.96g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，1.56(br，2H)，1.72(br，4H)，1.88(br，2H)，2.27(br，1H)，2.49(br，2H)，2.56(m，1H)，3.68(s，3H)，3.78(br，1H)，3.95(br，1H)，5.13(d，J＝51.6Hz，1H)，7.72(br，1H).
(步骤2)合成顺式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯
将顺式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(440mg，1.18mmol)溶解在二氯甲烷(7ml)中。三氟乙酸(3ml)在0℃下加入所得溶液。反应混合物随后在室温下搅拌2小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样顺式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(270mg，84％)作为无色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(m，2H)，1.71(m，4H)，1.86(m，2H)，2.28(m，2H)，2.47(m，2H)，2.63(dd系列，J＝3.6，35.5Hz，总共1H)，3.31(d系列，J＝35.5Hz，总共1H)，3.69(s，3H)，3.81(dd，J＝2.8，10.4Hz，1H)，3.90(br，1H)，5.16(d，J＝53.1Hz，1H)，7.72(br，1H).
(步骤3)顺式-4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中溶解2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(147mg，0.52mmol)和顺式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(142mg，0.52mmol)。将EDC·HCl(151mg，0.78mmol)，HOBt(5.0mg，0.04mmol)和DMAP(5.0mg，0.04mmol)加入所得溶液。混合物在室温下搅拌过夜。在用乙酸乙酯(50ml)稀释之后，将该混合物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色油的顺式-4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(299mg，100％)。
IR(ATR)1726，1637，1531，1437cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(m，2H)，1.63(m，3H)，1.78(m，3H)，1.78(m，1H)，1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，2.49(m，1H)，2.9(m系列，总共2H)，3.70(s，3H)，3.76(m，1H)，3.82(m，1H)，5.21(m，1H)，7.08(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(m，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(s，2H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z 537(M+H)+；
分析计算C29H33FN4O5·1.5H2O：C，61.80；H，6.44；N，9.94.
结果：C，62.21；H，6.30；N，9.02.
(步骤4)顺式-4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148401761
将顺式-4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(299mg，0.55mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液加入0.25NNaOH(2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。在用氯仿-甲醇(5∶1，v/v，50ml)稀释之后，将混合物用1NHCl洗涤，在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色结晶固体的顺式-4-((4S)-氟-1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸(248mg，86％)。
IR(ATR)1639，1573，1428cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(br，2H)，1.54(br，1H)，1.66(br，4H)，1.76(br，2H)，1.99(br，1H)，2.17(m，1H)，2.31(s，3H)，2.44(br，1H)，2.83(t系列，J＝16.0Hz，总共1H)，3.61-3.82(m系列，总共4H)，3.86(br，2H)，5.24(d，J＝52.4Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.20(m，1H)，7.25(m，2H)，7.32(m，2H)，7.80(m，1H).
MS(ESI)m/z 523(M+H)+；
分析计算C28H31FN4O5·H2O：C，62.21；H，6.15；N，10.36.
结果：C，63.06；H，6.23；N，9.07.
实施例33
4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸：
(步骤1)N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-脯氨醛(prolinal)的合成
Figure A0182148401771
在二氯甲烷(50ml)中溶解N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲醇(1.22g，5.57mmol)。在室温搅拌下，将1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin Periodinate，2.84g，6.69mmol)分批加入所得溶液。在完成加入之后，将反应混合物在室温下进一步搅拌2小时。不溶物在减压下滤出并随后将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将乙醚加入残余物。在滤出不溶物之后，滤液在减压下蒸馏。上述操作重复三次，进一步在减压下滤出不溶物。这样N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-脯氨醛(1.20g，99％)作为棕色固体而得到。1H-NMR(CDCl3)δ：1.63和1.68(s，总共9H)，2.38-2.69(m，1H)，3.68-3.84(m，1H)，3.95-4.14(m，1H)，4.36-4.51(m，1H)，5.40(brd，J＝51.2Hz，1H)，9.78(d，J＝18.4Hz，1H).MS(ESI)m/z，218(M++H).
(步骤2)4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148401772
将4-氨基苯甲酸甲酯(728mg，4.82mmol)，乙酸(290ml，4.82mmol)和N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-脯氨醛(6.97mg，3.21mmol)溶解在甲醇(15ml)中。在0℃搅拌下，将氰基硼氢钠(95％，320mg，4.82mmol)加入所得溶液。混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中。将三氟乙酸(7ml)加入所得溶液并将混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在减压下蒸馏。在将碳酸氢钠的饱和水溶液加入残余物之后，将所得混合物用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为无色固体的4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸甲酯(458mg，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.92(m，1H)，2.15-2.31(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，3.18-3.23(m，1H)，3.28-3.37(m，2H)，3.45-3.51(m，1H)，3.84(s，3H)，4.63(br s，1H)，5.14-5.30(m，1H)，6.57(d，J＝6.8Hz，2H)，7.85(d，J＝7.2Hz，2H).
(步骤3)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148401781
在DMF(10ml)中，将EDC·HCl(232mg，1.21mmol)在室温下加入4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸甲酯(277mg，1.10mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(310mg，1.10mmol)和DMAP(148mg，1.21mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤(三次)，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸甲酯(580mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(br s，1H)，2.07-2.23(m，2H)，2.37(s，3H)，3.24-3.28(m，1H)，3.57-3.75(m，1H)，3.61-3.85(m，2H)，3.83(s，3H)，4.54(br d，J＝6.8Hz，1H)，5.22-5.40(m，2H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03-7.09(m，2H)，7.14(s，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z，517(M++H).
(步骤4)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸的合成
Figure A0182148401791
将4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸甲酯(568mg，1.10mmol)溶解在甲醇-THF(1∶1，10ml)中。在将1.0M-NaOH(5.50ml，5.50mmol)在室温下加入之后，将所得混合物在60℃下搅拌3小时。反应混合物倒入1N-HCl(10ml)，随后用氯仿-甲醇混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基氨基)苯甲酸(409mg，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)，旋转异构体的混合物，δ：2.02-2.26(m，2H)，2.29和2.30(s，总共3H)，2.93-2.99(m，1H)，3.58-4.33(m系列，6H)，5.38-5.47(m，1H)，6.64-7.83(m系列，12H).
MS(ESI)m/z，503(M++H).
实施例34
4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(3R-吡咯烷基)氧基苯甲酸甲酯(221mg，1.0mmol)，2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(282mg，1.0mmol)，HOBt(135mg，1.0mmol)和三乙胺(417μl，3.0mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。在0℃下，加入EDC·HCl(288mg，1.5mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。将水(20ml)加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用碳酸氢钠的饱和水溶液，2M柠檬酸水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶5，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的标题化合物(320mg，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.40(m，5H)，3.60-4.00(m，6H)，4.95-5.05(m，1H)，6.80-7.41(m，9H)，7.94-8.09(m，3H).
(步骤2)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基)苯甲酸的合成
将4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(320mg，0.65mmol)溶解在THF(5.0ml)和甲醇(3.0ml)中。在将1N NaOH(1.0ml，1.0mmol)在室温下加入之后，将反应混合物在70℃下搅拌18小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用水(5ml)和1N HCl微弱酸化。所得晶体在减压下过滤收集，水洗并随后在减压下干燥，这样标题化合物(240mg，77％)作为白色结晶固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.01-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，3.55-3.90(m，6H)，5.11-5.20(m，1H)，7.01-7.09(m，4H)，7.23-7.32(m，4H)，7.81-7.89(m，3H).
MS(FAB)m/z 472(M+H)+；
分析计算C27H25N3O5·0.5H2O：C，67.49；H，5.45；N，8.74.
结果：C，67.33；H，5.35；N，8.57.
实施例35
4-(N-(3-丙炔基)-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰氨基)甲基)肉桂酸：
(步骤1)4-(N-(3-丙炔基)-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰氨基)甲基)桂皮酸甲酯的合成
Figure A0182148401812
将EDC·HCl(183mg，0.96mmol)加入2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(180mg，0.64mmol)，4-(N-(3-丙炔基)氨基甲基)肉桂酸甲酯(146mg，0.64mmol)，HOBt(17.0mg，0.13mmol)和三乙胺(0.13mL，0.96mmol)在DMF(6ml)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜。将水(20ml)加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为红色无定形物质的标题化合物(313mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23，2.33(每个s，总共1H)，2.38(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83，3.96(每个s，总共2H)，4.27(s，2H)，4.72，4.74(每个s，总共2H)，6.44(m，1H)，6.95-7.56(m，10H)，7.68(m，1H)，8.08(m，1H).
(步骤2)4-(N-(3-丙炔基)-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰氨基)甲基)肉桂酸的合成：
在室温搅拌下，将0.25N NaOH(4.70mL，1.17mmol)加入4-(N-(3-丙酰基)-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰氨基)甲基)肉桂酸甲酯(313mg，0.63mmol)在THF(8mL)中的溶液。反应混合物随后在70℃下搅拌2小时。在0℃搅拌下，将反应混合物倒入1N HCl(5ml)。将如此得到的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(609mg，82％)作为浅黄色固体而得到。
IR(KBr)3353，3288，2960，2127，2119，1687，1629，1600，1533，1454，1417cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17(s，1H)，2.30(s，3H)，3.80，3.92(每个s，总共2H)，4.12，4.23(每个s，总共2H)，4.61，4.76(每个s，总共2H)，6.50(m，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23-7.29(m，6H)，7.52-7.67(m，3H)，7.81(m，1H)，9.64(宽s，1H).
ESI-MS 512(M++1)；
分析计算C30H29N3O5·0.75H2O：C，68.62；H，5.85；N，8.00.
结果：C，68.76；H，6.18;N，7.16.
实施例36
4-(1-(3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯的合成
在二氯甲烷(50ml)中，在0℃搅拌下将三光气(926mg，3.12mmol)并随后将吡啶(5ml)加入4-氨基-3-氯苯基乙酸乙酯(2.00g，9.36mmol)。在相同的温度下搅拌15分钟之后，加入二氢吲哚(1.05ml，9.36mmol)。反应混合物在室温搅拌15分钟。将水(50ml)加入反应混合物，随后用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。这样3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯(3.07g，91％)作为浅粉红色结晶粉末而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，3.20-3.26(m，2H)，3.54(d，J＝2.7Hz，2H)，4.08-4.18(m，4H)，6.93-6.98(m，1H)，7.09-7.31(m，5H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 359(M++1).
(步骤2)3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酸的合成
Figure A0182148401841
向3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯(3.07g，8.56mmol)中加入0.25N NaOH(68.4ml，17.1mmol)和THF(70ml)。混合物加热回流4小时。在冷却之后，将反应混合物倒入IN氢氯酸(50ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，并在减压下干燥12小时，这样3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酸(1.71g，60％)作为无色结晶粉末而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.19(t，J＝8.8Hz，2H)，3.61(s，2H)，4.13(t，J＝8.8Hz，2H)，6.90(t，J＝7.3Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)；
MS(ESI)m/z 331(M++1).
(步骤3)4-(1-(3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(143mg，0.55mmol)，3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酸(182mg，0.55mmol)，EDC·HCl(116mg，0.61mmol)和HOBt(15mg，0.11mmol)在室温下搅拌过夜。将水(20ml)倒入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤。残余物通过薄层柱色谱，使用己烷/乙酸乙酯(1/10)作为展开溶剂而纯化，这样4-(1-(3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基))苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(259mg，82％)作为无色无定形物质而得到。
1H-NMR(CDCl3)，酰胺异构体的混合物，δ：1.21-1.32(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.98-2.51(m系列8H)，3.27(t，J＝8.4Hz，2H)，3.22-3.34(m，2H)，3.50-4.01(m系列，4H)，3.66和3.67(s，总共3H)，4.14(t，J＝8.8Hz，2H)，4.10-4.38(m，1H)，5.16-5.33(m，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.24(m系列，4H)，7.34(br s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(t，J＝8.4Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 572(M++1).
(步骤4)4-(1-(3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148401861
向4-(1-(3-氯-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(224mg，0.39mmol)中加入0.5N NaOH(4.7ml)，甲醇(5ml)和THF(5ml)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入1N氢氯酸(10ml)，随后用氯仿-甲醇(10∶1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(221mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)，酰胺异构体的混合物，δ：1.21-1.33(m，2H)，1.42-1.54(m，2H)，2.00-2.50(m系列，8H)，3.26(t，J＝8.8Hz，2H)，3.24-3.36(m，2H)，3.48-4.00(m系列，4H)，4.14(t，J＝8.8Hz，2H)，4.16-4.37(m，1H)，5.17-5.32(m，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.24(m系列，4H)，7.33(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(t，J＝9.2Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 558(M++1).
实施例37
4-(1-(2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酸甲酯的合成
在甲醇(50ml)中溶解4-氨基-2-氟-3-羟基苯基乙酸(2.52g，12.7mmol)。在室温下，将异硫氰酸2-氯苯基酯(1.99ml，12.7mmol)加入所得溶液。在所得混合物在室温下搅拌2.5小时之后，将氧化汞(黄色)(3.29g，15.2mmol)加入其中。该混合物在70℃下进一步搅拌14小时。使反应混合物冷却至室温。不溶物通过Celite在减压下滤出，随后用甲醇洗涤。对于滤液，溶剂在减压下由滤液馏出。残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：100g，氯仿/乙酸乙酯(30/1))上纯化，这样由洗脱物级分得到作为浅粉红色固体的2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(2.12g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(s，3H)，3.77(s，2H)，7.05(tt，J＝7.3，1.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.38(dt，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(br，1H)，8.53(d，J＝8.3Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 335(M++1)，337(M++3).
(步骤2)2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酸的合成
将2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(2.12g，6.33mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，90ml)中。向所得溶液加入1N NaOH(30ml)并将混合物在室温下搅拌3.5小时。然后，溶剂在减压下馏出。残余物用1N氢氯酸酸化。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酸(1.83g，90％)作为无色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.71(s，2H)，7.12-7.19(m，3H)，7.23(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.43(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，12.27(br，1H).
(步骤3)4-(1-(2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成：
在DMF(4ml)中，将4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的步骤3中合成的化合物)(210mg，0.81mmol)，2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酸(260mg，0.81mmol)，EDC·HCl(233mg，1.22mmol)，HOBT(165mg，1.22mmol)和三乙胺(0.56ml，4.05mmol)在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰水(30ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(硅胶：50g，氯仿/丙酮(20/1))上纯化，这样由洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-(2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(420mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.54(m，5H)，1.92-2.53(m，7H)，3.28(m，1H)，3.35和3.54(每个m，总共1H，酰胺异构体)，3.64和3.67(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.70(s，1H)，3.72-4.04(m，3H)，4.31和4.38(每个m，总共1H，酰胺异构体)，5.26和5.30(每个m，总共1H，酰胺异构体)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(q，J＝8.8Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 562(M++1)，564(M++3).
(步骤4)4-(1-(2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF/甲醇(2∶1，15ml)和1N NaOH(5毫升)中，将4-(1-(2-(2-氯苯基)氨基-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(420mg，0.747mmol)在室温下搅拌17小时。然后，溶剂在减压下馏出。残余物用1N氢氯酸酸化。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(336mg，82％)作为浅棕色固体而得到。
IR(ATR)3199，2935，2863，1703，1636，1593，1574，1448cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.43(m，5H)，1.76-2.24(m，7H)，3.20(t，J＝8.8Hz，2H)，3.59-4.41(m，5H)，5.24-5.49(m，1H)，7.02-7.10(m，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 548(M++1)，550(M++3)；
分析计算C27H28ClF2N3O5·0.5H2O：C，58.22；H，5.25；N，7.57；Cl，6.37；F，6.82.
结果：C，58.44；H，5.17；N，7.45；Cl，6.55；F，6.64.
实施例38
4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148401901
将EDC·HCl(168mg，0.87mmol)加入3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸(240mg，0.67mmol)，4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(174mg，0.67mmol)，HOBt(18.0mg，0.13mmol)和DMAP(16.0mg，0.13mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液，随后在室温下搅拌4小时。将水(10mL)加入反应混合物。沉淀物通过过滤而收集，用Et20洗涤并在减压下干燥，这样4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(320mg，84％)作为无色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.28(m，2H)，1.32-1.44(m，2H)，1.87-2.07(m，4H)，2.10-2.33(m，3H)，3.21(m，1H)，3.30和3.45(每个m，总共1H)，3.57(s，3H)，3.60-3.93(m，5H)，4.15和4.33(每个m，总共1H)，5.31和5.38(每个m，总共1H)，7.12-7.21(m，3H)，7.37和7.39(每个d，J＝1.4Hz，总共1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65和7.66(每个d，J＝8.3Hz，总共1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.28(s，1H)，11.73(宽s，1H)；
MS(ESI)m/z 570(M++1)，572(M++3).
(步骤2)4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148401911
向4-(1-(3-氯-4-(3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(320mg，0.56mmol)在THF(14mL)中的悬浮液加入0.25N NaOH(8.20mL，2.05mmol)。该混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在冰冷却下倒入1N HCl。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(295mg，88％)作为无色固体而得到。
IR(ATR)ν3423，3210，2940，2863，1697，1627，1513，1432cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.28(m，2H)，1.32-1.44(m，2H)，1.87-2.07(m，4H)，2.10-2.33(m，3H)，3.21(m，1H)，3.30和3.45(每个m，总共1H)，3.57(s，3H)，3.60-3.93(m，5H)，4.15和4.33(每个m，总共1H)，5.31和5.38(每个m，总共1H)，7.12-7.21(m，3H)，7.37和7.39(每个d，J＝1.4Hz，总共1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65和7.66(每个d，J＝8.3Hz，总共1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.28(s，1H)，11.73(宽s，1H)；
MS(ESI)m/z 556(M++1)，558(M++3)；
分析计算C29H31ClFN3O5·H2O：C，60.68；H，5.79；N，7.32.
结果：C，60.90；H，5.29；N，7.32.
实施例39
4-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148401921
将EDC·HCl(1.44g，7.49mmol)加入1-甲基吲哚-3-羧酸(1.01g，5.71mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸乙酯(1.22g，5.71mmol)，HOBt(0.86g，6.34mmol)和DRAP(0.14g，1.15mmol)在DMF(20mL)中的溶液，随后在70℃下搅拌18小时。在冷却至室温之后，将水(30mL)加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯(639mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.58(s，2H)，3.89(s，3H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，7.2 4(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.32-7.43(m，4H)，7.81(s，1H)，8.16(m，1H)，8.28(宽s，1H)，8.59(d，J＝8.3Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 371(M++1)，373(M++3).
(步骤2)3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸的合成
向3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸乙酯(639mg，1.72mmol)在THF(17.5mL)中的溶液加入0.25N NaOH(10.3mL，2.58mmol)。所得混合物在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，将反应混合物倒入1N HCl(15ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸(549mg，93％)作为无色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.61(s，2H)，3.89(s，3H)，7.17-7.28(m，3H)，7.43(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.26(s，1H).
(步骤3)4-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在将EDC·HCl(60.0mg，0.31mmol)加入3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酸(82.0mg，0.24mmol)，((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(62.0mg，0.24mmol)，HOBt(6.0mg，0.05mmol)和DMAP(6.0mg，0.05mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液，将该混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入水(10ml)中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的4-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(115mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.32(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.97-2.50(m，7H)，3.26(m，1H)，3.33和3.50(每个m，总共1H)，3.57-4.01(m，11H(3.64和3.66(每个s，总共3H)，3.88(s，3H))，4.21和4.38(每个m，总共1H)，5.24(m，1H)，7.18(m，1H)，7.31-7.42(m，4H)，7.79(s，1H)，8.14(m，1H)，8.26(宽s，1H)，8.57(d，J＝8.3Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 584(M++1)，586(M++3).
(步骤4)4-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在将0.25N NaOH(1.50mL，0.38mmol)加入4-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(115mg，0.20mmol)在THF(2.5mL)中的溶液后，将该混合物在室温下搅拌5小时。在冰冷却下，将反应混合物倒入1N HCl(3.0ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(94mg，88％)作为无色固体而得到。
IR(ATR)2938，2863，1724，1646，1577，1511，1465cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.39(m，4H)，1.90-2.11(m，4H)，2.14-2.27(m，3H)，3.20(m，1H)，3.43-3.87(m，6H)，3.89(s，3H)，4.16和4.34(每个m，总共1H)，5.31和5.38(每个m，总共1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.37和7.39(每个s，总共1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70和7.71(每个d，J＝8.1Hz，总共1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，9.23(s，1H)，11.95(宽s，1H)；MS(ESI)m/z 570(M++1)，572(M++3)；
分析计算C30H33ClFN3O5·0.75H2O：C，61.75；H，5.96；N，7.20.
结果：C，61.85；H，5.92；N，6.83.
实施例40
4-((4S)-氟-1-(2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148401951
在二甲苯(20mL)中，通过使用Dean-Stark分水器将1-甲基-3-吲哚羧酸(1.00g，5.71mmol)，4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(1.03g，5.71mmol)和硼酸(1.05g，17.1mmol)的混合物加热回流24小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(0.20g，11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.72(s，3H)，3.76(s，2H)，3.88(s，3H)，7.21(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.49(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.45(m，1H)；
MS(ESI)m/z 321(M++1).
(步骤2)2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸的合成
Figure A0182148401961
在将0.25N NaOH(3.75mL，0.93mmol)加入2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(200mg，0.62mmol)在THF(6.5mL)中的溶液之后，将混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，将反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸(189mg，99％)作为无色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.73(s，2H)，3.94(s，3H)，7.24(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.31(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.35(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.60-7.64(m，3H)，8.32(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，12.37(宽s，1H)；
MS(ESI)m/z 307(M++1).
(步骤3)4-((4S)-氟-1-(2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148401971
在将EDC·HCl(204mg，1.07mmol)加入2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸(251mg，0.82mmol)，((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(212mg，0.82mmol)，HOBt(22.0mg，0.16mmol)和DMAP(20.0mg，0.16mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液之后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(10ml)中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯级分得到作为黄色无定形物质的4-((4S)-氟-1-(2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(431mg，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.34(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.96-2.15(m，4H)，2.19-2.50(m，3H)，3.26(m，1H)，3.35和3.50(每个m，总共1H)，3.64和3.66(每个s，总共3H)，3.69-3.87(m，3H)，3.90(s，3H)，3.94-4.06(m，2H)，4.25和4.39(每个m，总共1H)，5.23(m，1H)，7.19(m，1H)，7.34-7.41(m，3H)，7.49(m，1H)，7.64(m，1H)，7.93(s，1H)，8.44(m，1H)；
MS(ESI)m/z 548(M++1).
(步骤4)4-((4S)-氟-1-(2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在将0.25N NaOH(5.00mL，1.25mmol)加入4-((4S)-氟-1-(2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(431mg，0.79mmol)在THF(8.0mL)中的溶液之后，将该混合物在室温下搅拌5小时。在冰冷却下，将反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样标题化合物(396mg，94％)作为无色固体而得到。
IR(ATR)2938，2861，1718，1644，1627，1575，1523，1423cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.27(m，2H)，1.32-1.45(m，2H)，1.89-2.11(m，4H)，2.14-2.29(m，3H)，3.23(m，1H)，3.55(m，1H)，3.75-3.95(m，6H)，3.97(s，3H)，4.11和4.38(每个m，总共1H)，5.35和5.40(每个m，总共1H)，7.22(m，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.55-7.67(m，3H)，8.35(s，1H)，12.03(宽s，1H)；
MS(ESI)m/z 534(M++1)；
分析计算C30H32FN3O5：C，67.53；H，6.04；N，7.87.
结果：C，67.33；H，6.06；N，7.70.
实施例41
反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148401991
在甲醇(50ml)中，将异硫氰酸5-氟-2-甲基苯基酯(2.00g，12.0mmol)在室温下加入4-氨基-3-羟基苯基乙酸酯(2.17g，12.0mmol)。在搅拌27小时之后，将氧化汞(黄色)(3.12g，14.4mmol)加入反应混合物并将所得混合物在70℃下搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤。滤液用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分得到作为浅棕色油的(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.73g，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(s，3H)，3.705(s，2H)，3.711(s，3H)，6.74(dt，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.81(br，1H)，7.15(dd，J＝8.1，1.7Hz，2H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H).
MS(ESI)m/z 315(M++1).
(步骤2)(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸
Figure A0182148401992
向(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.73g，5.50mmol)在THF/甲醇(2∶1，30ml)中的溶液加入1N NaOH(20ml)。在室温搅拌3.5小时之后，将混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1NHCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(1.60g，97％)作为无色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.49(s，3H)，3.64(d，J＝1.7Hz，2H)，6.87(dt，J＝8.3，1.5Hz，1N)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.95和7.98(每个s，总共1H，酰胺异构体)，9.80(br，1H).
MS(ESI)m/z 301(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402001
在DMF(5ml)中，将(2-(5-氟-2-甲基苯基)氨基-6-苯并噁唑基)乙酸，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(259mg，1.0mmol)，EDC·HCl(288mg，1.5mmol)，HOBt(203mg，1.5mmol)和三乙胺(0.70ml，5.0mmol)在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/4)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(540mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.83(m，6H)，1.96-2.12(m，4H)，2.20-2.51(m，5H)，3.24(m，1H)，3.34和3.50(t和dd，J＝8.8和9.0，6.8Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，3.65和3.67(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.72-4.42(m，4H)，5.16-5.35(m，1H)，6.74(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(br，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝6.8Hz，1H)，8.07和8.09(每个s，总共1H，酰胺异构体)
MS(ESI)m/z 542(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF/甲醇(20/10ml)中溶解反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(540mg，1.0mmol)，随后加入1N NaOH(20ml)。在室温搅拌14小时之后，将混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(477mg，90％)作为无色结晶粉末。
IR(ATR)ν2939，2864，1701，1639，1610，1576，1437cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.41(m，4H)，1.82-2.01(m，4H)，2.10-2.21(m，3H)，2.29(s，3H)，3.14-3.57(m，3H)，3.62-3.95(m，4H)，4.14和4.32(m和q，J＝7.3Hz，总共1H，酰胺异构体)，5.31和5.37(每个d，J＝53.4和53.4Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，6.87(dt，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.05和7.08(每个d，每个J＝8.3Hz，总共1H，酰胺异构体)7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，7.35(t，J＝8.3Hz，2H)，7.95(d，J＝11.5Hz，1H)，9.77(br，1H)，12.03(br，1H).MS(ESI)m/z 528(M++1)；
分析计算C28H31F2N3O5 0.2H2O：C，63.31；H，5.96；N，7.91；F，7.15.
结果：C，63.13；H，5.89；N，7.71；F，7.15.
实施例42
反式-4-(1-((2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
将(4-氨基-2-氟-3-羟基苯基)乙酸甲酯(1.0g，5.02mmol)溶解在甲醇(30ml)中。在室温下向所得溶液加入异硫氰酸2-氯-6-甲基苯基酯(841mg，4.58mmol)。在所得混合物搅拌5天之后，将氧化汞(黄色)(1.14g，4.36mmol)加入其中。该混合物在70℃下搅拌23小时。在冷却之后，将反应混合物通过Celite过滤并用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(30/1)洗脱物级分得到作为红色无定形物质的(2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.45g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(s，3H)，3.71(s，2H)，3.74(s，3H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z 349(M++1)，351(M++3).
(步骤2)(2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148402022
向(2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.45g，4.16mmol)在THF/甲醇(4∶1，v/v 100ml)中的溶液加入1N NaOH(40ml)。在室温搅拌17小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(1.30g，93％)作为无色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.28(s，3H)，3.36(s，2H)，7.01和7.03(每个s，总共1H，酰胺异构体)，7.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z 335(M++1)，337(M++3).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(4ml)中，将(2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(167mg，0.50mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(130mg，0.50mmol)，EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt(101mg，0.75mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)在室温下搅拌20小时。将混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过薄层色谱纯化，这样由氯仿/丙酮(5/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(238mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.53(m，4H)，1.95-2.31(m，7H)，2.43(s，3H)，2.49(m，1H)，3.27(m，1H)，3.33和3.54(t和dd，J＝10.0和8.8，6.4Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，3.65(s，1H)，3.67(s，3H)，3.68-4.04(m，3H)，4.30和4.36(q和m，J＝6.8Hz，总共1H，5.25和5.30(每个dt，J＝54.2，3.8和53.2，2.7Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.00-7.22(m，3H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z 576(M++1)，578(M++3).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402041
在THF/甲醇(8/4，12ml)中溶解反式-4-(1-((2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(238mg，0.413mmol)。向所得溶液加入1N NaOH(4ml)。在室温搅拌14小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(191mg，82％)作为无色结晶粉末。
IR(ATR)ν3743，3674，2939，1704，1635，1583，1504，1452cm-1；
1H-NMR(DMSO)δ：1.10-1.42(m，5H)，1.81-2.22(m，6H)，2.28(s，3H)，3.18(t，J＝9.5Hz，1H)，3.42-4.02(m，6H)，4.11和4.35(m和q，J＝7.1Hz，总共1H，酰胺异构体)，5.31和5.39(每个d，J＝55.2和54.7Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，6.96-7.03(m，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z 562(M++1)，564(M++3)；
分析计算C28H30ClF2N3O5 0.5H2O：C，58.90；H，5.47；N，7.36；Cl，6.21；F，6.65.
结果：C，58.85；H，5.44；N，7.19；Cl，6.18；F，6.47.
实施例43
反式-4-(1-((2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)(2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402051
在甲醇(30ml)中溶解(4-氨基-2-氟-3-羟基苯基)乙酸甲酯(1.0g，5.02mmol)。向所得溶液加入异硫氰酸5-氯-2-甲基苯基酯(0.674ml，4.58mmol)。在所得混合物在室温下搅拌5天之后，将氧化汞(黄色)(1.14g，4.36mmol)加入其中。所得混合物在70℃下搅拌6小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤并用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(30/1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色固体的(2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.67g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32(s，3H)，3.73(s，3H)，3.76(s，2H)，7.04(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，2H)，8.30(d，J＝2.2Hz，1H).
MS(ESI)m/z 349(M++1)，351(M++3).
(步骤2)(2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
在THF/甲醇(4∶1，v/v，100ml)中溶解(2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.67g，4.79mmol)。向所得溶液加入1NNaOH(40ml)。在室温搅拌12小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(1.39g，87％)作为无色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，3.71(s，2H)，7.12(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，10.06(s，1H)，12.46(br，1H).
MS(ESI)m/z 335(M++1)，337(M++3).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402062
在DMF(4ml)中，将(2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(167mg，0.50mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(130mg，0.50mmol)，EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt(101mg，0.75mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)在室温下搅拌19小时。将混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用薄层板纯化，这样由氯仿/丙酮(5/1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(261mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.56(m，5H)，1.95-2.29(m，7H)，2.30(s，3H)，2.50(m，1H)，3.21-3.60(m，2H)，3.65和3.67(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.70(s，1H)，3.17-4.05(m，3H)，4.31-4.43(m，1H)，5.27和5.31(每个dt，J＝53.7，4.4和52.7，3.8Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.02-7.14(m，4H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26(s，1H).
MS(ESI)m/z 576(M++1)，578(M++3).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF/甲醇(4∶1，v/v，12ml)中溶解反式-4-(1-((2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(202mg，0.359mmol)。向所得溶液加入1N NaOH(4ml)。在室温搅拌14小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(202mg，79％)作为无色结晶粉末。
IR(ATR)ν3168，2937，1702，1639，1577，1450cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.41(m，5H)，1.83-2.22(m，6H)，2.30(s，3H)，3.19(t，J＝9.8Hz，1H)，3.44-4.41(m，7H)，5.32和5.43(每个d，每个J＝54.4Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.05-7.10(m，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝6.3Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，10.04(br，1H).
MS(ESI)m/z 562(M++1)，564(M++3)；
分析计算C28H30ClF2N3O5 0.5H2O：C，58.90；H，5.47；N，7.36；Cl，6.21；F，6.65.
结果：C，59.13；H，5.40；N，7.15；Cl，6.21；F，6.48.
实施例44
反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402081
在甲醇(30ml)中溶解(4-氨基-2-氟-3-羟基苯基)乙酸甲酯(1.0g，5.02mmol)。向所得溶液加入异硫氰酸5-氟-2-甲基苯基酯(1.0g，5.98mmol)。在所得混合物在室温下搅拌5天之后，将氧化汞(黄色)(1.14g，4.36mmol)加入其中。混合物在70℃下搅拌6小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤并用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(30/1，v/v)洗脱物级分得到作为粉红色固体的(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(810mg，56％(2个步骤))。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32(s，3H)，3.72(s，3H)，3.76(s，2H)，6.75(dt，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.87(br，1H)，7.11(t，J＝6.6Hz，1H)，7.15(t，J＝6.9Hz，1H)，8.11(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H).
MS(ESI)m/z 333(M++1).
(步骤2)(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148402091
在THF/甲醇(2∶1，v/v，90ml)中溶解(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(810mg，2.44mmol)。向所得溶液加入1NNaOH(30ml)。在室温搅拌12小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(700mg，90％)作为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.29(s，3H)，3.68(s，2H)，6.89(dt，J＝7.0，1.7Hz，1H)，7.14(t，J＝6.4Hz，1H)，7.20和7.22(每个s，总共1H，酰胺异构体)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.90(d，J＝11.3Hz，1H)，10.06(br，1H).
MS(ESI)m/z 319(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402092
在DMF(4ml)中溶解(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(159mg，0.50mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(130mg，0.50mmol)，EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt(101mg，0.75mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)。所得溶液在室温下搅拌19小时。将混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用薄板纯化，这样由氯仿/丙酮(5/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(243mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.62(m，4H)，1.97-2.29(m，6H)，2.31(s，3H)，2.51(m，1H)，3.22-3.61(m，2H)，3.65(s，1H)，3.67(s，3H)，3.70(s，1H)，3.71-4.09(m，3H)，4.31-4.44(m，1H)，5.18-5.41(m，1H)，6.75(t，J＝6.3Hz，1H)，7.09-7.18(m，3H)，7.21(d，J＝9.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝10.7，2.2Hz，1H).MS(ESI)m/z 560(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF/甲醇(8/4ml)中溶解反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(243mg，0.434mmol)。向所得溶液加入1N NaOH(4ml)。在室温搅拌14小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(184mg，78％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3224，2937，1720，1703，1639，1610，1579，1452cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.43(m，4H)，1.82-2.22(m，7H)，2.30(s，3H)，3.20(t，J＝10.0Hz，1H)，3.40-4.08(m，6H)，4.13和4.36(m和q，J＝7.1Hz，总共1H，酰胺异构体))，5.32和 5.40(dt和d，J＝54.4，4.4和53.5Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，6.89(dt，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.05和7.08(每个t，J＝7.1和7.3Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.21(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝11.5Hz，1H)，10.04(br，1H).
MS(ESI)m/z 546(M++1)；
分析计算C28H30F3N3O5 0.4H2O：C，60.84；H，5.62；N，7.60；F，10.31.
结果：C，60.91；H，5.49；N，7.41；F，10.32.
实施例45
反式-4-(1-((2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
在甲醇(30ml)中溶解(4-氨基-2-氟-3-羟基苯基)乙酸甲酯(1.0g，5.02mmol)。向所得溶液加入异硫氰酸4-氟-2-甲基苯基酯(0.74ml，5.23mmol)。在所得混合物在室温下搅拌5天之后，将氧化汞(黄色)(1.14g，4.36mmol)加入其中。混合物在70℃下搅拌6小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤并用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(30/1)洗脱物级分得到作为无色固体的(2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.32g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(s，3H)，3.72(s，3H)，3.75(s，2H)，6.71(br，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z 333(M++1).
(步骤2)(2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
在THF/甲醇(2∶1，v/v.120ml)中溶解(2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.32g，3.97mmol)。向所得溶液加入1NNaOH(40ml)。在室温搅拌12小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(1.38g，100％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.26(s，3H)，3.68(s，2H)，7.06-7.14(m，4H)，7.75(m，1H)，9.91(s，1H).
MS(ESI)m/z 319(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(159mg，0.50mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(130mg，0.50mmol)，EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt(101mg，0.75mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)的混合物中加入DMF(4ml)。所得混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)纯化。这样由氯仿/丙酮(5/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(245mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27-1.57(m，5H)，1.96-2.28(m，7H)，2.32(s，3H)，2.45和2.51(每个d，J＝15.7和14.9Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，3.24-3.41(m，1H)，3.55(m，1H)，3.65和3.67(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.72-4.06(m，3H)，4.31-4.43(m，1H)，5.27和5.31(每个dt，J＝54.0，4.7和53.2，4.3Hz，(各自地)，总共1H，酰胺异构体)6.92-7.08(m，3H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，7.80(m，1H).
MS(ESI)m/z 560(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402131
在THF/甲醇(2∶1，12ml)中溶解反式-4-(1-((2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(245mg，0.438mmol)。向所得溶液加入1N NaOH(4ml)。在室温搅拌14小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(199mg，83％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3165，2941，1699，1635，1581，1496，1454cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.27(m，2H)，1.34(t，J＝12.4Hz，2H)，1.82-2.22(m，7H)，2.30(s，3H)，3.19(t，J＝8.8Hz，1H)，3.40-4.03(m，6H)，4.13和4.35(m和q，J＝7.1Hz，总共1H，酰胺异构体)，5.32和5.40(d和dt，J＝54.9，4.6和53.7Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，6.99-7.16(m，4H)，7.76(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，9.89(br，1H)，12.04(br，1H).
MS(ESI)m/z 546(M++1)；
分析计算C28H30F3N3O5·0.4H2O：C，60.84；H，5.62；N，7.60；F，10.31.
结果：C，61.15；H，5.71；N，7.15；F，9.97.
实施例46
反式-4-(1-((2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)(2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
在THF(20ml)中溶解3-氟-2-甲基苯胺(0.57ml，5.0mmol)。在室温搅拌下向所得溶液加入硫光气(990mg，5.0mmol)。在反应混合物在室温下搅拌4小时之后，向其中加入(4-氨基-2-氟-3-羟基苯基)乙酸甲酯(996mg，5.0mmol)。所得混合物进一步在室温下搅拌2天。加入氧化汞(黄色)(1.08g，5.0mmol)并将混合物在70℃下搅拌4.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤并用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱物级分得到作为无色固体的(2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.21g，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(s，3H)，3.72(s，3H)，3.76(s，2H)，
6.87(t，J＝8.8Hz，1H)，7.09(t，J＝6.6Hz，1H)，7.22(d，
J＝7.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z333(M++1).
(步骤2)(2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148402151
在THF/甲醇(2∶1，60ml)中溶解(2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.21g，3.64mmol)。向所得溶液加入1NNaOH(20ml)。在室温搅拌17小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(1.10g，15％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(d，J＝2.0Hz，3H)，3.66(s，2H)，
7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.26和7.30
(每个d，J＝7.8和8.1Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)
，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，10.10(br，1H).
MS(ESI)m/z319(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402161
向(2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(159mg，0.50mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(130mg，0.50mmol)，EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt(101mg，0.75mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)的混合物中加入DMF(4ml)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用薄层板(TLC)纯化，这样由氯仿/丙酮(5/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(264mg，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.91-1.58(m，4H)，1.96-2.21(m，5H)，2.25(d，J＝1.7Hz，3H)，2.27和2.48(每个m，总共1H，酰胺异构体)，3.22-3.33(m，1H)，3.35和3.56(t和tt，J＝8.5和9.3，6.1Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，3.65和3.67(每个s，总共，3H，酰胺异构体)，3.69(s，1H)，3.70-4.02(m，5H)，4.33和4.39(q和dt，J＝7.6和7.8，4.4Hz，总共1H，酰胺异构体)，5.27和5.31(每个dt，＝54.0，4.1和53.0，3.9Hz，总共1H，酰胺异构体)，6.86(t，J＝8.3Hz，1H)，7.06和7.08(每个t，J＝7.8和11.7Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.16-7.29(m，2H)，7.88(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H).MS(ESI)m/z560(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF/甲醇(2：1，63ml)中溶解反式-4-(1-((2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(264mg，0.472mmol)。向所得溶液加入1N NaOH(10ml)。在室温搅拌17小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(199 mg，83％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3167，2939，1701，1641，1581，1452cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.39(m，5H)，1.83-2.03(m，5H)，
2.08-2.17(m，2H)，2.50(d，J＝2.0Hz，3H)，3.19(t，J＝8.8Hz，
2H)，3.41-4.06(m，4H)，4.12和4.36(m和q，J＝6.8Hz，
总共1H，酰胺异构体)，5.32和5.40(dt和d，J＝54.5，
5.4和54.8Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.00
(t，J＝8.8Hz，1H)，7.05(m，1H)，7.13和7.15(每个d，
J＝2.7和2.9Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，
7/28(dd，J＝14.9，8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z546(M++1)；
分析计算C28H30F3N3O50.1HCl·1.4H2O：C，58.55；H，
5.77；N，7.32；F，9.92.
结果：C，58.24；H，5.38；N，7.09；F，9.63.
实施例47
反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4，6-二氟-2-羟基硝基苯的合成
Figure A0182148402181
在室温搅拌下，将10N NaOH(18ml，180mmol)滴加至2，4，6-三氟硝基苯(15.0g，84.7mmol)在DMSO(75ml)中的溶液。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1N HCl进行中和，随后用乙醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯/氯仿(1/10)洗脱物级分得到作为黄色固体的4，6-二氟-2-羟基硝基苯(12.5g，84％)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.55-6.60(m，1H)，6.68-6.71(m，1H)，10.90(s，1H).
(步骤2)2-苄基氧基-4，6-二氟硝基苯的合成
Figure A0182148402182
在0℃搅拌下向4，6-二氟-2-羟基硝基苯(12.5g，71.1mmol)在DMF(150ml)中的溶液加入氢化钠(60％，在油中，3.70g，92.4mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。苄基溴(11.0ml，92.4mmol)在0℃下滴加。在完成滴加之后，将反应混合物在80℃下搅拌18小时。在冷却至室温之后，将混合物倒入冰1N HCl中进行中和，随后用乙醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯/己烷(1/5)洗脱物级分得到作为黄色固体的2-苄基氧基-4，6-二氟硝基苯(13.7g，73％)。1H-NMR(CDCl3)δ：5.18(s，2H)，6.55-6.63(m，2H)，7.32-7.46(m，5H).(步骤3)5-苄基氧基-3-氟-4-硝基苯基丙二酸叔丁基乙基酯的合成
Figure A0182148402191
在0℃搅拌下向丙二酸叔丁基乙基酯(10.0g，51.0mmol)在DMF(200ml)中的溶液加入氢化钠(60％，在油中，2.04g，51.0mmol)。反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将2-苄基氧基-4，6-二氟硝基苯(9.02g，34.0mmol)在DMF(60ml)中的溶液在0℃下滴加至反应混合物。反应混合物随后在80℃下搅拌18小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入冰-1N HCl中进行中和，随后用乙醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯/己烷(1/5)洗脱物级分得到作为黄色油的5-苄基氧基-3-氟-4-硝基苯基丙二酸叔丁基乙基酯(2.91g，17％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.30(m，3H)，1.47(s，9H)，4.11-4.28(m，2H)，4.47(s，1H)，5.20(s，2H)，6.91(d，J＝9.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.32-7.39(m，5H).
(步骤4)5-苄基氧基-3-氟-4-硝基苯基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148402192
在二氯甲烷(30ml)中溶解5-苄基氧基-3-氟-4-硝基苯基丙二酸叔丁基乙基酯(2.89g，6.67mmol)。向所得溶液加入三氟乙酸(30ml)。所得混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯/己烷(1/5)洗脱物级分得到作为黄色油的5-苄基氧基-3-氟-4-硝基苯基乙酸乙酯(1.57g，70％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.60(s，2H)，4.17(q，J＝7.2，14.4Hz，2H)，5.20(s，2H)，6.80(d，J＝10.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.27-7.40(m，5H).
(步骤5)4-氨基-3-氟-5-羟基苯基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148402201
将3-氟-4-硝基-5-苄基氧基苯基乙酸乙酯(1.54g，4.62mmol)和10％钯-碳(122mg)在常压下进行催化氢化20小时，同时在室温下在EtON(20ml)中搅拌。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱物级分得到作为棕色油的4-氨基-3-氟-5-羟基苯基乙酸乙酯(639mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.43(s，2H)，4.15(q，J＝7.2，14.4Hz，2H)，6.48(s，1H)，6.54(d，J＝10.4Hz，1H).
(步骤6)异硫氰酸5-氟-2-甲基苯基酯的合成
在0℃搅拌下，将5-氟-2-甲基苯胺(1.23g，9.84mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加至碳酸钙(2.46g，24.6mmol)和硫光气(750μl，9.84mmol)在二氯甲烷/水(1/1，40ml)混合物中的混合物。在完成滴加之后，将反应混合物进一步在0℃下搅拌35分钟。反应混合物倒入冰-1N HCl，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。得到异硫氰酸5-氟-2-甲基苯基酯(1.45g，88％)作为棕色油。
MS(ESI)m/z167(M+).
(步骤7)(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酸乙酯的合成
在室温搅拌下，将4-氨基-3-氟-5-羟基苯基乙酸乙酯(233mg，1.10mmol)加入异硫氰酸5-氟-2-甲基苯基酯(184mg，1.10mmol)在甲醇(20ml)中的溶液。所得混合物在70℃下搅拌1小时。向反应混合物加入氧化汞(黄色)(262mg，1.21mmol)，随后进一步搅拌30分钟。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤。滤液用甲醇洗涤并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酸乙酯(216mg，57％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.67(s，2H)，4.18(q，J＝6.8，14.4Hz，2H)，6.74-6.79(m，1H)，6.92-6.97(m，2H)，7.14-7.17(m，2H)，8.05-8.09(m，1H).MS(ESI)m/z347(M++1).
(步骤8)(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
将(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酸乙酯(215mg，0.62mmol)溶解在THF/甲醇(1/1，20ml)中。向所得溶液加入0.25NNaOH(12.4ml，3.10mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物倒入1N HCl以酸化该混合物，随后用氯仿/甲醇(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(165mg，83％)作为浅棕色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(s，3H)，3.66(s，2H)，6.87-6.91(m，1H)，7.03(d，J＝11.6Hz，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.84-7.87(m，1H)，9.98(brs，1H).MS(ESI)m/z319(M++1).
(步骤9)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(165mg，0.52mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(134mg，0.52mmol)和EDC·HCl(119mg，0.62mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入HOBt(14.0mg，0.10mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)纯化。这样由己烷/乙酸乙酯(1/5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(251mg，87％)。1H-NMR(CDCl3)，酰胺异构体的混合物，δ：1.24-1.32(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.96-2.52(m系列7H)，2.31(s，3H)，3.22-4.41(m系列 ，8H)，3.65  和3.67(s，1总共3H)，4.28-4.42(m，1H)，5.17-5.36(m，1H)，6.73-6.77(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.12-7.16(m，3H)，8.01-8.05(m，1H).MS(ESI)m/z 561(M++2).
(步骤10)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402231
将反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-4-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(239mg，0.43mmol)溶解在THF/甲醇(1/1，20ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH水溶液(8.50ml，2.14mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用1N HCl酸化，随后用氯仿/甲醇(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(15/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(233mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)，酰胺异构体的混合物，δ：1.22-1.33(m，
2H)，1.42-1.52(m，2H)，2.02-2.62(m系列7H)，2.31
(s，3H)，3.23-4.42(m系列8H)，4.28-4.42(m，1H)，
5.17-5.36(m，1H)，6.74-6.78(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，
7.11-7.15(m，3H)，7.75(d，J＝10.5Hz，1H).
MS(ESI)m/z547(M++2).
实施例48
反式-4-(1-((2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
将(4-氨基-2-氟-3-羟基苯基)乙酸甲酯(996mg，5.00mmol)溶解在甲醇(50ml)中。向所得溶液加入异硫氰酸1-萘基酯(926mg，5.00mmol)。在所得混合物在室温下搅拌2天之后，将氧化汞(黄色)(1.08g，5.00mmol)加入其中。混合物在70℃下搅拌3.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤并用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的粗晶体从氯仿/n-己烷中重结晶，得到(2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.41g，81％)作为浅灰色结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.717和3.723(每个s，总 3H，
酰胺异构体)3.75(d，J＝1.2Hz，2H)，7.05和7.07(每个d，
J＝6.6和6.3Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)
7.53-7.59(m，3H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(dd，
J＝7.1，2.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z351(M++1).
(步骤2)(2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
将(2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.41g，4.02mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，30ml)中。向所得溶液加入1N NaOH(10ml)。在室温搅拌12小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(1.44g，100％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.70(s，2H)，7.15(q，J＝6.3Hz，1H)，
7.16(s，1H)，7.55-7.61(m，3H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.97和7.98(d和m，J＝5.9Hz，总共1H，酰胺异构体)
8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25-8.30(m，1H)，10.64(br，1H).
MS(ESI)m/z337(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402252
向(2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(168mg，0.50mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(130mg，0.50mmol)，EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt(101mg，0.75mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)中的混合物加入DMF(5ml)。所得混合物进一步在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用薄层板(TLC)纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为浅棕色油的反式-4-(1-((2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(280mg，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.57(m，5H)，1.95-2.53(m，8H)3.19-3.58(m，2H)，3.64和3.66(每个s，总共3H，酰胺异构体)3.71-4.06(m，3H)，4.29-.45(m，1H)，5.17-5.39(m，1H)，6.95-7.11(m，2H)，7.51-7.56(m，3H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.07-8.13(m，2H)，8.56(br，1H).MS(ESI)m/z578(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((2-(1-萘基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(280mg，0.485mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，v/v，15ml)中。向所得溶液加入1N NaOH(5ml)。在室温搅拌3天之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1NHCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(204mg，74.6％)作为浅粉红色固体。
IR(ATR)ν3278，2935，2864，1701，1637，1572，1452cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.41(m，4H)，1.82-2.36(m，7H)，
3.19(m，2H)，3.36-4.39(m，6H)，5.25-5.50(m，1H)，7.01-
7.09(m，1H)，7.15和7.16(每个d，J＝2.9和3.2Hz
(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.55-7.60(m，3H)，
7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97和7.98(每个d，J＝3.2和
2.2Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，8.11(d，
J＝7.8Hz，1H)，8.28和8.29(每个d，J＝5.1和4.2Hz
(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，10.64(br，1H)，
12.04(br，1H).
MS(ESI)m/z564(M++1).
实施例49
反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸乙酯的合成
Figure A0182148402271
在二甲苯(10ml)中，将2-氯苯并噁唑(743μl，6.51mmol)和4-氨基-3-氯苯基乙酸乙酯(1.30g，6.51mmol)加热回流2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用氯仿(50ml)稀释。该混合物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(9∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸乙基酯(1.70g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.28(m，3H)，3.58(s，2H)，4.14-
4.19(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.24-7.30(m，3H)，7.36-
7.38(m，2H)，7.52-7.54(m，1H)，8.51-8.53(m，1H).
MS(ESI)m/z331(M++1).(步骤2)(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸的合成
将(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸乙酯(1.70g，5.14mmol)溶解在THF(30ml)中。在搅拌下向所得溶液加入0.5N NaOH(30ml，15.0mmol)。所得混合物在室温下搅拌20小时。将混合物浓缩并将残余物用冰-1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸(1.24g，80％)作为浅黄色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.62(s，2H)，7.10-7.19(m，1H)，7.21-
7.28(m，1H)，7.30-7.31(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.45-
7.49(m，3H)，7.94-7.96(m，1H).
(步骤3)反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中，将(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸(247mg，0.82mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(225mg，0.87mmol)，EDC·HCl(235mg，1.23mmol)，HOBt(166mg，1.23mmol)，和三乙胺(171μl，1.23mmol)在室温下搅拌5小时。向反应混合物加入水(20ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸酯(454mg，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.53(m，4H)，1.97-2.51(m，7H)，3.23-3.36和3.49-3.59(每个m，总共2H)，3.63-4.01(m，8H)，4.19-4.24和4.35-4.41(每个m，总共1H)，5.17-5.20和5.30-5.33(每个m，总共1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.52-7.54(m，1H)，8.47-8.53(m，1H).MS(ESI)m/z544(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(454mg，0.83mmol)中加入THF(5ml)和0.5N NaOH(5.0ml，2.50mmol)，随后在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入冰-1N HCl以酸化该混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(50∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(359mg，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.34(m，2H)，1.43-1.55(m，2H)，
2.02-2.51(m，7H)，3.24-3.37和3.47-3.52(每个m，总共
2H)，3.58-4.01(m，5H)，4.19-4.25和4.35-4.41(每个m，
总共1H)，5.16-5.19和5.30-5.32(每个m，总共1H)，
7.12-7.16(m，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，
7.47-7.49(m，1H)，8.27-8.32(m，1H).
MS(ESI)m/z530(M++1)；
分析计算C27H29ClFN3O5·5/4H2O：C，58.69；H，5.75；N，
7.61.
结果：C，58.74；H，5.17 ；N，7.38.
实施例50
反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基)乙酸叔丁基酯的合成
Figure A0182148402301
在二甲苯(20ml)中，将2-氯苯并噁唑(845μl，7.40mmol)和4-氨基-3-甲基苯基乙酸叔丁基酯(1.26g，5.69mmol)在搅拌下加热回流2小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿/甲醇(9∶1，v/v，100ml)中。所得溶液用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由正己烷/乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基)乙酸叔丁基酯(1.17g，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，2.30(s，3H)，3.49(s，2H)，
7.05-7.24(m，4H)，7.27-7.29(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，
7.86-7.88(m，2H).
(步骤2)(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402311
在二氯甲烷(10ml)中溶解(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基)乙酸叔丁基酯(1.17g，3.46mmol)。向所得溶液加入三氟乙酸(10ml)。所得混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1-50∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基)乙酸(924mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(s，3H)，3.68(s，2H)，7.22-7.29(m，
4H)，7.36-7.42(m，3H)，7.48-7.52(m，1H).
MS(ESI)m/z283(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基)乙酸(220mg，0.78mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(210mg，0.80mmol)，EDC·HCl(224mg，1.17mmol)，HOBt(158mg，1.17mmol)，和三乙胺(163μl，1.17mmol)中的混合物加入DMF(5ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(380mg，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.46(m，4H)，1.99-2.46(m，10H)，3.25-3.89(m，10H)，4.23-4.25和4.38(每个m，总共1H)，5.19和5.32(每个m，总共1H)，7.08-7.21(m，4H)，7.28-7.29(m，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.67(宽s，1H)，7.87-7.93(m，1H).MS(ESI)m/z524(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402321
在THF(5 ml)中溶解反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-3-甲基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(380mg，0.73mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(5.0ml，2.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰-1N HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1-50∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(155mg，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.35(m，2H)，1.43-1.54(m，2H)，
1.99-2.15(m，4H)，2.24-2.52(m，总共6H)，3.25-4.02(m，
7H)，4.21-4.27和4.37-4.43(每个m，总共1H)，5.17-5.21
和5.30-5.34(每个m，总共1H)，7.07-7.23(m，4H)，7.30-
7.40(m，2H)，7.69-7.74(m，1H).
MS(ESI)m/z 510 M++1)；
分析计算C28H32FN3O5·1/2H2O：C，64.85；H，6.41；N，8.10.
结果：C，64.75；H，6.56；N，7.65.
实施例51
反式-4-(1-(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基)乙酸乙酯的合成
在二甲苯(100ml)中，将2-氯苯并噁唑(326μl，2.86mmol)和(3-氨基-2-氯-6-吡啶基)乙酸乙酯(557mg，2.59mmol)在搅拌下加热回流4小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色树胶的(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基)乙酸乙酯(460mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.28(m，3H)，3.79(s，2H)，4.16-
4.21(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.31-
7.36(m，3H)7.49-7.51(m，1H)，8.86-8.89(m，1H).
MS(ESI)m/z332(M++1).
(步骤2)(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基)乙酸的合成
Figure A0182148402332
在THF(8ml)中溶解(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基)乙酸乙酯(460mg，1.39mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(8.0ml，4.00mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基)乙酸(332mg，79％)作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.30(s，2H)，6.68-6.72(m，1H)，6.76-
6.80(m，1H)，6.96-7.06(m，3H)，8.00-8.02(m，1H).
(步骤3)反式-4-(1-(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402341
向(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基)乙酸(153mg，0.50mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(131mg，0.51mmol)，EDC·HCl(145mg，0.76mmol)，HOBt(102mg，0.75mmol)，和三乙胺(105μl，0.75mmol)的混合物加入DMF(5ml)。所得混合物进一步在室温下搅拌2天。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由正己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为无色浓粘性液体的反式-4-(1-(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(270mg，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.29(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，1.96-2.52(m，7H)，3.22-3.36和3.50-3.54(每个m，总共2H)，3.64-4.14(m，8H)，4.38和4.45-4.47(每个m，总共1H)，5.20-5.23和5.34(每个m，总共1H)，7.15-7.27(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)，7.72(宽s，1H)，8.83-8.89(m，1H).MS(ESI)m/z545(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(3.0ml)中溶解反式-4-(1-(3-(2-苯并噁唑基)氨基-2-氯-6-吡啶基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(270mg，0.50mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(3.0ml，1.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，用n-己烷洗涤并干燥，得到标题化合物(192mg，73％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.36(m，4H)，1.83-2.23(m，7H)，
3.18-4.07(m，7H)，4.12和4.38(每个m，总共1H)，5.25-
5.31和5.39-5.45(每个m，总共1H)，7.11-7.15(m，1H)，
7.19-7.23(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，
8.42(m，1H).
MS(ESI)m/z531(M++1)；
分析计算C26H28ClFN4O5·1/2H2O：C，57.83；H，5.41；N，
10.38.
结果：C，58.03；H，5.70；N，9.62.
实施例52
反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-氨基-3-甲基苯酚的合成
在甲醇(20ml)中，将10％钯-碳(0.30g，20wt％)加入3-甲基-2-硝基苯酚(1.50g，9.80mmol)并将它们进行催化氢化4天。由反应混合物通过Celite滤出不溶物。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，得到2-氨基-3-甲基苯酚(1.19g，99％)作为棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(s，3H)，6.60-6.62(m，2H)，6.68-
6.71(m，1H).
(步骤2)3-氯-4-异硫氰酸根合苯基乙酸甲酯的合成
将碳酸钙(626mg，6.25mmol)和硫光气(191μl，2.51mmol)悬浮在二氯甲烷-水(10ml，l∶1，v/v)中。在0℃搅拌下向所得悬浮液加入4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(500mg，2.50mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。反应混合物的温度在1.5小时内由0℃升至室温。反应混合物用1N HCl酸化，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。得到3-氯-4-异硫氰酸根合苯基乙酸甲酯(652mg，100％)作为黄色油。MS(ESI)m/z241(M+).
