KR20010083081A - 염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환을 치료하는데유용한 브이엘에이-4-의존성 세포 결합의 비-펩티딜 억제제 - Google Patents

염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환을 치료하는데유용한 브이엘에이-4-의존성 세포 결합의 비-펩티딜 억제제 Download PDF

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KR20010083081A
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butyl
propionic acid
acetylamino
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두플란티어알렌제콥
밀리시앤토니존
츄팍루이스스탠리
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실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
A는 예를 들어, 아릴, 헤테로 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
Y는 바람직하게 -C(=O)-이고,
B는 잔기 군으로부터 독립적으로 선택되고(하기 화학식 4 및 8이 가장 바람직함),
E는 단일결합, 산소, 1,1-사이클로프로필, C(CH3)2, CF2또는 하기 화학식 17의 브리징 잔기(여기서, R1이 1 가 치환체이면 R1 a는 수소이고; R1이 2 가 치환체이면 R1 a는 단일결합이다)이다. 상기 화합물은 VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 억제함으로써 염증성질환, 자가면역질환 또는 호흡기질환을 치료하거나 예방하는 방법에 유용하다.
화학식 4
화학식 8
화학식 17

Description

염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환을 치료하는데 유용한 브이엘에이-4-의존성 세포 결합의 비-펩티딜 억제제{NON-PEPTIDYL INHIBITORS OF VLA-4 DEPENDENT CELL BINDING USEFUL IN TREATING INFLAMMATORY, AUTOIMMUNE AND RESPIRATORY DISEASES}
당해 기술분야에서 mAb 및 펩티드 VLA-4 길항물질에 관한 연구는 이미 상기에 기술하였다. α4β1에 대한 결합 부위를 정의하는데 있어서, 임파 세포가 파이브로넥틴의 두 개의 다른 부위에 결합할 수 있음이 밝혀졌다(Bernardi et al.,J. Cell Biol., 105, p. 489, 1987). 상기 세포의 결합 활성의 한 성분은 인테그린 α5β1(VLA5)와 결합하고 있는 트리펩티드 Arg-Gly-Asp(RGD)로서 확인되었다. 또한 파이브로넥틴의 선택적으로 꼬인 부위에 결합하고 백혈구상 VLA-4의 활성에 대항하는데 필요한 최소한의 아미노산 서열이 결정되었다(Humphires et al.,J Biol. Chem., 266, p. 6886, 1987; Garcia-Pardo et al.,J. Immunol., 144, p. 3361, 1990; Komoriya et al.,J. Biol. Chem., 266, p. 15075, 1991). 파이브로넥틴(FN)의 CS-1 영역에 있는 VLA-4 결합 영역은 옥타펩티드, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr 뿐만 아니라 두 개의 겹치는 펜타펩티드, Glu-Ile-Leu-Asp-Val 및 Leu-Asp-Val-Pro-Ser로 이루어진 것으로 밝혀졌다. 상기 펩티드 모두 FN-의존 세포 유착을 억제하여, 억제를 위해 요구되는 최소 아미노산 서열이 Leu-Asp-Val(LDV)임이 초기에 결정되었다. LDV 최소 억제 서열은 VLA-4의 활성화된 형태를 결합시키는데 CS-1의 전체 길이 부분 만큼 효과적임이 밝혀졌다(Wayner et al.,J. Cell Biol., 116, p. 489, 1992).
다양한 인테그린이 Arg-Gly-Asp(RGD) 인지 부위에서 세포외 매트릭스 단백질과 결합하는 것으로 알려졌다. α4β1에 대한 FN 상에서 제 1 인지가 LDV일지라도, RGD 계 사이클릭 펩티드는 α4β1및 α5β1와 FN과의 결합을 억제할 수 있는 제조되었다(Nowlin et al.,J. Biol. Chem., 268, p. 20352, 1993; PCT/US91/04862). 사이클릭 펩티드는이고, 여기서 TPro는 4-티오프롤린을 나타낸다.
VLA-4의 다른 펩티딜 억제제는 아레니우스(Arrhenius, T. S.); 엘리스(Elices, M. J.); 가에타(Gaeta); 에프 씨 에이(F. C. A.); "CS-1 펩티도미메틱스(Peptidomimetics)", WO 95/15973에 기술된 물질이고, 언급된 유형의 대표적인 화합물은 다음과 같다:
N-페닐아세틸-Leu-Asp-Phe-NCy3
상기 식에서,
NCy3는 특히, 몰포린아미도, 티오몰포린아미도, 4-(티아디옥소)피페리딘아미도, D-2-(카복사미드)-피롤리딘아미도, 피페리딘아미도, 및 치환된 피페리딘아미도로부터 선택된다.
Leu-Asp-Val 트리펩티드는 하기와 같은 VLA-4 의존성 세포 유착 억제제 그룹의 코어로서 사용되었다:
상기 식에서,
R1는 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸일 수 있고,
Y는 C=O일 수 있고,
R2는 H일 수 있고,
R3는 이소-부틸일 수 있고, 및
R14는 1,3-벤조디옥솔-5-일일 수 있다. 참조[Adams, S.P.; Lin, K-C; Lee, W-C; Castro, A.C.; Zimmerman, C.N.; Hammond, C.E.; Liao, Y-S.; Cuervo, J.H.; Singh, J.; "Cell Adhesion Inhibitors", WO 96/22966]하고, 이는 일반식와 같은 화합물이다.
보고된 VLA-4-매개된 세포 유착의 다른 펩티딜 억제제는 하기 화합물을 포함한다:
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X
상기 식에서,
Z는 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐아세틸일 수 있고,
(Y1)-(Y2)-(Y3)n는 펩티드 쇄를 형성하는 아미노산 서열이고,
X는 OH일 수 있다. 참조[Lin, K-C; Adams, S. P.; Castro, A. C.; Zimmerman, C. N.; Cuervo, J. H.; Lee, W-C; Hammond, C. E.; Carter, M. B.; Almquist, R. G.;Ensinger, C. L.; "Cell Adhesion Inhibitors", WO 97/03094]하고, 이는 일반식와 같은 화합물이다.
추가로 참조[Zheng, Z.; Ensinger, C. L.; Adams, S. P.; WO 98/04247]하고, 이는 A가 주요 IIb/IIIa 활성을 부여하지 않는 특정 결정물을 포함하고, B가 인테그린 스캐폴드(scaffold)를 포함하는 A-B 화합물을 포함하는 세포 유착 억제제를 말한다. 일반식의 화합물이 언급된 대표적인 화합물이다.
또한, 참조[Singh, J.; Zheng, Z.; Sprague, P.; Van Vlijmen, H. W. T.; Castro, A.; Adams, S. P.; "Molecular Model for VLA-4 Inhibitors", WO 98/04913]하고, 이는 VLA-4 억제 활성을 갖고, 내성 표 및 x, y 및 z의 3 차원 좌표에 의해 정의된 특징을 포함하는 화합물의 3 차원 약물특이분자단 모델에 대해 기술한다. 일반식의 화합물이 언급된 대표적인 화합물이다.
당해 기술분야에서 VLA-4 매개된 세포 유착 억제제에 대한 상기-기술된 진보에도 불구하고, 당업자들은 상기 펩티딜 억제제가 열악한 흡수성, 열악한 용해성을 갖는 경향이 있고, 생체내 신진대사에서 염증성질환, 호흡기질환 또는 자가면역성질환 경과에 상당한 영향(폐에 직접 투여시 시스템적으로 및 국부적으로)을 줄 수 있는 기회를 감소시킨다는 사실을 인식할 것이다. 따라서, 당해 기술분야에서 상기 병리 상태를 효과적으로 치료하거나 억제할 수 있는 비-펩티딜 또는 유사-펩티딜 치료제에 대한 필요성이 여전히 존재하게 된다.
발명의 요약
본 발명은 포유동물에서 VLA-4 의존성 세포 유착을 억제하는 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이를 위한 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 본원에서 정의되고 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; -A1-NHC(=O)NH-A2-, -A1-NHC(=O)O-A2- 및 -A1-NH(NCN)NH-A2-로 이루어진 2 가 라디칼 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 A1및 A2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴(여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 본원에서 정의되고 0 내지 3 개의 R10으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B는 하기 화학식 2 내지 16 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고,
상기 식에서,
"*"는 화학식 2 내지 16으로 표현된 각각의 잔기가 화학식 1의 잔기 "Y"에 부착된 지점을 나타내고, "→"는 화학식 2 내지 16으로 표현된 각각의 잔기가 화학식 1의 잔기 "E"에 부착된 지점을 나타내고,
E는 단일결합, -O-, -CH=CH-, 또는 하기 화학식 17의 잔기이고:
상기 식에서,
R1이 1 가 치환체이면 R1 a는 수소이고, R1이 2 가 치환체이면 R1 a는 단일결합이다,
X는 -O-, -S(=O)q- 또는 -N(R14)-이고;
Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- 또는 -CH(Ra)-이고;
m은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
n은 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이되, B가 화학식 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 선택되는 경우 p는 1이어야 하고;
q는 0 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
R은 -테트라졸릴, -C(=O)-OR5, -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5, -C(=O)NO-, -C(=O)-NH-S(=O)2R5, -S(=O)2-NR14R5, C(=O)NHS(=O)2R6및 하기 화학식 18의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
상기 식에서,
k는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다;
R1는 수소, =O, =S, F, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C1-C6)알킬, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C2-C6)알케닐, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C2-C6)알키닐, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 아릴, 및 아릴(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에서 정의된 헤테로사이클릴, 및 본원에 정의된 헤테로사이클릴(C1-C4)알킬(여기서, 헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), C(=O)NR8R9, 및 C(=O)R8으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R2및 R3는 수소, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C1-C4)알킬, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C2-C6)알케닐, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, (C1-C4)알콕시카보닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐-(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 및 0 내지 3 개의 R13으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단
R2및 R3는 각각 상기 정의된 바와 같거나, 하기 정의된 바와 같이 함께 결합되거나, 또는 이들 중 하나가 하기 정의된 R4와 결합하고, 다른 하나는 수소 또는 메틸이거나;
R2및 R3는 함께 결합하여 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 스피로사이클릭 (C3-C14) 카보사이클릭 환을 형성하거나;
R2또는 R3는 R4및 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소원자와 함께 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 군을 형성하고,
R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 아릴이고,
R6는 수소, (C1-C4)알킬, (CH2)r-(C3-C6)사이클로알킬 또는 (CH2)s-아릴이고, 여기서 r 및 s는 0, 1 및 2로부터 각각 독립적으로 선택된 정수이고,
R8및 R9는 수소, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C1-C4)알킬, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 아릴, 및 아릴-(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로사이클릴, 및 본원에 정의된 헤테로사이클릴-(C1-C4)알킬(여기서 헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R10는 F, Cl, -C(=O)OR14, -OH, 니트로, 시아노, 아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 페녹시, 트리플로오로메톡시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C1-C4)알킬우레아, 및 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 탄소원자상의 치환체인 경우, F; Cl; (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; (C1-C4)알콕시; -C(=O)OR14; -OH; F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시; (C1-C4)알콕시카보닐; (C1-C4)알킬카보닐; (C1-C4)알킬카보닐옥시; 및 5-원 또는 6-원이고 본원에 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기로부터 독립적으로 선택되거나;
R12는 두 개의 R12기가 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환의 인접 탄소원자에 부착되어 있는 경우, 융합된 5-원 또는 6-원 환(여기서, 5-원 또는 6-원 환은 선택적으로 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 히드록시로 지방족 탄소원자상에서 모노- 또는 디-치환될 수 있음)을 형성하는 3- 또는 4-탄소 쇄일 수 있거나;
R12는 R12가 포화 탄소원자에 부착되어 있는 경우, =O 또는 =S일 수 있거나, R12가 황원자에 부착되어 있는 경우 =O일 수 있거나;
R12는 질소원자상의 치환체인 경우, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알킬카보닐, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R13는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, -OR14, 헤테로사이클릴카보닐, (C1-C4)알킬티오, -NR6R5, 및 -C(=O)NR14R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 아릴이다.
또한 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 이를 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이고, 본 발명인 상기 화합물의 양은 VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 예방하거나, 저해하거나, 억제하거나 감소시키는데 효과적인 양이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 함유할 뿐만 아니라, 소염성 코르티코스테로이드, 비스테로이드계 소염제, 기관지확장제, 항천식약제 및 면역억압제로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 약한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료 효과량의 본 발명의 약학 조성물을 치료에 필요한 만큼 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, VLA-4에 의해 연속 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 억제함으로써 염증성질환, 자가면역질환 또는 호흡기질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 천식, 다발성경화증, 류마티스성관절염, 골관절염, 장염질환, 건선, 장기 이식후에 나타나는 숙주 거부반응, 죽상경화증 및 VLA-4에 매개되거나 VLA-4와 관련된 다른질환을 포함하고 이에 한정되지 않는, 수많은 염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 구조상 비-펩티딜이고, VLA-4(very late antigen-4, VLA-4; α4β1; CD49d/CD29)과 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1), 파이브로넥틴 및 오스테오폰틴의 HepII/IIICS 영역(CS-1 영역)과 같은 단백질과의 결합에 잠재적인 억제제로서 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 따라서 이들은 VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정에 유용하다. 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 수많은 염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환, 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다.
정상적인 숙주 방어에 필요한 가장 기본적인 과정중의 하나는 맥관구조 밖으로 백혈구를 조절하여 트래픽킹(trafficking)하는 것이다. 상기 시스템은 백혈구가 정상적으로 재순환하도록 고안되었지만, 상처 부위에서 백혈구의 빠른 혈관외유출을 일으키므로 포유동물에서 염증성질환, 호흡기질환 및 자가면역질환의 중심적인 병원성 메카니즘의 하나이다. 세포 유착은 상기 과정에서 중요한 인자이고, VLA-4를 함유하는 조혈 세포의 세포/세포 및 세포/매트릭스 결합에 관해서 본 발명에 특히 관련되어 있다.
VLA-4는 인테그린(integrin)으로 불리는 세포 표면 거대분자 수용체 상과의 한 종이고, α-소단위 및 β-소단위로 이루어진 비-공유 헤테로다이머 착체이다(Hemler,Ann. Rev. Immunol.8, p365, 1990). 18 개의 다른 α-소단위는 동일하고, α1-α10, αL, αM, αX, αD, αLRI, αIIB, αV및 αE로 확인되고, 9 개의 다른 β-소단위는 β1-β9으로 확인되고 표시된다. 각각의 인테그린 분자는 α 및 β 소단위의 유형을 기준으로 아과로 분류될 수 있다.
α4β1인테그린, VLA-4는 다핵백혈구를 제외한 모든 백혈구(예를 들어, 단핵구, 림프구, 호염기성백혈구, 호산성백혈구, 비만세포 및 마크로파지)를 구성요소로 표현된 인테그린이다. 상기 인테그린과 그의 리간드중 하나와의 결합은 많은 공지된 세포 유착 및 활성화 기능을 갖는다(Hemler,Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365, 1990; Walsh et al.,Clin. and Exp. Allergy, 25, p. 1128, 1995; Huhtala et al.,J. Cell Biol., 129, p. 867, 1995). 특히, 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1)로 공지된 세포질-유도 내피세포 표면 단백질에 대한 수용체 및 CS-1 영역을 함유하는 선택적으로 꼬인 형태의 세포외 매트릭스 단백질 파이브로넥틴(FN)에 대한 수용체이다(Ruegg et al.J. Cell Biol., 177, p. 179, 1991; Wayner et al.,J. Cell Biol., 105, p. 1873, 1987; Kramer et al.,J. Biol. Chem., 264, p. 4684,1989; Gehlsen et al.,Science, 24, p. 1228, 1988). VLA-4 세포 유착 상호작용의 중요성은 VLA-4의 α-소단위의 특정 모노클론항체(mAb) 길항물질을 사용함으로써 평가되고, 이는 VLA-4 의존성성 세포 유착 억제제가 수많은 염증성, 호흡기 및 자가면역 병리 상태를 예방하거나 억제하는 것으로 밝혀졌다(Chisholm et al.,Eur. J. Immunol., 23, p. 682, 1993; Lobb et al.,J. Clin. Invest., 94, p. 1772, 1994; Richards et al.,Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 15, p. 172, 1996; Soiluhanninen et al.,J. Neuroimmunol., 72, p. 95, 1997; Sagara et al.,Int. Arch. Allergy Immunol., 112, p. 287, 1997; Fryer et al.,J. Clin. Invest., 99, p. 2036, 1997) 또한, 상기 병리적 과정이 항체가 아닌 다른 물질을 사용하여 억제될 수 있다는 확실한 증거가 합성 CS-1 펩티드 또는 VLA-4의 작은 분자 펩티드 억제제를 사용하여 치료된 동물 모델에서 관측되었다(Ferguson et al.,Proc. Natl. Acad. Sci., 88, p. 8072, 1991; Wahl et al.,J. Clin. Invest., 94, p. 655, 1994; Molossi et al.,J. Clin. Invest., 95, p. 2601, 1995; Abraham et al.,Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156, P. 696, 1997; Jackson et al.,J. Med. Chem., 40, p. 3359, 1997).
