CZ20004909A3 - Nepeptidové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby pouľitelné při léčení zánětlivých, autoimunitních a respiračních chorob - Google Patents

Nepeptidové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby pouľitelné při léčení zánětlivých, autoimunitních a respiračních chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ20004909A3
CZ20004909A3 CZ20004909A CZ20004909A CZ20004909A3 CZ 20004909 A3 CZ20004909 A3 CZ 20004909A3 CZ 20004909 A CZ20004909 A CZ 20004909A CZ 20004909 A CZ20004909 A CZ 20004909A CZ 20004909 A3 CZ20004909 A3 CZ 20004909A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methyl
acetylamino
butyl
propionic acid
Prior art date
Application number
CZ20004909A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Jacob Duplantier
Anthony John Milici
Stanley Louis Chupak
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20004909A3 publication Critical patent/CZ20004909A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká sloučenin, které mají nepeptidovou strukturu a jsou účinné jako potentní inhibitory navázání velmi pozdního antigenu-4 (VLA; α4βι; CD49d/CD29) na proteiny, jakými jsou například adhezní molekula-1 vaskulární buňky (VAM-1);, HepII/IIICS doména (CS-1 oblast) fibronektinu a osteopontinu. Jako takové jsou použitelné při inhibicí buněčné adheze a z ní plynoucích nebo s ní souvisejících patogenních procesů následně mediovaných VLA-4. Sloučeniny a farmaceutické kompozice podle vynálezu lze použít při léčení mnoha zánětlivých, autoimunitních a respiračnich chorob, zejména astmatu.
Dosavadní stav techniky
Jeden z nejzákladnějších procesu nezbytných pro obranu
normálního hostitele je regulovaná doprava leukocytů mimo
svalovinu. Tento systém je navržen tak, aby umožnil normální
recirkulaci leukocytů, a přestože umožňuje rychlou extravasaci leukocytů na místě poškození, je jedním z centrálních patogenních mechanizmů zánětlivých, respiračnich a autoimunitních onemocnění savců. Buněčná adheze je klíčovým faktorem při tomto procesu, a pro předložený vynález, který se týká vazeb buňka/buňka a buňka/matrice hematopoietických buněk obsahujících VLA-4·, je zvláště důležitá.
• ·
01-3272-00-Ma
VLA-4 je členem nadrodiny makromolekulárních receptoru buněčného povrchu označovaných .jako integriny, což jsou nekovalentni heterodimerni komplexy tvořené a podjednotkou a β podjednotkou {Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, p.365, 1990).V této souvislosti bylo identifikováno a označeno osmnáct různých a podjednotek oíx- oíi0, aL, aM, ax, aD, aLRI, av a aE; zatímco devět různých β podjednotek bylo identifikováno a označeno jako β4 - Lg. Každou integrinovou molekulu lze kategorizovat do podrodiny na základě typu jejích a a β podjednotek.
Integrin α4βι, VLA-4, je integrin konstitučně exprimován všemi leukocity (například monocyty, lymfocyty, bazofily a eazinofily, žďrnými buňkami a makrofágy) s výjimkou polymorfonukleárních leukocytů. Navázání tohoto integrinu na jeden z jejich ligandů má celou řadu známých funkcí ve smyslu buněčné adheze . a aktivace {Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, p.365, 1990; Walsh a kol., Clin. and Exp. Allergy, 25,p. 1128, 1995; Huhtala a kol., J. Cell Biol., 129,p. 867, 1995). V prvé řadě je receptorem pro protein endotelového buněčného povrchu indukující cytokin, známý jako molekuly-1 vaskulární buněčné adheze (VCAM-1), a pro alternativný svázané formy proteinu extracelulární matrice fibronektinu (FN) obsahujícího CS-1 doménu (Ruegg a kol., J. Cell Biol., 177,p. 179, 1991; Wayner a kol., J. Cell Biol., 105, p. 1873, 1987; Kramer a kol., J.
Biol. Chem., 264, p. 4684, 1989; Gehlsen a kol·., Science, 24,
p. 1228, 1988)'. Význam a důležitost VLA-4 buněčných adhezívních interakcí se stanovila použitím antagonizujících činidel specifické monoklonální protilátky (mAb) a podjednotky VLA-4, která demonstrovala, že inhibitory adheze VLA-4 dependentních buněk slouží jako prevence nebo inhibuji celou řadu zánětlivých, respiračních a autoimunitních patologických
01-3272-00-Ma
stavů (Chisholm a kol. , Eur. J. Immunol. , 23, p. 682( . 1993;
Lobb a kol., J. Clin. Invest., 94 , p. 1722, 1994; Richards a
kol. , Am . J. Respir. Cell Mol. Biol., 15, p. 172, 1996;
Soiluhanninen a kol., J. Neuroimmunol., 72, p. 95, 1997;
Sagara a kol. , int. Arch. Allergy Immunol. , 112, p. 287 , 1997;
Fryer a kol. , J. Clin Invest., 99, p. 2036, 1997). Navíc
fakt, že tyto patologie ké procesy lze inhibovat jinými látkami
než protilátkami byl potvrzen pozorováním zvířecích modelů po ošetření syntetickým CS-1 peptidovým nebo malomolekulovým peptidovým inhibitorem VLA-4 (Ferguson a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. , 88, p. 8072, 1991; Wahl a kol., J. Clin. Invest.,
94, p. 655, 1994; Molossi a kol., J. Clin. Invest., 95, p.
26101, 1995; Abraham a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med. ,
15-6, p. '696, 1997; Jackson a kol., j. Med. Chem. , 40, p. 3359,
1997) .
Zkoumání mAb a peptidových VLA-4 antagonistů spadající do známého stavu techniky bylo zmíněno výše. Při definování va.zebného místa pro α4βι se zjistilo, že se lymfoidní buňky mohou vázat na dvě různá místa na fibronektinu (Bernardi a kol., J. Cell Biol., 105, p. 489, 1987). Jedna složka této buněčné vazebné aktivity byla již identifikována jako tripeptid Arg-Gly-Asp (RGD) , který se váže na integrin α5β], (VLA5). Následně se stanovila minimální aminokyselinová sekvence potřebná pro navázání a antagonizaci aktivity VLA-4 na . leukocytech na alternativně zesílených místech ve fibronektinu (Humphires a kol., J. Biol. Chem., 266, . p. 6886, 1987; Gracia-Padro a kol·., immunol., 144, p. 3361, 1990;
Komoriya a kol., J. Biol. Chem., 26, p. 15075, 1991) Ukázalo se, že VLA-4 vazebná doména v CS-1 oblasti fibronektinu (FN) obsahuje oktapeptid: Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, a rovněž dva překrývající se pentapeptidy: Glu-Ile-Leu-Asp-Val a Leu9 ·· · · · · ·· · · • · · · · · · · · · · ·
01-3272-00-Ma
Asp-Val-Pro-Ser. Všechny tyto peptidy inhibovaly adhezi FNdependentnich buněk což vedlo brzy k závěru, že minimální aminokyselinovou sekvencí potřebnou pro inhibici je Leu-AspVal (LDV). Ve Skutečnosti je LDV minimální inhibiční sekvence při navázání aktivované formy VLA-4 (Wayner a kol., J. Cell Biol., 116, p. 489, 1992) stejně účinná jako celodélkový CS-1 fragment.
Předpokládá se, že se různé integriny váží na proteiny extracelulární matrice v rozlišovacím místě Arg-Gly-Asp (RGD) Byly připraveny cyklické peptidy na bázi RGD, o nichž bylo řečeno, že jsou schopny inhibovat jak α4βχ tak α5βι navázání na FN (Nowlin a kol., J. Biol. Chem., 268, p. 20352, 1993;
PCT/US91/04862) i přesto, že primárním rozlišením na FN pro α4βι je LDV. Cyklickým peptidem je:
Arg---Cys—Asp TPro—Cys kde TPro označuje 4-thioprolin.
Další peptidylové inhibitory VLA-4 jsou inhibitory uvedené v patentové publikaci WO 95/15973 „CS-1 peptidomimetics Arrhenius, T. S.; Elices, M. J. ; Gaeta; F. C. A., kde jsou uvedeny sloučeniny následujícího typu:
N-Fenylacetvl-Leu-Asp-Phe-Ncy3,
Kde se Ncy3 zvolí mimo jiné z morfolinamidoskupiny, thiomorfolinamidoskupiny, 4-(thiadioxo)piperidinamidoskupiny a D-2-(karboxamid)pyrrolidinamidoskupiny, piperidinamidoskupiny a substituované piperidinamidoskupiny.
01-3272-00-Ma
Tripeptid Leu-Asp-Val se použil jako jádro skupiny inhibitorů VLA-4 dependentní buněčné adheze obecného vzorce:
Kde R1 může znamenat 4-(N(2-methylfenyl)močovina)fenylmethylovou skupinu; Y může znamenat C=0; R2 může znamenat atom vodíku; R3 může znamenat iso-butylovou skupinu; a R14 může znamenat 1,3-benzodioxol-5-ylovou skupinu. Viz Adams S. P.;
Lín K.-C.; Lee W.-C.; Castro A. C.; Zimmerman C. N.; Hammond,
C. E.; Liao Y.-S.; Cuervo J. H.; Singh J.; „Cell Adhesion
Inhibitors,
WO 96/22966, která se týká následuj ících sloučenin:
Dále lze jako
peptidylové inhibitory VLA-4 mediované buněčné adheze uvést sloučeniny obecného vzorce:
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X,
Kde Z může znamenat 4-(N(2-methylfenyl)močovina)fenylacetylovou skupinu; -(Y1) -(Y2) - (Y3) n reprezentují řadu aminokyselin tvořících peptidový řetězec; a X může znamenat hydroxylovou skupinu. Viz. Lin K.-C.; Adams S. P.; Castro A. C.; Zimmerman C. N.; Cuevo J. H.; Lee W.-C.; Hammond C. E.; Carter Μ. B.;
01-3272-00-Ma
Almguist R. G.; Ensinger C. L.; „Cell Adhesion Inhibitors,
WO 97/03094, která se týká následujících sloučenin:
Rovněž dále viz Zheng Z.; Ensinger C. L.; Adams S. P.; WO 98/04247 která se týká inhibitorů buněčné adheze zahrnujících sloučeninu obecného vzorce: A-B, kde A obsahuje specifický determinant, který neudili významnější Ilb/IIIa aktivitu a Β obsahuje likvidátor (scaffold) integrinu. Nesledující sloučenina je reprezentativním příkladem této skupiny sloučenin:
z-
CU ~ Γ7 éjíidiy Zj · f
Sprague P.;
Van Vlijmen H.
W. T.; Castro A.; Adams S. P.;
„Molecular Model for VLA-4
Inhibitros, WO 98/04913, která se týká třírozměrného farmakoforního modelu sloučeniny mající VLA-4 inhibiční aktivitu, který obsahuje znaky definované tabulkou tolerancí třírozměrných souřadnic x, y, a z. Následující sloučenina je reprezentativním příkladem těchto sloučenin:
01-3272-00-Ma
Navzdory výše uvedeným výhodám dosavadního stavu techniky, pokud jde o inhibitory VLA-4 mediované buněčně adheze, si odborník v daném oboru brzy uvědomí, že nedostatkem, těchto peptidylových inhibitorů bývá nedostatečná absorpce a špatná rozpustnost, a to, že metabolismus probíhá in vivo (systemicky i lokálně, pokud se aplikují přímo do plic), což snižuje jejich schopnost výrazněji ovlivňovat průběh zánětlivých, re.spiračních nebo autoimunitních onemocnění. Z výš uvedeného vyplývá, že stále ještě existuje potřeba navrhnout nepeptidylová nebo semipeptidylová terapeutická činidla, která by mohla účinně léčit nebo zabraňovat vzniku takových patologických stavů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin, které inhibují VLA-4 dependentni buněčnou adhezi u savce. Vynález se tedy týká sloučeniny obecného vzorce (1.0.0):
(1.0.0)
01-3272-00-Ma
a jejích farmaceuticky přijatelných solí a dalších jejích derivátů vhodných pro výrobu léčiva, kde:
-A znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, jak jsou zde definovány, přičemž arylová, heteroarylové nebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10; nebo je členem zvoleným z množiny sestávající z dvouvazných radikálů: -A1-NHC(=0)NHA2-, -A1-NHC(=0)0-A2- a -A1-NH(NCN)NH-A2-, kde se A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny, jak jsou zde definovány, přičemž arylová, heteroarylové nebo 'heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10;
-B se nezávisle zvolí z množiny sestávající z:
R2
(1.1.0)
R2
(1.1.3)
(1.1.6)
(1.1.8)
01-3272-00-Ma
(1.1.13)
(1.1.11) (1.1.14)
-kde symbol reprezentuje místo navázání části reprezentované parciálním obecným vzorcem (1.1.0) až (1.1.14) na část „Y v obecném vzorci (1.0.0); a symbol označuje místo navázání části reprezentované parciálním obecným vzorcem (1.1.0) až (1.1.14) na část „E v obecném vzorci (1.0.0);
-E znamená jednoduchou vazbu;-0-; -CH=CH-; nebo část obecného vzorce (1.9.0):
R1 (1.9.0),
-kde Rx a znamená atom vodíku, pokud má R1 význam jednovazebného substituentu;
a pokud má
R1 význam dvouvazného substituentu, potom Rx a znamená j ednoduchou vazbu;
01-3272-00-Ma
-X znamená -O-; -S(=O)q-; nebo -N(R14)-;
-Y znamená -C(=0) -C(=S)
-m je celé číslo nezávisle
-n je celé číslo nezávisle
-p je celé číslo nezávisle
zvolené zvolené zvolené p musí nebo -CH(Ra)-;
0, a 2;
a 2;
a 2 za předpokladu, že znamenat 1, pokud se B zvolí množiny sestávající z parciálních obecných vzorců (1.1.2) (1.1,6), (1.1.7), (1.1.8.), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.11), (1.1.12), (1.1.13) a (1.1.14);
- q je celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 2;
-R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z -tetrazolylové skupiny; -C(=O)-OR5; -C (=0) (CH2) kC (=0) OR5; -C(=O)NO·;
-C (=0)-NH-S (=0) 2R5; -S (=0) 2-NR14R5; -C (=0) NHS (=0) 2R6; a části parciálního vzorce (3.0.0):
(3.0.0) kde:
-k je celé číslo nezávisle.zvolené z 0, 1 a 2;
-R1 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; =0; =S; F; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10;
alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10; karbocyklického kruhového systému
01-3272-00-Ma se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 3 R12;
arylové skupiny substituované 0 až 3 R12; a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde jsou arylová a alkylová skupina substituovány 0 až 3 R12; heterocyklické skupiny, jak je zde definována, substituované 0 až 3 R12; a heterocykloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jak je zde definována, kde jsou heterocyklická a alkylová skupina substituovány 0 až 3 R12; C(=O)NR8R9; a C(=O)R8;
-R2 a R3 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R13; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R13; karbocyklického kruhového systému se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 3 R13; alkoxykarbonylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku i alkylovém zbytku; alkylthioalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v. každém alkylovém zbytku; alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; hydroxyalkylthioalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylsulfónylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminokarbonylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; a heterocyklického kruhu, jak je zde definován, substituovaného 0 až 3 R13;
za předpokladu, že
01-3272-00-Ma
R2 a R3 mají každý výše definovaný význam; nebo jsou společně definovány niže; nebo je jeden z nich definován níže společně s R4 a druhý znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
-R2 a R3 společně tvoří spirocyklický karbocyklický kruh se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný .0 až 3 R13; nebo
-R2 nebo R3 společně s R4 a atomy uhlíku resp. atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří heteroarylovou nebo heterocyklickou skupinu, jak je zde definovaná, substituovanou 0 až 3 R12;
-R5 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo arylovou skupinu;
-R6 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; (CH2) r-cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo (CH2) s-arylovou skupinu; kde:
-ras jsou každý nezávisle celé číslo zvolený z 0, 1 a 2;
-R8 a R9 jsou každý nezávisle zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10;
karbocyklického kruhového systému se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 3 R12; arylové skupiny substituované 0 až 3 R12; a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde jsou arylová i alkylová skupina substituovány 0 až 3 R12; heterocyklické
01-3272-00-Ma
skupiny, jak je zde definována, substituované 0 až 3 R12; a heterocykloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jak je zde definována, kde jsou heterocyklická i alkylová skupina substituovány 0 až 3 R12;
-R10 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu fluoru; atomu chloru; -C(=O)OR14; hydroxylové skupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylové skupiny s 1 až 4 · atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; fenoxyskupiny; trifluormethoxyskupiny; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkoxyzbytku; alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylamínoskupíny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylmočoviny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 . až r4 ' atomy uhlíku, které jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z atomu fluoru a chloru;
-R12 pokud je substituentem na atomu uhlíku, potom se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu fluoru; atomu chloru; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; -C(=O)OR14; hydroxylové skupiny; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá je substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle
01-3272-00-Ma zvolenými z atomu fluoru a karbonylové skupiny až karbonylové skupiny až karbonyloxyskupiny.
až
atomu chloru;
atomy uhlíku;
atomy uhlíku;
alkoxyalkylalkyl4 atomy uhlíku; a heteroarylové nebo heterocyklické .skupiny, jak jsou zde definované, které jsou 5- nebo 6-členné; nebo
-R12, pokud jsou dvě R12 skupiny navázané na sousední uhlíky nebo karbocyklický, arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh, potom mohou znamenat kruh tvořený třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, které tvoři kondenzovaný 5- nebo 6členný kruh případně mono- nebo di-substituovaný na alifatických atomech uhlíku atomem fluoru, atomem chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou; nebo
-R12, pokud je R12 navázán na nasyceném atomu uhlíku, potom může znamenat =0 nebo =S; nebo pokud je R12 navázán na atom síry, potom může znamenat =0;
-R12 pokud je substituentem na atomu dusíku, potom se nezávisle . zvolí z množiny sestávající z hydroxyskupiny; hydroxyalkylově skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a arylové skupiny;
-R13 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z arylové skupiny; heteroarylové skupiny; heterocyklické skupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4
01-3272-00-Ma atomy uhlíku; cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; -0R14; heterocyklokarbonylové skupiny;
alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; -NR6R5;
a -C (=0) NR14R5; a
«4 9 4 9 99 • 9
• · • · • · 9 4 9 9 • 9
• • · • 9 • 9
• • 9 9 • • 9
• ·· · • · · 99 • 99 99 99 9 9
-R14 znamená atom vodíku; hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo arylovou skupinu.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících jednu nebo více výše popsaných sloučenin podle vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným nosičem pro uvedenou sloučeninu (sloučeniny), přičemž množství přítomných sloučenin (sloučeniny) je účinné pro prevenci, inhibici, potlačení nebo redukci buněčné adheze a následných nebo souvisejících patologických procesů následně mediovaných VLA-
4. Vynález se dále týká farmaceutické kompozic, které kromě toho, že obsahují sloučeninu podle vynálezu dále obsahují jedno nebo více terapeutických činidel zvolených z množiny v podstatě sestávající z protizánětlivých kortikosteroidů, nesteroidných protizánětlivých činidel, bronchodilatorů, antiastmatických činidel a imunosupresivních činidel.
Vynález se dále týká zánětlivých, autoimunitních inhibici buněčné adheze a patogenních procesů následně podání terapeuticky účinného způsobu léčení nebo prevence nebo respiračních onemocnění následných nebo souvisejících mediovaných VLA-4, který zahrnuje množství farmaceutické kompozice podle vynálezu savci, který toto léčení vyžaduje. Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze použít při léčení mnoha zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocní zahrnujících neomezujícím způsobem astma, roztroušenou
01-3272-00-Ma ·· 99 • · 9· <99 • ·9
999999 sklerózu, kloubní revmatizmus, osteoartritidu, zánětlivé onemocnění střev, lupenku, odhojení transplantovaného orgánu, aterosklerózu a další onemocnění mediované nebo spojené s VLA-4.
Vynález se týká sloučenin, které inhibují buněčnou adhezi a následné patogenní procesy mediované VLA-4. Tyto sloučeniny, které lze použít při léčení mnoha zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění, lze vyjádřit pomocí obecného vzorce (1.0.0):
(1.0.0)
V případě sloučenin obecného vzorce (1.0.0) znamená koncová skupina definovaná jako A arylovou, heteroarylovou nebo heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R10 nebo je členem zvoleným z množiny sestávající z dvouvazných radikálů: -AMHC (=0) NH-A2-, -A1-NHC (=0) O-A2- a -A1-NH(NCN)NH-A2-, kde A1' a A2 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž arylová, heteroarylová nebo heterocvklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10.
Výraz „arylová skupina, jak je použit v souvislosti s „Aa . v celém zde uvedeném popisu označuje karbocyklickou aromatickou skupinu zvolenou z množiny sestávající v podstatě z fenylové skupiny, naftylové skupiny, indenylové skupiny, indanylové skupiny a fluorenylové skupiny. Nicméně je výhodné, *· 9 99 90 >9 9 9 *9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 · «99
9C ··· 99 990*
01-3272-00-Ma • · pokud „A znamená „arylovou skupinu kterou je fenylová skupina.
s „A, a
Výraz „heteroarylová skupina stejně tak v celé popisné heterocyklickou aromatickou množiny v podstatě pyrrolylové, isothiazolylové, jak je použit části přihlášky v souvislosti vynálezu, označuje zvoleným thienylové, thiazolylové, skupinu, která je členem pyrazolylové, triazolylové, pyrimidinylové, indolylové, pyrazolinylové, pyridylové, triazinylové, isoindolylové, sestávající z oxazolylové, imidazolylové, furylové, isoxazolylové, imidazolinylové, oxadiazolylové, pyrazinylové, thiadiazolylové, pyridazinylové, pyranylové,
3H-indolylové, parathiazinylové, indolinylové, benzo[b]furanylové, 2,3-dihydrobenzofuranylové, benzo[b]thiofenylové, lH-indazolylové, benzimidazolylové, benzthiazolylové., purinylové', chinolinylové, isochinolinylové, 4H-chino lizinylové, cinnolinylové, ftalazinylové, chinazolinylové chinoxalinylové, 1,8-naptyridinylové, pteridinylové, karbazolylové, akridinylové, fenazinylové, fenothiazinylové, fenoxazinylové a pyrazolo[1,5-c]triazinylové skupiny.
Nicméně je výhodné, pokud „A .znamená „heteroarylovou skupinu, kterou je furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, imidazolylová, pyridylová, pyrimidinylové, indolylová, benzo[b]furanylová, benzimidazolylové nebo chinolinylové skupina. Výhodněji „A znamená pyridylovou skupinu.
Výraz „heterocyklická skupina a „heterocyklus, jak jsou zde použity v souvislosti s „A a stejně tak na ostatních místech popisné části, označuje nearomatický 3- až 10-členný karbocyklický kruh, ve kterém je alespoň jeden z atomů uhlíku uvedeného kruhu nahrazen heteroatomem zvoleným z atomu dusíku,
01-3272-00-Ma kyslíku nebo síry. Výhodně jsou přítomny'dva a výhodněji jeden heteroatom s tou výjimkou., že v případě dusíku mohou být přítomny čtyři dusíkové heteroatomy. Heterocyklická skupina může obsahovat jeden nebo dva kondenzované kruhy a dále může zahrnovat kruh kondenzovaný s arylem. Výhodně výraz „heteroarylová skupina označuje člen zvolený z množiny v podstatě sestávající z oxiranylové, pyrrolidinylové, pyrazolidinylové, imidazolidinylové, tetrazolidinylové, piperidinylové, piperazinylové, morfolinylové, thiomorfolinylové a benzodioxolanové skupiny, a ještě výhodněji znamená 1,3-benzodi oxol-5-yl.
Nicméně je výhodné, pokud tam, kde „A znamená „heterocyklickou skupinu, je touto skupinou pyrrolidinylové, piperidinylová, piperazinylová nebo morfolinylové skupina.
Pokud je „A definován jako část zvolená z výše arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny, část substituovaná 0 až 3 R10. Volba definované potom může být tato znamená, „0 pouze je pouze že nejsou přítomny žádné substituenty a že nepovinná. Pokud je substituce přítomna, substituce výhodně substituent.
přítomny dva potom jsou substituenty., a. výhodněj i pouze jeden' ~
Pokud se použije z množiny sestávající hydroxylové s kupiny;
dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v uhlíku;
substituent R10, potom se nezávisle zvolí z atomu fluoru; atomu chloru; -C(=O)OR14;
nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny;
každém atomy s 1 až uhlíku;
alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
atomy uhlíku; cykloalkylové cykloalkoxyskupiny se 3 až thioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkoxyskupiny až 6 atomy skupiny se atomy uhlíku; alkylfenoxyskupiny; trifluormethoxyskupiny; cykloalkoxykarbonylové skupiny se 3 až 6 atomy
01-3272-00-Ma ···· uhlíku v alkoxyzbytku; alkylkarbonylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylmočoviny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a alkylové a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou 'substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru a atomu chloru; přičemž R14 má zde definovaný význam. Nicméně výhodně je zde jediný substituent a tím je atom fluoru, atom chloru, hydroxylové skupina, methylová skupina, methoxyskupina, cyklohexylová skupina, cyklopropyloxyskupina nebo trifluormethylová skupina.
Výraz „alkylová skupina, resp. „alkyl, jak je použit v SOUvislosti se substituenty „R10 na skupině „A, a stejně tak v dalších kontextech v popisné části, kde je použit samostatně nebo v kombinaci, označuje alkylový radikál s přímým nebo větveným řetězcem obsahující naznačený počet atomů uhlíku, obvykle 1 až 6 ale často. 1 až 4, atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují neomezujícím způsobem methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sec.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isoamylovou skupinu a hexylovou skupinu.
Výraz „alkoxyskupina , resp. „alkoxy, souvislosti se substituenty „R10 na skupině v popisné části, kde je v dalších kontextech nebo v kombinaci, výraz „alkyl alkyletherových jak
A je použit v a stejně tak použit- samostatně označuje alkyletherový definován výše. Příklady zahrnují neomezujícím je radikálů radikál, přičemž vhodných způsobem ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu, isobutoxyskupinu, sec.butoxyskupinu a terč.butoxy n-butoxyskupinu.