(步骤3)(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯的合成
将甲苯(15ml)加入3-氯-4-异硫氰酸根合苯基乙酸甲酯(652mg，2.50mmol)和2-氨基-3-甲基苯酚(307mg，2.50mmol)的混合物。所得混合物在回流下加热2小时。将氧化汞(黄色)(541mg，2.50mmol)加入反应混合物。所得混合物在回流下加热5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤并用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黑色油的(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯(359mg，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(s，3H)，3.58(s，2H)，3.70(s，3H)，
7.02-7.06(m，2H)，7.11-7.19(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，
7.33-7.34(m，1H)，7.50(宽s，1H)，8.54-8.56(m，1H).
MS(ESI)m/z331(M++1).
(步骤4)(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402372
将(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯(359mg，1.08mmol)溶解在THF(6ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(6.5ml，3.25mmol)。所得混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物倒入冰-1N HCl以酸化该混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。得到(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸(281mg，82％)作为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(s，3H)，3.57(s，2H)，6.72-6.74(m，
1H)，7.04-7.06(m，2H)，7.18-7.20(m，2H)，8.46-8.48(m，
1H).
MS(ESI)m/z317(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯(281mg，0.89mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(230mg，0.89mmol)，EDC·HCl(255mg，1.33mmol)，HOBt(180mg，1.33mmol)，和三乙胺(185μl，1.33mmol)的混合物中加入DMF(8ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由甲苯/丙酮(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色无定形物质的反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(368mg，74％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.53(m，4H)，1.97-2.32(m，7H)，2.56(s，3H)，3.23-3.36和3.49-3.52(每个m，总共2H)，3.57-4.11(m，8H)，4.19-4.23和4.37(每个m，总共1H)，5.17-5.19和5.31-5.32(每个m，总共1H)，7.05-7.06(m，2H)，7.16-7.24(m，2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.50(宽s，1H)，8.52-8.57(m，1H).MS(ESI)m/z558(M++1).
(步骤6)反式4-(1-(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402391
在THF(4 ml)中溶解反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(4-甲基苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(368mg，0.66mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(4.0ml，2.00mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(139mg，39％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.36(m，4H)，1.87-2.20(m，7H)，
2.39(s，3H)，3.15-3.87(m，7H)，4.13和4.32-4.34(每个m，
总共1H)，5.24-5.31和5.37-5.44(每个m，总共1H)，
6.97-7.02(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.37-7.38(m，1H)，
7.89-7.93(m，1H).
MS(ESI)m/z544(M++1)；
分析计算C28H31ClFN3O5·1/4H2O：C，61.31；H，5.79；N，7.66.
结果：C，61.14；H，6.06；N，6.97.
实施例53
反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402401
将甲苯(15ml)加入3-氯-4-异硫氰酸根合苯基乙酸甲酯(672mg，2.78mmol)和2-氨基-6-氟苯酚(353mg，2.78mmol)的混合物。所得混合物在回流下加热1.5小时。将氧化汞(黄色)(1.03g，4.75mmol)加入反应混合物。所得混合物加热回流10小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤。滤液用甲醇洗涤，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯(109mg，12％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.60(s，2H)，3.71(s，3H)，6.91-6.96(m，
1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.37-7.38(m，
1H)，7.59(宽s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z335(M++1).
(步骤2)(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸的合成
将(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯(109mg，0.33mmol)溶解在THF(4ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH(4.0ml，1.00mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物倒入1N-HCl以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸(95mg，91％)作为棕色固体。
MS(ESI)，m/z321(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402411
将DMF(4ml)加入(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸(95mg，0.30mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(77mg，0.30mmol)，EDC·HCl(85mg，0.44mmol)，HOBt(60mg，0.44mmol)，和三乙胺(62μl，0.44mmol)的混合物。所得混合物在室温下搅拌7小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由甲苯/丙酮(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色浓粘性液体的反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(166mg，200％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.32(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，
1.97-2.08(m，4H)，2.19-2.52(m，3H)，3.23-3.29和3.32-
3.54(每个m，总共2H)，3.58-4.01(m，8H)，4.19-4.25和
4.35-4.41(每个m，总共1H)，5.17-5.20和5.30-5.34(
每个m，总共1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.15-7.31(m，3H)，7.36-
7.38(m，1H)，7.62(宽s，1H)，8.44-8.49(m，1H).
MS(ESI)m/z562(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(3.6ml)中溶解反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(7-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(166mg，0.30mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(3.6ml，0.90mmol)。所得混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物倒入1N-HCl以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(101mg，62％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.39(m，4H)，1.84-2.28(m，7H)，
3.14-3.88(m，7H)，4.12和4.30-4.34(每个m，总共1H)，
5.23-5.30和5.37-5.44(每个m，总共1H)，7.00-7.05(m，
1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.37-7.39(m，1H)，7.87-7.90(m，
1H).
MS(FAB)m/z548(M++1)；
分析计算C27H28ClF2N3O5·1/4H2O：C，58.70；H，5.20；N，
7.61.
结果：C，58.90；H，5.59；N，6.77.
实施例54
反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-氨基-4-氟苯酚的合成
Figure A0182148402422
在甲醇(20ml)中溶解4-氟-2-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol)。向所得溶液加入10％钯-碳(0.20g，20wt％)。所得混合物在搅拌下进行催化氢化2天。在反应混合物通过Celite过滤以去除催化剂之后，将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样2-氨基-4-氟苯酚(850mg，100％)作为红棕色固体而得到。1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(宽s，2H)，6.30-6.35(m，1H)，6.44-6.48(m，1H)，6.62-6.65(m，1H).MS(ESI)m/z169(M++1+MeCN).
(步骤2)(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402431
向3-氯-4-异硫氰酸根合苯基乙酸甲酯(950mg，3.93mmol)和2-氨基-4-氟苯酚(500mg，3.93mmol)的混合物中加入甲苯(15ml)并将混合物在回流下加热2小时。将氧化汞(黄色)(1.03g，4.75mmol)随后加入反应混合物。所得混合物在回流下加热2.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤。滤液用甲醇洗涤并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色固体的(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯(107mg，8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.60(s，2H)，3.71(s，3H)，6.85-6.90(m，
1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.37-7.38(m，
1H)，7.52(宽s，1H)，8.45-8.47(m，1H).
MS(ESI)m/z335(M++1).
(步骤3)(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402441
将(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸甲酯(148mg，0.44mmol)溶解在THF(3ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(3.0ml，1.50mmol)，并将混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸(129mg，91％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.62(s，2H)，6.89-6.94(m，1H)，7.21-
7.30(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，7.85-7.87(m，1H)，10.16
(宽s，1H)，12.44(宽s，1H).
MS(ESI)m/z321(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402442
在DMF(5ml)中，将(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基)乙酸(129mg，0.40mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(104mg，0.40mmol)，EDC·HCl(116mg，0.61mmol)，HOBt(82mg，0.61mmol)和三乙胺(84μl，0.60mmol)的混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物倒入水中，并将如此沉淀的晶体在减压下通过过滤而收集。将粗晶体溶解在乙酸乙酯中。该溶液用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由甲苯/丙酮(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色浓粘性液体的反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(222mg，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.32(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，
1.96-2.51(m，7H)，3.21-3.37和3.49-3.54(每个m，总共
2H)，3.58-4.01(m，8H)，4.19-4.25和4.35-4.40(每个m，
总共1H)，5.17-5.20和 5.30-5.33(每个m，总共1H)，
6.83-6.89(m，1H)，7.13-7.28(m，3H)，7.36-7.37(m，1H)，
7.52(宽s，1H)，8.40-8.46(m，1H).
MS(ESI)m/z562(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-(3-氯-4-(2-(5-氟苯并噁唑基))氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(222mg，0.40mmol)溶解在THF(4.5ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH(4.5ml，1.13mmol)。所得混合物在室温下搅拌13小时。反应混合物倒入1N-HCl以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(149mg，69％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.38(m，4H)，1.88-1.95(m，4H)，
2.15-2.21(m，3H)，3.16-3.88(m，7H)，4.13和4.33-4.35
(每个m，总共1H)，5.25-5.33和5.39-5.46(每个m，总共
1H)，6.89-6.93(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.39-7.40(m，
1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.83-7.86(m，1H).
MS(FAB)m/z548(M++1)；
分析计算C27H28ClF2N3O5·1/2H2O：C，58.22；H，5.25；N，
7.54.
结果：C，58.57；H，5.49；N，6.97.
实施例55
反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯的合成
Figure A0182148402461
在二甲苯(4ml)中，将2-氯苯并噁唑(278μl，2.43mmol)和(4-氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(512mg，2.21mmol)加热回流2小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。将残余物溶解在乙酸乙酯中。所得溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(570mg，74％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.62(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.16-7.38(m，3H)，7.53-7.56(m，2H)，8.47-8.50(m，1H).MS(ESI)m/z349(M++1).
(步骤2)(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402471
将(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(570mg，1.63mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液加入1N NaOH(5.0ml，5.00mmol)，随后在室温下搅拌20小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以进行酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸(497mg，95％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.64(s，2H)，7.14-7.17(m，1H)，7.21-
7.26(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，8.07-8.10(m，1H).
MS(ESI)m/z321(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸(140mg，0.44mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(104mg，0.40mmol)，EDC·HCl(115mg，0.60mmol)，HOBt(81mg，0.60mmol)，和三乙胺(84μl，0.60mmol)的混合物中加入DMF(5ml)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将水加入反应混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-环己烷羧酸甲酯(223mg，99％)作为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.46(m，4H)，1.97-2.32(m，7H)，
3.24-3.58(m，2H)，3.65-3.98(m，8H)，4.30-4.37(m，1H)，
5.20-5.24和5.33-5.37(每个m，总共1H)，7.17-7.21(m，
1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.54-7.56(m，
1H)，8.44-8.50(m，1H).
MS(ESI)m/z562(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-(4-(2-苯并噁唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(223mg，0.40mmol)溶解在THF(3.0ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(2.5ml，1.25mmol)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(173mg，80％)作为棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.37(m，4H)，1.73-2.20(m，7H)，3.16-3.97(m，7H)，4.12和4.33(每个m，总共lH)，5.25-5.33和5.38-5.47(每个m，总共1H)，7.12-7.24(m，2H)，7.40-7.51(m，3H)，8.03(m，1H).MS(ESI)m/z548(M++1)；分析计算：C30H30FN3O5·1/2H2O：C，58.22；H，5.25；N，7.54.结果：C，58.55；H，5.41；N，7.08.
实施例56
反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯的合成
将2-氯苯并噁唑(489mg，2.88mmol)和4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(567mg，2.84mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS))(214mg，0.85mmol)的混合物在二甲苯(10ml)中加热回流3小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色固体的(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯(296 mg，32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.58(s，2H)，3.71(s，3H)，7.16-7.24(m，
2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.63-7.69(m，2H)，8.33-8.35(m，
1H).
MS(ESI)m/z333(M++1).
(步骤2)(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402492
在THF(5ml)中溶解(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯(296mg，0.89mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(5.0ml，2.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸(263mg，93％)作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.59(s，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.25-
7.31(m，2H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，8.11-8.13(m，1H).
MS(ESI)m/z319(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸(263mg，0.83mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(214mg，0.83mmol)，EDC·HCl(237mg，1.24mmol)，HOBt(167mg，1.24mmol)和三乙胺(173μl，1.24mmol)的混合物在DMF(7ml)中在室温下搅拌3天。反应混合物倒入水中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，所得粗晶体通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(460mg，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.32(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，1.97-2.51(m，7H)，3.21-4.01(m，10H)，4.20-4.25和4.35-4.40(每个m，总共1H)，5.16-5.20和5.30-5.33(每个m，总共1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.64-7.69(m，2H)，8.29-8.36(m，1H).MS(ESI)m/z560(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402511
将反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(460mg，0.82mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(5.0ml，2.50mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(314mg，70％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.39(m，4H)，1.84-1.94(m，4H)，
2.06-2.20(m，3H)，3.15-3.87(m，7H)，4.12和4.30-4.36
(每个m，总共1H)，5.24-5.32和5.38-5.45(每个m，总共
1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.27-7.31(m，
1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.77-7.79(m，
1H)，8.06-8.10(m，1H).
MS(ESI)m/z546(M++1)；
分析计算C27H29ClFN3O4S·3/2H2O：C，56.59；H，5.63；N，
7.33.
结果：C，56.73；H，5.58；N，6.88.
实施例57
反式-4-(1-(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-溴-6-氟苯并噻唑的合成
将溴化铜(I)(619mg，4.32mmol)悬浮在乙腈(10ml)中。向所得悬浮液加入亚硝酸叔丁酯(640μl，5.38mmol)，随后在60℃下搅拌5分钟。向反应混合物是加入2-氨基-6-氟苯并噻唑(605mg，3.60mmol)。所得混合物在60℃下搅拌10分钟。在冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色固体的2-溴-6-氟苯并噻唑(330mg，40％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.19-7.24(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.92-7.96(m，1H).MS(ESI)m/z273.8(M++1+MeCN).
(步骤2)(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402521
在二甲苯(8ml)中，将2-溴-6-氟苯并噻唑(330mg，1.42mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(284mg，1.42mmol)，和p-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(107mg，0.43mmol)加热回流10小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯(158mg，32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.58(s，2H)，3.70(s，3H)，7.05-7.10(m，
1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.59-7.63(m，
1H)，8.32-8.34(m，1H).
MS(ESI)m/z351(M++1).
(步骤3)(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸的合成
将甲基(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯(158mg，0.45mmol)溶解在THF(3ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(3.0ml，1.50mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸(127mg，84％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.59(s，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.25-
7.27(m，1H)，7.41-7.42(m，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.70-
7.73(m，1H)，8.12-8.14(m，1H)，9.97(宽s，1H)，12.42
(宽s，1H).
MS(ESI)m/z337(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(8ml)中，将(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸(127mg，0.38mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(98mg，0.38mmol)，EDC·HCl(108mg，0.56mmol)，HOBt(76mg，0.56mmol)，和三乙胺(80μl，0.57mmol)在DMF(8ml)在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入水中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，粗晶体通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色浓粘性液体的反式-4-(1-(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(266mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.32(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，
1.97-2.08(m，4H)，2.20-2.52(m，3H)，3.22-4.02(m，10H)，
4.20-4.26和4.36-4.38(每个m，总共1H)，5.18-5.21和
5.32-5.34(每个m，总共1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.20-7.23
(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，8.28-8.35(m，
1H).
MS(ESI)m/z578(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(3ml)中溶解反式-4-(1-(3-氯-4-(6-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(266mg，0.46mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(3.0ml，1.50mmol)，随后在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(189mg，73％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.38(m，4H)，1.74-2.21(m，7H)，
3.18-3.87(m，7H)，4.14和4.33-4.35(每个m，总共1H)，
5.25-5.32和5.38-5.45(每个m，总共1H)，7.12-7.23(m，
2H)，7.37-7.38(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.71-7.74(m，
1H)，8.09-8.13(m，1H)，9.94(宽s，1H).
MS(ESI)m/z564(M++1).
分析计算C27H28ClF2N3O4S·1H2O：C，55.71；H，5.19；N，
7.22；S，5.51.
结果：C，55.88；H，5.25；N，6.74；S，5.26.
实施例58
反式-4-(1-(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-溴-6-甲基苯并噻唑的合成
将溴化铜(I)(1.57g，10.9mmol)悬浮在乙腈(25ml)中。向所得悬浮液加入亚硝酸叔丁酯(1.63ml，13.7mmol)。所得混合物在60℃下搅拌10分钟。向反应混合物中加入2-氨基-6-甲基苯并噻唑(1.50g，9.13mmol)，随后在60℃下搅拌1小时。在冷却之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色油的2-溴-6-甲基苯并噻唑(703mg，34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(s，3H)，7.27-7.29(m，1H)，7.58-
7.59(m，1H)，7.84-7.87(m，1H).
(步骤2)(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯的合成
在二甲苯(10ml)中，将2-溴-6-甲基苯并噻唑(703mg，3.08mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(615mg，3.08mmol)，和p-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(232mg，0.92mmol)加热回流10小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯(274mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(s，3H)，3.59(s，2H)，3.71(s，3H)，
7.17-7.19(m，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.35(m，1H)，7.46(s，
1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z347(M++1).
(步骤3)(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402561
将(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯(274mg，0.79mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(5.0ml，2.50mmol)，随后在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸(202mg，77％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.35(s，3H)，3.60(s，2H)，7.10-7.13
(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.41-7.42(m，2H)，7.59(s，1H)，
8.13-8.15(m，1H).
(步骤4)反式-4-(1-(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402562
在DMF(5ml)中，将(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸(202mg，0.61mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(157mg，0.61mmol)，EDC·HCl(175mg，0.91mmol)，HOBt(123mg，0.91mmol)，和三乙胺(130μl，0.93mmol)在室温下搅拌24小时。反应混合物倒入水中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，粗晶体通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-(1-(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(331mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.32(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，
1.96-2.11(m，4H)，2.19-2.51(m，总共6H，包括s，3H，
在δ：2.43)，3.22-3.53(m，2H)，3.57-4.01(m，8H)，4.19-
4.25和4.35-4.40(每个m，总共1H)，5.17-5.20和5.30-
5.33(每个m，总共1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.33-7.35(m，
1H)，7.46(s，1H)，7.52(宽s，1H)，7.56-7.59(m，1H)，
8.30-8.38(m，1H).
(步骤5)反式-4-(1-(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402571
将反式-4-(1-(3-氯-4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(331mg，0.58mmol)溶解在THF(3.5ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(3.5ml，1.75mmol)，随后在室温下搅拌2天。反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(199mg，62％)作为棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.36(m，4H)，1.76-1.94(m，4H)，2.14-2.40(m，总共6H，包括s，3H，在δ2.34)，3.15-3.86(m，7H)，4.12和4.32-4.33(每个m，总共1H)，5.24-5.31和5.38-5.45(每个m，总共1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.35-7.49(m，3H)，7.57(s，1H)，8.10-8.12(m，1H).MS(ESI)m/z560(M++1).分析计算C28H31ClFN3O4S·3/2H2O：C，57.28；H，5.84；N，7.16；S，5.46.结果：C，57.20；H，5.66；N，6.91；S，5.39.
实施例59
反式-4-(1-(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-溴-6-氯苯并噻唑的合成
将溴化铜(I)(1.40g，9.76mmol)悬浮在乙腈(25ml)中。向所得悬浮液加入亚硝酸叔丁酯(1.45ml，12.2mmol)并将混合物在60℃下搅拌15分钟。向反应混合物加入2-氨基-6-氯苯并噻唑(1.50g，8.12mmol)，随后在60℃下搅拌30分钟。在冷却之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的2-溴-6-氯苯并噻唑(1.39g，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.46(m，1H)，7.76-7.90(m，2H).(步骤2)(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402591
在二甲苯(10ml)中，将2-溴-6-氯苯并噻唑(760mg，3.06mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(610mg，3.06mmol)，和p-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(230mg，0.92mmol)加热回流1小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯(271mg，24％)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.60(s，2H)，3.71(s，3H)，7.23-7.37(m，3H)，7.57-7.62(m，3H)，8.31-8.33(m，1H).
(步骤3)(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402592
将(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯(271mg，0.74mmol)溶解在THF(4.5ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(4.5毫升，2.25mmol)，随后在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸(248mg，95％)作为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.61(s，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.43-7.44(m，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.92-7.93(m，1H)，8.08-8.10(m，1H).
(步骤4)反式-4-(1-(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402601
在DMF(6ml)中，将(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸(248mg，0.70mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(182mg，0.70mmol)，EDC·HCl(202mg，1.05mmol)，HOBt(142mg，1.05mmol)，和三乙胺(150μl，1.08mmol)在室温下搅拌24小时。反应混合物倒入水中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，将粗晶体溶解在乙酸乙酯中。所得溶液用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(382mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.50(m，4H)，1.97-2.52(m，7H)，
3.25-4.03(m，10H)，4.23-4.24和4.39(每个m，总共1H)，
5.19-5.22和5.33-5.35(每个m，总共1H)，7.21-7.36(m，
3H)，7.56-7.69(m，3H)，8.26-8.34(m，1H).
MS(ESI)m/z594(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-(4-(6-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(382mg，0.64mmol)溶解在THF(4ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(4.0ml，2.00mmol)，随后在室温下搅拌2天。反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，粗晶体通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(30∶1-15∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的标题化合物(320 mg，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.36(m，4H)，1.87-2.20(m，7H)，
3.15-3.87(m，7H)，4.13和4.32-4.34(每个m，总共1H)，
5.24-5.32和5.38-5.45(每个m，总共1H)，7.21-7.23(m，
1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.37-7.38(m，1H)，7.48-7.51(m，
1H)，7.92(s，1H)，8.05-8.09(m，1H).
MS(ESI)m/z580(M++1).
分析计算C27H28Cl2FN3O4S·2H2O：C，52.60；H，5.23；N，
6.82；S，5.20.
结果：C，52.37；H，4.65；N，6.62；S，5.16.
实施例60
反式-4-(1-(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-溴-4-氯苯并噻唑的合成
将溴化铜(I)(1.40g，9.76mmol)悬浮在乙腈(25ml)中。向所得悬浮液加入亚硝酸叔丁基酯(tert-butyl nitride)(1.45ml，12.2mmol)并将混合物在60℃下搅拌10分钟。向反应混合物加入2-氨基-4-氯苯并噻唑(1.50g，8.12mmol)，随后在60℃下搅拌2小时。在冷却之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的2-溴-4-氯苯并噻唑(1.32g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.38(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，
7.67-7.71(m，1H).
(步骤2)(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402621
在二甲苯(7ml)中，将2-溴-4-氯苯并噻唑(647mg，2.60mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(520mg，2.60mmol)，和p-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(200mg，0.80mmol)加热回流7小时。在冷却之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯(556mg，58％)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.61(s，2H)，3.72(s，3H)，7.10-7.14(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.54-7.56(m，1H)，7.75(宽s，1H)，8.25-8.27(m，1H).
(步骤3)(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402622
在THF(5ml)中溶解(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸甲酯(556mg，1.51mmol)。向所得溶液加入1N NaOH(4.5ml，4.50mmol)，随后在室温下搅拌20小时。将混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸(468mg，88％)作为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.63(s，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.46-7.47(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)，8.18-8.21(m，1H)，10.26(宽s，1H)，12.45(宽s，1H).
(步骤4)反式-4-(1-(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(7ml)中，将(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基)乙酸(258mg，0.73mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(189mg，0.73mmol)，EDC·HCl(210mg，1.10mmol)，HOBt(148mg，1.10mmol)，和三乙胺(155μl，1.11mmol)在室温下搅拌14小时。混合物倒入水中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，粗晶体通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1-1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(430mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.50(m，4H)，2.01-2.29(m，7H)，
3.27-3.89(m，10H)，4.23-4.24和4.40(每个m，总共1H)，
5.20和5.35(每个m，总共1H)，7.10-7.24(m，2H)，7.37-
7.40(m，2H)，7.54-7.56(m，1H)，7.77(m，1H)，8.21-8.29(m，
1H).
MS(ESI)m/z594(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-(4-(4-氯-2-苯并噻唑基)氨基-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(430mg，0.72mmol)溶解在THF(4ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(4.2ml，2.10mmol)，随后在室温下搅拌13小时。将反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(375mg，89％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.37(m，4H)，1.86-1.95(m，4H)，
2.08-2.33(m，3H)，3.16-3.88(m，7H)，4.13和4.34-4.36
(每个m，总共1H)，5.25-5.34和5.39-5.46(每个m，总共
1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.38-7.41(m，
2H)，7.75-7.77(m，1H)，8.14-8.18(m，1H)，10.23(宽s，
1H)，12.05(宽s，1H).
MS(FAB)m/z580(M++1).
分析计算C27H28Cl2FN3O4S·1/2H2O：C，55.01；H，4.96；N，
7.13；S，5.44.
结果：C，54.73；H，5.00；N，6.70；S，5.28.
实施例61
反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-溴苯并噻唑的合成
将溴化铜(I)(1.93g，13.5mmol)悬浮在乙腈(30ml)中。向所得悬浮液加入亚硝酸叔丁酯(2.00ml，16.8mmol)并将混合物在60℃下搅拌15分钟。向反应混合物加入2-氨基苯并噻唑(1.68g，11.2mmol)并将混合物在60℃下搅拌1小时。在冷却之后，将反应混合物倒入1N HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色油的2-溴苯并噻唑(1.36g，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.51(m，2H)，7.77-7.82(m，1H)，
7.94-8.00(m，1H).
(步骤2)(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯的合成
在二甲苯(10ml)中，将2-溴苯并噻唑(740mg，3.46mmol)，4-氨基-3-氯-2-氟苯基乙酸甲酯(800mg，3.45mmol)，和p-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(1.13g，4.50mmol)加热回流10小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色固体的(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)-乙酸甲酯(559mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.30(m，3H)，3.62(s，2H)，4.10
(宽s，1H)，4.15-4.21(m，2H)，7.21-7.42(m，3H)，7.67-
7.76(m，2H)，8.47-8.50(m，1H).
MS(ESI)m/z365(M++1).
(步骤3)(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸的合成
将(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯(613mg，1.68mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液加入1N NaOH(5.0ml，5.00mmol)。所得混合物在室温下搅拌17小时。将水加入反应混合物。混合物用乙醚洗涤。将水层倒入冰-1N HCl以酸化水层。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸(464mg，82％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.63(s，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.32-
7.39(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.82-
7.84(m，1H)，8.38(m，1H)，10.17(宽s，1H)，12.52
(宽s，1H).
(步骤4)反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402662
在DMF(8ml)中，将(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸(290mg，0.86mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(223mg，0.86mmol)，EDC·HCl(247mg，1.29mmol)，HOBt(174mg，1.29mmol)，和三乙胺(180μl，1.29mmol)在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入水中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，并水洗。将粗晶体溶解在乙酸乙酯中。该溶液用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(362mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.53(m，4H)，1.97-2.54(m，7H)，
3.23-4.02(m，10H)，4.28-4.41(m，1H)，5.20-5.24和5.34-
5.38(每个m，总共1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.35-7.44(m，
2H)，7.63-7.83(m，3H)，8.42-8.50(m，1H).
MS(ESI)m/z578(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(4ml)中溶解反式-4-(1-(4-(2-苯并噻唑基)氨基-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(362mg，0.63mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(4.0ml，2.00mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰-1N HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1-30∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(299mg，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.38(m，4H)，1.89-2.23(m，7H)，
3.17-3.93(m，7H)，4.13和4.34-4.36(每个m，总共1H)，
5.26-5.35和5.40-5.48(每个m，总共1H)，7.17-7.21(m，
1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.61-7.63(m，
1H)，7.82-7.84(m，1H)，8.32-8.34(m，1H).
MS(ESI)m/z564(M++1).
分析计算C27H28ClF2N3O4S·2H2O：C，54.04；H，5.37；N，
7.00；S，5.34.
结果：C，53.80；H，4.63；N，6.86；S，5.17.
实施例62
反式-4-(1-(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)2-溴-5-氟苯并噻唑的合成
Figure A0182148402681
将溴化铜(I)(1.26g，7.31mmol)悬浮在乙腈(25ml)中。向所得悬浮液加入亚硝酸叔丁酯(1.47ml，10.9mmol)并将混合物在60℃下搅拌10分钟。向反应混合物加入2-氨基-5-氟苯并噻唑(1.23g，7.31mmol)，随后在60℃下搅拌60分钟。在冷却之后，将反应混合物倒入1N HCl。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。将粗晶体溶解在乙酸乙酯中。该溶液通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的2-溴-5-氟苯并噻唑(1.07g，63％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.18-7.23(m，1H)，7.64-7.77(m，2H).(步骤2)(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402691
在二甲苯(5ml)中，2-溴-5-氟苯并噻唑(516mg，2.22mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(444mg，2.22mmol)，和对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(168mg，0.67mmol)加热回流10小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯(292 mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.61(s，2H)，3.72(s，3H)，6.93-6.98(m，
1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.55-7.58(m，
1H)，7.65(宽s，1H)，8.31-8.33(m，1H).
(步骤3)(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸的合成
Figure A0182148402692
在THF(5ml)中溶解(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸甲酯(292mg，0.83mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(5.0ml，2.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰-1NHCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸(226mg，81％)作为浅固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.61(s，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.27
(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.78-7.82(m，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H).
(步骤4)反式-4-(1-(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402701
在DMF(5ml)中，将(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基)乙酸(216mg，0.64mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(166mg，0.64mmol)，EDC·HCl(184mg，0.96mmol)，HOBt(130mg，0.96mmol)，和三乙胺(134μl，0.96mmol)在室温下搅拌2天。反应混合物倒入水中。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。将粗晶体溶解在乙酸乙酯中。该溶液用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1-1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(355mg，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.32(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，
1.97-2.52(m，7H)，3.22-3.37和3.48-3.54(每个m，总共
2H)，3.58-4.02(m，8H)，4.21-4.26和4.35-4.41(每个m，
总共1H)，5.18-5.23和5.31-5.35(每个m，总共1H)，
6.92-6.98(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，
7.54-7.58(m，1H)，7.65(宽s，1H)，8.26-8.34(m，1H).
(步骤5)反式-4-(1-(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402711
在THF(4ml)中溶解反式-4-(1-(3-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(355mg，0.61mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(4.0ml，2.00mmol)，随后在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(287mg，83％)作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.38(m，4H)，1.78-1.95(m，4H)，
2.15-2.21(m，3H)，3.16-3.88(m，7H)，4.13和4.34-4.35
(每个m，总共1H)，5.26-5.33和5.39-5.46(每个m，总共
1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.34-7.39(m，
2H)，7.78-7.82(m，1H)，8.01-8.05(m，1H)，10.11(宽s，
1H)，12.06(宽s，1H).
MS(LC)m/z564.4(M++1).
分析计算C27H28ClF2N3O4S·1H2O：C，55.71；H，5.19；N，
7.22；S，5.51.
结果：C，56.00；H，4.99；N，6.89；S，5.38.
实施例63
反式-4-(1-(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-溴-5-氟苯并噻唑的合成
Figure A0182148402712
将溴化铜(I)(1.26g，7.31mmol)悬浮在乙腈(25ml)中。向所得悬浮液加入亚硝酸叔丁酯(1.47ml，10.9mmol)并将混合物在60℃下搅拌10分钟。向反应混合物加入2-氨基-5-氟苯并噻唑(1.23g，7.31mmol)，随后在60℃下搅拌60分钟。在冷却之后，将反应混合物倒入1N HCl。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。将粗晶体溶解在乙酸乙酯中。所得溶液相继用1N HCl和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的2-溴-5-氟苯并噻唑(1.07g，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.18-7.23(m，1H)，7.64-7.77(m，2H).
(步骤2)(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯的合成
Figure A0182148402721
在二甲苯(5ml)中，将2-溴-5-氟苯并噻唑(548mg，2.36mmol)，4-氨基-5-氯-2-氟苯基乙酸乙酯(547mg，2.36mmol)，和p-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(178mg，0.71mmol)加热回流3小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基)乙酸乙基酯(298mg，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.61(s，2H)，4.17
(q，J＝7.1Hz，2H)，6.95-6.98(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，
7.39-7.42(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.69(宽s，1H)，
8.40-8.43(m，1H).
(步骤3)(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基)乙酸的合成
将(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(298mg，0.78mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液加入0.5N NaOH(5.0ml，2.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基)乙酸(237mg，86％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.64(s，2H)，7.03-7.08(m，1H)，7.45-
7.55(m，2H)，7.83-7.86(m，1H)，8.28-8.31(m，1H)，10.26
(宽s，1H)，12.56(宽s，1H).
(步骤4)反式-4-(1-(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402732
在DMF(5ml)中，将(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基)乙酸(233mg，0.66mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例2l的(步骤3)中合成的化合物)(170mg，0.66mmol)，EDC·HCl(189mg，0.99mmol)，HOBt(133mg，0.98mmol)，和三乙胺(137μl，0.98mmol)在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入水中。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。将粗晶体溶解在乙酸乙酯中。所得溶液用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1-1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的反式-4-(1-(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(368mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.33(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，
1.96-2.18(m，4H)，2.22-2.53(m，3H)，3.23-4.03(m，10H)，
4.27-4.31和4.37(每个m，总共1H)，5.19和5.23-5.37
(每个m，总共1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.36-7.44(m，2H)，
7.56-7.59(m，1H)，7.65(宽s，1H)，8.34-8.43(m，1H).
(步骤5)反式-4-(1-(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(4ml)中溶解反式-4-(1-(5-氯-4-(5-氟-2-苯并噻唑基)氨基-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(368mg，0.6mmol)。向所得溶液加入0.5N NaOH(4.0ml，2.00mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(266mg，74％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.38(m，4H)，1.86-1.99(m，4H)，
2.10-2.21(m，3H)，3.17-4.02(m，7H)，4.13和4.35-4.36
(每个m，总共1H)，5.26-5.35和5.40-5.48(每个m，总共
1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.83-7.87(m，
1H)，8.25-8.27(m，1H)
MS(LC)m/z582.4(M++1)，580.4(M+-1).
分析计算：C27H27ClF3N3O4S·1/2H2O：C，54.87；H，4.77；N，
7.11；S，5.43.
结果：C，54.68；H，4.62；N，6.85；S，5.45.
实施例64
反式-4-(1-((3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)
(3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙基酯的合成
Figure A0182148402751
在DMF(20ml)中溶解吲哚-3-羧酸(1.00g，6.21mmol)和4-氨基-3-溴苯基乙酸(1.60g，6.21mmol)。在室温搅拌下向所得溶液加入EDC·HCl(1.43g，7.45mmol)。在反应混合物在室温下搅拌4小时之后，向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(664mg，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，3.59(s，2H)，4.19
(q，J＝7.1Hz，2H)，7.24-7.33(m，3H)，7.41-7.51(m，2H)，
7.82(d，J＝2.7Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.31(宽s，1H)，
8.48(d，J＝8.6Hz，1H)，9.35(宽s，1H).
(步骤2)(3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
将(3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(664mg，1.65mmol)溶解在THF(17ml)中。向所得溶液加入0.25N NaOH(10.0ml，2.48mmol)。在室温搅拌24小时之后，将反应混合物倒入1N HCl以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(341mg，55％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.62(s，2H)，7.13-7.21(m，2H)，7.29
(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，
J＝1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，
8.27(d，J＝3.2Hz，1H)，9.27(s，1H).
MS(ESI)m/z373(M++1)，375(M++3).
(步骤3)反式-4-(1-((3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在室温下向3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(341mg，0.91mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(237mg，0.91mmol)，HOBt(25.0mg，0.18mmol)，和DMAP(22.0mg，0.13mmol)在DMF(5.0ml)中的溶液加入EDC·HC(228mg，1.19mmol)。在反应混合物在室温下搅拌20小时之后，向其中加入水。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到反式-4-(1-((3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(500mg，89％)作为无色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.28(m，2H)，1.32-1.45(m，2H)，
1.87-2.33(m，7H)，3.21(m，1H)，3.46(m，1H)，3.57(s，3H)，
3.59-3.93(m，5H)，4.16和4.34(每个m，总共1H)，5.31
和5.38(每个m，总共1H)，7.12-7.20(m，2H)，7.24(m，
1H)，7.47(d，J＝7.67Hz，1H)，7.54和7.56(每个d，J＝1.5Hz，
总共1H)，7.62和7.64(每个d，J＝8.3Hz，总共1H)，8.14
(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.24(s，1H)，11.73(宽
s，1H).
MS(ESI)m/z614(M++1)，616(M++3).
(步骤4)反式-4-(1-((3-溴-4-((3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402771
在THF(28ml)中溶解反式-4-(1-((3-溴-(3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(500mg，0.81mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(5.00ml，1.25mmol)，随后在室温下搅拌3小时。将甲醇-水(1∶1，v/v；10ml)加入反应混合物。在所得混合物搅拌1小时之后，溶剂在减压下滤出。向残余物加入水并随后，将混合物用1N HCl(10ml)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(390mg，80％)作为浅黄色固体。
IR(ATR)ν3411，3208，2938，2861，1691，1627，1509，1432
cm-1；
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.42(m，4H)，1.87-2.28(m，7H)，
3.19(m，1H)，3.42-3.93(m，6H)，4.14和4.34(每个m，
总共1H)，5.32和5.38(每个m，总共1H)，7.12-7.21(m，
2H)，7.24(m，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54和7.56
(每个d，J＝1.7Hz，总共1H)，7.62和7.64(每个d，J＝8.0Hz，
总共1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.26(d，J＝2.9Hz，1H)，
9.24(s，1H)，11.73(宽s，1H)，12.01(宽s，1H).
MS(ESI)m/z600(M++1)，602(M++3)；
分析计算C29H31BrFN3O5·H2O：C，56.32；H，5.38；N，6.79.
结果：C，56.10；H，5.32；N，6.68.
实施例65
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在室温搅拌下向(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(210mg，0.58mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(151mg，0.58mmol)，HOBt(16.0mg，0.12mmol)，和DMAP(14.0mg，0.12mmol)在DMF(6.0ml)中的溶液加入EDC·HCl(167mg，0.87mmol)。反应混合物在室温进一步搅拌13小时。反应混合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(354mg，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.20-1.28(m，2H)，1.31-1.52(m，2H)，
1.96-2.52(m，7H)，3.25(m，1H)，3.34和3.52(每个m，
总共1H)，3.57(m，1H)，3.64和3.66(每个s，总共3H)，
3.71-3.99(m，7H，包括单峰，3H，在δ3.87)，4.28
和4.36(每个m，总共1H)，5.25和5.29(每个m，总共
1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.79(m，1H)，
8.12(m，1H)，8.28(m，1H)，8.48和8.51(每个d，J＝8.3Hz，
总共1H).
MS(ESI)m/z602(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(6.0ml)中溶解反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(354mg，0.59mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(3.53ml，0.88mmol)，随后在室温下搅拌6小时。反应混合物倒入HCl(10ml)中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(298mg，86％)作为无色固体。
IR(ATR)ν2940，2863，1718，1652，1585，1521，1465cm-1；
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.41(m，4H)，1.86-2.32(m，7H)，
3.17-3.84(m，6H)，3.89(s，3H)，4.13和4.35(每个m，
总共1H)，5.32和5.40(每个m，总共1H)，7.21(m，1H)，
7.27(m，1H)，7.42和7.45(每个d，J＝7.3Hz，总共1H)，
7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70和7.72(每个d，J＝5.6Hz，
总共1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，8.30(m，1H)，9.28(s，
1H)，12.01(宽s，1H).
MS(ESI)m/z588(M++1)；
分析计算C30H32ClF2N3O50.25H2O：C，60.81；H，5.53；N，
7.09.
结果：C，61.07；H，5.65；N，6.71.
实施例66
反式-4-(1-(3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)1-乙基吲哚-3-羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402801
在DMF(8.0ml)中悬浮氢化钠(60％，在油中，273.9mg，6.846mmol)。在0℃搅拌下向所得悬浮液加入吲哚-3-羧酸甲酯(399.8mg，2.282mmol)。反应混合物在相同的温度下搅拌40分钟。在0℃下向混合物中加入乙基碘(0.27ml，3.423mmol)，随后在相同的温度下进一步搅拌2小时。将水加入反应混合物以终止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用1N HCl和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样得到1-乙基吲哚-3-羧酸甲酯。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93(3H，s)，4.20
(2H，q，J＝7.2Hz)，7.22-7.34(2H，m)，7.38(1H，m)，7.86(1H，
s)，8.20(1H，m).
(步骤2)1-乙基吲哚-3-羧酸的合成
Figure A0182148402802
在THF(9.0ml)中溶解在上述(步骤1)中得到的1-乙基吲哚-3-羧酸甲酯。在室温下向所得溶液加入0.25N NaOH(9.0ml)。在反应混合物在50℃下搅拌36小时之后，将在NaOH(1.0ml)加入其中，随后在70℃下搅拌9小时。反应混合物冷却至室温，并随后用1N HCl(4.5ml)中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到1-乙基吲哚-3-羧酸(388.0mg，90％，2个步骤的产率)作为浅粉红色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.26(2H，q，
J＝7.2Hz)，7.12-7.28(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01
(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)，11.93(1H，brs).
(步骤3)3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸甲酯的合成
在15℃搅拌下向1-乙基吲哚-3-羧酸(160.2mg，0.847mmol)中加入二氯甲烷(3.5ml)和草酰氯(108.9μl，1.270mmol)。反应混合物在室温搅拌2.5小时。溶剂随后在减压下馏出。向残余物中加入二氯甲烷(3.5ml)。在室温搅拌下，加入3-氯-4-氨基苯基乙酸甲酯(177.5mg，0.889mmol)在二氯甲烷(3.5ml)和三乙胺(0.37ml，2.667mmol)中的溶液并将该混合物加热回流18小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。将残余物溶解在氯仿中。所得溶液用1N HCl和饱和盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。溶剂在减压下馏出，得到3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸甲酯(277.7mg，88％)作为棕色无定形物质。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，t，J＝7.6Hz)，3.59(2H，s)，3.71
(3H，s)，4.23(2H，m)，7.15-7.49(5H，m)，7.78(1H，s)，
8.14(1H，m)，8.26(1H，m)，8.59(1H，d，J＝8.4Hz).
(步骤4)3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸的合成
在THF(6.0ml)中溶解3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸甲酯。在室温下向所得溶液加入0.25N NaOH(6.0ml)。在50℃下搅拌18小时之后，将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl(2.0毫升)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并随后在减压下干燥，得到3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸(250.7mg，94％)作为棕色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H，m，OCH2Me)，3.62(2H，s)，4.28
(2H，m，OCH2Me)，7.12-7.30(2H，m，ArH)，7.44(1H，m)，7.58
(1H，m)，7.66(1H，m)，7.91-8.10(1H，m)，8.15(1H，m)，
8.35(1H，m)，9.31(1H，s).
(步骤5)反式-4-(1-(3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在室温搅拌下向反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(171.2mg，0.660mmol)，3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸(235.6mg，0.660mmol)和HOBt(17.8mg，0.132mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液加入EDC·HCl(189.9mg，0.990mmol)。在室温下搅拌18小时之后，将反应混合物倒入冰-1N HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色无定形物质的反式-4-(1-(3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(334.1mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.34(2H，m)，1.36-1.58(总共5H，m，
包括3H，t，J＝7.2Hz，在δ：1.53)，1.92-2.15(5H，m)，
2.16-2.50(2H，m)，3.19-4.02(总共10H，m系列
包括总共3H，s在δ：3.63，3.65)，4.15-4.40(总共
3H，m，包括g 2H，q，J＝7.2Hz，在δ：4.21)，5.24(1H，m)，
7.18(1H，m)，7.32(2H，m)，7.36(1H，m)，7.42(1H，m)，
7.86(1H，s)，8.13(1H，m)，8.27(1H，m)，8.56(1H，dd，
J＝7.2，8.4Hz).
(步骤6)反式-4-(1-(3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402831
在THF(6.0ml)中溶解4-(1-(3-氯-4-((1-乙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(334.1mg，0.559mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(6.0ml)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。如此得到的残余物用1N HCl(2.0毫升)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(293.6mg，90％)作为白色无定形物质。IR(ATR)ν2937，1649，1511cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.40(4H，m)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz，
OCH2Me)，1.80-2.04(4H，m)，2.04-2.36(3H，m)，3.10-3.97
(总共7H，m系列)，4.07-4.39(总共3H，m，包括
2H，q，J＝7.2Hz，在δ：4.29)，5.32和5.39(总共1H，d，
J＝54.4Hz)，7.10-7.30(3H，m)，7.38(1H，d，J＝6.8Hz)，7.59
(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，m)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，8.35
(1H，s)，9.31(1H，s)，12.05(1H，brs，CO2H).
MS(ESI)m/z584(M++1)；
分析计算C31H35ClFN3O50.25H2O：C，63.26；H，6.08；N，
7.14；Cl，6.02；F，3.23.
结果：C，63.20；H，6.08；N，6.96；Cl，5.86；F，3.18.
实施例67
反式-4-(1-(3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)1-异丙基吲哚-3-羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402841
在DMF(8.0ml)中悬浮氢化钠(60％，在油中，275.2mg，6.881mmol)。在0℃搅拌下向所得悬浮液加入吲哚-3-羧酸甲酯(401.8mg，2.294mmol)。在相同的温度下进一步搅拌45分钟，将异丙基碘(0.34ml，3.440mmol)加入反应混合物。搅拌随后在0℃下进行1.5小时并在室温下进行7小时。将水加入反应混合物以终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用1N HCl和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的1-异丙基吲哚-3-羧酸甲酯(387.6mg，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(6H，d，J＝6.8Hz)，3.91(3H，s，)，4.67(1H，hep，J＝6.8Hz)，7.28(2H，m)，7.40(1H，m)，7.94(1H，s)，8.19(1H，m).(步骤2)1-异丙基吲哚-3-羧酸的合成
Figure A0182148402851
在THF(8.0ml)中溶解1-异丙基吲哚-3-羧酸甲酯(387.6mg，1.784mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(8.0ml)。所得混合物在50℃下搅拌18小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用1N HCl(4.5毫升)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到1-异丙基吲哚-3-羧酸(327.8mg，90％)作为浅粉红色无定形物质。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(6H，d，J＝6.4Hz)，4.78(1H，m)，7.20(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.12(1H，s)，11.96(1H，brs).
(步骤3)3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402852
在-15℃下搅拌向1-异丙基吲哚-3-羧酸(159.6mg，0.785mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中加入草酰氯(101.0μl，1.178mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(3.5ml)中，随后在室温搅拌下加入3-氯-4-氨基苯基乙酸甲酯(164.6mg，0.824mmol)在二氯甲烷(3.5ml)和三乙胺(0.35ml，2.474mmol)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中。所得溶液相继用1N HCl和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸甲酯(275.3mg，91％)作为棕色固体而得到。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(6H，d，J＝6.8Hz)，3.60(2H，s)，3.71
(3H，s)，4.73(1H，m)，7.15-7.54(5H，m)，8.00(1H，s)，
8.11(1H，m)，8.28(1H，m)，8.60(1H，d，J＝8.4Hz).
(步骤4)3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸的合成
Figure A0182148402861
在THF(6.0ml)中溶解在上述(步骤3)中得到的3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸甲酯。向所得溶液加入0.25N NaOH(6.0ml)，随后在50℃下搅拌18小时。在冷却之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。所得残余物用1N HCl(2.0毫升)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸(246.2mg，93％)作为棕色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52(6H，d，J＝6.4Hz)，3.62(2H，s)，
4.84(1H，hep，J＝6.4Hz)，7.13-7.30(3H，m)，7.44(1H，m)，
7.62(2H，m)，8.18(1H，m)，8.48(1H，s)，9.36(1H，s)，
12.32(1H，brs).
(步骤5)反式-4-(1-(3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(163.8mg，0.632mmol)，3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸(234.3mg，0.632mmol)和HOBt(17.1mg，0.126mmol)的混合物溶解在DMF(8.0ml)中。在室温搅拌下向所得溶液加入EDC·HCl(181.7mg，0.948mmol)。反应混合物在室温进一步搅拌18小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为棕色油的反式-4-(1-(3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(322.9mg，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.33(2H，m)，1.36-1.55(2H，m)，
1.58(6H，d，J＝6.8Hz)，1.75(1H，m)，1.92-2.15(4H，m)，
2.15-2.51(2H，m)，3.19-4.02(总共10H，m系列)，4.20
和4.36(总共1H，m)，4.72(1H，hep，J＝6.8Hz)，5.23(1H，
d，J＝54.4Hz)，7.18(1H，m)，7.28-7.40(3H，m)，7.45(1H，m)，
7.98(1H，s)，8.11(1H，m)，8.29(1H，s)，8.56(1H，dd，
J＝7.2Hz).
(步骤6)反式-4-(1-(3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(6.0ml)中溶解反式-4-(1-(3-氯-4-((1-异丙基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(322.9mg，0.528mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(6.0ml)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。所得残余物用1N HCl(2.0毫升)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到所述化合物(283.9mg，90％)作为白色无定形物质。
IR(ATR)ν2933，1643，1511cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.44(4H，m)，1.53(6H，d，
J＝6.8Hz)，1.80-2.05(4H，m)，2.05-2.34(3H，m)，3.12-4.40
(总共，8H，m系列)，4.85(1H，hep，J＝6.8Hz)，5.32和
5.39(总共1H，d，J＝54.4Hz)，7.12-7.28(3H，m)，7.39(1H，
d，J＝6.8Hz)，7.60(2H，m)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，8.48(1H，
s)，9.35(1H，s)，12.04(1H，s).
MS(ESI)m/z598(M++1)；
分析计算C31H35ClFN3O50.25H2O：C，63.78；H，6.27；N，
6.97；Cl，5.88；F，3.15.
结果：C，63.62；H，6.32；N，6.77；Cl，5.72；F，3.13.
实施例68
反式-4-(1-(4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：(步骤1)1-苄基吲哚-3-羧酸甲酯的合成
Figure A0182148402891
将氢化钠(60％，在油中，274.1mg，6.853mmol)悬浮在DMF(8.0ml)中。在0℃搅拌下向所得悬浮液中加入吲哚-3-羧酸甲酯(400.2mg，2.284mmol)，随后在相同的温度下搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中加入苄基溴(0.41ml，3.427mmol)。在室温下搅拌1小时之后，向反应混合物加入水以终止反应。反应混合物随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用1NHCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为树胶的1-苄基吲哚-3-羧酸甲酯(100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，5.31(2H，s)，7.13(2H，m)，
7.18-7.38(6H，m)，7.83(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz).
(步骤2)1-苄基吲哚-3-羧酸的合成
在THF(15ml)中溶解1-苄基吲哚-3-羧酸甲酯(606.1mg，2.284mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(8.0ml)并将混合物在70℃下搅拌18小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。如此得到的残余物用1N HCl(5.5毫升)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到1-苄基吲哚-3-羧酸(100％)作为浅粉红色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.49(2H，s)，7.14-7.38(7H，m)，7.52
(1H，m)，8.00(1H，m)，8.21(1H，s)，12.01(1H，brs).
(步骤3)4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148402901
在-15℃搅拌下向1-苄基吲哚-3-羧酸(201.3mg，0.801mmol)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液加入草酰氯(103.1μl，1.202mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(4.0ml)中并在室温搅拌下向所得溶液中加入3-氯-4-氨基苯基乙酸甲酯(167.9mg，0.841mmol)在二氯甲烷(4.0ml)和三乙胺(0.35ml，2.523mmol)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用氯仿稀释，用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样得到4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酸甲酯(341.3mg，98％)。该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.59(2H，s)，3.71(3H，s，)，5.38(2H，s)，
7.08-7.42(10H，m)，7.87(1H，s)，8.16(1H，d，J＝7.6Hz)，
8.29(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.0Hz).
(步骤4)4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酸的合成
在THF(7.0ml)中溶解4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酸甲酯(341.3mg，0.788mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(7.0ml)。所得混合物在50℃下搅拌18小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。残余物用1N HCl(2.5毫升)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酸(285.8mg，86％)作为浅粉红色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.57(2H，s)，5.52(2H，s)，7.13-7.41
(8H，m)，7.44(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，
J＝8.0Hz)，8.16(1H，d，J＝6.4Hz)，8.43(1H，s)，9.40(1H，s).
(步骤5)反式-4-(1-(4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(174.3mg，0.672mmol)，4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酸(281.5mg，0.672mmol)和HOBt(18.2mg，0.134mmol)的混合物溶解在DMF(8.0ml)中。向所得溶液中加入EDC·HCl(193.2mg，1.008mmol)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)-(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色油的反式-4-(1-(4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(409.2mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.36(2H，m)，1.40-1.56(2H，m)，
1.95-2.16(5H，m)，2.17-2.54(2H，m)，3.22-4.43(总共11H，
m系列)，5.16-5.38(1H，m)，5.39(2H，s)，7.14-7.43
(10H，m)，7.88(1H，s)，8.17(1H，d，J＝7.2Hz)，8.30(1H，m)，
8.59(1H，dd，J＝8.0Hz).
(步骤6)反式-4-(1-(4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148402921
在THF(8.0ml)中溶解反式-4-(1-(4-((1-苄基-3-吲哚基羰基)氨基)-3-氯苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(409.2mg，0.620mmol)。向所得溶液加入0.25N NaOH(8.0ml)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl(2.5毫升)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(355.6mg，89％)作为白色无定形物质。
IR(ATR)ν2935，1643，1511cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.44(4H，m)，1.80-2.05(4H，m)，
2.05-2.34(3H，m)，3.11-3.94(总共7H，m系列)，4.14
和4.34(总共1H，m)，5.32和5.46(总共1H，d，
J＝55.2Hz)，5.23(2H，s)，7.12-7.45(总共9H，m系列)，
7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，m)，8.17(1H，d，J＝7.6Hz)，
8.43(1H，s)，9.40(1H，s)，12.05(1H，s，CO2H).
MS(ESI)m/z646(M++1)；
分析计算C36H37ClFN3O50.25H2O：C，66.45；H，5.81；N，
6.46；Cl，5.45；F，2.92.
结果：C，66.34 ；H，5.83；N，6.27；Cl，5.35；F，2.88.
实施例69
反式-4-(1-(2-氯-3-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)-6-吡啶基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-环己烷羧酸：
(步骤1)(2-氯-3-(1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基-6-吡啶基))乙酸乙酯的合成
Figure A0182148402931
将草酰氯(1.10ml，12.5mmol)加入1-甲基吲哚-3-羧酸(2.00g，11.4mmol)和DMF(0.18ml，2.28mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂，得到1-甲基吲哚-3-羧酸氯化物(2.19g，99％)作为浅黄色固体。将所得1-甲基吲哚-3-羧酸氯化物(752mg，3.88mmol)在0℃搅拌下分批加入3-氨基-2-氯-6-吡啶基乙酸乙酯(833mg，3.88mmol)和三乙胺(1.08ml，7.77mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。反应混合物在回流下加热8小时。在冷却至室温并加入水之后，将混合物用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的2-氯-3-(1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基-6-吡啶基乙酸乙酯(859mg，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，3.85(s，2H)，
3.90(s，3H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.28(m，
1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(m，
1H)，8.15(m，1H)，8.31(m，1H)，9.41(宽s，1H).
MS(ESI)m/z372(M++1).
(步骤2)(2-氯-3-(1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基-6-吡啶基)乙酸的合成
Figure A0182148402941
将2-氯-3-(1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基-6-吡啶基乙酸乙酯(859mg，2.31mmol)溶解在THF(25ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(13.9ml，3.47mmol)，随后在室温下搅拌4小时。加入甲醇-水(1∶1，v/v，10ml)，并将混合物在50℃下搅拌2小时。反应混合物用1NHCl(5.0ml)酸化。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到2-氯-3-(1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基-6-吡啶基乙酸(702mg，88％)作为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(s，2H)，3.89(s，3H)，7.21(t，
J＝8.3Hz，1H)，7.28(t，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，
9.40(宽s，1H)，12.50(宽s，1H).
MS(ESI)m/z344(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-(2-氯-3-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)-6-吡啶基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-环己烷羧酸甲酯的合成
向(2-氯-3-(1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基-6-吡啶基)乙酸(254mg，0.74mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(192mg，0.74mmol)，HOBt(20.0mg，0.15mmol)，和DMAP(18.0mg，0.15mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液加入EDC·HCl(212mg，1.11mmol)。在室温下搅拌20小时之后，向反应混合物加入水。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到反式-4-(1-(2-氯-3-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)-6-吡啶基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-环己烷羧酸甲酯(377mg，887％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.33(m，2H)，1.41-1.54(m，2H)，
1.98-2.54(m，7H)，3.28(m，1H)，3.34和3.53(每个m，
总共1H)，3.66和3.68(每个2，总共3H)，3.70-3.89(m，
4H)，3.91(s，3H)，3.92-4.12(m，2H)，4.39和4.46(每个m，
总共1H)，5.28(m，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.44(m，1H)，
7.83(m，1H)，8.13(m，1H)，8.24(m，1H)，8.92和8.95
(每个d，J＝8.3Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z585(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(2-氯-3-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)-6-吡啶基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-环己烷羧酸的合成
在THF(7.0ml)中溶解反式-4-(1-(2-氯-3-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)-6-吡啶基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-环己烷羧酸甲酯(377mg，0.64mmol)。向所得溶液中加入0.25N NaOH(4.00ml，1.00mmol)，随后在室温下搅拌19小时。将反应混合物倒入1N HCl(1.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(252mg，69％)作为浅黄色固体。
IR(ATR)ν2940，2861，1710，1654，1617，1581，1519，1488
cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.38(m，4H)，1.86-2.21(m，7H)，
3.18-3.87(m.6H)，3.90(s，3H)，3.93(m，1H)，4.14和
4.40(每个m，总共1H)，5.33和5.40(每个m，总共1H)，
7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27(t，J＝8.1Hz，1H)，7.34(d，
J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，8.12-8.17(m，2H)，
8.30(s，1H)，9.39(宽s，1H)，12.00(宽s，1H).
MS(ESI)m/z571(M++1)；
分析计算C29H32ClFN4O50.25H2O：C，60.52；H，5.69；N，
9.73.
结果：C，60.46；H，5.76 ；N，9.43.
实施例70
反式-4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在THF(10ml)和乙腈(10ml)中溶解反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(65mg，0.25nnol)，(3-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基)乙酸(90mg，0.25mmol)，HOBt(34mg，0.25mmol)，和三乙胺(104μl，0.75mmol)。在EDC·HCl(72mg，0.37mmol)在0℃下加入之后，混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用碳酸氢钠的饱和水溶液，2M柠檬酸水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用薄层板纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶4，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(130mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.50(m，4H)，2.00-2.50(m，6H)，
3.20-4.40(m，15H)，5.15-5.35(m，1H)，7.07-7.45(m，5H)，
7.78(s，1H)，7.91(brs，1H)，8.03-8.06(m，1H)，8.45-8.47
(m，1H).
(步骤2)4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(10ml)和甲醇(5.0ml)中溶解反式-4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(130mg，0.23mmol)。向所得溶液中加入1N NaOH(0.8ml，0.8mmol)，随后在70℃下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(90mg，71％)作为白色固体。
IR(ATR)ν2933，1639，1627，1521，1427，1099cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.37(m，4H)，1.88-2.18(m，6H)，
3.10-4.30(m，12H)，5.22-5.45(m，1H)，7.00-7.27(m，4H)，
7.53(d.J＝8.3Hz，1H)，7.60-7.63(m，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，
1H)，8.25(s，1H)，9.46(s，1H).
MS(FAB)m/z553(M+H)+；
分析计算C30H33CFN3O50.4H2O：C，64.25；H，6.07；N，
7.49.
结果：C，64.38；H，6.16；N，7.38.