본 발명은 VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 병원성 과정을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 수많은 병원성, 자가면역성 및 호흡기질환을 치료하는데 유용하고, 하기 화학식 1에 의해 설명될 수 있다:
화학식 1
상기 화학식 1의 화합물에 대해, A로서 표현된 말단기는 아릴, 헤테로아릴 또는 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 2 가 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고: -A1-NHC(=O)NH-A2-, -A1-NHC(=O)O-A2- 및 -A1-NH(NCN)NH-A2-, 여기서 A1및 A2는 수소, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"A" 뿐만 아니라 본 명세서 전체를 통해 사용된 "아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 플루오레닐로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 카보사이클릭 방향족 기를 의미한다. 그러나, "A"가 "아릴"인 경우 페닐이 바람직하다.
"A" 뿐만 아니라 본 명세서 전체를 통해 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 피라졸로[1,5-c]트리아지닐로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 헤테로사이클릭 방향족 기를 의미한다.
그러나, "A"가 "헤테로아릴"인 경우, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀리닐이 바람직하다. "A"가 피리딜인 것이 가장 바람직하다.
"A" 뿐만 아니라 본 명세서 전체를 통해 사용된 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 둘다 환내 하나 이상의 탄소원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환된 비-방향족 3-원 내지 10 원 카보사이클릭 환을 의미한다. 바람직하게 두 개, 더욱 바람직하게 한 개 이상의 헤테로원자가 존재하면, 질소의 경우를 제외하고, 질소수 4의 헤테로원자 수만큼 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 한 개 또는 두 개의 접합 환을 포함할 수 있고, 추가로 아릴-접합된 환을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게 "헤테로사이클릴"은 옥시라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 벤조디옥솔란으로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 의미하고, 특히 1,3-벤조디옥솔-5-일이 바람직하다.
그러나, "A"가 "헤테로사이클릴"인 경우, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이 바람직하다.
"A"가 상기-정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 잔기로 정의된 경우, 상기 잔기는 0 내지 3 개의 R10으로 치환될 수 있다. "0" 개의 R10로 치환된 것은 치환이 선택적으로 치환체가 없는 것을 의미한다. 치환이 일어나면, 두 개의 치환체가 있는 것이 바람직하고, 한 개의 치환체만 있는 것이 더 바람직하다.
치환체 R10이 사용된 경우, F, Cl, -C(=O)OR14, -OH, 니트로, 시아노, 아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C4)알킬티오, 페녹시, 트리플로오로메톡시, (C3-C6)사이클로알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C1-C4)알킬우레아, 및 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 것이고, R14는 추가로 본원에 정의된 바와 같다. 그러나, 하나의 치환체가 있는 것이 바람직하고, 이는 F, Cl, OH, 메틸, 메톡시, 사이클로헥실, 사이클로프로필옥시 또는 F3C-이다.
본 명세서 전체를 통해 다른 내용뿐만 아니라 "A" 기상의 치환체 "R10"에서 단독 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는 대개 확인된 탄소수 1 내지 6, 그러나 종종 1 내지 4를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼의 예는 메틸, 에틸,n-프로필, 이소-프로필,n-부틸, 이소-부틸,sec-부틸,tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀 및 헥실을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 전체를 통해 다른 내용뿐만 아니라 "A" 기상의 치환체 "R10"에서 단독 또는 조합으로 사용된 "알콕시"라는 용어는 알킬 에테르 라디칼을 의미하고, "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시,n-프로폭시, 이소-프로폭시,n-부톡시, 이소-부톡시,sec-부톡시 및tert-부톡시를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 전체를 통해 다른 내용뿐만 아니라 "A" 기상의 치환체 "R10"에서 단독 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 6을 함유하는 사이클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 전체를 통해 다른 내용뿐만 아니라 "A" 기상의 치환체 "R10"에서 단독 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬록시"라는 용어는 사이클로알킬 에테르 라디칼을 의미하고, "사이클로알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 상기 사이클로알킬록시의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸록시, 사이클록펜틸록시 및 사이클로헥실록시를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 "A"는 우레이도 라디칼, 더욱 바람직하게는 -A1-NHC(=O)NH-A2-, -A1-NHC(=O)O-A2- 및 -A1-NH(NCN)NH-A2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 2 가 라디칼이고, 여기서 A1및 A2는 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 수소, 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 우레이도 라디칼의 한 면 또는 양면에 결합된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 치환체 R10와 같이 상기 기술된 정의에 따라 선택된다. 아릴 기가 우레이도 라디칼의 양면에 공유결합된 것이 바람직하고, 상기 아릴 기가 페닐인 것이 또한 바람직하다. 상기 페닐 기가 바람직하게 F, Cl, 메틸, 메톡시 또는 F3C-인 하나의 치환체를 갖는 것이 가장 바람직하다. 바람직한 "A"의 예는 하기 일반식(4.0.1) 내지 (4.0.11)이다.
"A" 성분에 바로 인접하고 있는 화학식 1의 화합물의 성분은 각각 n=1 또는 2인 메틸렌 또는 에틸렌 브리징(bridging) 요소이다. n=1인 메틸렌 브릿지가 바람직하다. 따라서, "A" 성분에 대해 상기-기술된 바람직한 내용범위내에서 메틸렌 브릿지를 첨가하고, "A" 성분을 포함하는 가장 바람직한 말단은 하기 일반식(4.1.0) 내지 (4.1.23)으로 나타낼 수 있다:
4-히드록시페닐-
3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)-페닐메틸
4-(N'-페닐우레아)-페닐메틸-
4-[N'-(2-메틸페닐)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(2-메톡시페닐)-우레아]-페닐메틸-
3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-
6-메톡시-5-[N'-(2-메틸페닐)-우레아]-2-피리딜메틸-
4-[N'-(3-메틸-2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-
3-메톡시-4-[N'-(3-메틸-2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-
3-메톡시-4-[N'-(2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(2-플루오로페닐)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(2-클로로페닐)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(2-클로로페닐)-우레아]-3-메톡시페닐메틸-
4-[N'-(4-이소-프로필페닐)-우레아-페닐메틸-
6-메톡시-5-[N'-(o-톨루일)-우레아]-2-피리딜메틸-
4-[N'-(3-사이클로펜틸-2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(2-사이클로펜틸)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(3-사이클로프로필옥시-2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-
4-[N'-(o-톨루일)-우레아]-피리드-5-일메틸-
4-[3-(4-메틸-피리딜-3-일)-우레이도]-페닐메틸-
4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-우레이도]-페닐메틸-
4-[3-(2,6-디메틸-페닐)-우레이도]-페닐메틸-
바람직한 메틸렌 브릿지가 포함된 페닐기에 2 가 우레이도 기의 부착 지점에 대해 파라 위치에 있는 N,N'-디페닐우레이도 기에 부착시키는 것이 또한 바람직한것으로 고려될 것이다.
화학식 1에 있는 "Y" 성분은 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2또는 Ra가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 -CH(Ra)-일 수 있다. "Y"가 -CH(Ra)-인 경우, Ra는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다. 그러나, 결론적으로 "Y"가 카보닐 잔기, 즉 "Y"가 -C(=O)- 잔기인 것이 가장 바람직하다.
화학식 1의 화합물의 다음 성분인 "B"기는 분자내의 하나 이상의 중요한 부분이고, 본 발명의 화합물에 의해 발생하는 예상외의 좋은 생물학적 특성을 제공하는 중요한 요소이다. "B"기는 하기 화학식 2 내지 16으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함한다.
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
화학식 9
화학식 10
화학식 11
화학식 12
화학식 13
화학식 14
화학식 15
화학식 16
상기 식에서,
"*"는 화학식 2 내지 16으로 표현된 각각의 잔기가 화학식 1의 잔기 "Y"에 부착된 지점을 나타내고, "→"는 화학식 2 내지 16으로 표현된 각각의 잔기가 화학식 1의 잔기 "E"에 부착된 지점을 나타낸다.
상기 화학식 2 내지 16 모두 상기 기술된 방법으로 설명되고, 특별 부분의 말단 부착 지점은 "*" 및 "→"로 나타낸다.
화학식 1의 화합물의 B 성분을 정의하는 상기 화학식에 있어서, "X" 잔기는 산소, 황(q=0) 및 두 개의 산소원자가 부착된 황(q=2), 즉 설포닐, 또는 질소(R14=수소) 또는 치환된 질소(R14=(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 아릴)일 수 있다. 그러나, "X"가 단순히 산소, 황 또는 질소인 것이 바람직하다.
화학식 1의 화합물의 B 성분을 정의하는 상기 화학식에 있어서, R2및 R3는 동시에 수소이지 않을 것을 조건으로, 수소, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C1-C4)알킬, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C2-C6)알케닐, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, (C1-C4)알콕시카보닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐-(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 및 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또한 R2및 R3의 선택적 정의에 따라 R2및 R3가 함께 결합하여, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 스피로사이클릭 (C3-C14) 카보사이클릭 환을 형성하는데 있어서, 상기 조건이 역시 만족된다. 예를 들여, R2및 R3가 함께 결합하여 스피로사이클릭 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성할 수 있고, 본 발명의 생성된 화합물은 하기 일반식(1.2.0) 내지 (1.2.2)와 같은 잔기를 포함할 것이다:
R2또는 R3가 R4와 함께 결합되고, 이에 탄소 및 질소원자가 각각 부착되어 본원에 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기가 형성될 때, 본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 하부-기가 형성된다. 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 계속해서 0 내지 3 개의 R12으로 치환될 수 있다. 상기 기술된 조건에 따라, R2또는 R3중의 하나가 R4와 결합될 때, 다른 하나는 수소 또는 메틸이어야 한다. 하부-기는 하기 화학식 23로 나타낼 수 있다:
"*"는 상기 화학식 23로 표현된 잔기가 화학식 1의 잔기 "Y"에 부착된 지점을 나타내고, "→"는 화학식 23로 표현된 잔기가 화학식 2 내지 16으로 정의된 화학식 1의 잔기 "B"의 잔존 부분에 부착된 지점을 나타낸다. 치환체 "R2/3"는 R2치환체 또는 R3치환체의 존재를 나타낸다. 하나 또는 다른 하나가 이미 선택되고 R4와 함께 결합되어로 표현되는 화학식 23의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기를 형성하기 때문에, 이들 둘다 존재하지 않을 수 있다. R2또는 R3가 존재하면, 이는 수소 또는 메틸을 포함할 것으로 이해될 것이다.
따라서, 화학식 23로 표현된 "B" 기의 하부-기는 하기 일반식(1.3.1) 내지 (1.3.20)에 의해 표현되고, 이에 한정되지 않는다:
"*"는 각각의 일반식(1.3.1) 내지 (1.3.20)으로 표현된 잔기가 화학식 1의 잔기 "Y"에 부착된 지점을 나타내고, "→"는 각각의 일반식(1.3.1) 내지 (1.3.20)으로 표현된 잔기가 화학식 1의 잔기 "E"에 부착된 지점을 나타낸다.
B 성분 R2및 R3치환체상에 존재할 수 있는 선택적 치환체 R13에 대해서, R13는 "0"이 선택될 때 존재하지 않는다. 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, -OR14, 헤테로사이클릴-카보닐, (C1-C4)알킬티오, -NR14R5, 및 -C(=O)NR14R14로부터 선택된 단일 치환체로서 R13는 존재하거나 존재하지 않는 것이 바람직하다. 선택적 치환체 R13뿐만 아니라 본 명세서의 나머지 부분에 대해서, 단독 또는 조합으로 "알키닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 6, 바람직하게 탄소수 2 내지 4를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼의 예는 에티닐(아세틸레닐), 프로피닐, 프로파질, 부티닐, 헥시닐, 데시닐 등을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
단독 또는 다른 용어와 조합으로 "알킬티오"라는 용어는 본원에 사용되어, 일반식 알킬-S-의 티오에테르 라디칼을 의미하고, 이의 알킬 성분은 탄소수 1 내지 4, 바람직하게 탄소수 1 내지 2를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 따라서, 상기 알킬티오 치환체의 예는 메틸티오 및 이소-부틸을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
성분 B상의 치환체 R2및 R3의 정의에 대해서, 단독 또는 조합으로 "알콕시카보닐아미노알킬"이라는 용어는 일반식 알킬-OC(=O)NH-알킬-을 의미하고, "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 단독 또는 조합으로 사용된 "알킬티오알킬"이라는 용어는 일반식 알킬-S-알킬의 알킬 잔기에 의해 B 성분에 결합된 티오에테르 라디칼을 의미하고, "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 단독 또는 조합으로 "알킬설포닐알킬"이라는 용어는 일반식 알킬-S(=O)2-알킬-의 라디칼을 의미하고, "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 단독 또는 조합으로 "알킬카보닐아미노"라는 용어는 일반식 알킬-C(=O)NH-알킬-의 라디칼을 의미하고, "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 단독 또는 조합으로 "알킬설포닐아미노알킬"이라는 용어는 일반식 알킬-S(=O)2-NH-알킬-의 라디칼을 의미하고, "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 단독 또는 조합으로 "(C1-C4)알킬설포닐아미노카보닐-(C1-C4)알킬"이라는 용어는 일반식 알킬-S(=O)2-NH-C(=O)-알킬-의 라디칼을 의미하고, "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물의 성분 "B"에 대해서, 단독 또는 조합으로 사용되고, 여기서뿐만 아니라 본 명세서 전체를 통해 다른 내용에도 사용된 "알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 6, 바람직하게 탄소수 2 내지 4를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼의 예는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소-프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소-부테닐 및 E- 및 Z-펜테닐을 포함하고,이에 한정되지 않는다.
단독 또는 조합으로 사용된, 성분 "B" 뿐만 아니라 본 명세서 전체를 통해 다른 내용에도 사용된 "(C3-C14)카보사이클릭 환 시스템"이라는 용어는 총 탄소수 3 내지 14를 함유하는 하나, 둘 또는 세 개가 접합 환으로 이루어진 사이클로알킬 및 사이클로아케닐 기를 의미한다. "사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 8, 바람직하게 탄소수 3 내지 6을 함유하는 사이클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 다른 한편, "사이클로알케닐"이라는 용어는 탄소수 4 내지 8, 바람직하게 탄소수 5 내지 6 및 하나 이상의 이중결합을 함유하는 사이클릭 카보사이클을 의미한다. 상기 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로펜타디에닐을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
두 개 또는 세 개가 접합 환이 존재할 경우, 하나의 환은 사이클로알킬 환 시스템이고, 다른 한 개 또는 두 개의 환은 사이클로알케닐 환 시스템이다.
R2및 R3중의 하나가 수소이면, 다른 하나는 이소-프로필,sec-부틸, 이소-부틸 및tert-부틸; E- 및 Z-이소-부테닐, 및 E- 및 Z-펜테닐; 사이클로펜틸 및 사이클로헥실; 사이클로헥세닐, 및 사이클로펜타디에닐; 페닐, 인데닐 및 인다닐; 2-(메틸티오)에틸; 3-(히드록시프로필티오)메틸; 2-(메틸설포닐)에틸; 4-(아세틸아미노)부틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸; 및 4-에톡시카보닐아미노부틸로 필수적으로이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
하기 화학식 24로 나타낼 수 있는 남아있는 구조적 요소는 화학식 1의 화합물의 성분 B에 부착된다:
상기 화학식 24로 나타난 잔기는 화학식 1의 전체 화합물중 성분 B에 직접 부착되고, 화학식 24의 한 개 또는 두 개의 잔기를 성분 B에 부착시키기 위해, p는 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다. 통상적으로, 화학식 1의 화합물의 바람직한 실시태양에 있어서, "p"는 정수 1로 선택될 것이다. 더욱이, 특정 화학식 4 등의 경우, B의 정의는 "p"가 정수 2로 선택되는 것을 허용하지 않는다. 따라서, "p"의 정의는 다음의 조건을 수반한다.: B가 화학식 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 선택된 경우, "p"는 1로 선택되어야 한다. 그럼에도 불구하고, "p"가 정수 2로 선택될 화학식 1의 화합물의 실시태양이 있다. 상기 화합물의 예는 일반식로 나타낸다.