01-3272-00-Ma
Výraz „cykloalkylová skupina, použit v souvislosti stejně tak v dalších samostatně nebo v je ···· jak je použit alkylový takových způsobem resp. „cykloalkyl, se substituenty „R10 na skupině kontextech v popisné části, kde kombinaci, označuje · cyklický radikál obsahující 3 až 6 atomy uhlíku. Příklady cykloalkylových radikálů zahrnují neomezujícím cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentyloa cyklohexylovou skupinu.
vou skupinu
Výraz „cykloalkyloxyskupina, resp. „cykloalkyloxy, jak souvislosti se substituenty „R10 na skupině „A, a stejně tak v dalších kontextech v popisné části, kde je použit v kombinaci, označuje cykloalkyletherový výraz „cykloalkyl výše definovaný význam, cykloalkyloxyradikálů zahrnují neomezujícím cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu.
je použit v samostatně nebo radikál, kde má
Příklady způsobem těchto
Výhodným významem skupiny „A je ureidoradikál, výhodněji dvouvazný radikál zvolený z množiny sestávající z -A1-NHC(=O)NH-A2-, -AX-NHC(=0)0-A2- a -A1-NH(NCN)NH-A2-, kde se A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny ; sestáváj ící z atomu vodíku,' arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklická skupiny, přičemž arylová, heteroarylové nebo heterocyklická ' í skupina je substituovaná 0 až 3 R10. Arylová, heteroarylové nebo heterocyklická skupina, která je navázána na .jednu nebo /
obě strany ureidového radikálu, se zvolí v souladu s výše uvedenou definicí, jako skupina substituovaná 0 až 3 substituenty R10. Je výhodné, pokud je arylová skupina kovalentně navázána na obě strany ureidového radikálu a je dále výhodné, pokud je touto arylovou skupinou fenylová skupina. Nejvýhodnější je, pokud má tato fenylová skupina jediný substituent, kterým je výhodně atom fluoru, atom chloru,
01-3272-00-Ma methylová skupina, methoxyskupina nebo F3C-. Příklady výhodných významů „A jsou znázorněny pomocí parciálních vzorců (4.0.0) až (4.0.11):
(4.0.6)
(4.0.8)
(4.0.9)
(4.0.10)
(4.0.11) • ·
01-3272-00-Ma ···
Složka sloučenin obecného. vzorce (1.0.0), která bezprostředně sousedi se složkou „A je methylenový nebo ethylenový mostici prvek, kde n = 1, resp. 2. Je výhodné, pokud η = 1 a pokud je mosticim prvkem methylenový můstek. V souladu s tím a s přihlédnutím k výše definovaným výhodným významům složky „A” lze při přidání methylenového můstku vyjádřit nejvýhodnější zakončení, která obsahují složku „A pomocí následujících parciálních obecných vzorců (4.1.0) až (4.1.23):
01-3272-00-Ma
4-hydroxyfeny1-
3- methoxy-4-(N'-fenylmočovina)fenylmethyl-
4- (N '-fenylmočovina)fenylmethyl-
4-[N'-(2-methylfenyl)močovina]fenylmethyl4-[N '-(2-methoxyfenyl)močovina] fenylmethyl-
3- methoxy-4-[N'-(2-methyl- fenyl)močovina]fenylmethyl-
4- [N'-(2-pyridyl)močovina]fenylmethyl-
(4.1-0) (4.1.1) (4.1.2) (4.1.3) (4.1.4) (4.1.5) (4.1.6)
6-methoxy-5-[Ν'-(2-methylfenyl)močovina]-2-pyridylmethyl-
(4.1.7)
4- [N '-(3-methyl-2-pyridyl)močovina] fenylmethvl-
3-methoxy-4-[N'-(3-methyl-2-pyridyl)močovina]fenylmethyl3-methoxy-4-[Ν'-(2-pyridyl)močovina]fenylmethyl-
01-3272-00-Ma
4-[N '-(2-pyridyl)močovina] - fenylmethyl4 - [N ' - (2-fluorfenyl)močovina] fenylmethyl4 -[Ν'-(2-chlorfenyl)močovina] fenylmethyl-
4-[N '-(2-chlorfenyl)močo-vina]
3- methoxyfenylmethyl-
4- [N '-(4-isopropylfenyl)močovina] fenylmethyl-
6-methoxy-5- [N'-.(otoluoyl)močo-vina]-2pyridylmethyl-
4-[N'-(3-cyklopentyl-2- pyridyl)močovina]fenylmethyl-
4-[N'-(2-cyklopentyl)močovina] fenylmethyl-
4-[N'-(3-cyklopentyl-2pyridyl)močovina]fenylmethyl-
4-[N'-(o- toluoyl)močovina)pyrid-5ylmethyl24
(4.1.12) (4.1.13) (4.1.14) (4.1.15)
01-3272-00-Ma
4- [3- (4-methylpyridin-3yl)ureido]fenylmethyl4-[3 - (2,6-dichlorfenyl) ureido]fenylmethyl4-[3-(2,6-dimethylfenyl)ureido]fenylmethyl-
(4.1.21) (4.1.22) (4.1.23)
Dále je třeba poznamenat, že výhodný methylenový můstek je rovněž výhodně navázán na N,N'-difenylureidoskupině v poloze £
para vzhledem k poloze navazaní dvouvazné ureidoskupiny na přítomnou fenylovou skupinu.
Složka „Y obecného vzorce (1.0.0) může znamená -C(=O)~; -C(=S)-; -S(=0)2~ř nebo -CH(Ra)~; kde Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Pokud „Y znamená skupinu -CH(Ra)-, potom je výhodné, pokud Ra znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu. Nicméně celkově.,-.^.j.e, ------nej výhodně j ší, pokud „Y znamená karbonylovou skupinu, t j . pokud „Y znamená skupinu -C(=0)-.
Následující složka, tj . skupina „B sloučenin obecného vzorce (1.0.0) je jednou z nejdůležitějšleh částí molekuly a je klíčovým prvkem, pokud jde o poskytování neočekávaně dobrých biologických vlastností, které vykazují sloučeniny podle vynálezu. Skupina „B obsahuje člen zvolený z množiny sestávající ze skupin vyjádřených pomocí parciálních vzorců (1.1.0) až (1.1.14) :
01-3272-00-Ma »c ··«· ··· ·· ·· «eee
(1.1.0)
(1.1.2) (1.1.5)
R2
(1.1.8) (1.1.Ϊ1)
_____________ ^.(1.1.14/
-kde symbol označuje místo navázáni reprezentované jednotlivými parciálními vzorci (1.1.0) až (1.1.14) ná část „Y v obecném vzorci (1.0.0); a symbol označuje místo navázání části reprezentované
01-3272-00-Ma jednotlivými parciálními vzorci (1.1.0) až (1.1.14) na část ,,E v obecném vzorci (1.0.0.).
Všechny výše definované parciální vzorce (1.1.0) až (1.1.14), včetně, jsou znázorněny výše popsaným způsobem jako fragmenty, kde jsou místa navázání na konce příslušného fragmentu naznačeny pomocí symbolů a .
Ve výše uvedených parciálních obecných vzorcích definujících složku B sloučenin obecného vzorce (1.0.0) může část „X” znamená kyslík, síru (q = 0) a síru, na kterou jsou navázány dva atomy kyslíku (q=2), tj . sulfonylovou skupinu; nebo dusík (R14 = atom vodíku) nebo dusík , který je substituován (R14 = alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupina se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo arylová skupina). Nicméně je výhodné, pokud „X” znamená jednoduše atom kyslíku, síry nebo dusíku.
Ve výše uvedených parciálních obecných vzorcích definujících složku B sloučenin obecného vzorce (1.0.0), jsou R2 a R3 nezávisle zvoleny z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0. až *3. R13; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substituované s 0 až 3 R13; karbocyklického'kruhového systému se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 3 R13; alko.x.ykarbonylamino-alkylové skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy i alkylovém zbytku; alkylthioalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém uhlíku; alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; hydroxyalkylthioalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylsulfonyl01-3272-00-Ma aminokarbonylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; a heterocyklického kruhu substituovaného 0 až 3 R13; za předpokladu, že R2 a R3 oba současně neznamenají atom vodíku. Tato podmínka je rovněž uspokojena, pokud R2 a R3 ·» 0« • ♦ · · • · · • · · • · ·
0« ee#e společně tvoří,' v souladu s volitelnou definicí R2 a R3, spirocyklický karbocyklický kruh se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 R13. Například, pokud R2 a R3 společně tvoří spirocyklickou cyklopropylovou, cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinu, potom budou výsledné sloučeniny podle vyjádřené pomocí vynálezu zahrnovat části parciálních vzorců
výhodnou . skupina sloučenin, ve podskupinou ! kterých R2
sloučenin nebo R3 vynálezu je tvoří společně s R4 a na které jsou navázány,
atomy uhlíku, resp.
dusíku, heterocyklickou skupinu, jak je zde heteroarylovou nebo definována . Heteroarylová nebo heterocykTická “skupina může být zase substituována 0 až 3 R12. V souladu s výše zmíněnou podmínkou platí, že pokud je R2 nebo R3 definován společně s R4, potom druhý musí znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu. Tuto podskupinu lze vyjádřit pomocí následujícího parciálního obecného vzorce (1.3.0):
(1.3.0)
01-3272-00-Ma
·· • 4« • «· ·*
• · ·· • · • • • ·
• • • • 4 • • ♦
e
• • • • • 4 • •
···· «1 ··· ··
kde symbol místo navázáni části reprezentované parciálním obecným vzorcem (1.3.0) na část „Y ve vzorci (1.0.0); a symbol ,,->místo navázání části reprezentované parciálním obecným vzorcem (1.3.0) na zbývající část skupiny „B ve vzorci (1.0.0), definovanou parciálními vzorci (1.1.0) až (1.1.14). Substituent „R2/3 označuje přítomnost substituentu R2 nebo R3. Oba tyto substituenty přítomny být nemohou, protože jeden, nebo druhý již byl definován společně s R4 jako heteroarylové nebo heterocyklická skupina parciálního vzorce (1.3.0), reprezentovaného následujícím způsobem:
Je zřejmé, že, pokud je přítomno R2 nebo R3, potom znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
V souladu s lze tuto podskupinu skupiny B vyjádřit pomocí parciálního vzorce způsobem provedení, (1.3.0), který zahrnuje neomezujícím která reprezentují parciální vzorce (1.3.1) až (1.3,20) :
01-3272-00-Ma
(1.3.18)
(1-3.19) (1.3.20)
Kde symbol označuje místo navázání části reprezentované jednotlivými parciálními vzorci (1.3.1) až (1.3.20) na skupinu „Y; a symbol „^označuje místo navázání části reprezentované jednotlivými parciálními vzorci (1.3.1) až (1.3.20) „E ve vzorci (1.0.0) .
Případný substituent R13, který může být přítomen na R2 a R3substůtuentech složky B, je nepřítomen, pokud se zvolí „0. Je výhodné, pokud je R13 bu%d nepřítomen nebo přítomen jako jediný substituent zvolený z arylové skupiny; heteroarylové skupiny; heterocyklické skupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; -OR14; heterocyklokarbonylové skupiny; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; -NR14R5; a -C (=0) NR14R14. Pokud jde o nepovinný substituent R13, a rovněž výraz pokud jde o zbývající část popisu, výraz „alkynylová skupina, resp. „alkynyl, jak je zde použit samostatně nebo v kombinaci, označuje alkynylový
01-3272-00-Ma
radikál s přímým nebo větveným řetězcem obsahující 2 až 6, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují neomezujícím způsobem ethynylovou (acetylenylovou) skupinu, propynylovou skupinu, propargylovou skupinu, butynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, decynylovou skupinu apod.
Výraz „alkylthioskupina, resp. alkylthio, samotný nebo v kombinaci s dalšími výrazy, označuje thioetherový radikál obecného vzorce alkyl-S-, kde je alkylovou složkou alkylový radikál s přímým nebo větveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a výhodně 1 až 2 atomy uhlíku. Příklady takového alkylthiosubstituentu zahrnují neomezujícím způsobem methylthioskupinu a isobutylthioskupinu.
Pokud jde p definice substituentů R2 a R3 složky B, potom výraz „alkoxykarbonylaminoalkylová skupina, resp. „alkoxykarbonylaminoalkyl, samotný nebo v kombinaci, označuje radikál obecného vzorce alkyl-OC(=0)NH-alkyl, kde mají oba alkylové zbytky výše uvedené významy. Výraz skupina, použitý samotný nebo v kombinaci, „alkylthioalkýlová označuje thioetherový radikál obecného vzorce alkyl-S-alkyl,^ kde mají .oba alkylové zbytky výše definovaný význam, navázaný na složku B pomocí alkylového zbytku. Výraz „alkylsulfonylalkylová skupina, resp. „alkylsulfonylalkyl, samotný nebo v kombinaci, označuje radikál obecného vzorce alkyl-S(=0)2-alkyl-, kde mají oba alkýlové zbytky výše definovaný, význam. Výraz „alkylkarbonylaminová skupina, resp. „alkylkarbonylamino, samotný . nebo v kombinaci označuje radikál obecného vzorce alkyl-C(=0)ΝΗ-alkyl-, kde mají oba alkylové zbytky výše definovaný význam. Výraz „alkylsulfonylaminoalkylová skupina, resp. „alkylsulfonylaminoalkyl, samotný nebo v kombinaci, označuje radikál obecného vzorce alkyl-S(=0)2-NH-alkyl-, kde
01-3272-00-Ma mají oba alkylové zbytky výše definovaný význam. Výraz „alkylsulfonylaminokarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, samotný nebo v kombinaci, označuje radikál obecného vzorce alkyl-S (=0)2-NH-C(=0)-alkyl-, kde mají oba alkylové zbytky výše definovaný význam.
Pokud jde o složku „B sloučenin obecného vzorce (1.0.0), výraz „alkenylová skupina použitý v tomto a dalších kontextech v popisné části vynálezu má označovat, samotný nebo v kombinaci, alkenylový radikál s přímým nebo větveným řetězcem obsahující.2 až 6 atomy uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují neomezujícím způsobem ethenylovou skupinu, E- a Z-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E~ a Z-butenylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu a E- a Z-pentenylovou skupinu.
Výraz „ karbocyklický uhlíku, jak je použit v v dalších kontextech v označuje, cykloalkenylové samotný nebo skupiny atomy kruhový systém se 3 až souvislosti s definicí skupiny „B, a popisné části přihlášky vynálezu, v kombinaci,. cykloalkylové a tvořené jedním, dvěma nebo třemi kondenzovanými kruhy obsahujícím celkem tři až čtrnáct atomů _uhííků. Výraz „cykíoalkylová skupina, resp. „cykloalkyl zase označuje cyklický alkylový radikál obsahující 3 až 8, 3 až 6, atomů uhlíku. Příklady radikálů zahrnují neomezujícím cyklobutylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu apod. Výraz druhé skupinu, /' resp. „cykloalkenyl na uhlíkový cyklus obsahující uhlíku a jednu nebo více cykloalkenylových radikálů takových způsobem výhodně cykloalkýlových cyklopropylovou cyklopentylovou skupinu, „cykloalkenylové straně označuje 4 až 8, výhodně 5 nebo dvojných vazeb. Příklady zahrnují neomezujícím skupina, cyklický 6, atomů takových způsobem *·
01-3272-00-Ma • ·· cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu a cyklopentadienylovou skupinu.
Pokud jsou přítomny dva nebo tři kondenzované kruhy, potom
j edním z těchto kruhů může být cykloalkýlový kruhový systém,
zatímco druhý nebo zbýváj ící dva kruhy mohou znamená
cykloalkenylové kruhové systémy.
Je výhodné, pokud j eden ’ z R2 a R3 znamená atom vodíku,
potom se druhý zvolí z množiny v podstatě sestávající z isopropylové skupiny, sec.butylové skupiny, isobutylové skupiny a tert.butylové skupiny; E- a Z-isobutenylové skupiny a E- a Z-pentenylové skupiny; cyklopentylové skupiny a cyklohexylové skupiny;
dienylové skupiny;
indanylové skupiny;
cyklohexenylové skupiny, a cyklopentafenylové skupiny, indenylové skupiny a
2-(methylthio)ethylové skupiny; 3-(hydro- xypropylthio)methylové skupiny; 2-(methylsulfonyl)ethylové skupiny; 4-(acetylamino)butylové skupiny; 4 -(methylsulfo nylamino)butylové skupiny; a 4-(ethoxykarbonylamino)butylové skupiny.
Na složce B jsou ve sloučeninách obecného vzorce (1.0.0) na vázAny _ zbývá já..c.í—st.ru-kturní prvky, které ‘lze vyjádřit pomocí 1 ’ parciálního vzorce (1.4.0):
(1-4-0)
Je třeba poznamenat, že část reprezentovaný parciálním vzorcem (Ib) je sloučenině obecného vzorce (1.0.0) přímo navázána na složce B a p je celé číslo nezávisle'zvolené zla 2, takže na složce B může být navázána buď jedna nebo dvě části obecného vzorce (1.4.0) Obvykle u výhodných provedení
01-3272-00-Ma sloučenin obecného vzorce (1.0.0) se „p zvolí jak 1. Kromě toho některé parciální . vzorce (1.1.2) a další definice B neumožňuji zvolit „p jako 2. V souladu s tím je třeba definici „p doplnit o podmínku, že, pokud se jako B zvolí část definovaná parciálním vzorcem (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5);
(1.1.6), (1.1.7), (1.1.8), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.11), (1.1.12), (1.1.13) nebo (1.1.14), potom musí „p znamenat 1.
Nicméně existují provedení sloučenin obecného vzorce (1.0.0), kde se „p zvolí jako celé číslo 2. Příklad takové sloučeniny reprezentuje sloučenina obecného vzorce (1.6.0):
(1.6.0)
E znamená jednoduchou vazbu;
atom kyslíku;
1,1-cyklopropylovou skupinu; C(CH3)2;
CF2; nebo mostící část obecného vzorce (1.9.0):
(1.9.0)
Pokud je E definováno jako jednoduchá vazba, potom poskytuj e pro které je charakteristické zakončení pomocí karboxylové kyseliny nebo fragmentu karboxylové kyseliny redukované velikosti. Takže, pokud „m znamená celé číslo 0, potom konec navázaný na složku B obsahuje část: [-R]p, ve které se „p výhodně zvolí jako celé číslo 1.
• · • ·
01-3272-00-Ma • « · · « φφφ · · φ φ φ φ φφφ φφφ «ΦΦΦ *> · · «· I·· ·· φφφφ
Nicméně u nejvýhodnějšich provedení podle vynálezu je E definován jako výše zmíněná mostící část parciálního vzorce (1.9.0). Tato mostící část obsahuje substituovanou methylenovou skupinu, na kterou je navázán substituent R1 a Rxa, kde Rxa znamená atom vodíku, pokud má R1 význam jednovalenčního substituentu; a R1 znamená jednoduchou vazbu, pokud má R1 význam dvouvalenčního substituentu. U nejvýhodnějších provedení, pokud má R1 význam dvouvalenčního substituentu, znamená =0. Reprezentativní sloučeninou podle vynálezu, ve které E znamená skupinu vyjádřenou parciálním vzorcem (1..9.0), Rx a znamená jednoduchou vazbu a R1 znamená dvouvalenční substituent =0, je sloučenina obecného vzorce (1.4.2) :u
(1-4.2)
V částech ,sloučenin podle vynálezu reprezentovaných výše definovaným parciálním vzorcem (1.4.0), za částí E následuje methylenový nebo ethylenový můstek: (-CH2-)m, kde m je celé číslo nezávisle zvolené z_ 0, 1 . a , .2 Je yýhodné,.., .pokud^je .
přítomen ethylenový můstek a ještě výhodnější je, pokud je přítomen methylenový můstek. Výhodné sloučeniny podle vynálezu tedy mají ethylenový nebo propylenový ,ι . . Γ\ X n \\ - D \ J- . v . v ; „D d „K můstek a substituent R1 je tedy navázán v poloze a tohoto můstku.Rovněž je přípustná ethylenového nebo propylenového absence substituentu R1, tj . R1 znamená atom vodíku, a toto je výhodná struktura v mnoha sloučeninách obecného vzorce (1.0.0). Nicméně existuje celá řada dalších sloučenin obecného vzorce (1.0.0), u kterých je výhodné, pokud je přítomen substituent R1.
• ·
01-3272-00-Ma
V souladu s tím se R1 zvolí kromě atomu vodíku z: =0; =S;
F; CF3; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10; alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R systému se 3 až atomy uhlíku karbocyklického kruhového substituovaného 0 až 3 R12;
arylové skupiny substituované 0 až 3 R12, a arylalkylové je
R12;
kde zbytku, v alkýlovém i arylový zbytek substituován skupiny substituované 0 s 1 až skupiny alkylový heterocyklické atomy uhlíku až až 3
R12;
heterocykloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde jsou heterocyklický a alkylový zbytek substituovány 0 až 3 R12; a
C(=O)NR8R9, a C(=O)R8.
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku byly již podrobně definovány výše. V souladu s definicí těchto skupin je výhodné, pokud R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu nebo
1-, 2- nebo 3-butenylovou skupinu.
R1 může .rovněž znamenat alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku. Výraz „alkynylová skupina, jak je použit v souvislosti s definicí „R1 a stejně tak v dalších kontextech v non-i cnó nřihlhšVu vvná Ί p 71 ί . nniiŤitv Aamnťnv nebo v kombinaci, označuje alkynylový radikál obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují neomezujícím způsobem ethynylovou (acetylenylovou) skupinu., 1-propynylovou skupinu, propargylovou skupinu (2-propynylovou skupinu), butynylovou skupinu a hexynylovou skupinu. PokudR1 znamená alkynylovou skupinu, potom je výhodné, pokud znamená ethynylovou nebo propargylovovou skupinu.
• ·
01-3272-00-Ma
R1 může rovněž znamenat karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 . až 3 R12. Význam výrazu karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku byl již podrobně definován výše, ale v případě, že se R1 zvolí z této skupiny, je výhodné, pokud znamená cyklopropylovou nebo cyklopentylovoU skupinu.
R1 může dále znamenat arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R12; nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde je arylový i alkylový zbytek substituován 0 až 3 R12. Význam výrazů „arylová skupina a alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku byl již podrobně definován výše, ale v případě, že se R1 zvolí z této skupiny, je výhodné, pokud znamená fenylovou, fenylmethylovou nebo fenylethylovou skupinu. Výhodná provedení v těchto definicích představují ta provedení, která zahrnují jednu nebo dvě R12 skupiny jako substituenty.
Volba substituentu R12 závisí na jeho umístění. V tomto případě je R12 substituent umístěn na arylové nebo arylalkylové 12 skupině a bude tedy navázán na atomu uhlíku. Pokud je R substituent na atomu uhlíku, potom se nezávisle zvolí jako člen několika skupin, z nichž jedna sestává v podstatě z atomu fluoru; atomu chloru; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; -C(=O)OR14; hydroxyskupiny; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jak alkoxy, tak alkylová skupina jsou substituované 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu fluoru a atomu chloru; alkoxykarbonylové skupiny š 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; alkylkarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. Zvláště výhodnými
01-3272-00-Ma substituenty z této skupiny jsou methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru, atom chloru,
a hydroxylové
Další skupina, jejíž členy mohou definovat R12, pokud je navázán na atomu uhlíku, v podstatě sestává z 5- nebo 6členného heteroarylového nebo heterocyklického kruhu obsahujícího 1 , až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry;
a 3- nebo 4-uhlíkového řetězce navázaného na sousední uhlíky arylového kruhu, které tak tvoří kondenzovaný 9- nebo 10-členný kruh, který je případně mono- nebo di-substituován na svých alifatických atomech uhlíku atomem fluoru, atomem chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou. Výhodnými heteroarylovými substituenty obsahujícími_R^^jsou y této shupině furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina', pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, parathiazinylová skupina, skupina, benzo/'jbjfuranyíóvá' skupina, benzimiskupina, ' chinolinylová Výhodněji R12 .znamená indolylová dazolylová skupina a skupina, benzthiazolylová isochinolinylová skupina.
pyrrolylovou skupinu, imidazolylou skupinu, oxazolylou skupinu nebo indolylou skupinu. Výhodnými heterocyklickými substituenty obsahujícími R12 jsou v této skupině oxiranylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazoli dinylová. skupina, tetrazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, a benzodioxolanová skupina, zejména
1,3-benzodioxol-5-ylová skupina. Výhodnější je, pokud R12
01-3272-00-Ma znamená heterocyklickou skupinu, potom je touto skupinou pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, nebo morfolinylová skupina.
Pokud je R12 navázán na nasyceném atomu uhlíku, potom může znamenat =0 nebo =S; nebo pokud je R12 navázán na atomu síry, potom může znamenat =0. Zvláště výhodné jsou ketony vytvořené z heterocyklických substituentů, jakými jsou např. pyrrolidinony, pyrazolidinony, imidazolidinony, tetrazolidinony, piperidinony a piperazinony. Pokud je R12 navázán na atomu síry a je definován jako (=0)i-nebo 2/ je výhodné, pokud jsou přítomny dva (=0) a poskytují tak sulfonylovou skupinu.
Pokud je R12 substituentem na atomu dusíku, potom se nezávisle zvolí z množiny sestávající v podstatě z hydroxyskupiny; hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a arylové skupiny.
Výše zmíněný substituent R1 v parciálním vzorci (1.9.0), který zase reprezentuje jeden z významů základní složky E sloučenin obecného vzorce (1. 'Ó . 0)-/ může* b*ýt* dále” definován* jako heterocyklická skupina substituovaná 0 až 3 R12; a heterocykloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, . kde jsou heterocyklický i alkylový zbytek substituovány 0 až 3 R12. Případné substituenty R12 na těchto heterocyklických a heterocykloalkylových skupinách mají výše definovaný význam. Konkrétním a výhodným významem heterocyklické skupiny je kruhový systém obsahující dioxolan kondenzovaný s benzenem, kde R1 například znamená
1,3-benzodioxol-5-ylovou skupinu. . Na tuto konkrétní heterocyklickou skupinu je pohlíženo jako na strukturní analog
01-3272-00-Ma
3,4-dimethoxyfenylové skupiny, 3,4-difluorfenylové skupiny, nebo benzo-1,4-dioxanylové skupiny, jak naznačují jejich příslušné parciální vzorce (3.1.0), (3.1.3):
(3.1.1), (3.1.2) a
(3.1.0)
(3·1·1) (3.1.2) (3.1.3)
R1 může jako základní složka sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) rovněž znamenat C(=O)NR8R9 nebo C(=O)R8, kde se R8 a R9 nezávisle zvolí z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10; karbocylického kruhového systému substituovaného 0 až 3 R12; arylové skupiny substituované 0 až 3 R12; a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde jsou arylový i alkylový zbytek substituovány 0 až 3 R12; heterocyklické skupiny substituované 0 až 3 R12; a heterocykloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde jsou heterocyklický i alkylový zbytek substituovány 0 až 3 R12. Substituenty R10 a R12 mají výše •definované významy. ' -* - - -
Konečně složka „R obecného vzorce (1.0.0) se nezávisle zvolí z množiny sestávající z -tetrazolylové skupiny; -C(=O)-OR5; -C (=0) (CH2) kC (=0) OR5; -C(=O)NO-; -C (=0)-NH-S (=0) 2R5; — S (=0) 2_NR14R5; . -C (=0) NHS (=0) 2R6; a část obecného vzorce (3.0.0):
(3.00)
01-3272-00-Ma '9 9 « ·· · e 9 o
Je výhodné, pokud R znamená C(=O)-OH. Nicméně, kromě těchto jednoduchých karboxylových kyselin další výhodná provedení R zahrnují α-, β- a γ-ketokyseliny spadající do rozsahu parciálního vzorce: -C(=0) (CH2) kC(=0)OR5. Pokud k znamená 0, potom je zahrnuta α-ketokyselina, jakou je například kyselina pyrohroznová. Pokud k znamená 1, potom je zahrnuta β-ketokyselina, jakou je například kyselina acetooctová. Pokud k znamená 2, potom je zahrnuta γ-ketokyselina, jakou je například kyselina levulinová kyselina.