实施例71
反式-4-(1-(2，5-二氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)合成(2，5-二氟-4-((1-甲基-1H-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸
在二氯甲烷(20ml)中溶解1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(814mg，4.65mmol)，三乙胺(2.6ml，18.6mmol)和二苯基次膦酸氯化物(diphenylphosphinic chloride)(1.72ml，9.3mmol)。所得溶液在室温下搅拌3天。反应混合物倒入1M HCl，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入THF(10ml)和0.25MNaOH(8ml，2mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物倒入水中并用1M HCl酸化。酸性溶液用氯仿/甲醇混合物萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到2，5-二氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(483mg，30％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.62(s，2H)，3.90(s，3H)，7.20(t，
J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.70(dd，J＝6，5，8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，8.32(s，
1H)，9.57(s，1H)，12.52(br，1H).
MS(ESI)m/z345(M+1)+.
(步骤2)反式-4-(1-(2，5-二氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在DMF(10ml)中溶解2，5-二氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(480mg，1.39mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(301mg，1.16mmol)，HOBt(357mg，2.64mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl(400mg，2.09mmol)。所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(中压Yamazen，100∶0-95∶5的线性梯度的氯仿和甲醇，12ml/min，Φ37mm×300mm)纯化，这样得到缩合物。向所得化合物加入THF(14ml)和0.25M NaOH(7ml，1.7mmol)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物用1M HCl酸化。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。将如此得到的粗晶体从氯仿/n-己烷/丙酮中重结晶，得到标题化合物(329mg，50％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(m，2H)，1.33(m，2H)，1.90(m，
4H)，2.18(m，2H)，3.18(t，J＝9.5Hz，1H)，3.50(m，1H)，
3.62(m，1H)，3.70(m，1H)，3.90(s，3H)，3.80-4.00(m，2H)，
4.12和4.32(2m，总共1H)，5.40(m，1H)，7.20(m，3H)，
7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(m，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，
8.30(s，1H)，9.55(s，1H)，12.04(br，1H).
MS(ESI)m/z572(M+1)+；
分析计算C30H32F3N3O5·1.0H2O：C，61.11；H，5.81；N，
7.13.
结果：C，60.92；H，5.55；N，6.97.
实施例72
反式-4-(1-(2，5-二氯-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2，5-二氯-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
在二氯甲烷(25ml)中溶解1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(794mg，4.53mmol)。草酰氯(0.79ml，9.1mmol)在0℃搅拌下加入该溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(25ml)中。将所得溶液在0℃下加入三乙胺(0.84ml，9.0mmol)和4-氨基-2，5-二氯苯基乙酸乙酯(750mg，3.02mmol)的溶液。反应混合物在回流下加热18小时。在冷却至室温之后，反应混合物倒入水中，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(中压Yamazen，100∶0-95∶5的线性梯度的氯仿和甲醇，12ml/min，Φ37mm×300mm)纯化，这样得到纯化酯。向纯化酯中加入THF(45ml)和0.25M NaOH(18ml，4.5mmol)，随后在室温下搅拌4小时。加入水和1MHCl以酸化该反应混合物。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。粗晶体从氯仿/n-己烷中重结晶，得到2，5-二氯-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(807mg，71％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.72(s，2H)，3.90(s，3H)，7.22(t，
J＝8.1Hz，1H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，
7.64(s，1H)，7.92(s，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(s，
1H)，9.39(s，1H).
MS(ESI)m/z378(M+1)+.
(步骤2)反式-4-(1-(2，5-二氯-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在DMF(10ml)中溶解(2，5-二氯-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(438mg，1.16mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(301mg，1.16mmol)，HOBt(357mg，2.64mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(400mg，2.09mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(中压Yamazen，100∶0-95∶5的线性梯度的氯仿和甲醇，12ml/min，Φ37mm×300mm)纯化。将纯化酯溶解在THF(14ml)和0.25M NaOH(7ml，1.7mmol)中。所得混合物在室温下搅拌18小时并倒入水中。该溶液用1M HCl酸化。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。粗晶体从氯仿/n-己烷/丙酮中重结晶，得到标题化合物(528mg，75％)作为无色结晶物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(m，2H)，1.32(m，2H)，1.90(m，
4H)，2.20(m，2H)，3.21(m，1H)，3.49(m，1H)，3.65-4.00(m，
4H)，3.90(s，3H)，4.12和4.40(2m，总共1H)，5.40(m，
1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.28(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(d，
J＝15.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝3.4Hz，1H)，
8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.38(s，1H)，12.04(s，
1H).
MS(ESI)m/z605(M+1)+.
分析计算C30H32Cl2FN3O5·0.25H2O：C，59.17；H，5.38；N，
6.90.
结果：C，59.18；H，5.38；N，6.71.
实施例73
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)6-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸的合成
Figure A0182148403021
在丙酮(200ml)中溶解6-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(carbaldehyde)(3.10g，17.5mmol)。在室温搅拌下分批向所得溶液中加入高锰酸钾(0.2M水溶液，175ml，35.0mmol)。在室温下搅拌10小时之后，将反应混合物滤过Celite。在滤液在减压下蒸馏之后，将残余物用1NHCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到6-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸(2.37g，70％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.82(s，3H)，7.05(m，1H)，7.41(d，
J＝9.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，
12.03(s，1H).
MS(ESI)m/z194(M++1).
(步骤2)(5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
在室温搅拌下向6-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸(500mg，2.59mmol)和DMF(0.02ml，0.26mmol)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液滴加草酰氯(0.25ml，2.85mmol)。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(10.0ml)中，随后滴加至(4-氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙基酯(600mg，2.59mmol)和三乙胺(1.08ml，7.77mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液。在完成滴加之后，将反应混合物加热回流1 0小时。在反应混合物冷却至室温之后，沉淀的晶体在减压下去除。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的(5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(665mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.62(s，2H)，3.84
(s，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.34(d，
J＝7.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.10(dd，J＝9.1，5.2Hz，1H)，
8.19(宽s，1H)，8.49(d，J＝12.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z407(M++1).
(步骤3)(5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
Figure A0182148403032
在THF(17ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙基酯(665mg，1.63mmol)。向所得溶液中加入0.25NNaOH(9.81ml，2.45mmol)，混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入1N HCl(3.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(600mg，97％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.65(s，2H)，3.86(s，3H)，7.06(m，
1H)，7.44(dd，J＝10.3，2.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.69(d，J＝11.2Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，8.32(s，
1H)，9.38(s，1H)，12.58(宽s，1H).
MS(ESI)m/z379(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(200mg，53mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21 的(步骤3)中合成的化合物)(137mg，0.53mmol)，HOBt(14.0mg，0.11mmol)，和DMAP(13.0mg，0.11mmol)在DMF(5.0ml)中的溶液加入EDC·HCl(152mg，0.79mmol)。在室温下搅拌18小时之后，反应混合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)-氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-环己烷羧酸甲酯(303mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.53(m，4H)，1.93-2.53(m，7H)，
3.23-3.98(m，13H)，4.30和4.37(每个m，总共1H)，5.26
和5.28(每个m，总共1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.39和
7.40(每个d，J＝7.1Hz，总共1H)，7.73(s，1H)，8.10(dd，
J＝9.0，4.9Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.45和8.46(每个d，
J＝12.0Hz，总共1H)
MS(ESI)m/z620(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(49ml)中溶解反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(303mg，0.49mmol)。向所得溶液中加入0.25N NaOH(3.00ml，0.75mmol)和混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物倒入1NHCl(1.0ml)。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(236mg，79％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3417，2940，2865，1708，1619，1646，1585，1517，
1467cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.41(m，4H)，1.86-2.33(m，7H)，
3.17-3.98(m，10H)，4.13和4.35(每个m，总共1H)，5.32
和5.41(每个m，总共1H)，7.06(m，1H)，7.42-7.46(m，
2H)，7.65和7.66(每个d，J＝11.2Hz，总共1H)，8.12(dd，
J＝8.6，5.9Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.37(s，1H)，12.03(宽
s，1H).
MS(ESI)m/z606(M++1)；
分析计算C30H31ClF3N3O5·0.75H2O：C，58.16；H，5.29；N，
6.78.
结果：C，58.35；H，5.23；N，6.39.
实施例74
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(5-氟-1-甲基吲哚)-3-甲醛的合成
在DMF(100ml)中溶解5-氟吲哚-3-甲醛(5.17g，36.7mmol)。在0℃搅拌下分批向所得溶液中加入氢化钠(60％，在油中，1.39g，34.9mmol)。在反应混合物在相同的温度下搅拌1小时之后，在0℃下向其中加入甲基碘(4.57ml，73.4mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过向其中加入氯仿/己烷而结晶。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集并在减压下干燥，得到5-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(2.53g，39％)作为白色结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(s，3H)，7.08(brt，J＝9.2Hz，1H)，
7.27(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.95(brd，
J＝9.6Hz，1H).
(步骤2)5-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸的合成
在丙酮(50ml)中溶解5-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(1.33g，7.52mmol)。在0℃搅拌下向所得溶液中滴加1N高锰酸钾水溶液(7.15ml，7.15mmol)。在室温下搅拌18小时之后，加入另一1N高锰酸钾水溶液(4.0ml，4.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。混合物滤过Celite。在水洗之后，向滤液中加入1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到5-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸(885mg，61％)作为白色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.86(s，3H)，7.06-7.11(m，1H)，7.53
(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，7.67(brd，J＝10.0Hz，1H)，8.08(s，
1H)，12.00(brs，1H).
(步骤3)(5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
在二氯甲烷(30ml)中溶解5-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸(885mg，4.58mmol)。在0℃搅拌下向所得溶液中加入草酰氯(600μl，6.87mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。将所得溶液滴加至(4-氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙基酯(1.06g，4.58mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，随后加热回流15分钟。反应混合物冷却并向其中加入三乙胺(3.19ml，22.9mmol)。所得混合物在回流下加热18小时。反应混合物冷却并倒入lN HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为白色固体的(5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(868mg，47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.61(s，2H)，3.87
(s，3H)，4.18(dd，J＝7.2，14.0Hz，2H)，7.08(dt，J＝2.0，8.8Hz，
1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.5(s，1H)，7.83(dd，J＝2.4，9.6Hz，
1H)，8.11(brs，1H)，8.80(d，J＝12Hz，1H).
MS(ESI)m/z407(M++1).
(步骤4)(5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
Figure A0182148403081
将THF/甲醇(1/1，60ml)和0.25N NaOH(43ml，10.6 15mmol)加入(5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(865mmol，13mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入1NHCl，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用甲醇/氯仿/己烷固化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酸(736mg，91％)作为白色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.72(s，2H)，3.90(s，3H)，7.11(dt，
J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.83(dd，J＝2.4，9.6Hz，
1H)，8.37.
MS(ESI)m/z379(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)-苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403091
在DMF(20ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酸(483mg，1.28mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(331mg，1.28mmol)和EDC·HCl(294mg，1.53mmol)。向所得溶液中加入HOBt(35.0mg，0.26mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/2)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(718mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.23-1.31(m，2H)，
1.40-1.52(m，2H)，1.96-2.52(m系列，7H)，3.20-4.00
(m系列7H)，3.65和3.67(s，总共3H)，3.78(s，
3H)，4.28-4.42(m，1H)，5.18-5.38(m，1H)，7.08(brt，
J＝9.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，7.39(dd，
J＝4.4，7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.84(dd，
J＝2.8，9.6Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.43和8.46(d，
J＝9.2Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z621(M++2).
(步骤6)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(((5-氟-1-甲基-3-吲哚基)羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向该甲酯(687mg，1.11mmol)中加入THF/甲醇(1/1，40ml)和0.25NNaOH(22ml，5.54mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物倒入1N HCl中，随后用氯仿/甲醇(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(694mg，100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)，旋转异构体的混合物，δ：1.18-1.39(m系列，
4H)，1.87-2.51(m系列，7H)，3.16-4.40(m系列，
8H)，3.90(s，3H)，5.23-5.55(m，1H)，7.08(dt，J＝2.8，
9.2Hz，1H)，7.41和7.44(d，J＝7.6Hz，总共1H)，7.55和
7.58(d，J＝4.4Hz，总共1H)，7.66和7.69(d，J＝6.0Hz，
总共1H)，7.83(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，9.33
(s，1H).
MS(ESI)m/z607(M++1).
实施例75
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4-氟-1-甲基吲哚的合成
在DMF(40ml)中溶解4-氟吲哚(2.00g，8mmol)。在0℃搅拌下分批向所得溶液中加入氢化钠(60％，在油中，0.71g，17.8mmol)。在反应混合物在相同的温度下搅拌40分钟之后，在0℃下加入甲基碘(1.11ml，17.8mmol)。反应混合物进一步在相同的温度下搅拌4小时。加入氯化铵的饱和水溶液以终止反应。反应混合物用乙醚萃取，并将萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的4-氟-1-甲基吲哚(2.20g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(s，3H)，6.55(m，1H)，6.77(m，1H)，
7.01(d，J＝3.2Hz，1H)，7.08-7.15(m，2H).
MS(ESI)m/z150(M++1).
(步骤2)4-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(carb aldehyde)的合成
Figure A0182148403112
在0℃搅拌下，将磷酰氯(2.07ml，1mmol)滴加至DMF(30ml)。在完成滴加之后，滴加4-氟-1-甲基吲哚(2.20g，14.7mmol)在DMF(15ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物倒入NaOH(120ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为红色固体的4-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(1.43g，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.88(s，3H)，7.17(d，J＝7.1Hz，1H)，
7.23-7.28(m，2H)，7.81(s，1H)，10.21(s，1H).
MS(ESI)m/z178(M++1).
(步骤3)4-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸的合成
Figure A0182148403121
在丙酮(95ml)中溶解4-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(1.43g，8.08mmol)，随后在室温下分批加入高锰酸钾(0.2M水溶液，62.0ml，12.4mmol)。在反应混合物在室温下搅拌16小时，将沉淀物滤过Celite。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到4-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸(0.91g，58％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.85(s，3H)，6.93(dd，J＝11.5，7.8Hz，
1H)，7.23(m，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，
11.88(宽s，1H).
MS(ESI)m/z194(M++1).
(步骤4)(5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
在室温搅拌下分批向4-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸(700mg，3.62mmol)和DMF(28.0μl，0.36mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液加入草酰氯(0.35ml，3.99mmol)。在反应混合物在室温下搅拌50分钟之后，加入草酰氯(30μl)，并将混合物进一步搅拌40分钟。向反应混合物加入(4-氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(839mg，3.62mmol)和三乙胺(1.52ml，10.9mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温加热回流4小时。在冷却至室温之后，反应混合物中加入水，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的(5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(762mg，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，3.61(s，2H)，3.87
(s，3H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，7.02(dd，J＝12.2，8.1Hz，
1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，
1H)，8.02(s，1H)，8.48(d，J＝12.2Hz，1H)，9.26(m，1H).
MS(ESI)m/z407(M++1).
(步骤5)(5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
在THF(19ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙基酯(762mg，1.87mmol)。向所得溶液中加入0.25NNaOH(11.2ml，2.81mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入1N HCl(3.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(698mg，99％)作为紫色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.64(s，2H)，3.90(s，3H)，7.07(dd，
J＝12.5，7.8Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝11.7Hz，1H)， 8.25(s，
1H)，9.30(d，J＝10.3Hz，1H)，12.54(宽s，1H).
MS(LCMS)m/z379(M++1).
(步骤6)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(200mg，53mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(137mg，0.53mmol)，HOBt(14.0mg，0.11mmol)，和DMAP(13.0mg，0.11mmol)在DMF(5.0ml)中的溶液加入EDC·HCl(152mg，0.79mmol)。在室温下搅拌23小时之后，向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色固体的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(332mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.33(m，2H)，1.41-1.54(m，2H)，
1.98-2.18(m，4H)，2.23-2.54(m，3H)，3.25-4.03(m，13H)，
4.30和4.39(每个m，总共1H)，5.27和5.31(每个m，
总共1H)，7.03(dd，J＝12.2，7.8Hz，1H)，7.21-7.31(m，2H)，
7.38和7.39(每个d，J＝7.3Hz，总共1H)，8.03(s，1H)，
8.46和8.48(每个d，J＝12.2Hz，总共1H)，9.26(m，1H).
MS(LCMS)m/z620(M++1).
(步骤7)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403151
在THF(5.5ml)中溶解反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((4-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(323mg，0.52mmol)。向所得溶液中加入0.25N NaOH(3.13ml，0.78mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物倒入1N HCl(1.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(266mg，84％)作为黄色固体。
IR(ATR)ν3399，2937，2863，1724，1648，1621，1587，1521，
1450cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.41(m，4H)，1.86-2.00(m，4H)，
2.10-2.32(m，3H)，3.17-3.88(m，7H)，3.90(s，3H)，4.13
和4.35(每个m，总共1H)，5.32和5.40(每个m，总共
1H)，7.07(dd J＝12.5，8.1Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.42-7.45
(m，2H)，8.10(d，J＝11.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.28(d，
J＝8.5Hz，1H)，12.03(宽s，1H).
MS(LCMS)m/z606(M++1)；
分析计算C30H31ClF3N3O50.5H2O：C，58.59；H，5.24；N，
6.83.
结果：C，58.65；H，5.27；N，6.55.
实施例76
反式-4-((4S)-氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成
Figure A0182148403161
向1，2-二氟-4-甲氧基苯(5g，34.7mmol)中加入浓H2SO4(9.25ml，174mmol)。在0℃搅拌下滴加浓HNO3(2.64ml，34.7mmol)。在室温下搅拌3小时之后，将反应混合物倒入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在DMF(100ml)中。在0℃搅拌下，分批加入氢化钠(4.16g，104mmol)。在反应混合物在相同的温度下搅拌15分钟之后，向其中分批加入丙二酸乙基叔丁基乙基酯(ethyl tert-butyl ethylmalonate)(6.57ml，34.7mmol)在DMF(50ml)中的溶液。在完成滴加之后，在室温下进行搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水-氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入二氯甲烷-三氟乙酸(100ml，1∶1，v/v)，随后在回流下加热18小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将铁粉(6.2g，0.1lmol)加入残余物并将该混合物声处理5分钟。向反应混合物中加入甲醇/水(175ml，1∶4)，乙酸钠(4.7g，35mmol)和乙酸(13.5ml，230mmol)，随后加热回流3小时(没有使用搅拌器)。在冷却至室温之后，将反应混合物在减压下通过Celite过滤并将滤液用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中。该乙酸乙酯溶液用1N HCl洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压色谱体系YAMAZEN YFLC-5404，己烷/乙酸乙酯9∶1，Φ50mm×500mm，15ml/min)，得到4-氨基-2-氟-甲氧基苯基乙酸乙酯(1.75g，22％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz)，1.60(brs)，3.52(s，
2H)，3.80(s，3H)，3.92(brs，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz)，6.42
(d，J＝10.5Hz)，6.62(d，J＝6.8Hz).
MS(ESI)m/z228(M+1)+.
(步骤2)2-氟-5-甲氧基-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸的合成
将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(700mg，4.0mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中。草酰氯(0.53ml，6.1mmol)在0℃搅拌下滴加至该溶液。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(6ml)中。将所得溶液在0℃搅拌下加入三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基乙酸乙酯(909mg，4.0mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。反应混合物在回流下加热18小时。在冷却至室温之后，反应混合物倒入冰水中，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，9∶1-7∶3的线性梯度的n-己烷/乙酸乙酯，12ml/min，Φ50mm×300mm，通过干硅胶方法装料)纯化。向纯化酯中加入THF(45ml)和0.25M NaOH(18ml，4.5mmol)，随后在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中并将1N HCl加入所得混合物使其变成酸性。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到2-氟-5-甲氧基-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸(1.01g，71％)作为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.60(s，2H)，3.90(s，6H)，7.05(d，
J＝6.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，
7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝11.5Hz，1H)，8.12(d，
J＝7.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.80(s，1H).
MS(ESI)m/z357(M+1)+.
(步骤3)反式-4-((4S)-氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在DMF(5ml)中溶解2-氟-5-甲氧基-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(214mg，0.6mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(155mg，0.6mmol)，HOBt(154mg，1.14mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl(173mg，0.9mmol)。所得溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1M HCl以酸化该混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿，10ml/min，Φ15mm×300mm)纯化。向纯化酯中加入THF(6ml)和0.25M NaOH(3.6ml，0.9mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。将水倒入反应混合物并将溶液用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(160mg，46％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO)δ：1.10-1.40(m，4H)，1.85-2.25(m，6H)，3.20
(t，J＝8.5Hz，1H)，3.42-3.80(m，7H)，3.88(s，3H)，3.90(s，
3H)，4.15和4.33(2m，总共1H)，3.35(m，1H)，6.95(dd，
J＝6.9，14.7Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，
1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝5.3，7.3Hz，1H)，
8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.88(s，1H).
MS(ESI)m/z584(M+1)+.
分析计算C31H35F2N3O6·0.25H2O：C，63.31；H，6.08；N，
7.14.
结果：C，63.07；H，6.10；N，7.05.
实施例77
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1，2-二甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸的合成
将二异丙基胺(2.83ml，20.0mmol)溶解在THF(35ml)中。在-78℃搅拌下，将n-丁基锂(12.7ml，20.0mmol，1.57M己烷溶液)加入所得溶液。在0℃下搅拌15分钟之后，将反应混合物再次冷却至-78℃。在搅拌下，加入1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(1.75g，10.0mmol)在THF(5ml)中的溶液。在反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟之后，加入甲基碘(3.42ml，55.0mmol)。使反应混合物在30分钟内回升至室温。反应混合物倒入水中并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙醚洗涤。水层用1M HCl酸化，随后用乙醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶/色谱(中压，10∶0-20∶1的线性梯度的氯仿/甲醇，20ml/min，Φ50×300mm)，得到1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(180mg，10％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.72(s，3H)，3.72(s，3H)，7.12(t，
J＝7.8Hz，1H)，2.75(t，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.97(d，J＝7.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z190(M+1)+.
(步骤2)(5-氯-2-氟-4-((1，2-二甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
在二氯甲烷(8ml)中溶解1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(270mg，1.43mmol)。草酰氯(0.19ml，2.1mmol)在0℃搅拌下加入该溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时和在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(6ml)中并将所得溶液在0℃搅拌下加入三乙胺(0.56ml，4.3mmol)和(4-氨基-3-氯-6-氟苯基)乙酸乙酯(331mg，1.4mmol)在二氯甲烷(3ml)的溶液。反应混合物在回流下加热18小时。将HOBt(催化量)加入反应混合物并将混合物加热回流48小时。在冷却之后，向反应混合物中加入氯仿和柠檬酸饱和水溶液。混合物用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，9∶1-7∶3的线性梯度的n-己烷/乙酸乙酯，20ml/min，Φ50mm×150mm，干硅胶方法)纯化。将纯化产物溶解在THF(15ml)中并向所得溶液中加入0.25M NaOH(8.6ml，2.2mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl对其进行酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-(1，2-二甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(264mg，49％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.77(s，
3H)，7.21(m，2H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.93(m，1H)，
7.99(d，J＝11.8Hz，1H)，9.06(s，1H).
MS(ESI)m/z375(M+1)+.
(步骤3)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1，2-二甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403211
将(5-氯-2-氟-4-((1，2-二甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(191mg，0.51mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(132mg，0.51mmol)，HOBt(131mg，0.97mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(147mg，0.77mmol)溶解在DMF(2.5ml)中。所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，10∶0-20∶1的线性梯度的氯仿/甲醇，20ml/min，Φ50×150mm)纯化，将残余物溶解在THF(5ml)中并向所得溶液中加入0.25M NaOH(3.1ml，0.77mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入1M HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(227mg，74％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.40(m，6H)，1.90(m，4H)，2.20
(m，2H)，2.72(s，3H)，3.20(t，J＝10.0Hz，1H)，3.50(m，
1H)，3.60-4.00(m，3H)，3.75(s，3H)，4.12和4.35(2m，
总共1H)，5.38(dd，J＝35，55Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.48
(dd，J＝7.3，11.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，
J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，9.05(s，1H).
MS(ESI)m/z603(M+1)+；
分析计算C31H34ClF2N3O5·0.5H2O：C，60.93；H，5.77；N，
6.88.
结果：C，61.12；H，5.75；N，6.84.
实施例78
反式-4-(1-((4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酸叔丁基酯的合成
在DMF(10ml)中，将EDC·HCl(1.43g，7.45mmol)加入吲哚-2-羧酸(1.00g，6.21mmol)，4-氨基-3-甲氧基苯基乙酸叔丁基酯(1.47g，6.21mmol)，HOBt(0.42g，3.10mmol)，和DMAP(0.38g，3.10mmol)。所得混合物在60℃下搅拌16小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色固体的(4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酸叔丁基酯(1.31g，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(s，9H)，3.51(s，2H)，3.97(s，3H)，
6.89(宽s，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(宽s，
1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，
J＝8.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(d，J＝8.3Hz，1H)，
8.54(宽s，1H)，9.31(宽s，1H).
MS(ESI)m/z381(M++1).
(步骤2)(4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酸的合成
在二氯甲烷(20ml)中溶解(4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酸叔丁基酯(1.31g，3.44mmol)。在0℃下向所得溶液中加入TFA(10ml)。在反应混合物在室温下搅拌1小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。这样(4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酸(1.11g，99％)作为棕色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.57(s，2H)，3.86(s，3H)，6.87(d，
J＝8.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(t，
J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，
J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，9.32(s，1H)，11.72
(宽s，1H).
MS(ESI)m/z325(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(6.0ml)中溶解(4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酸(370mg，1.14mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(296mg，1.14mmol)，HOBt(31.0mg，0.23mmol)，和DMAP(28.0mg，0.23mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(284mg，1.48mmol)，随后在室温下搅拌21小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的反式-4-(1-((4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(514mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.33(m，2H)，1.39-1.56(m，2H)，
1.97-2.50(m，7H)，3.25(m，1H)，3.33和3.50(每个m，
1H)，3.62-3.91(m，8H)，3.96(s，3H)，4.25和4.38(每个m，
总共1H)，5.24(m，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(m，
1H)，7.02(宽s，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，
J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，
8.42(m，1H)，8.55(宽s，1H)，9.52(宽s，1H).
MS(ESI)m/z566(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(10ml)中溶解反式-4-(1-((4-((2-吲哚基羰基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(514mg，0.91mmol)。向所得溶液中加入0.25N NaOH(5.50ml，1.36mmol)，随后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1N HCl(5.0ml)以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(479mg，95％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3662，3415，3278，2987，2942，2900，1724，1702，
1658，1600，1536，1486，1450，1413cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.38(m，4H)，1.86-2.26(m，7H)，
3.18(m，1H)，3.43-3.91(m，9H)，4.15和4.32(每个m，
总共1H)，5.31和5.37(每个m，总共1H)，6.83(m，1H)，
6.94和6.97(每个d，J＝1.5Hz，总共1H)，7.06(t，
J＝7.8Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝1.5Hz，1H)，
7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71和7.72
(每个d，J＝8.1Hz，总共1H)，9.34(s，1H)，11.74(宽s，
1H)，12.02(宽s，1H).
MS(ESI)m/z 552(M++1)；
分析计算C30H34FN3O60.25H2O：C，64.79；H，6.25；N，
7.56.
结果：C，64.77；H，6.23；N，7.40.
实施例79
反式-4-(1-((3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟--(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(3-溴-4-((1-异喹啉基(isoquinolinyl)羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
Figure A0182148403251
在DMF(15ml)中溶解1-异喹啉羧酸(1.00g，5.77mmol)，4-氨基-3-溴苯基乙酸乙酯(1.49g，5.77mmol)，HOBt(0.39g，2.89mmol)，和DMAP(0.14g，1.15mmol)。向所得溶液中加入EDCHCl(1.33g，6.93mmol)。在60℃下搅拌5小时之后，将反应混合物冷却至室温。加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的(3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(1.64g，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.60(s，2H)，4.17
(q，J＝7.1Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.57(d，
J＝2.0Hz，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.88-7.91(m，2H)，8.59
(d，J＝5.6Hz，1H)，8.63(d，J＝8.5Hz，1H)，9.71(m，1H)，
11.01(宽s，1H).
MS(ESI)m/z413(M++1)，415(M++3).
(步骤2)(3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
Figure A0182148403261
将(3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(1.64g，3.97mmol)溶解在THF(40ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(24.0ml，5.95mmol)，并将混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物倒入1NHCl(50ml)以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸(1.50g，98％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMsO-d6)6：3.63(s，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，
7.66(s，1H)，7.81(m，1H)，7.88(m，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz
1H)，8.17(d，J＝5.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.66(d，
J＝5.4Hz，1H)，9.36(d，J＝8.5Hz，1H)，10.84(s，1H).
MS(ESI)m/z385(M++1)，387(M++3).
(步骤3)反式-4-(1-((3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403271
在DMF(5.0ml)中溶解(3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸(350mg，0.91mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(236mg，0.91mmol)，HOBt(25.0mg，0.18mmol)，和DMAP(22.0mg，0.18mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(226mg，1.18mmol)并将混合物在室温下搅拌22小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色固体的反式-4-(1-((3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(575mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.34(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)，
1.97-2.52(m，7H)，3.27(m，1H)，3.35和3.51(每个m，
总共1H)，3.60-4.03(m，8H)，4.22和4.39(每个m，总共
1H)，5.25(m，1H)，7.29(m，1H)，7.57(m，1H)，7.71-7.78
(m，2H)，7.88-7.91(m，2H)，8.59-8.64(m，2H)，9.71(m，
1H)，11.00(m，1H).
MS(ESI)m/z626(M++1)，628(M++3).
(步骤4)反式-4-(1-((3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403272
将反式-4-(1-((3-溴-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(575mg，0.92mmol)溶解在THF(10ml)中，随后加入0.25N NaOH(5.50ml，1.36mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入1N HCl(5.0ml)以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(529mg，94％)作为浅黄色固体。
IR(ATR)ν2938，2857，1720，1687，1596，1513，1450Cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.42(m，4H)，1.86-2.27(m，7H)，
3.17-3.92(m，7H)，4.15和4.34(每个m，总共1H)，5.31
和5.38(每个m，总共1H)，7.32(m，1H)，7.58和7.60
(每个d，J＝1.2Hz，总共1H)，7.80(td，J＝8.5，1.2Hz，1H)，
7.87(td，J＝8.5，1.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(d，
J＝5.6Hz，1H)，8.23和8.24(每个d，J＝8.3Hz，1H)，8.65(d，
J＝5.6Hz，1H)，9.39(d，J＝8.5Hz，1H)，10.84(s，1H)，12.00
(s，1H).
MS(ESI)m/z612(M++1)，614(M++3)；
分析计算C30H31BrFN3O5：C，58.83；H，5.10；N，6.86.
结果：C，58.85；H，5.27；N，6.45.
实施例80
反式-4-(1-((3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148403281
在DMF(15ml)中溶解1-异喹啉羧酸(1.00g，5.77mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(1.23g，6.16mmol)，HOBt(0.16g，1.15mmol)，和DMAP(0.14g，1.15mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(1.33g，6.93mmol)，随后在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入水(40ml)中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，用水和乙醚洗涤并在减压下干燥，得到(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯(1.14g，56％)作为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.62(s，2H)，3.72(s，3H)，7.29(m，1H)，
7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.88-7.91(m，
2H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，8.65(d，J＝8.3Hz，1H)，9.71(m，
1H)，11.02(m，1H).
MS(ESI)m/z355(M++1).
(步骤2)(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
Figure A0182148403291
将(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯(1.14g，3.21mmol)溶解在THF(33ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(19.3ml，4.82mmol)，并将混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入1NHCl(5.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸(1.07g，98％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.63(s，2H)，7.33(dd，J＝8.3，1.7Hz，
1H)，7.51(d，J＝1.7Hz，1H)，7.81(td，J＝8.3，1.7Hz，1H)，
7.88(td，J＝8.3，1.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，
J＝5.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，
9.34(d，J＝8.3Hz，1H)，10.85(s，1H)，12.48(宽s，1H).
MS(ESI)m/z341(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(7.5ml)中溶解(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸(250mg，0.73mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(190mg，0.73mmol)，HOBt(20.0mg，0.15mmol)，和DMAP(18.0mg，0.15mmol)。向所得溶液中加入EDC· HCl(211mg，1.10mmol)，随后在室温下搅拌19小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的反式-4-(1-((3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(399mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.30(m，2H)，1.44-1.50(m，2H)，
1.98-2.48(m，7H)，3.27(m，1H)，3.35和3.52(每个m，
总共1H)，3.60-3.93(m，8H，包括单峰，，总共
3H，在δ：3.65和3.67)，4.23和4.39(每个m，总共1H)，
5.26(m，1H)，7.24(m，1H)，7.40(m，1H)，7.71-7.78(m，
2H)，7.88-7.91(m，2H)，8.59(d，J＝5.4Hz，1H)，8.64(m，
1H)，9.71(m，1H)，11.02(m，1H).
MS(ESI)m/z582(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403311
将反式-4-(1-((3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(399mg，0.69mmol)溶解在THF(7.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(4.11ml，1.03mmol)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl(1.1ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(347mg，89％)作为黄色固体。
IR(ATR)ν2935，2861，1716，1596，1527，1442cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.41(m，4H)，1.85-2.25(m，7H)，
3.17-3.89(m，7H)，4.14和4.34(每个m，总共1H)，5.32
和5.39(每个m，总共1H)，7.28(m，1H)，7.44和7.45
(m，总共1H)，7.81(t，J＝7.1Hz，1H)，7.88(t，J＝7.1Hz，
1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22(m，
1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，9.31(d，J＝8.5Hz，1H)，10.84
(s，1H)，12.02(宽s，1H).
MS(ESI)m/z568(M++1)；
分析计算C30H31ClFN3O5：C，63.43；H，5.50；N，7.40.
结果：C，63.40；H，5.62；N，7.40.
实施例81
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
在二氯甲烷(15ml)中，将二苯基次膦酸氯化物(diphenylphosphinicchloride)(0.99ml，5.19mmol)加入1-异喹啉羧酸(375mg，2.17mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸乙酯(501mg，2.17mmol)，和三乙胺(1.32ml，9.53mmol)，随后在室温下搅拌24小时。将水加入反应混合物以从中分离有机层。二氯甲烷层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的(5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(690mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.64(s，2H)，4.19
(q，J＝7.1Hz，2H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72-7.78(m，2H)，
7.88-7.91(m，2H)，8.57-8.60(m，2H)，9.68(m，1H)，11.11
(宽s，1H).
MS(ESI)m/z387(M++1).
(步骤2)(5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
将(5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(690mg，1.78mmol)溶解在THF(18ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(10.7ml，2.68mmol)，和所得混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物倒入1N HCl(3.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸(583mg，91％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.66(s，2H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，
7.82(m，1H)，7.88(m，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(d，
J＝5.6Hz，1H)，8.23(d，J＝11.5Hz，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，
1H)，9.38(d，J＝8.5Hz，1H)，10.98(宽s，1H)，12.59
(宽s，1H).
MS(ESI)m/z359(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(5.5ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸(200mg，0.56mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(145mg，0.56mmol)，HOBt(15.0mg，0.11mmol)，和DMAP(14.0mg，0.11mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(160mg，0.84mmol)，随后在室温下搅拌21小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(341mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.33(m，2H)，1.40-1.54(m，2H)，
1.97-2.54(m，7H)，3.28(m，1H)，3.36和3.53(每个m，
总共1H)，3.64和3.66(每个s，总共3H)，3.66-4.03(m，
5H)，4.31和4.37(每个m，总共1H)，5.27和5.29(每个
m，总共1H)，7.41和7.43(每个d，J＝7.3Hz，总共1H)，
7.72-7.78(m，2H)，7.88-7.91(m，2H)，8.54和8.58(每个
d，J＝9.7Hz，总共1H)，8.56(d，J＝5.6Hz，1H)，9.68(m，1H)，
11.09(d，J＝8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z600(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(341mg，57mmol)中加入THF(5.8ml)，加入0.25N NaOH(3.40ml，0.85mmol)，随后在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入1N HCl(1.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(291mg，87％)作为黄色固体。
IR(ATR)ν3282，2940，2863，1722，1693，1650，1619，1581，
1517cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.41(m，4H)，1.86-2.33(m，7H)，
3.17-4.00(m，7H)，4.13和4.36(每个m，总共1H)，5.32
和5.41(每个m，总共1H)，7.49和7.53(每个d，
J＝7.3Hz，总共1H)，7.82(t，J＝7.3Hz，1H)，7.88(t，
J＝7.3Hz，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18-8.23(m，2H)，
8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，9.38(d，J＝8.8Hz，1H)，10.95(m，
1H)，12.02(宽s，1H).
MS(ESI)m/z586(M++1)；
分析计算C30H30ClF2N3O50.25H2O：C，61.02；H，5.21；N，7.12.
结果：C，61.01；H，5.17；N，7.00.
实施例82
反式-4-(1-((3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中溶解7-氟-1-异喹啉羧酸(250mg，1.31mmol)，4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(262mg，1.31mmol)，HOBt(催化量)，和DMAP(192mg，1.57mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(290mg，6.93mmol)，随后在室温下搅拌14小时。反应混合物倒入水(20ml)中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，用乙醚洗涤并随后在减压下干燥，得到(3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯(250mg，51％)作为无色结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.62(s，2H)，3.72(s，3H)，7.259.45
(m系列，9H).
MS(ESI)m/z323(M++1).
(步骤2)(3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
Figure A0182148403361
在THF(5ml)中，将0.25N NaOH(4ml，4.82mmol)加入(3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯(100mg，0.27mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl(2.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸(75mg，78％)作为无色固体。
MS(ESI)m/z359(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中悬浮(3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酸(57mg，159mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(42mg，0.159mmol)，HOBt(催化量)，和DMAP(24mg，0.191mmol)。向所得悬浮液中加入EDC·HCl(37mg，0.191mmol)，随后在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(105mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)61.21-1.31(m，2H)，1.44-1.51(m，2H)，
1.98-2.49(m，7H)，3.27(m，1H)，3.35和3.52(每个m，
总共1H)，3.60-3.93(m，8H)，4.23和4.39(每个m，总共
1H)，5.26(m，1H)，7.26(m，1H)，7.41(m，1H)，7.56(m，
1H)，7.90和7.92(每个m，2H)，8.59和8.63(每个m，
2H)，9.46(m，1H)，11.01(brd，1H).
MS(ESI)m/z560(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403371
在THF(5ml)中，将0.25N NaOH(1.9ml)加入反式-4-(1-((3-氯-4-((7-氟-1-异喹啉基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(95mg，15mmol)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl(2.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(65mg，71％)作为无色结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.40(m，4H)，1.80-2.30(m，7H)，
3.15-3.90(m，7H)，4.10和4.35(每个m，总共1H)，5.30
和5.40(每个m，总共1H)，7.25(m，1H)，7.41(m，1H)，
7.54(m，1H)，7.89(m，1H)，7.92(m，1H)，8.59(m，1H)，
8.62(m，1H)，9.45(m，1H)，11.01(brd，1H).
MS(ESI)m/z586(M++1).
实施例83
反式-4-(1-(3-氯-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：(步骤1)3-氯-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酸的合成
将4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(50mg，0.25mmol)，3-苯并(d)异噻唑-3-羧酸(45mg，0.25mmol)，HOBt(64mg，0.475mmol)，EDC(72mg，0.38mmol)和DMAP(催化量)溶解在DMF(2ml)中。所得溶液搅拌8小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入THF/甲醇(4ml，3∶1)和1M NaOH(1ml)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到3-氯-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酸(80mg，92％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.62(s，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.50(s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，8.80(d，
J＝8.1Hz，1H)，10.27(s，1H).
MS(ESI)m/z347(M+1)+.
(步骤2)反式-4-(1-(3-氯-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在DMF(1.2ml)中溶解3-氯-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酸(80mg，0.23mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(60mg，0.23mmol)，HOBt(59mg，0.44mmol)，DMAP(催化量)和  EDC·HCl(66mg，0.35mmol)。所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入THF(2.1ml)和0.25M NaOH(1.26ml，0.32mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入冰水中并用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥。将如此得到的粗晶体从氯仿/n-己烷中重结晶，得到标题化合物(85mg，64％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.40(m，6H)，1.82-2.20(m，6H)，
3.20(m，1H)，3.50-4.40(m，6H)，5.36(m，1H)，7.26(t，
J＝7.7Hz，1H)，7.64(t，J＝7.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7.4Hz，1H)，
7.94(dd，J＝4.9，8.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.3Hz，1H)，8.80(d，
J＝8.3Hz，1H)，10.27(s，1H).
MS(ESI)m/z575(M+1)+.
分析计算C28H29ClFN3O5S：C，58.58；H，5.13；N，7.02.
结果：C，58.58；H，5.13；N，7.02.
实施例84
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((4-氟-3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4-氟苯并(d)异噻唑-3-羧酸的合成
Figure A0182148403391
将3-氟苯硫醇(5.0g，39.0mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，并将草酰氯(3.57ml，41.0mmol)和三乙胺(5.71ml，41.0mmol)在0℃搅拌下加入该溶液。反应混合物在室温搅拌24小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷(100ml)中。在铝氯化物(7.8g，58.5mmol)在0℃冷却下加入反应混合物之后，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入浓氨水(28％，50ml)和过氧化氢(35％在水，50ml)并将混合物在室温下搅拌24小时。如此沉淀的晶体通过过滤而收集并加入THF(100ml)和0.25MNaOH(60ml，15mmol)。所得混合物在回流下加热24小时。反应混合物冷却至室温并倒入1M HCl。混合物在减压下浓缩至干燥。残余物使用色谱在硅胶柱(中压色谱体系Yamazen，C-18柱，10％-90％的线性梯度的H2O(0.1％HCOOH)和甲醇(0.1％HCOOC)，10ml/min)纯化，得到4-氟苯并(d)异噻唑-3-羧酸(590mg，8％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.51(dt，J＝2.5，9.1Hz，1H)，8.19(dd，
J＝2.5，8.8Hz，1H)，8.66(dd，J＝5.1，9.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z198(M+1)+.
(步骤2)(5-氯-2-氟-4-((4-氟-3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
Figure A0182148403401
在DMF(10ml)中溶解4-氟苯并(d)异噻唑-3-羧酸(240mg，1.22mmol)，4-氨基-5-氯-2-氟苯基乙酸乙酯(282mg，1.22mmol)，HOBt(313mg，2.32mmol)，EDC·HCl(351mg，83mmol)和DMAP(催化量)。所得溶液在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(来自Yamazen的中压色谱体系，氯仿，8ml/min，Φ15mm×300mm)纯化。向所得酯中加入THF(12ml)和0.25MNaOH(7.32ml，1.83mmol)，随后在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入1M HCl以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-((4-氟-3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(105mg，22％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.64(s，2H)，
4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，7.34(dt，J＝2.2，9.1Hz，1H)，7.37(d，
J＝7.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，8.48(d，
J＝11.5Hz，1H)，9.00(dd，J＝5.1，9.0Hz，1H)，9.92(s，1H).
(步骤3)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((4-氟-3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在DMF(3ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-((4-氟-3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(105mg，0.27mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(71mg，0.27mmol)，HOBt(70mg，0.52mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(79mg，0.41mmol)。所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，这样得到粗酯。向粗酯中加入THF(3.0ml)和0.25M NaOH(1.6ml，0.4mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时将反应混合物倒入1M HCl。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。粗晶体通过C-18柱色谱(中压色谱，线性梯度水/甲醇，10％-90％)纯化，得到标题化合物(69mg，41％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(m，4H)，1.95(m，4H)，2.05(m，
2H)，3.50-4.00(m，6H)，4.05和4.20(2m，总共1H)，5.40
(m，1H)，7.53(m，3H)，7.93(m，1H)，8.25(dd，J＝2.2，8.6Hz，
1H)，8.81(dd，J＝5.6，9.2Hz，1H)，10.30(m，1H).
MS(ESI)m/z611(M+1)+.
分析计算C28H27ClF3N3O51.0H2O：C，53.55；H，4.65；N，
6.69.
结果：C，53.3；H，4.35；N，6.68.
实施例85
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-(4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(5-氯-2-氟-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成。
将4-氨基-5-氯-2-氟苯基乙酸甲酯(753mg，3.25mmol)，苯并(d)异噻唑-3-羧酸(583mg，3.25mmol)，HOBt(834mg，6.18mmol)，EDC·HCl(934mg，4.88mmol)和DMAP(催化量)溶解在DMF(16ml)中。所得溶液在80℃下搅拌10小时。在冷却之后，将反应混合物倒入1M HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压，n-己烷/乙酸乙酯9∶1，15ml/min，Φ50×300mm)，得到乙基(5-氯-2-氟-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酸酯。将所得酯溶解在THF/甲醇(4ml，3∶1)中，和向所得溶液中加入1M NaOH(1ml)。该混合物在室温下搅拌18小时。溶剂在减压下滤出，并将残余物倒入1MHCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(354mg，30％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.68(s，2H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.99(d，
J＝11.2Hz，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.81(d，J＝7.8Hz，
1H)，10.30(s，lH).
MS(ESI)m/z365(M+1)+.
(步骤2)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-(4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403431
在DMF(1.2ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(80mg，0.23mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(60mg，0.23mmol)，HOBt(59mg，0.44mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl(66mg，0.35mmol)。所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在THF(2.1ml)中向所得溶液中加入0.25M NaOH(1.26ml，0.32mmol)。该混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入冰水中并用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥。如此得到的粗晶体从氯仿/n-己烷中重结晶，得到标题化合物(85mg，64％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.40(m，6H)，1.82-2.20(m，6H)，
3.20(m，1H)，3.50-4.40(m，6H)，5.36(m，1H)，7.26(t，
J＝7.7Hz，1H)，7.64(t，J＝7.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7.4Hz，1H)，
7.94(dd，J＝4.9，8.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.3Hz，1H)，8.80(d，
J＝8.3Hz，1H)，10.27(s，1H).
MS(ESI)m/z575(M+1)+；
分析计算C28H29ClFN3O5S：C，58.58；H，5.13；N，7.02.
结果：C，58.58；H，5.13；N，7.02.
实施例86
反式-4-(1-(4-((苯并(d)异噻唑-3-羰基)氨基)-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-硝基苯基)乙酸乙酯的合成
Figure A0182148403441
在乙醇(250ml)中溶解(2-硝基苯基)乙酸(18.5g，0.102mmol)，并向所得溶液中加入浓H2SO4(0.1ml)。混合物加热回流24小时。反应混合物冷却至室温并随后用乙酸乙酯稀释。该稀释溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。这样(2-硝基苯基)乙酸乙酯(17.4g，82％)作为无色固体而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，4.02(s，2H)，4.17
(q，J＝7.1Hz，2H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(dt，
J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.59(dt，J＝1.5，7.6Hz，1H)，8.10(dd，
J＝1，2，8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z208(M-1)+.
(步骤2)苯并(d)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成
Figure A0182148403451
将2-硝基苯基)乙酸乙酯(12.3g，58.6mmol)和硝酸异戊酯(8.92g，76.1mmol)溶解在乙醇(100ml)中。加入甲醇钠(19.9ml，58.6mmol，20％乙醇溶液)，随后在50℃下搅拌1.5小时。反应混合物冷却至室温并用1M HCl(30ml)中和，随后用乙醚萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过加入氯仿/n-己烷而重结晶并将晶体在减压下干燥18小时。将如此得到的晶体溶解在1，2-二甲氧基乙烷(100ml)中并分批向所得溶液加入氢化钠(2.81g，70.3mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(100ml)中的溶液。反应混合物在150℃下搅拌8小时。在冷却下，将反应混合物倒入碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用乙醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压色谱体系Yamazen，n-己烷/乙酸乙酯9∶1，20ml/min，Φ80×300)纯化，得到苯并(d)异噁唑-3-羧酸乙酯(5.75g，51％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50(m，3H)，4.56(m，2H)，7.45(dt，
J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.62(dt，J＝1.2，8.5Hz，1H)，7.66(dt，
J＝1.0，8.5Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z192(M+1)+.
(步骤3)苯并(d)异噁唑-3-羧酸的合成
向苯并(d)异噁唑-3-羧酸乙基酯(2.0g，10.5mmol)中加入50ml 70％H2SO4.混合物在80℃下加热4小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙醚萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样苯并(d)异噁唑-3-羧酸(980mg，57％)作为无色固体而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.53(dt，J＝1.0，7.1Hz，1H)，7.74(dt，
J＝1.2，7.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.0，8.5Hz，1H)，8.10(dt，
J＝1.0，8.1Hz，1H).
(步骤4)(4-((苯并(d)异噁唑-3-羰基)氨基)-5-氯-2-氟苯基乙酸的合成
将苯并(d)异噁唑-3-羧酸(475mg，2.91mmol)，4-氨基-5-氯-2-氟苯基乙酸乙酯(675mg，2.91mmol)，HOBt(747mg，5.53mmol)，EDC·HCl(837mg，4.37mmol)和DMAP(催化量)溶解在DMF(15ml)中。所得溶液在室温搅拌24小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(来自Yamazen的中压色谱体系，氯仿，8ml/min，Φ15mm×300mm)纯化。向如此得到的醚中加入THF(30ml)和0.25M NaOH(17.5ml，4.37mmol)，随后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(4-((苯并(d)异噁唑-3-羰基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(100mg，10％)作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.66(s，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，
7.62(d，J＝7.1Hz，1H)，7.68(d，J＝11.4Hz，1H)，7.79(d，
J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，10.61(d，J＝4.2Hz，
1H).
MS(ESI)m/z349(M+1)+.
(步骤5)反式-4-(1-(4-((苯并(d)异噻唑-3-羰基)氨基)-5-氯-2-氟苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在DMF(3ml)中溶解(4-((苯并(d)异噁唑-3-羰基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(100mg，0.29mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(74mg，0.29mmol)，HOBt(74mg，0.55mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(83mg，0.43mmol)。所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化。向如此得到的醚中加入THF(3.0ml)和0.25M NaOH(1.75ml，0.43mmol)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入冰水中。该溶液用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(100mg，61％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.50(m，4H)，1.95(m，4H)，2.04
(m，2H)，3.50-4.00(m，6H)，4.05和4.08(2m，总共1H)，
5.40(m，1H)，7.52(m，2H)，7.63(m，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，
1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，10.65
(br，1H)，12.05(br，1H).
MS(ESI)m/z576(M+1)+.
分析计算C28H28ClF2N3O6：C，C，58.39；H，4.90；N，
7.30.
结果：C，58.19；H，4.87；N，7.18.
实施例87
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)(2-硝基苯基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148403481
向(2-硝基苯基)乙酸(25.0g，0.14mol)中加入甲醇(100ml)和浓硫酸(3.0ml)。所得混合物加热回流10小时。反应混合物冷却至室温并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中。所得溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的(2-硝基苯基)乙酸甲酯(26.6g，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.72(s，3H)，4.03(s，2H)，7.36(dd，
J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.60(m，1H)，8.11(dd，
J＝8.1，1.2Hz，1H).
(步骤2)(2-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯的合成
将(2-硝基苯基)乙酸甲酯(26.6g，0.14mol)和乙酸酐(51.5ml，0.55mol)在甲苯(150ml)中在10％Pd/C(53.2％湿，4.5g)的存在下进行催化氢化15小时。将反应混合物过滤以从中去除催化剂，随后用甲苯洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过向其中加入n-己烷和二异丙基醚而结晶。将如此沉淀的晶体过滤收集，用n-己烷洗涤并在减压下干燥，得到(2-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯(24.3g，84％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(s，3H)，3.63(s，2H)，3.72(2，3H)，
7.11(m，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.83(d，
J＝8.1Hz，1H)，8.68(宽s，1H).
(步骤3)1-乙酰基吲唑-3-羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403491
将(2-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯(24.3g，0.12mol)和乙酸酐(24.3ml，0.26mmol)溶解在乙酸(60ml)中。20分钟内在90℃搅拌下向所得溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(90％纯度，18.6ml，0.14mol)。在完成滴加之后，将反应混合物在90℃下进一步搅拌1小时。反应混合物冷却至室温并随后倒入水(500ml)中，随后搅拌1小时。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集并溶解在氯仿。将氯仿溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样1-乙酰基吲唑-3-羧酸甲酯(22.3g，85％)作为黄色固体而得到。1H-NMR(CDCl3)δ：2.88(s，3H)，4.09(s，3H)，7.46(m，1H)，7.61(m，1H)，8.22(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.6，1.0Hz，1H).
(步骤4)吲唑-3-羧酸的合成
Figure A0182148403492
向1-乙酰基吲唑-3-羧酸甲酯(22.3g，0.10mol)中加入氢氧化钠(8.18g，0.20mol)和水(640ml)并将所得混合物在60-70℃下搅拌6.5小时。反应混合物倒入浓HCl(30ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到吲唑-3-羧酸(17.6g，100％)作为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.29(m，1H)，7.44(m，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，12.96(宽s，1H)，13.77(宽s，1H).
(步骤5)吲唑-3-羧酸甲酯的合成
将吲唑-3-羧酸(5.00g，30.8mmol)溶解在THF(200ml)和甲醇(15ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M n-己烷溶液，20ml，40.1mmol)。在室温搅拌3小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过加入n-己烷而结晶，并将如此得到的晶体通过过滤而收集并在减压下干燥，得到吲唑-3-羧酸甲酯(3.71g，68％)作为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.07(s，3H)，7.34(m，1H)，7.47(m，1H)，
7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，11.83(宽
s，1H).
MS(ESI)m/z177(M++1).
(步骤6)1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯和2-甲基吲唑-3-羧酸甲酯的合成
将吲唑-3-羧酸甲酯(3.71g，21.1mmol)溶解在DMF(40ml)中。在0℃搅拌下分批向所得溶液中加入氢化钠(60％，在油中，1.01g，25.3mmol)。反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将甲基碘(1.57ml，25.3mmol)加入混合物。所得混合物在相同的温度下搅拌30分钟。加入氯化铵的饱和水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的2-甲基吲唑-3-羧酸甲酯(1.62g，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(s，3H)，4.52(s，3H)，7.28(m，1H)，
7.35(m，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z191(M++1).
由n-己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分，1-甲基吲唑-3-羧酸酯(4.52g，73％)作为黄色固体而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.04(s，3H)，4.17(s，3H)，7.31-7.35(m，
2H)，7.46(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z191(M++1).
(步骤7)1-甲基吲唑-3-羧酸的合成
在THF(250ml)中溶解1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯(4.49g，23.6mmol)。向所得溶液中加入0.25N NaOH(145ml，35.4mmol)，随后在室温下搅拌24小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入1N HCl(145ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到1-甲基吲唑-3-羧酸(2.31g，68％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.15(s，3H)，7.32(m，1H)，7.48(m，
1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，12.96
(宽s，1H).
MS(ESI)m/z177(M++1).
(步骤8)(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
Figure A0182148403521
在苯(30ml)中，在室温搅拌下将草酰氯(0.54ml，6.24mmol)滴加至1-甲基吲唑基-3-羧酸(1.00g，5.68mmo1)和DMF(44.0μl，0.57mmo1)。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将已事先制备的(4-氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(1.31g，5.68mmol)和三乙胺(4.74ml，34.0mmol)在苯(5.0ml)中的溶液加入反应混合物。所得混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色固体的(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(1.40g，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.62(s，2H)，4.17
(s，3H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.44-
7.50(m，2H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.53(d，J＝11.9Hz，
1H)，9.50(宽s，1H).
 MS(ESI)m/z390(M++1).
(步骤9)(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
向(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(1.40g，3.59mmol)中加入THF(36ml)和0.25N NaOH(21.5ml，5.39mmol)。所得混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物倒入1N HCl(6.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(1.23g，95％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.65(s，2H)，4.21(s，3H)，7.37(m，
1H)，7.53(m，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，
1H)，8.13(d，J＝11.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，9.68
(s，1H)，12.58(宽s，1H).
MS(ESI)m/z362(M++1).
(步骤10)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(200mg，0.55mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(143mg，0.55mmol)，HOBt(15.0mg，0.11mmol)，和DMAP(14.0mg，0.11mmol)中加入DMF(5.0ml)和EDC·HCl(159mg，0.83mmol)。所得混合物在室温下搅拌6小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(332mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.33(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，
1.98-2.53(m，7H)，3.26-4.14(m，10H)，4.17(s，3H)，4.31
和4.38(每个m，总共1H)，5.26和5.31(每个m，总共
1H)，7.29-7.53(m，4H)，8.39(d，J＝8.3Hz，1H)，8.51(m，
1H)，9.50(宽s，1H).
MS(ESI)m/z604(M++1).
(步骤11)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403541
向反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(332mg，0.55mmol)中加入THF(5.5ml)和0.25N NaOH(3.30ml，0.82mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl(1.1ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(300mg，93％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3363，2938，2863，1725，1687，1648，1621，1585，
1525，1481cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.38(m，4H)，1.86-2.33(m，7H)，
3.18-3.99(m，7H)，4.13和4.35(每个m，总共1H)，4.22
(s，3H)，5.33和5.42(每个m，总共1H)，7.37(m，1H)，
7.45-7.56(m，2H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08和8.10
(每个d，J＝11.4Hz，总共1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，9.71
(宽s，1H)，12.06(宽s，1H).
MS(ESI)m/z589(M++1)；
分析计算C29H31ClF2N4O5·0.25H2O：C，58.68；H，5.35；N，
9.44.
结果：C，58.46；H，5.31；N，9.25.
实施例88
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)2-甲基吲唑-3-羧酸的合成
向2-甲基吲唑-3-羧酸甲酯(1.59g，8.36mmol)中加入THF(85ml)和0.25N NaOH(50ml，12.5mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入水，随后加入1N HCl(50ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到2-甲基吲唑-3-羧酸(1.34g，91％)作为无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.43(s，3H)，7.29(m，1H)，7.35(m，1H)，7.74(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，13.59(宽s，1H).MS(ESI)m/z177(M++1).
(步骤2)(5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
向2-甲基吲唑-3-羧酸(650mg，3.69mmol)和DMF(29.0μl，0.37mmol)中加入苯(20ml)。在室温搅拌下，将草酰氯(0.39ml，4.43mmol)滴加至所得混合物。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下进一步搅拌1小时。将事先制备的乙基(4-氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(855mg，3.69mmol)和三乙胺(3.09ml，22.1mmol)在苯(3.0ml)中的溶液滴加至反应混合物，并将混合物加热回流16小时。将反应混合物随后冷却至室温，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(390mg，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，3.65(s，2H)，4.20
(q，J＝7.1Hz，2H)，4.55(s，3H)，7.35-7.42(m，3H)，7.84(d，
J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.49(d，J＝11.5Hz，
1H)，8.54(宽s，1H).
MS(ESI)m/z390(M++1).
(步骤3)(5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成。
Figure A0182148403561
向(5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(390mg，1.00mmol)中加入THF(10ml)和0.25N NaOH(6.00ml，1.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物倒入1N HCl(1.5ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(1.23g，95％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.68(s，2H)，4.39(s，3H)，7.30(m，
1H)，7.38(m，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，lH)，7.74-7.80(m，
2H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，10.25(宽s，1H)，12.62
(宽s，1H).