E는 단일결합, 산소, 1,1-사이클로프로필, C(CH3)2, CF2또는 하기 화학식 17의 브리징 잔기이다:
화학식 17
상기 식에서,
E는 단일결합으로 정의된 경우, 화학식 1의 특정 기는 감소된 크기의 카복실산 또는 카복실산 단편 말단을 특징으로 하도록 제공된다. 따라서, m이 정수 0으로 선택되는 경우, 성분 B에 부착된 말단은 "p"가 바람직하게 정수 1로 선택되는 [-R]p잔기를 포함한다.
그러나, 본 발명의 가장 바람직한 실시태양에서, E는 상기 화학식 17의 브리징 잔기로 정의된다. 상기 브리징 잔기는 R1이 1 가 치환체일 때 R1 a가 수소이고, 및 R1이 2 가 치환체일 때 R1 a가 단일결합인 치환체 R1및 R1 a에 부착된 치환된 메틸렌 기를 포함한다. 가장 바람직한 실시태양에서, R1이 2 가 치환체일 때, 의미=O을 갖는다. E가 화학식 17을 갖고, R1 a가 단일결합이고, R1이 2 가 치환체 =O의 의미를 갖는 본 발명의 대표적인 화합물은 일반식이다.
상기 화학식 24에 의해 표현되는 본 발명의 화합물 부분에 있어서, 잔기 E는 메틸렌 또는 에틸렌 브릿지(-CH2-)m, 여기서 m은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수)와 접합된다. 에틸렌 브릿지가 존재하는 것이 바람직하고, 또한 메틸렌 브릿지가 존재하는 것이 더 바람직하다. 따라서, 결과적으로 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 1의 "B" 및 "R" 성분 사이에 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 갖고, 치환체 R1는 상기 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지의 α-위치에 부착된다. R1치환체가 존재하지 않는 경우, 즉 R1가 수소인 경우가 가능하고, 이는 수많은 화학식 1의 화합물 중 바람직한 구조이다. 그럼에도 불구하고, R1치환체가 존재하는 것이 바람직한 화학식 1의 수많은 다른 화합물들이 있다.
따라서, R1는 또한 수소 뿐만 아니라 =O, =S, F, CF3, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C1-C6)알킬, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C2-C6)알케닐, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C2-C6)알키닐, 0 내지 3 개의 R12로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환시스템, 0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴, 및 아릴(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12로 치환된다), 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴(C1-C4)알킬(여기서, 헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), 및 C(=O)NR8R9, 및 C(=O)R8로부터 선택된다.
(C1-C6)알킬 및 (C2-C6)알케닐 기는 이미 상기에서 자세히 정의하였다. 상기 기들의 의미내에서, R1는 메틸, 에틸, 이소-프로필,tert-부틸, 2-프로페닐, 또는 1-, 2- 또는 3-부테닐인 것이 바람직하다.
또한 R1는 (C2-C6)알키닐일 수 있다. 단독 또는 조합으로 사용된, 성분 "R1" 뿐만 아니라 본 명세서 전체를 통해 다른 내용에도 사용된 "알키닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 6을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼의 예는 에티닐(아세틸레닐), 1-프로피닐, 프로파질(2-프로피닐), 부티닐 및 헥시닐을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. R1가 알키닐인 경우, 에티닐 또는 프로파질이 바람직하다.
또한 R1는 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템일 수 있다. "(C3-C14)카보사이클릭 환 시스템"의 의미는 이미 상기에서 정의되었지만, R1가 상기 기로부터 선택되는 경우, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸인 것이 바람직하다.
또한 R1는 0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴 또는 아릴(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12로 치환된다)일 수 있다. "아릴" 및 "(C1-C4)알킬"의 의미는 이미 상기에서 기술하였지만, R1이 상기 기로부터 선택되는 경우, 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸인 것이 바람직하다. 상기 정의 내의 바람직한 살시태양은 치환체로서 한 개 또는 두 개의 R12기를 포함하는 것이다.
R12치환체의 선택은 R12치환체의 위치에 따라 달라진다. R12치환체가 아릴 또는 아릴알킬 기에 위치한 경우, 탄소원자에 부착될 것이다. R12가 탄소원자상의 치환체인 경우, F, Cl, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, -C(=O)OR14, -OH, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐, 및 (C1-C4)알킬카보닐옥시로 필수적으로 이루어진 몇몇의 기들로부터 한 종으로 독립적으로 선택된다. 특히 상기 기로부터의 바람직한 치환체는 메틸, 메톡시, F, Cl 및 -OH이다.
탄소원자상에 부착될 때, R12를 정의할 수 있는 또다른 기는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-윈 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환; 및 아릴 환이 선택적으로 지방족 탄소원자상에서 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 히드록시로 모노- 또는 디-치환된 9-원 또는 10-원 접합 환을 형성하는 인접 탄소원자에 부착된 3- 또는 4-탄소 쇄로 필수적으로 이루어진다. 상기 기에서 R12를 포함하는 바람직한 헤테로아릴 치환체는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 파라티아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐이다. 더욱 바람직하게, R12는 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 인돌릴이다. 상기 기에서 R12를 포함하는 바람직한 헤테로사이클릴 치환체는 옥시라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 벤조디옥솔란이고, 특히 1,3-벤조디옥솔-5-일이 바람직하다. R12가 헤테로사이클릴일 때, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이 더욱 바람직하다.
R12가 포화 탄소원자에 부착될 때 이는 =O 또는 =S일 수 있거나, R12가 황원자에 부착될 때 이는 =O일 수 있다. 헤테로사이클릴 치환체로부터 형성된 케톤,예를 들어, 피롤리디논, 피라졸리디논, 이미다졸리디논, 테트라졸리디논, 피페리디논 및 피페라지논이 특히 바람직하다. R12가 황원자에 부착되고, (=O)1 또는 2로 정의된 경우, 설포닐 기를 제공하는 두 개의 (=O)가 있는 것이 바람직하다.
R12가 질소원자상의 치환체인 경우, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알킬카보닐 및 아릴로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 1의 화합물의 기본 성분 E 의미 중 하나를 나타내는, 화학식 17의 상기-기술된 치환체 R1는 추가로 0 내지 3 개의 R12로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C4)알킬(여기서,헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12로 치환된다)로 정의된다. 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 기상의 선택적 R12치환체는 상기 추가로 정의된 바와 같다. 헤테로사이클릴의 특별하고 바람직한 의미는 예를 들어, R1가 1,3-벤조디옥솔-5-일인 디옥솔란을 포함하는 벤조-접합 환 시스템이다. 상기 특별한 헤테로사이클릴 기는 구조적으로 3,4-디메톡시페닐 기, 3,4-디플루오로 기 또는 벤조-1,4-디옥사닐 기와 유사하고, 이는 하기 화학식 19, 20, 21 및 22이다:
또한 화학식 1의 화합물의 R1기본 성분은 C(=O)NR8R9, 및 C(=O)R8일 수 있고, R8및 R9는 수소, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C1-C4)알킬, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 아릴, 및 아릴(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴(C1-C4)알킬(여기서,헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된다. R10및 R12치환체는 상기 기술된 바와 같다.
마지막으로, 화학식 1의 "R" 성분은 테트라졸릴, -C(=O)-OR5, -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5, -C(=O)NO-, -C(=O)-NH-S(=O)2R5, -S(=O)2-NR14R5, -C(=O)NHS(=O)2R6및 하기 화학식 18의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
화학식 18
R이 C(=O)-OH인 것이 바람직하다. 그러나, 상기 간단한 카복실산뿐만 아니라 R의 다른 바람직한 실시태양은 일반식-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5의 범위내에서 함유된 α-, β- 및 γ-케토산을 함유한다. k가 0이면, 피루브산과 같은 α-케토산이 포함된다. k가 1이면, 아세토아세트산과 같은 β-케토산이 포함된다. k가 2이면, 레부린산과 같은 γ-케토산이 포함된다.
또한 R 성분은 설팜산, H2NSO3H로부터 유도되고, 일반식-S(=O)2-NR14R5-로 정의된 잔기뿐만 아니라, 일반식 -C(=O)-NH-S(=O)2R5및 -C(=O)NHS(=O)2R6로 정의된 설폰아미도카보닐 잔기를 포함한다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 치환체는 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용가능한 치환체"라는 표현은 화학식 1의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 또한 화학식 1의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있고, 환자에 투여되는 임의의 다른 화합물도 본 발명의 범위내로 포함된다. 상기 화합물은 전구약물로 간주되고, 수많은 설립된 방법이 화학식 1의 화합물의 전구약물을 제조하는데 유용하다.
상기 및 본 명세서 전체에 사용된 "환자"라는 용어는 인간을 포함하는 포유동물을 의미한다. 또한, "세포"라는 용어를 사용할 때, 특별히 달리 언급되지 않으면, 인간 세포를 포함한 포유동물 세포를 의미한다.
VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 억제할 수 있는 생물학적 활성을 갖는 화학식 1의 화합물의 대사물질 또는 잔사물은 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 일단 합성되면, 본 발명에 따른 화합물 1aa의 억제 활성 및 VLA-4 특이성은 하기 자세히 기술되는 시험관내 또는 생체내 분석을 사용하여 결정될 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물의 바람직한 생물학적 활성은, 화합물에 존재하는 생물학적 특성을 향상시키거나, 존재하는 생물학적 특성에 대한 화합물의 선택성을 개선시키거나 존재하는 생물학적 특성에 추가로 바람직한 생물학적 특성을 첨가하는 기능을 할 수 있는 적합한 기능성을 부가시킴으로써 개선될 수 있다. 상기 개선 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 혈액, 림프관 시스템 및 중추신경계와 같은 주어진 생물학적 시스템내로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주입에 의한 투여를 용이하게 하는 용해도를 증가시키고, 신지대사를 증가시키고, 화학식 1의 화합물의 배설 속도를 증가시키는 물질을 포함한다.
상기 정의 및 본 명세서 전체를 통한 다른 내용의 관점에서, 본원에 사용된 다른 화학적 및 생물학적 용어는 당해 기술분야의 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 정의된 용어를 단독 또는 조합으로 사용할 수 있다. 본원에 기술된 라디칼의 바람직한 및 더 바람직한 쇄 길이는 상기 모든 조합에 적용된다.
화학식 1의 화합물의 특정 바람직한 아속명(subgeneric) 및 더 바람직한 아속명 정의의 상기 기술에 따라, 본 발명의 추가 설명을 제공하기 위한 바람직한 및 더 바람직한 종의 설명이 수행된다.
화학식 2의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-(2-플루오로페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-프로피온산,
2-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-(2-사이클로펜틸페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-아세트산,
4-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-(3-메틸피리드-2-일)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-부티르산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-(3-사이클로펜틸피리드-2-일)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-티아졸-5-일]-프로피온산,
2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-티아졸-5-일]-아세트산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-4,5-디하이드로-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-5-일]-프로피온산,
4-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-5-일]-부티르산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-5-일]-프로피온산,
2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플로오로-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-5-일]-아세트산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2,6-디메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
N-히드록시-3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온아미드,
3-[2-(1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부트-3-에닐)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
N-[1-[5-(3-메탄설포닐아미노-3-옥소-프로필)-티아졸-2-일]-3-메틸-부틸]-2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트아미드,
2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-N-[1-[5-(3-메탄설포닐아미노-3-옥소-프로필)-티아졸-2-일]-3-메틸-부틸]-아세트아미드,
3-[2-([2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-메틸)-티아졸-5-일]-프로피온산, 및
3-[2-([2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-메틸]-티아졸-5-일]-프로피온산.
화학식 3의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-프로피온산,
4-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-부티르산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-4-일]-프로피온산, 및
2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-4-일]-아세트산.
화학식 4의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
4-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-부티르산,
2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-아세트산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-티아졸-5-일]-프로피온산,
4-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-부티르산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-디메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(1-[2-[4-[3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-부테닐)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로프-2-에노산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-1-히드록시미노-프로피온산,
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-n-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산, 및
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-1-메틸설포닐-프로피온아미드.
화학식 5의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-4-일]-프로피온산,
4-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-4-일]-부티르산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-4-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-4-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-티아졸-4-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-4-일]-아세트산, 및
2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-4-일]-프로피온산.
화학식 6의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-플루오로페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산,
2-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-사이클로펜틸페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-아세트산,
4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-부티르산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산, 및
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산.
화학식 7의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-부티르산,
2-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-아세트산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
4-[3-(3-메틸-1-[2-[3-플로오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-부티르산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산, 및
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산.
화학식 8의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-플루오로페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
2-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-사이클로펜틸페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-아세트산,
4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-부티르산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-(2-[4-[3-(4-메틸-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-부틸]-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-아크릴산,
3-[3-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-이속사졸-5-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르, 및
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로프-2-에노산.
화학식 9의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-부티르산,
2-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-아세트산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
4-[3-(3-메틸-1-[2-[3-플로오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-부티르산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산, 및
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산.
화학식 10의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
4-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-부티르산,
2-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-아세트산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-2-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-티아졸-2-일]-프로피온산,
4-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-2-일]-부티르산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-2-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-2-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-2-일]-프로피온산, 및
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-2-일]-프로피온산.
화학식 11의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
4-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-부티르산,
2-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-아세트산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
4-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-부티르산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산, 및
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산.
화학식 12의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-플루오로페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산,
2-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-사이클로페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-아세트산,
4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-부티르산,
3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산, 및
3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산.
화학식 13의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
4-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-부티르산,
2-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-아세트산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
4-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-부티르산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산, 및
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산.
화학식 14의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
4-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-부티르산,
2-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-아세트산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
4-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-부티르산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산, 및
3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산.
화학식 15의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
4-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-부티르산,
2-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-아세트산,
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
4-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-부티르산,
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-피페라진-1-일)-프로피온산, 및
3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산.
화학식 16의 잔기를 포함하는 화합물은:
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
4-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-부티르산,
2-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-아세트산,
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
4-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-부티르산,
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-피페라진-1-일)-프로피온산, 및
3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산.
화학식 23 잔기를 포함하는 화합물은:
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(5-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(5,5-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3,3-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-히드록시-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-히드록시-4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제판-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-옥소-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-메틸아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-(에틸-메틸-아미노)-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(2-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-옥사졸리딘-4-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-(3'-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-2',3',4',5'-테트라하이드로-[2,4']비티아졸릴-5-일)-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-티아졸-5-일)-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(2-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)-티아졸-5-일)-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제티딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제티딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제판-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(5-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(5,5-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3,3-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-히드록시-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-히드록시-4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-옥소-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-메틸아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(4-(에틸-메틸-아미노)-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(2-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-옥사졸리딘-4-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-티아졸리딘-4-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일)-프로피온산,
3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
3-[2-(2-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)-옥사졸-5-일)-프로피온산,
3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(5-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(5,5-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제판-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3,3-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(4-히드록시-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(4-히드록시-4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-이속사졸-2-일]-티아졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(4-옥소-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(4-아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(4-메틸아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(4-(에틸-메틸-아미노)-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(2-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-옥사졸리딘-4-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-티아졸리딘-4-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)-프로피온산,
3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
3-[3-(2-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)-이속사졸-5-일)-프로피온산, 및
3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제티딘-2-일)-이속사졸-5-일)-프로피온산.
본 발명의 상기 기술된 화합물은 기술된 화합물에 속하는 산, 에스테르 또는 다른 화합물 부류를 형성하는데 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 범위내에서, 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 다양한 유기산 및 무기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 상기 화합물을 이용하는 것이다. 상기 공지된 약학적으로 허용가능한 염은, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 비설페이트, 부틸레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 사이클로펜탄프로피온네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸말레이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙신네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페틸프로피온네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피온네이트, 살리실레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 숙신네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 탈트레이트, 티오시아네이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 언데카노에이트를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 염기성 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘과같은 알칼리토류 금속 염, 디사이클로헥실아민, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민(트로메타민)과 같은 유기 염기성 염, 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산 염을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 염기성 질소-함유기를 포함하는 본 발명의 화합물은 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소-프로필 및tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디(C1-C4)알킬 설페이트, 예를 들어, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드와 같은 물질로 4 부류로 나뉠 수 있다. 상기 염은 본 발명의 수용성 및 지용성 화합물을 제조할 수 있다.