'Složka R rovněž zahrnuje části odvozené od kyseliny sulfamové, H2NSO3H, definované parciálním vzorcem: -S(0)2-NR14R5, stejně jako jsou sulfonamidokarbonylové části definovány parciálními vzorci: -C(=0)-NH-S(=0) 2R5 a -C(=O)-NHS-:S (-0) 2R5.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin obecného vzorce (1.0.0). Výraz „farmaceuticky přijatelné deriváty, jak je použit v popisné části přihlášky přijatelnou sůl
Do rozsahu vynálezu označuje libovolnou farmaceuticky sloučeniny obecného vzorce (1.0.0).
.vynálezu rovněž po podání spadaj i libovolné-další- sloučeniny; pacientovi schopny přímo nebo nepřímo sloučeninu obecného vzorce označovány jako prekurzory a pro přípravu tvořících sloučeniny obecného které' jsou poskytnout sloučeniny jsou těchto prekurzorů je dostupná celá řada postupů.
Výraz „ pacient, jak je zde použit, označuje savce včetně člověka a výraz- „buňka, jak je zde použit, označuje, není-li stanoveno jinak, savčí buňky včetně lidských buněk.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají metabolity neboli zbytky sloučenin obecného vzorce (1.0.0), které vykazují
01-3272-00-Ma biologickou aktivitu, takže jsou schopny inhibovat buněčnou adhezi a následné nebo související patogenní procesy následně mediované VLA-4. Potom, co se syntetizují, lze inhibiční aktivity VLA-4 specifičnost sloučenin obecného vzorce (1.0.0) podle vynálezu určit za použití in vitro a in vivo testů, které budou podrobněji popsány níže.
Požadovanou biologickou aktivitu sloučenin obecného vzorce (1.0.0.) lze rovněž zlepšit navázáním vhodných funkčních skupin, které budou zlepšovat existující biologické vlastnosti této sloučeniny, zvyšovat selektivitu sloučeniny na existující biologické aktivity, nebo dodávat k již existujícím biologickým aktivitám další žádané biologické aktivity. Takové modifikace jsou v daném oboru známé a zahrnují ty, které zvyšují biologickou penetraci do daného biologického systému, např. do krve, lymfatického systému a centrální nervové soustavy; zvyšují orální dostupnost; zvyšují rozpustnost, která umožní podání formou injekce; upravují metabolismus; a upravují rychlost vylučování sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) .
Výše definované chemické r,a·^.biologické .výrazy^, mohou.'- být—. použity samotné nebo v kombinaci. Výhodné a výhodnější délky řetězce radikálů, které zde byly specifikovány jsou použity i pro všechny takové kombinace.
Další ilustraci vynálezu může posloužit následující seznam určitých výhodných subgenerických a výhodnějších subgenerických definic sloučenin obecného vzorce (1.0.0).
Sloučeniny, které zahrnují část parciálního vzorce (1.1.0) :
01-3272-00-Ma kyselina 3-[2-(3-methyl-l-(2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3— [ 2 —(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-fluorfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]octová;
kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]máselná;
kyselina 3 —[2 —(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yljureido)fenyl]acetylamino]butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrothiazol-5-yl]propionová; f ...... ' kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{pyrid-2-yl}-
octová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3 — {3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1,l-dioxo-4,5-dihydrothiazol-5-y1]propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]propionová;
01-3272-00-Ma
• 4 • ♦ • '· · • ·· · ·· 9’ • ·· 9 9 ·
• • 9 9 '9 9 9
• Φ
• • • • 9 • • •
···· '9 9 ‘9 9 9
I . 44
I kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-methylpyrid-
I -2-yl(ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroimidazol-5-
I -yl]-máselná;
I kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-cyklopen-
I tylpyrid-2-yl(ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydro-
I imidazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino(butyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]octová;
kyselina 3 —{2— [1-(2 —{4—[3-(2-chlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino) -3-methylbutyl] thiazol-5-yl’}propionová;
kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-methoxyfenyl)ureido] fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová;
kyselina 3—{2— [1—(2—{4—[3—(2-fluorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová;
kyselina 3-{2 - [ 1-(2-{4 -[3-(2,β-dichlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionová;
KřV π ' «Η**- * kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,β-dimethylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová;
kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(2-chlor-β-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-(4-(3-(2-fenylureido]fenyl]acetylamino(butyl)thiazol-5-y1]propionová;
N-hydroxy-3-[2 - (3-methyl-l-{2-(4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino(butyl)thiazol-5-yl]propionamid;
01-3272-00-Ma • · · · Φ · · φ • 0 ·· Φ φ φφ · · · · •0 0 0 0 >0 0 • · ·.· · · '· 0 0 0 • · 000 0 0 «
000Φ 000 a· φφοφ kyselina 3-[2-(1—{2 —[4 - (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino } but- 3 -enyl ) thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(1-{2-[4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionová;
N-{1-[5-(3-methansulfonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}-2- [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetamid;
2-{4-[3-(2-chlorofenyl)ureido]fenyl}-N-{l-[5-(3-methansul- fonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}acetamid;
kyselina 3—[2 — ({2—[4 — (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino }methyl ) thiazol-5-yl ] propionová; a kyselina 3 —{2 —[(2-{4-[3-(2-chlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino}methyl]thiazol-5-yl}propionová.
Sloučeniny, které zahrnuji skupinu parciálního obecného vzorce (1.1.1) :
kyselina 3 — [ 2 — (3-methyl-1-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido) fenyl]acetylamino}butyl) -4,5-dihydrooxazol-4-yl] propionová;
kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl] máselná;
kyselina 3t[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetylamino}butyl) -4,5-dihydrooxazol-4-yl] propionová;
01-3272-00-Ma kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrothiazol-4-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1,l-dioxo-4,5-dihydrothiazol-4-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino(butyl)-4,5-dihydroimidazol-4-yl]propionová; a kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-cyklop.entylpyrid-2-yl} ureido) fenyl] acetylaminojbutyl) -4,5-dihydroimidazol-4-yl]octová.
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.1.2):
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxázol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tqlyl-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenylj acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3-(2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-(3-pyrid-2-yl}ureido) fenyl] acetylaminojbutyl) oxazol-5-yl] propionovážky selina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyloxazol-5-yl]máselná;
01-3272-00-Ma
· • A • • A
• · · · • • • A • «
• · • • • 9 •
• · • • • A •
···« ··< '·· · · · se
kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-methyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yloctová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2 - (3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1, l-dioxothiazol-5yl]propionová;
kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyloxazol-5-yl]máselná;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(2—chlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]-thiazol-5-ylJpropionová;
01-3272-00-Ma*Ž •9 • · ··*·999 kyselina 3-{2-(1-(2-{4-(3-(2,6-dichlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová;
kyselina 3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-fluorofenyl)ureido]fenyl} acetylamino) -3-methylbutyl] thiazol-5-yl (propionová;
kyselina 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino }-3-methylbutyl]thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—{2—[1—(2-(4-(3-(2-dimethylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionová;
kyselina 3-(2-(1-(2-(4-(3-(2-chlor-6-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-{2-[1-(2~{4-[3-(2-methoxyfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(1-(2-(4-(3- (fenyl)ureido]fenyl}acetylamino )-3-methylbutyl]thiazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3-[2-(1-(2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino} -3-butenyl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-meťhylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}-prop-2-enová;
kyselina 3-(2-(1-(2-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}-l-hydroximinopropionová;
kyselina 3-(2-(1-(2-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-n-butyl]thiazol-5-yl(propionová; a
• 9 » 99 99
• 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9
9 • 9 9 t 9 9
9 ♦ *9 9 999 9 9 99 9 999 9
01-3272-00-Ma
·· • · • ·· ·· • · • ·· ·· '* · ·· • ·
• • • · • • 4 φ
• • • · • • • · • •
4 • • • • • *
··· 4« ··· ee
3-(2-[1-(2-(4-[3-(2-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino) -3-methylbutyl]-thiazol-5-yl}-1-methylsulfonylpropionamid.
Sloučeniny, které obsahuji část parciálního obecného vzorce (1.1.3) :
kyselina 3-[2-(3-methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-4-yl]propionová;
kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methylpyrid-2yljureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-4-yl]máselná;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-4-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-4-yl]propionová;
kyselina 3---(2-( 3-methyl-l - { 2- [3-methoxy-4- (3-methoxypyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylamino]butyl)-1,l-dioxothiazol-4-yl]Propionová; ..
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-4-yl]propionová; a kyselina 2 - [2-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl(ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-4-yl]octová .
01-3272-00-Ma
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.1.4) :
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-fluorofenyl}ureido) fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido) fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl] octová;
kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido) fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]máselná ;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino} butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]máselná; a kyselina 3- [ 3- (3-methyl-l- { 2- [3-methoxy-4- £3-o-tolyl- .. .........
iíreTdojtfenyl] acetylamino }butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl] propionová.
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.1.5) :
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
• ·
01-3272-00-Ma • · · · · · ·· · · · · · ···« kyselina 3-[3-(3-methyl-1-{2—[4-(3—{2-methoxyfenyl}ureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-1-{2-[4-(3-{2—[4-(3-{pyrid-2-yljureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propionová;
kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yljureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] máselná;
kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-methyl-4(3-o-tolylure.ido) fenyl] acetylamino}butyl) -4,5-dihydropyrazol-l-yl] octová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-fluoro-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] ;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido) fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propionová;
... .V · ·· ··' .Xlw Q . , ··-
4=-{-3- (-3^ínetřiyP-T-(2- [3-fluor-4- (3-{ 3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]máselná;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3-methylpyrid-2-yl}ureido) fenyl] acetylamino}butyl) -4,5-dihydropyrazol-l-yl] propionová;
·· · · · · ·· ·· • · · ♦ · · · · · · ·
J
01-3272-00-Ma kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopení ylpyrid-2-y1}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová; a kyselina 3-[3- (3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl) - 4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová.
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.1.6):
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-fluorofenyl}ureido)fenyl ] acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido) fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl]octová;
kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}.....«^^../.ureido) fenyl] acetylamino Jbutylú-řsoxazol—5-yP]másei na';-^*1***·' kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2yl} ureido) fenyl] acetylaminojbutyl) i soxazol-5-yl ] propionová;
kyselina 3—[3—(3-methyl-l-{2-[3 methoxy-4-(3-o-tolyl- . ureido) fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-{3-[3-methyl-l- (2-{4—[3-(4-methylpyridin-3-yl)ureido) fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl]akrylová;
• · ·· ·· ♦ ♦ · • ·
01-3272-00-Ma kyselina 3—{3—[1—(2—{4 — [3 — (2-chlorofenyl)ureido)fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl(propionová;
kyselina 3—{3—[1—(2—{4 — [3— (2-chlorofenyl)ureido)fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl}-3-oxopropionová, ethylester;
kyselina 3τ[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]-2-oxopropionová, ethylester; a kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]prop-2-ěnová.
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.1.7):
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]propionová ;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}, ureido) fenyl ] acetylamino } butyl) pyrazol-l-yl ],propionová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-(2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)~ fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-(4-(3-(3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]máselná;
kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acétylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]octová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-(2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl] ;
• ·
01-3272-00-Ma kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]máselná;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[3- (3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-lyl] propionová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-lyl ] propionová ;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol- l-yl ] propionová;
Sloučeniny, které obsahuji část parciálního obecného t r 7 r r q ( Ί 1 Q ) · v A -*- · · kyselina 3-r [ 4- (3-měthy 1-1- {2- (4- (3-o-tolylureido) fenyl j acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido) fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]propionová;
01-3272-00-Ma kyselina 3-[4-(3-methyl-1-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl-amino}butyl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{ 3-methoxypyrid-2-yl(ureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]máselná;
kyselina 2-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]octová;
kyselina 3-[4 - ( 3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino(butyl)oxazol-2-yl]propionová;
kyselina 3-[4- ( 3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}-o-tolylureido) fenyl] acetylamino (butyl) oxazol-2-yl] propionová;
kyselina 3 - [4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl]fenyl]acetylamino}butyl)-1, l-dioxothiazol-2-yl]propionová;
kyselina 4-(4-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-2-yl]máselná;
„kyselina 3- [4- (3-methyl-l-{ 2- [3-me.thoxy.-.4- ( 3-{ 3-methyl-___ pyrid-2-yl(ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-2-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino(butyl)imidazol-2-yl]propionová;
kyselina 3-[4 - (3-methyl-l-{2-[3-(3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl(ureido)fenyl]acetylamino(butyl)imidazol-2-yl]propionová;
01-3272-00-Ma
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3 —{3 — -cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-2-yl]propionová.
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.1.9):
kyselina 3-[4-(3-methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 3 - [4-(3-methyl-1-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-1-{2-[4-(3-(pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2yljureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]máselná;
kyselina 2-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]octová;
kyselina 3-(4-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tblýlureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl];
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]máselná;
01-3272-00-Ma kyselina 3-[4-(3-methyl-1-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-méthylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)imidazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yllureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-1-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yllureido)fenyl]acetylaminolbutyl)imidazol-1-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methy.l~l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3-{ 3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino|butyl)imidazol-l-yl]propionová.
Sloučeniny, které obsahuji část parciálního obecného vzorce (1.1.10):
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionová;
.2 .. . . ........-.....· i rn.--~ — - i-—’^ η.ιύιτη *- Γ.. ,' 1... —... i·—— 11 1 kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-fluorofenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionová;
kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]octová;
kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]máselná;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionová;
01-3272-00-Ma
'· · ♦ · • • · ·· · • · · · ·· ·· • ♦ * ♦
• • • · · • · ·
• · · · • · · ·.· ··· ·· ····
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionová.
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.1.11):
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-lh-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-pyrid-2-yl)ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
kyselina 4-[4-(3-methyl-l-(2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]máselná;
kyselina 2-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylH ureido) fenyl] acetylamino }butyl) -1H-1,2,4-,triazol-l-yl] octová; kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl];
kyselina 3-1 4- (3-methyl-l-{ 2-.[ 3-methoxy-4~ (3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]máselná;
01-3272-00-Ma
• · · ·« • ·· ··
• »99 • • · 4 • • 9
• · . · • • 9 • •
• · • • • • • •
9 9 9 9 9 9 9 • 9 • · · • · • 99 9
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1, 2, 4-triazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-
1,2,4-triazol-l-yl]propionová.
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.1.12):
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)butyl)-1H-1,2,4-tetrazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-(pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]máselná;
01-3272-00-Ma
kyselina 2-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]octová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2 - [3 — fluor-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]kyselina;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2- [3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl} ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl] propionová;
kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2- [3-fluoro-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]máselná;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl] propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3— -methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-
2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;,a kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2- [3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-
1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová.
Sloučeniny, které obsahuji část parciálního obecného vzorce (1.1.13) :
01-3272-00-Ma
99 • 99 9 99 • 9
• • • · 9 · • · 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 9
• · · • 9 9 9 ·· 999 ·· 9999
kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{ [4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{ [4-( 3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 4-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)máselná;
kyselina 2-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{ [3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yljureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 4-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[ 3-fluor-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)máselná;
kyselina 3- (3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl} ureido) fenyl] acetyl}piperazin-l-yl) propionová;
kyselina 3-(3-iso-butyl-2-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido) fenyl] acetylamino}piperazin-l-yl) propionová;
01-3272-00-Ma kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-trifluormethyl-4-(3- {3-cyklopentylpyrid-2-yl(ureido) fenyl] acetyl}piperazin- 1-yl) propionová.
Sloučeniny, které obsahuji část parciálního obecného vzorce (1.1.14):
kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{ [4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl(piperazin-1-yl)propionová ;
kyselina 4- (3-isobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-(3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)máselná;
kyselina 2-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl(piperazin-l-yl)octová;
kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[3-fluor-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl(piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido) fenvll acetyl}piperazin-l-yl) propionová;
kyselina 4-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[3-fluor-4-(3-{3-methoxypyrid}ureido) fenyl] acetyl(piperazin-l-yl)máselná;
kyselina 3-(3-iso-butyl-6-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{ 3-methylpyrid-2-yl(ureido) fenyl] acetyl(piperazin-l-yl)propionová;
01-3272-00-Ma ·♦ ·· • · · • * • · kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{(3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl} ureido) fenyl] acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{ 3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido) fenyl] acetylamino}piperazin-l-yl) propionová;
kyselina 3-(3-iso-butyl-6-oxo-4-{[3-trifluormethyl-4-(3- { 3-cyklopentylpyrid-2-yl} ureido) fenyl] acetyl}piperazin-l-yl) propionová.
Sloučeniny, které obsahují část parciálního obecného vzorce (1.3.0) :
kyselina 3-[2-(1-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(5-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3- [2-(5,5-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl) thiazol-5-yl]propionová; ' kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl Jpyrrolidin-2-yl) thiazol-5-yl] propionová;
kyselina 3- [2- (3,- 3-dimethyl-l-{ [4- (3-o-tolylureido) fenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl) thiazol-5-yl] propionová;
kyselina 3-[2-(4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl ] acetyl} pyrrolidin-2-yl) thiazol-5-yl] propionová;
kyselina 3- [2-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
01-3272-00-Ma
99 Λ · 9 • • • 9 9 99 • • 9 9 • 9 9 99 • 9 • 9 •
• 9 9 9
• • • • 9 • 9 9
• 999 IC4 •4 9·· ·· 4 ·< «
kyselina 3-[2-(4-hydroxy-4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[2—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3 - [2 - (4-oxo-l -{ [4 - (3-o-tolylureido) fenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3-[2-(4-methylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl) thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(4-ethylmethylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(2-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(3-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)thiazol-5-yl]propionová;
.. ...ř ...... - *· , ........... ,.r. i. i.....'*· kyselina 3- ( 3 ' -{ [4 — (3-o-tolylureido)fenyl] acetyl}- ', 3 ', 4', 5'-tetrahydro-[2,4']bithiazolyl-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(1-( [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-
1,2,3, 6-tetrahydropyridin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová; .
kyselina 3-[2-(1-{[4—(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(2-{[4 —(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)thiazol-5-yl]propionová;
01-3272-00-Ma 65 kyselina 3—[2 — (1—{[4 - (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[2—(1 — {[4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(1-( [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[2—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)oxa£01-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(5-methyl-l-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl }pyrrolidin-2-yl) oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(5,5-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(3,3-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
...... kyselina'3-[2-(4-methyl-l-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl }pyrrolidin-2-yl) oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3-[2-(4-hydroxy-4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyl}pyrrolidin-2-yl) oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(4-oxo-l-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
01-3272-00-Ma íeee ββ kyselina 3- (2- (4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(4-methylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3- [2- (4-ethylmethylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(-methyl-1-{(4-(3-o-tolylureido)fenyl·]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(3-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(3-([4 —(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}thiazolidin-4-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(1-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-
1,2,3, 6-tetrahydropyridin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(1-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(2-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-
1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl)oxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(3-(1-((4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(5-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(2-(5,5-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
01-3272-00-Ma
kyselina 3-[3-(1-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-
2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(3,3-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3- [3-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-y1]propionová;
kyselina 3- [3-(4-hydroxy-4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}isoxazol-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová ;
kyselina 3—[3—(4-amino-1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
' kyselina 3-[3-(4-metnylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(4-(ethylmethylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureidofenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[3-(2-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—[3—(3—{[4 —(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
01-3272-00-Ma kyselina 3-(3-(3-((4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)thiazolidin-4-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(3-(1-( (4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl} -
1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(3-(1-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-(3-(2-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)isoxazol-5-yl]propionová; a kyselina 3-[3-(1-{(4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová.
Výše popsané sloučeniny podle vynálezu lze použit ve formě kyselin, esterů nebo dalších chemických tříd sloučenin, do kterých popsané sloučeniny patří. Do rozsahu vynálezu rovněž spadá použití sloučenin ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených z různých organických a anorganických kyseliny a bází v daném 'oboru známými postupy. Tyto známé farmaceuticky přijatelné soli zahrnují neomezujícím způsobem acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, besylan, bisulfát, butyrát, citrát, kafran, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecysulfát, ethanosulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glukonát, glycerofosfát, hemisukcinát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hippuran, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, laktobionan, maleát, mandelát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikoti nát, nitrát, oxalát, oleát, pamoát, pektinát, persíran, 3fenylpropionát, fosfonát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, fosforečnan sodný, stearát, sukcinát, sulfát,
01-3272-00-Ma • · · · • ·· eeee sulfosalicylát, tartrát, thiokyanát, undekanoát.
thiomaleát, tosylát. a
Bazické soli neomezujícím způsobem soli sodíku například například sloučenin podle vynálezu zahrnují amonné soli; soli alkalických kovů, a draslíku; soli kovů alkalických zemí, hořčíku; soli s organickými bázemi, megluminem, N-methyl-D-glukaI vápníku a l dicyklohexylaminem, tris-(hydroxymethyl)methylaminem (tromethaminem); a soli s aminokyselinami, například s argininem, lysinem, atd. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují skupiny obsahující kvarternizovat takovými činidly, atomy uhlíku, jako tert.butylchlorid, například minem, i zásaditý dusík lze jsou alkylhalogenidy s 1 až methyl-,' ethyl-, isopropylj akými například bromid a jodid; dialkylsulfát s 1 až dimethyl-, diethyl- a atomy uhlíku, jako a stearylchlorid, myristyl atomy uhlíku, jako diamylsulfát; alkylhalogenid s. například decyl-, dodecyl-, bromid a jodid;
s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém benzylchlorid a fenethylbromid. Tyto oleji rozpustné.
například až 18 lauryl-, a arylalkylhalogenid například zbytku, jako soli umožňují jak ve vodě rozpustné, tak v připravit slouče^niný podle vynálezu.
Mezi výhodné výše jmenované farmaceutické například ’acetát, besylát, citrát, sukcinát, hippuran, hydrochlorid, ethansulfonát, mandelát, meglumin, soli lze zařadit pivalát, tartrát,
Do fumarát, glukonát, hemihydrobromid, 2-hydroxynitrát, oleát, fosfonát, fosforečnan sodný, stearát, sulfát, sulfosalicylát, thiomaleát, tosylát a tromethamin.
rozsahu sloučenin podle skupinu schopnou vynálezu rovněž spadají násobné solné vynálezu, které obsahují více než tvořit takové farmaceuticky přijatelné formy j ednu soli.
♦ ·
01-3272-00-Ma » eees
Příklady typických násobných solných forem zahrnují neomezujícím způsobem kyselý vinan, diacetát, difumarát, dimeglumin, střední fosforečnan sodný a trihydrochlorid.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují kteroukoliv z výše popsaných inhibičních sloučenin podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo více těchto sloučenin společně s farmaceuticky přijatelným nosičem zvoleného na základě vlastností a očekávaného výkonu, které jsou odborníkům v daném oboru známy.
Výraz „nosič, jak je zde ředidla, excipienty, adjuvansy přijatelné nosiče, které lze uveden, zahrnuje přijatelná a vehikula. Farmaceuticky použít ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem iontoměničové kompozice; oxid hlinitý; stearát hlinitý; lecitin,; proteinů séra, například albumin lidského séra; fosfáty; glycín; kyselinu sorbitovou; sorbát draselný; parciální glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin; vodu; soli nebo elektrolyty, jako například prolaminsulfát, střední fosforečnan sodný, sekundární fosforečnan draselný,., -chlorid-· sodný^a^zťhkoVé^^l^T^icoToi^nTho11**' oxidu křemičitého; trojkřemičitanu hořečnatého; ·polyvinylpyrrolidonu; látky na bázi cellulózy, například nátrium karboxymetnylcelulózy; polyethylenglykolu; polyakrylátů; vosků; polyethylenpolyoxypropylenových blokových polymerů; a lanolinu.