MS(ESI)m/z362(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(200mg，0.55mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(143mg，0.55mmol)，HOBt(15.0mg，0.11mmol)，和DMAP(14.0mg，0.11mmol)中加入DMF(5.0ml)和EDC·HCl(159mg，0.83mmol)。所得混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(313mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.29(m，2H)，1.32-1.58(m，2H)，
1.97-2.54(m，7H)，3.23-4.02(m，10H)，4.31和4.38(每个
m，总共1H)，4.54(s，3H)，5.27和5.32(每个m，总共
1H)，7.31-7.47(m，3H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，
J＝8.3Hz，1H)，8.47(m，1H)，8.54(宽s，1H).
MS(ESI)m/z604(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((2-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(313mg，0.52mmol)中加入THF(5.0ml)和0.25N NaOH(3.11ml，0.78mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物加入1N HCl(0.85ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(253mg，83％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3409，2942，2861，1725，1681，1646，1621，1587，
1521，1454cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.42(m，4H)，1.86-2.33(m，7H)，
3.19-4.36(m，8H)，4.39(s，3H)，5.33和5.42(每个m，
总共1H)，7.31(m，1H)，7.38(m，1H)，7.49和7.51(每个
d，J＝7.1Hz，总共1H)，7.74-7.77(m，2H)，8.04(d，J＝8.3Hz，
1H)，10.27(宽s，1H)，12.03(宽s，1H).
MS(ESI)m/z589(M++1)；
分析计算C29H31ClF2N4O50.25H2O：C，58.68；H，5.35；N，
9.44.
结果：C，58.68；H，5.38；N，9.32.
实施例89
反式-4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯的合成
向1-甲基吲唑-3-羧酸(600mg，3.41mmol)和DMF(27.0μl，0.34mmol)中加入二氯甲烷(20ml)。在室温搅拌下，将草酰氯(0.36ml，4.09mmol)滴加至所得混合物。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌50小时并将溶剂在减压下滤出。将残余物溶解在二氯甲烷(5ml)中。将所得溶液在室温搅拌下加入4-氨基-3-氯苯基乙酸甲酯(680mg，3.41mmol)和三乙胺(1.42ml，10.2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。反应混合物在室温下加热回流7小时。在反应混合物冷却至室温之后，向其中加入水，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的(3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯(1.08g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.61(s，2H)，3.72(s，3H)，4.18(s，3H)，
7.24(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.45-7.50(m，2H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(d，
J＝8.6Hz，1H)，9.47(broad s，1H).
MS(LCMS)m/z358(M++1).
(步骤2)(3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
Figure A0182148403592
向甲基(3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸甲酯(1.08g，3.02mmol)中加入THF(30ml)和0.25N NaOH(18.1ml，4.53mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物倒入1N HCl(5.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(0.99g，95％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.62(s，2H)，4.21(s，3H)，7.28(dd，
J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53
(m，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21
(d，J＝8.1Hz，1H)，9.69(s，1H)，12.49(宽s，1H).
MS(LCMS)m/z344(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403601
向(3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(250mg，0.73mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(189mg，0.73mmol)，HOBt(20.0mg，0.15mmol)，和DMAP(18.0mg，0.15mmol)中加入DMF(5.0ml)和EDC·HCl(209mg，1.09mmol)。所得混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的反式-4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(414mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.29(m，2H)，1.33-1.53(m，2H)，
1.97-2.50(m，7H)，3.24-4.09(m，10H)，4.15(s，3H)，4.21
和4.37(每个m，总共1H)，5.25(m，1H)，7.20(m，1H)，
7.30-7.38(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，8.38(d，J＝8.1Hz，
1H)，8.57和8.59(每个d，J＝7.3Hz，总共1H)，9.44(宽
s，1H).
MS(ESI)m/z586(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403611
向反式-4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(414mg，0.71mmol)中加入THF(7.0ml)和0.25N NaOH(4.25ml，1.06mmol)。所得混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物加入1N HCl(1.5ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(353mg，87％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3376，2937，2859，1720，1685，1600，1521，1484
cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.41(m，4H)，1.85-1.99(m，4H)，
2.08-2.26(m，3H)，3.16-3.88(m，7H)，4.14和4.34(每个
m，总共1H)，4.21(s，3H)，5.32和5.39(每个m，总共
1H)，7.24(m，1H)，7.35(m，1H)，7.42(d J＝7.6Hz，1H)，7.53
(m，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(m，1H)，8.21(d，
J＝8.1Hz，1H)，9.69(s，1H)，12.06(宽s，1H).
MS(ESI)m/z572(M++1)；
分析计算C29H32ClFN4O50.25H2O：C，60.52；H，5.69；N，
9.73.
结果：C，60.57；H，5.64；N，9.50.
实施例90
反式-4-(1-(3-氯-4-((3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并(1，4)噻嗪-5-基-羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(3-氯-4-((3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并(1，4)噻嗪-5-基-羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((4-氨基-3-氯苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(500μl，1.0M DMF溶液，0.50mmol)，3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并(1，4)噻嗪-5-羧酸(105mg，0.5mmol)，HOBt(0.95ml 1.0MDMF溶液，0.95mmol)，EDC·HCl(1.5ml 0.5M DMF/二氯甲烷溶液，0.75mmol)和DMAP(催化量)的混合物在螺旋瓶中在室温下搅拌18小时。反应混合物用氯仿(3ml)稀释并将稀释的溶液倒入已预填充有酸性Hvdromatrix的适合注射器中。注射器用氯仿洗涤。将溶剂滤出并向残余物中加入THF/甲醇(4ml，3∶1)和1M NaOH。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸馏并将残余物通过高效液相色谱(ARW体系)纯化，得到标题化合物(15mg，5％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.40(m，4H)，1.90(m，4H)，2.12
(m，4H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.56(s，2H)，3.65-
3.90(m，4H)，4.11和4.32(2m，总共1H)，5.32(m，1H)，
7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，
7.51(m，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z605(M+1)+.
分析计算C29H31ClFN3O6S1.0H2O：C，55.99；H，5.35；N，
6.75.
结果：C，55.85；H，5.12；N，6.51.
实施例91
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-(二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-(二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(233mg，0.90mmo1)，5-氯-2-氟-4-(1-二氢吲哚基羰基氨基)苯基乙酸(314mg，0.90mmol)和EDC·HCl(190mg，0.99mmol)中加入DMF(10ml)和HOBt(24mg，0.18mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯/己烷(4/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-(二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(421mg，79％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.15-1.30(m，2H)
1.39-1.42(m，2H)，1.96-2.15(m，5H)，2.21-2.53(m系列
，2H)，3.20-3.37(m，重叠，1H)，3.26(t，J＝8.8Hz，1H)
3.50-3.60(m，2H)，3.64-4.00(m系列，重叠，4H)，
3.64和3.66(s，总共3H)，4.13(t，J＝8.4Hz，1H)，4.27-
4.40(m，1H)，5.18-5.36(m，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，
7.17-7.23(m，3H)，7.35(dd，J＝7.2，4.0Hz，1H)，7.93(d，
J＝8.0Hz，1H)，8.22(t，J＝2.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z590(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-(二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-(二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(394mg，0.67mmol)中加入甲醇-THF(1∶1，20ml)和0.25N NaOH(13.4ml，3.34mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物加入1N HCl以酸化该混合物，随后用氯仿/甲醇(10/1，v/v)萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(419mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.20-1.33(m，2H)，
1.41-1.54(m，2H)，2.50-2.55(m系列，8H)，3.27(t，
J＝8.0Hz，2H)，3.33-4.38(m系列，7H)，4.14(t，
J＝8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.24(m，3H)，
7.34-7.37(m，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(t，
J＝11.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z576(M++1).
实施例92
反式-4-(3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酸乙酯的合成
Figure A0182148403651
将4-氨基-3-氯苯基乙酸乙酯(520mg，2.43mmol)溶解在THF(50ml)中。在室温搅拌下加入三光气(240mg，0.81mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入三乙胺(0.75ml，5.34mmol)，随后加入6-氟二氢吲哚(333mg，2.43mmol)在THF(5ml)中的溶液。在室温下搅拌25分钟之后，向反应混合物中倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的固体从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酸乙酯(499mg，55％)作为无色结晶粉末。
MS(ESI)m/z376(M++1).
(步骤2)3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酸的合成
将3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酸乙酯(499mg，1.32mmol)溶解在THF/甲醇(1/1，20ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(10.1ml，2.65mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物倒入1N HCl水溶液，并用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。所得固体从己烷/氯仿中重结晶，得到3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酸(358mg，78％)作为无色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.16(t，J＝8.8Hz，2H)，3.59(s，2H)，
4.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.67(brt，J＝9.2Hz，1H)，7.17(brt，
J＝6.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.50
(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)，8.32(s，
1H).
MS(ESI)m/z349(M++1).
(步骤3)反式-4-(3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(12ml)中，将HOBt(28.0mg，0.23mmol)加入3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酸(358mg，1.03mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(266mg，1.03mmol)和EDC·HCl(216mg，1.13mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式4-(3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(599mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.20-1.31(m，2H)，
1.42-1.53(m，2H)，1.97-2.10(m，5H)，2.22-2.61(m系列
，2H)，3.24(t，J＝8.0Hz，2H)，3.22-4.40(m系列8H)，
3.67和3.71(s，总共3H)，4.20(t，J＝8.0Hz，2H)，5.15-
5.34(m，1H)，6.63-6.68(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.16
(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(brs，1H)，7.76(dd，J＝2.0，10.4Hz，
1H)，8.23(t，J＝8.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z590(M++1).
(步骤4)反式-4-(3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(3-氯-4-(1-(6-氟二氢吲哚基)羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(575mg，0.98mmol)溶解在THF/甲醇(1/1，20ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(11.7ml，2.92mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(625mg，100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)，旋转异构体的混合物，δ：1.44-1.55(m，
2H)，1.59-1.72(m，2H)，2.19-2.56(m系列7H)，3.46
(t，J＝8.0Hz，2H)，3.44-4.63(m系列8H)，4.49(t，
J＝8.4Hz，2H)，5.51-5.73(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.44-
7.49(m，2H)，7.64-7.66(m，1H)，7.81-7.89(m，2H)，8.55
和8.56(s，总共2H)(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(brs，1H)，
7.76(dd，J＝2.0，10.4Hz，1H)，8.23(t，J＝8.8Hz，1H)
MS(ESI)m/z576(M++1).
实施例93
反式-4-(1-(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148403681
在EtOH(15ml)中，将吡啶-3-醛(pyridine-3-aldehyde)(0.63g，5.89mmol)和4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(1.06g，5.85mmol)在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)(2.26g，7.02mmol)，随后在室温下搅拌20分钟。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。该乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(360mg，23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(s，3H)，3.78(s，2H)，7.29(s，1H)，
7.44-7.50(m，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.72-7.73(m，1H)，
8.47-8.50(m，1H)，8.75-8.77(m，1H)，9.45-9.46(m，1H).
(步骤2)(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
向(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(360mg，1.34mmol)中加入THF(8ml)和0.5N NaOH(8.0ml，00mmol)。所得混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入水和1N HCl(5.0ml，5mmol)以酸化该混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。得到(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基)乙酸(179mg，52％)作为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.78(s，2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.62-
7.79(m，3H)，8.52-8.55(m，1H)，8.80-8.82(m，1H)，9.35-
9.36(m，1H).
(步骤3)反式-4-(1-(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403691
在DMF(5ml)中，将(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基)乙酸(179mg，0.70mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(182mg，0.70mmol)，EDC·HCl(202mg，1.05mmol)，HOBt(143mg，1.06mmol)，和三乙胺(147μl，1.05mmol)在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(100∶1-30∶1，v/v)洗脱物级分得到作为红棕色浓粘性液体的反式-4-(1-(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(304mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.53(m，4H)，1.97-2.52(m，7H)，
3.23-3.55(m，2H)，3.65-4.08(m，8H)，4.25-4.30和4.40
(每个m，总共1H)，5.19-5.22和5.32-5.35(每个m，总共
1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.56-7.57(m，
1H)，7.71-7.74(m，1H)，8.48-8.50(m，1H)，8.75-8.76(m，
1H)，9.45(s，1H).
MS(ESI)m/z496(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403701
向反式-4-(1-(2-(3-吡啶基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(304mg，0.61mmol)中加入THF(4ml)和0.5N NaOH(3.7ml，1.85mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物倒入冰-1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(156mg，53％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.35(m，4H)，1.92-2.20(m，7H)，
3.16-3.99(m，7H)，4.14和4.34-4.36(每个m，总共1H)，
5.24-5.30和5.38-5.44(每个m，总共1H)，7.26-7.30(m，
1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.73-7.76(m，1H)，8.49-8.51(m，
1H)，8.78-8.79(m，1H)，9.33(s，1H).
MS(ESI)m/z482(M++1)；
分析计算C26H28FN3O5：C，64.85；H，5.86；N，8.73.
结果：C，64.65；H，5.92；N，8.46.
实施例94
反式-4-(1-((2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148403711
在乙醇(10ml)中，将1-甲基吡咯-2-甲醛(0.33ml，3.09mmol)和4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(559mg，3.09mmol)在室温下搅拌4小时。将二乙酸碘苯(1.19g，3.70mmol)加入反应混合物。在室温搅拌30分钟之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的(2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(228mg，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.71(s，3H)，3.75(s，2H)，4.13(s，3H)，
6.24(dd，J＝3.9，1.7Hz，1H)，6.86(m，1H)，7.06(dd，J＝3.9，
1.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.45(d，J＝1.0Hz，
1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z270(M+).
(步骤2)(2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
向(2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(228mg，0.84mmol)中加入THF(8.5ml)和0.25N NaOH(5.10ml，1.27mmol)。所得混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酸(144mg，67％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.69(s，2H)，4.06(s，3H)，6.21(m，
1H)，6.99(m，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.56(s，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，12.36(宽s，
1H).
MS(ESI)m/z256(M+).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403721
向(2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酸(144mg，0.56mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(146mg，0.56mmol)，HOBt(15.0mg，0.11mmol)和DMAP(14.0mg，0.11mmol)中加入DMF(6.0ml)和EDC·HCl(162mg，0.83mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为浅黄色固体的反式-4-(1-((2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(271mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.33(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)，
1.97-2.51(m，7H)，3.26(m，1H)，3.35和3.51(每个m，
总共1H)，3.65和3.67(每个s，总共3H)，3.69-4.06(m，
5H)，4.24和4.39(每个m，总共1H)，5.24(m，1H)，6.24
(m，1H)，6.86(m，1H)，7.06(m，1H)，7.18(m，1H)，7.44(m，
1H)，7.60(m，1H).
MS(ESI)m/z498(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403731
向反式-4-(1-((2-(1-甲基-2-吡咯基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(271mg，0.54mmol)中加入THF(5.5ml)和0.25NNaOH(3.27ml，0.82mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(237mg，91％)作为无色固体。
IR(ATR)ν2938，2861，1718，1644，1627，1575，1523，1423
cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.39(m，4H)，1.84-2.27(m，7H)，
3.15-4.03(m，7H)，4.06(s，3H)，4.12和4.32(每个m，
总共1H)，5.30和5.36(每个m，总共1H)，6.21(m，1H)，
6.98(m，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.49和7.51(每个m，
总共1H)，7.59和7.60(每个d，J＝8.1Hz，总共1H)，12.01
(宽s，1H).
MS(ESI)m/z484(M++1)；
分析计算C26H30FN3O5：C，64.58；H，6.25；N，8.69.
结果：C，64.35；H，6.28；N，8.49.
实施例95
反式-4-(1-(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148403741
在EtOH(8ml)中，将1-萘醛(263mg，1.68mmol)和4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(305mg，1.68mmol)在室温下搅拌12小时。将二乙酸酯碘苯(651mg，2.02mmol)加入反应混合物，随后在室温下搅拌5分钟。在通过在减压下蒸馏反应混合物而去除溶剂之后，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(223mg，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(s，3H)，3.79(s，2H)，7.29-7.31(m，
1H)，7.56-7.61(m，3H)，7.68-7.76(m，1H)，7.80-7.82(m，
1H)，7.91-7.94(m，1H)，8.01-8.03(m，1H)，8.39-8.41(m，
1H)，9.42-9.45(m，1H).
MS(ESI)m/z318(M++1).
(步骤2)(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148403742
向(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(223mg，0.70mmol)中加入THF(4ml)和0.5N NaOH(4.2ml，2.10mmol)。所得混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用冰-1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基)乙酸(194mg，91％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.78(s，2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.65-
7.78(m，4H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，
8.21-8.23(m，1H)，8.43-8.45(m，1H)，9.40-9.42(m，1H).
(步骤3)反式-4-(1-(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403751
在DMF(7ml)中，将(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基)乙酸(194mg，0.64mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(166mg，0.64mmol)，EDC·HCl(184mg，0.96mmol)，HOBt(130mg，0.96mmol)，和三乙胺(134μl，0.96mmol)在室温下搅拌13小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，由氯仿/甲醇(100∶1-60∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色固体的反式-4-(1-(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(310mg，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.53(m，4H)，1.96-2.51(m，7H)，
3.25-3.54(m，2H)，3.63-4.10(m，8H)，4.25-4.30和4.40
(每个m，总共1H)，5.17-5.19和5.31-5.32(每个m，总共
1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.56-7.61(m，3H)，7.68-7.72(m，
1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，
J＝8.1Hz，1H)，8.39-8.41(m，1H)，9.43-9.45(m，1H).
MS(ESI)m/z545(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-(2-(1-萘基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(310mg，0.57mmol)中加入THF(3.0ml)和0.5N NaOH(3.4ml，1.70mmol)。所得混合物在室温下搅拌13小时。反应混合物用冰-1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(110mg，33％)作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.36(m，4H)，1.83-2.20(m，7H)，
3.19-4.01(m，7H)，4.14和4.36-4.38(每个m，总共1H)，
5.25-5.31和5.38-5.45(每个m，总共1H)，7.28-7.32(m，
1H)，7.64-7.85(m，5H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，
J＝8.0Hz，1H)，8.42-8.44(m，1H)，9.40-9.42(m，1H).
MS(ESI)m/z531(M++1)；
分析计算C31H31FN2O5·1/2H2O：C，69.00；H，5.98；N，
5.19.
结果：C，69.11；H，5.76；N，5.17.
实施例96
反式-4-(1-((2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)5-氯-1-甲基吲哚的合成
Figure A0182148403761
在DMF(65ml)中溶解5-氯吲哚(5.00g，33.0mmol)，随后在0℃搅拌下分批加入氢化钠(60％，在油中，1.45g，36.3mmol)。在反应混合物在相同的温度下进一步搅拌30分钟之后，加入甲基碘(2.46ml，39.6mmol)。所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将冰水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的5-氯-1-甲基吲哚(5.89g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(s，3H)，6.42(d，J＝3.2Hz，1H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝1.9Hz，1H).
(步骤2)5-氯-1-甲基吲哚-3-甲醛的合成
Figure A0182148403771
在0℃下搅拌DMF(70ml)的同时，分批加入磷酰氯(4.97ml，53.3mmol)。在完成滴加之后，将反应混合物在相同的温度下进一步搅拌10分钟。加入5-氯-1-甲基吲哚(5.89g，35.6mmol)在DMF(10ml)中的溶液。所得混合物为环己烷羧酸时间在60℃下搅拌6小时。反应混合物冷却至室温，并分批加入碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为无色固体的5-氯-1-甲基吲哚-3-甲醛(5.51g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87(s，3H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31
(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，
9.96(s，1H).
MS(ESI)m/z193(M++1).
(步骤3)(2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
在EtOH(9.0ml)中，将5-氯-1-甲基吲哚-3-甲醛(534mg，2.76mmol)和4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(500mg，2.76mmol)搅拌数小时。在二乙酸碘苯(2.03g，6.31mmol)加入反应混合物并将混合物在室温下搅拌1小时之后，溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到(2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯和5-氯-1-甲基吲哚-3-甲醛的混合物(594mg)。向所得混合物中加入THF(17ml)和0.25N NaOH(10.0ml，2.50mmol)并将混合物在室温下搅拌23小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物加入1N HCl(10ml)，随后用氯仿-甲醇(4∶1，v/v)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到(2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(88mg，9％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.73(s，2H)，3.94(s，3H)，7.25(dd，
J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.62-7.68
(m，3H)，8.30(d，J＝1.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，12.38(宽
s，1H).
MS(ESI)m/z341(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(88.0mg，0.26mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(67.0mg，0.26mmol)，HOBt(10.0mg，0.05mmol)，和DMAP(9.1mg，0.05mmol)中加入DMF(3.0ml)和EDC·HCl(74.0mg，0.39mmol)。所得混合物在室温下搅拌14小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色油的反式-4-(1-((2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(172mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.34(m，2H)，1.40-1.57(m，2H)，
1.97-2.51(m，7H)，3.27(m，1H)，3.36和3.52(每个m，
总共1H)，3.64和3.66(每个s，总共3H)，3.67-3.86(m，
3H)，3.89(s，3H)，3.91-4.15(m，2H)，4.26和4.40(每个
m，总共1H)，5.26(m，1H)，7.21(m，1H)，7.27-7.31(m，
2H)，7.51(m，1H)，7.65(m，1H)，7.92(m，1H)，8.44(m，
1H).
MS(ESI)m/z582(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-((2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-((2-(5-氯-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(172mg，0.30mmol)中加入THF(3.0ml)和0.25N NaOH(1.80ml，0.44mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(110mg，65％)作为黄色固体。
IR(ATR)ν2938，2863，1720，1629，1581，1434cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.40(m，4H)，1.85-2.07(m，4H)，
2.11-2.44(m，3H)，3.19-3.52(m，2H)，3.72-3.90(m，6H)，
3.94(s，3H)，4.07和4.35(每个m，总共1H)，5.31和
5.37(每个m，总共1H)，7.20(m，1H)，7.35(dd，J＝8.8，
2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64-7.66(m，2H)，8.29
(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，12.02(宽s，1H).
MS(ESI)m/z568(M++1)；
分析计算C30H31ClFN3O51.25H2O：C，61.01；H，5.72；N，
7.12.
结果：C，61.36；H，5.74；N，6.37.
实施例97
反式-4-(1-((2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)1-甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶的合成
Figure A0182148403801
在DMF(85ml)中溶解1H-吡咯并(2，3-b)吡啶(5.00g，42.3mmol)，随后在0℃搅拌下分批加入氢化钠(60％，在油中，1.86g，46.6mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，向反应混合物中加入甲基碘(3.16ml，50.8mmol)。该混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将冰水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的1-甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶(4.87g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)：3.90(s，3H)，6.45(d，J＝3.4Hz，1H)，7.05
(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.18(d，J＝3.4Hz，1H)，7.90(dd，
J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H).
(步骤2)1-甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-甲醛的合成
Figure A0182148403802
将磷酰氯(5.15ml，55.3mmol在0℃搅拌下滴加至DMF(70ml)。
在反应混合物在0℃下搅拌10分钟之后，将1-甲基-1H-吡咯并(2，3b)吡啶(4.87g，8mmol)在DMF(5ml)中的溶液在相同的温度下滴加。在完成滴加之后，将反应混合物在0℃下搅拌4小时和在60℃下搅拌3.5小时。将反应混合物倒入冰水-碳酸氢钠的饱和水溶液以中和该混合物，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色固体的1-甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-甲醛(4.87g，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(s，3H)，7.28(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，
7.85(s，1H)，8.44(d，J＝4.7Hz，1H)，8.55(d，J＝7.8Hz，1H)，
9.97(s，1H).
MS(ESI)m/z160(M+-H).
(步骤3)(2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148403811
在乙醇(10ml)中，将1-甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-甲醛(500mg，3.12mmol)和4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(566mg，3.12mmol)在室温下搅拌20小时。将二乙酸碘苯(1.21g，3.75mmol)加入反应混合物，随后在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黑色固体的(2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯和1-甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-甲醛的混合物(1.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74(s，3H)，3.79(s，2H)，4.02(s，3H)，
7.25-7.32(m，2H)，7.52(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，
8.07(s，1H)，8.47(m，1H)，8.71(d，J＝7.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z322(M++1).
向该混合物(1.10g)中加入THF(35ml)和0.25N NaOH(20.6ml，5.15mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物倒入1N HCl(20ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酸(578g，62％)作为棕色固体.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.74(s，2H)，3.96(s，3H)，7.26(dd.
J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.62(d，
J＝1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.7，1.5Hz，
1H)，8.53(s，1H)，8.62(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，12.37(宽
s，1H).
MS(ESI)m/z308(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403821
向(2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酸(250mg，0.81mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(211mg，0.81mmol)，HOBt(22.0mg，0.16mmol)，和DMAP(20.0mg，0.16mmol)甲加入DMF(8.5ml)和EDC·HCl(234mg，1.22mmol)。所得混合物在室温下搅拌14小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色固体的反式-4-(1-((2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(419mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.34(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，
1.97-2.51(m，7H)，3.27(m，1H)，3.36和3.51(每个m，
总共1H)，3.98-3.64(m，8H)，4.01(s，3H)，4.26和4.40
(每个m，总共1H)，5.25(m，1H)，7.20(m，1H)，7.29(m，
1H)，7.51(m，1H)，7.65(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，8.05(d，
J＝1.8Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.69(dd，J＝8.1，1.8Hz，
1H).
MS(ESI)m/z549(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-((2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-((2-(1-甲基-3-(1H-吡咯并(2，3-b)吡啶基))-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(411mg，0.75mmol)中加入THF(7.5ml)和0.25N NaOH(4.50ml，1.12mmol)。所得混合物在室温下搅拌19小时。通过加入1N HCl，将反应混合物的pH调节至6.将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(281mg，70％)作为黄色固体。IR(ATR)ν2940，2861，1716，1631，1569，1525，1486，1442cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.37(m，4H)，1.85-2.09(m，4H)，2.11-2.21(m，3H)，3.17-3.31(m，2H)，3.45和3.58(m，总共1H)，3.72-3.92(m，4H)，3.96(s，3H)，4.15和4.35
(每个m，总共1H)，5.32和5.37(每个m，总共1H)，7.21
(m，1H)，7.35和7.36(每个d，J＝8.1Hz，总共1H)，7.55
和7.57(每个s，总共1H)，7.61和7.62(每个d，
J＝8.1Hz，总共1H)，8.44(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.53(s，
1H)，8.61(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，11.99(宽s，1H).
MS(ESI)m/z535(M++1)；
分析计算C30H32FN3O50.75H2O：C，63.55；H，5.98；N，
10.22.
结果：C，63.67；H，5.91；N，10.22.
实施例98
反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148403841
(方法A)
向1-甲基吲哚-3-羧酸(917mg，5.23mmol)中加入二氯甲烷(20ml)。在0℃搅拌下，加入草酰氯(0.68ml，7.85mmol)和DMF(催化量)。在室温搅拌1.5小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物加入二甲苯(20ml)。将(4-氨基-2-氟-3-羟基苯基)乙酸甲酯(1.0g，5.0mmol)和硼酸(539mg，8.72mmol)加入所得混合物，随后在160℃下搅拌3天。在反应混合物冷却至室温之后，向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残基在硅胶柱上进行色谱处理以收集氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分并随后通过色谱使用薄层板纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为浅棕色固体的7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(62mg，4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(s，3H)，3.81(s，2H)，3.88(s，3H)，
7.15和7.17(每个d，每个J＝6.4Hz，总共1H，酰胺异构体
)，7.34-7.40(m，3H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94
(s，1H)，8.43(m，1H).
MS(ESI)m/z339(M++1).
(方法B)
在甲醇(50ml)中，将3-甲酰基-1-甲基吲哚(796mg，5.0mmol)，(4-氨基-2-氟-3-羟基苯基)乙酸甲酯(1.0g，5.0mmol)和分子筛4A(10g)在室温下搅拌5小时并随后在70℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温并向其中加入二乙酸碘苯(5.0mmol)。在室温搅拌14小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱物级分得到作为浅棕色固体的7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(860mg，包括杂质)。该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
(步骤2)(7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148403851
将7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基乙酸甲酯(860mg，通过步骤1的方法A得到的产物)溶解在THF/甲醇(20/10ml)中。向所得溶液加入1N NaOH(20ml)，随后在室温下搅拌1.5小时。反应混合物随后在减压下蒸馏以去除溶剂。向如此得到的残余物中加入乙醚和1NNaOH以使混合物分层。水层用1N HCl酸化，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样(7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(350mg，22％)作为深绿色固体而得到。该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：3.56(s，3H)，3.91(s，2H)，7.36(m，
3H)，7.79(s，1H)，8.26(d，J＝6.8Hz，1H)，9.93(s，1H).
MS(ESI)m/z325(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将(7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(350mg，1.08mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(280mg，1.08mmol)，EDC·HCl(311mg，1.62mmol)，HOBt(219mg，1.62mmol)和三乙胺(0.75ml，5.40mmol)在DMF(10ml)中搅拌7小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱物级分得到作为棕色油的反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(360mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.65(m，4H)，1.95-2.56(m，7H)，
3.21-3.39(m，2H)，3.56(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.64和
3.67(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.68-3.90(m，3H)，
3.92(s，3H)，4.00和4.03(每个s，总共1H)，4.31-4.42
(m，lH)，5.19-5.39(m，1H)，7.20(q，J＝8.5Hz，1H)，7.36-
7.48(m，4H)，7.98(s，1H)，8.45(m，1H).
MS(ESI)m/z566(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(130mg，0.23mmol)中加入THF/甲醇(10/5ml)和1N NaOH(4ml)。所得混合物在室温下搅拌13小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物随后用1NHCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(93mg，74％)作为棕色固体。
IR(ATR)ν2941，2864，1716，1628，1583，1504，1442，1369
cm-1；
1H-NMR(DMSO)δ：1.13-1.43(m，5H)，1.82-2.36(m，7H)，3.24
(m，1H)，3.46-3.93(m，4H)，3.95(s，3H)，4.11和4.15
(每个s，总共1H，酰胺异构体)，4.42(m，1H)，5.25-5.50
(m，1H)，7.22(m，1H)，7.35(m，2H)，7.48和7.50(每个t，
J＝4.4和3.6Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)
7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，8.29(d，J＝7.3Hz，1H)，8.44和8.45
(每个s，总共1H，酰胺异构体)
MS(ESI)m/z522(M++1)；
分析计算C30H31F2N3O51H2O：C，63.26；H，5.84；N，
7.38.
结果：C，63.52；H，5.77；N，7.25.
实施例99
反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)6-氟-1-甲基吲哚的合成
在DMF(65ml)中溶解6-氟吲哚(6.10g，45.1mmol)。在0℃搅拌下，分批加入氢化钠(60％，在油中，1.45g，36.3mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，将甲基碘(2.46ml，39.6mmol)加入反应混合物。反应混合物进一步在相同的温度下搅拌2.5小时。加入氯化铵的饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的6-氟-1-甲基吲哚(6.71g，99％)是所得。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(s，3H)，6.45(d，J＝3.2Hz，1H)，6.86
(ddd，J＝9.8，8.5，2.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.8，2.2Hz，1H)，
7.01(d，J＝3.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，5.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z150(M++1).
(步骤2)6-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛的合成
将磷酰氯(5.87ml，63.0mmol)在0℃下搅拌DMF(45ml)的同时分批加入。在相同的温度下搅拌20分钟之后，在0℃下向反应混合物加入6-氟-1-甲基吲哚(6.71g，45.0mmol)在DMF(45ml)中的溶液。反应混合物搅拌进一步.5小时。将冰水和1N NaOH加入反应混合物以对其中和，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为无色固体的6-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(4.18g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.85(s，3H)，7.03-7.11(m，2H)，7.68(s，
1H)，8.25(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，9.97(s，1H).
MS(ESI)m/z219(M++1+CH3CN).
(步骤3)(2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
在乙醇(15ml)中，将6-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(500mg，2.82mmol)和4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(767mg，4.23mmol)在室温下搅拌2小时。加入二乙酸碘苯(1.09g，3.38mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色固体的(2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(889mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.72(s，3H)，3.76(s，2H)，3.85(s，3H)
7.05-7.12(m，2H)，7.22(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.49(d，
J＝1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.38
(dd，J＝8.9，5.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z339(M++1).
(步骤4)(2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
向(2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(889mg，2.63mmol)中加入THF(25ml)和0.25N NaOH(15.8ml，3.95mmol)。所得混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物倒入1NHCl(30ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(741mg，87％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.71(s，2H)，3.94(s，3H)，7.18(td，
J＝9.5，2.5Hz，1H)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.64(m，
3H)，7.97(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，12.35(宽
s，1H).
MS(ESI)m/z325(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(200mg，0.62mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(160mg，0.62mmol)，HOBt(17.0mg，0.12mmol)，和DMAP(15.0mg，0.12mmol)中加入DMF(6.0ml)和EDC·HCl(142mg，0.74mmol)。所得混合物在室温下搅拌21小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(355mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.32(m，2H)，1.38-1.51(m，2H)，
1.95-2.48(m，7H)，3.24(m，1H)，3.34和3.49(每个m，
总共1H)，3.62和3.65(每个s，总共3H)，3.83(s，3H)，
3.90-4.06(m，2H)，4.25和4.37(每个m，总共1H)，5.23
(m，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.17和7.18(每个dd，
J＝7.8，1.4Hz，总共1H)，7.46和7.47(每个d，J＝1.4Hz，
2H)，7.61和7.63(每个d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，
8.35(dd，J＝8.5，5.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z566(M++1).
(步骤6)反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(355mg，0.63mmol)中加入THF(6.5ml)和0.25N NaOH(3.77ml，0.94mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(294mg，85％)作为黄色固体。
IR(ATR)ν2938，1712，1616，1577，1434cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.39(m，4H)，1.84-1.93(m，4H)，
2.06-2.44(m，3H)，3.16-3.99(m，10H)，4.13和4.33(每个
m，总共1H)，5.30和5.36(每个m，总共1H)，7.12-7.21
(m，2H)，7.49(dd，J＝9.8，2.2Hz，1H)，7.51和7.53(每个s，
总共1H)，7.60和7.61(每个d，J＝8.1Hz，总共2H)，8.28
(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，8.30和8.31(每个s，总共1H)，
12.03(宽s，1H).
MS(ESI)m/z553(M++2)；
分析计算C30H31ClFN3O50.5H2O：C，64.28；H，5.75；N，
7.50.
结果：C，64.59；H，5.77；N，7.44.
实施例100
反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)5-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛的合成
Figure A0182148403921
在DMF(60ml)中溶解5-氟吲哚-3-甲醛(5.00g，30.6mmol)。在0℃下搅拌，分批加入氢化钠(60％，在油中，1.35g，33.7mmol)。在反应混合物在相同的温度下搅拌1小时之后，向其中加入甲基碘(5.72ml，91.9mmol)。所得混合物在0℃下进一步搅拌2小时。将氯化铵的饱和水溶液加入反应混合物以对其中和，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为无色固体的5-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(5.42g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.88(s，3H)，7.09(m，1H)，7.29(d，
J＝9.3，4.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.98(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，
9.96(s，1H).
MS(ESI)m/z178(M++1).
(步骤2)(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
在乙醇(25ml)中，将5-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛(989mg，5.58mmol)和4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(1.27g，6.99mmol)在室温下搅拌9小时。加入二乙酸碘苯(2.16g，6.69mmol)并将混合物在室温下进一步搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为红色固体的(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯和5-氟-1-甲基吲哚-3-甲醛的混合物(933mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(s，3H)，3.77(s，2H)，3.89(s，3H)
7.10(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.50(m，1H)，7.65(d，
J＝8.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.11(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z339(M++1).
向该混合物(933mg)中加入THF(30ml)和0.25N NaOH(16.6ml，4.15mmol)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入1N HCl(30ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(434mg，24％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.72(s，2H)，3.90(s，3H)，7.15(td，
J＝9.8，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.50(dd，
J＝9.8，2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，
1H)，8.29(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，12.37(宽
s，1H).
MS(ESI)m/z325(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(200mg，0.62mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(160mg，0.62mmol)，HOBt(17.0mg，0.12mmol)，和DMAP(15.0mg，0.12mmol)中加入DMF(6.0ml)和EDC·HCl(142mg，0.74mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(346mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.34(m，2H)，1.39-1.53(m，2H)，
1.97-2.51(m，7H)，3.26(m，1H)，3.35和3.51(每个m，
总共1H)，3.64和3.67(每个s，总共3H)，3.90(s，3H)，
3.91-4.13(m，2H)，4.26和4.40(每个m，总共1H)，5.24
(m，1H)，7.09(m，1H)，7.19和7.20(每个dd，J＝7.8，1.5Hz，
总共1H)，7.48和7.50(每个d，J＝1.5Hz，2H)，7.63和
7.65(每个d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.12(dd，
J＝9.5，2.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z566(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403951
向反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(346mg，0.61mmol)中加入THF(6.5ml)和0.25N NaOH(3.67ml，0.92mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(254mg，75％)作为黄色固体。
IR(ATR)ν2938，1716，1616，1631，1577，1484，1434cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.39(m，4H)，1.84-1.97(m，4H)，
2.03-2.28(m，3H)，3.15-4.00(m，7H)，3.93(s，3H)，4.15
和4.34(每个m，总共1H)，5.30和5.36(每个m，总共
1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.52和7.54(每个s，总共1H)，
7.61-7.64(m，2H)，7.97(dd，J＝9.8，2.9Hz，1H)，8.36和
8.37(每个s，总共1H)，12.03(宽s，1H).
MS(ESI)m/z553(M++1)；
分析计算C30H31ClFN3O50.5H2O：C，64.28；H，5.75；N，
7.50.
结果：C，64.54；H，5.75；N，7.44.
实施例101
反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
在乙醇(15ml)中，将分子筛4A(1.20g)加入5-氟-1-甲基吲哚基-3-甲醛(carbaldehyde)(515mg，2.91mmol)和4-氨基-2-氟-3-羟基苯基乙酸甲酯(690mg，3.47mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。随后加入二乙酸碘苯(1.35g，4.10mmol)，并将所得混合物在室温下进一步搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱物级分得到作为棕色结晶粉末的(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(279mg，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(s，3H)，3.81(s，2H)，3.90(s，3H)，
7.10(dt，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝6.4，8.0Hz，1H)，
7.31(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，
1H)，8.11(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z357(M++1).
(步骤2)(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148403962
向(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(279mg，0.78mmol)中加入THF/甲醇(1/1，20ml)和0.25N NaOH(9.4ml，2.35mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl以酸化该混合物，随后用氯仿/甲醇(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的晶体在减压下过滤收集，用己烷洗涤，并在减压下干燥，得到(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(208mg，78％)作为棕色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.78(s，2H)，3.95(s，3H)，7.19-7.24
(m，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66
(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.94(brd，J＝9.6Hz，1H)，8.50(brs，
1H)，12.52(brs，1H).
MS(ESI)m/z342(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148403971
在DMF(15ml)中，将HOBt(16.0mg，0.12mmol)加入(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(202mg，0.59mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(153mg，0.59mmol)和EDC·HCl(124mg，65mmol)。所得混合物在室温下搅拌17小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(295mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.20-1.31(m，2H)，
1.39-1.55(m，2H)，1.99-2.55(m系列，8H)，3.22-4.42
(m系列7H)，3.64和3.67(s，总共3H)，3.90(s，
3H)，5.19-5.40(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.20(dd，J＝8.8，
15.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.98(s，1H)，8.11(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z584(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148403981
向反式-4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(288mg，0.49mmol)中加入THF/甲醇(1/1，20ml)和0.25N NaOH(9.9ml，2.45mmol)。所得混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物倒入1N HCl以酸化该混合物，随后用氯仿/甲醇(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(296mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.21-1.36(m，2H)，
1.42-1.56(m，2H)，2.00-2.50(m系列8H)，2.20(s，
3H)，3.22-4.45(m系列.7H)，3.89和3.93(s，总共
3H)，5.20-5.40(m，1H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，7.20(dd，
J＝8.0，14.4Hz，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.99(s，1H)，8.10(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H).
MS(ESI)m/z570(M++1).
实施例102
反式-4-(1-(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)1-异喹啉甲醛的合成
在1，4-二噁烷(20ml)中溶解1-甲基异喹啉(300mg，2.10mmol)。向所得溶液中加入二氧化硒(323mg，2.91mmol)，随后在氮气流中下加热回流1.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色固体的1-异喹啉甲醛(252mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.73-7.79(m，2H)，7.88-7.93(m，2H)，
8.74-8.76(m，1H)，9.30-9.33(m，1H)，10.39(s，1H).
MS(ESI)m/z158(M++1).
(步骤2)(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148403992
在乙醇(5ml)中，将1-异喹啉甲醛(252mg，60mmol)和4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(349mg，1.93mmol)在室温下搅拌12小时。加入二乙酸碘苯(619mg，1.92mmol)并将该反应混合物在室温下进一步搅拌15分钟。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(4∶1-3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色无定形物质的(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(166mg，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(s，3H)，3.82(s，2H)，7.35-7.38(m，
1H)，7.68(m，1H)，7.75-7.95(m，5H)，8.77-8.78(m，1H)，
9.67-9.70(m，1H).
MS(ESI)m/z319(M++1).(步骤3)(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148404001
向(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(166mg，0.52mmol)中加入THF(3ml)和0.5N NaOH(3.0ml，1.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以进行酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸(138mg，87％)作为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.82(s，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.82
(s，1H)，7.88-7.95(m，3H)，8.13-8.17(m，2H)，8.76-8.78
(m，1H)，9.53-9.55(m，1H)，12.45(宽s，1H).
MS(ESI)m/z305(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸(138mg，0.45mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(118mg，0.46mmol)，EDC·HCl(130mg，0.68mmol)，HOBt(92mg，0.68mmol)，和三乙胺(95μl，0.68mmol)在室温下搅拌15小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由甲苯-丙酮(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色浓粘性液体的反式-4-(1-(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(245mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.53(m，4H)，1.97-2.52(m，7H)，
3.24-3.37和3.50-3.54(每个m，总共2H)，3.64-4.14(m，
8H)，4.25-4.28和4.39-4.41(每个m，总共1H)，5.18-5.19
和5.31-5.33(每个m，总共1H)，7.15-7.24(m，1H)，7.33-
7.36(m，1H)，7.64-7.93(m，5H)，8.75-8.77(m，1H)，9.66-
9.68(m，1H).
MS(ESI)m/z546.5(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404011
向反式-4-(1-(2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(245mg，0.45mmol)中加入THF(3.0ml)和0.5N NaOH(2.7ml，1.35mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(175mg，73％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.37(m，4H)，1.84-2.11(m，4H)，
2.14-2.21(m，3H)，3.17-4.04(m，7H)，4.15和4.37-4.39
(每个m，总共1H)，5.25-5.32和5.39-5.45(每个m，总共
1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.86-7.93(m，
3H)，8.11-8.15(m，2H)，8.74-8.76(m，1H)，9.51-9.53(m，
1H)，12.02(宽s，1H).
MS(ESI)m/z532.5(M++1)；
分析计算C30H30EN3O5·1H2O：C，65.56；H，5.87；N，7.65.
结果：C，65.39；H，5.94；N，7.51.
实施例103
反式-4-(1-(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148404021
在乙醇(13ml)中，将异喹啉-1-甲醛(500mg，3.18mmol)和4-氨基-2-氟-3-羟基苯基乙酸甲酯(632mg，3.17mmol)在室温下搅拌2天。加入二乙酸碘苯(1.23g，3.82mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为红色棕色固体的(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(155mg，14％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74(s，3H)，3.87(s，2H)，7.30-7.33(m，
1H)，7.66-7.94(m，5H)，8.78-8.79(m，1H)，9.58(m，1H).
MS(ESI)m/z337(M++1).
(步骤2)(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
向(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(155mg，0.46mmol)中加入THF(3ml)和0.5N NaOH(3.0ml，1.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸(116mg，78％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.86(s，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.78-
7.80(m，1H)，7.88-7.93(m，2H)，8.15-8.16(m，2H)，8.77-
8.79(m，1H)，9.48-9.50(m，1H)，12.63(宽s，1H).
MS(ESI)m/z323(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中，将(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基)乙酸(116mg，0.36mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(93mg，0.36mmol)，EDC·HCl(103mg，0.54mmol)，HOBt(73mg，0.54mmol)，和三乙胺(75μl，0.54mmol)在室温下搅拌12小时。反应混合物倒入水中。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到反式-4-(1-(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(192mg，95％)作为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.54(m，4H)，1.97-2.51(m，7H)，
3.26-3.38和3.54-3.58(每个m，总共2H)，3.64-4.09(m，
8H)，4.37-4.39(m，1H)，5.21和5.34-5.39(每个m，总共
1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.80-7.82(m，
2H)，7.86-7.87(m，1H)，7.95(m，1H)，8.79-8.80(m，1H)，
9.58-9.59(m，1H).
MS(ESI)m/z564.5(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404041
向反式-4-(1-(7-氟-2-(1-异喹啉基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(192mg，0.34mmol)中加入THF(4.0ml)和0.25N NaOH(4.0ml，1.00 20mmol)。所得混合物在室温下搅拌13小时。反应混合物倒入冰-1N HCl中以酸化该混合物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(158mg，84％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.41(m，4H)，1.84-2.32(m，7H)，
3.16-4.45(m，7H)，5.26-5.35和5.40-5.49(每个m，总共
1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.87-7.93(m，
2H)，8.14-8.16(m，2H)，8.77-8.78(m，1H)，9.48-9.50(m，
1H)，12.02，(宽s，1H).
MS(ESI)m/z550.5(M++1)；
分析计算C30H29F2N3O5·1H2O：C，63.48；H，5.51；N，7.40.
结果：C，63.43；H，5.48；N，7.14.
实施例104
反式-4-((4S)-氟-1-((2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148404042
将二氢吲哚(0.34ml，3.0mmol)溶解在THF(30ml)中。向所得溶液中加入硫代羰基二咪唑(thiocarbonyldiimidazole)(588mg，3.0mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(544mg，3.0mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2天。加入氧化汞(黄色)(785mg，3.0mmol)并将所得混合物在70℃下搅拌6小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤，随后用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分得到作为棕色固体的(2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(200mg，22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.30：(t，J＝8.6Hz，2H)，3.70(s，2H)， 3.71
(s，3H)，4.32(t，J＝8.3Hz，2H)，7.00(dt，J＝7.3，1.0Hz，1H)，
7.13(dd，J＝8.1，6.4Hz，1H)，7.23(d，J＝6.8Hz，1H)，7.28(d，
J＝7.3Hz，1H)，7.36(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.97(d，J＝8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z309(M++1).
(步骤2)(2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
向(2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(200mg，0.649mmol)中加入THF/甲醇(6/3ml)和1N NaOH(3ml)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入1N HCl以对残余物进行酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(161mg，84％)作为棕色固体。
1H-NMR(DMSO)δ：3.27(t，J＝8.6Hz，2H)，3.65(s，2H)，4.28
(t，J＝8.3Hz，2H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(dd，
J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.28(t，J＝6.9Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.46(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，12.32(br，1H).
MS(ESI)m/z249(M++1).
(步骤3)反式-4-((4S)-氟-1-((2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中，将(2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(161mg，0.547mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(142mg，547mmol)，EDC·HCl(157mg，0.821mmol)，HOBt(111mg，821mmol)和三乙胺(0.38ml，2.74mmol)在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-((4S)-氟-1-((2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(180mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.53(m，5H)，1.96-2.51(m，6H)，
3.22-3.38(m，4H)，3.50(t，J＝8.1Hz，1H)，3.64和3.66
(每个s，总共3H，酰胺异构体) 3.68-4.03(m，4H)，4.24
和4.34(q和m，J＝7.6Hz，总共1H，酰胺异构体)，4.31
(t，J＝8.6Hz，2H)，5.24(dq，J＝53.1，4.4Hz，1H)，6.99(t，
J＝7.3Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.23(d，J＝7.1Hz，1H)，7.27(t，
J＝7.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.40和7.42
(每个d，每个J＝7.3Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.96(d，
J＝8.1Hz，1H).
MS(ESI)m/z536(M++1).
(步骤4)反式-4-((4S)-氟-1-((2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-((4S)-氟-1-((2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(180mg，0.336mmol)中加入THF/甲醇(8/4ml)和1N NaOH(4ml)。在室温搅拌17小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(147mg，84％)作为无色固体。
IR(ATR)ν2937，2860，1722，1635，1601，1570，1487，1439
Cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.39(m，5H)，1.83-2.21(m，7H)，
3.17(t，J＝9.3Hz，1H)，3.27(t，J＝8.6Hz，1H)，3.40-3.94(m，
5H)，4.13和4.33(每个m，总共1H，酰胺异构体)，4.28
(t，J＝8.6Hz，2H)，5.31和5.36(dt和d，J＝54.1，4.4和
54.1Hz，(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，6.98(t，
J＝7.3Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，
7.29(t，J＝7.1Hz，1H)，7.37(t，J＝4.2Hz，1H)，7.40和7.42
(d和s，J＝2.7Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.97(d，
J＝8.1Hz，1H)，12.03(s，1H).
MS(ESI)m/z522(M++1)；
分析计算C29H32FN3O5·0.4H2O：C，65.87；H，6.25；N，
7.95；F，3.59.
结果：C，65.93；H，6.27；N，7.71；F，3.45.
实施例105
反式-4-(1-((7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
Figure A0182148404081
将二氢吲哚(0.49ml，4.36mmol)溶解在THF(20ml)中。向所得溶液中加入N，N′-硫代羰基二咪唑(863mg，4.36mmol)。所得混合物在室温下搅拌14小时。将4-氨基-2-氟-3-羟基苯基乙酸甲酯(1.0g，5.0mmol)加入反应混合物，随后在70℃下搅拌1天。将氧化汞(黄色)(944mg，4.36mmol)加入反应混合物并将所得混合物在70℃下搅拌15小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤，随后用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分得到作为浅棕色固体的(7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(330mg，23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.31(t，J＝8.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.76
(s，2H)，4.33(t，J＝8.3Hz，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.09
(t，J＝6.6Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，
1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z327(M++1).
(步骤2)(7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148404082
向(7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(330mg，1.01mmol)中加入THF/甲醇(2∶1，12ml)和1N NaOH(4ml)。在室温搅拌14小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(284mg，90％)作为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.28(t，J＝8.6Hz，2H)，3.72(s，2H)，
4.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(t，
J＝6.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，2H)，
7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，12.47(br，1H).
MS(ESI)m/z313(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404091
在DMF(4ml)中，将(7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(156mg，0.50mmol)，反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(130mg，0.50mmol)，EDC·HCl(144mg，0.75mmol)，HOBt(101mg，0.75mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱使用薄层板纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为棕色油的反式-4-(1-((7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(279mg，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.58(m，4H)，1.97-2.53(m，7H)，3.25(m，1H)，3.30(t，J＝8.8Hz，2H)，3.34(m，1H)，3.52-4.06(m，8H，包括酰胺异构体和3.69s，1H)，4.32(t，J＝8.5Hz，2H)，4.37(m，1H)，5.26和5.30(每个dt，J＝54.0，4.4和53.2，3.7Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(q，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝6.3Hz，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H).MS(ESI)m/z566(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-((7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-((7-氟-2-(1-二氢吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(279mg，0.50mmol)中加入THF/甲醇(2∶1，15ml)和1N NaOH(5ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(210mg，78％)作为无色固体。
IR(ATR)ν2939，2862，1716，1635，1576，1487，1452，1408
cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.41(m，4H)，1.85-2.38(m，7H)，
3.20(t，J＝9.8Hz，1H)，3.29(t，J＝8.8Hz，2H)，3.40-4.15(m，
6H)，4.32(t，J＝8.3Hz，2H)，4.37(m，1H)，5.33和5.41
(每个d，J＝54.9和53.5Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.03
(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08和7.11(每个d，每个J＝6.6Hz，
总共1H，酰胺异构体)，7.24(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.29
和7.31(每个d，每个J＝7.8Hz，总共2H，酰胺异构体)，
7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，12.05(br，1H).
MS(ESI)m/z522(M++1)；
分析计算C29H31F2N3O51H2O：C，62.47；H，5.97；N，
7.54；F，6.81.
结果：C，62.42；H，5.87；N，7.47；F，6.88.
实施例106
4-(1-((2-(5-氟-1-甲基吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基乙酸：
(步骤1)4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148404111
在THF(70ml)中，在室温下将偶氮二甲酸二异丙基酯(2.81ml，13.6mmol)滴加至N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲醇(2.48g，11.3mmol)，三苯基膦(3.56g，13.6mmol)和4-羟基苯基乙酸甲酯(1.88g，11.3mmol)。在完成滴加之后，将反应混合物在70℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(2/1-4/1)洗脱物级分得到4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯基乙酸甲酯。将所得化合物溶解在二氯甲烷(50ml)中。向所得溶液加入三氟乙酸(20ml)。在所得混合物在室温下搅拌1小时之后，溶剂在减压下滤出。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到作为无色油的4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯基乙酸甲酯(1.89g，63％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.90(brs，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.16-2.31(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，3.35(dd，J＝13.2，20.8Hz，1H)，3.52(brs，1H)，3.56(s，2H)，3.67(s，3H)，3.96-4.04(m，2H)，5.16-5.30(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H).MS(ESI)m/z268(M++1).
(步骤2)4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148404121
在乙醇/乙酸(10/1，55ml)中，将4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯基乙酸甲酯(1.89g，7.08mmol)和铑-矾土(5％，500mg)在室温下在4atm的氢气下进行催化氢化18小时。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。所得油倒入碳酸氢钠的饱和水溶液以用其中和该油，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基乙酸甲酯(1.88g，97％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)，顺式和反式异构体的混合物，δ：1.23-
2.16(m系列10H)，2.19-2.23(m，4H)，2.79-2.92(m，
1H)，3.16-3.55(m系列5H)，3.65(s，3H)，5.30(d，
J＝54.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z274(M++1).
(步骤3)4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基乙酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将HOBt(18.0mg，0.14mmol)加入(2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(219mg，0.68mmol)，4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基乙酸甲酯(185mg，0.68mmol)和EDC·HCl(142mg，0.74mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将水加入残余物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱使用薄层硅胶纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基乙酸甲酯(334mg，85％)。
MS(ESI)m/z579(M++1).
(步骤4)4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基乙酸的合成
向4-(1-((2-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基乙酸甲酯(315mg，0.54mmol)中加入THF/甲醇(1/1，20ml)和0.25N NaOH(10.9ml，2.72mmol)。所得混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物倒入1N HCl以酸化该混合物，随后用氯仿/甲醇(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(10/1)洗脱物级分得到标题化合物(260mg，85％)作为无色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，酰胺异构体的混合物，顺式和反式异构体的混合物
                 ，δ：1.53-2.60(m系列14H)，3.44-
4.67(m系列          6H)，4.24(s，3H)，3.22-4.45(m系列
7H)，5.55-5.74(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.83(d，
J＝9.2Hz，1H)，7.91-7.94(m，2H)，8.28(dd，J＝2.4，9.6Hz，
1H)，8.66(d J＝2.8Hz，1H)，12.23(brs，1H).
MS(ESI)m/z566(M++1).
实施例107
反式-4-(N-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)氨基)环己烷羧酸：
(步骤1)1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟脯氨醛(prolinal)的合成
Figure A0182148404141
向草酰氯(0.4ml，4.605mmol)在二氯甲烷(4.0ml)中将DMSO(0.65ml，9.209mmol)在氮气流中滴加并将反应混合物在相同的温度下搅拌15分钟。在-78℃下使用注射器向反应混合物中加入1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲醇(504.8mg，2.302mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液。反应混合物在相同的温度搅拌1小时。在-78℃下向混合物中加入二异丙基乙胺(2.0ml，11.51mmol)。在相同的温度下搅拌30分钟之后，将反应混合物暖至室温并用氯仿稀释。氯仿溶液用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟脯氨醛作为浅黄色无定形物质。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43，1.46(总共9H，s，t-Bu)，2.16-2.49
(2H，m)，3.44-3.70(1H，m)，3.71-3.96(1H，m)，4.17，4.29
(总共1H，d，J＝11.4Hz)，5.19(1H，d，J＝50.0Hz)，9.55和
9.60(总共1H，s，CHO).
(步骤2)反式-4-(N-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404142
在THF(16ml)中，将三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(1.22g，756mmol)在0℃搅拌下加入1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟脯氨醛和反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯(362.0mg，2.302mmol)。在反应混合物为环己基碳搅拌1小时之后，将它用氯仿稀释。加入碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)至氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到反式-4-(N-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯(776.1mg，94％，对于2个步骤)作为浅棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.50(总共13H，m，包括9H，s
在δ1.45)，1.88-2.12(5H，m)，2.13-2.30(2H，m)，2.35-3.07
(总共4H，m系列)，3.43-4.12(总共6H，m系列
包括3H，s在δ3.64)，5.17(1H，d，J＝54.0Hz).
(步骤3)反式-4-(N-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(N-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯(776.1mg，2.165mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。在0℃搅拌下，将三乙胺(0.91ml，6.496mmol)和三氟乙酸(0.46ml，3.248mmol)加入所得溶液，随后在相同的温度下搅拌3小时。将水加入反应中并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色油的反式-4-(N-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯(864.0mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12-2.29(总共20H，m，包括9H，s
在δ1.42)，3.20-3.79(总共8H，m系列包括3H，
s在δ：3.66)，4.62和4.70(总共lH，m)，5.24(1H，brd，
J＝46.8Hz).
(步骤4)反式-4-(N-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(N-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯(864.0mg，1.901mmol)溶解在二噁烷(5ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入4N HCl/二噁烷(20ml)。在室温搅拌18小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-(N-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯作为浅黄色油。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
(步骤5)反式-4-(N-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(18ml)中，将三乙胺(0.26ml，1.865mmol)和EDC·HCl(357.6mg，1.865mmol)加入反式-4-(N-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯(486.0mg，1.243mmol)，(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(448.7mg，1.243mmol)和HOBt(33.6mg，0.249mmol)。所得混合物为环己基碳搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用碳酸氢钠的饱和水溶液和1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色油的反式-4-(N-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯(736.9mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.72(4H，m)，1.72-1.91(3H，m)，
2.03-2.18(2H，m)，2.29(1H，m)，2.50(1H，m)，3.45-4.20
(总共13H，m系列，包括3H，s在δ：3.68，和
3H，s在δ：3.88)，4.67(1H，m)，5.33(1H，brd，J＝53.2Hz)，
7.28-7.45(4H，m)，7.80(1H，s)，8.13(1H，m)，8.30(1H，
s)，8.52(1H，d，J＝12.0Hz).
(步骤6)反式-4-(N-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)氨基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404171
将反式-4-(N-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯(309.1mg，443mmol)溶解在THF(6.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(6.0ml)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl中和并随后通过离子交换树脂和反相中压柱色谱纯化，得到标题化合物(51.6mg，20％)作为白色无定形物质。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.28-1.59(4H，m)，2.06-2.21(4H，m)，
2.21-2.35(2H，m)，2.35-2.59(总共1H，m)，3.10(1H，m)，
3.78(2H，s)，3.85-4.15(总共5H，m系列，包括
3H，s在δ：3.91)，4.48-4.70(3H，m)，5.42(1H，d，
J＝52.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.0Hz)，
7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00和8.03
(总共1H，s)，8.06(1H，s)，8.14和8.16(总共1H，s)，
8.34(2H，brs)；
MS(ESI)m/z587(M++1).