상기 인용된 약학적인 염 중에서 바람직한 것은 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 탈트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
다수의 염 형태가 본 발명의 범위내에 포함되고, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 기를 함유한다. 전형적인 다수의 염 형태의 예는 비탈레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 상기 기술된 하나 이상의 억제 화합물 또는 관련 당해 기술분야에 공지된 담체의 특성 및 예상되는 성능에 따른 약학적으로 허용가능한 담체 또는 상기 기술된 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에 사용된 "담체"라는 용어는 허용가능한 희석제, 부형제, 보강제 및 비이클을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물을 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 이온 교환 조성물, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 렉틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 프로틴, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 예를 들어 프로라민 설페이트, 디소듐 하이드로젼 포스페이트, 포타슘 하이드로젼 포스페이트, 염화나트륨 및 아연 염과 같은 전해질, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스-계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체 및 양모지를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
특히, 본 발명의 약학 조성물에 사용된 희석제, 부형제 및 비이클은 필수적으로 하기와 같이 구성된 군으로부터 선택된 1종을 포함한다: 바람직한 또는 예정된 pH를 수득하기 위해 첨가된 아세트산, 빙초산, 사과산 및 프로피온산과 같은 산성화제 및 에데톨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 나트륨보레이트, 탄산나트륨 및 수산화나트륨과 같은 알칼리화제를 포함하는 산성화제 및 알칼리화제; 상당한 압력하에 약학 조성물을 에어졸로서 전달하는데 요구되는 허용가능한 할로겐화 탄화수소와 같은 에어졸 추진제; 질소; 또는 부탄, 프로판, 이소부탄 또는 이들의 혼합물과 같은 휘발성 탄화수소; 약학 조성물에 첨가되어 약학 조성물이 국부적으로 적용되는, 예를 들어 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 아세테이트, 칼륨 소르베이트 및 소르브산과 같은 항세균, 베조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 나트륨벤조에이트와 같은 항진균제 및 항원충제를 포함하는 항균물질; 유해가능성 있는 미생물 성장에 대해 약학 조성물을 보존하기 위해 약학 조성물에 첨가되는, 예를 들어 p-히드록시벤조산의 알킬 에스테르, 프로피오네이트 염, 페녹시에탄올, 메틸파라벤 나트륨, 프로필파라벤 나트륨, 나트륨 데하이드로아세테이느, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 벤질 알콜과 같은 항균성 보존제; 조성물 자체 또는 사용 환경에 존재하는 산화제에 의한 손상 또는 분해로부터 약학 조성물의 성분 전부를 보호하기 위해 첨가되는, 예를 들어 애녹소머,아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드로시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 칼륨 메탑설파이트, 프로필 옥틸 및 도데실 갈레이트, 나트륨 메타비설파이트, 설퍼 디옥사이드, 및 토코페롤과 같은 산화방지제; 일단 설정된 조성물의 바람직한 pH를 유지하기 위해 사용되는 완충제; 및 약학 조성물의 이온 강도 및 결합을 유지하는 것을 돕고, 파괴 화합물 및 금속을 효과적으로 제거하기 위해 사용되는, 에데테이트 디포타슘, 에데테이트 디소듐 및 에데트산과 같은 킬레이팅제.
펩티드 유도체, 효모, 판테놀, 헥실레조르시놀, 페놀, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 라민 및 키네틴과 같은 상처 치료제; 하이드로코르티손, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루오시놀론 및 메틸프레드니솔론과 같은 염증을 치료하기 위한 글루코코르티코스테로이드; 레티놀, 트레티노인, 이소트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴 및 아로티노이드와 같은 좌창, 건선, 피부노화 및 피부암을 치료하기 위한 레티노이드; 댑손 및 설파살라진과 같은 염증을 치료하기 위한 면역억제제; 예를 들어 레조르시놀, 살리실산, 벤조일 퍼옥사이드, 에리트로마이신-벤조일 퍼옥사이드, 에리트로마이신, 클리다마이신 및 무피로신과 같은 저자극성 항세균제; 그리세오풀빈, 미코나졸, 에코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸 및 케토코나졸과 같은 아졸, 및 나프티핀 및 테피나핀과 같은 아릴아민과 같은 항진균제; 아시클로버, 팜시클로버 및 발라시클로버와 같은 항바이러스제; 디페닐히드라민, 테페나딘, 아스테미졸, 로라타딘, 세트리진, 아크리바스틴 및 테멜라스틴과 같은 항히스타민; 벤조카인, 리도카인, 디부카인 및 프라모신 하이드로클로라이드와 같은 국부 마취제; 메틸 살리실레이트, 캠포, 멘톨 및 레조르시놀과 같은 국부 진통제; 감염을 방지하기 위한 벤즈알코늄 클로라이드 및 포비돈-요오드와 같은 국부 방부제; 비타민 및 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 레티노산 및 레티놀과 같은 이의 유도체와 같은 피부적 활성제를 본 발명의 약학 조성물에 첨가하여 국부적으로 적용된다.
본 발명의 약학 조성물에 사용된 희석제, 부형제, 보강제 및 비이클의 추가 예는 필수적으로 다음과 같은 물질로 구성된 군으로부터 선택된 1종을 포함한다: 폴리기난, 포비돈 및 실리콘 디옥사이드와 같은 분산제 및 현탁제; 탄화수소 오일 및 왁스, 트리글리세라이드 에스테르, 아세틸화 모노글리세라이드, C10-C20지방산의 메틸 및 다른 알킬 에스테르, C10-C20지방산, C10-C20지방 알콜, 라놀린 및 그 유도체, 폴리에틸렌 글리콜(200-600), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 왁스 에스테르, 포스포리피드 및 스테롤과 같은 폴리하이드릭 알콜 에스테르와 같은 유화제; 오일-중-물 에멀젼을 제조하기 위해 사용된 에멀젼화제; 라우로캐프람 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 부형제; 소르비톨, 글리세린 및 히알루론산과 같은 휴멕턴트(humectant); 페트로라튬, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린 및 폴록사머와 같은 연고 베이스; 디메틸 이소소르바이드, 디에틸-글리콜-모노에틸에테르, 1-도데실라자사이클로헵탄-2-온 및 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 침투 개선제; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드,p-히드록시벤조산의 알킬 에스테르, 히단토인 유도체, 세틸피리듐 클로라이드, 프로필파라벤, 칼륨 벤조에이트와 같은 4차 암모늄 화합물 및 티메로살과 같은 방부제, 사이클로덱스트린을 포함하는격리 시약; 아세톤, 알콜, 아밀렌 하이드레이트, 부틸 알콜, 옥수수기름, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 이소스테아릴 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 미네랄유, 땅콩 기름, 인산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 참기름 및 정제된 물과 같은 용매; 칼슘 사카레이트 및 티몰과 같은 안정화제; 람피륨 클로라이드와 같은 계면활성제; α-도데실-ω-히드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일) 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르와 같은 라우레트 4.
본 발명에 따라, 약학 조성물은 예를 들어 살균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 살균 주사 가능한 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한 살균 주사 가능한 제조는 1,3-부탄디올 용액과 같은 비독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매의 살균 주가 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 살균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약학적으로 허용가능한 오일처럼, 주사 가능한 제조, 특히 폴리옥시에틸화 버전에 있어서 유용하다. 또한 상기 오일 용액 또는 현탁액은Rh, HClX 또는 유사 알콜과 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하고, 이에 한정되지 않는 임의의 경구용 허용가능한 조제 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 콘 스타치를 포함한다. 또한 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 콘 스타치를 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분을 에멀젼화제 및 현탁제와 함께 결합시킨다. 또한 바람직하다면, 특정 감미료, 향신료 또는 착색제를 첨가할 수 있다. 선택적으로 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이는 실온에서는 고체이고 직장 온도에서는 액체여서 직장에서는 용해되어 약품이 방출될 수 있는 적합한 비-자극성 부형제와 함께 시약을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터, 비왁스(beewax) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 국부적으로, 특히 치료 목적이 눈, 피부 또는 하부 장 트랙의질환을 포함하여 국부 적용으로 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함할 때 투여될 수 있다. 적합한 국부용 형태는 상기 영역 및 기관 각각을 위해 용이하게 제조될 수 있다.
하부 장 트랙을 위한 국부 적용은 상기 기술된 직장용 좌약 형태 또는 적합한 관장 형태가 효과적일 수 있다. 또한 국부 활성 경피성 패치가 사용될 수 있다.
국부 적용시, 약학 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해되는 활성성분을 함유하는 적합한 연고 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국부 투여를 위한 담체는 미네랄유, 액체 페트로라튬, 화이트 페트로라튬, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 선택적으로, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 로션 또는 크림 형태로 제조될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
안과용 용도에 있어서, 약학 조성물은 등장성, pH 조절된 살균 염수 중 미분화 현탁액 또는 바람직하게 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 사용하거나 사용하지 않은 등장성, pH 조절된 살균 염수 용액으로서 제조될 수 있다. 선택적으로, 안과용 용도의 경우, 약학 조성물은 페트로라튬과 같은 연고 형태로 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 네블라이저(nebulizer), 건조 분말 흡입기 또는 계량 복용 흡입기를 사용하여 코 에어졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 당해 기술분야에 공지된 약학 조성 방법에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 개선제, 하이드로플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수 용액으로 제조될 수 있다.
1 회 복용량 형태로 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리된호스트 및 특별한 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 1회 복용량 및 치료 섭생은 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 나이, 체중, 일상 건강상태, 성별, 음식, 투여 시간, 배설 속도, 약품 조합 및 환자를 치료하는 판단 및 치료할 특정질환의 정도를 포함하여 다양한 인자에 따라 다양할 수 있다. 또한 활성 성분의 양은 함께-투여되는 성분과 함께 치료제 또는 예방약에 따라 달라질 수 있다.
VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 예방하거나, 저해하거나, 억제하거나 감소시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 1회 복용량 및 투여 속도는 억제제의 특성, 환자의 크기, 치료 목적, 치료할 병과 특성, 사용된 특정 약학 조성물 및 환자를 치료해 본 경험 및 경과와 같은 다양한 인자에 따라 다양할 것이다.
예를 들어, 1회 복용량 형태가 경구용, 예를 들어 정제 또는 캡슐인 경우, 화학식 1의 화합물의 적정 1 복용량 수준은 활성 성분 약 1.0 μg 내지 약 10.0 mg/kg·1일, 바람직하게 약 5.0 μg 내지 약 5.0 mg/kg·1일, 더욱 바람직하게 약 10.0 μg 내지 약 1.0 mg/kg·1일 및 가장 바람직하게 약 20.0 μg 내지 약 0.5 mg/kg·1일일 것이다.
1회 복용량 형태가 기관지 또는 폐에 국부적으로, 예를 들어 분말 흡입기 또는 네블라이저에 의해 투여될 경우, 화학식 1의 화합물의 적합한 1회 복용량 수준은 활성 성분 약 0.1 μg 내지 약 1.0 mg/kg·1일, 바람직하게 약 0.5 μg 내지 약 0.5 mg/kg·1일, 더욱 바람직하게 약 1.0 μg 내지 약 0.1 mg/kg·1일 및 가장 바람직하게 약 2.0 μg 내지 약 0.05 mg/kg·1일일 것이다.
매일 국부 1회 복용량 범위를 설명하기 위해, 10 kg 및 100 kg의 대표적인 중량을 사용한 경우, 화학식 1의 화합물의 적합한 1회 복용량 수준은, 화학식 1의 화합물을 함유하는 활성 성분 약 1.0-10.0 μg 내지 약 10.0-100.0 mg/1일, 바람직하게 약 5.0-50.0 μg 내지 약 5.0-50.0 mg/1일, 더욱 바람직하게 약 10.0-100.0 μg 내지 약 1.0-10.0 mg/1일 및 가장 바람직하게 약 20.0-200.0 μg 내지 약 0.5-5.0 mg/1일일 것이다. 상기 1회 복용량 범위는 주어진 환자에 대한 활성 성분의 총 1회 복용량/1일로 나타낸다. 투여되는 1일 당 투여 횟수는 이화작용 속도 및 청소율(clearance) 뿐만 아니라 치료 효능을 위해 필요한 환자에 도달되는 상기 활성 성분의 최소 및 최상의 혈장 또는 다른 신체 유체 수준을 반영하는 활성 성분의 반감기로서 약물학 및 약물 동력학에 따라 다양할 수 있다.
또한 수많은 다른 인자들은 1일당 복용 횟수 및 투여될 1회 복용량 당 활성 성분의 양을 결정하는데 고려되어야 한다. 치료해야 할 각각의 환자에 대한 반응이 상기 다른 인자들만큼 중요하다. 따라서, 예를 들어 활성 성분이 친식을 치료하거나 예방하는데 사용되어 분산 장치, 즉 흡입기의 퍼프의 작동으로 이루어진 1 회 내지 4 회, 폐로 에어졸 흡입을 통해 국부적으로 투여되는 경우, 1일 당 약 50.0 μg 내지 약 10.0 mg의 활성 성분을 함유하도록 투여될 것이다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물뿐만 아니라 소염성 코르티코스테로이드, 기관지확장제, 항천식제, 비-스테로이드성 소염제, 면역억제제, 면역자극제, 대사저해물질, 건선치료제 및 당료병치료제로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된추가 치료 활성 성분을 함유한 조성물을 포함하는 실시양태도 본 발명의 범위에 포함된다. 각각의 부류내의 특정 화합물은 개시내용 전부가 본원에 참고로 인용된 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, pp. 970-986(1990); 및Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Hardman, J. G. and Limbird, L. E., eds., McGraw-Hill, 1996]의 적합한 표제하의 목록으로부터 선택될 수 있다. 화학식 1의 화합물과 조합으로 사용하기에 특히 바람직한 활성 성분은 테오필린, 설파살라진 및 아미노살리실레이트와 같은 소염성 화합물, 사이클로스포린, FK-506 및 라파마이신과 같은 면역억제제, 클로포스파미드 및 메토트렉세이트와 같은 대사저해물질 및 인터페론과 같은 면역조절제이다.
본 발명의 또다른 실시태양은 VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 억제함으로써 염증성질환, 자가면역질환 또는 호흡기질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 기술된 바와 같이 VLA-4 관련 세포 유착은 다양한 염증성, 면역 및 자가면역성질환에 있어서 중요한 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 화합물에 의해 세포 유착의 억제는 염증성질환, 면역 및 자가면역질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 방법을 사용하여 치료되는질환은 천식, 관절염, 건선, 이식 거부반응, 다수의 경화증, 당뇨병 및 장염질환이 있다.
본 발명의 상기 기술된 치료방법은 단일치료 형태로 화학식 1의 화합물을 사용할 수 있지만, 또한 상기 방법이 하나 이상의 화학식 1의 화합물이 공지된 소염제, 면역조절제, 면역자극제 또는 면역억제제와 조합으로 함께 투여되는 복식 치료 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "함께 투여된" 또는 "함께 투여"라는 용어는, 단일 투여 형태에 또는 동일한 또는 다른 경로 투여를 나타내는 복식 투여 형태로 치료 활성제 조합이 투여되는 것을 포함하고, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가 치료제와의 조합으로 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 치료 사용방법을 말하고, 상기 복식 투여 형태는 실질적으로 동시에 또는 다른 시기에 투여된다.