Ředidla, excipienty, adjuvansy a vehikula, která jsou zvláště použitelná ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu spadají do skupiny, která v podstatě zahrnuje okyselovací a alkalizační činidla přidávaná ve snaze získat požadované nebo předem stanovené pH, přičemž okyselovací • · · ··’ . · · · · • ·' 9 · · ♦ · · « · *
01-3272-00-Ma • · ······ ···· ··· »· ··· ·· eeee činidlo zahrnují například kyselinu octovou, ledovou kyselinu octovou, kyselinu jablečnou a kyselinu propionovou; a alkalizační činidla zahrnují například ethylenediamin , uhličitan . tetrahydroxypropyldraselný, hydroxid draselný, borát sodný, uhličitan sodný aerosolové hnací látky farmaceutické' kompozice a hydroxid sodný; potřebné v případě, kdy má být ve formě aerosolu za dopravována zvýšeného tlaku, např.
přijatelné halogenované uhlovodíky; například butan, propan, dusík; nebo těkavý uhlovodík, jako isobutan nebo j'ejich směsi; antimikrobiální činidla zahrnující antibakteriální, antifungální a antiprotozoální činidla přidávaná v případě topicky aplikovatelné kompozice, přičemž mezi antimikrobiální činidla lze zařadit například benzylalkohol, chlorbutanol, fenylethylalkohol, fenylrtuťnatý, sorbát draselný a kyselinú sorbovou, a mezi antifungální činidla lze zařadit kyselinu benzoovou, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylenparaben a benzoát sodný; antimikrobiálními konzervačními činidly přidávanými do farmaceutických kompozic ve snaze chránit tyto kompozice před růstem potenciálně škodlivých mikroorganismů jsou například alkylestery. - kyseliny.>;.:p-hydroxyberizoové’7~' soli kyseliny propionové, fenoxyethanol, methylparaben sodný, propylparaben sodný, dehydroacetat sodný, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, a benzylalkohol; antioxidanty přidávané ve snaze chránit všechny složky farmaceutické kompozice před poškozením nebo rozkladem v důsledku působení oxidačních činidel přítomných v kompozici samotné nebo v použitém prostředí, přičemž těmito antioxidanty jsou například anoxomer, .askorbyl palmitát, butylovaný hydroxyanísol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina fosforná, hydrogenuhličitan draselný, propyl, oktyl a dodecylgalat, hydrogenuhličitan sodný, oxid siřičitý, a tokoferoly; pufry používané pro
01-3272-00-Ma udržení požadovaného pH kompozice, například octan draselný, metařosforečnan draselný, monobazický fosforečnan draselný a kyselina vinná;' a požadovaná chelatační činidla používaná jako pomocná činidla při udržení iontové síly farmaceutické kompozice a pro navázání a účinné odstranění destrukčních sloučenin a kovů, např. edetát draselný, edetát disodný a kyselina edetová.
vynálezu například
DO topicky aplikovatelných farmaceutických kompozic podle se přidávají dermatologicky činidla na zacelení účinná činidla , rány, peptidové deriváty, kvasinky, fenol, tetracyklin hydrochlorid, kosteroidy pro ' léčení zánětů, jakými jsou např.
panthenol, hexylresorcinol, lamin a kinetin, glukokortijako například hydrokortizon, dexamethason, betamethason, triamcinolone, fluocinolone a methylprednisolóne, retinoidypro léčení akné, lupenky, stárnutí pokožky a rakoviny kůže, například retinol, tretinoin, isotretinoin, etretinate, acitretin, a arotinoid, imunosupresivní činidla pro léčení zánětu, např. dapsone a sulfasalazine, mírná antibakteriální činidla, například resorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid,' erythromycin• . hJÍ * í»*1· ^1' ' ιι·ιιμ-ι····»ι·ι»» benzoylperoxid, erythromycin, clindamycin, a mupirocin, antifungální činidla, jako například griseofluvin, azoly jako miconazole, econazole, intranazole, fluconazole, a ketoconazole, a allylaminy jako naftifine a.terfinafine, antivirová činidla, jako například acyclovir, famciclovir a valacyclovir, antihistaminy, jako například diphenhydramin, terfenadine, astemizole, loratadine, cetirizine, acrivastine, a temelastine, topická anestetika, jako například benzociane, lidocaine, dibucaine, a pramoxine hydrochloride, topická analgetika, jako například methylsalicylát, kafr, menthol a resorcinol; topická antiseptika pro prevenci infekce, jako • φ
01-3272-00-Ma
ΦΦΦΦ například, benzalkonium chlorid a povidone-jod; vitaminy a jejich deriváty jako tokoferol, tokoferolacetát, retinová a retinol.
kyselina
Další příklady ředidel, excipientů, adjuvansů použitelných ve farmaceutických kompozice podle zahrnují členy 'zvolené ze skupin sestávajících v ] a suspendačnich činidel, oxidu křemičitého;
vehikul ! vynálezu podstatě z například poligeenanu, změkčovadel, olejů a vosků, triglyceridových monoglyceridů, methylesterů a
Cio_C2oniastných kyselin, například esterů, dalších dispergačnich povidonu a uhlovodíkových acetylovaných alkylesterů lanolinu a jeho derivátů, esterů např. polyethylenglykolu (200-600) sorbitan-esterů mastných kyselin, lipidů a sterolů;
emulzí typu alkoholů,
Cio-C2omastných vícemocných alkohů, jako esterů polyoxyethylenvoskových esterů, fosfoemulgačních činidel používaných při přípravě olej ve vodě; excipientů, jako například t laurokapramu a polyethylenglykolmonomethylether; zvlhčovadel, sorbitolu, glycerinu a kyseliny hyaluronové; bází, jako například vazelínu, polyethylenglykol,
- «. / J - - diethyl-glykol-monoethyletheru, a dimethylsulfoxidu (DMSO);
například benzalkoniumchloridu, benzethoniumchloridu, alkylesterů kyseliny p-hydroxybenzoové, derivátů hydantoinu, cetylpyridiniumchloridu, propylparabenu, kvarterních amoniových sloučenin, např. benzoátu draselného a thimerosalu; maskovacích činidel, například acetonu, alkoholu, amylenhydrátu, butylalkoholu, kukuřičného oleje, oleje z bavlněných semen, ethylacetátu, glycerinu, hexylenglykolu, isopropylalkoholu, isostearylalkoholu, methylalkoholu, methylenchloridu, minerálního oleje, arašídového oleje, kyseliny například masťových lanolin .a například poloxamer; ..činidel . zlepšujících-—penetraci“ dimethylisosorbidu, l-dodecylazacykloheptan-2-onu konzervačních činidel, jako
01-3272-00-Ma fosforečné, polyethylenglykolu, polyoxypropylen 15 stearyletheru, propylenglykolu, propylenglykoldiacetátu, sezamového oleje a purifikované vody; stabilizátorů, jakými jsou například sacharátu vápenatého a thymolu; povrchově aktivních činidel, jakými jsou například lapyriumchlorid, laureth 4, tj . a-dodecyl-m-hydroxy-poly(oxy-1,2-ethanediyl) nebo polyethylenglykol-monododecylether.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou mít formu sterilního injikovatelného přípravku, například sterilní injikovatelné vodní nebo olejové suspenze. Tuto suspenzi lze formulovat v daném oboru známými technikami za ' použiti dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendačních činidel. Sterilním injikovatelným přípravkem může být sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například ve formě roztoku v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a ředidla, která lze v tomto případě použít, patří voda, Ringerův roztok iso.tonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně používají sterilní fixované oleje.- Pro tento účel lze použít libovolný nedráždivý. fixovaný olej včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů. Mastné kyseliny, jako například kyselina olejová a její glyceridové deriváty jsou použitelné v injikovatelném přípravku, protože vytváří přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako například olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných verzích. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat ředidlo nebo dispergační činidlo na bázi alkoholu s dlouhým řetězcem, jako například Rh, HCIX nebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze podávat orálně v orálně přijatelné dávkové formě zahrnující neomezujícím
01-3272-00-Ma způsobem kapsle, tablety, vodné suspenze nebo roztoky. v případě tablet určených pro orální použití se jako nosiče běžně používají'laktóza a kukuřičný škrob. Zpravidla se rovněž přidávají lubrikační činidla, jako například stearát hořečnatý. Ředidla použitelná při výrobě kapslí pro orální podání zahrnují laktózu a sušený kukuřičný škrob. V případě, že je pro orální podání vyžadována vodná suspenze, se účinná složka zkombinuje s emulgačními a suspendačními činidly. Pokud je to žádoucí, potom se .rovněž přidají určitá sladidla, ochucovadla nebo barviva. Alternativně lze farmaceutické kompozice podle vynálezu podávat ve formě čípků určených pro rektální podání. Ty lze připravit smísením činidla s vhodným nedráždivým excipientem, který se za pokojové teploty nachází v pevném stavu, ale za rektální teploty ve stavu kapalném a tedy v rektu taje a uvolňuje účinnou látku. Tyto materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze rovněž aplikovat topicky, zejména, pokud jsou cílem léčení oblasti nebo orgány topickou aplikací snadno přístupné, například oči, kůže nebo spodní intéstinální trakt. Pro každou z těchto 'oblastí a orgánů lze připravit vhodné topické formulace.
Topickou aplikaci v případě spodního intestinálního traktu lze realizovat' formou výše popsaných rektálních čípků nebo vhodného klystýrového prostředku. Rovněž lze použít topicky účinné transdermální náplasti.
Farmaceutické kompozice určené pro topické aplikace lze formulovat jako mast obsahující účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro topické podání sloučenin podle vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem minerální oleje, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu,
01-3272-00-Ma s-
propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Alternativně lze farmaceutické kompozice formulovat jako lotion nebo krém obsahující účinné složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodný nosič zahrnuje neomezujícím způsobem minerální olej, sorbitan-monostearát, polysorbát, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Farmaceutické kompozice určené pro oftalmickou aplikaci mohou být formulovány jako mikronizované suspenze v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH., nebo výhodně jako roztoky v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH případně obsahujícím konzervační činidlo, jakým je například benzylalkoniumchlorid. Alternativně lze farmaceutické kompozice pro oftalmické použití formulovat jako mast, například vazelínu.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze rovněž podávat nazálně formou aerosolu nebo inhalací za použití nebulizéru, suchého práškového inhalátoru nebo inhalátoru uvolňujícího odměřenou _„dávku, Tyto kompozice 1 z e ** p ř i pr a v i ť^^za4*·'p ou ž rTí* ”’ v' daném oboru známých technik jako solné r.oztoky s využitím benzylalkoholu nebo dalšího vhodného konzervačního činidla, absorpčního promotoru zvyšujícího biologickou dostupnost, HCC (měkké freony a/nebo dalších běžných solubilizačních nebo dispergačních činidel.
Množství účinné složky, které lze zkombinovat s nosnými materiály za vzniku jednotkové dávkové formy se bude měnit v závislosti na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Nicméně mělo by být zřejmé, že konkrétní dávka a léčebný režim konkrétního pacienta bude záviset na celé řadě faktorů včetně
01-3272-00-Ma účinnosti konkrétně použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu a pohlaví pacienta, stravě, době podání, rychlosti exkrece, kombinaci léčiv a rozhodnutí ošetřujícího lékaře a závažnosti 'konkrétního onemocnění, které je léčeno. Množství účinné látky může rovněž záviset na terapeutických nebo profylaktických látkách, spolu se kterými je účinná složka případně podávána.
Dávka a dávkování sloučenin podle vynálezu, které je účinné pro prevenci, inhibici, potlačení nebo redukci buněčné adheze a následných nebo souvisejících patologických procesů následně mediovaných
VLA-4, budou záviset na celé řadě faktorů, jakými jsou například povaha inhibitoru, velikost pacienta, cíl léčení, povaha patologie, která má být léčena, konkrétní volba farmaceutické kompozice a výsledky vyšetření a závěry, ošetřujícího lékaře.
Například, pokud bude dávková forma určena pro orální použiti, např. tableta nebo kapsle, potom se bude vhodná koncentrace sloučenin obecného vzorce (1.0.0) jako účinné složky v dávce ^pohybovat přibližně od 1,0 pg/kg do 10,0 mg/kg —-•tělesné hmotnosti na den, výhodně^ři ou^S, 0 pg/kg do 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den, ještě výhodněji přibližně od 10,0 pg do 1,0 .mg/kg tělesné hmotnosti na den, a nejvýhodněji přibližně od 20,0 pg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Pokud je dávková forma určena pro topické podání do průdušek a do plic, například pomocí práškového nebulizéru nebo inhalátoru, potom se budou vhodné dávkové koncentrace sloučenin obecného vzorce (1.0.0.) jako účinné složky pohybovat přibližně mezi 1,0 pg a 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodné mezi 0,5 pg a 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti na
01-3272-00-Ma
»· · 99
• · · · • · «♦ 9 9 9 9
• ♦ ♦ · Φ 9 9 9
• · • · · 9 9 9
···· ··· ·· ·«· 9 9 9 99 9
den, ještě výhodněji mezi 1,0 μς a 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji mezi 2,0 μ9 a 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Pokud se pro ilustraci rozsahu denních topických dávek, které lze použit výše popsaným způsobem, použiji reprezentativní tělesné hmotnosti 10 kg a 100 kg, potom se budou vhodné dávkové koncentrace sloučenin obecného vzorce. (1.0.0.) jako účinné složky pohybovat přibližně mezi 1,0-10,0 μς a 10,0100,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně mezi 5,0-50,0 μg a 5,0-50,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den, ještě výhodněji mezi 10,0-100,0 μς a 1,0-10,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den, a nejvýhodněji mezi 20,0-200,0 μς a 0,5-5,0 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Tyto rozsahy množství reprezentují celkové dávkové množství účinné složky pro daného pacienta na den. Kolikrát denně se bude dávka podávat, bude záviset na takových farmakologických a farmakokinetických faktorech, jakými jsou poločas života účinné složky, který odráží rychlost, jejího katabolismu a clearance a stejně tak na minimální a optimální dosažitelné hladině účinné složky v krevní plasmě nebo jiné tělní e tekutině'..... pacienta která * 'je ''potřební pro dosaženi požadovaného terapeutického účinku.
Při rozhodování o četnosti dávkování v průběhu dne a o množství účinné dávky v jedné dávce je třeba zvážit celou řadu faktorů. Neméně důležitým faktorem je individuální odezva pacienta na léčbu. Pokud se tedy například účinná složka použije pro léčení astmatu nebo jako prevence proti tomuto onemocnění a pokud se bude podávat denně, a to topicky aerosolovou inhalaci do plic a inhalační zařízení uvolní při aktivaci jednu až čtyři dávky v tzv. „vdechu, potom bude
• ·
01-3272-00-Ma • · ·«· · • 9 ÍSC9 každá dávka obsahovat přibližně 50,0 pg až 10,0 mg účinné složky.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají kompozice, které obsahují kromě sloučeniny podle vynálezu jako účinnou složku další terapeuticky účinné složky zvolené ze skupiny sestávající v podstatě z protizánětlivých kortikosteroidů; bronchodilatátorů; antiastmatik; nesteroidních protizánětlivých látek; imunosupresivních látek; imunostimulačních látek; antimetabolitů; antipsoriatik a antidiabetických látek. Konkrétní sloučeniny spadající do výše jmenovaných tříd lze zvolit ze seznamů uvedených pod příslušnými záhlavími v Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970-986 .(1990); a Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis og Terapeutics, 9. ed., Hardman, J. G. A Limbrid, L. E., ed., McGraw-Hill, 1996. Zvláště výhodnými účinnými složkami, které lze použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce (1.0.0), jsou protizánětlivé sloučeniny, jako například theofylin, sulfasalazin a aminosalicyláty; imunosupresivní látky, jako například cyklosporin, FK-506, a rapamycin; antimetabolika, jako, 'například cyklofosfamid a methotrexat; a imunomodulační činidla, jako například interferony.
Ještě další provedení vynálezu se týká způsobu léčení, nebo prevence zánětlivých, autoimunitních a respiračnich onemocnění, jehož podstatou je inhibice buněčné adheze a následných nebo souvisejících patogenních procesů následně mediovaných VLA-4. Jak již bylo zmíněno, buněčná adheze spojovaná s VLA-4 hraje klíčovou úlohu u celé řady zánětlivých, imunitních a autoimunitních onemocnění. Inhibice buněčné adheze pomocí sloučeniny podle vynálezu lze tedy použít při léčení nebo prevenci zánětlivých, imunitních a
01-3272-00-Ma
•
• · ·· • •
• • • «
4 • • 4 •
• • • •
944t ·«
» ·· »· ·· · · · · • · · · • » · · · • · a » »·· ·· ·»·» autoimunitních onemocnění. Způsobem podle vynálezu se výhodně léčí astma, artritida, lupenka, odhojení transplantátu, roztroušená skleróza, cukrovka a zánětlivá onemocnění střev.
U výše popsaných způsobů léčení podle vynálezu lze použít monoterapeutickou léčbu sloučeninami obecného vzorce (1.0.0) nebo multiterapii, při které se použije jedna nebo více sloučenin obecného vzorce (1.0.0), které se podají společně v kombinaci se známými protizánětlivými, imunomodulačními, imunostimulačníipi nebo imunosupresivními látkami. Výraz „podají se společně, jak je zde použit, označuje použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce (1.0.0) v kombinaci s jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly, přičemž toto současné podání zahrnuje neomezujícím způsobem podání kombinace terapeuticky účinných činidel v jediné dávkové formě nebo v množině dávkových forem, které jsou podány stejnou cestou nebo různými cestami, a to ve v podstatě stejném okamžiku nebo v určitém časovém intervalu.
Po syntetizování libovolného z výše sloučeniny podle vynálezu nebo libovolné citovaných druhů další sloučeniny vynálezu,... lze pomocí vitro a jednoho ..nebo více in vivo biologických testů, které jsou dostatečně popsány v . relevantní technické literatuře, určit účinnost související s se sloučenin pro VLA-4. Lze například použít některé v současnosti dobře zavedené testovací metody a modely pro měření VLA-4 aktivity na základě určení koncentrace testovaného inhibitoru potřebné pro zabránění navázání buněk exprimujících VLA-4 na fibronektinem nebo CS-1 potažené buňky. Při tomto testu jsou mikrotitrační jamky potaženy buď fibronektinem (Obsahujícím CS-1 sekvenci), CS-1 peptidem nebo rozpustným VCAM-1. Potom, co se jamky potáhnou, se přidají
01-3272-00-Ma ověřené koncentrace testované sloučeniny společně s vhodně označenými VLA-4-exprimujičími buňkami.
Alternativně se nejprve přidají testované sloučeniny následně se v potažených jamkách zánětlivých, imunitních a autoimunitních onemocnění před přidáním buněk. Buňky se nechají v j amkách inkubovat min. Po inkubaci se jamky vyprázdní a vymyj i.
Inhibice navázání se měří kvantifikací fluorescence navázané na plotně pro každou z koncentrací testované sloučeniny. Nicméně právě popsaný test je méně výhodný než další níže zmíněné testy, které určují VLA-účinnost sloučenin obecného vzorce vzorce (1.0.0).
VLA-4-exprimujícími buňkami, které lze použít v tomto testu, jsou Ramosovy buňky, Jurkatovy buňky, A375 melanomové buňky a rovněž lymfocyty lidské periferní krve (PBL) . V tomto testu > použité buňky lze značit fluorescenčně nebo radioaktivně.
Inhibiční specifičnost testovaných sloučenin pro VLA-4 lze ověřit provedením testů na další hlavní skupiny integrinů, tj. β2 a Ů3, a stejně tak dalších βι integrinů, například VLA-5, VLA-6 a. α4β7. Tyto testy mohou být . podobné výše popsaným ..testům inhibice adheze a přímému vazebnému testu s tím, že' se nahradí buňky exprimující vhodný integrin a odpovídající ligand.
M□n ř ί VI cd -L UWt, f
(PMNs) expiTirnuj 1
Για SVchí povrch β24integriny a váží se na ICAM; zatímco β3 integriny se podílejí na agregaci krevních destiček a inhibicí lze měřit standardním testem agregace krevních destiček. VLA-5 se specificky váže na Arg-Gly-Asp sekvence, zatímco VLA-6 se váže na laminin. Navíc α4β7 je nedávno objeveným homologem VLA-4, který rovněž váže fibronektin a VCAM a stejně tak MAdCAM-1. Specifičnost pro α4β7 se určí ve vazebném testu, který využívá • ·
01-3272-00-Ma *· • · · • ·
CS-1, VCAM nebo MAdCAM-1 a buněčnou linii, která exprimuje α4β7, ale nikoliv VLA-4, například buňky RPMI-8866.
Po identifikaci tyto inhibitory dále specifických inhibitorů pro VLA-4, lze charakterizovat v in vivo testu. Jeden z těchto testů testuje inhibici alergenu indukovaného zvýšenou odezvou.
dýchacích cest a přívalem buněk, které například popsal
Henderson a kol. v článku „Blockade of intergin) on intrapulmonary but not circulating inhibits airway inflammation leukocytes and hyper-responsiveness in a mouše model of asthma, J.
Clin. Invest., 100 (12 (, str. 308392 (1997). Při tomto testu se myši senzibilizuji ip vystavením působení dráždivě látky, například vaječného albuminu. Po regenerační periodě se u myší vyvolá odezva aerosolovou vystavením působení vlivu alergenu. Před aerosolovou expozicí se myším podají různé dávky VLA-4 inhibitor intratrachální injekcí. Zánět související s in vivo se testovala měřením počtu buněk a inhibicí cytokinů alveolární výplachové tekutině.
Tímto identifikovat ty inhibitory podle buněčné adheze v bronchiální způsobem lze vynálezu, které j sou nej vhodnější pro inhibici zánětu
Dalším použitelným in vivo testem je “test astmatu u primátů. Tento 'test se provádí v
Turner, C. R. , podstatě způsobem popsaným v a kol., „Characterization of a primáte model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents. Inflammation
Research, 45(5), str. 239-45 (1996), j ehož obsah je zde zahrnut pouze formou odkazu. . Tento test měří inhibici antigenem Ascaris indukované pozdní fáze odezvy dýchacích cest a nadměrné odezvy dýchacích cest u alergických primátů po podání antialergických/antiastmatických činidel.
Sloučeniny podle vynálezu lze formulovat do farmaceutických kompozic, které lze podávat orálně, • · · • ·
01-3272-00-Ma parenterálně, inhalací (inhalátor s prvkem pro odměřeni dávky, inhalátor suchý práškový inhalátor nebo nebulizér), topicky, rektálně, nazálně, intraokulárně, bukálně, vaginálně nebo prostřednictvím implantovaného zásobníku. Výraz „parenterální, jak je zde použit, zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternálni,. intratekální, intrahepatální, intralesionální a intrakraniální injekční a infúzni techniky.
Sloučeniny' obecného vzorce (1.0.0) lze připravit známými postupy pro provádění syntéz organických sloučenin, které jsou nepeptidylové nebo semipeptidylové povahy. Je k dispozici celá řada různých postupů, které jsou rozsáhle popsány v technické literatuře a se kterými jsou odborníci v daném oboru seznámeny. Následující popis několika takových syntetických schémat je pouze reprezentativní a neomezuje rozsah vynálezu. Ve snaze uspořit místo bylo v následujícím popisu použito mnoho zkratek. Přesto, že jsou tyto zkratky odborníkům v daném oboru známy, jsou ve snaze vyloučit jakékoliv nedorozumění, zařazeny bezprostředně za tímto odstavcem společně s jejich nezkráceným významem:
. ► - v L ivm — Γ rj—“r^·.......r .........iniímhiMiwh!
BOP - benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
EDCI - 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid
DAST - diethylaminosíra, trifluorid
HOBT - 1-hydroxybenzotriazol
DIEA - diisopropylethylamin ·
THF - tetrahydrofuran
DMF - dimethylformamid
01-3272-00-Ma
Skupina výhodných A složek sloučenin výše popsaného obecného vzorce (1.0.0), která je ilustrována parciálními vzorci (Ivb) až (Ivu). Nejzákladnější z těchto složek je složka obecného vzorce (Ive), tj. 4-(N'-fenylmočovina)fenylmethylová skupina. Následující schéma ilustruje obecný způsob výroby sloučenin obecného vzorce (1.4.0) - (1.4.20):
Reakční schéma I - krok A ch2ci2
Ar - NCO + NH2-Ar-CH2CO2H -------a- ArNHC(O)NH-Ar-CH2CO2H
Et3N (2.í.0j (2.Í.ÍJ (2.Í.2)
Výchozím materiálem Ar-NCO je isokyanát, ve kterém má „Ar stejnou definici jako A složka obecného vzorce (1.0.0), pokud jde o arylovou, heteroarylovou a heterocyklickou část substituovanou 0 až 3 R10' Isokyanátové výchozí materiály pro výrobu složky A, která je reprezentována parciálními obecnými vzorci (1.4.1) až (1.4.20), jsou komerčně dostupné, například u Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233:
* ...... '
Fenylisokyanát (1.4.1); (1.4.2) 2-methoxyfenylisokyanát (1.4.4)
O-Tolylisokyanát ( (1.4.3); (1.4.7); (1.4.20) (1.4.5); (1.4.16); 2-fluorofenylisokyanát (1.4.12)
2-Chlorfenylisokyanát (1.4.13); (1.4.14) 4-isopropylfenyliso- (1.4.15)
kyanát
Pyridylové analogy výše zmíněných fenylisokyanátů lze použít pro přípravu odpovídajících sloučenin obecného vzorce (1.0.0), ve kterých složka A obsahuje pyridylovou skupinou.
Jeden z výše popsaných isokyanátů se uvede do reakce s aryloctovou, heteroaryloctovou nebo heterocyklyloctovou kyselinou mající aminoskupinu v poloze 4. Přidáni aminů k • · • · * · ·
01-3272-00-Ma isokyanátům je známou reakcí, která poskytne snadným způsobem substituované močoviny. Reakci lze provádět v rozpouštědle, jakým je například methylenchlorid s triethylaminem za mírně zvýšené teploty. Reakční činidlo použité pro výrobu většiny složek A ilustrovaných parciálními obecnými vzorci (1.4.1) (1.4.20) je kyselina 4-aminofenyloctová, komerčně dostupná u výše zmiňované Aldridge Chemical Company.
Disubstituovaná močovina (2.1.2) připravená způsobem, který naznačuje výše uvedené reakční schéma, tvoří reakční složku nakonec vedoucí ke vzniku složky A sloučenin obecného vzorce (1.0.0), se následně uvede do reakce s reakční složkou, která nakonec poskytne složku B, jednoho z parciálních obecných vzorců (1.1.0) - (1.1.14). Například, reakčním činidlem složky B může být činidlo parciálního obecného vzorce (1.7.0) ilustrované níže v obecném vzorci (ΙΙΙο-a):
O
(1.7.0)
Reakční činidla složky B typu ilustrovaného v obecném vzorci (ΙΙΙο-a) lze připravit postupy známými z technické literatury. Například viz Bhatt, U.; Mohamed, N.; Just, G.; Tetrahedron Lett., 1997, 38(21), 3679-3682; a Sugihara, H. akol., Med. Chem., 1998, 41, 489-502.
Reakce mezi složku A tvořícím reakčním činidlem a složku B tvořícím reakčním činidlem, odborník v daném oboru vnímá jako reakci zahrnující acylaci aminu karboxylovou kyselinou, kterou lze provádět při pokojové nebo mírně zvýšené teplotě a za dosažení dobrého výtěžku za použití vazebných činidel, jakými
01-3272-00-Ma • · · · · · · · ···· ··· ·· ·9· ·· ···· 86 jsou například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (EDC1) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); dicyklohexylkarbodiimid (DCC1); N,N'-karbonyldiimidazol; POCI3; TiCl4; SO2CIF; Ti(Obu)4; P2I4; Bu3N; benzotriazol-l-yldiethylfosfát; N, N, N', N ' - tetramethyl (sukcinimido) uroniumtetraf luorborát; a výhodně diisopropylethylamin (DIEA) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosf át (BOP) . Tuto reakci lze vyjádřit pomocí následujícího reakčního schématu, který ilustruje obecný způsob výroby sloučenin obecného vzorce (1.0.0):
Reakční schéma I - krok B
Piperazinylové reakční činidlo (2.1.3) pro složku B se použije ve formě alkylesteru kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, který blokuje reakci skupiny karboxylové kyseliny se sekundárním aminem tvořícím součást piperazinylové části dalších reakčních činidel (2.1.3) přítomných v reakční směsi. Vazebná činidla podporují kondenzaci reakčních činidel (2.1.2) a (2.1.3), která poskytne meziprodukt (2.1.4), což je sloučenina obecného vzorce (1.0.0), kde je R definováno jako O-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Pro přípravu finálního produktu obecného vzorce (1.0.0) ve formě kyseliny
01-3272-00-Ma ·· ·««« je zapotřebí další krok, který je znázorněn pomocí následujícího reakčního schématu:
Reakční schéma I - krok C
Zmýdelnění vodného hydroxidu se provádí v alkoholovém rozpouštědle, výhodně v terč.butanolu. Následná neutralizace se výhodně provádí za použití 1H roztoku kyseliny chlorovodíkové, jako vodného roztoku minerální kyseliny a reakce se běžně provádí za pokojové teploty.