实施例108
反式-4-(N-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)氨基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(N-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(9.0ml)中，将三乙胺(0.15ml，1.089mmol)和EDC·HCl(208.7mg，1.089mmol)加入反式-4-(N-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯(238.7mg，726mmol)，(7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(235.4mg，0.726mmol)和HOBt(19.6mg，0.145mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色油的反式-4-(N-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯(100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.70(5H，m)，1.72-1.89(2H，m)，
2.00-2.18(2H，m)，2.30(1H，m)，2.55(1H，m)，3.50-4.17
(总共13H，m系列，包括3H，s在δ：3.67，和
3H，s在δ：3.92)，4.67(1H，m)，5.32(1H，brd，J＝53.2Hz)，
7.31-7.50(5H，m)，7.98(1H，m)，8.44(1H，m).
(步骤2)反式-4-(N-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)氨基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404191
将反式-4-(N-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲基)-三氟乙酰基氨基)环己烷羧酸甲酯(145.8mg，0.211mmol)溶解在THF(4.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(4.0ml)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl中和并随后通过离子交换树脂和反相中压柱色谱纯化，得到标题化合物(36.0mg，30％)作为白色无定形物质。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.20-1.56(5H，m)，1.92-2.57(6H，m)，
3.05(1H，m)，3.6/-4.16(总共9H，m，包括3H，s在δ：
3.94)，4.40-4.70(1H，m)，5.43(1H，brd，J＝52.4Hz)，7.10-
7.55(5H，m)，8.11(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44
(1H，brs)；
MS(ESI)m/z551(M++1).
实施例109
1-(2-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸：
(步骤1)1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氯甲基-(4S)-氟吡咯烷的合成
Figure A0182148404201
在乙腈(120ml)中，将四氯化碳(3.30ml，34.2mmol)在0℃搅拌下滴加至1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲醇(5.00g，22.8mmol)，氰化钾(2.97g，45.6mmol)，三丁基膦(6.83ml，27.4mmol)，和18-冠-6(0.60g，2.28mmol)。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌19小时并在80℃下搅拌9小时。在反应混合物冷却至室温并滤出如此沉淀的晶体之后，将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氯甲基-(4S)-氟吡咯烷(2.05g，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(宽s，9H)，2.16(m，1H)，2.53
(m，1H)，3.41-4.17(m，5H)，5.24(m，1H).
(步骤2)(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙腈的合成
Figure A0182148404202
在DMSO(50ml)中，将1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-氯甲基-(4S)-氟吡咯烷(2.01g，8.46mmol)和氰化钠(0.83g，16.9mmol)在80℃下搅拌21小时。在冷却至室温之后，反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙腈(1.67g，86％)。
IR(ATR)ν2250cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(宽s，9H)，2.20-2.43(m，2H)，
2.59(m，1H)，3.00(m，1H)，3.48-3.75(m，2H)，4.22(m，
1H)，5.25(m，1H).
MS(ESI)m/z229(M++1).
(步骤3)(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙酸的合成
在甲醇(36ml)中，将(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙腈(1.67g，7.32mmol)和0.25N NaOH(44ml，11.0mmol)加热回流24小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在水中。水溶液用1N HCl酸化，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙酸(1.37g，76％)作为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，2.16-2.27(m，2H)，2.63(m，
1H)，3.02(m，1H)，3.43-3.79(m，2H)，4.34(m，1H)，5.23
(m，1H).
MS(ESI)m/z248(M++1).
(步骤4)2-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙醇的合成
Figure A0182148404221
在THF(30ml)中溶解(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙酸(1.37g，5.54mmol)。在0℃搅拌下向所得溶液中滴加10M硼烷-二甲基硫(borane·dimethyl sulfide)溶液(0.68ml，7.20mmol)。在完成滴加之后，将反应混合物加热回流3小时。反应混合物冷却至室温并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液处理，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到2-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙醇(1.19g，92％)作为黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s，9H)，1.76-2.27(m，4H)，3.55-
3.73(m，4H)，4.20-4.30(m，2H)，5.23(m，1H).
MS(ESI)m/z234(M++1).
(步骤5)1-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯的合成
在二氯甲烷(50ml)中溶解2-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙醇(1.19g，5.10mmol)和三乙胺(1.07ml，7.65mol)。在0℃搅拌下，将甲烷磺酰氯(0.43ml，5.61mmol)滴加至所得溶液。在相同的温度下搅拌1小时之后，向反应混合物中加入NH4Cl的饱和水溶液，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到甲磺酸酯(mesylate)(1.60g)作为黄色油。在乙腈中，将所得甲磺酸酯(1.60g)，4-哌啶乙酸乙酯(1.20ml，7.48mmol)，和碳酸钾(0.71g，5.14mmol)加热回流1.5小时。反应混合物冷却至室温。将沉淀物滤出并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的1-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(831mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，
1.62-2.47(m，12H)，2.83-2.90(m，2H)，3.49-3.93(m，3H)，
4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18(m，1H)，5.18(m，1H).
MS(ESI)m/z373(M++1).
(步骤6)1-(2-((4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯的合成
将1-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(831mg，2.23mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。将三氟乙酸(5.0ml)在0℃下加入所得溶液之后，使反应混合物的温度回升至室温并进行搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到1-(2-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(466mg，77％)作为黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68-2.16(m，8H)，
2.21-2.35(m，2H)，2.40-2.58(m，2H)，2.80-3.07(m，2H)，
3.29-3.76(m，3H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(m，1H)，
5.22(m，1H).
MS(ESI)m/z273(M++1).
(步骤7)合成1-(2-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯的合成
向(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(334mg，0.93mmol)，1-(2-((4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(252mg，0.93mmol)，HOBt(25.0mg，0.19mmol)，和DMAP(23.0mg，0.19mmol)中加入DMF(9.0ml)和EDC·HCl(266mg，1.39mmol)。所得混合物在室温下搅拌20小时。将水加入反应混合物，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯-丙酮(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的1-(2-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(269mg，47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，1.74-2.40(m，
12H)，2.88-2.95(m，2H)，3.52-3.87(m，5H)，3.88(s，3H)，
4.09-4.33(m，3H)，5.30(m，1H)，7.33-7.45(m，4H)，7.81
(s，1H)，8.14(m，1H)，8.30(m，1H)，8.52和8.53(每个d，
J＝11.5Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z616(M++1).
(步骤8)合成1-(2-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸的合成
向1-(2-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2R)-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(269mg，0.44mmol)中加入THF(4.5ml)和0.25N NaOH(2.62ml，0.66mmol)。所得混合物在室温下搅拌21小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl中和，并通过离子交换树脂(HP-20，Mitsubishi Chemical)纯化，得到标题化合物(160mg，62％)作为浅黄色固体。
IR(ATR)ν3419，2940，1644，1583，1511，1465cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.58(m，2H)，1.74-2.36(m，9H)，
2.73-2.87(m，2H)，3.41-3.87(m，7H)，3.88(s，3H)，4.09
和4.20(每个m，总共1H)，5.32和5.39(每个m，总共
1H)，7.21(m，1H)，7.27(m，1H)，7.44和7.49(每个d，
J＝7.6Hz，总共1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，
J＝11.2Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.29
(m，1H).
MS(ESI)m/z587(M++1)；
分析计算C30H33ClF2N4O40.75H2O：C，60.00；H，5.79；N，
9.33.
结果C，60.08；H，6.00；N，9.12.
实施例110
反式-4-(((4S)-氟-1-(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-((1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯(1.02g，6.481mmol)和三乙胺(2.26ml，16.20mmol)溶解在DMF(20ml)中。向所得溶液中加入1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-脯氨酸(1.51g，6.481mmol)，HOBt(175.2mg，1.296mmol)和EDC·HCl(1.86g，9.722mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1-1∶3，v/v)洗脱物级分得到作为油的反式-4-((1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(1.21g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.20(2H，m)，1.32-1.63(总共12H，
m)，1.89-2.07(5H，m)，2.23(1H，m)，2.55(1H，brs，NH)，
3.45-3.84(总共6H，m)，4.33(1H，m)，5.18(1H，d，
J＝52.0Hz).
(步骤2)反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成。
Figure A0182148404262
将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(1.21g，3.249mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。在0℃下向所得溶液中加入三氟乙酸(10ml)。所得混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中。氯仿溶液通过用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤而中和，随后用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.35(2H，m)，1.43-1.65(2H，m)，
1.88-2.14(5H，m)，2.15-2.49(3H，m)，3.06-3.38(2H，m)，
3.60-3.88(总共5H，m)，5.16(1H，brd，J＝53.2Hz)，7.39
(1H，brs，NH).
(步骤3)合成反式-4-(((4S)-氟-1-(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404271
向上述反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(81.5mg，0.299mmol)，2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酸(92.3mg，0.299mmol)和HOBt(8.1mg，0.060mmol)中加入DMF(4.0ml)和EDC·HCl(86.1mg，0.449mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为结晶粉末的反式-4-((4S)-氟-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(10％)。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.30(2H，m)，1.42-1.63(2H，m)，
1.79-2.08(5H，m)，2.08-2.36(5H，m)，3.59-4.06(总共8H，m系列)，4.59和4.74(总共1H，d，J＝9.6Hz)，5.27和5.31(总共1H，d，J＝52.4Hz)，6.74(1H，m)，6.97-7.17(2H，m)，7.22(1H，m)，7.41(1H，m)，8.01(2H，m).
(步骤4)反式-4-(((4S)-氟-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸的合成
向上述反式-4-(((4S)-氟-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯中加入THF(4.0ml)和0.25N NaOH(4.0ml)。所得混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂并将残余物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(142.5mg，85％，对于2个步骤)作为结晶粉末。
IR(ATR)ν2937，1639，1579，1538cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.76(2H，m)，1.90(2H，m)，2.04-2.50(总共5H，m)，3.42-4.01(总共5H，m系列)，4.40和4.63(总共1H，d，J＝9.6Hz)，5.25和5.34(总共1H，d，J＝52.4Hz)，6.89(1H，m)，7.02-7.48(4H，m)，7.90(1H，m)，10.03(1H，br s)，12.05(1H，br s，CO2H).
MS(ESI)m/z 559(M++1)；
分析计算C28H29F3N4O5 H2O：C，58.33；H，5.42；N，9.72；F，9.89.
结果：C，58.08；H，5.38；N，9.45；F，9.59.
实施例111
反式-4-((1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-((1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404291
将反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯(1.02g，481mmol)溶解在DMF(20ml)中。在室温下向所得溶液中加入三乙胺(2.26ml，16.20mmol)。在搅拌5分钟之后，将1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-脯氨酸(1.51g，6.481mmol)，HOBt(175.2mg，1.296mmol)和EDC·HCl(1.86g，9.722mmol)加入反应混合物。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1-1∶3，v/v)洗脱物级分得到作为油的反式-4-((1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(1.21g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.20(2H，m)，1.32-1.63(总共12H，m)，1.89-2.07(5H，m)，2.23(1H，m)，2.55(1H，br s，NH)，3.45-3.84(总共6H，m)，4.33(1H，m)，5.18(1H，d，J＝52.0Hz).
(步骤2)反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404292
将反式-4-((1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(55.3mg，0.148mmol)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中。在0℃下向所得溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。所得混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将如此得到的残余物用氯仿稀释。氯仿溶液通过用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤而中和，随后用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯作为无定形物质而得到。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.35(2H，m)，1.43-1.65(2H，m)，1.88-2.14(5H，m)，2.15-2.49(3H，m)，3.06-3.38(2H，m)，3.60-3.88(total 5H，m)，5.16(1H，br d，J＝53.2Hz)，7.39(1H，br s，NH).
(步骤3)反式-4-((1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404301
将上述反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(40.4mg，0.148mmol)，5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸(53.6mg，0.148mmol)和1-HOBt(4.0mg，0.030mmol)溶解在DMF(2.0ml)中。向所得溶液中加入EDC·HCl(42.7mg，0.223mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的反式-4-((1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(62.0mg，68％，对于2个步骤)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-2.32(总共12H，m系列)，3.45-4.07(总共11H，m系列)，4.55和4.71(总共1H，d，J＝10.0Hz)，5.26和5.29(总共1H，d，J＝52.8Hz)，7.27-7.45(4H，m)，7.79(1H，m)，8.12(1H，m)，8.29(1H，m)，8.54(1H，dd，J＝12.4Hz).
(步骤4)反式-4-((1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404311
向反式-4-((1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(62.0mg，0.101mmol)中加入THF(1.5ml)和0.25N NaOH(1.5ml)。所得混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(56.3mg，93％)作为白色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.42(4H，m)，1.74(2H，m)，1.89(2H，m)，2.05-2.52(3H，m)，3.37-4.01(总共8H，m系列)，4.40和4.64(总共1H，d，J＝10.0Hz)，5.25和5.36(总共1H，d，J＝52.4Hz)，7.16-7.95(总共6H，m系列)，8.15(1H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，s)，9.31(1H，m)，12.05(1H，s，CO2H).
MS(ESI)m/z 601(M++1).
实施例112
反式-4-((1-(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-((1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404321
将反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯(1.02g，481mmol)溶解在DMF(20ml)中。在室温下向所得溶液中加入三乙胺(2.26ml，16.20mmol)并将混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-脯氨酸(1.51g，6.481mmol)，HOBt(175.2mg，1.296mmol)和EDC·HCl(1.86g，9.722mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1-1∶3，v/v)洗脱物级分得到作为油的反式-4-((1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(1.21g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.20(2H，m)，1.32-1.63(总共12H，m)，1.89-2.07(5H，m)，2.23(1H，m)，2.55(1H，br s，NH)，3.45-3.84(总共6H，m)，4.33(1H，m)，5.18(1H，d，J＝52.0Hz).
(步骤2)反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404322
将反式-4-((1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(1.21g，3.249mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。在0℃下向所得溶液加入三氟乙酸(10ml)。在室温搅拌3.5小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中。所得溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯作为浓粘性液体。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.35(2H，m)，1.43-1.65(2H，m)，1.88-2.14(5H，m)，2.15-2.49(3H，m)，3.06-3.38(2H，m)，3.60-3.88(总共5H，m)，5.16(1H，br d，J＝53.2Hz)，7.39(1H，br s，NH).
(步骤3)反式-4-((1-(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯的合成
将上述反式-4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(80.6mg，0.296mmol)，3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基乙酸(100.9mg，0.296mmol)和1-HOBt(8.0mg，0.059mmol)溶解在DMF(4.0ml)中。向所得溶液中加入EDC·HCl(85.1mg，0.444mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浓粘性液体的反式-4-((1-(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(172.1mg，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.23(2H，m)，1.43-1.65(2H，m)，1.88-2.10(6H，m)，2.24(1H，m)，3.52-4.06(总共8H，m系列)，4.52和4.74(总共1H，d，J＝9.6Hz)，5.26(1H，d，J＝53.3Hz)，5.96和6.32(总共1H，d，J＝8.5Hz)，7.24和7.28(总共1H，s)，7.39和7.44(总共1H，s)，7.74(2H，m)，7.89(2H，m)，8.59(1H，m)，8.66(1H，d，J＝8.0Hz)，8.71(1H，d，J＝8.4Hz)，9.70(1H，d，J＝8.4Hz)，11.03和11.07(总共1H，s).
(步骤4)反式-4-((1-(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基羰基氨基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-((1-(3-氯-4-((1-异喹啉基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(172.1mg，0.289mmol)中加入THF(4.0ml)和0.25N NaOH(4.0ml)。所得混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(147.5mg，88％)作为无定形物质。
IR(ATR)ν2940，1652，1517cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.44(4H，m)，1.76(2H，m)，1.90(2H，m)，2.07-2.62(3H，m)，3.4 0-3.99(总共5H，m系列)，4.41和4.61(总共1H，d，J＝9.6Hz)，5.26和5.34(总共1H，d，J＝53.3Hz)，7.23-7.96(总共5H，m系列)，8.09-8.27(3H，m)，8.67(1H，d，J＝5.6Hz)，9.32(1H，d，J＝8.8Hz)，10.83(1H，s)，12.05(1H，br s，CO2H).MS(ESI)m/z 581(M++1)；
分析计算C30H30ClFN4O5 0.75H2O：C，60.61；H，5.34；N，9.42；Cl，5.96；F，3.20.
结果：C，60.50；H，5.31；N，9.24；Cl，6.09；F，2.95.
实施例113
4-((1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基)-1-哌嗪基乙酸：
(步骤1)4-((1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基)-1-哌嗪基乙酸甲酯的合成
Figure A0182148404351
在DMF(10ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酸(300mg，0.832mmol)和4-(((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基)-1-哌嗪基乙酸甲酯(300mg，1.10mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(239mg，1.25mmol)，DMAP(cat.)，和HOBt(催化量)。所得混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物加入水(100ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1)洗脱物级分得到作为无色泡沫的4-((1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基)-1-哌嗪基乙酸甲酯(419mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04-2.62(m系列，6H)，3.23-4.14(m系列，16H)，4.76-5.39(m，2H)，7.32-7.52(m，4H)，7.79(s，1H)，8.12(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.47-8.51(m，1H).
MS(ESI)m/z 616(M++1).
(步骤2)4-((1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基)-1-哌嗪基乙酸的合成
Figure A0182148404361
向4-((1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基)羰基)-1-哌嗪基乙酸甲酯(410mg，0.666mmol)中加入THF(10ml)和0.25N NaOH(5.3ml，1.33mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将水(50ml)加入反应混合物并将水溶液用1N HCl中和，随后用20％氯仿-甲醇混合物(2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样标题化合物(240mg，60％)作为无色无定形物质而得到。
1H-NMR(DMSO)δ：2.00-4.11(m系列，19H)，4.92和5.21(d，J＝9.8Hz，每个，总共1H)，5.31和5.45(m，每个，总共1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.41和7.52(d，J＝7.8Hz，每个，总共1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝11.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.31(s，1H).
MS(ESI)m/z 602(M++1)；
分析计算C29H30ClF2N5O5 3.75 H2O；C，52.02；H，5.64；N，10.46.
结果：C，51.59；H，5.25；N，10.13.
实施例114
反式-4-(1-((2-(2-氯苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((2-(2-氯苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404371
在DMF(3ml)中，将(2-(2-氯苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(100mg，0.369mmol)，反式-4-((4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(118mg，0.369mmol)，EDC·HCl(106mg，0.554mmol)，HOBt(75mg，0.554mmol)和三乙胺(0.26ml，1.85mmol)在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-((2-(2-氯苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(151mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.68(m，4H)，1.92-2.36(m，6H)，3.21-3.29(m，1H)，3.30和3.33(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.45-3.61(m，2H)，3.64和3.67(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.71(s，1H)，3.74-4.06(m，5H)，4.21-4.37(m，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.1Hz，1H)，7.24(d，J＝6.6Hz，1H)，7.36和7.41(每个d，J＝7.8和8.1Hz(各自地)，总共2H，酰胺异构体)，7.58和7.65(m和br，总共1H，酰胺异构体)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z 574(M++1)，576(M++3).
(步骤2)反式-4-(1-((2-(2-氯苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404381
将反式-4-(1-((2-(2-氯苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(151mg，0.263mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，6ml)混合物中。向所得溶液中加入1N NaOH(2ml)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥。所得粗晶体通过色谱使用硅胶薄层板纯化。收集氯仿/甲醇(20/1)级分并用氯仿/甲醇/乙酸乙酯/n-己烷固化，这样标题化合物(80mg，44％)作为无色固体而得到。
IR(ATR)ν3406，2937，28 64，1697，1639，1593，572，446cm-1；
1H-NMR(DMSO)δ：1.11-1.41(m，4H)，1.82-2.21(m，7H)，3.19(m，1H)，3.22和3.25(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.28-4.31(m，8H)，7.03和7.06(每个t，每个J＝7.8Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.15(dd，J＝7.8，3.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.42(dt，J＝6.6，1.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z 560(M++1)，562(M++3)；
 分析计算C28H31ClFN3O6 0.5H2O：C，59.10；H，5.67；N，7.38.
结果：C，59.10；H，5.65；N，7.20.
实施例115
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404391
将甲基碘(436l，7.00mmol)和反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(500mg，1.40mmol)溶解在DMF(10ml)中。在0℃搅拌下，将氢化钠(112mg，2.80mmol)分批加入所得溶液。在相同的温度下搅拌3小时之后，向反应混合物中加入水(50ml)，随后用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取物用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(10∶1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(441mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(m，2H)，1.46(m，11H)，2.01-2.26(m系列，7H)，3.19-4.11(m系列13H).
MS(ESI)m/z 372(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(440mg，1.18mmol)中加入二噁烷(10ml)和4N HCl/二噁烷(10ml)混合物。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将所得固体溶解在DMF(10ml)和三乙胺(821μl，5.90mmol)中。向所得溶液中加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酸(426mg，1.18mmol)，EDC·HCl(304mg，1.77mmol)，和HOBt(239mg，1.77mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和H2O(100ml)以分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(2∶1)洗脱物级分得到作为无色泡沫的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(401mg，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.28(m，2H)，1.31-1.59(m，2H)，1.93-2.28(m系列7H)，3.10-4.33(m系列18H)，7.34-7.44(m，4H)，7.82(m，1H)，8.14(m，1H)，8.30(s，1H)，8.48-8.53(m，1H).
(步骤3)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404401
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4R)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(400mg，0.651mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(5.2ml，1.30mmol)并将混合物搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿-甲醇(5∶1，2×100ml)混合物萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯和异丙基醚以使残余物结晶。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集并在减压下干燥，得到标题化合物(247mg，63％)作为无色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.40(m系列，4H)，1.83-2.18(m系列，7H)，3.19-4.30(m系列，15H)，7.19-7.29(m，2H)，7.41-7.45(m，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.71(m，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.31(s，1H).
MS(ESI)m/z 600(M++1)；
 分析计算C31H35ClFN3O6·0.5H2O：C，61.13；H，5.96；N，6.90.
结果：C，61.10；H，6.06；N，6.64.
实施例116
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(600mg，68mmol)溶解在DMF(12ml)中。在0℃搅拌下在氮气流中向所得溶液中加入氢化钠(60％在油中)(134mg，36mmol)和甲基碘(0.21ml，3.36mmol)。在室温下搅拌14小时之后，将反应混合物倒入冰水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过快速柱色谱法在硅胶(Biotage快速色谱体系，KP-SIL 32-63nm，60A，n-己烷/乙酸乙酯(4/1))上纯化，得到反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(50mg，8％，更极性的级分)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.31(m，2H)，1.39-1.52(m，10H)，1.57(s，2H)，1.95-2.12(m，4H)，2.19(d，J＝13.4Hz，1H)，2.26(t，J＝11.2Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.30(s，3H)，3.31-3.63(m，3H)，3.66(s，3H)，3.67-3.81(m，1H)，3.86-4.03(m，2H).
MS(ESI)m/z 372(M++1).
(步骤2)反式-4-((4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(50mg，0.135mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)并将混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N NaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-((4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(59g，100％)作为黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.57(m，5H)，1.96-2.20(m，5H)，2.32(m，2H)，3.33(s，3H)，3.34-3.57(m，3H)，3.66(s，3H)，3.67-3.81(m，2H)，3.94(m，1H)，4.11(m，1H).
MS(ESI)m/z 272(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(2ml)中，将(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酸(49mg，0.135mmol)，反式-4-((4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(59mg，0.135mmol)，EDC·HCl(39mg，0.203mmol)，HOBt(27mg，0.203mmol)和三乙胺(94μl，0.675mmol)在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1)洗脱物级分得到作为黄色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(117mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(m，2H)，1.46(m，2H)，1.94-2.14(m，5H)，2.19-2.14(m，5H)，2.19-2.33(m，2H)，3.25(m，1H)，3.30和3.33(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.46-3.61(m，3H)，3.64和3.66(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.67-3.86(m，3H)，3.88(s，3H)，3.95和4.00(每个m，总共1H，酰胺异构体)，4.21和(q和m，J＝7.1Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.30-7.46(m，4H)，7.80(s，1H)，8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.48和8.51(每个d，J＝9.3 and 9.5Hz(各自地)，总共1H).
 MS(ESI)m/z 614(M++1)，616(M++3).
(步骤4)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404431
向反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(117mg，0.135mmol)中加入THF/甲醇(2∶1，6ml)和1N NaOH(210ml)。所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(78mg，96％(3个步骤))作为无色固体。
IR(ATR)ν3423，2937，1701，1664，1626，1587，1522，1402cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.42(m，4H)，1.82-2.19(m，7H)，3.23和3.26(每个s，总共3H，酰胺异构体))，3.44-3.83(m，5H)，3.89(s，3H)，3.94和4.25(m和q，J＝5.8Hz，总共1H，酰胺异构体)，4.03(br，1H)，7.22(t，J＝7.3hz，1H)，7.27(t，J＝6.8Hz，1H)，7.42和7.45(每个d，每个J＝7.6Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68和7.70(d，J＝11.2和11.0Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，9.31(s，1H).
MS(ESI)m/z 600(M++1)，602(M++3)；
 分析计算C31H35ClFN3O6 0.8H2O：C，60.59；H，6.00；N，6.84.
结果：C，60.60；H，5.97；N，6.74.
实施例117
反式-4-((4S)-烯丙基氧基-1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-((4S)-烯丙基氧基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
将反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(810mg，2.18mmol)溶解在DMF(15ml)中。在0℃搅拌下，将烯丙基溴(0.378ml，4.36mmol)和氢化钠(60％，在油中，175mg，4.37mmol)分批加入所得溶液。在反应混合物在室温下搅拌2.5小时之后，将烯丙基溴(0.189ml，2.18mmol)和氢化钠(60％，在油中，88mg，2.18mmol)进一步加入其中。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物倒入冰水中并随后用1M HCl酸化。反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-((4S)-烯丙基氧基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(626mg，70％)。
MS(ESI)m/z 412(M++1).
(步骤2)反式-4-((4S)-烯丙基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
将反式-4-((4S)-烯丙基氧基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(308mg，0.75mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(1ml)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和。混合物用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-((4S)-烯丙基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(230mg，99％)作为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(m，total 4H)，1.45(q，J＝11.6Hz，2H)，1.55(m，1H)，1.85-1.58(m系列，总共4H)，2.25(m，2H)，2.92和2.95(dd，J＝5.2，2.8Hz，每个，总共1H)，3.06-3.09(m，1H)，3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，4.93(m，2H)，4.06(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.46(m，1H)，5.15(m，1H)，5.25(m，2H)，5.88(m，1H).
MS(LC-MS)m/z 312(M++1).
(步骤3)反式-4-((4S)-烯丙基氧基-1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
Figure A0182148404461
将反式-4-((4S)-烯丙基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(202mg，0.65mmol)和(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酸(234mg，0.65mmol)溶解在DMF(7ml)中。向所得溶液中加入EDC·HCl(188mg，0.98mmol)，HOBt(2.5mg，0.02mmol)和DMAP(2.5mg，0.02mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌14小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的反式-4-((4S)-烯丙基氧基-1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(358mg，84％)。
IR(ATR)ν1724，1643，1514cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(m，3H)，1.26(m，2H)，1.46(m，2H)，1.96-2.10(m系列，总共          4H)，2.26(m，2H)，3.24(m，1H)，3.50-3.59(m系列，总共3H)，3.72(m，2H)，3.82(m，1H)，3.89(s，3H)，3.96(d，J＝5.2Hz，1H)，4.04(m，1H)，4.10(m，3H)，4.24(m，1H)，4.56(m，1H)，5.20(m，1H)，5.28(m，1H)，5.88(m，1H)，7.35(m，2H)，7.41(m，2H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.30(m，1H)，8.50(dd，J＝12.4，9.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z 655(M++1)；
分析计算C35H41ClFN3O6 0.25H2O：C，63.82；H，6.35；N，6.38.
结果：C，63.86；H，6.32；N，6.23.
(步骤4)反式-4-((4S)-烯丙基氧基-1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-((4S)-烯丙基氧基-1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(244mg，0.37mmol)溶解在THF(3.5ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(3.5ml)，随后在50℃下搅拌5小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩。浓缩物用1N HCl中和，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到标题化合物(145mg，63％)作为白色固体。
IR(KBr)ν2935，1724，1616，1513cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60(m，2H)，1.31(m，2H)，1.83-1.99(m系列，总共4H)，2.09(m，2H)，3.14(m，1H)，3.23(m，1H)，3.35-3.79(m系列，总共5H)，3.85(s，3H)，3.88-3.96(m系列，总共3H)，4.02-4.13(m系列，总共2H)，5.13(m，1H)，5.23(m，1H)，5.87(m，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67和7.68(d，J＝10.8Hz，总共1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(d，J＝6.0Hz，1H)，9.29(s，1H).
MS(ESI)m/z 27(M++1)；
分析计算C33H37ClFN3O6 0.5H2O：C，62.41；H，6.03；N，6.62.
结果：C，62.33；H，5.96；N，6.46.
实施例118
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-丙氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-((4S)-丙氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
将反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-烯丙基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(318mg，0.77mmol)溶解在乙醇(8ml)中。向所得溶液中加入5％钯-碳(50)。所得混合物在室温下在1atm的氢气下进行催化氢化48小时。在通过过滤从反应混合物中去除催化剂之后，滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到油(275mg)。将所得油溶解在二氯甲烷(7ml)中。将三氟乙酸(2ml)加入所得溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-((4S)-丙氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(208mg，86％)作为黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：O.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(m，2H)，1.38-1.66(m系列，总共6H)，1.99(m，3H)，2.07(m，2H)，2.24(m，1H)，2.89和2.92(d，J＝5.6Hz，每个，总共1H)，3.02和3.05(d，J＝2.4Hz，每个，总共1H)，3.24(m，2H)，3.32(dt，J＝6.8，1.2Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.98(m，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H).
MS(ESI)m/z 314(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-丙氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
Figure A0182148404491
在DMF(7ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(238mg，0.66mmol)和反式-4-((4S)-丙氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(208mg，0.66mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(190mg，0.99mmol)，HOBt(5mg，0.04mmol)，和DMAP(5mg，0.04mmol)。所得混合物在室温下搅拌14小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色结晶粉末的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-丙氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(424mg，98％)。
IR(ATR)2935，1726，1647，1514cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(m，3H)，1.25(m，4H)，1.46(m，2H)，1.58(m，2H)，1.97-2.06(m系列，总共6H)，2.24(m，2H)，3.24(m，1H)，3.35(m，2H)，3.43(m，1H)，3.49-3.59(m系列，总共3H)，3.72(m，1H)，3.86(m，1H)，3.89和3.90(s系列，总共3H)，4.02(m，1H)，4.11(m，2H)，4.26(m，1H)，7.35(m，2H)，7.41(m，2H)，7.81(m，1H)，8.14(m，1H)，8.30(br s，1H)，8.50(m，1H).
分析计算C35H43ClFN3O6：C，64.06；H，6.61；N，6.40.
结果：C，63.92；H，6.70；N，76.24.
(步骤3)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-丙氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-(4S)-丙氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(411mg，0.63mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(5ml)。所得混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物在减压下浓缩并用1NHCl酸化，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)萃取。萃取物随后在无水硫酸镁上干燥并将溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到标题化合物(253mg，64％)作为白色固体。
IR(ATR)2935，1724，1616，1513cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.84(m，3H)，1.15(m，2H)1.30(m，2H)，1.47(m，3H)，1.85-1.98(m，4H)，2.02(m，1H)，2.11(m，1H)，3.12(m，1H)，3.23(m，2H)，3.35(m，3H)，3.44-3.52(m，2H)，3.84(s，3H)，4.00(m，3H)，4.20(m，1H)，7.20(dt，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.25(dt，J＝7.7，2.2Hz，1H)，7.39(dt，J＝8.0，3.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.66(ddd，J＝11.0，6.6，3.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，8.82(m，1H)，9.29(s，1H).
MS(ESI)m/z 629(M++1)；
分析计算C33H39ClFN3O6 0.75H2O：C，61.77；H，6.36；N，6.55.
结果：C，61.73；H，6.18；N，6.42.
实施例119
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在甲醇/HCl(40/1，20.5ml)中，4-((4S)-苯氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(560mg，1.71mmol)和铑-矾土(1.30g)在室温下在4kg/cm2氢气氛下进行催化氢化4天。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，得到4-((4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐作为固体。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
在1，4-二噁烷/水(1∶1，20ml)中，将二碳酸二叔丁基酯(448mg，2.15mmol)加入4-((4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(1.71mmol)和碳酸氢钠(862mg，10.3mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(642mg，85％)。
将如此得到的4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(642mg，1.46mmol)溶解在甲醇中。向所得溶液中加入甲醇钠(789mg，14.6mmol)并将混合物加热回流19小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用在HCl酸化，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(20/1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的目标反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(90mg，14％(3个步骤))。
另外，得到作为无色油的顺式异构体(90mg，14％(3个步骤)；非极性级分)和两种异构体的混合物(30mg)。
反式异构体：1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.31(m，8H)，1.42(s，9H)，1.63-2.31(m，14H)，3.21-3.33(m，3H)，3.42-3.63(m，2H)，3.66(s，3H)，3.71-4.00(m，1H)，4.11(m，1H)；MS(ESI)m/z 440(M++1).
顺式异构体：1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.32(m，8H)，1.45(s，9H)，1.57-2.18(m，13H)，2.34(br，1H)，3.22-3.99(m，1H)，4.13(m，1H)；
MS(ESI)m/z 440(M++1).
(步骤2)反式-4-((4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404531
将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(90mg，0.205mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(1ml)并将混合物在室温下搅拌19小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用二氯甲烷和1N NaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(16mg，23％)作为黄色油而得到。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.38(m，7H)，1.41-1.63(m，4H)，1.86(s，2H)，1.99-2.21(m，5H)，2.22-2.36(m，1H)，2.43(m，2H)，2.92-3.07(m，2H)，3.44-3.56(m，2H)，3.66(s，3H)，4.15(m，1H).
MS(ESI)m/z 340(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404532
在DMF(1ml)中，将(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(17mg，47.1μmol)，反式-4-((4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(16mg，47.1μmol)，EDC·HCl(13.5mg，70.7μmol)，HOBt(9.6mg，70.0μmol)和三乙胺(32.8μl，236μmol)在室温下搅拌17小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物残基通过色谱使用硅胶薄层板纯化，这样由氯仿/丙酮(10/1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(38mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.32(m，8H)，1.38-1.52(m，2H)，1.72(m，2H)，1.83(m，2H)，1.94-2.31(m，6H)，3.20-3.34(m，2H)，3.42-3.59(m，3H)，3.64和3.66(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.69-3.76(m，2H)，3.80(dd，J＝8.6，4.9Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.880和3.883(每个s，总共3H，酰胺异构体)4.18-4.28(m，2H)，7.33-7.42(m，4H)，7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11-8.14(m，1H)，8.27和8.29(每个s，总共1H，酰胺异构体)，8.47和8.50(每个d，每个J＝10.5Hz，总共1H，酰胺异构体).
MS(ESI)m/z 682(M++1)，684(M++3).
(步骤4)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-环己基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(38mg，47.1μmol)中加入THF/甲醇(2∶1，3ml)和1N NaOH(1ml)。所得混合物在室温下搅拌13小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂并将残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(34mg，100％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-2.22(m，14H)，3.22(m，1H)，3.50-3.86(m，4H)，3.89(s，3H)，3.99-4.33(m，2H)，7.22(t，J＝7.1Hz，1H)，7.42和7.45(每个d，每个J＝7.1Hz总共1H，酰胺异构体)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68和7.70(每个d，J＝11.0和10.5Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30和8.31(每个s，总共1H，酰胺异构体)，9.31(s，1H).
MS(ESI)m/z 669(M++1)，671(M++3).
实施例120
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸：
(步骤1)4-((4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
Figure A0182148404551
向4-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.0g，2.85mmol)中加入4N HCl-二噁烷(10ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。所得残基通过加入乙醚而结晶。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集并在减压下干燥，得到4-((4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(660mg，80％)作为无色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75(m，1H)，2.33(m，1H)，3.09-3.23(m，2H)，3.82(s，3H)，4.01(m，1H)，4.34(m，2H)，4.43(m，1H)，5.56(d，J＝3.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H).
MS(ESI)m/z 252(M++1).
(步骤2)4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷-羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404561
将4-((4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(660mg，2.29mmol)溶解在甲醇-乙酸(10∶1，33ml)中。向所得溶液中加入铑-矾土(500mg)并将所得混合物在室温下在4atm下进行催化氢化48小时。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。所得残余物溶解在乙腈-水(1∶1，50ml)中。向所得溶液中加入三乙胺(637μl，4.58mmol)和二碳酸二叔丁基酯(600mg，2.75mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用氯仿(2×200ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(818mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-2.36(m系列，20H)，3.34-4.21(m系列，8H)，4.81-5.08(m，2H).
(步骤3)4-((4S)-苄基氧基甲氧基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404562
将4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(818mg，2.29mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。向所得溶液中加入苄基氯甲基醚(476ul，3.44mmol)和DIEA(599ul，3.44mmol)。所得混合物加热回流15小时。在冷却至室温之后，反应混合物中加入水(50ml)，随后用氯仿(200ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(10∶1)洗脱物级分得到作为无色油的4-((4S)-苄基氧基甲氧基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(1.07g，98％)。
MS(ESI)m/z 478(M++1).
(步骤4)反式-4-((4S)-苄基氧基甲氧基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
将4-((4S)-苄基氧基甲氧基-1-(叔-丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(1.07g，2.24mmol)溶解在甲醇(50ml)中。向所得溶液中加入甲醇钠(363mg，6.72mmol)。所得混合物在氮气流中在回流下加热15小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿(2×200ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到1，4-顺式和反式-环己烷羧酸甲酯的混合物(约1∶1)。反式异构体通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-((4S)-苄基氧基甲氧基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(400mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(m，2H)，1.45(m，11H)，1.98-2.25(m，7H)，3.24-3.96(m系列，总共9H)，4.60(s，2H)，4.77(m，2H)，7.28-7.38(m，5H).
(步骤5)反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404581
将反式-4-((4S)-苄基氧基甲氧基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(390mg，0.817mmol)溶解在甲醇(50ml)。中向所得溶液中加入5％钯/碳(40mg)。反应混合物在室温下进行催化氢化15小时。将反应混合物过滤以去除催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(281mg，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(m，2H)，1.46(m，11H)，1.86-2.36(m系列，7H)，3.31-3.63(m系列，4H)，3.66(s，3H)，3.92-4.21(m系列，3H)，4.85和5.06(d，J＝11.5Hz，每个，总共1H).
MS(ESI)m/z 358(M++1).
(步骤6)反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
向反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(280mg，0.780mmol)中加入DMF(10ml)和N，N-二甲基溴乙酰胺(195mg，1.18mmol)。在0℃搅拌下，分批加入氢化钠(62mg，1.56mmol)。在反应混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中倒入1N HCl(50ml)，随后用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取物用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(1∶1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(247mg，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(m，2H)，1.45(m，11H)，1.98(m，5H)，2.25(m，2H)，2.95(s，3H)，3.01(s，3H)，3.22(m，1H)，3.43(m，2H)，3.50-3.96(m系列，6H，包括s，3H，at δ：3.66)，4.12(m，3H).
MS(ESI)m/z 443(M++1).
(步骤7)反式-4-((4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404592
向反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(245mg，0.554)中加入二噁烷(10ml)和4N HCl/二噁烷(10ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(210mg，100％)作为无色油而得到。
MS(ESI)m/z 343(M++1).
(步骤8)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将三乙胺(771ul，5.54mmol)，(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(200mg，0.554mmol)，EDC·HCl(159mg，0.831mmol)，和HOBt(112mg，831mmol)加入反式-4-((4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(210mg，0.554mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)。将如此分离的有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(288mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(m，2H)，1.45(m，2H)，1.84-2.31(m系列，7H)，2.96-3.01(m，6H)，3.22(m，1H)，3.50-4.23(m系列，17H)，7.27(m，4H)，7.80(s，1H)，8.12-8.14(m，1H)，8.29(s，1H)，8.49(dd，J＝12.0，8.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z 685(M++1).
(步骤9)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404611
向反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-二甲基氨基甲酰基甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(280mg，0.409mmol)中加入THF(5ml)和0.25N NaOH(3.3ml，0.825mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿-甲醇(5∶1，2×100ml)混合物萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中并分批向该溶液中加入己烷直至出现沉淀。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集并在减压下干燥，得到标题化合物(180mg，66％)作为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.37(m，4H)，1.85-2.17(m，7H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)，2.92(d，J＝6.8Hz，3H)，3.17-4.22(m系列，14H)，7.20-7.30(m，2H)，7.44(dd，J＝11.2，6.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝11.2，6.8Hz，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.31(s，1H).
MS(FAB)m/z 671(M++1)；
  分析计算C34H40ClFN4O7 0.75H2O：C，59.64；H，6.11；N，8.18.
  结果：C，60.03；H，6.16；N，7.82.
实施例121
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(3ml)中，将(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸(133mg，0.369mmol)，反式-4-((4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(100mg，0.369mmol)，EDC·HCl(106mg，0.554mmol)，HOBt(75mg，0.554mmol)和三乙胺(0.26ml，1.85mmol)在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物残基通过色谱使用硅胶薄层板纯化(在氯仿/丙酮(20/1)中展开)，得到反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(166mg，73％)作为黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.52(m，4H)，1.90-2.16(m，6H)，2.89(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.30和3.33(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.42-3.59(m，3H)，3.64和3.66(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.67-4.03(m，1H)，7.34(m，1H)，7.46(s，2H)，8.39(d，J＝8.3Hz，1H)，8.48和8.52(每个d，每个J＝10.0Hz，总共1H，酰胺异构体)，9.49(d，J＝4.2Hz，1H).
MS(ESI)m/z 615(M++1)，617(M++3).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404631
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(166mg，0.270mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，6ml)混合物中。向所得溶液中加入1NNaOH(2ml)。在反应混合物在室温下搅拌17小时之后，溶剂在减压下馏出。向残余物中加入1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(130mg，80％)作为浅黄色固体。
IR(ATR)ν3363，2937，2862，1726，1685，1643，1621，1587，1527，1406cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.42(m，4H)，1.82-2.22(m，7H)，3.16(m，1H)，3.22和3.26(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.43-3.99(m，6H)，4.02(s，1H)，4.21(s，3H)，4.24(m，1H)，7.37(t，J＝7.3Hz，1H)，7.46和7.50(每个d，每个J＝7.3Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04和8.06(每个d，每个J＝11.3Hz，1H，酰胺异构体)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，9.72(s，1H)；
MS(ESI)m/z 601(M++1)，603(M++3)；
分析计算C30H34ClFN4O6 0.5H2O：C，59.06；H，5.78；N，9.18；Cl，5.81；F，3.11.
结果：C，58.80；H，5.64；N，9.03；Cl，6.00；F，3.08.
实施例122
反式-4-((4R)-羟基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4-((4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(4.016g，11.43mmol)溶解在二氯甲烷(60.0ml)中。在0℃搅拌下，将三氟乙酸(30ml)加入所得溶液。所得混合物在室温下搅拌3小时。溶剂随后在减压下馏出。将残余物溶解在乙醇(80ml)中，随后在高压釜中在9.5kgf/cm2氢气氛下使用铑-矾土(5％，1.01g)催化氢化20小时。反应混合物滤过Celite以去除催化剂并将溶剂在减压下馏出。将残余物溶解在氯仿-甲醇(10∶1，v/v)中。所得溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到4-((4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(2.46g，86％)作为棕色油。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-2.45(总共11H，m系列)，3.13-3.90(总共9H，m系列，包括3H，s在δ：3.65)，4.17(1H，m)，4.65(1H，m)，9.37(1H，bs，NH).
(步骤2)反式-和顺式-4-(N-苄氧羰基-(4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将4-((4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(2.46g，9.790mmol)溶解在二氯甲烷(50.0ml)中。在0℃搅拌下，将苄氧羰基氯(30-35％甲苯溶液，8.70ml，14.68mmol)和碳酸氢钠的饱和水溶液(2.5ml)加入所得溶液，随后在室温下搅拌2天。反应混合物用氯仿稀释。稀释的混合物用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到反式-和顺式-非对映异构体混合物。该混合物可通过中压色谱在硅胶柱上分离。由己烷-乙酸乙酯(1∶3，v/v)洗脱物级分得到反式-4-(N-苄氧羰基-(4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(555.1mg，15％)和顺式-4-(N-苄氧羰基-(4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(2.14g，57％)。
1H-NMR(CDCl3)(反式异构体)δ：1.09-1.30(2H，m)，1.31-1.52(2H，m)，1.55-1.83(3H，m)，1.83-2.09(3H，m)，2.11-2.29(2H，m)，3.13(1H，m)，3.40-3.73(总共7H，m，包括3H，s在δ：3.67)，4.12(1H，bs)，4.49(1H，bs)，5.01-5.28(2H，m)，7.33(5H，m，ArH)；
1H-NMR(CDCl3)(顺式异构体)δ：1.30-1.51(2H，m)，1.52-1.88(总共6H，m)，1.90-2.12(2H，m)，2.19(1H，m)，2.31(1H，m)，3.27-3.78(总共8H，m，包括3H，s在δ：3.64)，4.12(1H，bs)，4.52(1H，bs)，5.00-5.28(2H，m)，7.31(5H，m，ArH).
(步骤3)反式-4-((4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404651
将反式-4-(N-苄氧羰基-(4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(555.1mg，1.418mmol)溶解在乙醇(11ml)中。向所得溶液中加入5％钯/碳(湿，100mg)并将混合物在室温下在常压下进行催化还原。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-((4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(361.6mg，粗品)。该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.32(3H，m)，1.35-1.55(2H，m)，1.65(1H，m)，1.74-1.93(3H，m)，1.93-2.30(3H，m)，2.82-3.58(总共6H，m系列)，3.66(3H，s，OMe)，4.40(1H，bs).
(步骤4)反式-4-((4R)-羟基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-((4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(50.5mg，0.201mmol)，(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(56.7mg，0.201mmol)，和HOBt(5.4mg，0.040mmol)溶解在DMF(2.0ml)中。向所得溶液中加入EDC·HCl(57.8mg，0.301mmol)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。稀释的混合物用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过柱色谱使用硅胶薄层板纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为透明油的反式-4-((4R)-羟基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(55.5mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.19(2H，m)，1.29-1.50(2H，m)，1.79-2.06(6H，m)，2.10-2.23(2H，m)，2.35(3H，s，ArMe)，3.12(1H，m)，3.32-3.59(3H，m)，3.61(3H，s，OMe)，3.71(2H，s，CH2)，3.79(1H，dd，J＝4.4，10.0Hz，CH2)，4.36(1H，m)，4.52(1H，m)，7.01-7.45(总共8H，m系列，ArH，NH).
(步骤5)反式-4-((4R)-羟基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-((4R)-羟基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(55.5mg，0.106mmol)溶解在THF(1.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(1.0ml)，随后在室温下搅拌15小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入1N HCl(0.3ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(39.3mg，73％)作为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98-1.39(4H，m)，1.72-2.03(6H，m)，2.11(1H，m)，2.29(3H，s，ArMe)，3.04-3.95(8H，m)，4.09(1H，m)，4.25，4.32(总共1H，m)，7.00-7.87(总共8H，m系列，ArH，NH)，9.75(1H，bs，CO2H).
MS(ESI)m/z 508(M++1).
实施例123
反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基))-(4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲烷磺酰基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404672
将反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4R)-羟基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(301.6mg，0.844mmol)溶解在二氯甲烷(6.0ml)中。在0℃搅拌下，将三乙胺(0.47ml，3.375mmol)和甲烷磺酰氯(0.13ml，1.687mmol)加入所得溶液。反应混合物在相同的温度下搅拌2.5小时。反应混合物用氯仿稀释。稀释的混合物用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色透明油的反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(361.1mg，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.27(2H，m)，1.35-1.52(10H，m，包括9H，s在δ：1.45)，1.64(1H，m)，1.90-2.05(4H，m)，2.18-2.40(3H，m)，3.01(3H，s，MeSO3)，3.17(1H，m)，3.43-3.85(总共7H，m，包括3H，s在δ：3.64)，3.95-4.12(1H，m)，5.25(1H，m，MsOCH).
(步骤2)反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将氟化铯(125.9mg，0.829mmol)在减压在180℃下干燥40分钟。使反应容器在氮气流中冷却至室温。向反应混合物中加入DMF(2.0ml)和苯硫酚(0.11ml，078mmol)。在室温搅拌下，滴加反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(361.1mg，0.829mmol)在DMF(3.5ml)中的溶液。反应混合物在50℃下进一步搅拌18小时并随后用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(8∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色透明油的反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(367.2mg，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.32(2H，m，CH2)，1.35-1.56(11H，m，包括9H，s在δ：1.46)，1.93-2.10(5H，m，CH2，CH)，2.27(1H，m，CH2)，2.45(1H，m，CH2)，3.14-3.27(2H，m)，3.44-3.79(总共6H，m，包括3H，s在δ：3.67)，3.81-4.07(2H，m)，7.20-7.45(总共5H，m系列，ArH).
(步骤3)反式-4-((4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404691
将反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-苯基硫代-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(367.2mg，0.817mmol)溶解在二氯甲烷(7.0ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入三氟乙酸(3.5ml)。反应混合物在室温下进一步搅拌1.5小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物用氯仿稀释，随后用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到反式-4-((4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(256.3mg，90％)。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.33(2H，m)，1.35-1.55(3H，m)，1.91-2.18(5H，m，CH2，CH，NH)，2.19-2.39(2H，m)，2.95(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz，CH2)，3.13-3.33(3H，m)，3.38-3.54(2H，m)，3.65(3H，s，OMe)，3.68(1H，m)，7.11-7.40(总共5H，m系列，ArH).
(步骤4)反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404701
将反式-4-((4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(256.3mg，0.733mmol)，(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(207.0mg，0.733mmol)，和HOBt(19.8mg，0.147mmol)溶解在DMF(9.0ml)中。在室温搅拌下，加入EDC·HCl(210.9mg，1.100mmol)。所得混合物在室温下进一步搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。稀释的混合物用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(15∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色无定形物质的反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(定量产率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.29(2H，m)，1.30-1.51(2H，m)，2.78-2.12(5H，m)，2.19(1H，m)，2.34(3H，s，ArMe)，2.37(1H，m)，3.12(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝10.0Hz)，3.49(1H，m)，3.55-3.67(6H，m，包括3H，s在δ：3.61)，3.71(1H，m)，3.88(1H，m)，4.22(1H，m)，6.95-7.10(2H，m，ArH)，7.15-7.40(9H，m，ArH)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.99(1H，s，NH).
(步骤5)反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404702
将反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(187.2mg，0.305mmol)溶解在THF(4.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(4.0ml)，随后在室温下搅拌2天。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用1NHCl(1.5ml)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(160.3mg，88％)作为无定形物质。
IR(ATR)ν1693，1639，1573，1438cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.21(2H，m)，1.22-1.38(2H，m)，1.75-1.97(5H，m)，2.11(1H.m)，2.30(3H，s，ArMe)，2.42(1H，m)，3.01-4.15(总共9H，m系列)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.08(1H，dd，J＝7.6Hz，ArH)，7.20-7.44(9H，m，ArH)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，9.62(1H，br s).
MS(ESI)m/z 600(M++1)；
分析计算C34H37N3O5S 0.5H2O：C，67.08；H，6.29；N，6.90；S，5.27.
结果：C，67.02；H，6.05；N，6.84；S，5.29.
实施例124
反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-苯基磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(282.9mg，0.461mmol)溶解在二氯甲烷(6.0ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入m-氯过苯甲酸(198.9mg，1.152mmol)。反应混合物在相同的温度下搅拌3.5小时并在室温下搅拌5小时。反应混合物用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)稀释。稀释的混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(15∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色无定形物质的反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(定量产率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.55(4H，m)，1.70-2.50(总共10H，m系列，包括总共3H，s在δ：2.34和2.37)，3.00-4.34(总共12H，m系列，包括3H，s在δ：3.63)，6.85-8.15(总共13H，m系列，ArH，NH).
MS(ESI)m/z 646(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-苯基磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(297.6mg，0.461mmol)溶解在THF(6.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(6.0ml)，随后在室温下搅拌18小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用1N HCl(1.7ml)酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(268.4mg，92％)作为无定形物质。
IR(ATR)ν，1695，1639，1575，1446cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.97-1.22(2H，m)，1.22-1.40(2H，m)，1.73-1.98(4H，m)，2.07-2.25(3H，m)，2.30(3H，s，ArMe)，3.03-4.45(总共9H，m系列)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.08(1H，dd，J＝7.2Hz，ArH)，7.24(4H，m，ArH)，7.65-7.96(总共6H，m系列，ArH)，9.64(1H，br s).
MS(ESI)m/z 632(M++1)；
分析计算C34H37N3O7S 0.75H2O：C，63.29；H，6.01；N，6.51；S，4.97.
结果：C，63.15；H，5.71；N，6.33；S，4.95.
实施例125
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲烷磺酰基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(95.3mg，0.219mmol)溶解在DMF(2.0ml)中。在室温下在氮气流中下向所得溶液中加入硫代甲醇钠(sodiumthiomethoxide)(46.0mg，0.656mmol)。在60℃下搅拌18小时之后，将反应混合物冷却并随后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用1N HCl洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为透明油的反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(77.2mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.34(2H，m)，1.37-1.55(11H，m，包括9H，s在δ：1.46)，1.91(1H，m)，1.96-2.10(4H，m)，2.13(3H，s，SMe)，2.30(1H，m)，2.38(1H，m)，3.07-3.18(2H，m)，3.23(1H，m)，3.43-4.06(总共4H，m系列).
(步骤2)反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在苯(5.0ml)和甲醇(0.5ml)中溶解反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(77.2mg，0.207mmol)。在0℃搅拌下，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M-己烷溶液，1ml)并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃搅拌下将乙酸加入反应混合物。溶剂在减压下由反应混合物馏出，随后用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(75.6mg，94％)作为浅黄色油而得到。该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.32(2H，m)，1.36-1.54(11H，m，包括9H，s在δ：1.46)，1.85-2.08(5H，m)，2.13(3H，s，SMe)，2.26(1H，m)，2.38(1H，m)，3.05-3.16(2H，m)，3.21(1H，m)，3.42-4.05(总共7H，m系列，包括3H，s在δ：3.66).
(步骤3)反式-4-((4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(N-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(75.6mg，0.195mmol)溶解在二氯甲烷(4.0ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入三氟乙酸(2.0ml)。所得混合物在室温搅拌2.5小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用氯仿稀释。氯仿溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯作为浅黄色油而得到。该化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.52(6H，m)，1.94-2.12(7H，m，包括3H，s在δ：2.10)，2.20-2.31(2H，m)，2.90(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，3.11-3.32(4H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.2，9.4Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.0，9.4Hz).
(步骤4)反式-4-(1-((5-氯-2氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404752
将反式-4-((4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(161.6mg，0.562mmol)溶解在DMF(7.0ml)中。向所得溶液中加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(202.8mg，0.562mmol)，HOBt(15.2mg，0.112mm0l)和EDC·HCl(161.7mg，0.843mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(328.8mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.33(2H，m)，1.36-1.54(2H，m)，1.90-2.11(5H，m)，2.15(3H，s，SMe)，2.17-2.59(总共2H，m系列)，3.11-3.23(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝10.0Hz)，3.52-3.98(总共11H，m系列，包括3H，s在δ：3.62和3H，s在3.89)，4.19-4.44(总共1H，m)，7.30-7.46(4H，m)，7.81(1H，d，J＝4.4Hz)，8.14(1H，m)，8.30(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝10.8Hz).
(步骤5)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(146.6mg，0.234mmol)溶解在THF(3.0ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(3.0ml)和甲醇(0.5ml)，随后在室温下搅拌5小时。反应混合物在减压下浓缩并将浓缩物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(135.0mg，94％)作为白色无定形物质。
IR(ATR)ν2935，1641，1517cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.43(4H，m)，1.76-2.05(5H，m)，2.14(3H，s，SMe)，2.16(1H，m)，2.35(1H，m)，3.09-3.47(4H，m)，3.55-3.66(2H，m)，3.71(1H，s)，3.80-4.38(总共5H，m系列，包括3H，s，在δ3.89)，7.22(1H，dd，J＝7.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.2Hz)，7.43(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(1H，d，J＝7.2Hz)，7.70(1H，m)，8.15(1H，d，J＝7.2Hz)，8.31(1H，s)，9.32(1H，s).
MS(ESI)m/z 616(M++1)；
分析计算C31H35ClFN3O5S 0.5H2O：C，59.56；H，5.80；N，6.72；Cl，5.67；F，3.04；S，5.13.
结果：C，59.39；H，5.53；N，6.78；Cl，5.74；F，2.99；S，5.12.
实施例126
反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-((4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(169.4mg，0.589mmol)溶解在DMF(7.0ml)中。向所得溶液中加入(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(187.6mg，0.589mmol)，HOBt(15.9mg，0.118mmol)和EDC·HCl(169.5mg，0.884mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(336.0mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.35(2H，m)，1.36-1.55(2H，m)，1.90-2.61(总共13H，m系列，包括3H，s在δ：2.15和3H，s在δ：2.32)，3.13-3.25(2H，m)，3.31(1H，dd，J＝9.6Hz)，3.54-3.80(总共7H，m系列，包括3H，s在δ：3.65)，3.87-4.00(1H，m)，4.20-4.45(总共1H，m)，6.75(1H，m)，6.98(1H，br s)，7.07-7.18(2H，m)，7.24(1H，m)，8.11(1H，dd，J＝2.8，11.2Hz).
(步骤2)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404781
将反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(153.5mg，0.261mmol)溶解在THF(3.0ml)中。向所得溶液中加0.25NNaOH(3.0ml)。所得混合物在室温下搅拌8小时。反应混合物在减压下浓缩并将浓缩物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(138.8mg，93％)作为白色无定形物质。
IR(ATR)ν2935，1639，1577cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.43(4H，m)，1.64-2.04(5H，m)，2.13(3H，s，SMe)，2.15(1H，m)，2.30(3H，s，ArMe)，2.33(1H，m)，2.95-3.40(3H，m)，3.54-3.82(总共4H，m系列)，3.83-4.38(总共2H，m系列)，6.90(1H，m)，7.08(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝3.2，8.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝3.2，11.2Hz)，10.05(1H，br s，NH)，12.05(1H，br s，CO2H).
MS(ESI)m/z 574(M++1)；
分析计算C29H33F2N3O5S 0.5H2O：C，59.78；H，5.88；N，7.21；F，6.52；S，5.50.