본 발명의 상기-인용된 바람직한 종 또는 본 발명의 범위내에 속하는 임의의 다른 화합물의 합성에 수반하여, 상기 화합물의 VLA-4-특이성에 관련된 생물학적 활성은 당해 기술분야에 관련된 기술 문헌에 기술된 하나 이상의 시험관내 및 생체내 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 현재 매우 잘 설정된 분석 방법 및 모델은 VLA-4 발현 세포와 파이브로넥틴- 또는 CS-1 코팅된 플레이트의 결합을 블로킹하는데 필요한 시험 후보 억제제의 농도를 결정함으로써 VLA-4 활성을 측정하는 것이다. 상기 분석에서, 마이크로티터 웰(microtiter well)은 파이브로넥틴(CS-1 서열을 함유함), CS-1 펩티드 또는 수용성 VCAM-1을 사용하여 코팅된다. 일단 웰이 코팅되면, 적합하게 라벨이 붙은 VLA-4-발현 세포와 함께 시험용 화합물의 다양한 농도용액이 첨가된다. 선택적으로, 제일먼저 시험용 화합물을 첨가할 수 있고, 세포에 첨가하기 이전에 코팅된 웰과 함께 배양된다. 세포는 30 분 이상 웰에서 배양된다. 배양 후, 웰은 비워지고 세척된다. 결합 억제는 시험용 화합물 각각의 다양한 농도에 대해서 뿐만 아니라 상기 시험용 화합물을 함유하지 않는 대조군에 대해서 플레이트에 결합된 형광성 및 방사능을 정량함으로써 측정된다. 그러나, 상기 기술된 분석은 화학식 1의 화합물의 VLA-4 활성을 결정하는데 하기 기술된 다른 분석방법 덜 바람직하다.
상기 분석에 사용될 수 있는 VLA-4-발현 세포는 라모스(Ramos) 세포, 주캐트(Jurkat) 세포, A375 멜라노마 세포뿐만 아니라 인간 말초 혈액 림프구(PBL)를 포함한다. 상기 분석에 사용된 세포는 형광성으로 또는 방사능으로 라벨이 붙혀질 수 있다.
시험용 화합물의 VLA-4-억제 특이성을 평가하기 위해, 인테그린, 즉 β2및 β3뿐만 아니라 VLA-5, VLA-6 및 α4β7와 같은 다른 β1인테그린의 다른 주요 기에 대한 평가가 수행될 수 있다. 상기 분석은 적합한 인테그린-발현 세포 및 대응하는 리간드를 치환하는, 유착 억제 및 상기 기술된 직접 결합 분석과 유사할 수 있다. 예를 들어, 다핵백혈구 세포(PMNs)는 표면에서 β2인테그린을 발현시키고 ICAM과 결합하는 반면, β3인테그린은 혈소판 집합에 포함되어, 억제가 표준 혈소판 집합 분석으로 측정될 수 있다. VLA-5은 특히 Arg-Gly-Asp 서열과 결합하는 반면, VLA-6은 라민과 결합한다. 또한, α4β7는 최근에 VLA-4와 동족체로 밝혀졌고, 이는 또한 파이브로넥틴 및 VCAM 뿐만 아니라 MAdCAM-1과 결합한다. α4β7에 관한 특이성은 CS-1, VCAM 또는 MAdCAM-1, 및 RPMI-8866 세포와 같은, VLA-4가 아니고 α4β7를 발현시키는 세포 라인을 사용하는 결합 분석으로 결정된다.
일단 VLA-4-특정 억제제가 확인되면, 이들은 추가로 생체내 분석으로 특징지워질 수 있다. 상기 분석은 문헌[Henderson et al., "Blockade of CD49d(α4integrin) on intrapulmonary but not circulating leukocytes inhibits airway inflammation and hyperresponsiveness in a mouse model of asthma", J. Clin. Invest., 100(12), pp. 3083-92(1997)]에 기술된 바와 같이, 알레르겐 유도된 기도 과민반응 및 세포 유입을 시험한다. 상기 분석에서, 마이스는 오발부민과 같은 자극에 ip 노출에 의해 민감해진다. 회복 시간을 거쳐, 마이스는 알레르겐에 대한 에어졸 노출에 노여진다. 에어졸 노출 전, 마이스에게 기관내 주입에 의해 VLA-4가 다양하게 투여된다. 생체내에서, 감염에 관련된 세포 유착의 억제는 기관지 기포 세척 유체 중의 세포 및 사이토킨의 수를 측정함으로써 평가된다. 상기 방법에서, 감염을 억제하기 위해 가장 적합한 본 발명의 억제제를 확인할 수 있다.
사용될 수 있는 또다른 생체내 분석은 영장류 천식 분석이다. 상기 분석은 개시내용 전부가 참고로 인용된 문헌[Turner, C. R. et. al, "Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents",Inflammation Research, 45(5), pp. 239-45(1996)]에 기술된 바와 같이 기본적으로 수행된다. 상기 분석은 항-알레르기/항-천식제의 투여 후 알레르기가 걸린 영장류에서 아스카리스(Ascaris) 항원-유도된 레이트 상 기도 반응 및 기도 과민반응의 억제를 측정한다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 흡입(계량 투여 흡입기, 건조 분말 흡입기 또는 네블라이저)에 의해, 국부적으로, 직장으로, 코로, 눈안으로, 구강으로, 질내로 또는 이식된 병원보유자를 통해 투여될 수 있는 약학 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "비경구용"이라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 맹장내, 간장내, 병소내 및 두개골 주입 또는 주입 방법을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 천연 비-펩티딜 또는 세미-펩티딜인 유기 화합물 합성을 수행하는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 당업자에게 익숙하고 기술문헌에 모두 개시된 수많은 다른 방법들이 허용가능하다. 여러 가지 반응식에 관한 기술 내용은 단지 예에 불과하고 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 공간을 보존하기 위해 상기 기술내용에서 많은 약자를 사용하였다. 상기 약자들은 숙련자에게 공지되었지만, 명백함 및 편의를 위해 하기 기술하였다:
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DAST 디에틸아미노설포 트리플루오라이드
DIEA 디이소프로필에틸 아민
DMF 디메틸포름아미드
EDCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
THF 테트라하이드로퓨란
화학식 1의 화합물의 바람직한 A 성분의 기는 일반식(IVb) 내지 (IVu)에 의해 설명된다. 상기 성분의 가장 기본은 일반식(IVc), 즉 4-(N'-페닐우레아)-페닐메틸이다. 하기 반응식은 일반식(1.4.0) 내지 (1.4.20) 화합물의 일반적인 제조 방법을 설명한다:
출발 물질 Ar-NCO는 이소시아네이트이고, 여기서 "Ar"은 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 잔기에 대해 화학식 1의 A 성분과 동일한 정의를 갖는다. 성분 A를 제조하기 위한 일반식(1.4.1) 내지 (1.4.20)으로 표현되는 이소시아네이트 출발물질은, 예를 들어 미국 위스콘신주 53233 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company)로부터 다음과 같이 시판된다:
페닐 이소시아네이트 (1.4.1);(1.4.2)
o-토릴 이소시아네이트 (1.4.3);(1.4.5)(1.4.7);(1.4.16)(1.4.20)
2-클로로페닐 이소시아네이트 (1.4.13);(1.4.14)
2-메톡시페닐 이소시아네이트 (1.4.4)
2-플루오로페닐 이소시아네이트 (1.4.12)
4-이소-프로필페닐 이소시아네이트 (1.4.15)
상기 페닐 이소시아네이트 피리딜 유사체를 사용하여 A 성분이 피리딜 기를 함유하는 대응하는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 기술된 이소시아네이트중의 하나는 4-위치에 아민기를 갖는 아릴-, 헤테로아릴- 헤테로사이클릴-아세트산과 반응한다. 아민과 이소시아네이트의 첨가반응은 용이한 방법으로 치환된 우레아를 제공하는 공지된 반응이다. 상기 반응은 약간의 승온에서 트리에틸아민과 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 수행될 수 있다. 일반식(1.4.1)-(1.4.20)로서 기술된 A 성분 대부분을 제조하기 위해 사용된 반응물은 상기 기술된 알드리치 케미칼 컴파니로부터 시판되는 4-아미노페닐아세트산이다.
화학식 1의 화합물의 성분 A가 결과적으로 생성되는 반응물을 형성하는 상기 기술된 반응식에서 제조된 이치환된 우레아(2.1.2)를 화학식 2 내지 16 중의 하나인 성분 B가 생성되는 반응물과 반응시킨다. 예를 들어 B 성분 반응물은 일반식(IIIo-a)에서 설명되는 하기 화학식 25일 수 있다:
일반식 (IIIo-a)에서 기술된 유형의 성분 B는 관련 기술분야의 기술문헌에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 참조[Bhatt, U.; Mohamed, N.; Just, G.;Tetrahedron Lett., 1997, 38(21), 3679-3682; and Sugihara, H. et at.,J. Med. Chem., 1998, 41, 489-502]한다.
성분 A 형성 반응물 및 성분 B 형성 반응물 사이의 반응은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT); 디사이클로헥실카보디이미드(DCCl); N,N'-카보닐디이미다졸; POCl3; TiCl4; SO2ClF; Ti(OBu)4; P2I4; Bu3N; 벤조트리아졸-1-일 디에틸포스페이트;N,N,N',N'-테트라메틸(숙신이미도)우로늄 테트라플루오로보레이트; 및 바람직하게 디-이소-프로필에틸 아민(DIEA) 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)와 같은 커를링제를 사용하여 실온 또는 실온보다 약간 높은 온도에서 수행되어 높은 수율로 제조될 수 있는 카복실산에 의한 아민의 아실화 반응을 포함하는 것으로서 숙련자에게 인지될 것이다. 상기 반응은 화학식 1의 화합물의 일반적인 제조방법을 제공하는 하기 반응식 Ib에 의해 설명될 수 있다:
성분 B에 대한 피페라지닐 반응물(2.1.3)은 산의 (C1-C4)알킬 에스테르 형태로 사용되어, 카복실산 기와 반응 혼합물에 존재하는 다른 반응물(2.1.3)의 피페라지닐 잔기의 부분을 형성하는 2차 아민 기와의 반응을 막는 블로킹 기로서 작용한다. 커플링제는 반응물(2.1.2) 및 (2.1.3)의 축합반응을 촉진하여 R이 O(C1-C6)알킬로 정의된 화학식 1의 화합물인 중간체(2.1.4)를 제공한다. 산 형태의 화학식 1의 최종 생성물을 제조하기 위해, 하기 반응식 Ic와 같은 추가 단계가 필요하다:
수성 수산화물 가수분해는 알콜 용매, 상기 기술된 바람직하게tert-부탄올에서 수행된다. 연속 중화 반응은 바람직하게 수성 미네랄 산과 같은 1N HCl을 사용하여 수행되고, 상기 반응은 실온에서 편리하게 수행된다.
상기 기술된 합성은 화학식 1의 화합물에 널리 응용될 수 있다. 상기 합성을 좀더 명확히 설명하기 위해, 하기에 본 발명의 특정 화합물에 대한 하기 전체 반응식 Id로 기술되었다:
B 성분이 화학식 6의 잔기, 즉 이속사졸 기인 화학식 1의 화합물은 최종 두 단계가 반응식 Ib 및 반응식 Ic의 두 단계와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 6의 성분 B를 생성하는 아민 반응물의 제조는 하기 반응식 IIa에서 화학식 1의 화합물을 위해 일반적으로 기술된다:
상기 반응식 IIa에서, 출발 물질은 보호기 R 및 일반식 ROC(=O)NHC(R2)(R3)CH(=O)의 바람직한 R2및 R3치환체를 갖는 카밤산 1-포밀 유도체이다. 상기 알데히드 출발 물질을 물 및 메탄올과 같은 적합한 용매에서 히드록시아민 하이드로클로라이드 및 나트륨아세테이트와 반응시켜, 최상의 pH 약 4가 유지되는 카보닐 첨가반응 및 물 제거반응을 포함하는 공지된 방법에 따라 상응하는 옥심을 제조하였다.
옥심(히드록시이미노메틸) 중간체(2.1.7)는 THF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매에서 하이포 아염소산 나트륨을 사용하여 상응하는 니트릴 N-옥사이드로 산화시키고; 계속해서 적합한 말단 알킬 알케노에이트를 사용하여 니트릴N-옥사이드를 반응시킴으로써 화학식(IIIe)의 바람직한 이속사졸릴-함유 B 성분인, 중간체(2.1.8)로 전환된다. 상기[2+3] 고리첨가반응은 이속사졸린 환 구조를 제조하는 방법으로서 문헌에 공지되어 있다. 참조[Synthesis, 508-9, 1982]한다.
벤질 카바메이트(2.1.8)는 공개된 방법을 사용하여 하기 시약 중 하나를 사용함으로써 1차 아민(2.1.9)으로 전환된다: H2/Pd-C(Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH(J. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 70 % HF, 피리딘(J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 451, 1976) 또는 CF3SO3H(J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974)
상기 기술된 합성은 화학식 1의 화합물에 널리 응용될 수 있다. 상기 합성을 좀더 명확히 설명하기 위해, 하기에 본 발명의 특정 화합물에 대한 하기 전체 반응식 IId로 기술하였다(마지막 단계는 반응식 Ib 및 반응식 Ic와 유사하다):
B 성분이 화학식 8의 잔기, 즉 이속사졸 기인 화학식 1의 화합물은 최종 두 단계가 반응식 Ib 및 반응식 Ic의 두 단계와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 8의 성분 B를 생성하는 아민 반응물의 제조는 하기 반응식 IIIa에서 화학식 1의 화합물을 위해 일반적으로 기술된다:
옥심(히드록시이미노메틸) 중간체(2.1.7)는 THF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매에서 하이포 아염소산 나트륨을 사용하여 상응하는 니트릴 N-옥사이드로 산화시키고; 계속해서 적합한 말단 알킬 알키노에이트를 사용하여 니트릴 N-옥사이드를 반응시킴으로써 화학식 8의 바람직한 이속사졸릴-함유 B 성분인, 중간체(2.1.11)로 전환된다. 상기[2+3] 고리첨가반응은 이속사졸린 환 구조를 제조하는 방법으로서 문헌에 공지되어 있다. 참조[Synthesis, 508-9, 1982]한다.
벤질 카바메이트(2.1.11)는 공개된 방법을 사용하여 하기 시약 중 하나를 사용함으로써 1차 아민(2.1.12)으로 전환된다: H2/Pd-C(Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH(J. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 70 % HF, 피리딘(J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 451, 1976) 또는 CF3SO3H(J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974)
상기 기술된 합성은 화학식 1의 화합물에 널리 응용될 수 있다. 상기 합성을 좀더 명확히 설명하기 위해, 하기에 본 발명의 특정 화합물에 대한 하기 전체 반응식 IIId로 기술하였다(마지막 단계는 반응식 Ib 및 반응식 Ic와 유사하다):
B 성분이 화학식 1의 잔기, 즉 옥사졸린 기인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 IVa에서 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다:
카복실산(2.1.2) 및 아민(2.1.14)의 축합으로tert-부틸 에스테르(2.1.15)가 생성되는 것이 상기 반응식 IVa로 기술되고, 이는 반응식 Ib의 반응과 유사하다.tert-부틸 에스테르는 실온 또는 거의 실온에 가까운 온도에서 디옥산과 같은 용매에서, HCl과 같은 산 조건으로 처리함으로써 상응하는 산(2.1.16)으로 전환된다. (2.1.15)의 (2.1.16)로의 전환은 하기 반응식 IVb와 같다.
중간체(2.1.16)는 아민(2.1.17)을 사용하여 축합되어 하기 반응식 IVc와 같이 아미드(2.1.18)를 생성하고, 이는 반응식 Ib의 반응과 유사하다. 중간체 아미드(2.1.18)는 문헌 방법[Pinto et al.,Tetrahedron Lett. 30, P. 3349, 1989; Jones et al.Tetrahedron Lett.31, p. 3649, 1989]을 사용하여, 하기 반응식 IVd에서 기술된 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)의 존재하에 고리화되어 옥사졸린(2.1.19)이 생성된다.
결국, 바람직한 산(2.1.20)이 하기 반응식 IVe에 기술된 바와 같이 염기 수용액의 존재하에 에스테르(2.1.19)로부터 수득되고, 이는 반응식 Ic의 반응과 유사하다.
상기 기술된 합성은 화학식 1의 화합물에 널리 응용될 수 있다. 상기 합성을 좀더 명확히 설명하기 위해, 하기에 본 발명의 특정 화합물에 대한 하기 전체 반응식 IVf로 기술하였다:
B 성분이 화학식 4의 잔기, 즉 옥사졸 기인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 Va에서 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다:
중간체 산(2.1.22)은 상기 반응식 Va에 기술된 바와 같이 아민(2.1.23)과 축합되어, 아미드(2.1.24)가 생성되고, 이는 반응식 Ib의 반응과 유사하다. 중간체 아미드(2.1.24)는 하기 반응식 Vb에 기술된 바와 같이 실온 내지 110oC 온도에서 톨루엔과 같은 용매하에 포스포러스 옥시클로라이드의 존재하에 옥사졸(2.1.25)로 고리화된다(J. Org. Chem.55, p. 386, 1990).
벤질 카바메이트(2.1.25)는 공개된 방법을 사용하여 하기 시약 중 하나를 사용함으로써 1차 아민(2.1.26)으로 전환된다: H2/Pd-C(Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH(J. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 70 % HF, 피리딘(J. Chem. Soc.,Chem. Commun., p. 451, 1976) 또는 CF3SO3H(J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974). 아민 중간체(2.1.26)는 반응식 Ib 및 Ic와 유사한 반응을 사용함으로써 화학식 1의 화합물로 전환된다.
상기 기술된 합성은 화학식 1의 화합물에 널리 응용될 수 있다. 상기 합성을 좀더 명확히 설명하기 위해, 하기에 본 발명의 특정 중간체 화합물에 대한 전체 반응식 Vd로 기술하였다:
B 성분이 화학식 4의 잔기, 즉 티아졸 기인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 VIa에서 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다:
중간체 아미드(2.1.24)는 상기 반응식 VIa에 기술된 바와 같이 실온 내지 110oC 온도에서 톨루엔과 같은 용매하에, 라웨슨(Lawesson) 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드]을 사용하여 티아졸(2.1.27)로 고리화된다. 벤질 카바메이트(2.1.27)는 공개된 방법을 사용하여 하기 시약 중 하나를 사용함으로써 하기 반응식 VIb에 기술된 바와 같이 1차 아민(2.1.28)으로 전환된다: H2/Pd-C(Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH(J. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 70 % HF, 피리딘(J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 451, 1976) 또는 CF3SO3H(J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974). 아민 중간체(2.1.28)는 반응식 Ib 및 Ic와 유사한 반응을 사용함으로써 화학식 1의 화합물로 전환된다.
상기 기술된 합성은 화학식 1의 화합물에 널리 응용될 수 있다. 상기 합성을 좀더 명확히 설명하기 위해, 하기에 본 발명의 특정 화합물에 대한 하기 전체 반응식 VIc로 기술하였다:
B 성분이 화학식 23의 잔기, 즉 피롤리딘-2-일-티아졸-5-일 기인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 VIIa에서 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다:
디에스테르로서 보호된 피롤리딘 디카복실산(2.3.0)은 상기 기술된 반응식 Ib와 유사한 반응 조건하에 아민(2.3.1)과 축합되어, 아미드(2.3.2)가 생성된다. 아미드(2.3.3)는 당해 기술분야에 공지되고, 또한 본원에 자세히 기술된 조건하에 라웨슨 시약을 사용하여 티아졸(2.3.3)로 고리화된다. 상기 반응은 하기 반응식 VIIb에 기술되어 있다:
상기 기술된 바와 같이 제조된 티아졸(2.3.3)은 B 성분이 화학식 23의 잔기인 화학식 1의 주요 부분인 피롤리딘-2-일-티아졸-5-일 성분을 함유한다. 화학식 1의 잔조 성분은 하기 기술된 연속 단계로 제조된다. 피롤리디닐 기의 질소원자는 탈보화되어 피롤리디닐-티아졸(2.3.4)을 형성하고, 이어서 (2.3.4)과o-톨릴-우레이도-페닐 아세트산 반응물(2.3.5)을 축합시켜 분 발명의 화합물의 왼쪽 부분을 제공한다. 이로써 하기 반응식 VIIc에 기술된 바와 같이 화학식 1의 화합물의 "R" 에스테르(2.3.6)가 형성된다:
최종 단계에서, 에스테르(2.3.6)가 공지된 방법에 따라 환원되어 상응하는 카복실산(2.3.7)이 생성된다. 상기 단계는 하기 반응식 VIId로 기술된다:
하기 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물 및 치료방법을 추가로 설명하고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 약어는 하기 실시예에서 공간을 줄이고자 사용하였다. 이러한 약어가 당업자에게 공지되었을지라도, 읽는 이가 명확하게 이해할 수 있도록 편의상 하기에 기술하였다.
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DIEA 디이소프로필에틸 아민
DMF 이메틸포름아미드
EDCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
THF 테트라하이드로퓨란
실시예 1
A.3-(3-이소부틸-2-옥소-4-[[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)부티르산
0.1 N NaOH 1 ml 및tert-부탄올 1 ml의 혼합물 중 3-(3-이소부틸-2-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)부티르산 메틸 에스테르(20 mg, 0.038 mmol) 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에 농축시키고, 물(5 ml)에 용해시켜 에테르(5 ml x 2)로 추출하였다. 수성층은 1N HCl을 사용하여 pH 3 미만으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 끈적이는 노란색 오일로서 목적 화합물 16 mg을 수득하였다.
B.3-(3-이소부틸-2-옥소-4-[[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)부티르산 메틸 에스테르
DMF(1 ml) 중 [4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산(55 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필 에틸 아민(0.17 ml), BOP(86 mg, 0.19 mmmol)의 교반된 혼합물에 3-(3-이소부틸-2-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)부티르산 메틸 에스테르(50 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 상기 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 5 % 시트르산, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 2 % MeOH/CH2Cl2의 용리액으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 노란색 무정형 고체로서 목적 화합물 20 mg을 수득하였다. MS [M+1]+ 523.3.
C.[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산
CH2Cl2(200 ml) 중 4-아미노페닐아세트산(15.0 g) 및 o-톨릴이소시아네이트(10.2 ml) 교반된 혼합물에 트리에틸아민(13.8 ml)을 첨가하였다. 1 시간 후, 생성된 균일한 용액을 감압하에 농축시키고, 물(100 ml)에 용해시켜 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 회색의 생성물을 여과하고, THF(200 ml)에서 현탁시키고, 10 ml 진한 HCl을 첨가하였다. 생성된 균일한 용액을 감압하에 농축시키고 EtOAc(800 ml)로 재결정하여 백색 고체로서 목적 화합물 22 g을 수득하였다.
D.3-(3-이소부틸-2-옥소-피페라진-1-일)부티르산 메틸 에스테르:MS[M+1]+ 257.3.
목적 화합물은 하기 문헌 중 하나를 사용하여 당해 기술분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다: (a) Bhatt, U.; Mohamed, N.; Just, G.Tetrahedron Lett.1997, 38(21), 3679-82; 또는 (b) Sugihara, H. et al.J. Med. Chem.1998, 41, 489-502.
실시예 2
A.3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산
tert-BuOH(1 ml) 중 3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르(17 mg) 및 0.1 NaOH(1 ml)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20 시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물(5 ml)에 용해시키고, EtOAc(5 ml x 3)로 추출하였다. 수성층은 1N HCl을 사용하여 pH 3 으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 백색 무정형 고체로서 목적 화합물을 수득하였다.
B.3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2(8 ml) 중 [4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산(305 mg, 1.07 mmol), DIEA(1.3 ml), HOBT(120 mg, 0.89 mmmol) 및 EDCl(170 mg, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(12 ml) 중 3-[3-(1-아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로브로마이드(272 mg, 0.85 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 상기 혼합물을 CH2Cl2(20 ml)로 희석하고, 물에 부었다. 층분리하고 수성층은 CH2Cl2(20 ml x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사물은 65 % EtOAc/헥산의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 40 크로마토그래피로 정제하여, 백색 무정형 고체로서 목적 화합물 220 mg을 수득하였다.
C.3-[3-(1-아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로브로마이드
30 % HBr/AcOH(3 ml) 중 3-[3-(1-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르(320 mg, 0.85 mmol)의 교반된 현탁액을 균일하게 될 때까지 서서히 가열하였다. 실온에서 4 시간 후, 유기 용액을 농축시켜 밝은 오렌지색 무정형 고체로서 목적 화합물 275 mg을 수득하였다. MS[M+1]+241.2.
D.3-[3-(1-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2(80 ml) 중 [1-(히드록시이미노-메틸)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르(6.0 g, 22. 7 mmol) 및 펜트-4-이노산 메틸 에스테르(3.8 g, 34 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.2 ml)을 첨가하고 이어서 클로록스(Clorox) 표백제(80 ml)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 후, 유기층을 분리하고 수성층은 CH2Cl2(25 ml x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 10 내지 20 % EtOAc/헥산의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 40 크로마토그래피로 정제하여, 왁시(waxy) 엷은 노란색 고체로서 목적 화합물 2.5 g을 수득하였다.
E.[1-(히드록시이미노-메틸)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르
MeOH(20 ml) 및 물(20 ml) 중 (1-포밀-3-메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스테르(2.13 g, 8.5 mmol), 히드록시아민 하이드로클로라이드(0.71 g, 10.2 mmol) 및 NaOAc(2 g, 24.4 mmol)의 혼합물은 격렬하게 교반하였다. 24 시간 후, 혼합물은 물(60 ml)로 희석하고, EtOAc(50 ml x 3)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 15 내지 25 % EtOAc/헥산의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 40 크로마토그래피로 정제하여, 백색 왁시 고체로서 목적 화합물 1.5 g을 수득하였다. MS[M+1]+ 265.
실시예 3
A.[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-아세트산
THF 10 ml 및 MeOH 20 ml 중 [2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-아세트산 벤질 에스테르(120 mg) 혼합물을 2 시간동안 30 p.s.i. H2하의 파 아파라터스(Parr Aapparatus)상에서 흔들어주었다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사물을 EtOAc에서 현탁시키고 감압하에 농축시켰다. 고온의 EtOAc을 사용하여 연화시켜 밝은 핑크색 고체로서 목적 화합물 93 mg을 수득하였다.
B.[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-아세트산 벤질 에스테르
CH2Cl2(100 ml) 및 THF(100 ml) 중 3-히드록시-4-(4-메틸-2-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-펜타노일아미노)-부티르산 벤질 에스테르(0.73 mg)의 교반된 현탁액에 실온에서 DAST(0.245 ml)를 첨가하였다. 2 시간 후, 추가 DAST 0.245 ml를 첨가하였다. 2 시간 후, 생성된 균일한 용액을 CH2Cl2(600 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3100 ml로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 5 % MeOH/CH2Cl2용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc로 재결정하여, 밝은 노란색 고체로서 목적 화합물 0.255 g을 수득하였다.
C.3-히드록시-4-(4-메틸-2-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-펜타노일아미노)-부티르산 벤질 에스테르
DMF(50 ml) 중 4-메틸-2-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-펜타노산(3.6 g), 4-아미노-3-히드록시-부티르산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1.6 g), 트리에틸아민(1 ml) 및 HOBT(1.06 g)의 교반된 용액에실온에서 EDCl(1.63 g)을 첨가하였다. 16 시간동안 교반한 후, 혼합물은 1500 ml의 얼음-물에 붓고 20 분동안 교반하였다. 생성물은 여과하고, 건조하여 크림색의 고체를 수득하였다. EtOAc로 재결정하여 백색 고체로서 목적 화합물 2.1 g을 수득하였다.
D.아미노-3-히드록시-부티르산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
4 N HCl/디옥산 중 4-tert-부톡시카보닐아미노-3-히드록시-부티르산 벤질 에스테르(2.1 g)의 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물은 감압하에 농축시켜 백색 무정형 고체로서 목적 화합물 1.6 g을 수득하였다.
E. tert -부톡시카보닐아미노-3-히드록시-부티르산 벤질 에스테르
무수 DMF(30 ml) 중 4-tert-부톡시카보닐아미노-3-히드록시-부티르산(2.0 g)의 교반된 용액에 실온에서 K2CO3(2.8 g)을 첨가하였다. 15 분 후, 벤질 브로마이드(1.7 g)을 첨가하였다. 16 시간 후, 상기 혼합물을 물 200 ml에 붓고 EtOAc(200 ml x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층은 1 N NaOH(40 ml), 물(40 ml x 2), 염수(40 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 30 % EtOAc/헥산의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 40 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물 2.1 g을 수득하였다.
F. tert -부톡시카보닐아미노-3-히드록시-부티르산
디옥산(72 ml) 중 4-아미노-3-히드록시-부티르산(2.9 g), 1 N NaOH(72 ml) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(6.6 g)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16 시간 후, 상기 혼합물을 물 200 ml에 붓고 EtOAc(200 ml x 2)로 추출하였다. 수성층은 3 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고, CH2Cl2(200 ml x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층은 물(40 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜무색 오일로서 목적 화합물 2.05 g을 수득하였다.
G.메틸-2-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-펜타노산
THF 200 ml 및 MeOH 200 ml 중 4-메틸-2-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-펜타노산 벤질 에스테르(4.0 g) 및 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(1.0 g)의 혼합물을 30 p.s.i. H2하에서 파 아파라터스상에서 흔들어주었다. 2 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 목적 화합물 3.6 g을 수득하였다.
H.메틸-2-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-펜타노산 벤질 에스테르
DMF(50 ml) 중 [4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산(3.0 g), L-류신 벤질 에스테르(4.2 g), 트리에틸아민(1.6 ml) 및 HOBT(1.6 g)의 교반된 용액에 실온에서 EDCl(2.4 g)을 첨가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 400 ml의 물에 붓고, EtOAc(400 ml x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층은 5 % 시트르산(100 ml), 포화 NaHCO3(100 ml), 물(100 m), 염수(100 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 약 100 ml로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 목적 화합물 4.0 g을 수득하였다.
실시예 4
A.(3-벤질-2-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산
4 N HCl/디옥산 10 ml 중 3-(3-벤질-2-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산tert-부틸 에스테르(0.7 g)의 용액을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 1N NaOH(50 ml)에 용해시키고, EtOAc(20 ml x 2)로 추출하였다. 수성층은 6 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, EtOAc(20 ml x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 무정형 고체로서 목적 화합물 0.54 g을 수득하였다. MP = 103-5oC; MS(M-1) 527.
B.(3-벤질-2-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산 tert -부틸 에스테르
목적 화합물(백색 무정형 고체; MS(M-1) 583.4)은 아민 시약으로서 3-(3-벤질-2-옥소-피페라진-1-일)-프로피온산tert-부틸 에스테르르 사용하여, 실시예 1B와 유사한 유형으로 제조되고, 이는 실시예 ID에서 참고로 한 방법을 사용하여 당해 기술분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다.
실시예 5
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-이소부틸-2-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산
목적 화합물(백색 무정형 고체; MS[M+1]+ 615)은 부분 B에서 아민 시약으로서 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(3-이소부틸-2-옥소-피페라진-1-일)-프로피온산tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 4와 유사한 유형으로 제조되고, 이는 실시예 ID에서 참고로 한 방법을 사용하여 당해 기술분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다.
실시예 6
3-[5-(2-카복시-에틸)-3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물[M+1]+은 부분 D에서 출발 물질로서 [1-(히드록시이미노-메틸)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르 및 4-메틸렌-헵탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 무정형 고체;
실시예 7
3-[3-(3-메틸)-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 부분 D에서 출발 물질로서 [1-(히드록시이미노-메틸)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르 및 메틸-4-펜테노에이트를 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 밝은 황색 고체;
실시예 8
A.[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 출발 물질로서 3-[2-(1-벤질록시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 2A-C와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체;
B.2-(1-벤질록시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
톨루엔(10 ml) 중 5-(2-벤질록시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-4-옥소-펜타노산 메틸 에스테르(300 mg) 및 POCl3(351 mg)의 혼합물은 3 시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서 추가 POCl3351 mg을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 2 시간동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산염 수용액에 붓고, EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 생성 혼합물은 여과하고 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. CH2Cl2중 MeOH 2.5 % 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 목적 화합물 100 mg을 수득하였다. MS(M+) 375.
C.2-벤질록시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-4-옥소-펜타노산 메틸 에스테르
DMF(15 ml) 중 2-벤질록시카보닐아미노-4-메틸-펜타노산(1.3 g), 5-아미노-4-옥소-펜타노산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.90 g) 및 HOBT(0.67 g)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(0.7 ml)를 첨가하고 이어서 EDCl(1.05 g)을 첨가하였다. 16 시간동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, EtOAc(100 ml x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층을 5 % 시트르산(20 ml), 포화 NaHCO3(20 ml) 및 물(20 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 2.5 % MeOH/CH2Cl2용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 목적 화합물 0.53 g을 수득하였다. MS[M+1] 393.
실시예 9
3-[3-(1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-사이클로펜틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 부분 D에서 출발 물질로서 [1-(히드록시이미노-메틸)-사이클로펜틸]-카밤산 벤질 에스테르 및 메틸 펜트-4-이노에이트를 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체;
실시예 10
A.3-[3-메틸-(1-[2-[4-(3-피리딘-2-일-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 [4-(3-피리딘-2-일-우레이도)-페닐]-아세트산을 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체;
B.(3-피리딘-2-일-우레이도)-페닐]-아세트산
목적 화합물은 부분 B에서 출발 물질로서 2-피리딘-이소시아네이트 및 4-아미노페닐아세트산을 사용하여 실시예 1C와 유사한 유형으로 제조되었다. MS[M+1]+272.2.
실시예 11
A. 2-[3-메틸-(1-[2-[4-(3-피리딘-2-일-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 2B에서 [4-(3-피리딘-2-일-우레이도)-페닐]-아세트산 및 3-[2-(1-벤질록시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 2A-C와 유사한 유형으로 제조되었다. 회색 고체;
B.[2-(1-벤질록시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
5-(2-벤질록시카보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-4-옥소-펜타노산 메틸 에스테르(0.96 g) 및 무수 톨루엔 20 ml 중 라웨슨 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드](2.4 g)의 혼합물을 환류하에 가열하였다. 5 시간 후, 상기 혼합물을 물(200 ml)에 붓고, EtOAc(200 ml x 2)로 추출하였다. 모아진 유기층은 물(40 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 2.5 % MeOH/CH2Cl2용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 목적 화합물 0.39 g을 수득하였다. MS[M+1]+391.
실시예 12
4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-부티르산
목적 화합물은 단계 D에서 출발 물질로서 [1-(히드록시이미노-메틸)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르 및 메틸 헥스-5-이노에이트를 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체;
실시예 13
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발 물질 및 시약을 사용하여 실시예 11과 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체;
실시예 14
3-[3-(3-메틸-1-(2-[4-[3-(4-메틸-피리딘-3-일)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 [4-[3-(4-메틸-피리딘-3-일)-우레이도)-페닐]-아세트산을 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MS[M-1]+492.
실시예 15
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11과 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체;
실시예 16
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11과 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체;
실시예 17
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11과 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MP 83-85oC; MS[M-1]+511.1.
실시예 18
A.3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-아크릴산
목적 화합물은 부분 C에서 출발물질로서 3-[3-(1-벤질록시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MP 136-8oC; MS[M-1]+489.
B.3-[3-(1-벤질록시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르
[1-(5-포밀-이속사졸-3-일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르(407 mg, 1.3 mmol), 피리딘(10 ml) 및 에틸 하이드로젼 말로네이트(255 mg, 1.9 mmol)의 교반된 혼합물을 55oC로 가온하였다. 2 일 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 모아진 유기층을 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 노란색 오일 480 mg을 수득하였다. 1:3 EtOAc/헥산 용리액을 사용하여 플래쉬 40(작음) 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 목적 화합물 220 mg을 수득하였다. MS[M+1]+387.
C.[1-(5-포밀-이속사졸-3-일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르
[1-(5-디에톡시메틸-이속사졸-3-일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르(920 mg, 2.4 mmol), 아세톤(50 ml) 및 H2SO4(10 방울)의 교반된 혼합물을 환류하에 가열하였다. 35 분 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3로 중화하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 밝은 노란색 오일을 수득하였다. 1:3 EtOAc/헥산 용리액을 사용하여 플래쉬 40(작음) 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 목적 화합물 407 mg을 수득하였다. MS[M+1]+317.
D.[1-(5-디에톡시메틸-이속사졸-3-일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르
[1-(5-히드록시이미노-메틸)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르(1.2 g, 4.5 mmol), 3,3-디에톡시-프로핀(1.5 g, 11.4 mmol), CH2Cl2(40 ml) 및 TEA(6 방울)의 혼합물을 균일하게 될 때까지 교반하고, 이어서 클로록스 표백제(20 ml)를 첨가하였다. 격렬하게 12 시간동안 교반한 후, 층분리하고, 수성층을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 노란색 오일을 수득하였다. 헥산 중 EtOAc 10 % 용리액을 사용하여 플래쉬 40(작음) 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 목적 화합물 920 mg을 수득하였다. MS[M+1]+391.
실시예 19
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11과 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MP 148-50oC; MS[M-1]+561.
실시예 20
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2,6-디메틸-페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11과 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MP 125-7oC; MS[M-1]+521.
실시예 21
3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11과 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MP 160-2oC; MS[M-1]+541.
실시예 22
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발 물질 및 시약을 사용하여 실시예 11과 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MP 146-8oC; MS[M+1]+495.3.
실시예 23
N-히드록시-3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산
히드록시아민 하이드로클로라이드(6.96 g)를 메탄올(35 ml)에서 현탁시키고, 90oC까지 가열하였다. 상기 용액을 메탄올(21ml)에 용해된 수산화칼륨(8.34 g) 용액에 첨가하였다. 15 분간 교반한 후, 상기 용액을 여과하고 3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르(0.80 g, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 1N HCl(50 ml)를 첨가하고, 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔사물은 에틸 아세테이트와 염산(1N)으로 층분리하였다. 유기층은 황산나트륨으로 건조하고 용매는 진공하에서 제거하였다. 목적 화합물(0.175 g, 17 %)은 에틸 아세테이트 및 메탄올 혼합물로부터 결정화하여 분리되었다. MS[M+1] 524.1.
실시예 24
3-[3-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸]-이속사졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MP 143-5oC; MS[M-1]+511.2.
실시예 25
3-[2-(1-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부트-3-에닐)-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 무정형 고체; MS[M+1]+493.
실시예 26
A.3-[3-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸]-이속사졸-5-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
목적 화합물은 단계 B에서 3-[3-(1-아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 2와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MP 150-2oC; MS[M+1]+555.5.
B.3-[3-(1-아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
디옥산(5 ml) 중 4M HCl 중 3-[3-(1-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(1.4 g, 3.9 mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 상기 혼합물은 감압하에 농축하여 엷은 노란색 고체로서 목적 화합물을 수득하였다. MS[M+1]+269.0.
B.3-[3-(1- tert -부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
목적 화합물은 문헌[Angew. Chem.Int Ed. Eng., 18 (1979), p. 72]에 기술된 바와 같이, 3-(1-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-이속사졸-5-카복실산을 카보닐디이미다졸로 처리하고 모노-에틸 말로네이트의 마그네슘 염으로 처리함으로써 제조되었다.
실시예 27
3-[2-(1-[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MS[M-1]+493.
실시예 28
N-[1-[5-(3-메탄설포닐아미노-3-옥소-프로필)-티아졸-2-일]-3-메틸-부틸]-2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세트아미드
3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산(실시예 13)(91 mg, 0.2 mmol), DMF(5 ml), EDCl(48 mg, 0.2 mmol) 및 DMAP(26 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 분 후, 메탄 설폰아미드(51 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 16 시간동안 교반한 후, 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 1N HCl(2x)로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성 고체는 EtOAc 중 AcOH 10 % 용리액을 사용하여 플래쉬 12 크로마토그래피로 정제하여, 백색 무정형 고체로서 목적 화합물 30 mg이 수득되었다. MS[M-1]+584.
실시예 29
2-[4-(3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-N-[1-[5-(3-메탄설포닐아미노-3-옥소-프로필)-티아졸-2-일]-3-메틸-부틸]-아세트아미드
목적 화합물은 3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산으로부터 실시예 28과 유사한 유형으로 제조되었다. 무색 오일; MS[M+1]+607.
실시예 30
3-[2-[[2-[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-메틸)-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MS[M-1]+453.
실시예 31
3-[2-[(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-메틸]-티아졸-5-일]-프로피온산
목적 화합물은 적합한 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 11와 유사한 유형으로 제조되었다. 백색 고체; MS[M+1]+473.
실시예 32
A.3-[2-(1-[[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산
메탄올(4 ml) 중 3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르(0.33 g, 0.65 mmol), 테트라하이드로퓨란(8 ml) 및 수성 리튬 하이드록사이드(2M, 4 ml)의 용액을 제조하였다. 상기 용액을 4 시간동안 교반하고 염산 수용액(1N, 30 ml)와 에틸 아세테이트(100 ml)로 층분리하였다. 수성층은 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층은염수(20 ml)로 추출되고, 용매는 진공하에 제거되어 목적 화합물(0.3 g, 94 %)이 수득되었다.
B.3-[2-(1-[[4-(3- o -톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르
디메틸 포름아미드 중 3-(2-피롤리딘-2-일-티아졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르(1.09 mmol) 용액을 제조하였다. 상기 용액에 [4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산(0.38 g, 1.3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.33 g, 1.7 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.24 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간동안 교반하고 트리에틸아민(0.15 g, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루동안(16 시간) 교반한 후, 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층은 포화 중탄산나트륨 수용액(30 ml), 물(2 x 15 ml) 및 염수(20 ml)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 진공하에 제거되고 잔사물은 메탄올: 아세트산: 에틸아세트산(1:1:98) 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 목적 화합물(0.33 g, 65 %)를 수득하였다. MS: C26H28N4O4S에 대한 이론치 506.20. 실험치: (M+1) 507.2 및 (M-1) 505.3.
C.3-(2-피롤리딘-2-일-티아졸-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르
디옥산 중 염산 용액(4N, 10 ml) 중 2-[5-(2-메톡시카보닐-에틸)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-카복실산tert-부틸 에스테르(0.37 g, 1.09 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드를 진공하에 제거시키고 잔사물을 다시 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액는 진공하에 제거되고 잔사물은 정제없이 사용되었다. MS: C11H16N2O2S에 대한 이론치 240.09. 실험치: (M+1) 241.2.
D.2-[5-(2-메톡시카보닐-에틸)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
톨루엔(15 ml) 중 2-(4-메톡시카보닐-2-옥소-부틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.57 g, 1.66 mmol) 용액을 제조하고, 이어서 라웨슨 시약(0.405 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 3 시간동안 환류하에 가열하고 물(150 ml)에 부었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 30 ml) 및 염수(30 ml)로 추출하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔사물은 에틸 아세테이트:헥산(1:1) 용리액으로 바이오테이지(Biotage) 40S 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물(0.37 g, 65 %)을 수득하였다.
E.2-(4-메톡시카보닐-2-옥소-부틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-tert-부틸 에스테르 1-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일) 에스테르(1.03 g, 3.3 mmol)을 DMF(30 ml)에 용해시키고, 5-아미노-4-옥소-펜타노산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(0.60 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민을 첨가하고, 하룻동안 교반하였다(약 16 시간동안). 상기 반응물을 물(300 ml)에 붓고 에틸 에세테이트(3 x 70 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층은 포화 중탄산나트륨 수용액(60 ml), 물(2 x 30 ml) 및 염수(30 ml)로 추출하였다. 상기 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 노란색 오일은 에틸 아세테이트:헥산(4:1) 용리액으로 바이오테이지 40S 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물(0.57 g, 50 %)을 수득하였다.
실시예 33
바이오티닐화 CS-1와 분리된 VLA-4의 결합
분원에 기술된 VLA-4/bCS-1 수용 리간드 결합 분석은 VLA-4 의존성 결합을 특히 억제하는 화합물의 능력을 시험한다.
A.VLA-4 코팅된 플레이트의 제조
VLA-4 코팅된 플레이트는 분석이 수행되기 하루 전에 제조되었다. VLA-4-발현 스톡은 마카렘(Makarem) 등(J. Biol. Chem., 269, 4005-4011(1994))의 프로토콜에 따라 주캣(Jurkat) 세포로부터 분리되고, 50 mM NaHCO3(pH 8.8)로 희석되어 최종 농도가 0.4 mg/ml가 되었다. 상기 스톡 용액의 분취량 100 ml를 96개 웰 마이크로플루오르(Microfluor) "B" U-바닥 플레이트(다이나텍(Dynatech) No. 0010107025)의 각각의 웰에 첨가하고 4oC에서 하룻동안 배양하였다. 코팅 용액은아스퍼레이션(aspiration)에 의해 제거되고, 웰은 PBS 및 1 mM MnCl 함유 1 % 탈지 분유(200 ml/well, 37oC)를 사용하여 0.5 시간에 걸쳐 반응이 정지되었다. 탈지 분유는 바이오티닐화 CS-1의 첨가 직전에 아스퍼레이션에 의해 제거되었다.
B.바이오티닐화 CS-1와 분리된 VLA-4의 결합
바이오티닐화 CS-1 펩티드(bCS-1)가 제조되었다. 상기 펩티드는 PBS 및 1 mM MnCl 함유 0.1 % 탈지 분유(PBSB)로 희석되어 최종 농도가 5 mg/ml가 되었다. 분취량 200 ml를 화합물(32, 10, 3.2, 1. 0.32 및 0.1 mM), 비이클 또는 0.1 % DMSO을 함유하는 PBSB 중 항체(0.5 mg/ml)를 함유하는 96 개 웰 폴리프로필렌 전달 플레이트의 웰에 첨가하였다(37oC). 상기 플레이트는 PBSB 200 ml/well을 사용하여 3 번 세척하고 결합하지 않은 bCS-1을 제거하였다. 이어서, PBSB 중 스트렙타비딘 폴리-HRP의 1:5000 희석액 100 ml를 60 분동안 각각의 웰에 첨가하였다(37oC). 결합하지 않은 스트렙타비딘 폴리-HRP는 아스퍼레이션에 의해 제거되고, 플레이트는 PBSB(200 ml/well)로 세척하였다. 최종 세척 후, TMB 100 ml를 각각의 웰에 첨가하여 결합된 스트렙타비딘 폴리-HRP와 반응시켜, 플레이트상의 각각의 웰 OD를 이멕스 플레이드 리더(Emax plate reader)(650)상에서 결정하였다. 결과는 중복 측정의 평균값을 기준으로 하였다.
실시예 34
배쿨로바이러스(baculovirus) sVCAM와 VLA-4 의존성 THP 1 세포의 결합
THP 1 배쿨로바이러스 sVAM 세포 결합 분석은 sVCAM와의 VLA-4 의존성 결합을 억제하는 화합물의 능력을 시험한다.
A.sVCAM 코팅된 플레이트의 제조
배쿨로바이러스 sVCAM 코팅된 플레이트는 실험을 수행하기 하루 전에 제조되었다. 팬베라(PanVera)로부터 발생된 배쿨로바이러스 sVCAM을 50 mM NaHCO3(pH 8.8)로 최종 농도 5 mg/ml로 희석시켰다. 상기 스톡 용액의 분취량 50 ml를 96 웰 마이크로플루오르 "B" U-바닥 플레이트(다이나텍 No. 0010107025)의 각각의 웰에 첨가하고 4oC에서 하룻동안 배양하였다. 코팅 용액은 아스퍼레이션(aspiration)에 의해 제거되고, 웰은 PBS 함유 5 % 탈지 분유(150 ml/well, 4oC)를 사용하여 1 시간에 걸쳐 반응이 정지되었다. 탈지 분유는 바이오티닐화 CS-1의 첨가 직전에 아스퍼레이션에 의해 제거되었다.
B. 라벨링및 THP1 세포 결합
THP1 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(미국 메리랜드주 락빌 소재의 American Type Culture Collection, ATCC)로부터 수득되고, 10 % 1mM MnCl2함유 RPMI 1640 배지에서 20 분동안 배양시킨다(37oC). MnCl2활성 후, 세포를 잡아 늘리고(5 분동안 대략 500 g), 혈청 유리 기본 배지(EBM, 37oC)에서 2번 재현탁시켰다. 이어서, 혈청 유리 배지(2x 106/m)에 있는 세포는 37oC, 5 mM 칼세인(Calcein) AM에서 30 분동안 배양시켰다. 라벨링 후, 모든 세포를 잡아 늘리고(5 분 동안 대략 500 g), 10 % FBS 함유 RPMI 1640에서 두 번 재현탁시켜 임의의 유리 칼세인 AM을 분열시켰다. 이어서, 상기 세포를 1 mg/ml BSA(DPBSB) 함유 DPBS(+1 mM CaCl2및 1 mM MgCl2)에서 두 번 재현시키고, 667,000 cell/ml로 희석시켰다. 분취량 200 ml를 0.1 % DMSO 함유 DPBSB에서 시험 화합물(10, 5, 1 및 0.1 mM), 비이클 또는 항체(0.5 mg/ml)을 함유하는 96 웰 폴리프로필렌 전달 플레이트의 웰에 첨가하였다. 다음 150 ml 분취량(100,000 세포)을 각각의 웰로부터 제거하여, 반응이 정지된 배쿨로바이러스 sVCAM 코팅된 플레이트의 적합한 웰로 45 분동안 이동시켰다(37oC). 결합되지 않은 세포는 아스퍼레이션에 의해 제거되고, 상기 플레이트는 DPBSB(100ml/well)을 사용하여 3번 세척하였다. 최종 세척 후, DPBSB 100 ml는 각각의 웰에 첨가되고, 플레이트는 사이토플루오로 II 형광 플레이트 리더 상에서 기록되었다. 3 개의 기록이 480 여기(excitation) 및 530 방출(emission)에서 웰 당 실시되었다. 결과는 중복 측정의 평균값을 기준으로 하였다. 블랭크 웰의 평균 바탕 형광값에서 각각 샘플의 측정값을 뺌으로써 각각 샘플에 대해 보정된 형광 세기를 얻었다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 밖의 전구약물 유도체:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 본원에서 정의되고 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; -A1-NHC(=O)NH-A2-, -A1-NHC(=O)O-A2- 및 -A1-NH(NCN)NH-A2-로 이루어진 2 가 라디칼 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 A1및 A2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴(여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 본원에서 정의되고 0 내지 3 개의 R10으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    B는 하기 화학식 2 내지 16 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고,
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
    화학식 16
    상기 식에서,
    "*"는 화학식 2 내지 16으로 표현된 각각의 잔기가 화학식 1의 잔기 "Y"에 부착된 지점을 나타내고, "→"는 화학식 2 내지 16으로 표현된 각각의 잔기가 화학식 1의 잔기 "E"에 부착된 지점을 나타내고,
    E는 단일결합, -O-, -CH=CH-, 또는 하기 화학식 17의 잔기이고:
    화학식 17
    상기 식에서,
    R1이 1 가 치환체이면 R1 a는 수소이고, R1이 2 가 치환체이면 R1 a는 단일결합이다,
    X는 -O-, -S(=O)q- 또는 -N(R14)-이고;
    Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- 또는 -CH(Ra)-이고;
    m은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
    n은 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
    p는 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이되, B가 화학식 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 선택되는 경우 p는 1이어야 하고;
    q는 0 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
    R은 -테트라졸릴, -C(=O)-OR5, -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5, -C(=O)NO-, -C(=O)-NH-S(=O)2R5, -S(=O)2-NR14R5, C(=O)NHS(=O)2R6및 하기 화학식 18의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    화학식 18
    상기 식에서,
    k는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다;
    R1는 수소, =O, =S, F, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C1-C6)알킬, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C2-C6)알케닐, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C2-C6)알키닐, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 아릴, 및 아릴(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에서 정의된 헤테로사이클릴, 및 본원에 정의된 헤테로사이클릴(C1-C4)알킬(여기서, 헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), C(=O)NR8R9, 및 C(=O)R8으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R2및 R3는 수소, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C1-C4)알킬, 0 내지 3 개의 R13으로치환된 (C2-C6)알케닐, 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, (C1-C4)알콕시카보닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐-(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐아미노-(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬설포닐아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 및 0 내지 3 개의 R13으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단
    R2및 R3는 각각 상기 정의된 바와 같거나, 하기 정의된 바와 같이 함께 결합되거나, 또는 이들 중 하나가 하기 정의된 R4와 결합하고, 다른 하나는 수소 또는 메틸이거나;
    R2및 R3는 함께 결합하여 0 내지 3 개의 R13으로 치환된 스피로사이클릭 (C3-C14) 카보사이클릭 환을 형성하거나;
    R2또는 R3는 R4및 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소원자와 함께 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 군을 형성하고,
    R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R6는 수소, (C1-C4)알킬, (CH2)r-(C3-C6)사이클로알킬 또는 (CH2)s-아릴이고, 여기서 r및 s는 0, 1 및 2로부터 각각 독립적으로 선택된 정수이고,
    R8및 R9는 수소, 0 내지 3 개의 R10으로 치환된 (C1-C4)알킬, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 (C3-C14)카보사이클릭 환 시스템, 0 내지 3 개의 R12으로 치환된 아릴, 및 아릴-(C1-C4)알킬(여기서, 아릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다), 0 내지 3 개의 R12으로 치환되고 본원에 정의된 헤테로사이클릴, 및 본원에 정의된 헤테로사이클릴-(C1-C4)알킬(여기서 헤테로사이클릴 및 알킬은 0 내지 3 개의 R12으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    R10는 F, Cl, -C(=O)OR14, -OH, 니트로, 시아노, 아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 페녹시, 트리플로오로메톡시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C1-C4)알킬우레아, 및 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 탄소원자상의 치환체인 경우, F; Cl; (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; (C1-C4)알콕시; -C(=O)OR14; -OH; F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시; (C1-C4)알콕시카보닐; (C1-C4)알킬카보닐; (C1-C4)알킬카보닐옥시; 및 5-원 또는 6-원이고 본원에 정의된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기로부터 독립적으로 선택되거나;
    R12는 두 개의 R12기가 카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환의 인접 탄소원자에 부착되어 있는 경우, 융합된 5-원 또는 6-원 환(여기서, 5-원 또는 6-원 환은 선택적으로 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 히드록시로 지방족 탄소원자상에서 모노- 또는 디-치환될 수 있음)을 형성하는 3- 또는 4-탄소 쇄일 수 있거나;
    R12는 R12가 포화 탄소원자에 부착되어 있는 경우, =O 또는 =S일 수 있거나, R12가 황원자에 부착되어 있는 경우 =O일 수 있거나;
    R12는 질소원자상의 치환체인 경우, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알킬카보닐, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R13는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, -OR14, 헤테로사이클릴카보닐, (C1-C4)알킬티오, -NR6R5, 및 -C(=O)NR14R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R14는 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 헤테로아릴일 때, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 피라졸로[1,5-c]트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀리닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 피리딜인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A가 헤테로사이클릴일 때, 옥시라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 벤조디옥솔란, 및 1,3-벤조디옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    A가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가 -A1-NHC(=O)NH-A2-, -A1-NHC(=O)O-A2- 및 -A1-NH(NCN)NH-A2-와 같은 2 가 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 2 가 라디칼이되, 상기 A1및 A2는 수소, 0 또는 1 개의 R10으로 치환된, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    A1및 A2모두 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 아릴이 페닐이고 상기 헤테로아릴이 피리딜이고, 이들 각각이 F, Cl, F3C-, 메틸, 메톡시, 히드록시, 이소-프로필, 사이클로프로필옥시 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 1 개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    n이 정수 1 이어서 메틸렌 브릿지를 생성하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 성분 A 및 그에 부착된 상기 메틸렌 브릿지가 4-히드록시페닐-, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)-페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)-페닐메틸-, 4-[N'-(2-메틸페닐)-우레아]-페닐메틸-, 4-[N'-(2-메톡시페닐)-우레아]-페닐메틸-, 3-메톡시-4-[N'-(2-메틸페닐)-우레아]-페닐메틸-, 4-[N'-(2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-, 6-메톡시-5-[N'-(2-메틸페닐)-우레아]-2-피리딜메틸-, 4-[N'-(3-메틸-2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-, 3-메톡시-4-[N'-(3-메틸-2-피리딜)-우레아-페닐메틸]-, 3-메톡시-4-[N'-(2-피리딜우레아)-페닐메틸-, 4-[N'-(2-피리딜)-우레아-페닐메틸-, 4-[N'-(2-플루오로페닐)-우레아]-페닐메틸-, 4-[N'-(2-클로로페닐)-우레아]-페닐메틸-, 4-[N'-(2-클로로페닐)-우레아]-3-메톡시페닐메틸-, 4-[N'-(4-이소-프로필페닐)-우레아]-페닐메틸-, 6-메톡시-5-[N'-(o-톨루일)-우레아]-2-피리딜메틸-, 4-[N'-(3-사이클로펜틸-2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-, 4-[N'-(2-사이클로펜틸)-우레아]-페닐메틸-, 4-[N'-(3-사이클로프로필옥시-2-피리딜)-우레아]-페닐메틸-, 및 4-[N'-(o-톨루일)-우레아]-피리드-5-일메틸-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    Y가 -C(=O)인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    B가 하기 화학식 4 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이 화합물:
    화학식 4
    화학식 8
    상기 식에서,
    "*" 및 "→"는 상기 정의된 바와 같고, X는 산소, 황 또는 질소이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R2및 R3중의 하나는 수소이고 다른 하나는 이소-프로필,sec-부틸, 이소-부틸 및tert-부틸; E- 및 Z-이소-부테닐, 및 E- 및 Z-펜테닐; 사이클로펜틸 및 사이클로헥실; 사이클로헥세닐, 및 사이클로펜타디에닐; 페닐, 인데닐 및 인다닐; 2-(메틸티오)에틸; 3-(히드록시프로필티오)메틸; 2-(메틸설포닐)에틸; 4-(아세틸아미노)부틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸; 및 4-에톡시카보닐아미노부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    p가 1이고, m이 1 또는 2이고, E가 하기 화학식 17의 브리징 잔기인 화합물:
    화학식 17
    상기 식에서,
    R1이 1 가 치환체이면 R1 a는 수소이고; R1이 2 가 치환체이면, R1 a는 단일결합이고; R1는 메틸, 에틸, 이소-프로필,tert-부틸, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 에티닐, 프로파질, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 및 헤테로사이클릴로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1이 1 개 또는 2 개의 치환체 R12로 독립적으로 치환된 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    R1이 1 개 또는 2 개의 R12으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴(C1-C4)알킬(여기서, 헤테로사이클릴 및 알킬은 1 개 또는 2 개의 R12으로 치환된다)인 화합물.
  18. 제 13 항에 있어서,
    R1이 각각 하기 화학식 19, 20, 21 및 22에 상응하는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디플로오로페닐 또는 벤조-1,4-디옥사닐인 화합물
    화학식 19
    화학식 20
    화학식 21
    화학식 22
  19. 제 13 항에 있어서,
    R이 COOH인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-(2-플루오로페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    2-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-(2-사이클로펜틸페닐)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-아세트산,
    4-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-(3-메틸피리드-2-일)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-부티르산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-(3-사이클로펜틸피리드-2-일)-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-티아졸-5-일]-프로피온산,
    2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-티아졸-5-일]-아세트산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-4,5-디하이드로-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-5-일]-프로피온산,
    4-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-5-일]-부티르산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-5-일]-프로피온산,
    2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플로오로-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-5-일]-아세트산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2,6-디메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    N-히드록시-3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온아미드,
    3-[2-(1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부트-3-에닐)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    N-[1-[5-(3-메탄설포닐아미노-3-옥소-프로필)-티아졸-2-일]-3-메틸-부틸]-2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트아미드,
    2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-N-[1-[5-(3-메탄설포닐아미노-3-옥소-프로필)-티아졸-2-일]-3-메틸-부틸]-아세트아미드,
    3-[2-([2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-메틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-([2-[4-[3-(2-플로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-메틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-프로피온산,
    4-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-부티르산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-4-일]-프로피온산,
    2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이미다졸-4-일]-아세트산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    4-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-부티르산,
    2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-아세트산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-티아졸-5-일]-프로피온산,
    4-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-5-일]-부티르산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-4-일]-프로피온산,
    4-[2-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-4-일]-부티르산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-4-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-4-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-티아졸-4-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-4-일]-프로피온산,
    2-[2-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-4-일]-아세트산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-플루오로페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    2-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-사이클로펜틸페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-아세트산,
    4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-부티르산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
    4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-부티르산,
    2-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-아세트산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
    4-[3-(3-메틸-1-[2-[3-플로오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-부티르산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-플루오로페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    2-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-사이클로펜틸페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-아세트산,
    4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-부티르산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-(2-[4-[3-(4-메틸-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-부틸]-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-아크릴산,
    3-[3-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-이속사졸-5-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
    4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-부티르산,
    2-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-아세트산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
    4-[3-(3-메틸-1-[2-[3-플로오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-부티르산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-피라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
    4-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-부티르산,
    2-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-아세트산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-옥사졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,1-디옥소-티아졸-2-일]-프로피온산,
    4-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-티아졸-2-일]-부티르산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-2-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
    4-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-부티르산,
    2-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-아세트산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
    4-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-부티르산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이미다졸-1-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-플루오로페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산,
    2-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-사이클로페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-아세트산,
    4-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-부티르산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
    4-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-부티르산,
    2-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-아세트산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
    4-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-부티르산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
    4-[4-(3-메틸-1-[2-[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-부티르산,
    2-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-아세트산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
    4-[4-(3-메틸-1-[2-[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-부티르산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
    3-[4-(3-메틸-1-[2-[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    4-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-부티르산,
    2-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-아세트산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    4-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-부티르산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-2-옥소-4-[[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[4-(3-[2-메톡시페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    4-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-부티르산,
    2-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-메틸-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-아세트산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    4-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-플루오로-4-(3-[3-메톡시피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-부티르산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-사이클로펜틸-4-(3-[3-메틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-메톡시-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-(3-이소-부틸-6-옥소-4-[[3-트리플루오로메틸-4-(3-[3-사이클로펜틸피리드-2-일]-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페라진-1-일)-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-메틸-부틸)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-디메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-클로로-6-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(1-[2-[4-[3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-3-부테닐)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-프로프-2-에노산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-1-히드록시미노-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-n-부틸]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-[1-(2-[4-[3-(2-메틸-페닐)-우레이도]-페닐]-아세틸아미노)-3-메틸-부틸]-티아졸-5-일]-1-메틸설포닐-프로피온아미드,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르,
    3-[3-(3-메틸-1-[2-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸아미노]-부틸)-이속사졸-5-일]-프로프-2-에노산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(5-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(5,5-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3,3-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-히드록시-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-히드록시-4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제판-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-옥소-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-메틸아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-(에틸-메틸-아미노)-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(2-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-옥사졸리딘-4-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-(3'-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-2',3',4',5'-테트라하이드로-[2,4']비티아졸릴-5-일)-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-티아졸-5-일)-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페리딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(2-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)-티아졸-5-일)-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제티딘-2-일)-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제티딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제판-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(5-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(5,5-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3,3-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-히드록시-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-히드록시-4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-옥소-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-메틸아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(4-(에틸-메틸-아미노)-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(2-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-옥사졸리딘-4-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-티아졸리딘-4-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일)-프로피온산,
    3-[2-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[2-(2-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)-옥사졸-5-일)-프로피온산,
    3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(5-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(5,5-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제판-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3,3-디메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(4-히드록시-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(4-히드록시-4-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-이속사졸-2-일]-티아졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(4-옥소-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(4-아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(4-메틸아미노-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(4-(에틸-메틸-아미노)-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(2-메틸-1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피롤리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-옥사졸리딘-4-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(3-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-티아졸리딘-4-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)-프로피온산,
    3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-피페리딘-2-일)-이속사졸-5-일]-프로피온산,
    3-[3-(2-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)-이속사졸-5-일)-프로피온산, 또는
    3-[3-(1-[[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸]-아제티딘-2-일)-이속사졸-5-일)-프로피온산인 화합물.
  21. VLA-4(very late antigen-4)에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 예방하거나, 저해하거나, 억제하거나, 감소시키는데 효과적인 양으로 존재하는 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물 및 이를 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    하나 이상의 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 치료제가 소염성 코르티코스테로이드, 비스테로이드계 소염제, 기관지확장제, 항천식제, 면역억압제, 면역자극제, 대사저해물질, 건선치료제 및 당료병치료제로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 치료제가 테오피린, 설파살라진, 아미노살리실레이트, 사이클로스포린, FK-506, 라파마이신, 클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 인터페론으로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 약학 조성물.
  25. 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 제 21 항에 정의된 약학 조성물의 치료 효과량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, VLA-4에 의해 후속적으로 매개된 세포 유착 및 결과적 병원성 과정 또는 수반적 병원성 과정을 억제함으로써 염증성질환, 자가면역질환 또는 호흡기질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 염증성질환, 자가면역질환 또는 호흡기질환이 천식, 다발성경화증, 류마티스성관절염, 골관절염, 장염질환, 건선, 장기 이식후에 나타나는 숙주 거부반응, 죽상경화증 및 VLA-4에 매개되거나 VLA-4와 관련된 그 밖의 질환으로 필수적으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 방법.
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