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Úplnějšímu pochopení popsané syntézy slouží následující reakční .schéma 1-oí, kromě A. . až C s odkazem na konkrétní sloučeninu podle vynálezu.
íb*· LWUiWr I .wWiuXy;
01-3272-00-Ma ·'
.. >
Sloučeniny·vzorce (1.0.0), ve kterých je složkou B skupina definovaná pomocí parciálního obecného vzorce (1.1.4), tj. například isoxazoylová skupina, lze připravit způsobem, při kterém jsou poslední dva kroky finálním dvou krokům B a C způsobu, který ilustruje reakční schéma I. Příprava amonného reakčního činidla, které produkuje složku B parciálního obecného vzorce (1.4.4) je pro sloučeniny obecného vzorce
01-3272-00-Ma (1.0.0) obecně ilustrována pomocí následujícího reakčního schématu II - krok A:
t
Reakční schéma II - krok A
V kroku A této syntézy je výchozím materiálem 1-formylový derivát kyseliny karbamové mající ochranou skupinu R a požadované substituenty R2 a R3 substituenty, který lze vyjádřit pomocí obecného vzorce ROC (=0) NHC (R2) (R3)CH(=O). Tento aldehydový výchozí materiál se uvede známým způsobem do reakce s hyd.roxyl-aminem-hydrochlor idem a octanem sodným ve vhodném rozpouštědle, jakým je např. voda a methanol, za vzniku odpovídajícího oximu, přičemž tento způsob zahrnuje přidání karbonylu a eliminaci vody za udržování pH hodnoty na .přibližně 4. ....... , ,. w
Reakční schéma II - krok B
(2.1.8)
01-3272-00-Ma
Oxim(hydroxyiminomethylový) meziprodukt (2.1.7) se převede na složku B parciálního obecného vzorce (lile), která obsahuje požadovaný isoxazolyl, tj . meziprodukt (2.1.8), oxidací meziproduktu (2.1.7) chlornanem sodným ve vhodném rozpouštědle, jakým je . například tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, na odpovídající nitril-N- oxid; a následnou in sítu reakcí nitril-N-oxidu s vhodně zakončeným alkylalkenoátem.
Tato cykloadiční reakce je známá z literatury jako způsob přípravy isoxazolinové kruhové struktury, viz např. Synthesis, 508-9, 1982.
Reakční schéma II - krok C
Benzylkarbamát (2.1.8) se převede na primární amin (2.1.9) použitím jednoho z následujících reakčních činidel za použití v literatuře publikovaných.postupů: H2/Pd-C (Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH (j. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 70% HF, pyridin (j. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 451, 1976) nebo
CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974).
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Bližšímu seznámení a lepšímu pochopení popsané syntézy má sloužit reakční schéma II, krok A až D, které je zařazeno bezprostředně pod tento odstavec a které je navrženo pro konkrétní sloučeninu podle
01-3272-00-Ma vynálezu (přičemž
krok D je analogem kroků B a C reakčního schématu I) :
ve kterých je složkou
B skupina parciálního obecného vzorce (1.1.6), t j. isoxazolová • «
01-3272-00-Ma skupina, se připraví způsobem, jehož poslední dva kroky jsou podobné krokům B a C způsobu popsaného v reakčním schématu I. Příprava amonného reakčního činidla, které produkuje složku B obecného vzorce (1.1.6) je pro sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) schematicky znázorněna pomocí následujícího reakčního schématu:
Reakčni schéma III - Krok A
(2.1.7)
Oxim(hydroxyiminomethylový) meziprodukt (2.1.7) se převede na složku B parciálního obecného vzorce (1.1.6), která obsahuje požadovaný isoxazol, - , t j . meziprodukt- .(2.,.1 oxidací (2.1.7) pomocí chlornanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jakým je například THF nebo methylenchlorid, na nitril-N-oxid ; a následnou in sítu reakcí nitril N-oxidu s vhodně zakončeným alkylalkynoátem. Tato [2+3] cykloadiční reakce je dobře známá z literatury jako způsob přípravy isoxazolové kruhové struktury, viz např. Synthesis, 508-9,
1982.
01-3272-00-Ma
Reakční schéma III - krok B
Benzylkarbamát (2.1.11) se převede na primární amin (2.1.12) použitím jednoho z následujících reakčních činidel za použití postupů publikovaných v literatuře: H2/Pd-C (Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem. 17, p. 1564, 1952); 70% HF, pyridin (J. Chem. Soc. , Chem. Commun. , p. 451, 1976) nebo CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974) .
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Bližšímu seznámeni a lepšímu pochopeni popsané syntézy má sloužit reakční schéma III, krok A až C, které _ je zařazeno bezprostředně,pod tento odstavec a které je navrženo pro konkrétní sloučeninu podle vynálezu (přičemž krok C je analogem kroků B a C reakčního schématu I):
Reakční schéma III - a
(2.2.11)
01-3272-00-Ma
Sloučeniny vzorec (1.0.0), ve kterých je složkou B skupina vyjádřená pomocí parciálního obecného vzorce (1.1.0), tj . oxazolinová skupina, lze připravit způsobem, který schematicky znázorňuje následující reakční schéma:
Reakční schéma IV - krok A
ArNHC(=O)NH-Ar-CH2C(=O)OH (2.1.2)
ArNHC(O)NH-Ar-CH2C(O)NH (2.1.15)
01-3272-00-Ma
• « • • • « • e
• · • · • · • · • • • ·
• • • · • • •
• • • i • • • •
···· ··· ·· eee ·· ··
Kondenzace karboxylové kyseliny (2.1.2) a aminu (2.1.14) poskytující tert.butylester (2.1.15) je neznačena v kroku A a je analogem kroku B reakčního schématu 1. Tert.butylester se převede na odpovídající kyselinu (2.1.16) vystavením tohoto esteru kyselým podmínkám, například působením kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle, jakým je například dioxan za pokojové teploty nebo teploty nižší než je pokojová teplota. Transformaci (2.1.15) na (2.1.16) naznačuje níže uvedený krok B.
Reakční schéma IV - krok B
HC1, dioxan
ArNHC(O)NH-Ar-CH,C(O)NH ---------->ArNHC(O)NH-Ar-CH2C(O)NH
(2.1.16)
O
Připravená .kyselina (2.1.16) se kondenzuje s aminem za vzniku amidu (2.1.18) způsobem naznačeným v níže uvedeném kroku C, který je analogem reakce naznačené v kroku B reakčního schématu I. Připravený amid (2.1.18) se cyklizuje na oxazolin (2.1.19) v přítomnosti fluoridu diethylaminosirového (DAST) , jak to naznačuje níže uvedený krok D, a to za použití postupů známých z literatury (Pinto a kol., Tetrahedron Lett. 30, p. 3349, 1989; Jones a kol., Tetrahedron Lett. 31, p.
3649, 1989) .
01-3272-00-Ma
z esteru (2.1.19) v přítomnosti vodné báze, jak naznačuje níže uvedený krok E , který je analogem kroku C reakčního schématu 1.
Reakční schéma IV - krok E
01-3272-00-Ma
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Bližšímu seznámení a lepšímu pochopení popsané syntézy má sloužit reakční schéma IV, krok A až E, které je zařazeno bezprostředně pod tento odstavec a které je navrženo pro konkrétní sloučeninu podle vynálezu:
(2.2.20)
01-3272-00-Ma
4 ·· 4 ·· • » ·· Φ 4 4« « · φ φ
4 444 444
4 4 4 4 4 · ·· Φ
4 444444 • 444 444 44 »44 4444**
Sloučeniny vzorec (1.0.0), ve kterých je složkou B skupina definovaná pomoci parciálního obecného vzorce (1.1.2),tj. oxazolová skupi-na, lze připravit způsobem, které schematicky naznačuje následující reakčni schéma:
Připravená kyseliny (2.1.22) se kondenzuje s aminem (2.1.23) za vzniku amidu (2.1.24), jak ukazuje krok A, který je analogem kroku B reakčního schématu I. Získaný amidu (2.1.24) se cyklizuje na oxazol (2.1.25) v přítomnosti oxychloridu fosforečného v rozpouštědle, jakým je například toluen, při teplotě mezi pokojovou teplotou až 110 °C, jak , . .. .„„..naznačuje níže .uvedený krok B :Or řT.”’ ~3*οβ Γ
1990) . ... ..
Reakčni schéma V - Krok B
(2.1.25)
01-3272-00-Ma
Benzylkarbamát (2.1.25) se převede na primární amin (2.1.26) použitím jednoho z následujících reakčních činidel a postupů publikovaných v literatuře: H2/Pd-C (Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 70% HF, pyridin (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 451, 1976) nebo CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974). Získaný f
amin (2.1.26) se převede na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0) použitím reakcí analogických s reakci, které naznačuje reakční schéma I, kroky B a C.
Reakční schéma V - krok C
Výše popsaná syntéza ...je ... v širokém•—-.rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Bližšímu seznámení a lepšímu pochopení popsané syntézy má sloužit reakční schéma V, krok A až C, které je zařazeno bezprostředně pod. tento odstavec a které je navrženo pro konkrétní sloučeninu podle vynálezu:
01-3272-00-Ma
Sloučeniny vzorce (1.0.
definovaná pomocí parciálního obecného thiazolová.i ...skupina, lze připravit způsobem, schematicky znázorňuje následující reakční schéma:
0), ve kterých je složkou B skupina ,o vzorce 1_.1^2 )-,. .t.j který ^kčnl-schéma-j^-^j^ A
(2.1.27)
01-3272-00-Ma
101
Získaný amid (2.1.24) se cyklizuje na thiazol (2.1.27) za použití v literatuře publikovaných podmínek pro Lawessonovo reakční činidlo [2,4-jbds(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-di~ fosfetan-2,4-disulfid] v rozpouštědle, jakým je například toluen, při teplotě mezi pokojovou teplotou a 110 °C způsobem, který je naznačen v kroku A. Benzylkarbamát (2.1.27) se převede na primární amin (2.1.28), způsobem který naznačuje krok B za použití jednoho z následujících reakčních činidel a v literatuře publikovaných postupů: H2/Pd-C (Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 7.0% HF, pyridin (J. Chem. Soc. Chem. Commun. , p. 451, 1976) nebo
CF3SO3H (J. Chem. Soc. Chem. Commun., p. 107, 1974). Amonný
meziprodukt (2.1.28) se převede na sloučeniny obecného
vzorce (1.0.0] 1 'za použití reakcí, které jsou analogy reakcí
naznačených v kroku B a C reakčního schématu I.
Reakční schéma VI - krok B
Výše popsaná syntéza je v širokém rozsahu aplikovatelná na sloučeniny obecného vzorce (1.0.0). Bližšímu seznámení a lepšímu pochopeni popsané syntézy má sloužit reakční schéma VI, krok A a B, které je zařazeno bezprostředně pod- tento odstavec a které je navrženo pro konkrétní meziprodukt podle vynálezu:
φ ·
01-3272-00-Ma
102
Sloučeniny (1.0.0), vzorec ve kterých je složkou B skupina definovaná pomocí parciálního obecného vzorce (1.3.0), např.. pyrrolidin-2-yl-thiazol-5-ylová skupina, lze připravit způsobem, který schematicky naznačuje následující reakční schéma:
Reakční schéma VII - krok Ά
Pyrrolidindikarboxylová kyselina (2.3.0) se jako chráněný diester kondenzuje s aminem (2.3.1) za vzniku amidu (2.3.2), a to za reakčnich podmínek, které jsou analogem podmínek • «
01-3272-00-Ma
103 popsaných výše v kroku B reakčniho schématu I. Amid (2.3.2) se následně cyklizuje za použití Lawessonova reakčniho činidla a v daném oboru známých podmínek, které budou podrobně popsány níže na thiazol (2.3.3). Tuto reakci naznačuje následující krok B reakčniho schématu VII:
nyní
Thiazol (2.3.3) připravený výš.e, popsaným způsobem, který obs'a~~huj-e—py-r-r-o-li-din—2-ýlthiazol-5-ylovou složka, která je klíčovou částí sloučenin obecného vzorce (1.0.0), ve je složkou B skupina definovaná pomocí parciálního vzorce (1.3.0).
kterých obecného vzorce (1.0.0) se uvedených po sobě skupiny se zbaví thiazol (2.3.4),
Zbývající složky sloučeniny způsobem,, který je naznačen v níže krocích. Atom dusíku pyrrolidinové skupiny, čímž se z i s k á y p y r r o 1 i d i- n který ““následně kondenzuje s kyselinou o-tolylureidofenyloctovou (2.3.5) a poskytne levostrannou část připraví j doučích ochranné obecného sloučeniny podle vynálezu. Tímto způsobem se získá „R ester sloučeniny obecného vzorce (1.0.0), (2.3.6), viz následující krok C reakčniho schématu VII:
• · • 9
01-3272-00-Ma • · · ·
Reakční schéma VII - krok C
104
HCÍ/Dioxane
EDCI/HOBt kroku (2.3.6) redukuj e známými odpovídající karboxylovou
Ve finálním způsoby a poskytne (2.3.7).
který kyselinu
Tento krok je naznačen v reakčním schématu VII, krok : následuje:
krok D
Příklady provedení vynálezu kompozic a způsobů léčení
Následující příklady sloučenin, podle vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Z důvodu šetření místem je v • ·
01-3272-00-Ma
105 následujícím textu použita celá řada zkratek, které jsou odborníkům v daném oboru'známy, nicméně i přesto budou jejich významy uvedeny:
BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
DAST fluorid diethylaminosírový
DIEA diisopropylethylamin
DMF dimethylformamid
EDC1 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
THF tetrahydrofuran
Příklad 1
A. Kyselina 3-1· (3-Isobutyl-2-oxo-4-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)máselná
Roztok methylesteru kyseliny 3-(3-Isobutyl-2-oxo-4-{ [4- (3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-ylmáselné (20 mg, t
0,038 mmol) ve směsi s 1 ml O,1N roztoku hydroxidu sodného a 1 ml terč.butanolu se míchal 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se následně zahustila za sníženého tlaku, ROZPUSTILA ve vodě (5 ml) a extrahovala etherem (5 ml X 2) . Vodná část se okyselila přidáním IN roztoku HC1 na pH < 3 a
01-3272-00-Ma
106 extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se propláchly solankou, vysušily nad.bezvodým Na2SO4; přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku za vzniku 16 mg titulní sloučeniny izolované ve formě žlutého ' lepivého oleje. MS [M+1J+ 509,3; NMR (400 MHz, CD3OD) ’δ 0,88-1,70 (m, 12H) ,
2,25 (s, 3H), 2,34-4,96 (m, 10H), 6,98 (t, J=7, 4 Hz, 1H),
7,11-7,40 (m, 6H), 7,59 (d, J=7,5 Hz, 1H).
B.
Kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyl }piperazin-l-yl)máselná, methy 1 ester
Do míchané směsi kyseliny [4-(3-o-tolylureido)fenyl]octové (55 mg, 0,19 mmol), diisopropylethylaminu (0,17 ml), BOP ý,8.6t,mg,. 0,19 .mmol)’· v DMF’ (l-mlj· sě-^přYďá^r^ťlayl^es^íer^lc/seliny
3-(3-isobutyl-2-oxopiperazin-l-yl)máselné (50 mg, 0,19 mmol). Po 16hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok naředí vodou a extrahuje do ethylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou; vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Sloupcová chromatografie na silikagelu, prováděná za použiti 2% MeOH/CH2Cl2 jako eluční soustavy, poskytla 20 mg titulní sloučeniny izolované ve formě žluté amorfní pevné látky. MS [M+l]+ 523,3; • ·
01-3272-00-Ma
107
C.
Kyselina [4-(3-ο-ίο1γ1πΓβίάο)fenyl]octová
Do míchané směsi kyseliny 4-aminofenyloctové (15,0 g) a o-tolylisokyanát (10,2 ml) v CH2C12 (200 ml) se přidá triethylamin (13,8 ml). Po 1 hodině se výsledný homogenní roztok zahustil za sníženého tlaku, rozpustil se ve vodě (100 ml) a okyselil IN roztokem HC1 na pH 2. Ne zcela bílý PPT se přefiltroval, suspendoval v THF (200 ml) a přidalo se 10 ml koncentrované HC1. Výsledný homogenní roztok se zahustil za sníženého tlaku a rekrystalyzoval z EtOAc (800 ml) za vzniku 22 g titulní sloučeniny izolované ve formě bílé pevné látky. T.t. 221 až 222 °C; MS [M+l]+ 285,2; Elementární analýza vypočteno pro Ci6Hi6NO3: C(67,59),
H(67,59), N(9,85). Nalezeno: C(67,22), H(5,78), N(9,69).
D.
Kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-piperazin~l-yl)máselná, methylester: MS[M+1]+ 257,3.
01-3272-00-Ma
108
Titulní sloučeninu lze připravit odborníky v daném oboru za použití jednoho z následujících odkazů: (a) Bhatt, U.;
Mohamed, N„; Just, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38(21), 3679-82; nebo (b) Sugihara, H. a kol. J. Med. Chem. 1998, 41, 489-502.
Příklad 2
A. Kyselina 3-[3-(3-Methyl~l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová
Směs methylesteru kyseliny 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová (17 mg) v tert.BuOH (1 ml) a 0,1 N roztoku NaOH (1 ml) se míchala při pokojové teplotě. Po .20...hodinách. .se^směs-^zahusti’!^4*^'' za sníženého tlaku', rozpustila ve vodě (5 ml) a, extrahovala EtOAc (5 ml X 3) . Vodná vrstva se potom okyselila IN roztokem HC1 na pH 3 a extrahovala' v EtOAc. Sloučené organické extrakty se promyly solankou; vysušily nad bezvodým Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku za· vzniku titulní sloučeniny izolované ve formě bílé amorfní pevné látky. T.t. = ?; MS[M+1]+ 493,,2; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 0,87(d, 3H) , 0,91(d,
3H), 1, 53-1, 66 (m, 3H), 2,2 6 (s, 3H), 2,64(t, J=7,4 Hz, 2H),
2,97(t, J=7,5 Hz, 2H), 3,44(s, 2H) , 5,08(m, 1H), 6,00(s, 1H) ,
6,99(t, 1H), 7,ll-7,36(m, 6H), 7,59(d, J=7,9 Hz, 1H) .
01-3272-00-Ma
109
Kyselina 3-[3-(3-Methyl~l-{2 —[4 —(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino) buty.l) isoxazol-5-yl]propionová, methyl ester
och3
Do míchaného roztoku'kyseliny [4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]octové (305 mg, 1,07 mmol), DIEA (1,3 ml), HOBT (120 mg, 0,89 mmol) a EDC1 (170 mg, 0,89 mmol) v CH2C12 (8 ml) se za pokojové teploty přidal roztok kyseliny 3-[3-(l-amino-3methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionové, methylesteru-hydrobromídu (272 mg, 0,85 mmol) v CH2C12 při pokojové teplotě se roztok naředil
Po 16hodínovém míchání do vody. Vrstvy se separovaly a vodná vrstva se extrahovala bezvodým síranem
Sloučené organické extrakty se sušily nad horečnatým; přefiltrovala;
zahustila za
... .. sníženého tlaku.
Zbytek se purifikovál mz1kovou chromatografii za použití silikagelové kolony, kdy se jako eluční titulní
153 °C soustava použil 65% EtOAc/hexan, a poskytl amorfní pevné látky.
XH NMR (400 MHz, ( sloučeniny jako bílé až 154 °C; MS[M+1]+ 507,2;
J=7,6
Hz, 2H),
J=7,6 Hz,
Hz,
1H) ,
0 mg
CDC13) δ
3H) , 2,66 (t,
2H) , 3,68 (s,
1H) , 6,ll(d,
7,53(d,
Elementární analýza: vypočteno pro C28H34N4O5:
01-3272-00-Ma ·· · 0* · 00 0 0 0 • * · · ·0 0 0 0 0
0 « • · S 0 ·
0000 φ·· 00 000
W 0 0 «0 0**0
110
C. Kyselina -[3-(1-amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionová, methylester-hydrobromid
OCH,
Míchaná suspenze methylesteru kyseliny 3-[3-(1-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-butyl)isoxazol-5-yl]propionová (320 mg, 0,85 mmol) ve 30% HBr/AcOH (3 ml)1 se opatrně zahřívala, dokud nezhomogenizovala. Po 4 hodinách při pokojové teplotě se oranžový roztok zahustil za vzniku 275 mg titulní sloučeniny izolované ve formě jasně oranžové amorfní pevné látky. MS[M+1]+ 241,2. .
.. D. Kyselina 3- [3- (l-benzyloxykarbonylamino-3-methyl·butyl) isoxazol-5-yl]propionová, methylester
Do míchaného
roztoku benzylester kyseliny
U(hydroxyíminomethyl)-3-methylbutyl]karbamové, (6,0 g, 22,7 mmol) a methylester kyseliny pent-4-ynové (3,8 g, 34 mmo1) • ·
01-3272-00-Ma
111 v CH2CI2 (80 ml) se přidal triethalamin (0,2 ml) a následně bělidlo Clorox (80 ml) . Po 4 hodinách při pokojové teplotě se organická fáze separovala a vodná fáze se extrahovala CH2C12 (25 ml X 3) . Sloučené organické extrakty se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým; přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku za vzniku žlutého oleje. Purifikace mžikovou 40 chromatografií na silikagelové koloně, kdy se jako eluční _s.oustava použil 10-2 0¾ .EtOAc/hexan, poskytla 2,5 g titulní sloučeniny izolované ve formě voskové bledé žluté pevné látky. MS[M+1]+ 375,3-; ςΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,91(m, 6H) , 1,51l,76(m, 3H) , 2,67(t, J=7 , 5 Hz, 2H) , 3,02(t, J=7,5 Hz, 2H) , 3,67(s, 3H) , 4,89(m, 1H) , 5,08(m, 3H) , 5,92(s, 1H) , 7,31(m, 5H) .
E. Kyselina 1-(hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]karbamo- vá, benzylester
Směs benzylesteru kyseliny (l-formyl-3-ethylbutyl)karbamové (2,13 g, 8,5 mmol), hydroxylamin-hydroxychloridu (0,71 g, 10,2 mmol) a NaOAc (2 g, 24,4 mmol) v MeOH (20 ml) a voda (20 ml) se bouřlivě míchala. Po 24 hodinovém míchání se naředila vodou (60 ml) a extrahovala EtOAc (50 ml X 3). Sloučené organické extrakty se promyly vodou a solankou; vysušily se nad bezvodým síranem hořečnatým; přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou 40 • · ··
01-3272-00-Ma
112 chromatografii za použití silikagelové chromatografie a 15-25%
EtOAc/hexanu jako eluční soustavy poskytla 1,5 g titulní sloučeniny izolované ve formě bílé voskové pevné látky.
Přiklad 3
A. Kyselina [ 2 — (3-Methyl-l - {2 - [4 - (.3-o-tolyl-ureido) fenyl] - acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]octová
Směs benzylester kyseliny tolylureido)fenyl]acetyl-amino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl] t 10. ml MeOH se . po. dobu 2 hodin prot-řepávalo v, zařízení
Parr-«~pod tlakem vodí ku 0,21 MPa.
Směs se přefiltrovala přes celíte a filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se suspendoval v EtOAc a zahustil za sníženého tlaku. Triturace s horkým
EtOAc poskytla 93 mg titulní sloučeniny izolované ve formě světle růžové pevné látky.
NMR
DMSO-de) 5 0,77-0,87(m, 6H) , l,39-l,59(m, 3H),
4H, obsahuje s při 2,21, 3H), obsahuje q při • ·
9 9 9
01-3272-00-Ma ·· «9 9 • · ·
9999
113
B. Kyselina [ 2 - (3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl) - 4,5-dihydrooxazol-5-yl]octová, benzylester '
Do míchané suspenze benzylesteru 3-hydroxy-4-(4-methyl-2{2- [4- (3-o-tolylureido) f.enyl] acetylamino}pentanoylamino)máselné (0,73 g) v CH2C12 (100 ml) a THF (100 ml) se při pokojové teplotě přidal DAST (0,245 ml). Po 2 hodinách se přidalo dalšího 0,245 ml DAST. Po 2 hodinách se výsledný homogenní roztok naředil CH2C12 (600 ml) , promyl se 100 ml nasyceného NaHCC>3, vysušil nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltroval a zahustil za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií za použití silikagelové kolony a eluční soustavy tvořené 5% MeOH/CH2Cl2 poskytla pevnou látku, která, se ^^eler-ysbaéiécvaéá' '-z E-tOA& --z-a izolované ve formě světle žluté pevné látky. MS[M+1]+ 571,2;
4Η NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0,73-0,81(m, 6H) , l,42-l,51(m, 3H) ,
2,18(s, 3H) , 2,,59-2,70 (m, 2H) , 3,26-3,-42 (m, 3H) , 3,81(m, 1H) , 4,44(m, 1H), 4,85(m, 1H), 5,08(s, 2H), 6,88(t, 1H), 7,067,13(m, 4H), 7,27-7,33(m, 6H), 7,79(d, 1H), 7,83(s, 1H), 8,278,30(m, 1H) , 8,91 (s, 1H) .
• · ··
01-3272-00-Ma « ·· ♦ ·· «·· · « ·· · · · · ·· A · · «· * • ···· ··· · · • A ··· · · · ···· ··· ·« ··· ·· ooea
114
C . Kyselina 3-Hydroxy-4-(4-methyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylarrtinojmáselná, benzylester
Do míchaného roztoku kyseliny 4-methyl-2-{2-[4-(3-otolylureido )fenyl]acetylamino}pentanové (3,6 g) , benzylesteruhydrochloridu kyseliny 4-amino-3-hydroxymáselné (1,6 g) , triethylaminu (1 ml) a HOBT (1,06 g) v DMF (50 ml) se za pokojové teploty přidal EDC1 (1,63 g). Po 16hodinovém míchání se směs nalila do 1500 ml ledové vody a míchala 20 min. Získaný ppt se přefiltroval a vysušil za vzniku krémově zbarvené pevné látky. Rekrystalizace z EtOAc poskytla 2,1 g titulní sloučeniny izolované ve fprmě bílé pevné látky. MS[M+1]+ 589,2; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,73-0,81(m, 6H) , l,37-l,49(m, 3H) ,
2,19(s, 3H), 2,20-2,28(m, 1H), 2,46-2,49(m, 1H) , 2, 99-3,09(m,
2H) , 3,33(q, J=13,8 Hz, 2H) , 3,90(m, 1H) , 4,19-4,23(m, 1H) , 5,05 (s, ' 211)'6ý§'8gt, ' ΤΉ1'7',O'6=-J rtzTm·, 4H) , 7,26-7,34 (m, odr, 7,75(d, J=8 , 1 Hz, 1H) , 7,92(dt, 1H) , 8,06(s, 1H) , 8,10(d,
J=8,1 Hz, 1H) , 9,13(s, 1H) .