结果：C，59.89；H，5.65；N，7.21；F，6.43；S，5.44.
实施例127
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-((4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基羧酸甲酯(163.2mg，0.568mmol)溶解在DMF(7.0ml)中。向所得溶液中加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(205.4mg，0.568mmol)，HOBt(15.3mg，0.114mmol)和EDC·HCl(163.3mg，852mmol)，随后在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(348.7mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.33(2H，m)，1.37-1.55(2H，m)，1.92-2.11(5H，m)，2.15(3H，s，SMe)，2.25(1H，m)，2.33-2.59(总共1H，m)，3.12-3.36(3H，m)，3.52-3.99(总共8H，m系列，包括3H，s在δ：3.62)，4.17(3H，s)，4.19-4.45(总共1H，m)，7.29-7.42(2H，m)，7.45-7.54(2H，m)，8.38(1H，d，J＝8.0Hz)，8.51(1H，dd，J＝12.0Hz)，9.50(1H，s).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404801
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(154.7mg，0.245mmol)溶解在THF(3.0ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(3.0ml)和甲醇(1.0ml)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下浓缩并将浓缩物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(132.2mg，87％)作为白色无定形物质。
IR(ATR)ν2937，1621，1529cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.42(4H，m)，1.62-2.41(总共10H，m系列，包括3H，s，在δ：2.14)，2.95-3.47(总共3H，m系列)，3.52-3.92(每个4H，m系列)，4.00-4.39(总共5H，m系列，包括3H，s，在δ：4.22)，7.37(1H，dd，J＝7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝6.4，11.2Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，9.73(1H，s，NH)，12.05(1H，br s，CO2H).
MS(ESI)m/z 617(M++1)；
分析计算C30H34ClFN4O5S 0.5H2O：C，57.55；H，5.63；N，8.95；Cl，5.66；F，3.03；S，5.12.
结果：C，57.69；H，5.43；N，8.92；Cl，5.67；F，3.04；S，5.18.
实施例128
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(182.2mg，0.289mmol)溶解在二氯甲烷(4.0ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入m-氯过苯甲酸(149.7mg，0.867mmol)。搅拌进一步在相同的温度下进行2小时。反应混合物用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)稀释。稀释的混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(159.1mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.34(2H，m)，1.35-1.55(2H，m)，1.88-2.14(5H，m)，2.27(1H，m)，2.42-2.67(总共1H，m)，2.92和2.94(总共3H，s，SO2Me)，3.14-3.33(2H，m)，3.44-3.95(总共11H，m系列，包括总共3H，s在δ：3.62和3.67，和3H，s在3.90)，4.04-4.60(总共2H，m系列)，7.30-7.47(4H，m)，7.83(1H，s)，8.13(1H，m)，8.31(1H，s)，8.53(1H，dd，J＝12.0Hz).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(159.1mg，0.240mmol)溶解在THF(3.0ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(3.0ml)。所得混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在35℃下在减压下干燥3天。粗晶体通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色无定形物质的标题化合物(107.4mg，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.45(4H，m)，1.72-2.06(5H，m)，2.06-2.49(2H，m)，3.04和3.06(总共3H，s，SO2Me)，3.13-4.50(总共12H，m系列，包括3H，s在δ：3.89)，7.22(1H，dd，J＝7.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，m)，8.15(1H，d，J＝7.6Hz)，8.31(1H，s)，9.33(1H，s，NH)，12.09(1H，br s，CO2H).
MS(ESI)m/z 648(M++1).
实施例129
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲基硫基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(194.0mg，0.307mmol)溶解在二氯甲烷(4.0ml)中。在0℃搅拌下，将m-氯过苯甲酸(159.1mg，0.922mmol)加入所得溶液。搅拌进一步在相同的温度下进行3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液相继用亚硫酸钠的水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(定量产率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.33(2H，m)，1.37-1.55(2H，m)，1.92-2.13(4H，m)，2.20-2.67(总共3H，m系列)，2.92和2.95(总共3H，s，SO2Me)，3.25(1H，m)，3.46-3.92(总共9H，m系列，包括总共3H，s在δ：3.63和3.66)，4.14(1H，m)，4.18(3H，s，NMe)，4.39和4.55(1H，m)，7.30-7.42(2H，m)，7.42-7.54(2H，m)，8.39(1H，d，J＝8.0Hz)，8.53(1H，dd，J＝12.4Hz)，9.51(1H，s).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-甲烷磺酰基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(203.8mg，0.307mmol)溶解在THF(4.0ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(4.0ml)和甲醇(0.5ml)。所得混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物在减压下浓缩。在残余物用1N HCl中和之后，将混合物用水稀释，随后用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色无定形物质的标题化合物(定量产率)。
IR(ATR)ν2935，1621，1525cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.34(2H，m)，1.38-1.57(2H，m)，1.80-2.14(5H，m)，2.30(1H，m)，2.49和2.60(总共1H，m)，2.92和2.95(总共3H，s，SO2Me)，3.25(1H，m)，3.46-3.92(6H，m)，4.06-4.60(总共5H，m系列，包括3H，s在δ：4.17)，7.29-7.42(2H，m)，7.42-7.55(2H，m)，8.38(1H，d，J＝8.0Hz)，8.53(1H，dd，J＝12.0Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，m)，8.15(1H，d，J＝7.6Hz)，9.51(1H，s).
MS(ESI)m/z 649(M++1)；
分析计算C30H34ClFN4O7S 0.5H2O 1.5HCl：C，50.55；H，5.16；N，7.86；Cl，12.43；F，2.67；S，4.50.
结果：C，50.53；H，4.75；N，7.62；Cl，12.43；F，2.62；S，4.40.
实施例130
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-((2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404851
将4-((2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.0g，7.36mmol)溶解在乙酸-甲醇(1∶10，55ml)中。向所得溶液中加入铑/矾土(1g)，随后在室温下在3.8atm下催化氢化15小时。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-((2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(1.71g)作为无色油而得到。将所得化合物溶解在乙腈-水(1∶1，40ml)中。向所得溶液中加入三乙胺(1.5ml，10.6mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.7g，7.80mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释。稀释的混合物相继用1N HCl(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样4-(1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(2.26g)作为无色油而得到。将所得油溶解在甲醇(50ml)中。向所得溶液中加入甲醇钠(1.07g，19.9mmol)，随后加热回流15小时。将反应混合物冷却并倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿(2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将油状残余物溶解在甲醇/苯(1∶4，60ml)中并在室温搅拌下，将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M-己烷溶液)分批加入所得溶液直至通过TLC确认羧酸消失。所得混合物在减压下蒸馏以去除溶剂，得到4-((2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的1∶1顺式-反式混合物作为油。所得混合物通过快速柱色谱法(Biotage)纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到反式异构体。将反式异构体溶解在三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(5ml)中。混合物在室温下搅拌15分钟。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿(200ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(504mg)作为浅黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.29(m，2H)，1.34-1.51(m，3H)，1.66-2.10(m系列，7H)，2.23-2.31(m，1H)，2.83-2.89(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.20-3.28(m，2H)，3.32-3.36(m，1H)，3.44-3.48(m，1H)，3.66(s，3H).
MS(ESI)m/z 242(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404861
在DMF(10ml)中，将EDC·HCl(274mg，1.43mmol)，DMAP(催化量)，和HOBt(催化量)加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(344mg，0.953mmol)和反式-4-((2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(230mg，0.953mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和饱和盐水(100ml)。将如此分离的有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。由氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(556mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-2.32(m系列，13H)，3.15-4.25(m系列，14H)，7.32-7.44(m，4H)，7.81(m，1H)，8.14(m，1H)，8.29(br s，1H)，8.48-8.52(m，1H).
MS(ESI)m/z 584(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸的合成
向4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(556mg，0.953mmol)中加入THF(10ml)和0.25N NaOH(10ml，2.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿-甲醇(5∶1，2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入氯仿和己烷。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集并在减压下干燥，得到标题化合物(400mg，74％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-2.34(m系列，13H)，3.16-4.24(m系列，总共11H)，7.32-7.44(m，4H)，7.81(s，1H)，8.11-8.14(m，1H)，8.29(s，1H)，8.46-8.51(m，1H).
MS(FAB)m/z 570(M++1)；
分析计算C30H33ClN3O5 0.25H2O：C，62.71；H，5.88；N，6.96.
结果：C，62.55；H，5.99；N，6.96.
实施例131
反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将EDC·HCl(177mg，0.926mmol)，DMAP(催化量)，和HOBt(催化量)加入(2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(200mg，0.617mmol)和反式-4-((2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(149mg，0.617mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和饱和盐水(100ml)。将如此分离的有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(338mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.48(m系列，4H)，1.86-2.06(m，8H)，2.18-2.35(m，1H)3.16-4.27(m系列，14H)，7.05-7.24(m，3H)，7.50-7.52(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.90(s，1H)，8.38(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z 549(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404881
向反式-4-(1-((2-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(338mg，0.617mmol)中加入THF(10ml)和0.25N NaOH(10ml，50mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿-甲醇(5∶1，2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(202mg，49％)。
1H-NMR(DMSO)δ：1.07-1.35(m，4H)，1.83-1.93(m，8H)，2.13(m，1H)，3.12-4.21(m系列，11H)，7.14-7.22(m，2H)，7.51-7.54(m，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28-8.33(m，2H).
MS(FAB)m/z 534(M++1)；
分析计算C30H32N3O5 0.5H2O：C，66.41；H，6.13；N，7.74.
结果：C，66.60；H，6.23；N，7.46.
实施例132
反式-4-(4-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4-(4-N-苄基氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在THF(15ml)中溶解4-N-苄基氧基羰基-(3S)-吗啉甲醇(1.42g，5.65mmol)，4-羟基苯甲酸甲酯(860mg，5.65mmol)，和三苯基膦(1.93g，7.35mmol)。向所得溶液中加入DIAD(1.44ml，7.35mmol)。所得混合物加热回流18小时。反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(中压色谱体系：YAMAZENYFLC-5404-FC，氯仿，Φ37mm×300mm，12ml/min)纯化，得到4-(4-N-苄基氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.18g，100％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.2O-4.40(m，9H)，3.88(d，J＝7.8Hz，3H)，4.96(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(m，5H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H).
MS(ESI)m/z，386(M+1).
(步骤2)4-(4-叔丁氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404901
在甲醇/三氟乙酸(40ml，1∶1)中溶解4-(4-N-苄基氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.18g，5.65mmol)。向所得溶液中加入50％铑-矾土/碳(1g)，随后在5atm的氢下在室温下催化氢化48小时。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在THF(20ml)中。加入三乙胺(3.9ml，28.3mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.85g，8.5mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将水加入残余物中并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱(中压色谱体系：YAMAZENYFLC-5404-FC)上纯化，得到4-(4-叔丁氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯作为浓粘性液体。
MS(ESI)m/z 252(M++1).
(步骤3)反式-4-(4-叔丁氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148404902
在上述步骤中制成的4-(4-叔丁氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的顺式-和反式-混合物(450mg，1.21mmol)通过硅胶柱色谱(Biotage，快速色谱No.2，195-s，甲苯/乙酸乙酯，9∶1)分离，得到反式-4-(4-叔丁氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(45mg，10％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(m，2H)，1.42(m，2H)，1.48(s，9H)，2.05(m，4H)，2.28(m，1H)，3.02(m，1H)，3.25(m，1H)，3.48(m，4H)，3.65(s，3H)，3.70(t，J＝9.1Hz，1H)，3.83(d，J＝8.3Hz，1H)，3.96(d，J＝11.3Hz，2H).
MS(ESI)m/z 357(M++1).
(步骤4)反式-4-((3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(4-叔丁氧基羰基-(3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(45mg，0.13mmol)溶解在二氯甲烷/三氟乙酸(15ml，2∶1)中。所得溶液在室温搅拌2小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和。在用乙酸乙酯萃取之后，将该萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-((3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(29mg，91％)作为无色油。
1H-NMR(DMSO)δ：1.20(m，2H)，1.48(AB类型q，J＝10.5Hz，2H)，2.05(m，4H)，2.88(m，1H)，2.95(m，1H)，3.00(m，1H)，3.20(m，1H)，3.25(m，2H)，3.40(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，3.53(dt，J＝3.0，10.5Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.77(dt，J＝2.5，8.8Hz，2H).
MS(ESI)m/z 258(M+1)+.
(步骤5)反式-4-(4-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404921
在DMF(2.5ml)中，将反式-4-((3S)-吗啉基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(29mg，0.11mmol)，(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(41mg，0.1mmol)，EDC·HCl(33mg，0.17mmol)，HOBt(29mg，0.21mmol)，和DMAP(催化量)在室温下搅拌18小时。所得混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释。稀释的混合物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏。向残余物中加入THF(6ml)和0.25M NaOH(0.68ml，0.17mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物加入1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(57mg，86％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(m，3H)，1.35(m，3H)，1.92(m，3H)，2.18(m，1H)，2.90(m，1H)，3.52(m，2H)，3.50-3.85(m，7H)，3.88(s，3H)，4.05和4.30(2m，总共，2H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8Hz，19.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.8Hz，10.7Hz，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.31(s，1H).
MS(ESI)m/z 587(M+1)+；
分析计算C30H33ClFN3O6：C，61.48；H，5.68；N，7.17.
结果：C，61.06；H，5.73；N，6.88.
实施例133
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)(2R，5S)-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮的合成
在甲苯(500ml)中，通过使用Dean-Stark水分离器将(5S)-羟基甲基吡咯烷-2-酮(72g，0.63mol)，苯甲醛(79.6g，0.75mol)和p-甲苯磺酸(1.6g，9.4mmol)加热回流48小时。在反应混合物冷却至室温之后，向其中加入水(300ml)，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物在减压下蒸馏，得到(2R，5S)-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮(71g，56％)作为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95(m，1H)，2.30(m，1H)，2.58(m，1H)，2.80(m，1H)，3.48(t，J＝8.0Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.24(m，1H)，6.32(s，1H)，7.32(m，3H)，7.40(m，2H).
MS(ESI)m/z 204(M+1)+.
(步骤2)(2R，5S，7S)-7-甲基-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮的合成
Figure A0182148404932
在-78℃下在搅拌下向(2R，5S)-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮(5.08g，25mmol)在THF(30ml)中的溶液滴加二异丙基氨基化锂(lithium diisopropylamide)(2.0M THF溶液，13.1ml，26.3mmol)。在反应混合物在相同的温度下搅拌15分钟之后，向其中加入甲基碘(7.78ml，125mmol)并在-40℃下进一步搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰-氯化铵的饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，4∶1-1∶1的线性梯度的n-己烷/乙酸乙酯，30ml/min，Φ50mm×300mm，范围0.32)纯化，得到(2R，5S，7S)-7-甲基-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮(3.8g，70％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(d，J＝7.3Hz，3H)，1.54(m，1H，3-H)，2.62(m，1H)，2.95(m，1H，4-H)，3.52(t，J＝7.5Hz，1H)，4.09(t，J＝7.5Hz，1H，2-H)，4.22(dd，J＝6.5，8.0Hz)，6.33(s，1H)，7.32(m，3H)，7.46(m，2H).
MS(ESI)m/z 218(M+1)+.
(步骤3)1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇的合成
将氢化锂铝(1.05g，26.2mmol)悬浮在THF(10ml)中。在60℃搅拌下向所得悬浮液中滴加(2R，5S，7S)-7-甲基-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮(3.79g，17.5mmol)在THF(30ml)中的溶液。在完成滴加之后，将反应混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温并随后倒入硫代硫酸钠(6.5g，26.2mmol)和冰(500cm3)，随后用乙酸乙酯(500ml)萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将乙醇/乙酸(45ml，1∶2)和10％钯碳(400mg)加入残余物并将所得混合物在3.5atm的氢气下进行催化还原24小时。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将甲苯加入残余物以共沸去除水。向残余物中加入THF/水(4∶1，35ml)和碳酸钾(2.54g，18.4mmol)。在0℃下搅拌所得混合物的同时滴加苄基氧基羰基氯(30-35％甲苯溶液，10.2ml，17.9mmol)。在完成滴加之后，将反应混合物在相同的温度下进一步搅拌30分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯的冷却溶液和氯化铵的饱和水溶液并将混合溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，4∶1-7∶3的线性梯度的n-己烷/乙酸乙酯，30ml/min，Φ50mm×150mm，范围0.32)纯化，得到1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇(2.46g，56％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(d，J＝6.1Hz，3H)，1.12(AB类型q，J＝12.5Hz，4-H)，1.70(br，1H)，2.18(m，2H)，2.82(t，J＝10.5Hz)，3.63(dd，J＝7.4Hz，11.8Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.79(t，J＝8.5Hz)，3.98(m，1H)，5.14(s，2H)，7.36(m，5H).
MS(ESI)m/z 250(M+1)+.
(步骤4)4-(1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在二氯甲烷(40ml)中溶解1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇(2.06g，8.26mmol)和三乙胺(3.45ml，24.8mmol)。在0℃搅拌下，将甲烷磺酰氯(1.15ml，14.9mmol)滴加至所得溶液。反应混合物用乙酸乙酯稀释并将稀释的混合物倒入1M HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入DMF(40ml)，碳酸钾(1.71g，12.4mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(3.77g，24.8mmol)。所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，并向其中加入乙醚和水，随后用乙醚萃取。萃取物用1M NaOH(3次)和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(9∶1-7∶3)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.27g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(m，3H)，1.61(m，1H)，2.20(m，1H)，2.31(m，1H)，2.88(t，J＝10.2Hz，1H)，3.80-4.00(m，2H)，3.89(s，3H)，4.20(m，2H)，5.12(m，2H)，6.78和6.92(d，J＝8.1Hz，总共2H)，7.32(m，5H)，7.90和7.92(d，J＝7.8Hz，总共2H).
MS(ESI)m/z 384(M+1)+.
(步骤5)反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
向4-(1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.27g，5.92mmol)和5％钯碳(389mg)中加入甲醇/乙酸(30ml，10∶1)并将所得混合物在2atm的氢气下在室温下进行催化还原18小时。催化剂由反应混合物滤出。向滤液中加入乙酸(10ml)和铑-矾土(700mg)并在4atm的氢气下在室温下进行催化氢化24小时。催化剂由反应混合物滤出。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(30ml)，三乙胺(2.48ml，17.8mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.94g，8.89mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入15％柠檬酸，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，9∶1-1∶1的线性梯度的n-己烷/乙酸乙酯)纯化，向纯化产物中加入乙醇(50ml)和乙醇钠(3.02ml，8.9mmol)并将混合物加热回流18小时。反应混合物用1M NaOH碱化。反应混合物在回流下进一步加热3小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入15％柠檬酸，随后用氯仿/甲醇混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入THF/DMF(30ml，2∶1)，乙基碘(2.4ml，29.5mmol)和DBU(1.33ml，8.8mmol)并将所得混合物搅拌18小时。向反应混合物加入15％柠檬酸，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(Biotage，KP-SIL，32-63m，1000g，n-己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化，得到反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(404mg，19％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.70(m，6H)，1.46(s，9H)，1.82(m，3H)，2.10(m，1H)，2.20(m，1H)，2.32(m，1H)，2.70(t，J＝10.0Hz，1H)，3.35-3.90(m，4H)，3.62(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H).
MS(ESI)m/z 392(M+Na)+.
(步骤6)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404971
向反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(147mg，0.397mmol)中加入二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(15ml)。所得混合物在室温下搅拌1小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。向残余物中加入氯仿/碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在DMF(5ml)中并将(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(143mg，0.397mmol)，HOBt(102mg，0.75mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(114mg，0.6mmol)加入溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过柱色谱使用硅胶(中压Yamazen，氯仿，10ml/min，Φ15mm×300mm)纯化。向纯化产物中加入THF(6ml)和0.25M NaOH(3.6ml，0.9mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入水中。该溶液用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(110mg，48％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12(d，J＝5.5Hz，3H)，1.10-1.50(m，6H)，1.85-2.15(m，6H)，2.60(m，1H)，2.90(t，J＝10.5Hz，1H)，3.12(m，1H)，3.50-4.20(m，5H)，2.90(s，3H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(m，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.32(s，1H).
MS(ESI)m/z 585(M+1)+；
分析计算C31H35ClFN3O5·0.5H2O：C，62.78；H，6.12；N，7.08.
结果：C，62.58；H，5.98；N，7.35.
实施例134
反式-4-(1-(7-氟-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(7-氟-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148404981
向反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(147mg，0.397mmol)中加入二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(15ml)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入氯仿/碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在DMF(5ml)中并向所得溶液中加入7-氟-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(126mg，0.397mmol)，HOBt(102mg，0.75mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(114mg，0.6mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿，10ml/min，Φ15mm×300mm)纯化。向纯化产物中加入THF(6ml)和0.25M NaOH(3.6ml，0.9mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入水中。该溶液用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(129mg，60％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(d，J＝6.0Hz，3H)，1.05-1.50(m，6H)，1.80-2.20(m，6H)，2.30(s，3H)，2.50(m，1H)，2.95(t，J＝9.8Hz，1H)，3.12(m，1H)，3.40-3.60(m，3H)，5.71(s，1H)，5.80-4.00(m，1H)，6.90(dt，J＝2.5，8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.5，11.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z 542(M+1)+；
分析计算C29H33F2N3O5·0.5H2O：C，63.26；H，6.32；N，7.63.
结果：C，63.34；H，6.17；N，7.64.
实施例135
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-lH-3-吲唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲基-(2S)-5-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(147mg，0.397mmol)中加入二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(15ml)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入氯仿/碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在DMF(5ml)中。向所得溶液中加入(2-氟-5-氯-4-((1-甲基-lH-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(144mg，0.397mmol)，HOBt(102mg，0.75mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl(114mg，0.6mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿，10ml/min，Φ15mm×300mm)纯化。向纯化产物中加入THF(6ml)和0.25M NaOH(3.6ml，0.9mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入水中并将该溶液用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(89mg，38％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(d，J＝6.1Hz，3H)，1.10-1.50(m，6H)，1.83-2.20(m，6H)，2.50(m，1H)，2.90(t，J＝9.5Hz，1H)，3.13(m，1H)，3.50-4.05(m，5H)，4.21(s，3H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(d，J＝7.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z 586(M+1)+；
分析计算C30H34ClFN4O5·0.75H2O：C，60.20；H，5.98；N，9.36.
结果：C，60.49；H，5.99；N，9.10.
实施例136
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((l-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2S)-N-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代己酸苄基酯的合成
Figure A0182148405011
将N-叔丁氧基羰基-(2S)-焦谷氨酸苄基酯(20.5g，64.2mmol)溶解在THF(500ml)中。在-78℃下滴加甲基锂(1.04M醚溶液，61.7ml，64.2mmol)。使反应混合物的温度在搅拌下逐渐回升至室温并将所得混合物搅拌18小时。加入氯化铵的饱和水溶液并将所得混合物在减压下浓缩。浓缩物用醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱物级分得到作为黄色油的(2S)-N-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代己酸苄基酯(8.37g，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s，9H)，1.61-2.15(m系列，3H)，2.09(s，3H)，2.41-2.55(m，2H)，4.30(brs，1H)，4.70(d，J＝5.6Hz，1H)，5.12-5.21(m，2H)，7.29-7.37(m，5H)；
MS(ESI)m/z 336(M++H).
(步骤2)N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇的合成
Figure A0182148405021
向(2S)-N-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代己酸酯(7.61g，22.7mmol)中加入二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(20ml)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将甲苯加入残余物以在减压下共沸去除过量的三氟乙酸。向残余物中加入10％-钯/碳(500mg)和甲醇(100ml)以在室温下在常压下进行催化还原。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，得到棕色油。向所得油中加入二碳酸二叔丁基酯(7.43g，34.0mmol)，甲醇/水(6/1，140ml)和1NNaOH(56.7ml，56.7mmol)。所得混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/3)洗脱物级分得到油状物。将油状物溶解在THF(100ml)中并在室温搅拌下加入硼烷-二甲基硫(约10M溶液，4.54ml，45.4mmol)。所得混合物在60℃下搅拌1小时。在冷却之后，加入冰水和1N HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱物级分得到作为无色油的N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇(2.03g，总42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.48(s，9H)，1.48-1.64(m，2H)，1.90-2.11(m，2H)，3.52-3.57(m，1H)，3.68-3.70(m，1H)，3.94-4.13(m，2H).
(步骤3)4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405022
在THF(50ml)中溶解N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇(2.02g，9.38mmol)，三苯基膦(2.95g，11.3mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(1.43g，9.38mmol)。向所得溶液中加入偶氮二羧酸二异丙基酯(2.14ml，10.3mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(3.27g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(brs，3H)，1.49(s，9H)，1.55-1.70(m，2H)，1.94-2.11(m，2H)，3.88(s，3H)，3.88(重叠，1H)，4.06-4.20(m，2H)，6.93-6.96(m，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H).
MS(ESI)m/z 350(M++H).
(步骤4)反式-4-((5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405031
在甲醇/乙酸(10/1，55ml)中，将4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(3.27g，9.34mmol)和5％铑-矾土(0.52g)在20atm氢气下在室温下搅拌18小时。由反应混合物滤出催化剂并随后将溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱物级分得到作为无色油的4-((5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(1.74g，52％)。在氮气流下，将4-((5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(1.73g，4.87mmol)溶解在甲醇(50ml)中。向所得溶液中加入甲醇钠(800mg，14.6mmol)并将混合物搅拌24小时。在冷却之后，加入1N HCl并将所得混合物在减压下浓缩。浓缩物用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在苯/甲醇(5/1，30ml)中。在0℃搅拌下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液)滴加至溶液中。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物随后在减压下蒸馏以去除溶剂，并将残余物通过快速柱色谱使用硅胶而纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(8/1)洗脱物级分得到作为油的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(700mg，40％)。将产物溶解在二氯甲烷(30ml)中，并将三氟乙酸(10ml)加入所得溶液。混合物在室温下搅拌7小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。向残余物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用氯仿/甲醇(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-((5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(502mg，100％)作为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.94-1.33(m，3H)，1.41-1.54(m，3H)，1.76-1.90(m，2H)，1.98-2.08(m，3H)，2.22-2.29(m，3H)，3.14-3.30(m，3H)，3.39(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.52(dd，J＝4.4，9.6Hz，1H)，3.66(s，3H).
(步骤5)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((l-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将HOBt(21.0mg，0.16mmol)加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(283mg，0.78mmol)、反式-4-((5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基羧酸甲酯(205mg，0.78mmol)和EDC-HCl(165mg，0.86mmol)中并将所得混合物环己基碳搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(404mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.20-1.34(m，重叠，2H)，1.29和1.33(d，J＝6.4Hz，总共3H)，1.42-2.31(m系列，11H)，3.23-3.27(m，1H)，3.44-3.51(m，1H)，3.66-3.83(m，3H)，3.66和3.68(s，总共3H)，4.14(brs，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.42-7.44(m，2H)，7.82(s，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.30(s，1H)，8.49和8.52(d，J＝4.8Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z 598(M++1).
(步骤6)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(388mg，0.65mmol)溶解在THF/甲醇(1/1，20ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(7.80ml，1.95mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(15/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(389mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ.1.15-1.27(m，重叠，2H)，1.22和1.26(d，J＝6.OHz，总共3H)，1.37-2.30(m系列，11H)，3.16-3.22(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.52-3.79(m，3H)，3.82(s，3H)，4.09(brs，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.34-7.37(m，2H)，7.75(s，1H)，8.05-8.08(m，1H)，8.23(s，1H)，8.41和8.44(d，J＝5.6Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z 584(M++1)；
分析计算C31H35ClFN3O5·1/4H2O：C，63.26；H，6.08；N，7.14.
结果：C，63.33；H，6.18；N，7.14.
实施例137
反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405061
在DMF(10ml)中溶解(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(182mg，0.57mmol)、反式-4-((5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己基羧酸甲酯(146mg，0.57mmol)和EDC·HCl(121mg，0.63mmol)。向所得溶液中加入HOBt(15.0mg，0.11mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)纯化。这样由己烷-乙酸乙酯(1/5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(276mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.22-2.24(m系列，13H)，1.31和1.33(d，J＝6.4Hz，总共3H)，3.20-3.29(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.63-3.83(m系列，3H)，3.67和3.68(s，总共3H)，3.89(s，1H)，4.17(brs，2H)，6.74-6.78(m，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.23和7.26(d，J＝2.0Hz，总共1H)，8.09和8.12(d，J＝4.0Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z 556(M++2).
(步骤2)反式-4-(l-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(264mg，0.48mmol)溶解在THF/甲醇(1/1，20ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(5.70ml，1.43mmol)并将混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物倒入1N HCl中，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(15/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(173mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.14-2.25(m系列，13H)，1.31和1.33(d，J＝6.4Hz，总共3H)，3.15-3.21(m，1H)，3.35-3.44(m，1H)，3.58-3.75(m系列，3H)，3.82(s，1H)，4.10(brs，2H)，6.68-6.72(m，1H)，7.03-7.14(m，3H)，7.80-7.83(m，1H).
MS(ESI)m/z 542(M++1)；
分析计算C29H33ClF2N3O5：C，64.31； H，6.14；N，7.76.
结果：C，64.02；H，6.25；N，7.52.
实施例138
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
(步骤1)(2R，5S，7S)-7-甲氧基甲基-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮的合成
向二异丙基氨基化锂的溶液(110mmol，100ml THF，由二异丙基胺(15.6ml，110mmol)和n-丁基锂(70.1ml，1.57M，110mmol)制成)中在-78℃搅拌下加入(2R，5S)-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮(10.2g，50mmol)。在相同的温度下搅拌1小时之后，将氯甲基甲基醚(5.7ml，75mmol)在THF(50ml)中的溶液加入反应混合物并进一步在-78℃下搅拌90分钟。将反应混合物倒入氯化铵的饱和水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，9∶1-7∶3的线性梯度的n-己烷/乙酸乙酯，30ml/min，Φ80mm×300mm，范围0.08)纯化，得到(2R，5S，7S)-7-甲氧基甲基-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮(1.06g，9％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.94(m，1H，H-6)，2.52(m，1H，H-6)，3.09(m，1H，H-7)，3.38(s，3H，OMe)，3.53(t，J＝8.1Hz，1H，H-4)，3.58(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H，CH2OMe)，3.67(dd，J＝5.4Hz，9.4Hz，1H，CH2OMe)，4.08(m，1H，H-5)，4.22(AB类型d，J＝6.4Hz，1H，H-4)，6.30(s，1H，H-2)，7.32(m，3H，Ph)，7.43(d，J＝6.6Hz，2H，Ph).
MS(ESI)m/z 248(M+1)+.
(步骤2)1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇的合成
将氢化锂铝(0.56ml，12.8mmol)悬浮在THF(7ml)中。在60℃搅拌下向所得悬浮液中加入(2R，5S，7S)-7-甲氧基甲基-2-苯基-3-氧杂-1-氮杂双环(3.3.0)辛烷-8-酮(2.11g，8.5mmol)在THF(10ml)中的溶液。反应混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却并向其中加入硫代硫酸钠(6.5g，26.2mmol)和水(10ml)。反应混合物在减压下滤过Celite。溶剂在减压下由滤液中馏出。向残余物中加入乙醇(10ml)、乙酸(20ml)和钯·碳并将所得混合物在常压下进行催化氢化3天。过滤反应混合物以去除催化剂并随后将溶剂在减压下从滤液中去除。向残余物中加入THF/水(4∶1，20ml)和碳酸钾(2.35g，17mmol)。在0℃下搅拌混合物的同时，加入苄基氧基羰基氯(30-35％甲苯溶液，9.7ml，17mmol)。反应混合物在室温下进一步搅拌24小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯和氯化铵的饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，4∶1-1∶9的线性梯度的n-己烷/乙酸乙酯，30ml/min，Φ50mm×150mm，范围0.32)纯化，得到l-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇(1.61g，69％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.01(m，1H，3-H)，2.18(m，1H，3-H)，2.40(m，1H，4-H)，3.08(t，J＝10.5Hz，1H，5-H)，3.30(m，1H，CH2OMe)，3.31(s，3H，OMe)，3.38(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H，CH2OMe)，3.62(dd，J＝7.2，11.7Hz，1H，CH2OH)，3.70(m，1H，CH2OH)，3.81(t，J＝9.0Hz，1H，5-H)，4.00(m，1H，2-H)，4.88(br，1H，OH)，5.12(AB类型d，J＝13.0Hz，2H)，7.35(m，5H，Ph).
MS(ESI)m/z 280(M+1)+.
(步骤3)4-(1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405101
在二氯甲烷(20ml)中溶解1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲醇(1.6g，5.7mmol)和三乙胺(4.8ml，34mmol)。在0℃搅拌下向所得溶液中加入甲烷磺酰氯(1.6ml，21mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液。反应混合物在相同的温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并将溶液倒入1M HCl。混合溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在DMF(28ml)中并向所得溶液中加入碳酸钾(1.2g，8.6mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(2.6g，17mmol)。所得混合物在100℃下搅拌2小时。在冷却之后，将醚和水加入反应混合物，随后用醚萃取。萃取物用1M NaOH洗涤(3次)，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，9∶1-7∶3的线性梯度的n-己烷/乙酸乙酯，Φ50mm×300mm)纯化，得到4-(1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.46g，62％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78(m，1H)，2.32(m，1H)，2.48(m，1H)，3.10(t，J＝10.2Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.42(m，3H)，3.85(s，3H)，4.20(m，3H)，5.10(m，2H)，6.90(m，2H)，7.32(m，5H)，7.90(m，2H).
MS(ESI)m/z 414(M+1)+.
(步骤4)反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在甲醇/乙酸(100ml，10∶1)混合溶剂中，将4-(1-N-苄基氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.45g，3.51mmol)和10％钯·碳(300mg)在室温下在常压下进行催化氢化3小时。催化剂由反应混合物中滤出。向滤液中加入乙酸(10ml)和铑/铝(435mg)并将混合物在4atm的氢气下进行催化氢化24小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(18ml)中并向所得溶液加入三乙胺(1.47ml，10.5mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.15g，5.3mmol)。搅拌在室温下进行6小时。将反应混合物倒入15％含水柠檬酸溶液，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤并在无水硫酸镁上干燥。在通过减压蒸馏而去除溶剂之后，将残余物溶解在甲醇中并将甲醇钠(285mg，5.27mmol)加入溶液。所得混合物在回流下加热18小时。在冷却之后，将反应混合物倒入柠檬酸的饱和水溶液，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥。在通过减压蒸馏而去除溶剂之后，将残余物溶解在甲醇/苯(1∶4，18ml)中。在0℃搅拌下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.64ml，2.0M n-己烷溶液，5.27mmol)加入溶液。反应混合物在室温下进一步搅拌3小时，随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过中压柱色谱使用硅胶(Biotage，KP-SIL，32-63μm，75M，n-己烷/乙酸乙酯4∶1 v/v)纯化，得到反式-4-(l-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(473mg，35％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(m，3H)，1.48(s，9H)，2.00(m，4H)，2.20(m，2H)，2.38(m，1H)，2.92(t，J＝9.5Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.33(s，3H)，3.40-3.90(m，8H)，3.62(s，3H).
MS(ESI)m/z 386(M+1)+.
(步骤5)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在二氯甲烷(15ml)中溶解反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(157mg，0.406mmol)。向所得溶液中加入三氟乙酸(15ml)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂并将残余物溶解在氯仿/碳酸氢钠的饱和水溶液中，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，将残余物溶解在DMF(2ml)中。向所得溶液中加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(146mg，0.406mmol)，HOBt(104mg，0.77mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(117mg，0.61mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过中压硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿/甲醇10∶0-20∶1，20ml/min，Φ50mm×150mm)纯化。将纯化产物溶解在THF(4ml)中并将0.25MNaOH(2.4ml，0.61mmol)加入溶液。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(140mg，56％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-2.80(m，15H)，3.10-4.30(m，7H)，3.30(s，3H)，3.90(s，3H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝11.2Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.30(s，1H).
MS(ESI)m/z 615(M+1)+；
  分析计算C30H32ClF2N3O5·0.75H2O：C，59.90；H，5.61；N，7.31.
结果：C，59.97；H，5.55；N，7.31.
实施例139
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-吲唑-3-吲唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-吲唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(157mg，0.406mmol)在二氯甲烷(15ml)的溶液中加入三氟乙酸(15ml)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物中加入氯仿/碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，将残余物溶解在DMF(2ml)中并将(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-1H-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(147mg，0.406mmol)，HOBt(104mg，0.77mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(117mg，0.61mmol)加入溶液。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿/甲醇10∶0-20∶1，20ml/min，Φ50mm×150mm)纯化。将纯化产物溶解在THF(4ml)中并将0.25M NaOH(2.4ml，0.61mmol)加入溶液。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，这样得到白色固体(154mg，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-2.80(m，15H)，3.10-4.30(m，7H)，3.30(s，3H)，3.90(s，3H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝11.5Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，9.71(s，1H).
MS(ESI)m/z 616(M+1)+；
分析计算C31H36ClFN4O6·0.25H2O：C，62.13；H，6.11；N，6.79.
结果：C，62.04；H，6.15；N，6.75.
实施例140
反式-4-(1-(7-氟-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(7-氟-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148405151
向反式-4-(1-N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(157mg，0.406mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入三氟乙酸(15ml)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿/碳酸氢钠的饱和水溶液中，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，将残余物溶解在DMF(2ml)中。向所得溶液中加入7-氟-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑乙酸(147mg，0.406mmol)，HOBt(104mg，0.77mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(129mg，0.61mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿/甲醇10∶0-20∶1，20ml/min，Φ50mm×150mm)纯化。将纯化产物溶解在THF(4ml)中并将0.25M NaOH(2.4ml，0.61mmol)加入溶液。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用1M HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(110mg，47％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.60(m，6H)，1.80-3.80(m，9H)，2.31(s，3H)，3.10-4.30(m，7H)，3.25(s，3H)，6.88(dt，J＝2.4，8.5Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝10.8Hz，1H).
MS(ESI)m/z 572(M+1)+；
分析计算C30H35F2N3O6·0.25H2O：C，62.54；H，6.21；N，7.29.
结果：C，62.46；H，6.23；N，7.29.
实施例141
反式-4-((1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5S)-羟基甲基吡咯烷的合成
Figure A0182148405161
在甲醇/THF/水(5/3/2，100毫升)中溶解(2S)-苯甲酰基氧基甲基-(5S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基吡咯烷(3.34g，7.85mmol)。向所得溶液中加入1N NaOH(25.0ml，25.0mmol)并将所得混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物用氯仿/甲醇(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(3/1至EtOAc)洗脱物级分得到作为无色油的(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5S)-羟基甲基吡咯烷(1.46g，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(s，9H)，1.57(brs，1H)，1.95-1.97(m，2H)，2.05-2.18(m，1H)，3.36(t，J＝8.4Hz，1H)，3.56-3.62(m，2H)，3.67-3.72(m，2H)，3.95(brs，1H)，4.03(brs，1H)，4.51(s，1H)，7.28-7.37(m，5H).
MS(FAB)m/z 322(M++1).
(步骤2)(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基吡咯烷的合成
Figure A0182148405171
在DMF(50ml)中溶解(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5S)-羟基甲基吡咯烷(1.46g，4.55mmol)。在0℃搅拌下，将氢化钠(60％，在油中，218mg，5.46mmol)分批加入所得溶液。在相同的温度下搅拌10分钟之后，加入甲基碘(1.42ml，22.8mmol)并将所得混合物进一步在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1N HCl中，随后用醚萃取。萃取物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱物级分，得到作为无色油的(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基吡咯烷(1.13g，74％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.40和1.47(s，总共9H)，1.86-2.02(m，4H)，3.20-3.68(m系列，4H)，3.34(s，3H)，3.86-4.00(m，2H)，4.46-4.58(m，2H)，7.27-7.34(m，5H).
(步骤3)N-叔丁氧基羰基-(5S)-羟基甲基-(2S)-甲氧基甲基吡咯烷的合成
在甲醇(30ml)中，将(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基吡咯烷(1.12g，3.34mmol)和10％钯/碳(163mg)在室温下在常压下进行催化氢化18小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样N-叔丁氧基羰基-(5S)-羟基甲基-(2S)-甲氧基甲基吡咯烷(866mg，100％)作为无色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(s，9H)，1.57-1.70(m，1H)，1.87-1.98(m，2H)，2.014-2.14(m，1H)，3.17-4.02(m系列，6H)，3.35(s，3H).
(步骤4)4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405182
在THF(30ml)中溶解N-叔丁氧基羰基-(5S)-羟基甲基-(2S)-甲氧基甲基吡咯烷(865mg，3.53mmol)，三苯基膦(1.11g，4.23mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(536mg，3.53mmol)。向所得溶液中加入DIAD(803μl，3.88mmol)并将所得混合物在60℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.13g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.48(s，9H)，1.94-2.14(m，4H)，3.26-4.27(m系列，6H)，3.36(s，3H)，3.88和3.89(s，总共3H)，6.93和6.96(d，J＝8.8Hz，总共2H)，7.96和7.99(d，J＝4.0Hz，总共2H).
(步骤5)反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在乙醇/乙酸(10/1，55ml)中，将4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.02g，2.69mml)和5％铑-矾土(500mg)在室温下在8atm的氢气下进行催化氢化2.5小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(771mg，74％)。将油溶解在甲醇(770mg，1.20mmol)中。向所得溶液中加入甲醇钠(324mg，5.99mmol)，随后加热回流18小时。在冷却之后，将反应混合物用1N HCl中和，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到油。将油溶解在苯/甲醇(10/1，22ml)混合物中，随后滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，0.50ml，0.25mmol)。在反应混合物在室温下搅拌1小时之后，溶剂在减压下馏出。残余物通过快速柱色谱法使用硅胶纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(178mg，23％)。
MS(ESI)m/z 386(M++1).
(步骤6)反式-4-((5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405201
将反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-环己烷羧酸甲酯(175mg，0.45mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(7ml)。所得混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-环己烷羧酸甲酯(130mg，100％)作为浅黄色油而得到。
MS(ESI)m/z 286(M++1).
(步骤7)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将HOBt(18.2mg，0.14mmol)加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(162mg，0.45mmol)、反式-4-((5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(128mg，0.45mmol)和EDC·HCl(103mg，0.54mmol)中并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1/5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-((1-(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(244mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.09-2.25(m系列，12H)，3.05-4.20(m系列，10H)，3.27和3.31(s，总共3H)，3.55和3.61(s，总共3H)，3.84(s，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01-8.10(m，1H)，8.24(s，1H)，8.43和8.46(s，总共1H).
MS(ESI)m/z 628(M++1).
(步骤8)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148405211
在THF/甲醇(1/1，20ml)中溶解反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基)苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(241mg，0.39mmol)。向所得溶液中加入0.25NNaOH(7.67ml，1.92mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1N HCl，随后用氯仿/甲醇(10/1)混合物萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(15/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(204mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.05-2.32(m系列，12H)，3.10-4.25(m系列，10H)，3.30和3.35(s，总共3H)，3.85和3.86(s，总共3H)，7.30-7.35(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08-8.12(m，1H)，8.28(s，1H)，8.45和8.48(d，J＝6.0Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z 613(M++1)；
分析计算C32H37ClFN3O6：C，62.59；H，6.07；N，6.84.
结果：C，62.45；H，6.30；N，6.65.
实施例142
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-(N-甲基乙酰氨基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-((4S)-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-甲烷磺酰基氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(530mg，1.22mmol)溶解在DMF(10ml)中并将LiN3(119mg，2.43mmol)加入所得溶液。混合物在80℃下搅拌5小时。在冷却之后，反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释。该乙酸乙酯溶液用馏和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(20∶1-10∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-((4S)-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(423mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.30(m，2H)，1.46(m，11H，包括s，9H，在δ：1.46)，2.00-2.36(m系列，7H)，3.20-4.13(m系列，10H，包括s，3H，在δ：3.66).
(步骤2)反式-4-((4S)-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405231
在甲醇(20ml)中，将5％钯/碳(400mg)加入反式-4-((4S)-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(420mg，1.10mmol)并在室温下在常压下进行催化氢化15小时。在通过过滤去除催化剂之后，滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((4S)-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(391mg，100％)作为浅黄色油而得到。
MS(ESI)m/z 357(M++1).
(步骤3)反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-三氟乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405232
将反式-4-((4S)-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(390mg，1.09mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在0℃搅拌下，将二异丙基乙胺(381μl，2.19mmol)和三氟乙酸酐(227μl，1.64mmol)加入所得溶液。在相同的温度下搅拌2小时之后，向反应混合物中加入水(50ml)，随后用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取物用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(10∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-三氟乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(375mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-2.50(m系列，20H)，3.27-3.69(m系列，7H，包括s，3H，在d 3.67)，3.96-4.15(m，2H)，4.62(m，1H)，8.45和8.56(m，每个，总共1H).
MS(ESI)m/z 453(M++1).
(步骤4)反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-N-甲基三氟乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中溶解反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-三氟乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(375mg，0.829mmol)和MeI(258μl，4.15mmol)。在0℃搅拌下分批向所得溶液中加入氢化钠(40mg，0.995mmol)。在相同的温度下搅拌1小时之后，向反应混合物中加入1N HCl(50ml)，随后用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取物用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-乙酸乙酯(10∶1)洗脱物级分得到作为黄色油的反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-N-甲基三氟乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(202mg，52％)。
MS(ESI)m/z 467(M++1).
(步骤5)反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-N-甲基乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-N-甲基三氟乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(200mg，0.429mm0l)溶解在THF-甲醇(5∶1，6ml)中。向所得溶液中加入2M Na2CO3水溶液(4ml)。在搅拌3小时之后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释。该乙酸乙酯溶液用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入三乙胺(119μl，0.859mmol)和乙炔基氯(46μl，0.644mmol)。反应混合物在室温下搅拌小时并用乙酸乙酯(100ml)稀释。稀释的混合物用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-N-甲基乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(90mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(m，2H)，1.45(m，11H)，1.98-2.29(m系列，10H)，2.86和2.92(s，每个，总共3H)，3.02-3.30(m，2H)，3.62-3.92(m系列，7H，包括s，3H，在δ：3.66)，4.29和5.14(m，每个，总共1H).
(步骤6)反式-4-((4S)-N-甲基乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐的合成
将反式-4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4S)-N-甲基乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(90mg，0.218mmol)溶解在二噁烷(5ml)中。向所得溶液中加入4N HCl/二噁烷溶液(10ml)。所得混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((4S)-N-甲基乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(80mg)作为浅黄色油而得到。
MS(ESI)m/z 313(M++1).
(步骤7)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-(N-甲基乙酰氨基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405262
将反式-4-((4S)-N-甲基乙酰氨基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(80mg，粗品)溶解在DMF(10ml)中。向所得溶液中加入5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酸(79mg，0.218mg)、三乙胺(303μl，2.18mmol)、EDC·HCl(63mg，0.327mmol)和HOBt(44mg，0.327mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)以分离乙酸乙酯层。该乙酸乙酯层用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为黄色浓稠粘性液体的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-(甲基乙酰氨基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(120mg，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-2.23(m系列，14H)，2.87和2.94(s，每个，总共3H)，3.18(m，2H)，3.40-3.95(m系列，11H)，4.25(m，1H)，4.36和5.22(m，每个，总共1H)，7.33-7.42(m，4H)，7.82(s，1H)，8.13-8.15(m，1H)，8.29(s，1H)，8.49-8.54(m，1H).
MS(ESI)m/z 655(M++1).
(步骤8)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-(N-甲基乙酰氨基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-(甲基乙酰氨基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(115mg，0.176mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(4ml，1mmol)。在室温下搅拌15小时之后，将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿-甲醇(5∶1，2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中。将己烷加入所得溶液直至出现晶体沉淀。如此沉淀的固体通过在减压下过滤而收集然后干燥。得到标题化合物(87mg，77％)作为浅黄色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.38(m，4H)，1.87-2.16(m，10H)，2.75和2.91(s，每个，总共3H)，3.17-5.05(m系列，12H)，7.20-7.30(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(m，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.31(s，1H).
MS(ESI)m/z 642(M++1)；
分析计算C33H38ClFN4O6，C，61.82；H，5.97；N，8.74.
结果：C，59.72；H，6.26；N，7.68.
实施例143
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸和顺式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405281
在DMF(5ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酸(208mg，0.58mmol)和4-(4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(160mg，0.58mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(167mg，0.87mmol)、HOBt(2.5mg，0.02mmol)和DMAP(2.5mg，0.02mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。稀释的混合物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(30∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅棕色结晶粉末的4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(两种非对映异构体的混合物)(335mg，93％)。
IR(ATR)ν1726，1658，1518cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(m，1H)，1.46(m，2H)，1.63-1.85(m系列，总共5H)，1.99(m，2H)，235(m，1H)，2.55(m，2H)，3.51(m，1H)，3.58(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)，3.66和3.67(s，总共3H)，3.71(m，1H)，3.83(m，1H)，3.88(s，3H)，4.49(m，1H)，7.33-7.42(m系列，总共4H)，7.80-7.81(s系列，总共1H)，8.00(s，1H)，8.12(m，1H)，8.30(s，1H)，8.49-8.55(d系列，J＝12.0Hz，总共1H).
MS(LC-MS)m/z 621(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸和顺式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
向4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(620mg，0.53mmol)中加入THF(4.5ml)和0.25N NaOH(4.5ml)。所得混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物用1N HCl酸化，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。通过使用硅胶薄层板(WhatmanTLC)的色谱处理，从残余物中分离出两种非对映异构体，这样由氯仿-甲醇(40∶1，v/v×3)洗脱物级分得到作为白色固体的反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(53mg，16％)。
IR(ATR)ν1653，1518cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.31(m系列，总共3H)，1.44(m，2H)，1.99(m，4H)，2.25(m，1H)，2.52(m，2H)，3.18(m，1H)，3.54(m，2H)，3.72(m，1H)，3.85(s，3H)，3.90(m，1H)，4.46(m，1H)，7.34(m，3H)，7.38(m，2H)，7.80(s，1H)，8.11(m，1H)，8.29(s，1H)，8.51(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，8.49和8.50(d，J＝12.0Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z 607(M++1).
进一步洗脱得到顺式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基乙酰基)-4，4-二氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸(246mg，67％)作为白色固体。
IR(KBr)ν1653，1521cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47(m，2H)，1.65-1.86(m系列，总共6H)，2.34(m，1H)，2.51-2.60(m系列，总共2H)，3.44(m，2H)，3.52和3.58(AB q，J＝12.3Hz，2H)，3.75(m，1H)，3.83(m，1H)，3.85(s，3H)，3.93(m，1H)，4.49(m，1H)，7.34(m，3H)，7.39(d，J＝6.4Hz，2H)，7.79和7.81(s，总共1H)，8.11(m，1H)，8.28(s，1H)，8.48(d，J＝12.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z 607(M++1)；
分析计算C30H31ClF3N3O5 H2O：C，57.74；H，5.33；N，6.73.
结果：C，57.55；H，5.06；N，6.52.
实施例144
反式-4-((2S)-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸：
(步骤1)4-((2S)-N-甲基氨基-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405311
在甲醇(30ml)中，将铑/矾土(2g)加入4-((2S)-N-甲基氨基-1-丙氧基)苯甲酸甲酯(1.83g，8.20mmol)和三氟乙酸(1.9ml，24.6mmol)中并将所得混合物在20atm的氢气下进行催化氢化15小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液碱化，随后用氯仿(2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-((2S)-N-甲基氨基-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(1.56g，83％)作为浅黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.02(m，3H)，1.20-2.03(m系列，8H)，2.24-2.44(m，4H)，2.74(m，1H)，3.18-3.44(m系列，3H)，3.67(m，3H).
MS(ESI)m/z 230(M++1).
(步骤2)4-((2S)-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405312
将在上述步骤中得到的4-((2S)-N-甲基氨基-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯溶解在乙腈(25ml)和水(25ml)中。向所得溶液中加入三乙胺(1.9ml，13.5mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.2g，10.1mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取物用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为无色油的4-((2S)-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(1.83g，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.12(m，3H)，1.24-2.33(m系列，18H)，2.75(m，3H)，3.20-3.44(m，3H)，3.66(m，3H)，4.10-4.34(m，1H).
MS(ESI)m/z 330(M++1).
(步骤3)反式-4-((2S)-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405321
将4-((2S)-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(1.83g，5.56mmol)溶解在干甲醇(30ml)中。向所得溶液中加入甲醇钠(900mg，16.7mmol)并将混合物加热回流15小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。萃取物用饱和盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在20％甲醇-苯混合物(20ml)中并向所得溶液中分批加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液)直至在TLC上确认到原料羧酸消失。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-((2S)-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(786mg，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(m，2H)，1.46(m，11H，包括s，9H，在δ：1.46)，2.02(m，4H)，2.26(m，1H)，2.73(br s，3H)，3.18-3.47(m，3H)，3.66(s，3H)，4.11-4.34(m，1H).
MS(ESI)m/z 330(M++1).
(步骤4)反式-4-((2S)-甲基氨基-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐的合成
将反式-4-((2S)-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(786mg，2.39mmol)溶解在二噁烷(10ml)中。向所得溶液中加入4N HCl/二噁烷溶液(15ml)。混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过用醚对其处理而凝固，这样反式-4-((2S)-甲基氨基-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(500mg，79％)作为无色无定形物质而得到。
1H-NMR(DMSO)δ：1.16-1.24(m，5H)，1.31-1.40(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，2.49(s，3H)，3.21-3.28(m，2H)，3.47-3.60(m系列，7H)，8.73(br s，2H).
MS(ESI)m/z 230(M++1).
(步骤5)反式-4-((2S)-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-((2S)-甲基氨基-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(200mg，0.753mmol)和(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酸(272mg，0.753mmol)溶解在DMF(10ml)中。向所得溶液中加入三乙胺(523μl，3.76mmol)、EDC·HCl(217mg，1.13mmol)和HOBt(153mg，1.13mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)以分离成层。将如此分离的乙酸乙酯层用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1)洗脱物级分得到作为黄色粘稠油的反式-4-((2S)-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(400mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.14(m，3H)，1.15-1.29(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)，2.00(m，4H)，2.21-2.30(m，1H)，2.81和2.90(s，每个，总共3H)，3.17(m，1H)，3.36-3.49(m，2H)，3.59-3.89(m系列，8H，包括s，3H，在δ：3.85)，4.12和4.80(m，每个，总共1H)，7.31-7.41(m，4H)，7.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝6.1，3.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.49(d，J＝12.9Hz，1H).
MS(ESI)m/z 572(M++1).
(步骤6)反式-4-((2S)-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸的合成
Figure A0182148405351
将反式-4-((2S)-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(400mg，0.699mmol)溶解在THF(10ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(5.6ml，1.40mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(50ml)，随后用氯仿(2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中。将己烷分批加入所得溶液造成结晶。将如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集然后干燥，得到标题化合物(260mg，67％)作为无色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01-1.34(m系列，7H)，1.89(m，4H)，2.15(m，1H)，2.70和2.90(s，每个，总共3H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，3.21-3.92(m系列，8H)，4.18和4.61(m，每个，1H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，7.20-7.69(m系列，5H)，8.16(m，1H)，8.31(s，1H)，9.30(s，1H)，12.04(s，1H).
MS(FAB)m/z 558(M++1)；
分析计算C29H33ClFN3O5：C，62.42；H，5.96；N，7.53.
结果：C，62.09；H，6.09；N，7.26.
实施例145
反式-4-((2S)-((7-氟-2-((5-氟-2-甲基苯基)氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-((2S)-((7-氟-2-((5-氟-2-甲基苯基)氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中，将三乙胺(523μl，3.76mmol)，EDC·HCl(217mg，1.13mmol)和HOBt(153mg，1.13mmol)加入反式-4-((2S)-N-甲基氨基-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(200mg，0.753mmol)和7-氟-2-((5-氟-2-甲基苯基)氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(239mg，0.753mmol)中并将所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)以分层。将如此得到的乙酸乙酯层用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1)洗脱物级分得到作为黄色粘稠油的反式-4-((2S)-((7-氟-2-((5-氟-2-甲基苯基)氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(399mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.48(m，7H)，1.99(m，4H)，2.28(m，4H)，2.77-3.94(m系列，11H)，4.19和4.83(m，每个，总共1H)，6.73(m，1H)，7.03-7.21(m，3H)，7.44(m，1H)，8.00-8.04(m 1H).MS(ESI)m/z 572(M++1).
(步骤2)反式-4-((2S)-((7-氟-2-((5-氟-2-甲基苯基)氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸的合成
将反式-4-((2S)-(7-氟-2-((5-氟-2-甲基苯基)氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)-1-丙氧基)-1-环己烷羧酸甲酯(399mg，0.753mmol)溶解在THF(10ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(6ml，1.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(50ml)，随后用氯仿(2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中。加入己烷直至出现固体沉淀。如此得到的沉淀物通过在减压下过滤而收集并干燥，得到标题化合物(210mg，54％)作为无色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.40(m系列，7H)，1.89(m，4H)，2.15(m，1H)，2.30(s，3H)，2.69和2.90(s，每个，总共3H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，3.19(m，1H)，3.33-3.47(m，4H)，3.73-3.84(m，2H)，4.19和4.63(m，每个，总共1H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，6.89(dt，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.03和7.07(t，J＝7.8Hz，总共1H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，10.04(br s，1H)，12.06(br s，1H).
MS(FAB)m/z 516(M++1)；
分析计算C27H31F2N3O5：C，62.90；H，6.06；N，8.15.
结果：C，62.92；H，6.25；N，7.86.
实施例146
4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯的合成
在甲醇(50ml)中，将异硫氰酸5-氟-2-甲基苯基酯(2.00g，12.0mmol)加入4-氨基-3-羟基苯基乙酸甲酯(2.17g，12.0mmol)并将所得混合物在室温下搅拌27小时。将氧化汞(黄色)(3.12g，14.4mmol)加入反应混合物，随后在70℃下搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite过滤，随后用甲醇洗涤。滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(10/1)洗脱物级分得到作为棕色油的(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.73g，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(s，3H)，3.705(s，2H)，3.711(s，3H)，6.74(dt，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.81(br，1H)，7.15(dd，J＝8.1，1.7Hz，2H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H).
MS(ESI)m/z 315(M++1).
(步骤2)(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸的合成
Figure A0182148405381
将(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸甲酯(1.73g，5.50mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，30ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(20ml)并将混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(1.60g，97％)作为无色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.49(s，3H)，3.64(d，J＝1.7Hz，2H)，6.87(dt，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.95和7.98(每个s，总共1H，酰胺异构体)，9.80(br，1H).
MS(ESI)m/z 301(M++1).