D. Kyselina amino-3-hydroxymáselná, benzylester-hydrochlorid
OH O
01-3272-00-Ma
115
Směs benzy l“és femu---^4--~tOT-tv-bu4řoxg7raaabQnyiamino.-3--h-yd.r_o.x_yzL máselné, (2,1 g) ve 4N roztoku HC1 v dioxanu se míchala po dobu 1 hodiny za pokojové teplote. Směs se zahustila za sníženého tlaku za vzniku 1,6 g titulní sloučeniny izolované ve formě bílé amorfní pevné látky. MS[M+1]+ 210,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,44-2,50(m, 1H), 2,61-2,74 (m, 2H), 2,88(dd, 1H) , 4,ll(m, 1H), 5,09(s, 2H), 5,59(d, J=5,6 Hz, 1H) ,
7, 35 (177^57)778701^677^5^^)7 ~ -----------
E. Kyselina tert.butoxykarbonylamino-3-hydroxymáselná, benzylester
Do míchaného roztoku kyseliny 4-tert.butoxykarbonylamino-
3-hydroxymáselné (2,0 g) v bezvodém DMF (30 ML) se za pokojové 't^^oby^^řŤd^al—K-jCOs—(-2—8—g-)—- Ro 15 min se přidal benzylbromid (1,7 g). Po 16 hodinách se směs nalila do 200 ml vody a extrahovala v EtOAc (200 ml X 2). Sloučené organické extrakty se promyly IN roztokem NaOH (40 ml); vodou (40 ml X 2); solankou (40 ml·).; vysušily nad bezvodým síranem horečnatým; přefiltrovaly a po zahuštění za sníženého tlaku poskytly olej . Purifikace mžikovou 40 chromatografii za použití silikagelové kolony a eluční soustavy tvořené 30% EtOAc v hexanu poskytla
2,1 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. 7 NMR (400 MHz, CDC13) δ l,43(s, 9H) , 2,53 (m, 2H) , 3,07-3,14(m, 1H) , 3,30-3,34 (m, 1H) , 4,09-4,13(m, 1H), 4,95 (br. s, 1H) , 5,14(s,
2H), 7,34 (m, 5H).
01-3272-00-Ma
F. Kyselina tert.Butoxykarbonylamino-3-hydroxymáselná
116
Směs kyseliny 4-amino-3-hydroxymáselné (2,9 g), IN roztoku
NaOH (72 ml) a diterč.butyldikarbonátu (6,6 g) v dioxanu (72 ml) se míchala za pokojové teploty. Po 16 h se směs nalila do 200 ml vody a extrahovala EtOAc (200 ml X 2) . Vodná vrstva se okyselila na pH 4 přidáním 3N roztoku HC1 a extrahovala
CH2CI2 (200 ml X 2). Sloučené organické extrakty se promyly vodou (40 ml); vysušily nad bezvodým síranem horečnatým; přefiltrovaly a . po zahuštění za sníženého tlaku poskytly 2,05 g titulní sloučeniny izolované ve formě bezbarvého oleje. MS[M-1] 218,2; 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ l,33(s, 9H) , 2,07 (dd, 1H) , 2,30(dd, J=4,l Hz a 15,3 Hz, 1H) , 2,87(t, J=5,9 Hz,
2H) , 3,79(m, 1H), 6,70(br. t, 1H).
G . Kyselina methyl-2-(2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetyla-m in-o }p e-n t a no v á
Směs benzylesteru kyseliny 4-methyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}pentanové (4,0 g) a hydroxidu palladnatého na uhlíku (1,0 g) ve 200 ml MeOH a 200 ml THF se protřepávalo v přístroji Parr za tlaku vodíku 0,21 MPa. Po 2 h
01-3272-00-Ma
117 se směs přefiltrovala přes celíte a filtrát se zahustil za sníženého tlaku za vzniku 3, 6 g titulní sloučeniny izolované ve formě bílé pevné látky. MS[M+1] + 398,3; ΧΗ NMR (400 MHz,
DMSO-dg) δ 0,79(d, J=6, 4 Hz, 3H) , 0,86 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 1,44l,63(m, 3H) , 2,21(s, 3H) , 3,36-3, 40 (m', 2H) , 4,15-4,20(m, 1H),
6,91 (t, 1H) , .7,09-7,14 (m, 4H) , 7,33(d, 2H) , 7,81(d, 1H)
7,89(s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,97(s, 1H) .
H . Kyselina methyl-2-(-2-(4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino } pentanová, benzylester
Do míchaného roztoku kyseliny [4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]octové (3,0 g) , benzylesteru L-leucinu (4,2 g) , triethylaminu (1,6 ml) a HOBT (1,6 g) v bezvodém DMF (50 ml) se za pokojové teploty přidal EDC1 (2,4 g) . Po 16 h se směs nalila do vody (400 ml) a extrahovala EtOAc (400 ml X 2). Smíšené organické extrakty se propláchly 5% roztokem kyseliny citrónové; nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml); vodou (100 ml); solankou (100 ml);. vysušily nad bezvodým síranem horečnatým; přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku na přibližně 100 ml. Získaná suspenze se přefiltroval za vzniku 4,0 g titulní sloučeniny izolované· ve formě bílé pevné látky. MS[M+1]+ 488,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 0,79(d, J=6,4 Hz,
3H) , 0,86 (d, J=6, 4 Hz, 3H) , l,45-l,63(m, 3H) , 2,21(s, 3H) ,
3,37(s, 2H) , 4,26-4,31(m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,91 (t, 1H) ,
01-3272-00-Ma
118
-7-^-g—---4-H-)---7-.,-2.9^7-,,37,81 (d, 1H) , 7 f 8 6 (s , 1H) 8,44 (d, 1H), 8,93 (s, 1H) .
Příklad 4
A. Kyselina (3-benzyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl].acetvl }_piperazin-l-yl) propionová
Roztok tert.butylesteru kyseliny 3-( 3-benzyl-2-oxo-4-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionové (0,7 g) v 10 ml 4N roztoku HC1 v dioxanu se míchal za pokojové teplotě. Po 2 hodinách se roztok zahustil za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v IN roztoku NaOH (50 ml) a extrahoval v EtOAc (20 ml X 2) . Vodná fáze se okyselila na pH 2 přidáním 6N roztoku HC1 a extrahovala EtOAc (20 ml X 3) . Sloučené organické extrakty se promyly v solance; vysušily nad bezvodým Na2SO4; přefiltrovaly a za sníženého tlaku zahustily za vzniku 0,54 g titulní sloučeniny izolované ve formě bílé amorfní pevné látky. T.t.=103 °C až 105 °C; MS(M-1)527.
• ·
01-3272-00-Ma
119
Έ. Kyselina C3-benzyl-2-oxo-4- {[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová, tert.butylester
Titulní sloučenina (bílá amorfní pevná látka; MS (ΜΙ) 583, 4) se připravila způsobem , který popisuje příklad IB za použití tert.butylesteru kyseliny 3-(3-benzyl-2-oxo-piperazin-1-yl)propionové jako amonného činidla, které lze připravit odborníkem v daném oboru za použití postupu popsaného v příkladu ID.
Příklad 5
Kyselina 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(-isobutyl-2-oxo-4-{ [ 4 - ( 3-
Titulní sloučenina (bílá amorfní- pevná látka; MS [M+l]+ 615) se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v
01-3272-00-Ma
120
-p-ří-k-l-ad-u—4------z-a---po-u-ž-i-tí------fe-e-^t-.-bu-t-ylestexiu-----k-y-S-e-Liny—.—3-------------benzo[1,3]dioxol-5-yl-3(3-isobutyl-2-oxo-piperazin-l-yl)propionové jako amonného činidla v části B, které lze připravit odborníkem . v daném oboru za použiti postupu popsaného v příkladu ID.
Přiklad 6
Kyselina 3(5-(2-karboxyethyl) -3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl) - 4,5-dihydroisoxa-zol-5yl·] propionová
Titulní sloučenina [M+l]+ se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 2 za použitím
kyseliny [1-(hydroxyiminomethyl)-3-metnylbutyl]karbamové a diethylesteru kyseliny 4-methylenheptandiové jako výchozích· materiálů v části D. Bílá amorfní pevná látka; T.t. 173 °C až 175 °C; MS[M+1]+ 567,2; Elementární analýza vypočtena pro C30H38N4O7: 0(63,59), H(6,76), N(9,88). Vypočteno: 0(63,07) , H.(7,21) , N(9,70) .
01-3272-00-Ma
·· 4 • « · ·· ·♦
* · · · • ♦ ·· • ♦ ♦ ·
• · • · · • · ·
• ·'· * · · · ·· ··· • · • · · ·
121
Příklad 7
Kyselina 3 —[3 —(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová
Titulní sloučenina se připravila se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 2 za použití benzylesteru kyseliny [1-(hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]karbamovém a methyl-4-pentenoát jako výchozí látka v části D. Světle jantarově žlutá pevná látka. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,79 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,84(d, J=5,8, 3H) , l,48-l,67(m, 5H),
2,19-2,24(m, 2H) , 2,20(s, 3H) , 2,46-2,54(m, 1H) , 2,93(dt,
J=10,6 a 17,1 Hz, 1H) , 3, 32(s, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 4, 62 (m, 1H) ,
6, 9.0 (t, J=7,5 H'z, 1H) , 7,08-7, 13 (m, 4H) , 7,33(d, J=8,l, 2H) ,
7,80(d, J=8,3 Hz,' 1H) , 7,85(s, 1H) , 8,22-8,25(m, 1H) , 8.,93(s,
1H); MS(M+)495,2.
01-3272-00-Ma
·· 9 99 · 99 99
• 9 99 9 9 99 • · '9 9
9 9 • · 1 * 9 9 9
9 9 99 99 9 9 9 9'9 9 99 9999
122
Přiklad 8
A. Kyselina [2-(3-Methyl-1-{2-(4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino(butyl)oxazol-5-yl]propionová
Titulní sloučenina se připravila se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 2 A-C za použití methylesteru kyseliny 3-[2-(l-benzyloxykarbonylamino-3-methylbutyl]oxazol-5-yl]propionová jako výchozí látky. Bílá pevná
látka . T.t. 168-170 °C·; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d,
J=6, 4 Hz, 3H) , 0,83 (d, J=6, 6 , 3H) , 1,44-1,63(m, 3H) , 2,19 (s,
3H) , 2,50 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,79 (t, J=7,3 Hz, 2H) , . 3,34(d,
2H) , 4 , 92(q, J=8,0 Hz, 1H) , 6,72(s, 1H) , 6,89(t, J=7,4 Hz,
1H) , 7,07-7,13 (m, 4H), 7,32 (d, J=o,5, 2H) , '7,7 9(d, J=8,l Hz,
1H) , 7,84 (s, 1H), 8, 54 (d, J=8, 3 Hz, 1H), 8, 91 (s, 1H) ;
MS(M+)493,2.
yl] propionová, methylester ch3
O xch3
O
N
01-3272-00-Ma
9
9999
123
Směs methylesteru kyseliny 5-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-4-oxopentanové (300 mg) a POC13 (351 mg) v toluenu (10 ml) se 3 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Potom se přidalo dalších 351 mg POC13 a směs se vařila 2 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na pokojovou teplotu, nalila do vodného roztoku hydrogenuhličitanu a extrahovala EtOAc (2 X-^lajO^nrrjR^SToučené organické excrakty se propláchly vodou (20 ml) a solankou (20 ml) a vysušila nad bezvodým síranem horečnatým. Výsledná směs se přefiltroval a zahustila za sníženého tlaku za vzniku oleje. Purifikace mžikovou chromatografií za použití silikagelu a 2,5% MeOH v ΟΗ2Ο12 jako eluční soustavy poskytla 100 mg titulní sloučeniny izolované ve formě oleje. (M+)375.
C . Kyselina 2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-4-oxo-pentanová, methylester
Do míchaného roztoku kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4methylpentanové (1,3 g), methylesteru-hydrochloridu kyseliny
5-amino-4-oxopentanové, (0,90 g) a HOBT (0,67 g) v DMF (15 ml) se za pokojové teploty přidala TEA (0,7 ml) a následně EDC1 (1,05 g). Po 16hodinovém míchání se směs nalila do vody (100 ml) a extrahovala EtOAc (2 X 100 ml). Sloučené organické ·· · ·· · ·· ·· • · ·· · · ·· · · ♦ ·
01-3272-00-Ma '· · · · · · · · ···· ··· 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9
124 extrakty se promyly 5% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu (20 ml) a vodou (20 ml) ; vysušily se nad bezvodým síranem horečnatým; přefiltrovaly; a zahustily za sníženého tlaku za vzniku oleje. Purifikace mžikovou chromatografii za použití silikagelové kolony a 2,5% roztoku MeOH v CH2C12 jako eluční soustavy poskytla 0,53 g titulní sloučeniny izolované ve formě oleje. MS[M+1]+ 393.
Příklad 9 .Kyselina 3-[3-(l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}cyklopentyl)isoxazol-5-yl]propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 2 za použití benzylesterú kyseliny 1-(hydroxyiminomethyl)cyklopentyl]karbamové a methylpent-4-ynoátu jako výchozích materiálů v části D. Bílá pevná látka. T.t. 195 °C až 197 °C; MS[M+1]+ 491,3; Elementární analýza výpočtu pro C27H30N4O5: C(66,ll), H(6,16), N(ll,42). Nalezeno: C(65,85), H(6,22), N(ll,24).
01-3272-00-Ma
9999 999 ·« ι···
9 9
9· • ·99
9'·
99
9 9 9
9 9
9 9
9999
125
Třlklad 10~
A. Kyselina [3-(3-methyl-l-{2 —[4 —(3-pyridin-2-ylureido)~ fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová
Titulní sloučenina se připravila se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 2 za použití kyseliny [4-(3-pyridin-2-yl-ureido)fenyl]octové v části B. Bílá pevná látka. T.t. 159-161 °C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
0,87 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,91(d, J=6,2, 3H) , 1,56-1,7 3(m, 3H) ,
2,64 (t, J=7 , 3 Hz, 2H) , 2,98(t, J=7,3 Hz, 2H) , 3,47(s, 2H) ,
5,06-5,10(m, 1H) , 6,01( s, 1H) , 6,96-6, 99 (m, 1H) , 7,14(d, 1H) ,
7,22(d, · 2H) , 7,45(d, 2H) , 7, 67-7,72 (m‘, 1H) , 8,25(m, 1H) ;
MS[M+l]+ 480,3.
B . Kyselina (3-pyridin-2-yl-ureido)fenyl]octová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu ÍC za použití 2-pyridylisokyanát
01-3272-00-Ma • · • ·
9.9'9 9 • t·
999
99·
999
9999
9 99
99
99 9 9
126 a kyseliny 4-aminof.enyloctQV-é___iak.o___vý-choz-Lch---ma-te-r-řá-l-ů-.MS[M+1]* 272,2.
Přiklad 11
A. Kyselina [2-(3-methyl-l-{2 - [4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionová
Titulní' sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 2 A-C za použití kyseliny [4—(3— -pyridin-2-yl-ureido)fenyl]octové · v části 2B a methylesteru kyseliny 3-[2-(1-benzyl-oxykarbonylamino-3-methylbutyl)thiazol-5-yl]propionové v části 2C. Ne zcela bílá pevná látka. T.t. 173 °C až 175 °C; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,88 (d, J=6,6 Hz, 3H) , 0,92(d, J=6, 6, 3H) , 1,60-1,77 (m, 3H) , 2,59(t,
J=7,3, 2H), 3,05(t, J=7,3 Hz, 2H) , 3,50(s, 2H) , 5,19(q, 1H),
6,96-6,99(m, 1H) , 7,14(d, 1H) , 7,24(d, 2H) , 7,38(s, 1H),
7,46(d, 2H) , 7,67-7,7.1 (m, 1H) , 8,25(d, 1H) , 8,69(d, 1H);
MS[M+1]* 496,2.
01-3272-00-Ma
127
Β. Kyselina (2-(l-benzyloxykarbonylamino-3-methylbutyl)thiazol-5-yl]propionová, methylester
Směs methylesteru kyseliny 5-(2-benzyloxykarbonylamino-4methylpentanoylamino)-4-oxopentanové (0,96 g) a Lawessonova reakčniho činidla [2,4-bis .(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4difosfetan-2,4-disulfidu] (2,4 g) ve 20 ml bezvodého toluenu se vařila pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách se směs vlila do vody (200 ml) a extrahoval EtOAc (2 X 200 ml). Sloučené organické extrakty se promyly vodou (40 ml) a solankou (40 ml) ,
nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku za vzniku oleje. Purifikace- mžikovou chromatografii za použití silikagelové kolony a 2,5% MeOH v CH2C1 jako eluční soustavy poskytla 0,39 g titulní sloučeniny izolované ve formě bezbarvého oleje.
MS[M+1]* 391.
01-3272-00-Ma ···· • ·· * tt ·· · · ·· « · ·· • · · e « «« • « · · ·· · ·*· ·· + ·· ·« ·»··
128 'Příklad 12~
Kyselina 4 - [~3- (3-Methyl-l-{2 - [4 - (3-o-tolyl-ureido) fenyl] acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]máselná
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 2 za použití benzylesteru kyseliny [1-(hydroxyimino-methyl)-3-methyl-butyl]karbamové a methylhex-5-ynoátu jako výchozích materiálů v XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ části D. Bílá pevná látka.
0,81
3H) , 0,85(d,
5H) ,
3H)
2,25 (t, J=7,3
Hz, 2H), 2,70(t,
J=7,5 Hz,
2H) ,
2H)
7,09-7,15(m,
8,43(d, 1H),
4,92-4,98 (m, 1H)
4H), 7,34(d, 2H),
8,94(s, 1H) ; MS[M+1]
6, 10(s,
6,91(t,
1H)
7,81(d,
7,86 (s,
1H)
507,3.
Příklad 13
Kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionová
OH • Φ φ «· φ ·* ·Φ • · ·· » 9 ΦΦ · · · φ
9'9 · · Φ 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 eeee 999 99 φφ ····
01-3272-00-Ma
129
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 11 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka. 'Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0,81 (d, J=6,4
Hz,
3H) , 0,87(d, J=6,4, 3H), l,56-l,74(m,
J=7,3 Hz,
2H), 2,96(t,
J=7,3 Hz,
2H)
3,36 (d,
J=14
Hz, 1H),
3,41(d,
J=14 Hz,
1H) ,
1H)
91(t,
1H) ,
7,09-7,15 (m, 4H),
7,39(s,
1H)
7,81(d,
1H) ,
1H); MS[M+l] '509,2. ,
Přiklad 14 (3-[3-methyl-l-(2-{4 —[3—(4-methylpyridin-3-l)ureido]fenyl}acetylamino)butyl]isoxazol-5-yl·}propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 2 za použití kyseliny {4—[3—(4— -methylpyridín-3-yl)ureido]fenyl}octové v části B. Bílá pevná látka; MS[M+l]* 492.
01-3272-00-Ma ~P'ríklad 15
Kyselina 3—{2—[1— (2—{4— [3 (2 chlorofenyl)ureido]fenyl(acetyl amino) -3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 11 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka. T.t. 173 °C až 175 °C; MS (M-l]* 527 ; Elementární analýza vypočteno pro C2sH23CIN4O4S: C(59,03), H(5,52), N(10,59). Nalezeno: C(58,89), H(5,60),
N(10,49) .
Příklad 16
Kyselina 3-(2-(1-(2-(4-(3-(2-methoxyfenyl)ureido]fenyl}acetylamino) -3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 11 za použití vhodných výchozích • ·
01-3272-00-Ma
131 materiálů a činidel. Žlutá pevná látka. T.t. ]_97- 1.-9^f-gu—m-s—
-1-]- 5231 Elementární analýza vypočteno pro C27H32CIN4O5S:
C(62,90), H(6,26), N(10,87). Nalezeno: C(62,09), H(6,33),
N(9,91) .
Příklad 17 —Ky-s-e-l-r-n-a- —3~- { 2 -~[~1- (2—{4 — [3— (2-f luorof enyl) ureido ] fenyl} acetylamino) -3-methylbutyl]thiazol-5-yl{propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 11 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka. T.t. 83-85 °C; MS [M-l]*
511,1.
Přiklad 18
A. Kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl]akrylová
O
01-3272-00-Ma
132
Titulní sloučenina se připravila způsobem__anaiog-i-e-k-ým-s_e způsobem popsaným v příkladu 2 za použití ethylesteru kyseliny 3-[3-(1-benzyloxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]akrylové jako výchozího materiálu pro část C. Bílá pevná látka. T.t. 136 °C až 138 °C; MSfM-11* 489.
B. Kyselina 3-[3-(l-BenzylojLYkaxbo.nyAamí-no-e-^nreuhy'ibu t y 1) isoxazol-5-yl]akrylová, ethylester
^ch3
Míchaná směs benzylesteru kyseliny [1-(5-formylisoxazol-3-yl)-3-methylbutyl]karbamové (407 mg, 1,3 mmol), pyridinu (10 ml) a ethylhydrogenmalonátu (255 mg, 1,9 mmol)' se ohřívala na teplotu 55 °C. Po 2 dnech se směs ochladila na pokojovou teplotu, vlila do vody a extrahovala EtOAc (3X). Sloučené organické extrakty se promyly IN HC1, vodou a solankou; vysušily se nad NaSO4, přefiltrovaly a zahustily za sníženého tlaku za vzniku 480 mg žlutého oleje. Purifikace mžikovou 40(malou) chromatografií, při které se jako eluční soustava použil 1:3 EtOAc v hexanu, poskytla 220 mg titulní sloučeniny izolované ve formě světle žlutého oleje. MS[M+1]‘ 387.
01-3272-00-Ma
133
---Ry-s-e-lřn~a [~1- (~5-f ormylisoxazol-3-yl) -3-methylbutyl] karbamová, benzylester
CHO
Míchaná směs benzylesteru kyseliny [1-(5-diethoxymethylisoxazol-3-yl)-3-methylbutyl]karbamové (920 mg, 2,4 mmol), acetonu (50. ml) a H2SO4 (10 kapek) se vařila pod zpětným chladičem. Po 35 min se směs ochladila na pokojovou teplotu, neutralizovala pevným NaHCO3 a zahustila za sníženého tlaku. Výsledná pasta se sesbírá v EtOAc; promyla vodou a solankou; vysušila nad bezvodým Na2SO4; přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého oleje. Purifikace mžikovou 40(malou) chromatografií, která se prováděla za 1:3 EtOAc v hexanu jako eluční soustavy, poskytla 407 mg titulní sloučeniny izolované ve formě světle .žlutého oleje. MS[M+lj* 317.
D. Kyselina [1-(5-diethoxymethylisoxazol-3-yl)-3-methyl- butyl ] karbamová , benzylester
O • · • ·
134
Směs benzylesteru k-V-S.e-1-i-n-y—[-1-—(-hy-ďr-o-xyimThbmefhy 1/-^-3^ methylbutyl]karbamové (1,2 g, 4,5 mmol), 3,3-diethoxypropynu (1,5 g, 11,4 mmol), CH2C12 (40 ml) a TEA (6 kapek) se míchala až poskytla homogenní směs, načež se přidalo bělidlo' Clorox (20 ml). Po 12hodinovém bouřlivém míchání se vrstvy separují a vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (3X) . Sloučené organické extrakty se vysušily nad bezvodým. Na2SO4; přefiltrovaly a zahustily za sníženého---t-La-k-u---z-a---v-zvíŤkn zlllteho oTej~eT
Purifikace mžikovou 40(malou) chromatografií, která použila 10% EtOAc v hexanech jako eluční soustavu, poskytla 920 mg titulní sloučeniny izolované ve formě bezbarvého oleje. MS[M+1]* 391.
Přiklad 19
Kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3 — (2,6-Píchlorfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl{propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 11 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka; T.t. 148 °C až 150 °C; MS[M-1]* 561.
• · « Λ
• ·
01-3272-00-Ma ··· ·
135 'Tríklad 20
Kyselina 3—{2—[1—(2—(4—[3—(2r6-Dimethylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v přikladu 11 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka; T.t. 125 °C až 127 °C; MS[M-1]* 521. '
Příklad 21
Kyselina 3-{2-[l-(2-{4-[3- (2-chlor-6-methylfenyl)ureido]fenyl} acetylamino)-3-methy'lbutyl ] thiazol-5-yl (propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 11 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka; T.t. 160 °C až 162 °C; MSÍM-1J* 541.
01-3272-00-Ma
136
Příklad 22
Kyselina 3-[2-(3-Methyl-l-{2-[4-(3-fenylureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 11 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka; T.t. 146 °C až 148 °C; MS[M+1]* 495,3.
Přiklad 23
N-Hydroxy-3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl] -
v methaTento roztok se ml) a zahřál na 90 °C.
přidal k hydroxidu draselnému (8,34 g) rozpuštěnému v methanolu (21 ml).
Po 15minutovém míchání přidal se methylester kyseliny
3-[2-(3-methyl-l-{2—[4 — (3-0tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionové <·· • ·
01-3272-00-Ma
137 (0,80 g, 1,53 mmol). Reakční směs—s-e—1-5—měn míchala při pěkojové teplotě, přidal se IN roztok- HC1 (50 ml) a methanol se odstranil za vakua. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou (IN) . Organická část se vysušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Titulní sloučenina (0,175 g, 17%)_jse.Jzo.l.ova.la —k-ry-s-ta-li-z-ae-í—ze směsi ethylacetátu á methanolu. MS(M+1] 524,1.
Přiklad 24
Kyselina 3-(3-(1- (2 — {4—[3—(2-chlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl}propionová
Titulní
způsobem popsaným v příkladu 2 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka; T.t. 143 °C až 145 °C; MS[M-1]* 511,2.
·· * · · · · · · · • · · · · ♦ · · 4 · 4 4 φ Φ ΦΦΦ φφ ·
Φ ΦΦ ΦΦ Φφφφ 9
Φ Φ φ φφ φφφ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ· ΦΦΦ Φ< ΦΦΦΦ
01-3272-00-Ma
138
Příklad
Kyselina 3-(2-(1-(2-(4-(3-o-Tolyl-ureido)fenyl]acetalamino}but-3-enyl)thiazol-5-yl]propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem způsobem popsaným v, příkladu 11 materiálů a činidel. Bílá amorfní pevná látka; MS[M+1] analogickým se za použití vhodných výchozích
493.
Přiklad 26
A.
ureido] feny.l}-3-oxopropionová
O
01-3272-00-Ma
139
Titulní sloučenina se připravila způsobem—ana±ogíckyŤn“š”é” 'žpuěobem popsaným v příkladu 2 za použití etnylesterhydrochloridu kyseliny 3-[3-(l-amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-3-oxopropionové v kroku B. Bílá pevná látka; T.t. 150 °C až 152 °C; 555,5.