(步骤3)4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405391
在DMF(5ml)中，将(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(300mg，1.0mmol)、4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(253mg，1.0mmol)、EDC·HCl(288mg，1.5mmol)、HOBt(203mg，1.5mmol)和三乙胺(0.70ml，5.0mmol)在室温下搅拌17小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1/4)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(630mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05-2.62(m，5H)，3.73(d，J＝3.9Hz，2H)，3.80(m，1H)，3.86(s，3H)，3.90-4.10(m，2H)，4.46-4.68(m，2H)，5.23-5.38(m，1H)，6.73(dt，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.86和6.98(每个d，每个J＝8.8Hz，总共2H，酰胺异构体)，7.12(m，3H)，7.26(s，1H)，7.29(t，J＝9.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.95和7.99(每个d，每个J＝8.8Hz，总共2H，酰胺异构体)，8.05和8.08(每个s，总共1H，酰胺异构体).
MS(ESI)m/z 536(M++1).
(步骤4)4-(l-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
将4-(l-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(630mg，1.0mmol)溶解在THF/甲醇(20/10ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(20ml)。所得混合物在室温下搅拌23小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(501mg，96％)作为浅粉红色固体。
IR(ATR)ν2983，1684，1639，1604，1576，1541，1508，1423cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.24(m，2H)，2.30(s，3H)，3.67-4.10(m，5H)，4.21-4.71(m，2H)，5.38和5.45(每个d，J＝54.6和53.1Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，6.87(dt，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.03-7.13(m，3H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36和7.39(每个s，总共2H，酰胺异构体)，7.87(dd，J＝9.0，2.2Hz，2H)，7.95(d，J＝11.0Hz，1H)，9.80(br，1H).
MS(ESI)m/z 522(M++1)；
分析计算C28H25FN3O5·0.7H2O·0.4HCl：C，61.29；H，4.92；N，7.66；Cl，2.58；F，6.92.
结果：C，61.13；H，4.74；N，7.38；Cl，2.57；F，6.87.
实施例147
4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
在DMF(20ml)中，将EDC·HCl(1.44g，7.49mmol)加入l-甲基-3-吲哚基羧酸(1.01g，5.71mmol)、4-氨基-3-氯苯基乙酸乙酯(1.22g，5.71mmol)、HOBt(0.86g，6.34mmol)和DMAP(0.14g，1.15mmol)中并将所得混合物在70℃下搅拌18小时。在冷却至室温之后，反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(639mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.58(s，2H)，3.89(s，3H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.32-7.43(m，4H)，7.81(s，1H)，8.16(m，1H)，8.28(宽s，1H)，8.59(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(ESI)m/z 371(M++1).
(步骤2)(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸的合成
Figure A0182148405421
将(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(639mg，1.72mmol)溶解在THF(17.5ml)中。向所得溶液中加入0.25NNaOH(10.3ml，2.58mmol)，随后在室温下搅拌4小时。反应混合物倒入1N HCl(15ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(549mg，93％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.61(s，2H)，3.89(s，3H)，7.17-7.28(m，3H)，7.43(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.26(s，1H).
(步骤3)4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405422
在DMF(5.0ml)中，将EDC·HCl(161mg，0.84mmol)加入(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(240mg，0.70mmol)、4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(177mg，0.70mmol)、HOBt(114mg，0.84mmol)和DMAP(17.0mg，0.14mmol)中并将所得混合物在室温下搅拌24小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(176mg，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03-2.69(m，2H)，3.59(d，J＝15.2Hz，1H)，3.64(d，J＝15.2Hz，1H)，3.68-4.19(m，9H，包括单峰，，3H，在δ：3.86，和单峰，，3H，在δ：3.87)，4.47-4.63(m，2H)，5.36(m，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32-7.42(m，4H)，7.80(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13(m，1H)，8.27(宽s，1H)，8.56(m，1H).
MS(ESI)m/z 578(M++1).
(步骤4)4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
将4-(1-((3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(176mg，0.30mmol)溶解在THF(3.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(1.83ml，0.45mmol)。所得混合物在室温下搅拌19小时并在60℃下搅拌5小时。反应混合物倒入1NHCl(5.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(120mg，71％)作为无色固体。
IR(ATR)ν1708，1650，1604，1579，1511，1469cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.26-2.33(m，2H)，3.69(d，J＝15.9Hz，1H)，3.75(d，J＝15.9Hz，1H)，3.80-3.97(m，7H，包括单峰，3H，在δ：3.89)，4.40-4.44(m，2H)，5.46(m，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18-7.28(m，2H)，7.39和7.42(每个宽峰，s，总共1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.26(s，1H)，12.60(宽s，1H).
MS(ESI)m/z 564(M++1)；
分析计算C30H27ClFN3O5：C，63.89；H，4.83；N，7.45.
结果：C，63.50；H，5.01；N，7.13.
实施例148
3-氨基-4-((4S)-氟-1-((2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸
(步骤1)4-((4S)-氟-1-((2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405441
在DMF(10ml)中溶解((2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(391mg，1.38mmol)和4-(-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(412mg，1.38mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(405mg，2.11mmol)，HOBt(2.5mg，0.02mmol)，和DMAP(2.5mg，0.02mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色固体的4-((4S)-氟-1-((2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(460mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(m，2H)，2.34(s，3H)，2.67(d，J＝17.2Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.82(m，1H)，3.92(s，3H)，4.03(m，1H)，4.11(m，1H)，4.58(br，1H)，4.72(br，1H)，5.31(d，J＝58.1Hz，1H)，6.73(m，1H)，6.94(m，1H)，7.09(m，2H)，7.25(m，2H)，7.32(m，3H)，8.08(m，1H)，8.16(m，1H).
(步骤2)3-氨基-4-((4S)-氟-1-((2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405451
在乙醇(5ml)和THF(2ml)中，将4-((4S)-氟-1-((2-甲基苯基氨基-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(460mg，0.82mmol)和5％钯-碳(500mg)在常压下进行催化氢化60小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲基酯(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色固体的3-氨基-4-((4S)-氟-1-((2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(192mg，44％)。
IR(KBr)ν1708，1639，1573cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(m，2H)，2.36(s，3H)，2.47(dd，J＝16.0，21.5Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.84(s，3H)，4.11(br，1H)，4.16(m，1H)，4.40(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，4.49(br，1H)，4.73(br，1H)，5.33(dt系列，J＝4.4，52.8Hz，总共1H)，6.90(m，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.2，12.8Hz，1H)，7.43(m，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H).
MS(ESI)m/z 533(M++H)；
分析计算C29H29FN4O5 2.5H2O：C，60.30；H，5.93；N，9.70.
结果：C，60.48；11.2，H，5.13；N，9.26.
(步骤3)3-氨基-4-((4S)-氟-1-((2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
Figure A0182148405461
将3-氨基-4-((4S)-氟-1-((2-甲基苯基氨基-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(191mg，0.36mmol)溶解在THF(3ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(3ml)，并将所得混合物加热回流5小时。在冷却之后，将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂并将残余物用氯仿-甲醇混合物(5∶1，v/v)稀释。该溶液用1N HCl洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色固体的标题化合物(76mg，41％)。
IR(ATR)ν1639，1573cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，2.49(s，1H)，3.7-4.1(m系列，总共4H)，4.24(m，2H)，4.46(m，2H)，5.42(d系列，J＝53.2Hz，总共1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(t，J＝14.4Hz，2H)，7.05(s，1H)，7.14(m，1H)，7.22(m，总共3H)，7.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，9.67(br，1H).
MS(ESI)519(M++1).
实施例149
4-(1-(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸：
(步骤1)4-(1-(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯的合成
Figure A0182148405471
在DMF(14ml)中，将EDC·HCl(173.2mg，0.904mmol)加入4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(179.1mg，0.602mmol)，3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酸(206.4mg，0.602mmol)和HOBt(32.6mg，0.241mmol)中并将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物相继用1N HCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(25∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无定形物质的4-(1-(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.6Hz，OCH2Me)，1.72-2.70(总共2H，m系列)，3.52-4.18(总共11H，m系列，包括3H，s，在δ：3.34和3H，s在δ：3.92)，4.30(2H，q，J＝7.6Hz，OCH2Me)，4.50-4.66(2H，m)，5.31(1H，d，J＝52.4Hz)，6.40-6.64(总共2H，m)，7.20(1H，m)，7.29-7.45(4H，m)，7.75-7.88(2H，m)，8.14(1H，m)，8.25(1H，m)，8.57(1H，m).
(步骤2)4-(1-(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸的合成
将4-(1-(3-氯-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(374.6mg，0.602mmol)溶解在THF(8.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(8.0ml)，随后在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩。浓缩物随后用1N HCl(2.5ml)中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在50℃下减压下干燥，得到标题化合物(345.8mg，97％)作为无定形物质。
IR(ATR)ν1608，1511cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.40(2H，m)，3.40-4.78(总共13H，m，包括3H，s在δ：3.84和3H，s在δ：3.91)，5.42，5.49(总共1H，br d，J＝52.0Hz)，6.50-6.80(2H，m)，7.23(3H，m)，7.44(1H，d，J＝10.0Hz)，7.57(1H，d，J＝10.0Hz)，7.70(2H，m)，8.16(1H，m)，8.29(1H，s)，9.32(1H，m)，12.15(1H，br s，CO2H).
MS(ESI)m/z 594(M++1)；
分析计算C31H29ClFN3O6 H2O：C，60.83；H，5.11；N，6.87；Cl，5.79；F，3.10.
结果：C，60.53；H，5.01；N，6.71；Cl，5.69；F，3.09.
实施例150
6-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸：
(步骤1)6-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸甲酯的合成
Figure A0182148405491
将6-(1-叔丁氧基羰基-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸甲酯(197mg，0.50mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在0℃搅拌下，加入三氟乙酸(10ml)并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。溶剂在减压下由反应混合物馏出。向残余物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。该残余物用于随后的反应而无需进一步纯化。在THF(5.0ml)和乙腈(5.0ml)中，在0℃下将EDC·HCl(144mg，0.75mmol)加入所得化合物，(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基)乙酸(171mg，0.5mmol)，HOBt(70mg，0.5mmol)，和三乙胺(208μl，1.5mmol)中。所得混合物在室温下搅拌16小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液和柠檬酸的2M水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)纯化，这样由氯仿-甲醇(95∶5，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的6-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸甲酯(330mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.55(m，2H)，3.55-4.05(m，10H)，4.25-4.85(m，3H)，5.24-5.37(m，1H)，6.78(t，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H)，7.80(d，J＝4.6Hz，1H)，8.13-8.25(m，3H)，8.54-8.59(m，1H)，8.80-8.86(m，1H).
(步骤2)6-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸的合成
将6-(1-(3-氯-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)烟酸甲酯(330mg，0.5mmol)溶解在THF(10ml)和甲醇(15ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(1.0ml，1.0mmol)。所得混合物在70℃下搅拌18小时。在冷却之后，将反应混合物用水和1NHCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(270mg，96％)作为白色固体。
IR(ATR)ν2983，1600，1511，1222cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20-2.40(m，2H)，3.50-4.00(m，7H)，4.10-4.80(m，3H)，5.38-5.52(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.41(s，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65-7.68(m，1H)，8.14-8.20(m，2H)，8.26(s，1H)，8.68-8.73(m，1H)，9.29(s，1H).
MS(FAB)m/z 565(M+H)+；
分析计算C29H26ClFN4O5 0.5H2O：C，60.68；H，4.74；N，9.76.结果：C，60.49；H，4.72；N，9.56.
实施例151
4-(3，4-脱氢-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-(3，4-脱氢-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405511
在DMF(7.5ml)中溶解(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(223mg，0.79mmol)，4-(3，4-脱氢-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(184mg，0.79mmol)，HOBt(21.0mg，0.16mmol)，和三乙胺(0.16ml，1.15mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(227mg，1.15mmol)并将所得混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色固体的4-(3，4-脱氢-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(331mg，84％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(s，3H)，3.71(s，2H)，3.84(s，3H)，4.20(m，1H)，4.31-4.35(m，2H)，4.42(dd，J＝9.5，5.4Hz，1H)，5.10(m，1H)，5.87-5.95(m，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ESI)498(M++1).
(步骤2)4-(3，4-脱氢-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
将4-(3，4-脱氢-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(331mg，0.67mmol)溶解在THF(7.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(4.00ml，1.00mmol)，随后在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(241mg，75％)作为浅黄色固体。
IR(ATR)ν3060，2921，1681，1639，1604，1573，1509，1423cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.29(s，3H)，3.71(s，2H)，4.23-4.25(m，2H)，4.33(m，1H)，4.22(m，1H)，5.18(宽s，1H)，5.96-6.02(m，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.21-7.23(m，3H)，7.30(宽s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，9.63(宽s，1H).
MS(FAB)484(M++1)；
分析计算C28H25N3O5 0.5H2O：C，68.28；H，5.32；N，8.53.
结果：C，68.03；H，5.35；N，8.42.
实施例152
4-((3S)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸
(步骤1)4-(1-(叔丁氧基羰基)-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((3S)-羟基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(501mg，1.43mmol)溶解在DMF(7.5ml)中。在0℃搅拌下分批向所得溶液中加入氢化钠(60％，在油中，68mg，1.71mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，加入甲基碘(0.27ml，4.28mmol)。所得混合物在相同的温度下搅拌1小时。加入氯化铵的饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的4-(1-(叔丁氧基羰基)-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(569mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(宽s，9H)，1.95-2.19(m，2H)，3.34(s.3H)，3.38-3.54(m，2H)，3.89(s，3H)，3.93-4.30(m，4H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.98(d，J＝8.6Hz，2H).
(步骤2)4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405532
将4-(1-(叔丁氧基羰基)-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(569mg，1.56mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入三氟乙酸(5.0ml)。所得混合物在室温下搅拌3小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(356mg，86％)作为黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86-2.01(m，3H)，3.02-3.15(m，2H)，3.35(s.3H)，3.45(m，1H)，3.81(m，1H)，3.88(s，3H)，3.95-4.02(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H).
(步骤3)4-((3S)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405541
在DMF(7.0ml)中，将EDC·HCl(193mg，1.01mmol)加入(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(189mg，0.67mmol)，4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(178mg，0.67mmol)，HOBt(18.0mg，0.13mmol)，和三乙胺(0.14ml，1.01mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。稀释的混合物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的4-((3S)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(384mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(m，1H)，2.23(m，1H)，2.36(s，3H)，3.30(s，3H)，3.56-3.68(m，2H)，3.71(s，2H)，3.85(s，3H)，3.98(m，1H)，4.10(dd，J＝10.0，6.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，4.44(m，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.29(m，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(宽s，1H).
MS(ESI)m/z 530(M++1).
(步骤4)4-((3S)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸的合成
Figure A0182148405551
将4-((3S)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(384mg，0.73mmol)溶解在THF(7.5ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(4.40ml，1.09mmol)，随后在室温下搅拌5小时。反应混合物倒入1N HCl(10ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(300mg，80％)作为棕色固体。
IR(ATR)ν2927，1681，1639，1604，1575，1486，1438cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.08(m，1H)，2.22(m，1H)，2.30(s，3H)，3.22(s，3H)，3.60(m，1H)，3.67(m，1H)，3.73(s，2H)，3.91(m，1H)，3.97(m，1H)，4,21-4.23(m，2H)，7.00-7.08(m，4H)，7.22-7.25(m，3H)，7.31(宽s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，9.59(宽s，1H).
MS(FAB)m/z 516(M++1)；
分析计算C29H29N3O6 H2O：C，65.28；H，5.86；N，7.88.
结果：C，65.57；H，5.95；N，7.87.
实施例153
4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4R)-噻唑烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4R)-噻唑烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405561
将4-((4R)-噻唑烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(354mg，1.4mmol)，(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(395mg，1.4mmol)，HOBt(189mg，1.4mmol)，和三乙胺(583μl，4.2mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。在0℃搅拌下，加入EDC·HCl(403mg，2.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将水加入残余物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用碳酸氢钠的饱和水溶液，2M柠檬酸水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4R)-噻唑烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(600mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34和2.36(总共3H，每个s)，3.05-3.18(m，2H)，3.80-4.94(m，10H)，6.81-7.41(m，9H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H).
(步骤2)4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4R)-噻唑烷基甲氧基)苯甲酸的合成
将4-(1-(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酰基)-(4R)-噻唑烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(600mg，1.16mmol)溶解在THF(5.0ml)和乙醇(3.0ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(1.5ml，1.5mmol)。所得混合物在70℃下搅拌18小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(560mg，96％)作为白色结晶粉末。
IR(KBr)ν2987，2900，1639，1575，1241，754cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，3.05-3.30(m，3H)，3.70-4.30(m，3H)，4.56-5.00(m，3H)，7.06-7.33(m，9H)，7.80-7.88(m，3H).
MS(FAB)m/z 504(M++1)；
分析计算C27H25N3O5S：C，64.40；H，5.00；N，8.34；S，6.37.
结果：C，63.76；H，4.98；N，8.18；S，6.17.
实施例154
4-(2-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)乙氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
在THF(100ml)中溶解N-(叔丁氧基羰基)-2-(甲基氨基)乙醇(3.03g，17.3mmol)。向所得溶液中加入4-羟基苯甲酸甲酯(2.77g，18.2mmol)并在0℃搅拌下在氮气流中加入三苯基膦(6.35g，24.2mmol)和DIAD(3.5ml，24.5mmol)。所得混合物进一步在室温下搅拌18小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将水加入残余物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的4-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(4.09g，76％)。将所得化合物(933mg，3.01mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入三氟乙酸(1ml)。反应混合物进一步在室温下搅拌2小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇混合物(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样4-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(618mg，98％)作为黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(s，3H)，3.02(dd，J＝5.0Hz，2H)，3.88(d，J＝6.0Hz，3H)，4.14(dd，J＝5.0Hz，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H).
(步骤2)4-(2-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)N-甲基乙酰氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
在DMF(6ml)中溶解2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基乙酸(154mg，0.55mmol)和4-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(117mg，0.55mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(157mg，0.81mmol)，HOBt(5mg，0.04mmol)，和DMAP(5mg，0.04mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的4-(2-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(207mg，80％)。
IR(ATR)ν1710，1631，1573cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：2.36(s，3H)，3.16(d系列，J＝2.4Hz，总共2H)，3.79(m，3H)，3.87(d，J＝2.4Hz，2H)，3.87(d，J＝2.4Hz，2H)，3.92(m，1H)，4.23(t系列，J＝4.8Hz，总共1H)，6.87(m，2H)，7.07(t，J＝6.4Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.30(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(m，2H)，8.04(br，2H)，8.07(d，J＝7.2Hz，1H).
MS(ESI)m/z 474(M+H)+；
分析计算C27H27FN3O5 H2O：C，65.98；H，5.95；N，8.55.
结果：C，65.98；H，5.73； N，7.68.
(步骤3)4-(2-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)乙氧基)苯甲酸的合成
Figure A0182148405591
将4-(2-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)-N-甲基乙酰氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(206.9mg，0.44mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(5ml)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入NaOH(500mg)，随后加热回流3小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)稀释。该溶液用1N HCl洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅红色固体的标题化合物(101mg，51％)。IR(ATR)ν1683，1637，1604，1573cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(s，3H)，3.47(s，2H)，3.71(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.91(m，1H)，4.20(m，3H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.22(m，2H)，7.32(m，1H)，7.62(m，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(t，J＝9.2Hz，2H).
MS(ESI)m/z 460(M+H)+；
分析计算C26H25FN3O5 H2O：C，65.45；H，5.70；N，8.80.
结果：C，65.35；H，5.72；N，8.25.
实施例155
4-((4R)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸：
(步骤1)1-苄基-(3S，4S)-二羟基-2，5-二氧代吡咯烷的合成
Figure A0182148405601
在二甲苯(500ml)中，通过使用Dean-Stark水分离器将D-酒石酸(25.0g，0.17mol)和苄基胺(19.6g，0.18mmol)加热回流18小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。这样1-苄基-(3S，4S)-二羟基-2，5-二氧代吡咯烷(33.7g，90％)作为棕色固体而得到。
IR(KBr)ν3291，1710，1434cm-1；
1H-NMR(CD3OD)δ：4.40(s，2H)，4.64(s，2H)，7.25-7.33(m，5H).
MS(FAB)m/z 222(M++1).
(步骤2)1-苄基-(3R，4R)-二羟基吡咯烷的合成
在0℃搅拌下，将1-苄基-(3S，4S)-二羟基-2，5-二氧代吡咯烷(17.3g，78.3mmol)加入氢化锂铝(8.91g，235mmol)在THF(500ml)中的悬浮液中。反应混合物加热回流18小时。在反应混合物冷却至0℃之后，向其中加入乙酸乙酯(50ml)。所得混合物搅拌30分钟并随后加入冰水。反应混合物滤过Celite。滤液在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到1-苄基-(3R，4R)-二羟基吡咯烷(9.60g，63％)作为红色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.45-2.47(m，2H)，2.94-2.98(m，2H)，3.63(s，2H)，4.08(s，2H)，7.24-7.33(m，5H).
MS(ESI)m/z 194(M++1).
(步骤3)1-(叔丁氧基羰基)-(3R，4R)-二羟基吡咯烷的合成
在乙酸乙酯(400ml)中，将5％钯/碳(53.1％湿，4.20g)加入1-苄基-(3R，4R)-二羟基吡咯烷(9.60g，49.7mmol)和二碳酸二叔丁基酯(10.8g，49.7mmol)并将所得混合物在室温下在常压下进行催化氢化14小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样1-(叔丁氧基羰基)-(3R，4R)-二羟基吡咯烷(5.64g，35％)作为无色固体而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(s，9H)，3.11(dd，J＝11.3，3.4Hz，2H)，3.34-3.38(m，2H)，3.86-3.87(m，2H)，5.03-5.04(m，2H).
MS(ESI)m/z 189(M++1-CH3).
(步骤4)1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-(3R)-羟基吡咯烷的合成
在0℃搅拌下分批向1-(叔丁氧基羰基)-(3R，4R)-二羟基吡咯烷(5.64g，27.8mmol)在THF(50ml)中的溶液加入氢化钠(60％，在油中，1.10g，27.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(4.15g，27.5mmol)，随后搅拌3小时。将反应混合物加入氯化铵的饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-(3R)-羟基吡咯烷(5.27g，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.87(s，9H)，1.46(s，9H)，3.20-3.36(m，2H)，3.52-3.65(m，2H)，4.06-4.12(m，2H).
MS(ESI)m/z 318(M++1).
(步骤5)4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405621
在THF(15ml)中，将DIAD(3.60ml，18.3mmol)加入1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-(3R)-羟基吡咯烷(5.27g，16.6mmol)，4-羟基苯甲酸甲酯(2.53g，16.6mmol)，和三苯基膦(4.79g，18.3mmol)并将所得混合物加热回流6小时。反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为黄色油的4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯和少量的4-羟基苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s，3H)，0.03(s，3H)，0.81(s，9H)，1.47(s，9H)，3.38(m，1H)，3.48-3.64(m，2H)，3.72(m，1H)，3.89(s，3H)，4.43(m，1H)，4.72(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H).
MS(ESI)m/z 437(M++1-CH3).
(步骤6)4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-羟基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯的合成
向上述4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯和少量的4-羟基苯甲酸甲酯(总4.75g)中加入乙酸-水-THF(3∶1∶1，v/v，50ml)。所得混合物在室温下搅拌23小时。反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-羟基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(3.86g，71％，对于2个步骤)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(宽s，9H)，2.45(m，1H)，3.39-3.58(m，2H)，3.68-3.82(m，2H)，3.90(s，3H)，4.49(m，1H)，4.80(m，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，2H)，8.00-8.03(m，2H).
MS(ESI)m/z 323(M++1-CH3).
(步骤7)4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲氧基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405641
在THF(10ml)中，在0℃搅拌下将氢化钠(60％，在油中，72.0mg，1.79mmol)分批加入4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-羟基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(505mg，1.50mmol)和甲基碘(0.30ml，1.79mmol)。所得混合物进一步在相同的温度下搅拌2小时。将反应混合物加入氯化铵的饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲氧基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(657mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(宽s，9H)，3.41(s，3H)，3.44-3.72(m，4H)，3.89(s，3H)，4.04(m，1H)，4.87(m，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98-8.00(m，2H).
(步骤8)4-((4R)-甲氧基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(1-(叔丁氧基羰基)-(4R)-甲氧基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(601mg，1.71mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入三氟乙酸(5ml)。反应混合物在室温进一步搅拌2.5小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-((4R)-甲氧基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(339mg，79％)作为黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.11-3.20(m，3H)，3.28(dd，J＝12.5，5.6Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.89(s，3H)，3.99(m，1H)，4.79(m，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H).
(步骤9)4-((4R)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯的合成
在DMF(5.0ml)中，将EDC·HCl(192mg，1.00mmol)加入(2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酸(189mg，0.67mmol)，4-((4R)-甲氧基-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(168mg，0.67mmol)，HOBt(18.0mg，0.13mmol)，和三乙胺(0.14ml，1.00mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由乙酸乙酯洗脱物级分得到作为黄色油的4-((4R)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(345mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(s，3H)，3.36(s，3H)，3.54-3.81(m，6H)，3.84和3.87(每个s，总共3H)，4.05(m，1H)，4.88(m，1H)，6.88-6.93(m，2H)，7.02-7.08(m，4H)，7.20-7.37(m，4H)，7.90-7.99(m，4H).
MS(ESI)m/z 516(M++1).
(步骤10)4-((4R)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸的合成
Figure A0182148405661
将4-((4R)-甲氧基-1-((2-(2-甲基苯基氨基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(3S)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(345mg，0.67mmol)溶解在THF(7.0ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(4.01ml，1.00mmol)。所得混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物倒入1N HCl(3.0ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(218mg，65％)作为无色固体。
IR(ATR)ν2935，1683，1639，1602，1575，1508，1440cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，3.52和3.28(每个s，总共3H)，3.41-3.65(m，2H)，3.68和3.71(每个s，总共2H)，3.79-3.99(m，2H)，4.12和4.19(每个m，总共1H)，5.11和5.17(每个m，总共1H)，7.03-7.11(m，4H)，7.22-7.28(m，3H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，9.85(宽s，1H).
MS(FAB)m/z 502(M++1)；
 分析计算C28H27N3O6 1.5H2O：C，63.63；H，5.72；N，7.95.
结果：C，63.69；H，5.55；N，8.01.
实施例156
反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)1-叔丁氧基羰基-(2S)-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-(4S)-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷的合成
在THF(300ml)中，将DIAD(4.53ml，23.0mmol)加入1-叔丁氧基羰基-(2S)-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-(4R)-羟基吡咯烷(10.51g，23.0mmol)，4-硝基苯甲酸(3.85g，23.0mmol)和三苯基膦(6.03g，23.0mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的1-叔丁氧基羰基-(2S)-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-(4S)-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷(15.39g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(s，9H)，1.36和1.45(每个s，总共9H，酰胺异构体)，2.39-2.64(m，2H)，3.44-3.78(m，2H)，3.87(dd，J＝13.0，5.4Hz，1H)，3.98-4.24(m，2H)，5.56(br，1H)，7.26(m，2H)，7.28-7.41(m，4H)，7.51-7.65(m，4H)，8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，8.16(d，J＝7.8Hz，2H).
MS(ESI)m/z 606(M++1).
(步骤2)1-叔丁氧基羰基-(4S)-羟基-(2S)-(4-硝基苯甲酰基氧基甲基)吡咯烷的合成
在THF(500ml)中溶解1-叔丁氧基羰基-(2S)-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基-(4S)-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷(15.4g，24.5mmol)。在0℃搅拌下向所得溶液中加入1.0M氟化四丁基铵-THF溶液(25.4ml，25.4mmol)。将反应混合物的温度逐渐回升至室温，此时进行搅拌14小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(2/1)和氯仿/丙酮洗脱物级分得到作为无色油的1-叔丁氧基羰基-(4S)-羟基-(2S)-(4-硝基苯甲酰基氧基甲基)吡咯烷(2.53g，27.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.90-2.16(m，2H)，2.24(m，1H)，3.42(d，J＝12.2Hz，1H)，3.68-3.80(m，1H)，4.22和4.36(每个br，总共1H，酰胺异构体)，4.51-4.72(m，3H)，8.23-8.29(m，4H).
MS(ESI)m/z 367(M++1).
(步骤3)4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-(4-硝基苯甲酰基氧基甲基)-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A0182148405681
在THF(100ml)中，将DIAD(1.36ml，6.91mmol)加入1-叔丁氧基羰基-(4S)-羟基-(2S)-(4-硝基苯甲酰基氧基甲基)吡咯烷(2.53g，6.91mmol)，4-羟基苯甲酸乙酯(1.15g，6.91mmol)和三苯基膦(1.81g，6.91mmol)并将所得混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，并收集氯仿/乙酸乙酯(5/1)洗脱物级分，随后在硅胶柱上进行快速色谱处理(Φ4×40cm，氯仿/乙酸乙酯(5/1))，得到4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-(4-硝基苯甲酰基氧基甲基)-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯(2.55g，72％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(dt，J＝7.1，2.0Hz，3H)，1.56(s，9H)，2.12-2.32(m，2H)，2.44(m，1H)，3.60(dd，J＝12.2，4.4Hz，1H)，3.83和3.99(每个br，总共1H，酰胺异构体)，4.35(dq，J＝7.1，2.0Hz，2H)，4.41-4.62(m，2H)，4.96(s，1H)，6.86(d，J＝6.8Hz，2H)，7.99(d，J＝7.3Hz，2H)，8.19(d，J＝7.3Hz，2H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.28(d，J＝7.3Hz，1H).MS(ESI)m/z 515(M++1).
(步骤4)4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯的合成
在乙醇(100ml)中，将碳酸钾(685mg，96mmol)加入4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-(4-硝基苯甲酰基氧基甲基)-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯(2.55g，4.96mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/乙酸乙酯(5/1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯(1.36g，75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.89(br，1H)，2.34(m，1H)，3.58-3.97(m，4H)，4.05-4.26(m，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.69和4.88(每个br，总共1H，酰胺异构体)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H).
MS(ESI)m/z 366(M++1).
(步骤5)4-((2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐的合成
将4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯(1.36g，3.72mmol)溶解在二噁烷(50ml)中。向所得溶液中加入4NHCl/二噁烷溶液(30ml)并将混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-((2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(1.21g，100％)作为棕色油而得到。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
(步骤6)4-((2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯盐酸盐的合成
在乙醇(30ml)中，将4-((2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(1.21g，3.72mmol)和铑/矾土(1.2g)在室温下在4kg/cm2氢气下进行催化氢化3天。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-((2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯盐酸盐作为棕色油而得到。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
(步骤7)4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
在二噁烷(30ml)中，将二碳酸二叔丁基酯(812mg，3.72mmol)加入4-((2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯盐酸盐(3.72mmol)和碳酸氢钠的饱和水溶液(10ml)中并将所得混合物在室温下搅拌2天。将乙酸乙酯加入反应混合物。所得混合物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(1.28g，93％(3个步骤))作为棕色油。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
(步骤8)反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-苄基氧基甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(1.28g，3.45mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。向所得溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.20ml，6.90mmol)和苄基氧基羰基氯(BOMCl)(0.72ml，5.18mmol)。所得混合物在氮气流中在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用1NHCl和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-苄基氧基甲基氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(1.02g，60％)。所得化合物在随后的步骤中异构化。
在乙醇中，将乙醇钠(1.41g，20.7mmol)加入4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-苄基氧基甲基氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(1.02g，2.07mmol)中。所得混合物加热回流13小时。在反应混合物冷却至室温之后，溶剂在减压下馏出。残余物用在HCl酸化，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在甲醇/甲苯(1∶10，22ml)中。向所得溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2.0M己烷溶液(1.04ml，2.07mmol)。所得混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过快速色谱在硅胶柱(Φ3×30cm，洗脱于：n-己烷/乙酸乙酯(10/1))并通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)(在n-己烷/乙酸乙酯(10/1)中展开)纯化，得到反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-苄基氧基甲基氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(326mg，33％(2个步骤))作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.30(m，3H)，1.39-1.51(m，11H)，1.92-2.22(m，6H)，2.25(tt，J＝11.8，2.9Hz，1H)，3.24(tt，J＝10.3，3.7Hz，1H)，3.30-3.64(m，2H)，3.66(s，3H)，3.75(br，1H)，4.02和4.09(每个br，总共1H，酰胺异构体)，4.21(br，1H)，4.58(s，2H)，4.73(d，J＝4.6Hz，2H)，7.29(m，1H)，7.33(s，2H)，7.34(s，2H).
MS(ESI)m/z 478(M++1).
(步骤9)反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405721
在甲醇(10ml)中，将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-苄基氧基甲基氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(326mg，0.683mmol)和5％钯/碳((湿))(326mg)在室温下进行催化氢化14小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(247mg，100％)作为无色油。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.33(m，3H)，1.39(m，1H)，1.47(s，9H)，1.61-1.71(m，1H)，1.95-2.10(m，5H)，2.26(m，1H)，3.24(m，1H)，3.33-3.51(m，2H)，3.53和3.56(每个d，J＝6.8和7.1Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，3.66(s，3H)，3.68(m，1H)，4.09(br，2H).
MS(ESI)m/z 358(M++1).
(步骤10)反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405731
将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-羟基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(247mg，0.683mmol)溶解在DMF(5ml)中。在0℃搅拌下在氮气流中分批向所得溶液中加入氢化钠(60％，在油中，55mg，1.37mmol)。在反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟之后，加入甲基碘(85μl，1.37mmol)。搅拌进一步在相同的温度下进行4小时。加入氢化钠(60％，在油中，55mg，1.37mmol)和甲基碘(85μl，1.37mmol)并将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，随后用氯仿萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(260mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.32(m，3H)，1.39-1.52(m，10H)，1.91-2.13(m，6H)，2.21-2.29(m，1H)，3.25(m，1H)，3.34(s，3H)，3.37-3.53(m，4H)，3.66(s，3H)，3.79 and 4.05(每个br，总共1H，酰胺异构体)，4.14和4.21(每个br，总共1H，酰胺异构体).
MS(ESI)m/z 372(M++1).
(步骤11)反式-4-((2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405741
将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(260mg，0.70mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(2ml)并将混合物在室温下搅拌14小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用1N NaOH碱化，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(150mg，81％)作为黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-2.39(m，11H)，2.87(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，3.05(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，3.20-3.34(m，2H)，3.35(s，3H)，3.48(m，2H)，3.66(s，3H)，4.07和4.14(每个br，总共1H，酰胺异构体).
MS(ESI)m/z 272(M++1).
(步骤12)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405742
在DMF(2ml)中，将(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(59mg，0.184mmol)，反式-4-((2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(50mg，0.184mmol)，EDC·HCl(53mg，276mmol)，HOBt(37mg，0.276mmol)和三乙胺(128μl，0.920mmol)在室温下搅拌3天。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸钠上加热回流。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过柱色谱使用硅胶薄层板(氯仿/丙酮(7/1)洗脱剂)纯化，得到反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(99mg，94％)作为黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.58(m，4H)，1.91-2.29(m，6H)，2.30(s，3H)，3.24(m，1H)，3.31和3.36(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.38-3.53(m，3H)，3.65和3.66(s，3H)，3.67-3.70(m，1H)，3.72(s，2H)，3.81-3.92(m，1H)，4.35-4.39(m，2H)，6.74(dt，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H).
MS(ESI)m/z 572(M++1).
(步骤13)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148405751
将反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(99mg，0.173mmol)溶解在THF/甲醇(4/2ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(2ml)。在室温搅拌13小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物加入1N HCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥。粗晶体通过柱色谱使用硅胶薄层板(TLC)(氯仿/甲醇(20/1)展开溶液)纯化，得到标题化合物(61mg，63％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.41(m，5H)，1.86-2.20(m，6H)，2.30(s，3H)，3.23(s，3H)，3.38-3.98(m，7H)，4.09和4.31(每个m，总共2H，酰胺异构体)，6.89(dt，J＝8.3，2.9Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19和7.20(每个d，每个J＝8.1Hz，总共1H，酰胺异构体)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89-7.93(m，1H)，10.05(br，1H)，12.06(br，1H).
MS(ESI)m/z 558(M++1).
实施例157
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(2ml)中，(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酸(66mg，0.184mmol)，反式-4-((2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(50mg，0.184mmol)，EDC·HCl(53mg，0.276mmol)，HOBt(37mg，0.276mmol)和三乙胺(128μl，0.920mmol)在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入冰水中，随后萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)(用氯仿/丙酮(7/1)展层)纯化，得到反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(99mg，88％)作为黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.56(m，4H)，1.92-2.38(m，6H)，3.21-3.32(m，1H)，3.33和3.35(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.37-3.49(m，2H)，3.61(d，J＝5.4Hz，1H)，3.64和3.66(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.67-3.72(m，2H)，3.84(m，1H)，3.88(s，3H)，4.23-4.39(m，2H)，7.33-7.45(m，4H)，7.81(s，1H)，8.14(m，1H)，8.29(s，1H)，8.49和8.50(每个d，每个J＝12.0Hz，总共1H，酰胺异构体).
MS(ESI)m/z 614(M++1)，616(M++3).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(99mg，0.161mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，6ml)中。向所得溶液中加入1NNaOH(2ml)。在室温搅拌13小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥。粗晶体通过柱色谱使用硅胶薄层板(TLC)(在氯仿/甲醇(20/1)中展层)纯化，得到标题化合物(35mg，36％)作为无色固体。
IR(ATR)ν3417，2935，1724，1641，1620，1518，1404cm-1；
1H-NMR(DMSO)δ：1.11-1.41(m，4H)，1.87-2.19(m，7H)，3.24(s，3H)，3.31(s，1H)，3.35-3.56(m，3H)，3.67(s，2H)，3.68-3.86(m，1H)，3.89(s，3H)，4.09和4.33(每个m，总共2H，酰胺异构体)，7.21(t，J＝6.9Hz，1H)，7.27(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69和7.70(每个d，J＝11.0和11.3Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.31(s，1H)，12.05(br，1H).
MS(ESI)m/z 600(M++1)，602(M++3)；
分析计算C31H35ClFN3O6 0.6H2O：C，60.95；H，5.97；Cl，5.80；F，3.11；N，6.88.
结果：C，60.79；H，5.99；Cl，5.83；F，3.02；N，6.83.
实施例158
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405781
在DMF(2ml)中，将(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸(137mg，0.380mmol)，反式-4-((2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(103mg，0.380mmol)，EDC·HCl(109mg，0.570mmol)，HOBt(77mg，0.570mmol)和三乙胺(0.26ml，1.9mmol)在室温下搅拌21小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)(氯仿/丙酮(7/1)展层溶液)纯化，得到反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(198mg，85％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.51(m，4H)，1.78和1.80(每个s，总共2H，酰胺异构体)，1.91-2.29(m，6H)，3.25(m，1H)，3.32和3.36(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.38-3.50(m，2H)，3.62和3.66(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.69(m，1H)，3.87(s，1H)，3.90(s，3H)，4.25-4.39(m，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35-7.46(m，4H)，8.01(s，1H)，8.43和8.44(每个d，每个J＝3.2Hz，总共1H，酰胺异构体).
MS(ESI)m/z 615(M++1)，617(M++3).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(198mg，0.322mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，12ml)中。向所得溶液中加入1NNaOH(4ml)。在室温搅拌13小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(145mg，75％)作为无色无定形物质。
IR(ATR)ν3361，2939，2864，1724，1685，1620，1529，1408cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.43(m，4H)，1.84-2.21(m，7H)，3.25(s，3H)，3.34-3.57(m，4H)，3.68(d，J＝4.4Hz，2H)，3.74(q，J＝18.6Hz，1H)，4.09和4.35(每个m，总共2H，酰胺异构体)，4.22(s，3H)，7.38(t，J＝6.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，9.72(s，1H)，12.07(br，1H).
MS(ESI)m/z 601(M++1)，603(M++3)；
分析计算C30H34ClFN4O6 0.5H2O 0.1HCl：C，58.71；H，5.76；Cl，6.35；F，3.10；N，9.13.
结果：C，58.83；H，5.66；Cl，6.60；F，3.06；N，9.14.
实施例159
4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸：
(步骤1)4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148405801
在DMF(2ml)中，将(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(127mg，0.400mmol)，4-((2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(106mg，0.400mmol)，EDC·HCl(115mg，0.600mmol)，HOBt(81mg，0.600mmol)和三乙胺(0.28ml，2.00mmol)在室温下搅拌21小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)(氯仿/丙酮(7/1)展层溶液)纯化，得到4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(118mg，52％)作为无色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23-2.43(m，5H；包括2.32ppm.，s，3H)，3.35和3.39(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.46-3.92(m，8H；包括3.79ppm.，s，3H)，4.40和4.47(每个m，总共1H，酰胺异构体)，5.02(m，1H)，6.72-6.85(m，3H)，7.05(br，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，2H)，8.12(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H).
MS(ESI)m/z 566(M++1).
(步骤2)4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸的合成
将4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸甲酯(118mg，0.209mmol)溶解在THF/甲醇(2∶1，12ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(4ml)。在室温搅拌18小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(92mg，80％)作为无色固体。
IR(ATR)ν2939，1684，1639，1604，1577，1506，1452，1244cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17(m，1H)，2.30(s，3H)，2.32(m，1H)，3.32和3.35(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.48(m，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.73(d，J＝7.6Hz，1H)，3.79(d，J＝10.2Hz，1H)，3.82-4.00(m，2H)，4.22和4.50(每个m，总共1H，酰胺异构体)，5.13和5.18(每个m，总共1H，酰胺异构体)，6.89(dt，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.00和7.01(每个d，每个J＝7.6Hz，总共2H，酰胺异构体)，7.06和7.09(每个d，J＝7.1和4.4Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(d，J＝11.0Hz，1H)，10.03(br，1H)，12.63(br，1H).
MS(ESI)m/z 552(M++1)；
分析计算C29H27FN3O6 0.5H2O：C，62.14；H，5.03；F，6.78；N，7.50.
结果：C，62.33；H，5.01；F，6.70；N，7.40.
实施例160
4-(1-(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4-(1-苄基-(3R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A0182148405821
在THF(30ml)中，在0℃搅拌下将DIAD(5.2ml，36.7mmol)加入1-苄基-(2S)-羟基吡咯烷(5.0g，28.2mmol)，4-羟基苯甲酸乙酯(4.6g，28mmol)，和三苯基膦(9.6g，36.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(4∶1-1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无定形物质的4-(1-苄基-(3R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯(5.8g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67(br s，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.30-2.33(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.73-2.78(m，2H)，2.96-3.00(m，1H)，3.67(AB q，J＝7.0Hz，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.86-4.89(m，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.32(m，5H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H).
(步骤2)4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
Figure A0182148405831
在乙醇(10ml)和乙酸(1.0ml)中，将4-(1-苄基-(3R)-吡咯烷基氧基)苯甲酸乙酯(3.8g，11.7mmol)和5％铑/矾土(1.9g)在5atm的氢气下进行催化氢化24小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(5∶1-4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(1.9g，47％)。
(步骤3)反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
将4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(1.7g，4.98mmol)和甲醇钠(20％乙醇溶液)(3.5ml)在乙醇(15ml)中加热回流3小时。在冷却之后，反应混合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(280mg，16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.35(m，5H)，1.40-1.50(m，11H)，1.80-2.05(m，6H)，2.20-2.30(m，1H)，3.20-3.50(m，5H)，4.10-4.20(m，3H).
(步骤4)4-(1-(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(280mg，0.82mmol)中溶解在二氯甲烷(5.0ml)中。在0℃搅拌下，将三氟乙酸(5.0ml)加入所得溶液。反应混合物在室温下搅拌0.5小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂(所得产物用于随后的反应而无需进一步纯化)。在THF(5.0ml)和乙腈(5.0ml)中，在0℃冰冷却下将EDC·HCl(119mg，0.62mmol)加入残余物(0.41mmol)，(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(130mg，0.41mmol)，HOBt(84mg，0.41mmol)，和三乙胺(170μl，1.23mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时和在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用碳酸氢钠的饱和水溶液，2M柠檬酸水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过柱色谱使用硅胶薄层板(TLC)(n-己烷-乙酸乙酯(1∶3，v/v)展层溶液)纯化，得到4-(1-(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(170mg，77％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.38(m，5H)，1.39-1.55(m，2H)，1.85-2.10(m，6H)，2.19-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)，3.20-3.32(m，1H)，3.50-3.80(m，6H)，4.07-4.14(m，2H)，4.20-4.27(m，1H)，6.73-6.77(m，1H)，7.02(br s，1H)，7.12-7.26(m，4H)，8.08-8.11(m，1H).
(步骤5)4-(1-(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸的合成
将4-(1-(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(170mg，0.31mmol)溶解在THF(5.0ml)和甲醇(3.0ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(1.0ml，1.0mmol)。所得混合物在70℃下搅拌18小时。反应混合物冷却并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(140mg，87％)作为白色固体。
IR(KBr)ν2940，1639，1610，1577，1454，1070cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.25(m，2H)，1.30-1.45(m，2H)，1.80-2.00(m，6H)，2.10-2.20(m，1H)，2.29(s，3H)，3.30-3.80(m，7H)，4.20-4.29(m，1H)，6.86-6.91(m，1H)，7.09(t，J＝6.8Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.92(d，J＝11.4Hz，1H).
MS(FAB)m/z 514(M+H)+；
分析计算C27H29F2N3O5 0.8H2O：C，61.43；H，5.84；N，7.96.
结果：C，61.64；H，5.79；N，7.77.
实施例161
反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(2ml)中，将(7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酸(122mg，0.376mmol)，反式-4-((2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基氧基)环己烷羧酸甲酯(102mg，0.376mmol)，EDC·HCl(108mg，0.564mmol)，HOBt(76mg，0.564mmol)和三乙胺(0.26ml，1.88mmol)在室温下搅拌21小时。将反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用冰水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)(氯仿/丙酮(10/1)展层溶液)纯化，得到反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(175mg，84％)作为棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.53(m，4H)，1.82(s，1H)，1.93-2.31(m，7H)，3.25(m，1H)，3.33和3.34(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.42(d，J＝9.8Hz，2H)，3.61和3.63(每个s，总共3H，酰胺异构体)，3.65(s，1H)，3.66-3.88(m，2H)，4.15(s，3H)，4.23-4.34(m，2H)，7.33(t，J＝6.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45(m，2H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，8.49和8.51(每个d，每个J＝11.7Hz，总共1H，酰胺异构体)，9.48(s，1H).
MS(ESI)m/z 578(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148405871
将反式-4-(1-((7-氟-2-(1-甲基-3-吲哚基)-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(2S)-甲氧基甲基-(4R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(175mg，0.324mmol)溶解在THF/甲醇(8/4ml)中。向所得溶液中加入1NNaOH(4ml)。在室温搅拌15小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(129mg，73％)作为无色固体。
IR(ATR)ν2937，2864，1724，1626，1583，1502，1442，1369cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.41(m，4H)，1.83-2.19(m，7H)，3.24(s，3H)，3.7-3.38(m，1H)，3.42(d，J＝4.7Hz，2H)，3.51和3.55(每个dd，J＝10.7，4.2和10.7，2.9Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，3.70(dd，J＝10.5，5.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.91(s，3H)，4.10和4.34(每个m，总共2H，酰胺异构体)，7.22(t，J＝6.6Hz，1H)，7.33(dq，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.35(dq，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.47和7.48(每个d，J＝8.1和8.3Hz(各自地)，总共1H，酰胺异构体)，7.63(dd，J＝6.8，1.5Hz，1H)，8.29(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，12.05(s，1H).
MS(ESI)m/z 564(M++1)；
分析计算C31H34FN3O6 0.5H2O：C，65.02；H，6.16；F，3.32；N，7.34.
结果：C，64.72；H，6.15；F，3.21；N，7.28.
实施例162
4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸：
(步骤1)1-苄基-(3R)-氰基吡咯烷的合成
在二氯甲烷(25ml)中溶解1-苄基-(3S)-羟基吡咯烷(4.0g，22.6mmol)和三乙胺(9.1ml，66mmol)。在0℃搅拌下滴加甲烷磺酰氯(3.76g，33mmol)。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(1∶4，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的所得产物。将该油溶解在DMSO(25ml)中，并向所得溶液中加入氰化钠(6.0g，113mmol)。所得混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(3∶1-1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的1-苄基-(3R)-氰基吡咯烷(3.2g，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05-2.30(m，2H)，2.58-2.70(m，3H)，2.80-3.05(m，2H)，3.64(AB q，J＝12.9Hz，2H)，7.25-7.34(m，5H).
(步骤2)1-苄基-(3R)-吡咯烷基羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405882
在浓HCl(15ml)中，将1-苄基-(3R)-氰基吡咯烷(2.0g，10.75mmol)加热回流0.5小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在甲醇(10ml)中。在-50℃搅拌下，加入亚硫酰氯(2.6ml)。混合物在室温下进一步搅拌18小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶2，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的1-苄基-(3R)-吡咯烷基羧酸甲酯(1.6g，70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08-2.12(m，2H)，2.50-2.69(m，3H)，2.88-3.03(m，2H)，3.62(s，3H)，3.67(s，3H)，7.25-7.32(m，5H).
(步骤3)1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基羧酸甲酯的合成
将1-苄基-(3R)-吡咯烷基羧酸甲酯(1.6g，7.3mmol)和氢氧化钯-碳(300mg)在甲醇(15ml)中在常压下进行催化氢化18小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到无色油。将油溶解在二氯甲烷(20ml)中。向所得溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.0g，9.5mmol)和三乙胺(2.0ml)。所得混合物在室温下搅拌6小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(5∶1-1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基羧酸甲酯(1.2g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，2.12(br s，2H)，3.04-3.06(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，3.48-3.70(m，3H)，3.71(s，3H).
(步骤4)1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基羧酸的合成
将1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基羧酸甲酯(1.6g，6.98mmol)溶解在THF(15ml)和甲醇(7ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(10ml，10mmol)。该混合物在70℃下搅拌18小时。反应混合物冷却并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基羧酸(1.5g，80％)作为白色结晶固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，2.10-2.20(m，2H)，3.08-3.11(m，1H)，3.36-3.62(m，4H).
(步骤5)1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷甲醇的合成
在THF(15ml)中，将硼烷-二甲基硫(1.0M THF溶液)(8.0ml，8.0mmol)在0℃搅拌下加入1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基羧酸(1.1g，5.11mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时并随后加热回流3小时。在冷却之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将水加入残余物，随后用乙酸乙酯萃取。残余物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷甲醇(1.2g，100％)作为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.80-2.00(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.20-3.70(m，6H).
(步骤6)4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A0182148405911
在THF(15ml)中，在0℃搅拌下将DIAD(1.34g，6.64mmol)加入1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷甲醇(1.1g，5.11mmol)，4-羟基苯甲酸乙酯(848mg，5.11mmol)，和三苯基膦(1.74g，6.64mmol)。反应混合物进一步在室温下搅拌18小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸乙酯(800mg，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.75-1.85(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，3.15-3.65(m，4H)，3.85-4.05(m，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H).
(步骤7)4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基)乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A0182148405912
将4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸乙酯(150mg，0.42mmol)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入三氟乙酸(5.0ml)。反应混合物在室温下进一步搅拌0.5小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。所得残余物用于随后的反应而无需进一步纯化。在THF(5.0ml)和乙腈(5.0ml)中，在0℃搅拌下将EDC·HCl(144mg，0.75mmol)加入所得油，(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基)乙酸(180mg，0.5mmol)，HOBt(70mg，0.5mmol)，和三乙胺(208μl，5mmol)中。所得混合物搅拌16小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将水加入残余物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用碳酸氢钠的饱和水溶液，2M柠檬酸水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(1∶4，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(140mg，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.39(m，3H)，1.80-2.30(m，2H)，2.62-2.88(m，1H)，3.35-4.10(m，8H)，4.20-4.40(m，2H)，6.88(d，J＝7.1Hz，2H)，7.34-7.45(m，4H)，7.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.99(d，J＝7.1Hz，2H)，8.12-8.14(m，1H)，8.25-8.30(m，1H)，8.48-8.53(m，1H).
(步骤8)4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲基氧基)苯甲酸的合成
将4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲基氧基)苯甲酸乙酯(140mg，0.24mmol)溶解在THF(10ml)和甲醇(5.0ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(1.0ml，1.0mmol)。所得混合物在70℃下搅拌18小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用水稀释，并随后用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(160mg，100％)作为白色结晶固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-2.20(m，2H)，2.60-2.80(m，1H)，3.20-3.90(m，9H)，4.02-4.18(m，2H)，7.03-7.06(m，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.47(dd，J＝2.7，7.5，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.9，11.2Hz，1H)，7.88-7.91(m，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.31(d，J＝2.9Hz，1H).
MS(ESI)m/z 564(M+H)+.
实施例163
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲基氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
Figure A0182148405931
将4-(1-叔丁氧基羰基(3R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸乙酯(650mg，1.86mmol)和5％铑-矾土(300mg)在乙醇(10ml)和乙酸(1.0ml)中在5atm的氢气下进行催化氢化24小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样4-(1-叔丁氧基羰基-3R-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(660mg，100％)作为无色油而得到。所得化合物用于随后的反应而无需进一步纯化。
(步骤2)顺式-和反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148405932
将4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸乙酯(640mg，1.91mmol)和乙醇钠乙醇溶液(4.0mmol)在乙醇(20ml)中加热回流3小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到4-(1-叔丁氧基羰基-3R-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸。将所得产物溶解在甲苯(16ml)和甲醇(4.0ml)中。将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0己烷溶液)(1.4ml)滴加至所得溶液。在室温搅拌1小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过快速柱色谱法使用硅胶纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(270mg，41％，对于顺式异构体，120mg，18％，对于反式异构体)。
顺式异构体；1H-NMR(CDCl3)δ：1.39-2.00(m，19H)，2.30-2.50(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.22-3.55(m，6H)，3.66(s，3H).
反式异构体；1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.28(m，2H)，1.40-1.55(m，11H)，1.90-2.10(m，6H)，2.20-2.50(m，2H)，3.00-3.55(m，7H)，3.66(s，3H).
(步骤3)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基)乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲基氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(1-叔丁氧基羰基-(3R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(120mg，0.35mmol)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中。在0℃搅拌下向所得溶液中加入三氟乙酸(5.0ml)。反应混合物在室温下进一步搅拌0.5小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将碳酸氢钠的饱和水溶液加入残余物，随后用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。如此得到的粗品用于随后的反应而无需进一步纯化。在THF(5.0ml)和乙腈(5.0ml)中，在0℃搅拌下将EDC·HCl(100mg，0.52mmol)加入该粗品，(5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基)乙酸(126mg，0.35mmol)，HOBt(48mg，0.35mmol)，和三乙胺(139μl，1.0mmol)。反应混合物在室温下进一步搅拌16小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物相继用碳酸氢钠的饱和水溶液，2M柠檬酸水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)纯化，这样由n-己烷∶乙酸乙酯(1∶7，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基)乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲基氧基)环己烷羧酸甲酯(110mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.31(m，2H)，1.35-1.50(m，2H)，1.52-1.85(m，2H)，1.90-2.10(m，6H)，2.15-2.30(m，1H)，2.40-2.60(m，1H)，3.20-3.80(m，10H)，3.89(s，3H)，7.33-7.44(s，4H)，7.80(s，1H)，8.12-8.14(m，1H)，8.29(s，1H)，8.48-8.52(m，1H).
(步骤4)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基)乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148405961
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(1-甲基-3-吲哚基)羰基氨基苯基乙酰基)-(3R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(110mg，0.2mmol)溶解在THF(10ml)和甲醇(5.0ml)中。向所得溶液中加入1N NaOH(1.0ml，1.0mmol)。所得混合物在70℃下搅拌18小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物用1N HCl中和。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(100mg，100％)作为白色结晶固体。
IR(ATR)ν1614，1517，1403，1099cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.21(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，1.50-1.75(m，1H)，1.80-2.05(m，5H)，2.10-2.40(m，2H)，3.05-3.80(m，9H)，3.89(s，3H)，7.19-7.29(m，2H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(d，J＝11.0Hz，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.31(s，1H).
MS(FAB)m/z 570(M+H)+；
 分析计算C30H33ClFN3O5：C，63.21；H，5.83；N，7.37；Cl，6.22；F，3.33.
 结果：C，62.86；H，5.71；N，7.15；Cl，5.99；F，3.19.
实施例164
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(5S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(2S)-吡咯烷甲醛的合成
在-78℃搅拌下向草酰氯(1.58ml，18.1mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加DMSO(1.93ml，27.2mmol)。在相同的温度下向反应混合物中加入(5S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(2S)-吡咯烷甲醇(2.91g，9.05mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。在由-78℃升至-40℃的反应温度下，搅拌进行3小时。将三乙胺(6.31ml，45.3mmol)加入反应混合物，并将混合物在40℃下搅拌2小时。反应混合物用氯化铵的饱和水溶液稀释，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的(5S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(2S)-吡咯烷甲醛(2.90g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42和1.43(每个s，总共9H)，1.85-2.04(m，3H)，2.16-2.35(m，1H)，3.41-3.45和3.55-3.59(每个m，总共1H)，3.61-3.63(m，1H)，4.07-4.30(m，2H)，4.48-4.57(m，2H)，7.27-7.35(m，5H)，9.52和9.58(每个s，总共1H).
(步骤2)-(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5R)-羟基甲基吡咯烷和(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5S)-羟基甲基吡咯烷的合成
Figure A0182148405972
在甲醇(30ml)中溶解(5S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(2S)-吡咯烷甲醛(2.90g，9.08mmol)。向所得溶液中加入碳酸钾(1.50g，10.9mmol)并将混合物加热回流10小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将水加入残余物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样得到(5S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基吡咯烷甲醛(2.52g)。在甲醇(20ml)中，将硼氢化钠(0.60g，15.9mmol)加入(5S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基吡咯烷甲醛(2.52g，7.89mmol)，在加入其中的同时在0℃下搅拌。反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将水加入残余物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5R)-羟基甲基吡咯烷(1.42g，56％)。
1H-NMR(CDCl3)(2S，5R)δ：1.43(s，9H)，1.87-2.01(m，4H)，3.44-3.52(m，2H)，3.74-3.78(m，1H)，3.92-4.01(m，2H)，4.50-4.57(m，1H)，4.70(m，1H)，7.27-7.37(m，5H).
另外，(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5S)-羟基甲基吡咯烷(0.65g，26％)作为浅黄色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)(2S，5S)δ：1.41(s，9H)，1.93-2.16(m，4H)，3.33-3.38(m，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.66-3.72(m，1H)，3.95-4.02(m，2H)，4.29(m，1H)，4.48-4.54(m，2H)，7.28-7.36(m，5H).
(步骤3)(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基吡咯烷的合成
在DMF(5ml)中悬浮(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5R)-羟基甲基吡咯烷(190mg，0.59mmol)和氢化钠(28mg，1.17mmol)。在0℃搅拌下向所得悬浮液中加入甲基碘(44μl，0.71mmol)。反应混合物进一步在室温下搅拌2天。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基吡咯烷(183mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.87-1.99(m，4H)，3.28-3.34(m，总共5H，包括s，3H，在δ：3.31)，3.49(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.96(m，2H)，4.52(s，2H)，7.25-7.33(m，5H).
(步骤4)N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷甲醇的合成
在甲醇(10ml)中溶解(2S)-苄基氧基甲基-N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基吡咯烷(183mg，0.55mmol)。在10％钯-碳(40mg，约20wt％)的存在下，将所得溶液进行催化氢化15小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷甲醇(116mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s，9H)，1.87-2.01(m，4H)，3.36(s，3H)，3.38-3.39(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.78-3.99(m，3H)，4.66-4.69(m，1H).
(步骤5)4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A0182148406001
在THF(20ml)中，将DIAD(1.14ml，5.79mmol)加入N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷甲醇(950mg，3.87mmol)，4-羟基苯甲酸甲酯(648mg，4.26mmol)和三苯基膦(1.22g，4.65mmol)并将所得混合物加热回流10小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.62g)。
将所得产物(1.62g)溶解在二氯甲烷(15ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(15ml)。反应混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液制成碱性，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.03g，95％，对于2个步骤)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-2.01(m，5H)，3.27-3.33(m，1H)，3.37-3.44(m，总共5H，包括s，3H，在δ：3.37)，3.53-3.59(m，1H)，3.87-4.00(m，总共5H，包括s，3H，在δ：3.88)，6.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H).
(步骤6)4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.03g，3.69mmol)溶解在甲醇/三氟乙酸(21ml，20∶1，v/v)中。向所得溶液中加入铑-矾土(0.50g)并将所得混合物在10atm的氢气下进行催化氢化1天。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯三氟乙酸盐(1.15g)。
向所得产物(1.15g)加入二噁烷/碳酸氢钠的饱和水溶液(30ml，1∶1，v/v)和二碳酸二叔丁基酯(0.81g，3.71mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用1N HCl酸化，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(5∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(1.32g，93％，对于2个步骤)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，1.64-1.67(m，2H)，1.80-1.98(m，6H)，2.10-2.34(m，5H)，3.32-3.39(m，总共5H，包括s，3H，在δ：3.35)，3.46-3.63(m，3H)，3.67(s，3H)，3.91(m，2H).
(步骤7)反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯和顺式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406012
将4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(1.32g，3.42mmol)溶解在甲醇(10ml)中。向所得溶液中加入甲醇钠(0.55g，10.2mmol)并将混合物加热回流20小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。向残余物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样得到粗品。将粗品溶解在甲醇/苯(10ml，1∶4，v/v)中。向所得溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，680μl，1.36mmol)并将混合物在室温下进一步搅拌3小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过快速柱色谱使用硅胶纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(7∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(321mg，24％)。
1H-NMR(CDCl3)(1，4-反式)：δ：1.22-1.33(m，2H)，1.41-1.51(m，总共11H，包括s，9H，在δ：1.46)，1.87-2.07(m，8H)，2.24-2.29(m，1H)，3.17-3.63(m，总共8H，包括s，3H，在δ：3.35)，3.66(s，3H)，3.87-3.97(m，2H).
另外，顺式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(349mg，26％)作为无色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)：(1，4-cis)：δ：1.43-1.52(m，总共11H，包括s，9H，在δ：1.46)，1.64-1.67(m，2H)，1.79-1.97(m，8H)，2.32-2.36(m，1H)，3.29-3.52(m，总共8H，总共s，3H，在δ：3.35)，3.66(s，3H)，3.88-3.94(m，2H).
(步骤8)反式-4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(321mg，0.83mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(3ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液制成碱性，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，得到反式-4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(240mg，100％)作为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.33(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，1.80-1.86(m，3H)，1.99-2.09(m，5H)，2.23-2.30(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.29-3.44(m，总共8H，包括s，3H，在δ：3.36)，3.49-3.52(m，1H)，3.66(s，3H).
(步骤9)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(5ml)中，将(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(168mg，0.47mmol)，反式-4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(133mg，0.47mmol)，EDC·HCl(134mg，0.70mmol)，HOBt(94mg，0.70mmol)，和三乙胺(100μl，0.71mmol)在室温下搅拌20小时。反应混合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1-4∶5，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(251mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.32(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.85-2.10(m，8H)，2.23-2.32(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.39-3.84(m，12H)，3.87(s，3H)，4.11-4.24(m，2H)，7.30-7.42(m，4H)，7.79(s，1H)，8.11-8.15(m，1H)，8.28(s，1H)，8.49(dd，J＝1.5，12.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z 628.5(M++1).
(步骤10)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148406041
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(251mg，40mmol)溶解在THF(3ml)中。向所得溶液中加入0.5N NaOH(3.0ml，1.50mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入冰-1N HCl。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。粗晶体通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(50∶1-20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色固体的标题化合物(160mg，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.40(m，4H)，1.74-1.90(m，8H)，2.06-2.17(m，1H)，3.16-3.55(m，8H)，3.79-3.84(m，2H)，3.88(s，3H)，3.99-4.06(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，7.18-7.28(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.69(m，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.30(s，1H)，12.02(宽s，1H).
MS(ESI)m/z 614(M++1).
分析计算C32H37ClFN3O6：C，62.59；H，6.07；N，6.84；F，3.09；Cl，5.77.
结果：C，62.43；H，6.20；N，6.59；F，2.93；Cl，5.47.
实施例165
反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406051
在DMF(5ml)中，将(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(123mg，0.39mmol)，反式-4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(110mg，0.39mmol)，EDC·HCl(110mg，0.57mmol)，HOBt(78mg，0.58mmol)，和三乙胺(80μl，0.57mmol)在室温下搅拌20小时。反应混合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(223mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.33(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.86-2.11(m，8H)，2.23-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，3.19-3.28(m，1H)，3.34-3.71(m，总共10H)，3.83-3.97(m，2H)，4.19-4.25(m，2H)，6.72-6.76(m，1H)，7.05-7.35(m，4H)，8.04-8.07(dd，J＝2.4，10.7Hz，1H).
MS(ESI)m/z 586.4(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148406061
将反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(223mg，0.38mmol)溶解在THF(3ml)中。向所得溶液中加入0.5NNaOH(3.0ml，1.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰-1N HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，粗晶体从n-己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(169mg，78％)作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.36(m，4H)，1.75-1.94(m，8H)，2.14(m，1H)，2.28(s，3H)，3.15-3.53(m，8H)，3.86-3.88(m，2H)，3.90-4.02(m，1H)，4.21-4.23(m，1H)，6.86-6.89(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.90-7.93(m，1H).
MS(ESI)m/z 572(M++1).
分析计算C30H35F2N3O6：C，63.04；H，6.17，N，7.35；F，6.65.
结果：C，63.01；H，6.35；N，6.96；F，6.28.
实施例166
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(3ml)中，将(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酸(56mg，0.15mmol)，反式-4-((5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(60mg，0.15mmol)，EDC·HCl(45mg，0.23mmol)，HOBt(32mg，0.24mmol)，和三乙胺(33μl，0.24mmol)在室温下搅拌2天。反应混合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(40∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(101mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.32(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)，1.85-2.05(m，8H)，2.23-2.32(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.35-3.84(m，12H)，4.13-4.26(m，总共5H，包括s，3H在δ：4.16)，7.31-7.39(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，8.39(d，J＝8.3Hz，1H)，8.51(d，J＝11.7Hz，1H)，9.49(s，1H).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148406072
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(101mg，0.16mmol)溶解在THF(2ml)中。向所得溶液中加入0.5N NaOH(1.0ml，0.50mmol)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰-1N HCl中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(40∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色固体的标题化合物(78mg，79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.48(m，4H)，1.74-2.01(m，8H)，2.14-2.17(m，1H)，3.16-3.55(m，8H)，3.80-3.89(m，2H)，3.97-4.07(m，1H)，4.17-4.26(m，总共4H，包括s，3H在δ：4.21)，7.34-7.38(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03-8.07(m，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，9.71(s，1H)，12.06(宽s，1H).
MS(LC)m/z 614.8(M++1)，613.6(M+-1).
分析计算C31H36ClFN4O6：C，60.53；H，5.90；N，9.11；F，3.09；Cl，5.76.
结果：C，60.56；H，5.97；N，8.71；F，3.07；Cl，5.70.
实施例167
反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406081
在DMF(10ml)中溶解(2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酸(228mg，0.71mmol)，反式-4-((5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(186mg，0.65mmol)和EDC·HCl(163mg，0.85mmol)。向所得溶液中加入HOBt(26.0mg，0.20mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤(3次)，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过柱色谱使用硅胶薄层板(TLC)纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(1/3)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(331mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.12-2.32(m系列，12H)，2.31和2.32(s，总共3H)，3.11-4.25(m系列，10H)，3.30，3.31和3.39(s，总共3H)，3.63和3.67(s，总共3H)，6.73-6.78(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)，8.07-8.12(m，1H).
MS(ESI)m/z 586(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148406091
将反式-4-(1-((2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-7-氟-6-苯并噁唑基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(313mg，0.53mmol)溶解在THF/甲醇(1/1，20ml)中。向所得溶液中加入含水0.25N NaOH(12.8ml，3.20mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl，随后用氯仿/甲醇混合物(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(15/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(288mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.10-2.26(m系列，12H)，2.29和2.31(s，总共3H)，3.07-4.28(m系列，11H)，2.29和3.31(s，总共3H)，7.30-7.35(m，2H)，6.76(dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.11-7.21(m系列，3H)，7.11-7.21(m系列，3H)，7.82和7.90(d，J＝6.4Hz，总共1H).
MS(ESI)m/z 571(M++1)；
分析计算C30H35F2N3O6：C，63.04；H，6.17；N，7.35.
结果：C，63.29；H，6.32；N，7.35.
实施例168
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基)羰基)氨基苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基)羰基)氨基苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406101
在DMF(10ml)中，将HOBt(29.0mg，0.21mmol)加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基)羰基)氨基苯基)乙酸(280mg，0.78mmol)，反式-4-((5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(201mg，0.70mmol)和EDC·HCl(175mg，0.92mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤(3次)，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱使用硅胶薄层板(TLC)纯化，这样由己烷/乙酸乙酯(1/5)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基)羰基)氨基苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(322mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物s，δ：1.10-2.30(m系列，12H)，3.13-4.25(m系列，10H)，3.33和3.37(s，总共3H)，3.61和3.67(s，总共3H)，4.18(s，3H)，7.33-7.37(m，1H)，7.43-7.51(m，3H)，8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50和8.53(d，J＝12.0Hz，总共1H)，9.50(s，1H).
MS(ESI)m/z 629(M++1).
(步骤2)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基)羰基)氨基苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基)羰基)氨基苯基)乙酰基)-(5S)-甲氧基甲基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(305mg，0.49mmol)溶解在THF/甲醇(1/1，20ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(11.6ml，2.91mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物倒入1N HCl，随后用氯仿/甲醇混合物(10/1)萃取。萃取物在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(15/1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(311mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)，旋转异构体的混合物，δ：1.10-2.35(m系列，12H)，3.14-4.26(m系列，12H)，3.32和3.37(s，总共：3H)，8.37-8.40(m，1H)，8.49和18.52(s，总共1H)，9.50(s，1H).
MS(ESI)m/z 615(M++1)；
分析计算C31H36ClFN4O6：C，60.53；H，5.90；N，9.11.
结果C，60.67；H，6.07；N，8.80.
实施例169
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲唑基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)N-苄基氧基羰基-(2R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-(3S)-甲氧基吡咯烷的合成
在DMF(10ml)中，在0℃搅拌下将甲基碘(0.53ml，8.51mmol)加入N-苄基氧基羰基-(2R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-(3S)-羟基吡咯烷(2.60g，7.11mmol)和氢化钠(0.34g，14.2mmol)中。反应混合物进一步在相同的温度下搅拌13小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的N-苄基氧基羰基-(2R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-(3S)-甲氧基吡咯烷(2.73g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(s，6H)，0.90和0.93(每个s，总共9H)，2.02-2.08(m，2H)，3.35-3.37(每个s，总共3H)，3.41-3.64(m，3H)，3.75-3.98(m，3H)，5.08-5.27(m，2H)，7.32-7.40(m，5H).
(步骤2)N-苄基氧基羰基-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷甲醇的合成
Figure A0182148406131
在THF(15ml)中溶解N-苄基氧基羰基-(2R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基(3S)-甲氧基吡咯烷(2.73g，7.19mmol)。在0℃搅拌下向所得溶液中加入氟化四丁基铵(TBAF)(1M THF溶液，14.4ml，14.4mmol)。反应混合物在室温下进一步搅拌18小时。反应混合物在减压下浓缩。向残余物加入1N HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(20∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的N-苄基氧基羰基-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷甲醇(2.01g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(m，2H)，3.34(s，3H)，3.41-3.74(m，5H)，3.88和4.01(每个m，总共1H)，5.14(s，2H)，7.30-7.36(m，5H).
MS(ESI)m/z 265.9(M++1).
(步骤3)4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在THF(20ml)中，将DIAD(1.69ml，8.58mmol)加入N-苄基氧基羰基-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷甲醇(1.90g，7.16mmol)，4-羟基苯甲酸甲酯(1.20g，7.89mmol)和三苯基膦(2.25g，8.58mmol)并将所得混合物加热回流12小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到4-(N-苄基氧基羰基-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯。将所得化合物溶解在甲醇(50ml)中，随后加入10％钯-碳(1.50g)。该混合物在常压下进行催化氢化20小时。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(30∶1，v/v)洗脱物级分得到作为棕色油的4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.39g，73％，对于2个步骤)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87-2.01(m，2H)，3.03-3.18(m，2H)，3.35(s，3H)，3.43-3.47(m，1H)，3.79-3.82(m，1H)，3.89(s，3H)，3.95-4.02(m，2H)，6.91-6.93(m，2H)，7.97-8.00(m，2H).
(步骤4)4-(N-叔丁氧基羰基-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406141
将4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.39g，5.24mmol)溶解在甲醇/乙酸(22ml，10∶1，v/v)中。向所得溶液中加入铑/矾土(0.55g)并将混合物在10atm的氢气下进行催化氢化2天。由反应混合物滤出催化剂并将滤液在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中。所得溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸馏以去除溶剂，得到4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(1.42g)。在乙腈(20ml)中将所得产物(1.42g)，二碳酸二叔丁基酯(1.26g，5.77mmol)，和DMAP(0.06g，0.49mmol)在室温下搅拌20小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(4∶1-3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的4-(N-叔丁氧基羰基-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(1.67g，86％，对于2个步骤)。
MS(ESI)m/z 372(M++1).
(步骤5)反式-4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将4-(N-叔丁氧基羰基-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(1.67g，4.50mmol)溶解在甲醇(15ml)中。向所得溶液中加入甲醇钠(0.73g，13.5mmol)。所得混合物加热回流24小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩。残余物用在HCl酸化，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在甲醇/苯(20ml，1∶4，v/v)中，随后加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，1.10ml，1.10mmol)。所得混合物在室温下进一步搅拌2小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯。将所得化合物(60g)溶解在二氯甲烷(3ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(3ml)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液制成碱性，随后用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(40mg，3％，对于3个步骤)作为棕色油而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.29(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.72-2.08(m，6H)，2.23-2.31(m，1H)，2.99-3.02(m，2H)，3.15-3.51(m，总共8H，包括s，3H，在δ：3.31)，3.64-3.66(m，总共4H，包括s，3H，在δ：3.66).
(步骤6)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(3ml)中，将(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(53mg，0.15mmol)，反式-4-((3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(40mg，0.15mmol)，EDC·HCl(42mg，0.22mmol)，HOBt(30mg，0.22mmol)，和三乙胺(31μl，0.22mmol)在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入水中。如此沉淀的晶体通过在减压下过滤而收集。粗晶体通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿/甲醇(60∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(70mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.26(m，2H)，1.38-1.52(m，2H)，1.94-2.07(m，5H)，2.16-2.28(m，2H)，3.17-3.24(m，1H)，3.33(s，3H)，3.44-3.74(m，总共9H，包括s，3H，在δ：3.62)，3.84-3.89(m，1H)，4.17(s，3H)，4.22-4.25(m，1H)，7.31-7.49(m，4H)，8.38(d，J＝8.1Hz，1H)，8.51(d，J＝11.8Hz，1H)，9.49(s，1H).
MS(ESI)m/z 614.8(M++1).
(步骤7)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(3S)-甲氧基-(2R)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(70mg，0.11mmol)溶解在THF(1.5ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(1.4ml，0.35mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物倒入冰-1NHCl。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(57mg，83％)作为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.37(m，4H)，1.85-2.18(m，7H)，3.15-3.84(m，11H)，3.95-3.96和4.11-4.14(每个m，总共1H)，4.22(s，3H)，7.35-7.39(m，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.8-2(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(d，J＝11.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，9.72(s，1H)，12.10(宽s，1H).
MS(LC)m/z 600.8(M++1)，599.4(M+-1)；
分析计算C30H34ClFN4O6：C，59.95；H，5.70；N，9.32；F，3.16；Cl，5.90.
结果：C，59.71；H，5.85；N，8.89；F，3.00；Cl，5.88.
实施例170
反式-4-(1-(2，5-二氯-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(2，5-二氯-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148406171
在DMF(2ml)中溶解反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(100mg，0.37mmol)。向所得溶液中加入(2，5-二氯-4-((1-甲基-1H-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(140mg，0.37mmol)，HOBt(95mg，0.70mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(107mg，0.56mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取3次。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿/甲醇10∶0-97∶3，20ml/min，Φ50mm×150mm)纯化。将纯化酯溶解在THF(4ml)中并向所得溶液中加入0.25MNaOH(2.4ml，0.61mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。所得残余物通过加入1M HCl而结晶。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(150mg，66％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.40(m，4H)，1.80-2.20(m，8H)，3.15-4.30(m，8H)，3.28(s，3H)，3.90(s，3H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝15.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝4.1Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.39(s，1H).
MS(ESI)m/z 617(M+1)+；
分析计算C31H35Cl2N3O6·0.5H2O：C，59.52；H，5.80；N，6.72.
结果：C，59.36；H，5.72；N，6.68.
实施例171
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
Figure A0182148406181
在DMF(2ml)中溶解反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(100mg，0.37mmol)。向所得溶液中加入(3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酸(135mg，0.37mmol)，HOBt(95mg，0.70mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(107mg，0.56mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取3次。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿/甲醇10∶0-97∶3，20ml/min，Φ50mm×150mm)纯化。将纯化酯溶解在THF(4ml)中并向所得溶液中加入0.25M NaOH(2.4ml，0.61mmol)。在室温搅拌18小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。所得残基通过加入1M HCl而结晶。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(150mg，67％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.40(m，4H)，1.80-2.20(m，8H)，3.15-4.30(m，8H)，3.28(s，3H)，7.51(dd，J＝7.0Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝6.0，10.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.1Hz，1H)，8.81(d，J＝8.3Hz，1H)，10.30(s，1H)，12.05(s，1H).
MS(ESI)m/z 605(M+1)+；
分析计算C29H31ClFN3O6S·0.5H2O：C，56.81；H，5.26；N，6.85.
结果：C56.78；H，5.15；N，6.86
实施例171
反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)反式-4-(1-(5-氯-2-氟-4-((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酰基)-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在DMF(2ml)中溶解反式-4-(N-叔丁氧基羰基-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(100mg，0.37mmol)。向所得溶液中加入((3-苯并(d)异噻唑基羰基)氨基)苯基乙酸(135mg，0.37mmol)，HOBt(95mg，0.70mmol)，DMAP(催化量)和EDC·HCl盐(107mg，0.56mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入1M HCl中，随后用乙酸乙酯萃取3次。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(中压Yamazen，氯仿/甲醇10∶0-97∶3，20ml/min，Φ50mm×150mm)纯化。将纯化酯溶解在THF(4ml)中并向所得溶液中加入0.25M NaOH(2.4ml，0.61mmol)。在室温搅拌18小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。所得残基通过加入1M HCl而结晶。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(150mg，67％)作为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.40(m，4H)，1.80-2.20(m，8H)，3.15-4.30(m，8H)，3.28(s，3H)，7.51(dd，J＝7.0Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝6.0，10.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.1Hz，1H)，8.81(d，J＝8.3Hz，1H)，10.30(s，1H)，12.05(s，1H).
MS(ESI)m/z 605(M+1)+；
分析计算C29H31ClFN3O6S·0.5H2O：C，56.81；H，5.26；N，6.85.
结果：C，56.78；H，5.15；N，6.86
实施例172
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406211
将3-吲唑基羧酸甲酯(2.0g，11.4mmol)溶解在DMF(20ml)中。向所得溶液中加入4-甲氧基苄基氯(1.7ml，12.5mmol)和碳酸钾(2.35g，17.0mmol)。所得混合物在80℃下搅拌15小时。在冷却之后，将反应混合物倒入水(50ml)中，随后用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取物用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色油的1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羧酸甲酯(极性级分，838mg，25％)和作为浅黄色油的2(4-甲氧基苄基)异构体(非极性级分，500mg，15％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(s，3H)，4.05(s，3H)，5.64(s，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，7.36-7.37(m，2H)，8.23(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H).
MS(ESI)m/z 297(M++1).
(步骤2)1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羧酸的合成
Figure A0182148406212
将1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羧酸甲酯(830mg，2.80mmol)溶解在THF(22ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(22ml，5.60mmol)。所得混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(50ml)，随后用氯仿(2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物溶解在氯仿中并将己烷加入所得溶液直至出现沉淀。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥12小时，得到1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羧酸(630mg，80％)作为无色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.70(s，3H)，5.69(s，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，13.06(br s，1H).
MS(ESI)m/z 283(M++1).
(步骤3)(5-氯-2-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
在二氯甲烷(10ml)中溶解1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羧酸(630mg，2.23mmol)。向所得溶液中加入草酰氯(292μl，3.53mmol)和DMF(1滴)。搅拌所得混合物直至混合物变得均匀。溶剂在减压下由反应混合物馏出。将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中。将(4-氨基-5-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(517mg，2.23mmol)和三乙胺(621μl，4.46mmol)加入所得溶液。所得混合物加热回流15小时。在冷却之后，反应混合物中加入水(50ml)，随后用氯仿(200ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色无定形物质的(5-氯-2-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(881mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.62(s，2H)，3.77(s，3H)，4.19(q，J＝7.1H，2H)，5.59(s，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.42(m，4H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，8.54(d，J＝11.7Hz，1H)，9.56(s，1H).
MS(ESI)m/z 496(M++1).
(步骤4)(5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸乙酯的合成
将茴香醚(288μl，2.66mmol)，三氟乙酸(10ml)，和(5-氯-2-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(880mg，1.77mmol)的混合物加热回流15小时。在冷却至之后，反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂。将水(50ml)加入残余物。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，并水洗。将如此得到的粗晶体从氯仿-甲醇中重结晶，这样(5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(531mg，80％)作为无色结晶粉末而得到。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，3.75(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝11.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，9.79(s，1H).
MS(ESI)m/z 376(M++1).
(步骤5)(5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸的合成
将(5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(531mg，1.41mmol)溶解在甲醇(50ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(12ml，3mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物倒入1NHCl(100ml)。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥15小时，得到(5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸(480mg，98％)作为无色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.63(s，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(d，J＝11.2Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，9.79(s，1H)，13.96(br s，1H).
(步骤6)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
在DMF(10ml)中溶解(5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酸(300mg，0.863mmol)和反式-4-((4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(在实施例21的(步骤3)中合成的化合物)(224mg，0.863mmol)。向所得溶液中加入EDC·HCl(248mg，1.29mmol)，HOBt(催化量)，和DMAP(催化量)。所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200m)和水(200ml)。乙酸乙酯层用饱和盐水(2×100ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(20∶1)洗脱物级分得到作为无色固体的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(223mg，44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.35(m，2H)，1.36-1.54(m，2H)，1.96-2.12(m，4H)，2.20-2.58(m，3H)，3.24-4.12(m系列10H)，4.36和4.47(m，每个，总共1H，
由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，5.25和5.38(m，每个，总共1H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，7.26(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，8.20(t，J＝13.4Hz，1H)，8.33(d，J＝8.1Hz，1H)，9.50(d，J＝8.1Hz，1H)，11.7(s，1H).
MS(ESI)m/z 589(M++1).
(步骤7)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
将反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-(3-吲唑基羰基氨基)苯基)乙酰基)-(4S)-氟-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(223mg，0.379mmol)溶解在THF(5ml)中。向所得溶液中加入0.25N NaOH(4ml，1mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入1N HCl(100ml)，随后用氯仿-甲醇(5∶1，2×100ml)萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(10∶1-5∶1)洗脱物级分得到作为无色无定形物质的标题化合物(125mg，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.38(m，4H)，1.86-2.23(m系列，7H)，3.17-4.37(m系列，8H)，5.26-5.49(m，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，8.12(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，9.79(s，1H)，13.90(br s，1H).
MS(ESI)m/z 575(M++1)；
分析计算C28H29ClF2N4O5：C，58.49；H，5.08；N，9.74.
结果：C，58.32；H，5.28；N，9.22.
实施例173
反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸：
(步骤1)(2S)-(N-(叔丁氧基羰基)氨基-6-甲基-5-氧代)庚酸苄基酯的合成
在THF(60ml)中，在-78℃搅拌下将氯化异丙基镁(2.0M乙醚溶液，15.0ml，30.0mmol)加入1-(叔丁氧基羰基)-L-焦谷氨酸苄基酯(8.02g，25.1mmol)。在相同的温度下搅拌2.5小时之后，在相同的温度下将反应混合物用氯化铵的饱和水溶液和1N HCl酸化。所得混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过Biotage′s快速柱色谱在硅胶上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的(2S)-((叔丁氧基羰基)氨基-6-甲基-5-氧代)庚酸苄基酯(1.79g，20％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(d，J＝7.0Hz，6H)，1.43(s，9H)，1.92(m，1H)，2.10(m，1H)，2.42-2.58(m，3H)，4.31(m，1H)，5.09(m，1H)，5.13和5.20(AB q，J＝12.2Hz，2H)，7.35(m，5H)；
MS(ESI)m/z 364(M++1).
(步骤2)(5S)-苄基氧基羰基-2-异丙基-1-吡咯烷盐酸盐的合成
Figure A0182148406271
向(2S)-((叔丁氧基羰基)氨基-6-甲基-5-氧代)庚酸苄基酯(3.83g，10.5mmol)中加入4.0N HCl(二噁烷溶液，6ml)。所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂，得到(5S)-苄基氧基羰基-2-异丙基-1-吡咯烷盐酸盐(3.05g，100％)作为棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(d，J＝7.2Hz，6H)，3.48(m，1H)，2.72(m，1H)，2.42-2.58(m，3H)，3.56(m，1H)，5.21和5.25(ABq，J＝7.7Hz，2H)，7.33-7.41(m，5H).
(步骤3)1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-L-脯氨酸的合成
Figure A0182148406272
在乙醇(20ml)中溶解(5S)-苄基氧基羰基-2-异丙基-1-吡咯烷盐酸盐(3.05g，10.5mmol)。向所得溶液中加入10％钯-碳(750mg)并将混合物在室温下在常压下进行催化氢化18小时。在通过过滤去除催化剂之后，滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到棕色固体。将所得产物溶解在乙腈-水(1∶1，v/v，50ml)中。向所得溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.29g，10.5mmol)和三乙胺(2.93ml，21.0mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。向残余物加入1NHCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱物级分得到作为白色固体的1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-L-脯氨酸(2.18g，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(m，6H)，1.48(s，9H)，1.80-1.86(m，2H)，1.95-2.35(m系列，总共4H)，3.73(m，1H)，4.34(br s，1H).
MS(ESI)m/z 258(M++1).
(步骤4)1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲醇的合成
在THF(40ml)中溶解1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-L-脯氨酸(2.18g，8.48mmol)。向所得溶液中加入硼烷-二甲基硫(1.70ml，17.0mmol)。所得混合物在60℃下搅拌2小时。在0℃下向反应混合物加入水并随后在减压下蒸馏以去除溶剂。向残余物加入1N HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱物级分得到作为无色油的1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲醇(530mg，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.65和1.67(s，总共，1H)，1.74(m，3H)，1.99(m，1H)，3.52(t，J＝9.6Hz，1H)，3.66(m，2H)，4.00(m，1H)，5.06(m，1H).
 MS(ESI)m/z 244(M++1).
(步骤5)4-(1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
在THF(30ml)中，将DIAD(1.85ml，9.39mmol)滴加至1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲醇(1.90g，7.81mmol)，三苯基膦(2.46ml，9.38mmol)，和4-羟基苯甲酸甲酯(1.19g，7.82mmol)。在完成滴加之后，将反应混合物在室温下搅拌14小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的4-(1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.97g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86和0.90(d，J＝6.8Hz，总共6H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，1.26-1.44(m，1H)，1.47(s，9H)，1.79(m，2H)，1.98(m，3H)，3.63(m，1H)，3.88(s，3H)，4.16(m，1H)，4.23(m，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H).
MS(ESI)m/z 378(M++1).
(步骤6)4-(1-(叔丁氧基羰基)(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406292
将4-(1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.97g，7.81mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(3.5ml)。在室温搅拌3小时之后，将反应混合物在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到黄色油。将所得黄色油溶解在乙醇(35ml)中。向所得溶液中加入铑-矾土(1.40g)并在12atm的氢气下进行催化氢化14小时。在通过过滤去除催化剂之后，滤液在减压下蒸馏以去除溶剂，这样得到浅棕色固体(1.60g)。将所得化合物溶解在乙腈-水(1∶1，v/v，40ml)中。向所得溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.23g，5.63mmol)和三乙胺(786μl，5.64mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。向残余物加入1N HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样4-(1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(浅黄色油，2.18g，100％)作为顺式-反式异构体(约4∶1，由1H-NMR光谱测定)的混合物而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81和0.88(d，J＝6.8Hz，总共6H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，1.45(s，9H)，1.47-1.74(m系列，总共4H)，1.79-1.92(m系列，总共6H)，2.04(s，3H)，2.34(m，1H)，3.23(m，1H)，3.47(m，1H)，3.56(m，2H)，3.67(s，3H)，3.91(m，1H).
(步骤7)反式-4-((5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406301
将4-(1-(叔丁氧基羰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(2.18g，5.54mmol)和甲醇钠(914mg，16.9mmol)在甲醇(50ml)中加热回流14小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩。向残余物加入1N HCl，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样得到黄色油。将所得油溶解在苯(40ml)和甲醇(10ml)中。向所得溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2M己烷溶液(1.4ml，2.8mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。在加入乙酸(500μl，0.30mmol)之后，溶剂在减压下馏出。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由n-己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式异构体(740mg)。将所得产物溶解在二氯甲烷(12ml)中。向所得溶液中加入三氟乙酸(3ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。溶剂在减压下由反应混合物馏出。残余物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿-甲醇(5∶1，v/v)混合物萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂，这样反式-4-((5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(567mg，35％)作为浅黄色固体而得到。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.47(m，2H)，1.72(m，1H)，1.81(m，1H)，1.89-2.11(m系列，总共7H)，2.26(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，3.17(m，1H)，3.33(tt，J＝10.4，3.6Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.66(s，3H)，3.76(m，2H).
MS(ESI)m/z 284(M++1).
(步骤8)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
Figure A0182148406311
在DMF(5ml)中，将EDC·HCl(151mg，0.81mmol)，HOBt(2.5mg，0.02mmol)，和DMAP(2.5mg，0.02mmol)加入(5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酸(171mg，0.54mmol)和反式-4-((5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(152mg，0.54mmol)并将所得混合物在室温下搅拌14小时。将水加入反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压蒸馏以去除溶剂。残余物通过色谱在硅胶柱上纯化，这样由氯仿-甲醇(40∶1，v/v)洗脱物级分得到作为浅黄色油的反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(159mg，50％)。
IR(ATR)ν2945，1730，1637，1514，1400cm-1；
1H-NMR(CDCl3)δ：0.73和0.87(d，J＝6.8Hz，总共3H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，0.81和0.94(d，J＝6.8Hz，总共3H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，1.19(m，2H)，1.39(m，2H)，1.64(m，1H)，1.84-2.00(m系列，总共6H)，1.96(s，3H)，2.21(m，1H)，2.28(m，1H)，3.16(m，1H)，3.34(m，2H)，3.45(m，1H)，3.58(s，3H)，3.71(m，1H)，3.96(m，1H)，4.08(m，2H)，7.25(m，2H)，7.30(m，2H)，7.69(m，1H)，8.05(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.39和8.41(d，J＝12.0Hz，总共1H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性).
MS(ESI)m/z 626(M++1)；
分析计算C34H41ClFN3O5 0.75H2O：C，63.84；H，6.70；N，6.57.
结果：C，63.66；H，6.59；N，6.54.
(步骤9)反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸的合成
在THF(2ml)和甲醇(1ml)中溶解反式-4-(1-((5-氯-2-氟-4-((1-甲基-3-吲哚基羰基)氨基)苯基)乙酰基)-(5R)-异丙基-(2S)-吡咯烷基甲氧基)环己烷羧酸甲酯(100mg，0.16mmol)。向所得溶液中加入0.25NNaOH(2ml)，并将所得混合物在室温下加热回流2小时。在冷却至室温之后，反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。浓缩物用1N HCl酸化。将如此沉淀的晶体在减压下过滤收集，水洗并在减压下干燥，得到标题化合物(81mg，83％)作为白色固体。
IR(ATR)ν2937，1724，1620，1514，1402cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75和0.90(d，J＝6.4Hz，总共3H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，0.80和0.96(d，J＝6.4Hz，总共3H，由于酰胺中的C(O)-N键的双键特性)，1.13-1.23(m，3H)，1.33(m，2H)，1.71(m，2H)，1.88(m，4H)，1.98(m，2H)，2.11(m，1H)，2.21(m，1H)，3.21(m，3H)，3.72(m，2H)，4.16(m，1H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝11.2Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.07(s，1H).
MS(ESI)m/z 612(M++1)；
分析计算C33H39ClF2N3O5：C，64.75；H，6.42；N，6.86.
结果：C，64.54；H，6.50；N，6.73.
试验1：试验化合物的体外评估
体外评估试验(1)
将通过整联蛋白haα4和β1的转导强制表达的CHO细胞在Coster3599板(3×104个细胞/100μl/孔)中接种并将它们培养2天。在用缓冲剂A*两次洗涤介质之后，加入50μl/孔的用分析缓冲剂**稀释至2nM的Eu3+-hVCAM-1 D1D7-IgG。向所得孔中加入50μl/孔的用2％DMSO-分析缓冲剂稀释的试验化合物(在6％人血清白蛋白的存在或不存在下)(向进行Scatchard分析的孔中加入以另一方式稀释的溶液)。在板混合器上搅拌5分钟之后，使板在室温下放置1小时。然后，将板用缓冲剂A洗涤四次并加入100μl/孔的增强试剂(DELFIA)。将板在板混合器上振荡5分钟，随后通过时间分辨荧光计(DELFIA Wallac)测量荧光强度。由通过以下计算式得到的结合比率：((FT-FNS)-(FI-FNS))/(FT-FNS)×100，确定试验化合物的IC50(抑制CHO细胞与hVCAM-1 D1D7-IgG结合的50％时的浓度)。在上式中，FT是指没有试验化合物的孔的荧光强度，FNS是指没有试验化合物和抗hα4抗体(SG/73)的孔的荧光强度，而FI是指包含试验化合物的孔的荧光强度。表示结合强度的Kd和Bmax(最大结合)按照Scatchard分析方法估计在0.06-20nM的范围内。结果示于表1。
值Ki基于下式计算：
Ki = IC 50 1 + [ L ] Kd
((L)是指配体浓度)。
(*缓冲剂A：25mM HEPES(pH7.5)，150mM NaCl，1mM Ca2+，1mM Mg2+，4mM Mn2+；**分析缓冲剂：25mM HEPES(pH7.5)，150mMNaCl，1mM Ca2+，1mM Mg2+，4mM Mn2+，0.1％BSA，20μM DTPA，有/没有6％白蛋白，人血清(C/N A-1653，SIGMA)
体外评估试验(2)
在96-孔微量培养板中，将hVCAM-1 D1D7-IgG(600ng/ml，在TSM中)在4℃下固定(50μl/孔)。在通过加入100μl/孔的2％BSA-TSM溶液而封闭之后，加入150μl/孔(2.1×105/孔)用BCECF-AM标记的Jurkat细胞和50μl/孔的试验化合物并将板在37℃下放置1小时。试验化合物调节至具有最终浓度0.1ng/ml-100ng/ml(0.5％DMSO)。将孔填充下述介质并用板封(Sumitomo Bakelite的产品)密封。板随后使里朝外并在室温下放置30分钟。然后，去除未结合的细胞。在抽吸介质之后，将细胞用0.1％NP-40溶液溶解并通过荧光阅读器(在485nm下激发/在550nM下测定)测定荧光强度。由通过以下计算式得到的结合比率：((FT-FNS)-(FI-FNS))/(FT-FNS)×100，确定试验化合物的IC50(抑制hVCAM-1 D1D7-IgG与Jarkat细胞50％结合时的浓度)。在上式中，FT是指没有试验化合物的孔的荧光强度，FNS是指没有试验化合物和hVCAM-1 D1D7-IgG的孔的荧光强度，而FI是指包含试验化合物的孔的荧光强度。
(TSM：25mM Tris-HCl(pH8.0)-150mM NaCl-2mM MgCl2；介质：RPMI(无FACS)；BCECF-AM(Dojin Kagaku))
表1
    实施例     Ki(nM)
    1     30
    2     17
    3     40
    6     14
    7     7.1
    8     24
    15     2.2
    18     7.8
    20     3.9
    21 异构体(G)     382
    21 异构体(H)     2.5
    22 异构体(B)     3.5
    24 异构体(A)     14
 25 异构体(A)     18
 26 异构体(A)     2
 30     40
 31     16
 33     31
 34     26
 36     1.5
 37     6.9
 38     0.43
 39     2.1
 40     1.9
 41     3.8
 43     6
 44     2
 45     8.8
 46     37
 47     5.8
 49     4.4
 50     13
 52     10
 53     32
 54     5.6
 55     8.5
 56     2.1
 57     7.3
 59     7.2
 60     6.3
 61     2.3
 62     3.4
 63     3.1
 64     0.31
 65     4
 69     34
 70     7.2
 71     18
 72     4.4
 73     51
 74     7.7
 75     21
 76     1.6
 78     14
 79     4.5
 80     12
 81     25
 82     18
 83     1.9
 85     6.4
 87     9.1
 89     3.6
    91     2
    92     2.7
    95     34
    96     20
    98     3.6
    99     17
    100     5.5
    101     8.1
    102     47
    104     20
    105     42
    107     11
    108     21
    109     25
    110     7
    111     2.6
    112     6.5
    114     4.8
    115     30
    116     2.5
    117     5.1
    118     6.9
    119     5.9
    120     1.9
    121     3.9
    122     29
    123     5.8
    124     1.4
    125     6.5
    126     2
    127     9.7
    128     2.7
    129     1.5
    130     8.8
    131     17
    133     22
    134     3.1
    135     19
    136     5.4
    137     5.6
    138     15
    139     9.1
    140     1.8
    141     21
    142     18
    143     17
    144     48
    145     18
    146     21
    147     40
    150     10
    151     37
    155     20
    156     43
    159     47
    160     61
    163     39
    164     6.4
    165     2.9
    166     7.9
    167     0.87
    168     59
    169     16
    170     4.3
    171     5
    172     6.8
    173     10
试验2：试验化合物的体内评估
在用蛔虫(猪中的猪蛔虫(Ascaris suum)抗原)活性敏化的小鼠中的嗜酸性粒细胞的移居(transmigration)试验：
已经报道，嗜酸性粒细胞移居被蛔虫的活性敏化而诱导(Int.Arch.Immunol.，108，11-18(1995))。试验化合物按照该文献中所述的方法评估。试验化合物分别口服或皮下给药每天2或3次。计算在敏化48小时之后在BALF中的总细胞计数和嗜酸性粒细胞计数并在试验化合物给药组和无试验化合物的组之间进行效果比较。
对用化合物48/80敏化的大鼠胸膜炎的抑制作用：
通过用50μg化合物48/80(Sigma)胸膜内接种7周龄的雄性CD/IGS大鼠(Charles River，日本)，造成胸膜炎。将24小时的胸膜渗出物与缓冲剂一起收集并计算渗出液中的嗜酸性粒细胞的数目。试验化合物通过使用合适的溶剂如0.5％MC(甲基纤维素的水溶液)口服或皮下给药一次或两次。将其效果与无试验化合物的组比较。
试验3：通过小鼠生物测定对口服生物利用率的评估
将试验化合物悬浮或溶解在合适的给药介质中，得到浓度1mg/ml。向7-9周龄的雌性Balb/C小鼠口服给药10mg/kg所得悬浮液或溶液。在给药十五分钟之后，在乙醚麻醉下从腔静脉收集血液并从中分离出血清。每种试验化合物的浓度通过由校正曲线(使用VCAM-1/VLA-4抑制活性作为指数而得到)估计血清水平或通过使用LC/MS/MS测量浓度而确定。结果示于表2。
表2
小鼠生物测定评估结果
    实施例  No.     剂量/kg     血液水平(ng/ml)
    25   异构体(A)     10     1094
    24   异构体(A)     10     2179
         36     10     1099
         37     10     3687
         39     10     5157
         43     10     1194
         44     10     912
         49     10     508
         55     10     2029
         61     10     3316
         62     10     3196
         63     10     8551
         65     10     11473
         70     10     2803
         71     10     7339
         72     10     1878
         74     10     14058
         79     10     9372
         83     10     1536
         87     10     15144
         89     10     10871
         91     10     2957
         92     10     1987
         98     10     2211
         100     10     533
         101     10     3144
         114     10     3450
         115     10     888
         116     10     9405
         117     10     2927
         118     10     5733
         121     10     4406
         123     10     705
         125     10     2570
         130     10     3591
         136     10     2504
         138     10     1264
         139     10     2428
         141     10     8824
         155     10     571
         164     10     2301
         165     10     816
         166     10     3068
         169     10     21769
         170     10     3363
         171     10     2732
         172     10     848
         173     10     3473
评估实施例4：对药物动力学和口服生物利用率的测试
以下描述向大鼠和狗口服给药的试验化合物的药物动力学参数。
结果示于表3。
表3
对药物动力学和口服生物利用率的评估
  试验的  实施例    剂量/kg     AUC1(ng·h/ml)   F2(％)    CLtot3(mL/min/kg)
  大鼠  20(异构体A)    2.0     152     35     73
 21(异构体H)    5.0     14931     52     3.3
  狗  20(异构体A)    2.0     776     44     19.1
 21(异构体H)    2.0     759.9     40     17.9
1AUC(ng·h/ml)：血浆浓度(用LC/MS/MS方法测定)对时间的曲线下的总面积；
2F(％)：口服生物利用率；
3CLtot(mL/min/kg)：表观血浆清除率
工业实用性
本发明的化合物或其盐选择性地抑制细胞粘着分子与VLA-4的结合，并显示出高口服生物利用率，以致它们可用作白细胞迁移和粘着介导的各种疾病的预防或治疗剂，所述疾病的例子有炎性疾病、自身免疫病、转移、支气管哮喘、鼻道狭窄、糖尿病、关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎性肠病和移植排斥。它们在口服给药时非常有效，并可长期给药，所以它们具有很高的临床实用性。

Claims (18)

1.下式(I)表示的化合物：
(其中，W表示WA-A1-WB-
(其中，WA表示取代的或未取代的芳基基团或取代的或未取代的一价杂环基团，A1表示-NR1-，单键，-C(O)-，-C(O)NR1-，取代的或未取代的亚乙烯基基团，亚乙炔基基团，-CR1aR1b-O-，-CR1a＝CR1b-C(O)NR1-或-CR1a＝CR1b-C(O)-(其中，R1表示氢原子或低级烷基基团，且R1a和R1b分别独立地表示氢原子或低级烷基基团)，和WB表示取代的或未取代的亚芳基基团或取代的或未取代的二价杂环基团)；
R表示单键，-NH-，-OCH2-，亚链烯基基团或-(CH2)n-(其中，n表示1或2)；
X表示-C(O)-，-CH2-或-S(O)2-，和
M表示以下式(iii)，(iv)或(v)：
(其中，
Figure A0182148400031
表示二价4-，5-，6-或7-元杂环基团(其中氮原子键接到X上且Q表示碳，硫，氧或氮原子)，R11，R12和R13分别独立地表示氢原子，羟基基团，氨基基团，卤素原子，氰基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，氨基甲酰基基团，取代的或未取代的单-或二烷基氨基羰基基团，取代的或未取代的烷基基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的杂芳基基团，取代的或未取代的烷氧基基团，取代的或未取代的单-或二烷基氨基基团，取代的或未取代的环烷基氨基基团，取代的或未取代的烷基磺酰基氨基基团，取代的或未取代的芳基磺酰基氨基基团，取代的或未取代的芳基氧基基团，取代的或未取代的杂芳基氧基基团，取代的或未取代的苄基氧基基团，取代的或未取代的烷基硫基基团，取代的或未取代的环烷基硫基基团，取代的或未取代的芳基硫基基团，取代的或未取代的烷基磺酰基基团，取代的或未取代的环烷基磺酰基基团，或取代的或未取代的芳基磺酰基基团，或R11和R12或R12和R13可与构成R11至R13所键接的杂环的原子一起连接形成3-7-元环状烃或杂环(环状烃或杂环可在其上具有1-3个选自羟基基团，卤素原子，氨基基团，烷基基团，烷氧基基团，芳基基团，芳基氧基基团，烷基氨基基团，苄基氧基基团和杂芳基基团的取代基)，R14表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基基团，Y表示单键，-C(O)-，-C(O)NH-，或可具有C3-6螺环或可有一个或多个碳原子被-O-，-S-，-S(O)2-，-C(O)-或-NY1-替代的线性或支化二价脂族C1-12烃基团(其中，Y1表示氢原子或低级烷基基团)，Z表示取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基基团或取代的或未取代的亚环烷基基团，A2表示单键，亚链烯基基团，亚炔基基团，-(CH2)t-或-O(CH2)v-(其中，t表示1，2或3而且v表示0，1，2或3)，而且R10表示羟基或低级烷氧基基团)，
(其中，
Figure A0182148400042
表示二价4-，5-，6-或7-元杂环基团(其中氮原子键接到X上，而且Q1表示碳，硫，氧或氮原子)，R15和R16分别独立地表示氢原子，羟基基团，卤素原子，取代的或未取代的烷基基团或烷氧基基团，R16a表示氢原子或取代的或未取代的烷基基团，Y3表示-O-，-S-，-S(O)2-，-(CH2)fO-或-NY4-(其中f表示1，2或3而Y4表示氢原子或低级烷基基团)，Z1表示取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基基团或取代的或未取代的亚环烷基基团，A3表示单键，亚链烯基基团，亚炔基基团或-(CH2)e-(其中e表示1，2或3)，而R17表示羟基基团或低级烷氧基基团)，
(其中，R18表示-NR20-(其中R20表示氢原子，取代的或未取代的烷基基团，取代的或未取代的环烷基基团，取代的或未取代的芳基基团，取代的或未取代的苄基基团，取代的或未取代的低级链烯基基团或取代的或未取代的炔基基团)，Z2表示可具有C3-6螺环，可有一个或多个碳原子被二价C3-8亚环烷基基团替代的或可有一个或多个碳原子被-O-，-S-，-S(O)2-，-C(O)-或-NR21-替代的线性或支化二价脂族C1-12烃基团(其中，R21表示氢原子或取代的或未取代的低级烷基基团)，Q2表示单键，取代的或未取代的亚芳基基团，取代的或未取代的亚杂芳基基团或取代的或未取代的亚环烷基基团，L表示单键，取代的或未取代的低级亚烷基基团或取代的或未取代的低级亚链烯基基团，或R19表示羟基或低级烷氧基基团))；或其盐。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中W表示以下式(i)或(ii)
W1-A1-W2-    (i)
(其中，W1表示取代的或未取代的芳基基团或取代的或未取代的一价杂环基团，A1表示-NR1-，单键，-C(O)-，-C(O)NR1-，取代的或未取代的亚乙烯基基团，亚乙炔基基团，-CR1aR1b-O-，-CR1a＝R1b-C(O)NR1-或-CR1a＝R1b-C(O)-(其中，R1表示氢原子或低级烷基基团，而R1a和R1b分别独立地表示氢原子或低级烷基基团)，且W2表示取代的或未取代的二价双环杂环基团)；
W3-A1-W4-  (ii)
(其中，W3表示取代的或未取代的一价双环杂环基团，A1表示-NR1-，单键，-C(O)-，-C(O)NR1-，取代的或未取代的亚乙烯基基团，亚乙炔基基团，-CR1aR1b-O-，-CR1a＝CR1b-C(O)NR1-或-CR1a＝CR1b-C(O)-(其中，R1表示氢原子或低级烷基基团，且R1a和R1b分别独立地表示氢原子或低级烷基基团)，且W4表示取代的或未取代的亚芳基基团或取代的或未取代的二价单环杂环基团)。
3.根据权利要求2的化合物或盐，其中W2表示以下式(i-a)，(i-b)或(i-c)：
(其中，左侧的键键接到A1上，右侧的键键接到R上，X1表示氧或硫原子，且R2和R3分别独立地表示氢原子，卤素原子，低级烷基基团，羟基基团，低级烷氧基基团或氨基基团，前提是，当W2是(i-b)或(i-c)时，A1不是-NR1-)。
4.根据权利要求2或3的化合物或盐，其中W3表示以下式(ii-a)-(ii-j)中的任何一个：
Figure A0182148400062
(其中，X2表示氧或硫原子，R4和R5分别独立地表示氢原子，卤素原子，低级烷基基团，羟基基团，低级烷氧基基团或氨基基团，R6和R7分别独立地表示氢原子或低级烷基基团，且R8，R9，R8a和R9a分别独立地表示氢原子，卤素原子，低级烷基基团，羟基基团，低级烷氧基基团或氨基基团，前提是，当W3表示(ii-c)或(ii-d)时，A1不表示-NR1-)。
5.根据权利要求1的化合物或盐，其中W表示式(i)。
6.根据权利要求1-5任何一项的化合物或盐，其中A1表示单键，基团-NH或-C(O)NH-。
7.根据权利要求1-6任何一项的化合物或盐，其中M表示式(iii)。
8.根据权利要求7的化合物或盐，其中式(iii-a)表示吡咯烷环。
9.根据权利要求7或8的化合物或盐，其中Y表示-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)2-，-(CH2)2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2NY1-。
10.根据权利要求7或8的化合物或盐，其中Y表示-CH2O-。
11.根据权利要求7-10任何一项的化合物或盐，其中A2表示单键且R10表示羟基或低级烷氧基基团。
12.根据权利要求3的化合物或盐，其中在式(i-a)中，X2表示氧原子且右侧的键在苯并噁唑的6-位键接到R上。
13.一种药物，包含根据权利要求1-12任何一项所要求保护的化合物或盐。
14.根据权利要求13的药物，它是由细胞粘着造成的疾病的预防药或治疗药。
15.根据权利要求14的药物，其中由细胞粘着造成的疾病选自炎性疾病，自身免疫疾病，转移，支气管性哮喘，鼻道狭窄，糖尿病，关节炎，牛皮癣，多发性硬化，炎症性肠疾病，和移植排斥。
16.一种药物组合物，包含药理学可接受的载体和权利要求1-12任何一项所要求保护的化合物或盐。
17.根据权利要求1的化合物或盐在制备药物中的用途。
18.一种治疗由细胞粘着造成的疾病的方法，包括，给予根据权利要求1的化合物或盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826336B (zh) * 2003-07-24 2010-06-02 第一制药株式会社 环己烷羧酸类

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0031315D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
ES2336094T3 (es) * 2002-03-29 2010-04-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf.
DK1549638T3 (da) * 2002-10-03 2008-01-21 Hoffmann La Roche Indol-3-carboxamider som glucokinase (GK) aktivatorer
US20070066577A1 (en) * 2003-04-03 2007-03-22 Hea Young Park Choo Benzoxazole derivative or analogue thereof for inhibiting 5-lipoxygenase and pharmaceutical composition containing same
EP1623975A4 (en) 2003-05-09 2008-07-02 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR PREPARING A PYRROLIDINE DERIVATIVE
EP1479675A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
JPWO2005066124A1 (ja) * 2003-12-26 2007-12-20 第一三共株式会社 ピロリジン誘導体の製造法
US20070149606A1 (en) * 2003-12-26 2007-06-28 Daiichi Pharmaceutical Co.,Ltd. Process for producing phenylacetic acid derivative
AU2005223356B2 (en) * 2004-03-24 2012-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited New compounds for the inhibition of angiogenesis and use of thereof
JP2005350417A (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 還元的エーテル化法を用いたピロリジン誘導体の製造法
TW200610754A (en) * 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
AU2005275182A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating Hepatitis C
JP2006056830A (ja) * 2004-08-20 2006-03-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ２−アリールアミノベンゾオキサゾール誘導体
JP2008520744A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
US8097610B2 (en) * 2005-08-26 2012-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having PPAR agonistic activity
WO2007069635A1 (ja) * 2005-12-13 2007-06-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Ｖｌａ－４阻害薬
KR20150038395A (ko) 2006-04-04 2015-04-08 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
DE102006021878A1 (de) * 2006-05-11 2007-11-15 Sanofi-Aventis Phenylamino-benzoxazol substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7858645B2 (en) * 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) * 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
JP5819195B2 (ja) 2008-10-16 2015-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
RU2016141566A (ru) 2008-12-19 2018-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
EP2440053A4 (en) 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
BRPI1011247A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de isoquinolina, quinolina e quinazolina como inibidores de sinalização de hedgehog
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
US8722720B2 (en) 2009-10-28 2014-05-13 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as IDO inhibitors
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
SG10201600179RA (en) 2011-01-10 2016-02-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
EP2678018A4 (en) 2011-02-23 2015-09-30 Intellikine Llc COMBINATION OF CHINESE HEMMER AND USES THEREOF
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20180368404A1 (en) * 2014-11-06 2018-12-27 Basf Se 3-pyridyl heterobicyclic compound for controlling invertebrate pests
TWI726888B (zh) 2015-06-09 2021-05-11 美商艾伯維有限公司 核受體調節劑
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
BR112021007213A2 (pt) 2018-10-30 2021-08-10 Gilead Sciences, Inc. derivados de quinolina como inibidores de integrina alfa4beta7
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11952365B2 (en) 2020-06-10 2024-04-09 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists
CA3224494A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Koen Vandyck Anti-viral compounds

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
DE2500157C2 (de) 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4184658A (en) 1978-02-13 1980-01-22 General Electric Company Cushion mount for prime mover
EP0023569B1 (de) 1979-07-13 1983-06-22 Dr. Karl Thomae GmbH Carbonsäure-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS60181081A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd 新規ビスベンゾフラニルケトン誘導体
JPH04112868A (ja) * 1990-09-03 1992-04-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 置換ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体
JPH0543574A (ja) * 1991-08-13 1993-02-23 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ヘテロ環置換テトラゾール−１−酢酸誘導体
FR2694295B1 (fr) * 1992-07-28 1994-09-02 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5821231A (en) 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
ES2103181B1 (es) 1994-08-01 1998-04-01 Menarini Lab Amidas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos.
GB9408936D0 (en) * 1994-05-05 1994-06-22 Cancer Res Inst Anti-cancer compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0835104A4 (en) * 1995-06-30 1999-10-20 Smithkline Beecham Corp USE OF STAT 5 SH2 DOMAINE SPECIFIC COMPOUNDS TO PROMOTE ERYTHROPOSIS
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
SG158733A1 (en) 1996-07-25 2010-02-26 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
JP2000516958A (ja) 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6117901A (en) * 1996-11-22 2000-09-12 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use
TR199901128T2 (xx) * 1996-11-22 1999-07-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(aril/heteroarilasetil) amino asit esterler, bunu ihtiva eden farmas�tik bile�imler ve bu t�r bile�ikler kullanarak �-amiloit peptit sal�n�m�n� ve/veya bunun sentezlenmesini inhibe etme y�ntemleri.
SK9372000A3 (en) 1997-12-23 2002-03-05 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted beta-alanines
SK12782000A3 (sk) * 1998-02-25 2001-04-09 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
IL139967A (en) * 1998-05-28 2005-11-20 Biogen Idec Inc Beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO1999064392A1 (fr) 1998-06-08 1999-12-16 Ajinomoto Co., Inc. Derive de benzamidine
KR20010083081A (ko) 1998-06-30 2001-08-31 실버스타인 아써 에이. 염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환을 치료하는데유용한 브이엘에이-4-의존성 세포 결합의 비-펩티딜 억제제
AU5052199A (en) 1998-07-23 2000-02-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20010085630A (ko) 1998-08-26 2001-09-07 앤드류 앵뉴 세포 접착 억제를 조절하는 아자-비사이클
GB9821199D0 (en) * 1998-09-30 1998-11-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6207700B1 (en) * 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
PT1153017E (pt) 1999-02-16 2006-07-31 Aventis Pharma Ltd Compostos biciclicos e sua utilizacao como ligandos do receptor de integrina
JP2000344666A (ja) * 1999-04-01 2000-12-12 Sankyo Co Ltd 糖及び脂質代謝改善剤
CA2369728A1 (en) 1999-04-12 2000-10-19 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists
WO2000068223A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Aventis Pharma Limited Ureas and their use as cell adhesion modulators
EP1177181B1 (en) 1999-05-05 2009-01-28 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
EP1176959B1 (en) 1999-05-05 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
ATE281433T1 (de) 1999-05-05 2004-11-15 Aventis Pharma Ltd Substituierte pyrrolidine als inhibitoren der zelladhäsion
EP1189612A4 (en) 1999-06-30 2005-02-16 Daiichi Seiyaku Co VLA-4 INHIBITORY COMPOUNDS
US6756378B2 (en) * 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
BR0013248A (pt) 1999-08-13 2002-07-23 Biogen Inc Inibidores da adesão celular
ATE374180T1 (de) * 1999-11-10 2007-10-15 Sanofi Aventis Deutschland N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidin-derivate als inhibitoren von factor xa
AU2018301A (en) * 1999-12-28 2001-07-24 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0001346D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
GB0004686D0 (en) 2000-02-28 2000-04-19 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2001235806A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Aventis Pharma Limited 2,3-dihydro-1h-indolinyl-alkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002006222A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as inhibitors of endothelin-converting enzyme
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826336B (zh) * 2003-07-24 2010-06-02 第一制药株式会社 环己烷羧酸类

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032994D0 (no) 2003-06-27
EP1346982A4 (en) 2005-08-10
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EP1346982B1 (en) 2011-09-14
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US20040110945A1 (en) 2004-06-10
CA2430978A1 (en) 2002-07-11
BR0116608A (pt) 2004-06-29
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