B . Kyselina 3-[3-(1-Am ijo^^me t-hy41oub^d/~i~sbxážbT25 -yl]-3-oxopropionová h2n
O
ch3
Roztok ethylesteru kyseliny 3-[3-(1-tert.butoxykarbonyl amino-3-methylbútyl)isoxazol-5-yl]-3-oxopropionové
3,9 mmol) ve 4M roztoku HC1 v dioxanu (5 ml) se míchal za pokojové teploty. Po 3hodinovém míchání se směs zahustila za sníženého tlaku a poskytla titulní sloučeninu ve formě' bledě žlutého oleje. MS[M+1]* 269,0.
C. Kyselina 3-[3-(1-tert.butoxykarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-3-oxopropionová, ethylester
ch3
01-3272-00-Ma
140
Titulní sloučenina se připravila____z ·—k-yse±i'ny
-3—(-1-—t e -rt-vbu' fóxykarbo nylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-karboxylové působením karbonyldiimidazolem a následně horečnatou solí monoethylmalonátu způsobem popsaným v Angew. Chem. Int Ed. Eng., 18 (1979), p. 72.
Přiklad 27 __--------—-----
Kyselina 3-[2-(1-{2-[3-o-Tolyl-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-I-yl] propionová
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým . se způsobem popsaným v přikladu'11 za použití vhodných výchozích -materiálů a činidel. Bílá pevná látka; MS[M-1]* 493.
01-3272-00-Ma
141
Příklad' 28
N-{ 1- [5- (3-Methansulfonylamino-3-oxo-propyl) thiazol-2-yl] -3-methylbutyl}-2-[4 -(3-o-tolylureido)fenyl]acetamid
Směs kyseliny 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionové (příklad 13) (91 mg, 0,2 mmol), DMF (5 ml), EDC1 (48 mg, 0,2 mmol) a DMAP (26 mg, 0,2 mmol) se míchala při pokojové teplotě. Po 10 minutách se přidal methansulfonamid (51 mg, 0,5 mmol·) . Po 16hodinovém míchání se roztok naředil EtOAc a promyl IN roztokem HC1 (2X) . Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4; přefiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se purifikovala mžikovou 12 chromatografií, která používala jako eluční soustavu 10% AcOH v EtOAc, poskytla 30 mg titulní sloučeniny izolované ve formě bílé amorfní pevné látky., MS [M-l] * 584.
Přiklad 29
2-{4-[3-(2-Chlorofenyl)ureido]fenyl}-N-{1-[5-(3-methansulfenylamino-3-oxopropyl)thizol-2-yl]-3-methylbutyl}acetamid
C!
01-3272-00-Ma
142
Titulní sloučenina se připravila způsobem anaLo-g-i-c-k-ým—s-ežpůsobem popsaným v přikladu 28 z kyseliny 3 — { 2 — [ 1 — ( 2 — { 4 — [ 3— -(2-chlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl[propionové. Bezbarvý olej; MS[M-1]* 607.
Příklad 30 —K-ys-el~in~a~~3- ['2- ( { 2- [4- ( 3-o-Tolyl-ureido) fenyl] acetyl-
Titulní sloučenina se připravila způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 11 za použití vhodných výchozích materiálů a činidel. Bílá pevná látka; MS[M+1]* 453.
Příklad 31
Kyselina 3-{2-[(2-{4-[3-(2-chlorofenyl)ureido)fenyl]acetylamino [methyl)thiazol-5-yl]propionová
Cl
01-3272-00-Ma
143 _______Titulní sloučenina__s_e—p.ř-ip.r.a-vi-1-a—z-pů-s-©feem—a-n-a-l-ogTC'kým—se' způsobem popsaným v příkladu 11 za použiti vhodných výchozích materiálů' a činidel. Bílá pevná látka; MS[M+1]* 473.
Přiklad 32
A.
Kyselina 3-[2-(1-{ [4- (3-o-tolylureido) f 6η_ν_1-ύ3.ο.Θ-ί-γ1-}^· pyrrolldin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová
Připravil se roztok methylesteru kyseliny 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionové (0,33 g, 0,65 rmmol) v methanolu (4 ml), tetrahydrofuranu (8 ml) a vodného roztoku hydroxidu lithného (2M, 4 ml). Roztok se 4 hodiny míchal a- následně rozdělil mezi vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát (100 ml). Vodná část se extrahovala ethalacetátem (50 ml). Sloučené organické extrakty se extrahovaly solankou (20 ml) a rozpouštědlo se odstranilo za vakua za vzniku titulní sloučeniny (0,3 g, 94%). NMR (400 MHz, CD3OD) : δ
J=7,3 Hz,
7,39(d, , 7,29(d,
6,99(m,
1,4H), 5,40(d, J=7,0
Hz, 0,3H)
5,34 (d, J=6,0 Hz,
0,7H), l,9-2,2(m, 4H) . MS: vypočteno pro C25H26N4O4S:
492,18. Nalezeno:
(M+l) 492,9’.
01-3272-00-Ma
• · '4 ·· • 99 '99
• · • * ·' 9 • ·
• • • • 9 9 •
4 • 9 · 9 9 e e e s
• • • 9 • • • •
·♦· · ·♦· ·· ··· ·· eeee
144
B. __Ky_s_e_l.i.n.a—3—[-2—(-l-^-{-[-4—(-3—g—T-o-l-y±--~ur'e~i~dO) fenylJacetyl·}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová, methylester
Připravil se roztok methylester kyseliny 3-(2-pyrrolidin-
2-yl-thiazol-5-yl)propionové (cca formamidu. Do tohoto roztoku se
1,09 mmol) v dimethylpřidala kyselina [4-(3-o-tolylureido)fenyl]octová (0,38 g,
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,33 g,
1,7 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (0,24 g, 1,8 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchala, načež se přidal triethylamin (0,15 g, 1,46 mmol). Po celonočnim mícháni (cca 16 hodin) se směs vlila do vody (100 ml) a extrahoval ethylacetátem (3 X 50 ml).
Sloučená organická čás.t se hydrogenuhličitanu sodného solankou (20 ml), načež se extrahovala nasyceným roztokem (30 ml), vodou (2 X 15 ml) a vysušila nad bezvodým síranem horečnatým.
Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se purifikoval chromatografii na silikagelové koloně za použiti methanolu: kyseliny octové: ethylacetátu (1:1:98) jako eluční soustavy a poskytl titulní sloučeninu (0,33 g, 65%). MS:
vypočteno pro C26H28N4O4S: 506,20. Nalezeno: (M+l) 507,2 a (M-l)
505,3.
• ·
01-3272-00-Ma *· ·· • · «« «««·
4'
5
C. Kyselina 3-(2-Pyrrolidin-2-yl-thiazol-5-yl)propionová,___________ ~ ' mefllyl e s tě r
O \
R
Roztok tert.butylesteru k,y_s_eJJ_ny—2^[-5^(-2--metrhoxyha.m'Wn'yT=· ethyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-l-karboxylové (0,37 g, 1,09 mmol) v roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4N, 10 ml) se míchal 1 hodinu při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se rozpustí, v methylenchloridu. Methylenchlorid se odstranil za vakua a zbytek se opět rozpustil v methylenchloridu. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se použil bez další purifikace. MS: vypočteno pro CnH16N2O2S: 240,09. Nalezeno (M+l): 241,2.
D. Kyselina 2-[5-(2-Methoxykarbony1-ethyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-l-karboxylová, tert.butylester
Připravil - se roztok tert.butylesteru kyseliny 2-(4-methoxykarbonyl-2-oxobutylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylové (0,57 g, .1,66 mmol) v toluenu (15 ml) a potom se přidalo Lawessonovo činidlo (0,405 g, 1,0 mmol). Reakční směs se « ·· · »♦ ·· . β ·· · · ·· · · · · • · · · · · ♦ ·
01-3272-00-Ma • · ··· · · · 9·«« ··* ·« β«®«
146 vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem a vlila do vody (150 ml) Tato směs se extrahovala v ethylacetátu (3 X 50 ml). Sloučené organické extrakty se extrahovaly nasyceným hvdrogenuhličitanem sodným (2 X 30 ml) a solankou (30 ml), potom se vysuší nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za chromatografií na koloně Biotage :1) jako eluční soustavou za 1,37 g, 65%) .__^H^NMR (400 MHz, , 5,18(m, 0,4H), 5,05(m, 0,6H),
3,10 (m, 2H) , 2,64(t, J=7,5 Hz,
1,62 (br s, 1H) , 1,4’6 (br s, 4H) , pro C16H24N2O4S: 340,15. Nalezeno vakua a zbytek se purifikoval 40s ethylacetátem:hexanem (1 vzniku titulní sloučeniny (( CDCI3) : δ 7,37(s, 1H, thiazol)
3,67(s, 3H) , 3,35-3,60(m, 2H) ,
2H) , 2,20 (m, 2H·) , l,90(m, 2H) , l,31(br s, 5H) . MS: vypočteno (M+l): 341,0.
E. Kyselina 2-(4-Methoxykarbonyl-2-oxobutylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylová, tert.butylester
2-tert.Butylester pyrrolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny
1-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ester· (1,03 g,
3,3 mmol) se rozpustil v DMF (30 ml) a přidal se methylester-hydrochlorid kyseliny 5-amino-4-oxopentanovové (0,60 g, 3,3 mmol) .
Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se triethylamid a v míchání se pokračovalo přes noc (cca 16 hodin) . Reakční směs se vlila do vody (300 ml) a extrahovala ethylacetátem (3 X 70 ml). Sloučené organické ·9 • · · ·
9 9
9 9
9 9
9 999 9 ··
01-3272-00-Ma .r_o_z.t.o.kem.
99 • 99
• · 99 9 9
• 9 9 ·
• 9 9 9 9
• 9 9 •
• ••v 999
• ·
9*9
147 se .e.x-t.r.aho-va.1 y_ .na.s_y-C.e ným__vod n_ým hydrogenuhličitanu sodného (60 ml), vodou (2 X 30 ml) pod bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za
Biotage
40S koloně ethylacetátem:hexany titulní sloučeninu (0,57 g, 50%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ . 2____2 JJ J f \HLA / r f \ & f ! f a»__
2,25 (br s, 0,25H),
2,15 (br s,
242,13.
1,25(br s,
9H) . MS:
vypočteno pro (M-BOC+1) :
243,0.
Přiklad 33
Navázáni biotinylovaného CS-1 na izolovaný VLA-4
Zde popsaný test vazebného lignadu receptoru VLA-4/bCS-l testuje schopnost sloučenin specificky inhibovat VLA-4 dependentní navázání.
A. Příprava ploten potažených VLA-4
Plotny potažené VLS-4 se připravily den před prováděním testu. Zásobní materiál exprimující VLA-4 se izoloval z Jurkateho buněk postupem podle Makarema a kol., J. Biol. Chem., 269, 4005-4011 (1994) a naředil v 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) na finální koncentraci 0,4 mg/ml. .Alikvétní 100 ml podíly tohoto zásobního roztoku se následně umístily do jednotlivých jamek 96jamkové plotny Microfluor „B se dnem ve tvaru „U (Dynatech No. 0010107205) a inkubovaly přes noc při 4 °C. Nanesený roztok se odstranil odsátím a jamky se 0,5 hodiny proplachovaly PBS plus 1 mM MnCl
01-3272-00-Ma
148 obsahujícím odtučněné 1% sušené mléko (200 ml/jamku, 37 °C).
Sifšěn^^Těko^-šě odstranilo bezprostředně před biotinylací CS-1 odsátím.
B. Navázání biotinylovaného CS-1 na izolovaný VLA-4
Připravil se biotinylovaný CS-1 peptid (bCS-1). Tento p-ept±d—s-e---rraTehíl · pdnrs l^mM MnCl obš“ámrj”ícim 07T%’ na finální koncentraci 5 mg/ml. na 60 minut odtučněné
Alikvétní
96j amkové sloučeniny protilátky sušené mléko (PBSB)
200ml podíly se přidaly do jamek
Plotna se odtranit odsátím polypropylenové (32, 10, 3,2, 1, transferové
0,32, a 0,1 (0,5 mg/ml) v PBSB obsahujícím plotny obsahující mM) , vehikulum nebo
0,1% DMSO (37 C°) .
třikrát propláchla 200 ml/jamka PBSB ve nenavázaný bCS-1. Potom se do každé
100 ml 1:5000 ředění streptavidin posledním substrátu, snaze jamky na 60 poly-HRP v minut
PBSB
Nenavázaný streptavidin poly-HRP plotna se třikrát propláchla PBSB (200 ml/jamka). Po průplachu se do se odstranil každé jamky přidalo 100 ml TBM který zreagoval s navázaným streptavidinem poly-HRP (650f se v-každé jamce--na-plotně určilo OD. Výsledky jsou průměrem duplicitních stanovení.
a pomocí čítače ploten Emax
Příklad 34
VLA-4 dependentni navázini THP1 buňky na bakulovirus sVCAM
Test navázání THP1 buňky na bakulovirus sVAM testuje schopnost sloučeniny inhibovat VLA-4 dependentni navázání na sVCAM.
• ·
v · ·
01-3272-00-Ma ·>·· ·
sVCAM
Den před prováděním experimentu se připravily plotny potažené bakulovirem sVCAM Zásobní bakulovirus sVCAM z PanVera se naředily v 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) na finální koncentraci 5 mg/ml. Alikvótní 50ml podíly tohoto zásobního roztoku se následně přidaly do všech jamek 96jamkové plotny Microfluor „B . se dnem ve tvaru „U (Dynatech No. 0010107205) a ________inkubovaly přes__noc (4 °C) . Nanesený roztok se odstranil odsátím a jamky se 1 hodinu proplachovaly PBS obsahujícím 5% odtučněné sušen,é mléko (150 ml/jamku, 4 °C) . Sušené mléko se odstranilo prudkým překlopením plotny bezprostředně před přidáním biotinylovaného CS-1.
B. Značeni a vázáni THP1 buněk
THP1 buňky se získaly od Američan Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) a 20 minut nechaly růst v RPMI 1640 mediu obsahujícím 10 % 1 mM MnCl2 (37 °C) . Po MnCl2 aktivaci se buňky odstředily (přibližně 500 G po dobu 5 min) a dvakrát resuspendovaly- -v základním . médiu prostém séra (EBM, 3.7 °C) . Buňky v médiu prostém, séra (2xl06/ml) se následně 30 minut inkubovaly s 5 mM Calceinu AM při 37 °C. Po označení se všechny buňky odstřeďovaly (přibližně 500 G po dobu 5 min) a dvakrát resuspendovaly v ŘPMI 1640 obsahujícím 10% FBS ve snaze odštěpit veškerý volný calcein AM. Buňky se .následně dvakrát resuspendovaly v DPBS (+1 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2) obsahujícím 1 mg/ml BSA (DPBSB) a naředily na koncentraci 667,000 buněk/ml. Alikvótní 200ml podíly se na 30 minut přidalo do jamek 96jamkové polypropylenové transferové plotny obsahující testované sloučeniny (10, 5, 1 a 0,1 mM) , vehikulum nebo protilátky (0,5 mg/ml) v DPBSB obsahujícím 0,1% DMSO
01-3272-00-Ma
9 9 · · 9 9 9«· • · · · ♦ · · · · · · • · 9 · 9 9 99
9999 999 99 999 999999
150.
(37 °C) . Potom se z každé jamky odstranilo 150 ml (100 000 buněk) á na 4’5 minut - přemístilo—.do_______pří slušných__ propláchnutých , bakulovirem sVCAM potažených jamek (37 °C) . Nenavázané buňky se odstranily odsátím a plotna se třikrát propláchla DPBSB (100 ml/jamka). Po finálním průplachu se do každé jamky přidalo 100 ml DPBSB plotna se odečetla na fluorescenčním plotnovém čítači Cytoflour II. Provedly se tři odečty na jamku při excitaci 480 a emisi 530. Výsledky jsou p r ůmě rem dup 1 i c i t n i c h měřemz;---Qd------fHuar^age n c e testovaných jamek se odečetla průměrná fluorescence pozadí prázdných jamek, čímž se získala hodnota fluorescenční intenzity pro každý vzorek.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. sloučenina obecného vzorce (1.0.0):
    a její farmaceuticky přijatelné solí a dalších její deriváty vhodné pro výrobu léčiva, kde:
    -A znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, jak jsou zde definovány, přičemž arylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10; nebo je členem zvoleným z množiny sestávající z dvouvazných radikálů: -A1-NHC(=0)NHA2-, -A1-NHC (=0) O-A2- a -A1-NH (NCN) NH-A2-, kde se A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, arylové skupiny, heteroarylová skupiny a heterocyklické skupiny, jak jsou zde definovány, přičemž arylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10;
    -B se nezávisle zvolí z množiny sestávající z:
    (1.1-0) (1.1.1) (1.1.2) reprezentuje místo navázání části parciálním obecným vzorcem (1.1.Ό) až.
    -kde symbol reprezentované (1.1.14) na část „Y v obecném vzorci (1.0.0); a symbol označuje místo navázání části reprezentované parciálním obecným vzorcem (1.1.0) až (1.1.14) na část „E v obecném vzorci (1.0.0);
    znamená jednoduchou vazbu;-O-; CH—CH ; nebo část obecného vzorce (1.9.0):
    • ·
    C . 9.0) ,
    153
    R1
    I —C— i
    -kde R1a znamená atom vodíku, pokud má jednovazného substituentu; a pokud má dvouvazného substituentu, potom R1a znamená
    R1 význam
    R1 význam j ednoduchou vazbu;
    -X znamehá -O-; -S(=O)q-; nebo -N(R14)-;
    -Y znamená -C(=0)-; -C( = S)-;S (=0)2-; nebo -CH(Ra)-;
    -m je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
    -n je celé číslo nezávisle zvolené z 1 a 2;
    —p je celé číslo nezávisle zvolené z 1 a 2 za předpokladu, že p musí znamenat 1, pokud se B zvolí z množiny sestávající z parciálních obecných vzorců (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5);
    (1.1.6), (1.1.7), (1.1.8.), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.11), (1.1.12), (1.1.13) a (1.1.14);
    - q je celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 2;.
    -R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z -tetrazolylové skupiny; -C(=O)-OR5; -C (=0) (CH2) kC (=0) OR5; -C(=O)NO·; -C (=0)-NH-S (=O)2R5; -s (=O)2-NR14R5,. -C (=0) NHS (=O)2R6; a části parciálního vzorce (3.0.0):
    O^OH (3.0.0)
    154 kde :
    -k je celé číslo r.czávis.Le zvolené, z . 0, 1 a 2; .
    -R1 * 3 * * 6 * se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; =0; =S; F; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10; alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10;
    alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku substi_____tiiované 0 až 3 R10; karbocyklického kruhového systému se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 3 R12; arylové skupiny substituované 0 až 3 R ; a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde jsou arylová a alkylová skupina substituovány 0 až 3 R12; heterocyklické skupiny, jak je zde definována, substituované 0 až 3 R12; a heterocykloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jak je zde definována, kde jsou heterocyklická a alkylová skupina substituovány 0 až
    3 R12; C(=O)NR8R9; a C(=0)R8;
    -R2 a R3 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R13; alkenylové .„skupiny se '2 až
    6 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R13; karbocyklického kruhového systému se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 3 R13; alkoxykarbonylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku i alkylovém zbytku; alkylthioalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylsulfonylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; hydroxyalkylthioalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v “každém ř / alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoalkylové skupiny • ·
    155 s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylsulhony 1'ámínokarbonylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; a heterocyklického kruhu, jak je zde definován, substituovaného 0 až 3 R13;
    za předpokladu, že
    ---R3_a. R3 mají každý výše definovaný význam; nebo jsou společně definovány níže; nebo je jeden z nich definován níže společně s R4 a druhý znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    -R2 a R3 společně tvoří spirocyklický karbocyklický kruh se 3 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 R13;
    nebo
    -R2 nebo R3 společně s R4 a atomy uhlíku resp. atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří heteroarylovou nebo heterocyklíckou skupinu, jak je zde definovaná, 12 substituovanou 0 až 3 R ;
    -R5 znamená ..at_om vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo arylovou skupinu; -R6 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku; (CH2) r-cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy
    uhlíku; nebo (CH2) s-arylovou skupinu; kde:
    -ras jsou každý nezávisle celé číslo zvolený z
    0, 1 a 2;
    -R8 a R9 jsou každý nezávisle zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s 1
    156 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 R10;
    karbocyklického kruhového systému se 3 až 14
    atomy uhlíku substituovaného 0 až 3 R12; arylové skupiny substituované 0 až 3 R12; a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde jsou arylová i alkylová skupina substituovány
    0 až 3 R12;
    heterocyklické skupiny, jak je zde definována, substituované 0 až 3 R12; a heterocykloalkylové skupiny s 1 až 4 * 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jak je zde definována, kde jsou heterocyklické i alkylová skupina substituovány 0 až 3 R12;
    -R10 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu fluoru; atomu chloru; -C(=O)OR14; hydroxylové skupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; fenoxyskupiny; triflúormethóxyskupiny; cykloalkylové skupiny se 3 až
    6 atomy uhlíku; cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonylové skupiny se '3 ‘až 6 atomy uhlíku v cykloalkoxyzbytku; alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylmočoviny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z atomu fluoru a chloru;
    157
    -R12 pokud je substituentem na atomu uhlíku, potom se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu fluoru; atomu chloru; alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhTfku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; -C(=O)OR14;
    hydroxylové skupiny; alkylové uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 'každá je substituovaná 1 až 3 zvolenými z atomu fluoru a karbonylové skupiny karbonylové skupiny karbonyloxyskupiny skupiny s 1 až 4 atomy
    4 atomy uhlíku, z nichž substituenty nezávisle atomu chloru; alkoxyaž 4 až 4 až a t omy uhlí ku} alkyl^ atomy uhlíku; alkylatomy uhlíku; a heterocyklické heteroarylové nebo zde definované, které jsou 5- nebo skupiny, jak jsou
    6-členné;
    nebo
    -R12, pokud jsou dvě R12 skupiny navázané na sousední uhlíky nebo karbocyklický, arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh, potom' mohou znamenat kruh tvořený třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, které tvoří kondenzovaný 5- nebo 6členný kruh případně mono- nebo di-substituovaný na alifatických atomech uhlíku atomem fluoru, atomem chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou; nebo
    -R12, pokud je R12 navázán na nasyceném atomu uhlíku, potom může znamenat =0 nebo =S; nebo pokud je R12 navázán na atom siry, potom může znamenat =0;
    -R12 pokud je substituentem na atomu dusíku, potom se nezávisle zvolí z množiny sestávající z hydroxyskupiny; hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4
    158 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a arylové skupiny;
    -R13 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z arylové skupiny; heteroarylové skupiny; heterocyklické skupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkynylové skupiny s^e-/-a~tomyuhlíku; -0R14; heterocyklokarbonylové skupiny; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; -NR5R5; a -C (=0) NR14R5; a
    -R14 znamená atom vodíku; hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo arylovou skupinu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku potom je členem zvoleným thienylové, pyrrolylové, oxazolylové, isothiazolylové, pyrazolinylové, pyridylové, triazinylové, isoindolylové, heteroaryl, furylové, thiazolylové, pyrazolylové, triazolylové, pyrimidinylové, indolynové, benzo[b]furanylóvé, imidazolylové, oxadiazolylové, pyrazinylové, . pyranylové, 3H-indolylové, které, pokud A znamená z množiny sestávající z isoxazolylové, ' imíďa z ó i i n y 1 o vé, thiadiazolylové, pyridazinylové, parathiazinylové, indolinylové, 2,3-dihydrobenzofuranylové, benzo[b]thiofenylové, lH-indazolylové, benzimidazolylové, benzthiazolylové, purinylové, chinolinylové, isochinolinylové, 4H-chinolizinylové, cinnolinylové, ftalazinylové, chinazolinylové chinoxalinylové, 1,8-naftyridinylové, pteridinylové, karbazo-
    159 lylové, akridinylové, fenazínylové, fenothiazinylové, fenoxazinylové a pyrazolo[1,5-cjtriazinylové skupiny.
  3. 3. Sloučenina podle- nároku 2, kde A znamená furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou -skupln-u-v---_skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu nebo chinolinylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde A znamená pyridylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená heterocyklus, který je členem zvoleným z množiny sestávající z oxiranylové, pyrrolidinylové, pyrazolidinylové, imidazolidinylové, tetrazolidinylové, piperidinylové, piperazinylové, morfolinylové, thiomorfolinylové, benzodioxolanové skupiny a 1,3-benzodioxol-5-ylové skupiny.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde A znamená pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená dvouvalenční radikál zvolený z množiny sestávající z dvouvazných radikálů: -AX-NHC-(=O)NH-A2-, -AX-NHC (=0) 0-A2- a -AX-NH(NCN)NH-A2-, kde se ····
    160
    A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, arylóvé skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž arylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde A1 a A2 oba znamenají arylovou nebo heteroarylovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde je arylovou skupinou fenylová skupina a heteroarylovou skupinou je pyridylová s;kupina, přičemž obě jsou nezávisle substituovány 0 až 1 substituentem R10, který je členem zvoleným z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, F3C-, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, isopropylové skupiny, cyklopropyloxyskupiny a cyklopentylové skupiny.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde n znamená celé číslo 1 vedoucí k methylenovému můstku.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde A a methylenový můstek navázaný na A zahrnují člen zvolený ze skupiny sestávající z
    4-.hydroxyfenylové skupiny, 3-methoxy-4-(N '-fenylmočovina) feny lmethylové skupiny, 4-(N'-fenylmočovina)fenylmethylové skupiny, 4-[N'-(2-methylfenyl)močovina]fenylmethylové skupiny,
    4-[N'-(2-methoxyfenyl)močovina]fenylmethylové skupiny, 3-methoxy-4-[Ν'-(2-methylfenyl)močovina]fenylmethylové skupiny,
    4-[N'-(2-pyridyl)močovina]fenylmethylové skupiny, 6-methoxy-5-[Ν'-(2-methylfenyl)močovina]-2-pyridylmethylové skupiny,
    4-[Ν'-(3-methyl-2-pyridyl)močovina]fenylmethylové skupiny,
    3-methoxy-4-[Ν'-(3-methyl-2-pyridyl)močovina]fenylmethylové skupiny,
    3-methoxy-4-[N'-(2-pyridyl)močovina]fenylmethylové skupiny, 4-[N(2-pyridyl)močovina]fenylmethylové skupiny,
    4-[N'-(2-fluorfenyl)močovina]fenylmethylové skupiny, 4-[N'-(2-chlorfenyl)močóvina]fenylmethylové skupiny, 4-[N'-(2-chlorfenyl) močovina]-3-methoxyf enylmethylové skupiny, 4- [N ' - ( 4-iso~propylfenyl)močovina]fenylmethylové skupiny, 6-methoxy-5-[N '-
    -(o-toluoyl)močovina]-2-pyridylmethylové skupiny, 4-[N'-(3-cyklopentyl-2-pyridyl)močovina]fenylmethylové skupiny, 4-[N '-(2-cyklopentyl)močovina]fenylmethylové skupiny, 4-[N'-(3
    -cyklopentyl-2-pyridyl)močovina]fenylmethylové skupiny, 4-[N'
    -(o-toluoyl)močovina)pyrid-5-ylmethylové skupiny.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 9, kde Y znamená -C(=0)-.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde B je členem zvoleným z množiny sestávající ze skupin parciálních vzorců (1.1.2) a (1.1.6):
    >ÁíV· R2 yXj R4 (1.1.2) (1.1.6) kde mají symbol a již definované významy; a kde X znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde jeden z R2 a R3 znamená atom vodíku a druhý se zvolí z množiny v podstatě sestávající z isopropylové skupiny, sec.butylové skupiny, • ·
    162 isobutylové skupiny a tert.butylové skupiny; E- a Z-iso.b_utenyl.oyé_ skupiny a E- a Z-pentenylové skupiny; cyklopentylové skupiny a cyklohexylové skupiny; cyklohexenylové skupiny, a cyklopentadienylové skupiny; fenylové skupiny, indenylové skupiny a indanylové skupiny; 2-(methylthio)ethylové skupiny;
    3-(hydroxypropylthio)methylové skupiny; 2-(methylsulfonyl)ethylové skupiny; 4-(acetylamino)butylové skupiny; 4-(methylsulfonylamino)butylové skupiny; a 4-(ethoxykarbonylamiňo)-hn±.y1 ové skupiny.__
    15. Sloučenina podle nároku 13, kde p znamená 1, m znamená 1 nebo 2; a E znamená mostící skupinu parciálního obecného vzorce (1.9.0): R1 | -C— t
    kde R1a znamená atom vodíku, pokud R1 znamená jednovazný substituent; a R1a znamená jednoduchou vazbu, pokud R1 znamená dvouvazný substituent ; přičemž R1 je členem zvoleným z množiny sestávající v podstatě z methylové skupiny; ethylové skupiny; isopropylové skupiny; terč ibútýlove skupiny; 2-propenylové skupiny; 1-, 2- nebo 3-butenylové skupiny; ethynylové skupiny; propargylové skupiny; cyklopropylové skupiny; cyklopentylové skupiny; fenylové skupiny;
    fenylmethýlové skupiny;
    fenylethylové skupiny;
    heterocyklylové skupiny.
  15. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde
    R1 je nezávisle substituován 1 nebo dvěma substituenty R12.
    • ·· ·* *··♦
    163
  16. 17. Sloučenina podle nároku 15, kde R1 znamená heterocyklylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 R nebo heterocyklylalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde je heterocyklylový a alkylový zbytek
    12 substituován 1 nebo 2 R .
    -------1-ov—S-l-o-u-ěen-i-n-a—ped-l-e—ná-ro-k-u—1-3-,—kde—rL-z.namená_J-,_3^benzíi2i. dioxol-5-ylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu,
    3,4-difluorfenylovou skupinu, nebo benzo-1,4-dioxanylovou skupinu odpovídajících parciálních obecných vzorců (1.2.1), (1.2.2), (1.2.3) a (1.2.4):
    (1.2.1) (1.2.2) (1-2.3) (1.2.4):
  17. 19. Sloučenina podle nároku 13, kde R znamená COOH.
  18. 20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je :
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o~tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-fluorfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]octová;
    164 ···· ·· ·* ♦· • · · · » · « • · · · kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]másel na kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-0methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]pro-pionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrothiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrothiazol-5-yl]octová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methoxypyrid2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,l-dioxo-4,5-dihydrothiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methyl-pyrid-2 -yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydro-imidazol-5yl]propionová;
    kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl]ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]-máselná;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]propionová;
    • ·
    165 kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl] octová; ....... · kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-chlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 3-{2-[l-(2-{4-[3-(2-methoxyfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-ylJpropionová;
    ^kyselina 3—1~2~—[-1—(-2—{-4—[-ě—(^-—f-l-uor-fe-nyJJajxeido.lfenyJJu:______ acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-dichlorfenyl)ureido] fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionová;
    kyselina 3-{2-[l-(2-{4-[3-(2,6-dimethylfenyl)ureido]~ fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 3—{2—[1-(2—{4—[3-(2-chlor-6-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-fenylureido]fenyl] acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionová;
    N-hydroxy-3-[2-(3-methyl-l^{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionamid;
    kyselina 3-[2-(1—{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}but-3-enyl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(1—{2—[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)thiazol-5-yl]propionová;
    N-{1-[5-(3-methansulfonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}-2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetamid;
    ······ · · · · · · · • · · ♦ · · · · · ·
    166
    2-{4-[3-(2-chlorfenyl)ureido]fenyl}-N-{1-[5-(3-methansulfonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}acetamid;
    kyselina 3-[2-({2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}methyl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-{2-[(2-{4-[3-(2-chlorfenyl)ureido]fenyl}acetylamino } methyl] thiazol-5-yl}propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]^Oetyr^mTO±b-u-ty-l-)—4-rM^y4«ooxa^ol=4^_lJ_pxQpionoyá2__________ /
    kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]máselná;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-(pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrothiazol-4-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methoxy-pyrid2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1, l-dioxo-4,5-dihydrothiažol-4-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methyl-pyrid-2yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydro-imidazol-4-yl]propionová;
    kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-4-yl]octová;
    tt ···· o
    167 kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]^acneriry-l-am-i-ne-}-b-^ __________________________________ kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]máselná;
    kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-methyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yloctová;
    kyselina 3-,[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methoxypyrid-2yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,l-dioxothiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-methoxy-pyrid-2-yljureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]máselná;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-5-yl]pro-pionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-5-yl]propionová;
    • · · ·
    4· ♦ ·· ·'· • · · 4 « · · · 4' · 4 kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-(3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino)butyl)imidazol-5-yl]propionová; ..... ...................... ....................
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino }butyl)oxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 4-[2-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido) fenyl]acétylaminojbutyl)oxazol-4-yl]máselná;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)butyl)oxazol-4-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acétylaminojbutyl)thiazol-4-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl)-ureido)fenyl]acétylaminojbutyl)-1,l-dioxothiazol-4-yl]propionová;
    kyselina 3-(2-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-{3-methyl-pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-4-yl]-propionová;
    kyselina 2-[2-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acétylaminojbutyl)imidazol-4-yl]octová;
    t kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino }butyl-4 , 5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-fluorfenylJureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl] propionová;
    169 kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido)fenyl]acetylamino(butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]octová; .......’ ” ' ................ .........
    kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]máselná;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]máselná;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino Jbutyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl]propionová;
    » kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl(ureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová ;
    kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]máselná;
    kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-methyl-4(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-fluor-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl];
    ·· · · · A ♦· · ·· ·· • · · · < · · *· » *
    170 kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propionová; -- kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]máselná;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2yl}-ureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)-4,5-dihydropyra-zol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2- [3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetylt aminojbutyl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2- [4-(3-{2-fluorfenylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido)fenyl]acetylamino }butyl)isoxazol-5-yl]octová;
    kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2- [4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl ] máselná;
    ·· ···· ·» ♦>
    '· » · · ·· · · »
    171 kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yljureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—{3—[3-methyl-l-(2—{4—[3-(4-methylpyridin-3-yl)ureido)fenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]-a-ceJ^U.^mi-no-}4au-t^l-)-i-&©x-a-z-el-- yl-J-a-kryl-ovád----:-----------------------kyselina 3—(3—[1—(2—(4—[3—(2-chlorofenyl)ureido)fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-ylJpropionová;
    kyselina 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-chlorofenyl)ureido)fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl}-3-oxopropionová, ethylester;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acétylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]máselná;
    kyselina 2-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl];
    172 kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-pyrid-2-yl}ureido) fenyl ] acetylamino}butyl) pyrazol-l-yl] propionová;
    kyselina 4-[3-(3-methyl-l-{2- [3-fluor-4-(3-{3-methoxy-pyrid-2-yljureido) fenyl] acetylamino}butyl) pyrazol-l-yl] -máselná;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2- [3-methoxy-4-(3-{3-methyl-pyrid-2-yl}ureido) fenyl] acetylamino}butyl) pyrazol-l-yl] -propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpropionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl] propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2- [3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido) fenyl] acetylaminojbutyl) pyrazol-l-yl] propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2- [4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido) fenyl] acetylamino}butyl) oxazol-2-yl] propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2 - [4 - (3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl] acetyl-amino}butyl) oxazol-2-yl] propionová;
    kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2- [4- (3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido) fenyl] acetylamino}butyl) oxazol-2-yl]máselná;
    173 '4 * *’ • 4 i
    --------· © • · β ¢-94 9 kyselina 2-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]octová;
    kyselina 3-[4-(3-méthyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)thiazol-2-yl]propionová ;
    kys-sii-ria—3—[-4—(-3—m-e-ťh-yl—i1-=-(-2-=-[-S-^mettryr^á^-S—í-S^meTn oxypyrid-2yljureidofenyl]acetylamino}butyl)-1,l-dioxothiazol-2-yl]propionová;
    kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-methoxypyrid-2ýljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)thiazol-2-yl]-máselná;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2yl}ureido)fenyl]acetylamino]butyl)imidazol-2-yl]-propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-2-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-(3-methoxy-4-(3-{3-cyklopen'tylpyrid-2-yl Jureido) fenyl] acetylamino}butyl) imidazol-2-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3—{3— -cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino]butyl)imidazol-2-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acétylamino}butyl)imidazol-l-yl]propionová;
    174 kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido) fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propionová;
    kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{3-methoxypyrid-2yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]máselná;
    kyselina 2-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolyl_υηθύΡθ-)ΜίΘη-ν11-3-θ-©ΐ^νί-=-!Ώί-η-Θ-}-ΡΒ^’-1-)-ί^Γί-άα-ΖΌ1-—b-yl·]-,------------------------kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2- [3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propionová ;
    kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-{3-methoxy-pyrid-2yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl] -máselná;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2- [3-methoxy-4-(3-{3-methyl-pyrid2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]-propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[ 3-cyklopentyl-4-(3—{3— -methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-1-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl Jureido) fenyl] acetylaminojbutyl) imidazol-1-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionová;
    ·'·. ··♦· ·'·’φ • · <ř · <'· ·' • · ·· · • _♦ ·_· *>_..._»· ~ - :-š «—7. i ···« ·· ··
    175 kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-fluorfenyl}ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 2 —[3—(3-methyl-l-(2-(4-(3-(2-cyklópentylfenyl}ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]octová;
    kyselina 4-(3-(3-methyl-l-(2-(4-(3-(3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]máselná;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-(4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl lureido)uf^r^JJ^rLe_tyzh^mXn-e-Mou-t^y4ý—1-^^4-—o .S^y~l~j^ propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-4,5-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3 —[4 —(3-methyl-l-(2-(4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-(4-(3-methyl-l-(2-(4-(3-(2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-pyrid-2-yl)ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 4-[4-(3-methyl-l-(2-(4-(3-(3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]máselná;
    kyselina 2-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminolbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-(4-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino]butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl];
    176 kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová; -........... ~ ' ........
    kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3—{3-methoxy-pyrid-2yljureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yljmáselná;
    kyselina 3-(4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methyl-pyrid2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;, kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl[ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4—(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3—{3— -cyklopentylpyrid-2-yl[ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-
    1,2,4-triazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl] propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
    177
    ..· ' ě· ·- —«--β “ί ♦
    «.··'·· «· «· <«;«.· kyselina 4 - [4-(3-methyl-l-{2 - [4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido) fenyl]acetylamino(butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]máselná; ' --------------------- - “ ............ ’ kyselina 2-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3, 4-tetrazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetylamino(butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]kyselina;· kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino(butyl)-1H-1,2,3, 4-tetrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 4-[4-(3-methyl-l-{2 - [3 — fluoro-4-(3-{3-methoxy-pyrid2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tétra-zol-lyl]máselná;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-methyl-pyrid2-yl(ureido)fenyl]acetylamino(butyl)-1H-1,2,3,4-tetra-zol-lyl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl (ureido) fenyl] acetylamino(butyl) -1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová ;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl(ureido)fenyl]acetylamino(butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-methyl-l-{2-[3-trifluormethyl-4-(3—{3— -cyklopentylpyrid-2-yl (ureido) fenyl] acetylamino(butyl) -1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
    178 kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{2-methoxyfenyl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{ [‘4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 4-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{3-methoxypyrid-2^ylJuireido-)-fe-ny'ij-a^e4^LL-}^-i-pe-ra^-i-n—l-=yT-j-má-se±nár;--------------kyselina 2-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-methyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
    kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-fluor-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
    kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 4-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-fluor-4-(3-{3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)máselná;
    kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 3-(3-iso-butyl-2-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}piperazin-l-yl)propionová;
    179 kyselina 3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l:.......-yl) -propionová;............
    kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    —kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4'=’{*[J4-~(3='{2-methoxyfěnyl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    _______kyselina 3- (3-zi^^.j^.rl^6^Qx-o^^4M--(^-4-gj^rú-d--^7ťL-}Trréů~d7r)~^ fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 4-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-{3-methoxypyrid-2-yljureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)máselná;
    i kyselina 2- (3-isobutyl-6-oxo-4-{ [3-rnethyl-4- (3-o-tolylureido) fenyl] acetyl }piperazin-l-yl) octová;
    kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[3-fluor-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 4-(3-isobutyl-6~oxo-4-{[3-fluor-4-(3-{ 3-methoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl) máselná;
    kyselina 3-(3-iso-butyl-6-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3-{3-methylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propio-nová;
    kyselina 3-(3-isobutyl-6-oxo-4-{[3-cyklopentyl-4-(3-{3-methylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propio-nová;
    kyselina 3-(3-isobutyl~6-oxo-4-{[3-methoxy-4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}piperazin-l-yl)propionová;
    180
    » ···· *· • ♦ · ·· ·· : : · : e ----$ w — i-· • · · · · ·.· ····
    kyselina 3-(3-iso-butyl-6-oxo-4-{[3-trifluormethyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl(ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l. -yl)propionová; ' ~ ...... ~ ' kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-chlorofenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]-thiazol-5-yl(propionová;
    kyselina 3—{2—[1-(2-(4-[3-(2,6-dichlorfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová;
    kyselina 3 — {2 — J1 U^^^fd-uc-r-fe-ny-ll-u-re-i-d-o-i-f-erry~ťÍ~^ acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová;
    kyselina 3-[2-(1—{2—[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetyl-amino}-3-methylbutyl]thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—{2—[1-(2—{4—[3-(2-dimethylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl(propionová;
    kyselina 3—(2—[1—(2—(4—[3—(2-chlor-6-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3 —{2 —[1-(2 — {4-[3-(2-methoxyfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—(2 — Γ1—(2 — (4—Γ3—(fenyl)ureido]fenyl(acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-butenyl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-(2-[1-(2-(4-[3-(2-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}-prop-2-enová;
    kyselina 3—(2—[1—(2—(4—[3—(2-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}-1-hydroximinopropionová;
    181 >·'··«« *4 '9' '·· ·* • ♦ * ♦ · f9 9 · ·φ · · • · 9 9 9 '9 '9 ·
    9__ ._9 9-· - —l* ·*.=? *
    9 9/~9 ·'·« 9 lv 9 .<· ·’ «·.·· ·· »· «4 4« «4 ···« kyselina 3-{2-[1-(2-{4 —[3 —(2-methylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-n-butyl]thiazol-5-yl(propionová; a
    3-{2—[1—(2—{4—[3-(2-methylfenyl)ureido]fenyl}acetyl-amino)-3- methylbutyl]-thiazol-5-yl}-1-methylsulfonylpropion-amid;
    kyselina 3 —[3 —(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)isoxazol-5-yl]-2-oxopropionová, ethylester;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]aoetvl^mjjio)JoLiXyJJJ.-soxa^oJ.-^5^y-l-]-p-p©-p--2--e-n.-©vá-;-kyselina 3-[2-(1—{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl(pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(5-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(5,5-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová; ’ kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3,3-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl(pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    t kyselina 3-[2-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-hydroxy-4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[2—(1 —{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    ··' 9999 9· '9 '·««» ·· · 9 · * '·· ·*» « ·9 ____ ___. _____, 9' - __9'^-^· ·· ee-řž* _*
    ----~ ....... ....~~ * _ -.......·.-- —- .......— ” 9 9’9 9 9 ’♦ '« <·· <··· »· ·. <··« ,, 182 kyselina 3-[2-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-methylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-ethylmethylamino)-1-{[4-(3-o-tolylureido)JenylJ_ao£í^d_}^zLXLwJY^i-R-=ž^--l-)^fe-h-i-a-z-©-l— ě—yT-]-p-rop-i o 11 o v á~;------------kyselina 3-[2-(2-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[2—(3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-(3{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-2', 3', 4',5'-tetrahydro-[2,4']bithiazolyl-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[2—(í—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperi-din2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(2—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[2—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-azetidin2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-azetidin2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    183
    Φ' '* * · · 9 Ι· *’ ····· ·· ·« '<··· ·♦, φ-φ^'Φ kyselina 3—[2—(ί-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(5-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl'}pyrrolidin-2-yl) oxazol-5-yl] propionová;
    kyselina 3-[2-(5,5-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3-methyl-l-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(3,3-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-hydroxy-l-{ [4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-hydroxy-4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]I acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(4-methylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-y1]propionová ;
    kyselina 3-[2-(4-ethylmethylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(2-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]- \ t
    acetyl}pyrrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    I
    184 . · · 4 ♦ ♦ ·· 9 9 9 9 • /9 9 « • 9 9.
    ί· * · 9 9, 9 9 9 « kyselina 3-[2-(3-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[2—(3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}thiazolidin-4-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—{2—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[2—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-piperidin2-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[2-(2-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)oxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(5-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(5,5-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3,3-dimethyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    185 , ··«· ·»' · «* '· · » ···· · '·« · * · »· · « «* * · ♦ · · · .· * ·« • ·♦ ♦· '♦ « ·· ··* · ·· *· 10« 4 kyselina 3-[3-(4-hydroxy-4-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}isoxazol-2-yl)thiazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(4-oxo-l-{ [4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(4-methylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(4-(ethylmethylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(2-methyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}thiazolidin-4-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3-[3-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-piperidin2-yl)isoxazol-5-yl]propionová;
    kyselina 3—[3—(2 — {[4 - (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)isoxazol-5-yl]propionová; a kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-azetidin2-yl)isoxazol-5-yl]propionová.
    186
  19. 21. Farmaceutická kompozice vyznačená tim, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (1.0.0) podle nároku 1 společně s farmaceuticky__přijatelným nosičem pro uvedenou sloučeninu, přičemž množství přítomné sloučeniny je účinné pro prevenci, inhibici, potlačení nebo redukci buněčné adheze a následných nebo souvisejících patologických procesů následně mediovaných VLA-4.
  20. 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21 vyznačená tím, že dále obsahuje jedno .nebo více terapeutických činidel.
  21. 23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22 vyznačená tím, že uvedené jedno nebo více terapeutických činidel se zvolí z množiny sestávající v podstatě z protizánětlivých kortikosteroidů; nesteroidních protizánětlivých látek; bronchodilatátorů; antiastmatik; imunosupresivních látek; imunostimulačních látek; antimetabolitů; antipsoriatik a antidiabetických látek.
  22. 24. Farmaceutická kompozice podle nároku 23 vyznačená tím,že terapeutické činidlo je členem zvoleným z množiny sestávající v podstatě z theofylinu, sulfasalazinu, aminosalicylátů, cyklosporinu, FK-506, rapamycinu, clofosfamidu methotrexatu a interferony.
  23. 25. Způsob léčení nebo prevence zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění, jehož podstatou je inhibice buněčné adheze a následných nebo souvisejících patogenních procesů následně mediovaných VLA-4 vyznačený t i m , .----že zahrnuje podání -terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku (1.0.0) podle nároku 1 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 21 savci, který toto léčeni potřebuje.·
    187
  24. 26. Způsob léčení podle nároku 25, vyznačený tím, že zánětlivé, protizánětlivé nebo respirační onemocnění je členem zvoleným z množiny sestávající v podstatě z astmatu, roztroušené sklerózy, kloubního revmatizmu, osteoartritidy, zánětlivého onemocnění střev, lupenky, odhojεπί transplantovaného orgánu, aterosklerózy a dalšího onemocnění mediovaného nebo spojeného s VLA-4.
CZ20004909A 1998-06-30 1999-05-31 Nepeptidové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby pouľitelné při léčení zánětlivých, autoimunitních a respiračních chorob CZ20004909A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9118098P 1998-06-30 1998-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004909A3 true CZ20004909A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22226483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004909A CZ20004909A3 (cs) 1998-06-30 1999-05-31 Nepeptidové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby pouľitelné při léčení zánětlivých, autoimunitních a respiračních chorob

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6355662B1 (cs)
EP (1) EP1091943B1 (cs)
JP (1) JP3676677B2 (cs)
KR (1) KR20010083081A (cs)
CN (1) CN1308616A (cs)
AP (1) AP1236A (cs)
AR (1) AR015312A1 (cs)
AT (1) ATE311371T1 (cs)
AU (1) AU758939B2 (cs)
BG (1) BG105190A (cs)
BR (1) BR9911701A (cs)
CA (1) CA2336625A1 (cs)
CO (1) CO5320599A1 (cs)
CZ (1) CZ20004909A3 (cs)
DE (1) DE69928667T2 (cs)
EA (1) EA004792B1 (cs)
GT (1) GT199900101A (cs)
HN (1) HN1999000099A (cs)
HR (1) HRP20000917A2 (cs)
HU (1) HUP0102477A3 (cs)
ID (1) ID27414A (cs)
IL (1) IL139584A0 (cs)
IS (1) IS5720A (cs)
MA (1) MA26640A1 (cs)
NO (1) NO20006600L (cs)
NZ (1) NZ508033A (cs)
OA (1) OA11577A (cs)
PA (1) PA8477001A1 (cs)
PE (1) PE20000762A1 (cs)
PL (1) PL345308A1 (cs)
SK (1) SK20052000A3 (cs)
TN (1) TNSN99110A1 (cs)
TR (1) TR200003848T2 (cs)
UA (1) UA66864C2 (cs)
WO (1) WO2000000477A1 (cs)
YU (1) YU77600A (cs)
ZA (1) ZA993777B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6992107B1 (en) 1995-03-10 2006-01-31 Photocure Asa Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy
US6852725B1 (en) 1998-06-12 2005-02-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S. A. S. Imidazolyl derivatives
WO2000000477A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
JP2003503350A (ja) * 1999-06-30 2003-01-28 第一製薬株式会社 Ｖｌａ−４インヒビター化合物
US6756378B2 (en) * 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
NZ518886A (en) 1999-12-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001056994A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Biogen, Inc. Integrin antagonists
CA2413418A1 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
AU7909801A (en) 2000-08-01 2002-02-13 Sod Conseils Rech Applic Imidazolyl derivatives
GB2367816A (en) * 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
WO2002053534A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de vla-4
DE10111877A1 (de) * 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
ATE408593T1 (de) 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
EP1392306B1 (en) * 2001-06-06 2008-01-16 Aventis Pharma Limited Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
PL374860A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
GB0402812D0 (en) * 2004-02-09 2004-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
US7309709B2 (en) * 2004-04-01 2007-12-18 Pfizer Inc. Thiazole sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
TW200610754A (en) * 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US8129366B2 (en) 2005-12-13 2012-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited VLA-4 inhibitory drug
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
CA3070717A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Dyax Corp. Inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU646966B2 (en) * 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
WO2000000477A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
GT199900101A (es) 2000-12-16
SK20052000A3 (sk) 2002-08-06
HUP0102477A3 (en) 2002-08-28
ID27414A (id) 2001-04-05
PE20000762A1 (es) 2000-08-24
AP1236A (en) 2004-01-14
PA8477001A1 (es) 2000-05-24
DE69928667T2 (de) 2006-08-10
EA200001238A1 (ru) 2001-08-27
PL345308A1 (en) 2001-12-03
US6306887B1 (en) 2001-10-23
TR200003848T2 (tr) 2001-06-21
UA66864C2 (uk) 2004-06-15
MA26640A1 (fr) 2004-12-20
CO5320599A1 (es) 2003-09-30
IL139584A0 (en) 2002-02-10
TNSN99110A1 (fr) 2005-11-10
JP2002519344A (ja) 2002-07-02
CA2336625A1 (en) 2000-01-06
HN1999000099A (es) 1999-11-11
US6355662B1 (en) 2002-03-12
KR20010083081A (ko) 2001-08-31
OA11577A (en) 2004-07-26
EA004792B1 (ru) 2004-08-26
YU77600A (sh) 2004-03-12
AU758939B2 (en) 2003-04-03
AU3841699A (en) 2000-01-17
AR015312A1 (es) 2001-04-18
IS5720A (is) 2000-11-21
DE69928667D1 (de) 2006-01-05
NZ508033A (en) 2002-12-20
EP1091943A1 (en) 2001-04-18
WO2000000477A1 (en) 2000-01-06
CN1308616A (zh) 2001-08-15
NO20006600L (no) 2001-02-21
AP9901561A0 (en) 1999-06-30
BG105190A (en) 2001-12-29
BR9911701A (pt) 2001-03-20
ATE311371T1 (de) 2005-12-15
JP3676677B2 (ja) 2005-07-27
ZA993777B (en) 2000-12-04
NO20006600D0 (no) 2000-12-22
HUP0102477A2 (hu) 2002-05-29
EP1091943B1 (en) 2005-11-30
HRP20000917A2 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004909A3 (cs) Nepeptidové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby pouľitelné při léčení zánětlivých, autoimunitních a respiračních chorob
US6668527B2 (en) Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
KR101566051B1 (ko) 아졸 화합물
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
KR20010101258A (ko) 염증 질환 치료용 화합물
KR20140067048A (ko) 라이소포스파티드산 수용체 길항제
JPH08505862A (ja) アミノ酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
WO2000034255A1 (en) Substituted thiazoles for treatment of human diseases involving modulators of p-, l- and e- selectin
EP1587795A1 (de) N- (1-benzyl-2-oxo-2- (1-piperazinyl) ethyl) -1-piperidincarboxamid-derivate und verwandte verbindungen als cgrp-antagonisten zur behandlung von kopfschmerzen
PL198189B1 (pl) (R)-N-{[4-{[(2-metylofenyloamino)-karbonylo]amino}fenylo]acetylo}-L-prolilo-3-metylo]-ß-alanina, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
DE4429461A1 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE102004016845A1 (de) Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
JPH03101648A (ja) ペプチジルアミノジオール系レニン抑制剤
MXPA00012625A (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
JPH03148246A (ja) ペプチジルジフルオロジオールレニン阻害物質
MXPA02006599A (en) Nonpeptidyl inhibitors of vla4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases