CN1308616A - 用于治疗炎性、自身免疫和呼吸疾病的依赖于vla－4的细胞结合的非肽基抑制剂 - Google Patents

用于治疗炎性、自身免疫和呼吸疾病的依赖于vla－4的细胞结合的非肽基抑制剂 Download PDF

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艾伦·J·杜普兰蒂尔
安东尼·J·米利西
路易斯·S·丘帕克
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Pfizer Products Inc
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Abstract

本发明描述了式(1.0.0)化合物,其中A是例如芳基、杂芳基或杂环基,Y优选是－C(=O)－;B分别选自一组基团,其中最优选是部分结构式(1.1.2)和(1.1.6),E是单键、氧、1,1－环丙基、C(CH3)2、CF2或部分结构式(1.9.0)的桥部分,其中当R1具有单价取代基的含义时R1a是H,当R1具有二价取代基的含义时,R1a是单键。所述化合物用于通过抑制细胞粘连和由VAL－4介导的随之发生的或相关的病理过程治疗和预防炎症、自身免疫或呼吸疾病。

Description

用于治疗炎性、自身免疫和呼吸疾病的依赖于 VLA-4的细胞结合的非肽基抑制剂
本发明涉及在结构上是非肽基的化合物，作为极迟抗原-4(VLA-4；α4β1；CD49d/CD29)与蛋白质结合的潜在抑制剂是活性的，例如血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)，纤连蛋白和骨桥蛋白的HepⅡ/Ⅲ结构域(CS-Ⅰ区域)。这样，它们用于抑制细胞粘连，和由VLA-4介导的随之发生的或相关的致病过程。本发明的化合物和药物组合物可用于治疗许多炎性、自身免疫和呼吸疾病，尤其是哮喘。
                      发明背景
正常宿主防卫所需的最基本的方法之一是脉管系统的白细胞的控制释放，该系统用于使白细胞正常再循环，还因为它能够在损伤的位置迅速外渗白细胞，它是哺乳动物炎性、呼吸和自身免疫疾病的中心致病机理之一。在该过程中细胞粘连是关键因素，它尤其与本发明的含有VLA-4的造血细胞的细胞/细胞和细胞/基质结合相关。
VLA-4是称为整合蛋白的细胞表面大分子受体超家族的成员，它是由α亚单元和β亚单元组成的非共价异源二聚配位体(Hemler,Ann.Rev.Immunol.,8,365页，1990)。已有18个不同α亚单元被鉴定和标记为，α1-α10、αL、αM、αX、αD、αLRⅠ、αⅡB、αV和αE；而已有9个不同β亚单元被鉴定和标记为β1-β9。每个整合蛋白分子基于其α和β亚单元的类型分类入亚家族。
α4β1整合蛋白，VLA-4是由除多形核白细胞之外的所有白细胞(例如单核白细胞、淋巴细胞、嗜碱细胞、嗜曙红细胞、肥大细胞和巨噬细胞)基本表达的整合蛋白。该整合蛋白与其配体之一的结合具有许多已知细胞粘连和活化功能(Hemler,Ann.Rev.Immunol.,8,365页，1990；Walsh等，Clin.andExp.Allergy,25,1128页，1995；Huhtala等，J.Cell Biol.,129,867页，1995)。它尤其是称为血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)的细胞因子诱导的内皮细胞表面蛋白质的受体和含有CS-1结构域的细胞外基质蛋白质纤连蛋白(FN)的另一种剪接形式的受体(Ruegg等，J.Cell Biol.,177,179页，1991；Wayner等，J.Cell.Biol.,105,1873页，1987；Kramer等，J.Biol.Chem.,264,4684页，1989；Gehlsen等，Science,24,1228页，1988)。VLA-4细胞粘连相互作用的重要性已通过使用VLA-4的α亚单元的特异单克隆抗体(mAb)拮抗剂确定，它说明依赖于VLA-4细胞粘连的抑制剂避免或抑制许多炎性、呼吸和自身免疫病理疾病(Chisholm等，Eur.J.Immunol.,23,682页，1993；Lobb等，J.Clin.Invest.,94,1722页，1994；Richards等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,15,172页，1996；Soiluhanninen等，J.Neuroinmmunol.,72,95页，1997；Sagara等，Int.Arch.Allergy Immunol.,112,287页，1997；Fryer等，J.Clin.Invest.,99,2036页，1997)。此外，该病理过程可用除抗体之外的药物抑制的证据已在用VLA-4的合成CS-1肽或小分子肽抑制剂治疗的动物模型中观察到(Ferguson等，Proc.Natl.Acad.Sci.88,8072页，1991；Wahl等，J.Clin.Invest.,94,655页，1994；Molossi等，J.Clin.Invest.,95,2601页，1995；Abraham等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.,156,696页，1997；Jackson等，J.Med.Chem.,40,3359页，1997)。
                   现有技术状况描述
如上已说明了现有技术中mAb和肽VLA-4拮抗剂的研究，在确定α4β1的结合位置过程中，人们观察到淋巴样细胞可在两个不同位置结合纤连蛋白(Bernardi等，J.Cell Biol.,105,489页，1987)，该细胞结合活性的一个组分首先鉴定为结合整合蛋白α5β1(VLA5)的三肽Arh-Gly-Asp(RGD)。随后测定了结合和拮抗白细胞的VLA-4活性到纤连蛋白中的另一剪接位置所需的最小氨基酸序列(Humphries等，J.Biol.Chem.,266,6886页，1987；Garcia-Pardo等，J.Immunol.,144,3361页，1990；Komoriya等，J.Biol.Chem.,266,15075页，1991)。人们发现在纤连蛋白(FN)中的CS-1区域中的VLA-4结合结构域包含八肽：Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr，以及两个重叠五肽：Glu-Ile-Leu-Asp-Val和Leu-Asp-Val-Pro-Ser。所有这些肽抑制与FN有关的细胞粘连，得到早期的结论，即抑制所需的最小氨基酸序列是Leu-Asp-Val(LDV)。事实上，LDV最小抑制序列被观察到作为作为全长度的CS-1片段在结合VLA-4的活化形式中同样有效(Wayner等，J.Cell.Biol.,116,489页，1992)。
各种整合蛋白被认为在Arg-Gly-Asp(RGD)识别位置结合细胞外基质蛋白质。已制备了RGD基的环肽，它被认为能够抑制α4β1和a5β1与FN的结合(Nowlin等，J.Biol.Chem.,268,20352页，1993；PCT/US91/04862)，虽然最初α4β1的FN中识别是LDV。环肽是：其中Tpro表示4-硫代脯氨酸。
VLA-4的其它肽基抑制剂是在Arrhenius,T.S.Elices,M.J.；Gaeta；F.C.A.；“CS-1 Peptidomimetics”,WO95/15973中所述的物质，其中所涉及的代表性的化合物如下：
N-苯基乙酰基-Leu-Asp-Phe-NCy3其中NCy3尤其选自吗啉酰氨基、硫代吗啉酰氨基、4-(硫杂二氧代)哌啶酰氨基和D-2-(羧酰胺)-吡咯烷酰氨基、哌啶酰氨基和取代的哌啶酰氨基。
Leu-Asp-Val三肽已用作下式的一组与VLA-4有关的细胞粘连抑制剂的核心：其中R1可以是4-(N’-(2-甲基苯基)脲)苯基甲基；Y可以是C=O；R2可以是H；R3可以是异丁基；和R14可以是1,3-苯并二氧戊环-5-基(1,3-benzodioxol-5-yl)。参见Adams,S.P.；Lin,K.-C.；Lee,W.-C.；Castro,A.C.；Zimmerman,C.N.；Hammond,C.E.；Liao,Y.-S.；Cuervo,J.H.；Singh,J.；“细胞粘连抑制剂”，WO96/22966，它涉及如下的化合物：
Figure A9980813400273
已报导的VLA-4介导的细胞粘连的其它肽基抑制剂包括下式的化合物：Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X其中Z可以是4-(N’-(2-甲基苯基)脲)苯基乙酰基；(Y1)-(Y2)-(Y3)n表示形成肽链的一系列氨基酸；和X可以是OH。参见Lin,K.-C.；Adams,S.P.；Castro,A.C.；Zimmerman,C.N.；Cuervo,J.H.；Lee,W.-C.；Hammond,C.E.；Carter,M.B.；Almquist,R.G.；Ensinger,C.L.；“细胞粘连抑制剂”，WO97/03094，它涉及如下的化合物：
Figure A9980813400281
还参见Zheng,Z.；Ensinger,C.L.；Adams,S.P.；WO98/04247，它涉及含有式A-B化合物的细胞粘连抑制剂，其中A包含特异性决定子，它不具有明显的Ⅱb/Ⅲa活性，B包含整合蛋白染色体支架。如下化合物是所涉及的化合物的代表：
还参见Singh,J.；Zheng,Z.；Sprague,P.；Van Vlijmen,H.W.T.；Castro,A.；Adams,S.P.；“VLA-4抑制剂的分子模型”，WO98/04913，它涉及具有VLA-4抑制活性的化合物的三维药效基因模型，包括由耐受力的表格定义的特征和三维坐标x,y和z。如下化合物是所涉及化合物的代表：
Figure A9980813400283
尽管在现有技术中在VLA-4介导的细胞粘连抑制剂方面取得上述进展，但技术人员将迅速认识到这些肽基抑制剂被证实是吸收差、溶解性差，和受到体内代谢(当直接给药于肺时系统地和局部地)减少它们合适影响炎性、呼吸或自身免疫疾病进程的效果。因此，在现有技术中仍需要非肽基或半肽基治疗剂，它能够有效治疗或预防该病理症状。
                        发明概述
本发明涉及抑制在哺乳动物中与VLA-4有关的细胞粘连的组合物。因此本发明是关于式(1.0.0)的化合物和其可药用的盐和其它前药衍生物：
Figure A9980813400291
其中：A是本文定义的芳基、杂芳基、杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0-3个R10取代，或是选自如下的二价基团：-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-，其中A1和A2分别选自H、本文定义的芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0-3个R10取代；B是分别选自如下的基团：
Figure A9980813400301
其中符号“*”表示由每个部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分与式(1.0.0)中的“Y”部分的连接点；符号“→”表示由每个部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分与式(1.0.0)中的“E”部分的连接点；E是单键、-O-、-CH=CH-或式(1.9.0)的部分：其中当R1具有单价取代基的含义时，R1 a是H；和当R1具有二价取代基的含义时R1 a是单键；X是-O-、-S(=O)q-或-N(R14)-；Y是-C(=O)-、-C(S=)-、-S(=O)2-或-CH(Ra)-；m是分别选自0、1和2的整数；n是分别选自1和2的整数；p是分别选自1和2的整数；其条件是当B选自部分结构式(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.5)、(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)、(1.1.9)、(1.1.10)、(1.1.11)、(1.1.12)、(1.1.13)或(1.1.14)时P必须是1；q是分别选自0和2的整数；R是分别选自四唑基、-C(=O)-OR5、-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5、-C(=O)NO、-C(=O)-NH-S(=O)2R5、-S(=O)2-NR14R5、-C(=O)NHS(=O)2R6；和部分结构式(3.0.0)的部分：
Figure A9980813400311
其中：k是分别选自0、1和2的整数；R1是分别选自H、=O、=S、F、被0-3个R10取代的(C1-C6)烷基、被0-3个R10取代的(C2-C6)烯基、被0-3个R10取代的(C2-C6)炔基、被0-3个R12取代的(C3-C14)碳环环系、被0-3个R12取代的芳基，和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R12取代、被0-3个R12取代的本文定义的杂环基、本文定义的杂环基(C1-C4)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R12取代、C(=O)NR8R9和C(=O)R8；R2和R3分别选自H、被0-3个R13取代的(C1-C4)烷基、被0-3个R13取代的(C2-C6)烯基、被0-3个R13取代的(C3-C14)碳环环系、(C1-C4)烷氧羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基氨基羰基-(C1-C4)烷基-和被0-3个R13取代的本文定义的杂环基；-其条件是-R2和R3分别是如上定义的；或它们如下文定义连接在一起或其中之一与如下文定义的R4连接在一起，在该情况下，另一个是H或甲基；R2和R3连接在一起形成被0-3个R13取代的螺环(C3-C14)碳环；或R2或R3与R4和它们分别连接的碳和氮原子一起形成被0-3个R12取代的本文定义的杂芳基或杂环基；R5是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或芳基；R6是H、(C1-C4)烷基、(CH2)r-(C3-C6)环烷基或(CH2)s-芳基；其中：r和s是分别选自0、1和2的整数；R8和R9分别选自H、被0-3个R10取代的(C1-C4)烷基、被0-3个R12取代的(C3-C14)碳环环系、被0-3个R12取代的芳基，和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R12取代、被0-3个R12取代的本文定义的杂环基、本文定义的杂环基-(C1-C4)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R12取代；R10分别选自F、Cl、-C(=O)OR14、-OH、硝基、氰基、氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、(C3-C6)环烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基脲，和分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；当是碳原子上的取代基时，R12分别选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(=O)OR14、-OH、分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氧基和5或6元的本文定义的杂芳基或杂环基；或当两个R12连接碳环、芳环、杂芳环或杂环的相邻碳原子上时，R12可以是3或4个碳的链，形成稠合5或6元环，所述5或6元环选择性地在其脂族碳原子上被F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基单或二取代；或当R12连接于饱和碳原子时，R12可以是=O或=S；或当R12连接于硫原子时，可以是=O；当是氮原子上的取代基时，R12分别选自羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基羰基和芳基；R13分别选自芳基、杂芳基、杂环基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)炔基、-OR14、杂环基羰基、(C1-C4)烷硫基、-NR5R6和-C(=O)NR14R5；和R14是H、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或芳基。
本发明还涉及含有一种或多种如上所述的本发明的化合物与对所述化合物可药用的载体的药物组合物，其中所述化合物的存在量有效预防、抑制、禁止或降低细胞粘连和VLA-4介导的随之发生的或有关的病理过程。本发明还涉及药物组合物，它除了本发明的化合物外，还含有一种或多种选自消炎皮质类固醇、非甾族消炎药、支气管扩张药、抗哮喘药和免疫抑制剂的治疗剂。
本发明还涉及一种通过抑制细胞粘连和VLA-4介导的随之发生的或有关的病理过程治疗或预防炎性、自身免疫或呼吸疾病的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可用于治疗许多炎性、自身免疫或呼吸疾病，包括，但不限于哮喘、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、肠炎疾病、牛皮癣、器官移植后的宿主排斥、动脉粥样硬化和其它由VLA-4介导或与其有关的其它疾病。
                   发明的详细说明
本发明涉及抑制细胞粘连和随之发生的由VLA-4介导的病理过程的化合物。这些化合物因此用于治疗许多炎性、自身免疫和呼吸疾病，它们可用式(1.0.0)表示：
Figure A9980813400331
对于式(1.0.0)化合物，A表示的端基是被0-3个R10取代的芳基、杂芳基或杂环基，或选自如下的二价基团：-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-，其中A1和A2分别选自H、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0-3个R10取代。
关于“A”以及整个说明书其它内容中使用的术语“芳基”是指碳环芳香基，它选自苯基、萘基、茚基、二氢化茚基和芴基，然而在其中“A”是“芳基”的情况下，优选苯基。
关于“A”以及整个说明书其它内容中使用的术语“杂芳基”是指杂环芳香基，它主要选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡喃基、对噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吡唑并[1,5-c]三嗪基。
然而在其中“A”是“杂芳基”的情况下，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基或喹啉基。更优选“A”是吡啶基。
关于“A”以及整个说明书其它内容中使用的术语“杂环”和“杂环基”是指非芳香3-10元碳环，其中环的至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子取代。除了在氮的情况下可存在多达4个N杂原子之外，优选存在两个，更优选一个杂原子。杂环基可包括一个或两个稠合环。还可包括芳基稠合环。在优选含义中，“杂环基”是指环氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和苯并二氧戊环，尤其是1,3-苯并二氧戊环-5-基(1,3-benzodioxol-5-yl)。
然而在其中“A”是“杂环基”的情况下，优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
当“A”定义为选自上述芳基、杂芳基或杂环基的部分时，所述部分可被0-3个R10取代。选择“0”仅表示没有取代基，取代是选择性的。当取代出现时，优选存在两个取代基，更优选仅存在一个取代基。
当使用取代基R10时，它分别主要选自F、Cl、-C(=O)OR14、-OH、硝基、氰基、氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、(C3-C6)环烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基脲和分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中R14是在这里进一步定义的，然而优选存在单一取代基，它是F、Cl、OH、甲基、甲氧基、环己基、环丙氧基或F3C-。
关于基团“A”上的取代基“R10”以及在整个说明书其它内容中使用的术语“烷基”，无论是单独或结合地使用，是指含有确定碳原子数的，通常为1-6，但经常为1-4个碳原子的直链或支链烷基。该基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
关于基团“A”上的取代基“R10”以及在整个说明书其它内容中使用的术语“烷氧基”，无论是单独或结合地使用，是指烷基醚基，其中术语“烷基”是如上定义的。合适烷基醚基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
关于基团“A”上的取代基“R10”以及在整个说明书其它内容中使用的术语“环烷基”，无论是单独或结合地使用，是指含有3-6个碳原子环烷基，该环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
关于基团“A”上的取代基“R10”以及在整个说明书其它内容中使用的术语“环烷氧基”，无论是单独或结合地使用，是指环烷基醚基，其中“环烷基”是如上定义的，环烷氧基的实例包括，但不限于，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
“A”的优选含义是脲基，更优选选自如下的二价基团：-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-，其中A1和A2分别选自H、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0-3个R10取代。连接于脲基一侧或两侧的芳基、杂芳基或杂环基选自如上所述的定义中，正如0-3个取代基R10那样。优选芳基共价键合在脲基的两侧，更优选该芳基是苯基。最优选的是所述苯基具有一个取代基，它优选是F、Cl、甲基、甲氧基或F3C-。“A”的优选含义示于部分结构式(4.0.0)-(1.0.11)。
Figure A9980813400351
式(1.0.0)化合物直接连接“A”组分的的组分是亚甲基或亚乙基桥组分，其中n分别是1或2。优选n=1，即有亚甲基桥。因此，在用于“A”组分的含义的上述优选内容中加上亚甲基桥，包括组分“A”的如下最优选端基可由如下部分结构式(4.1.0)-(4.1.23)表示：4-羟基苯基-
Figure A9980813400361
3-甲氧基-4-(N’-苯基脲)-苯基甲基-4-(N’-苯基脲)-苯基甲基-
Figure A9980813400363
4-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-苯基甲基-
Figure A9980813400364
4-[N’-(2-甲氧基苯基)-脲]-苯基甲基-
Figure A9980813400365
3-甲氧基-4-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-苯基甲基-
Figure A9980813400371
4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基-6-甲氧基-5-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-2-吡啶基甲基-4-[N’-(3-甲基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基-3-甲氧基-4-[N’-(3-甲基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基-3-甲氧基-4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基-
Figure A9980813400382
4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基-
Figure A9980813400383
4-[N’-(2-氟苯基)-脲]-苯基甲基-
Figure A9980813400384
4-[N’-(2-氯苯基)-脲]-苯基甲基-4-[N’-(2-氯苯基)-脲]-3-甲氧基苯基甲基-
Figure A9980813400391
4-[N’-(4-异丙基苯基)-脲]-苯基甲基-
Figure A9980813400392
6-甲氧基-5-[N’-(邻-甲苯甲酰基)-脲]-2-吡啶基甲基-
Figure A9980813400393
4-[N’-(3-环戊基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基-4-[N’-(2-环戊基)-脲]-苯基甲基-4-[N’-(3-环丙氧基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基-
Figure A9980813400401
4-[N’-(邻-甲苯甲酰基)-脲]-吡啶-5-基甲基-
Figure A9980813400402
4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯基甲基-
Figure A9980813400403
4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基甲基-
Figure A9980813400404
4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基甲基-
还应注意部分结构式，其中优选的亚甲基桥还优选在二价脲基与所包含的苯基的连接点的对位上连接N,N’-二苯基脲基。
式(1.0.0)的“Y”组分可以是-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)2-或-CH(Ra)-；其中Ra是H或(C1-C4)烷基。其中“Y”是-CH(Ra)-部分。优选Ra是H或甲基。然而，总体上最优选“Y”是羰基部分，即“Y”是-C(=)O-部分。
下一组分，式(1.0.0)化合物的“B”基团是所述分子的更重要的部分之一，是提供本发明的化合物所具有的不可预计的良好生物性质的关键组分。“B”基团含有选自如下部分结构式(1.1.0)-(1.1.14)的部分。
Figure A9980813400411
Figure A9980813400421
其中符号“*”表示由每个部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分与式(1.0.0)中的“Y”部分的连接点；符号“→”表示由每个部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分与式(1.0.0)中的“E”的连接点。
所有上述部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)由如上所述的片段说明，其中具体片段的任一端的连接点用符合“*”和“→”表示。
在定义式(1.0.0)化合物的B组分的上述部分结构式中，部分“X”可以是O、S(q=0)和连接两个氧原子的硫(q=2)，即磺酰基；或氮(R14=H)或被取代的氮(R14=(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或芳基)，然而优选“X”简单地为O、S或N。
在定义式(1.0.0)化合物的B组分的上述部分结构式中，R2和R3分别选自H、被0-3个R13取代的(C1-C4)烷基、被0-3个R13取代的(C2-C6)烯基、被0-3个R13取代的(C3-C14)碳环环系、(C1-C4)烷氧羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基氨基羰基-(C1-C4)烷基-和被0-3个R13取代的杂环基；其条件是R2和R3不同时是H。还需满足的条件是当R2和R3根据R2和R3的选择性定义连接在一起时，在该情况下它们形成被0-3个R13取代的螺环(C3-C14)碳环。例如当R2和R3连接在一起形成螺环环丙基、螺环环丁基或螺环环戊基时，生成的本发明的化合物将包括例如部分结构式(1.2.0)-(1.2.2)的部分：
Figure A9980813400431
本发明的化合物的另一优选小组是R2或R3之一与R4及它们分别连接的碳和氮原子一起形成本文定义的杂芳基或杂环基。所述杂芳基或杂环基本身也可被0-3个R12取代。根据上述条件，当R2或R3之一与R4连接在一起时，另一个必须是H或甲基。该小组可由如下部分结构式(1.3.0)表示：
其中符号“*”表示由部分结构式(1.3.0)表示的部分与式(1.0.0)中的“Y”部分的连接点；符号“→”表示由部分结构式(1.3.0)表示的部分与部分结构式(1.1.0)-(1.1.14)中定义的式(1.0.0)中的“B”部分的其余部分的连接点。取代基“R2/3”表示存在R2取代基或R3取代基。它们可都不存在，因为一个或另一个已选择与R4连接在一起以形成如下表示的部分结构式(1.3.0)的杂芳基或杂环基：应理解无论R2或R3是否存在，它将具有H或甲基的含义。
因此，由部分结构式(1.3.0)表示的基团“B”的小组包括，但不限于由部分结构式(1.3.1)-(1.3.20)表示的部分：
其中符号“*”表示由每个部分结构式(1.3.1)-(1.3.20)表示的部分与式(1.0.0)中的“Y”部分的连接点；符号“→”表示由每个部分结构式(1.3.1)-(1.3.20)表示的部分与式(1.0.0)中的“E”部分的连接点。
对于可存在于组分B中的R2和R3取代基上的选择性取代基R13’当选择“0”时，R13不存在。优选R13不存在或以单一的选自芳基、杂芳基、杂环基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)炔基、-OR14、杂环基羰基、(C1-C4)烷硫基、-NR14R5和-C(=O)NR14R14’取代基存在。对于选择性取代基R13，同时对于本说明书的其余部分，单独或结合使用的术语“炔基”是指含有2-6个，优选2-4个碳原子的直链或支链炔基。该基团的实例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
单独或与其他术语结合使用的术语“烷硫基”用于本文是指式烷基-S-的硫醚基，其中其烷基组分是含有1-4个碳原子，优选1-2个碳原子的直链或支链烷基。因此，该烷硫基取代基的实例包括，但不限于甲硫基和异丁硫基。
关于组分B中取代基R2和R3的定义，单独或组合使用的术语“烷氧羰基氨基烷基”是指式烷基-OC(=O)NH-烷基-的基团，其中两个术语“烷基”是如上定义的。单独或组合使用的术语“烷硫基烷基”是指通过式烷基-S-烷基-的烷基部分连接于B组分的硫醚基，其中两个术语“烷基”是如上定义的。单独或组合使用的术语“烷基磺酰基烷基”是指式烷基-S(=O)2-烷基-的基团，其中两个术语“烷基”是如上定义的。单独或组合使用的术语“烷基羰基氨基”是指式烷基-C(=O)NH-烷基-，其中两个术语“烷基”是如上定义的。单独或组合的术语“烷基磺酸氨基烷基”是指式烷基-S(=O)2-NH-烷基-的基团，其中两个术语“烷基”是如上定义的。单独或组合的术语“(C1-C4)烷基磺酰基氨基羰基-(C1-C4)烷基-”是指式烷基-S(=O)2-NH-C(=O)-烷基的基团，其中两个术语“烷基”是如上定义的。
对于式(1.0.0)化合物的组分“B”，用于其中以及本说明书其它部分中的，单独或组合使用的术语“烯基”是指含有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链烯基，该基团的实例包括，但不限于乙烯基、E-和Z-丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基和E-和Z-戊烯基。
关于组分“B”以及在本说明书其它部分中，单独或组合使用的术语“(C3-C14)碳环环系”是指由一个、两个或三个稠环组成的含有总共3-14个碳原子的环烷基和环烯基。因此，术语“环烷基”是指含有3-8，优选3-6个碳原子的环烷基。该环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。另一方面，术语“环烯基”是指含有4-8，优选5或6个碳原子和一个或多个双键的环碳环，该环烯基的实例包括，但不限于环戊烯基、环己烯基和环戊二烯基。
当存在两个或三个稠环时，环之一可以是环烷基环系，其它一个或两个环可以是环烯基环系。
优选当R2和R3之一是H时，另一个选自异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基；E-和Z-异丁烯基和E-和Z-戊烯基、环戊基和环己基、环己烯基、环戊二烯基、苯基、茚基和二氢化茚基、2-(甲硫基)乙基、3-羟基丙硫基甲基、2-(甲基磺酰基)乙基、4-(乙酰氨基)丁基、4-(甲基磺酰基氨基)丁基和4-乙氧基羰基氨基丁基。
在式(1.0.0)化合物中连接于组分B的是可由部分结构式(1.4.0)表示的其余结构部分：
Figure A9980813400461
首先应注意的是部分结构式(Ⅰb)表示的部分在式(1.0.0)的总化合物中直接连接于组分B，和p是分别选自1和2的整数，因此，式(1.4.0)的一个或两个部分可以连接于组分B。通常在式(1.0.0)的化合物的优选实施方案中，p将选择整数“1”。此外，某些部分结构式(1.1.2)等，B的定义不允许“p”选择整数“2”。因此，“p”的定义带有一个条件，即当B选自部分结构式(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.5)、(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)、(1.1.9)、(1.1.10)、(1.1.11)、(1.1.12)、(1.1.13)或(1.1.14)时，“p”必须选择1。然而，存在其中“p”选择整数2的式(1.0.0)的化合物的实施方案，该化合物的实例是式(1.6.0)表示：
Figure A9980813400462
E是单键、氧、1,1-环丙基、C(CH3)2、CF2或部分结构式(1.9.0)的桥基部分：
Figure A9980813400463
在E定义为单键时，得到式(1.0.0)的化合物的特定组，其特征在于减少大小的羧酸或羧酸片段端基。因此当“m”选择整数0时，连接于组分B的端基包括部分：[-R]p，其中“p”优选选自整数1。
然而，在本发明的大多数优选实施方案中，E定义为上述部分结构式(1.9.0)的桥基部分。桥基部分含有连接取代基R1和R1 a的取代的亚甲基，其中当R1具有单价取代基的含义时，R1 a是H，当R1含有二价取代基的含义时，R1 a是单键。在最优选实施方案中，当R1是二价取代基时，它具有含义=O。其中E具有部分结构式(1.9.0)的含义，R1 a是单键和R1具有二价取代基=O的含义时，本发明的代表化合物是由式(1.4.2)表示的化合物：
在上述结构式(1.4.0)表示的本发明的部分化合物中，部分E接着亚甲基或亚乙基：(-CH2-)m，其中m是分别选自0、1或2的整数。优选存在一个亚乙基桥，更优选存在亚甲基桥。实际上本发明的优选化合物因此在式(1.0.0)的“B”和“R”之间有亚乙基或亚丙基桥，取代基R1因而连接在该亚乙基或亚丙基桥的α-位置上。R1取代基可以是不存在的，即R1是H，这是许多式(1.0.0)化合物中的优选结构。然而，存在许多式(1.0.0)的其它化合物，其中优选存在R1取代基。
因此，除H之外，R1选自=O、=S、F、CF3、被0-3个R10取代的(C1-C6)烷基、被0-3个R10取代的(C2-C6)烯基、被0-3个R10取代的(C2-C6)炔基、被0-3个R12取代的(C3-C14)碳环环系、被0-3个R12取代的芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R12取代、被0-3个R12取代的杂环基和杂环基(C1-C4)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R12取代和C(=O)NR8R9和C(=O)R8。
基团(C1-C6)烷基和(C2-C6)烯基已在上文详细定义。在这些基团的含义中，优选R1是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。
R1还可以是(C2-C6)炔基。关于以及整个说明书的其它内容，单独或结合使用的术语“炔基”是指含有2-6个碳原子的直链或支链炔基，该基团的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、炔丙基(2-丙炔基)、丁炔基和己炔基。当R1是炔基时，优选是乙炔基或炔丙基。
R1还可以是被0-3个R12取代的(C3-C14)碳环环系。“(C3-C14)碳环环系”的含义已在上文详细描述，但优选是其中R1选自环丙基或环戊基。
R1还可以是被0-3个R12取代的芳基或芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R12取代。“芳基”和“(C1-C4)烷基”的含义已在上文详细描述，但优选其中R1选自苯基、苯基甲基或苯基乙基。在这些定义中的优选实施方案是包括一个或两个R12取代基的基团。
R12取代基的选择取决于R12取代基的位置。在R12取代基位于芳基或芳烷基上的情况下，它将连接于碳原子。当R12是碳原子上的取代基时，它分别选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(=O)OR14、-OH、分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷基羰基氧基。该组的尤其优选的取代基是甲基、甲氧基-F、Cl和-OH。
当连接于碳原子时可定义R12的另一组基团主要由含有分别选自氧、氮和硫的1-4个杂原子的5-或6-元杂芳基或杂环基和3-或4-个碳的链连接于相邻芳环的碳形成稠合的9-或10-元环组成，所述9-或10元稠合环选择性地在脂族碳原子上被F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基单或二取代。在该组中R12的优选的杂芳基取代基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、对噻嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基。更优选R12是吡咯基、咪唑基、噁唑基或吲哚基。在该组中R12的杂环基取代基是环氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和苯并二氧戊环，尤其是1,3-苯并二氧戊环-5-基(1,3-benzodioxol-5-yl)。当R12是杂环基时，更优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
当R12连接于饱和碳原子时，它可以是=O或=S；或当R12连接于硫原子时，它可以是=O。尤其优选是由杂环基取代基形成的酮，例如吡咯烷酮、吡唑烷酮、咪唑烷酮、四唑烷酮、哌啶酮和哌嗪酮。当R12连接于硫原子时，它定义为(=O)1或2，优选存在两个(=O)，得到磺酰基。
当R12是氮原子上的取代基时，它分别主要选自羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基羰基和芳基。
在表示式(1.0.0)化合物的基本组分E的含义之一的部分结构式(1.9.0)中的上述取代基R1还可定义为被0-3个R12取代的杂环基和杂环基(C1-C4)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R12取代。在这些杂环基和杂环基烷基上的选择性R12取代基是如上所述的。杂环基的具体和优选含义是含有二氧戊环的苯并稠合环系，例如R1是1,3-苯并二氧戊环-5-基。该具体的杂环基是结构类似的3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氟苯基或苯并-1,4-二噁烷基，各自由部分结构式(3.1.0)、(3.1.1)、(3.1.2)和(3.1.3)说明：
式(1.0.0)化合物的R1基本组分还可以是C(=O)NR8R9和C(=O)R8，其中R8和R9分别选自H、被0-3个R10取代的(C1-C4)烷基、被0-3个R12取代的(C3-C14)碳环环系、被0-3个R12取代的芳基和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R12取代、被0-3个R12取代的杂环基和杂环基-(C1-C4)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R12取代，R10和R12取代基是如上所述的。
最后，式(1.0.0)的“R”组分分别选自四唑基、-C(=O)-OR5、-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5、-C(=O)NO、-C(=O)-NH-S(=O)2R5、-S(=O)2-NR14R5、-C(=O)NHS(=O)2R6；和部分结构式(3.0.0)的部分：优选R是C(=O)-OH。然而，除该简单的羧酸之外，R的其它优选实施方案包括在部分结构式：-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5中的α-、β-和γ-酮基酸。当k是0时，包括α-酮基酸，例如丙酮酸。当k=1时，包括β-酮基酸，例如乙酰基乙酸。当k=2时，包括γ-酮基酸，例如乙酰基丙酸。
R组分可包括由氨基磺酸H2NSO3H衍生的部分，由部分结构式：-S(=O)2-NR14R5定义，以及由部分结构式-C(=O)-NH-S(=O)2R5和-C(=O)NHS(=O)2R6定义的磺基酰氨基羰基部分。
式(1.0.0)化合物的可药用的衍生物包括在本发明的范围内。用于本说明书中的术语“可药用的衍生物”表示式(1.0.0)化合物任何可药用的盐。在向患者给药时能够直接或间接地产生式(1.0.0)化合物的任何其它化合物，也包括在本发明范围内。该化合物称为前药，可采用许多已知的方法以制备式(1.0.0)化合物的该前药形式。
用于上文和整个说明书的术语“患者”是指哺乳动物，包括人。任何所使用的术语“细胞”是指哺乳动物细胞，包括人体细胞，除非另有说明。
另外包括在本发明的范围内的是式(1.0.0)化合物的代谢物或残余物，它具有生物活性，因而它们能抑制细胞粘连和由VLA-4介导随之发生的或有关的病理过程。一旦合成，本发明的式(1.0.0)化合物的抑制活性和VLA-4特异性可用如下详细描述的体外和体内试验测定。
式(1.0.0)化合物的所需生物活性还可通过加入合适的官能团而改善，所述官能团起到提高化合物的生物活性、改善化合物的现有生物活性的选择性或向现有生物活性增加其它所需生物活性的作用。该改性在现有技术中是已知的，包括向给定的生物系统，例如血液、淋巴系统和中枢神经系统增加生物穿透性、增加口服可获得能力、增加溶解性以便通过注射给药、改变代谢和改变式(1.0.0)化合物的分泌速率。
考虑上述的定义和在整个说明书中的其它定义，用于本文的其它化学和生物术语可容易地被本领域的技术人员所理解。本文说明的基团的优选和更优选链长应用于所有所述组合。
根据上述式(1.0.0)化合物的某些优选部分和更优选部分，如下列举优选和更优选化合物以提供本发明的进一步说明。
包括部分结构式(1.1.0)的化合物：3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-环戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-乙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噻唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噻唑-5-基]-乙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-4,5-二氢-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-5-基]-乙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；N-羟基-3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酰胺；3-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁-3-烯基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基丁基}-2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰胺；2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基丁基}-乙酰胺；3-[2-({2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-噻唑-5-基]-丙酸；和3-{2-[(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-丙酸。
包括部分结构式(1.1.1)的化合物：3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-4-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-4,5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-4-基]-丙酸；和2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-4-基]-乙酸。
包括部分结构式(1.1.2)部分的化合物：3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丁酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基)-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-丁烯基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙-2-烯酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基)-1-肟基-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-正丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基)-1-甲磺酰基-丙酸。
含有部分结构式(1.1.3)部分的化合物：3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-4-基]-丙酸；和2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-4-基]-乙酸。
包括部分结构式(1.1.4)的化合物：3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-环戊基苯基)-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸。
包括部分结构式(1.1.5)的化合物：3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基)-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丁酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸。
包括部分结构式(1.1.6)的化合物：3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-环戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-(2-{4-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-丁基]-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-{3-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-异噁唑-5-基]-丙酸；3-{3-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-异噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-2-氧代-丙酸乙酯；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙-2-烯酸。
包括部分结构式(1.1.7)的化合物：3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸。
包括部分结构式(1.1.8)的化合物：3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-2-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-2-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸。
包括部分结构式(1.1.9)的化合物：3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸。
包括部分结构式(1.1.10)的化合物：3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-环戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸。
包括部分结构式(1.1.11)的化合物：3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸。
包括部分结构式(1.1.12)的化合物：3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸。
包括部分结构式(1.1.13)部分的化合物：3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；2-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸；3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸。
包括部分结构式(1.1.14)部分的化合物：3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-异丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；2-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸；3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸。
包括部分结构式(1.3.0)部分的化合物：3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羟基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羟基-4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-azepan-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氧代-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-2’,3’,4’,5’-四氢-[2,4’]联噻唑-5-基)-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氮杂环丁烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氮杂环丁烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-azepan-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羟基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羟基-4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氧代-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噻唑烷-4-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-([4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌啶-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3[3-(5-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酯；3-[3-(5-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-azepan-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-羟基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-羟基-4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-异噁唑-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-氧代-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(2-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噻唑烷-4-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌啶-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(2-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；和3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氮杂环丁烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸。
本发明的上述化合物可以属于它们的酸、酯或其它化学种类形式使用。在本发明的范围内还以根据现有技术中的已知方法由各种有机和无机酸和碱得到的可药用的盐形式使用这些化合物。该已知的可药用的盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄庚糖酸盐、萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双氢萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
本发明化合物的碱盐包括，但不限于，铵盐、碱金属，例如钠和钾盐；碱土金属，例如钙和镁盐；与有机碱，例如二环己基胺、葡甲胺、N-甲基-D-萄糖胺、三(羟基甲基)-甲胺(氨基丁三醇)形成的盐，和与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含有碱性含氮基团的本发明的化合物可用如下试剂季铵化，例如(C1-C4)烷基卤，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；和芳基-(C1-C4)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴。该盐可以制备本发明的水溶性和油溶性化合物。
在上述可药用的盐中，优选包括，但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、杏仁酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇盐。
在本发明的化合物含有超过一个可以形成该可药用的盐的基团的情况下，复盐形式包括在本发明的范围中。典型的复盐形式的例子包括，但不限于二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二萄甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
本发明的药物组合物含有一种或多种上述本发明的抑制化合物或其如上所述的可药用的盐与根据性质和所需性能的在相应领域中已知的可药用的载体。
用于本文的术语“载体”包括可接受的稀释剂、赋形剂、辅料和载体。可用于本发明的药物组合物中的可药用的载体包括，但不限于离子交换组合物、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质，例如人体血清白蛋白、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如醇溶蛋白硫酸盐、磷酸二氢钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素基物质，例如羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚丙烯酸盐、石蜡、聚乙烯-聚环氧丙烷嵌段共聚物和羊毛脂。
更具体地说，用于本发明的药物组合物的稀释剂、赋形剂、辅料和载体包括选自：加入得到所需或预定pH的酸化和碱化试剂，酸化试剂，例如乙酸、冰醋酸、苹果酸和丙酸，和碱化试剂，例如edetol、碳酸钾、氢氧化钾、硼酸钠、硫酸钠和氢氧化钠；在其中药物组合物在足够的压力下作为气溶胶提供的情况下所需的气溶胶推进剂，例如可药用的卤代烃、氮气或挥发性烃，例如丁烷、丙烷、异丁烷或它们的混合物；在其中药物组合物局部使用时加入的抗菌剂，包括抗细菌剂、抗真菌剂和抗原生动物剂，例如抗菌剂，例如苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞、山梨酸钾和山梨酸，和抗真菌剂，例如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠；加入药物组合物以防止潜在的有害微生物生长的抗细菌防腐剂，例如对羟苯甲酸烷基酯、丙酸盐、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、脱氢乙酸钠、苯扎氯铵、苯索氯铵和苯甲醇；加入以保护药物组合物的组分以避免受到组合物本身或使用环境中存在的氧化剂的损害或降解的抗氧化剂，例如anoxonmer、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、连二磷酸、偏亚硫酸氢钾、没食子酸丙基、辛基和月桂基酯、偏亚硫酸氢钠、二氧化硫和生育酚；一旦确定后用于保持组合物的所需pH的缓冲剂，例如乙酸钙、偏磷酸钾、磷酸二氢钾和酒石酸；和用于帮助保持药物组合物的离子强度和结合和有效除去破坏化合物和金属的螯合剂，例如依地酸二钾、依地酸二钠和依地酸。
皮肤病学活性的试剂加入局部使用的本发明的药物组合物，例如伤口愈合剂，例如肽衍生物、酵母、泛醇、己基间苯二酚、苯酚、盐酸四环素、核纤层蛋白和激动素、用于治疗炎症的糖皮质素，例如氢化可的松、地塞米松、倍他米松、去炎松、肤轻松和甲基强的松龙、用于治疗痤疮、牛皮癣、皮肤老化和皮肤癌的视黄酸，例如维生素A醇、全反维生素A酸、异维生素A酸、阿维A酯、阿维A和芳维甲；用于治疗炎症的免疫抑制剂，例如达普宋和柳氮磺胺吡啶；温和抗菌剂，例如间苯二酚、水杨酸、过氧化苯甲酰、红霉素-过氧化苯甲酰、红霉素、克林霉素和莫匹罗星；抗真菌剂，例如灰黄霉素、吡咯，例如咪康唑、益康唑、itraconazole、氟康唑和酮康唑，和烯丙基胺，例如桂萘甲胺和terfinafine，抗病毒剂，例如阿昔洛弗、famciclovir和valacyclovir；抗组胺药，例如苯海拉明、特非那定、阿司咪唑、loratadine、西替利嗪、阿伐斯汀和temelastine；局部麻醉剂，例如苯佐卡因、利多卡因、二丁卡因和盐酸普拉莫星；局部止痛剂，例如水杨酸甲酯、樟脑、薄荷醇和间苯二酚；用于预防感染的局部防腐剂，例如苯扎氯铵和聚烯吡酮碘；维生素和它们的衍生物，例如生育酚、乙酸生育酚、视黄酸和维生素A醇。
用于本发明的药物组合物的稀释剂、赋形剂、辅料和载体的其它实例包括选自：分散和悬浮剂，例如poligeenan、聚烯吡酮和二氧化硅；润滑剂，例如烃油和蜡、甘油三酸酯、乙酰基化单甘油酯、C10-C20脂肪酸的甲基和其它烷基酯、C10-C20脂肪酸、C10-C20脂肪醇、羊毛脂和衍生物、多羟基醇酯，例如聚乙二醇(200-600)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蜡酯、磷脂和甾醇；用于制备水包油乳化液的乳化剂；赋形剂，例如月桂氮酮和聚乙二醇单甲基醚；湿润剂，例如山梨糖醇、甘油和透明质酸；软膏基础物，例如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和泊咯沙姆；渗透改进剂，例如二甲基异山梨醇、二乙基乙二醇单乙基醚、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮和二甲基亚砜(DMSO)；防腐剂，例如苯扎氯铵、苯索氯铵、对羟苯甲酸烷基酯、乙内酰脲、氯化十六烷基吡啶鎓、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物，例如苯甲酸钾和硫汞撒；螯合剂，包括环糊精；溶剂，例如丙酮、醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、异丙醇、异硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、矿物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油和纯水；稳定剂，例如糖质酸钙和百里酚；表面活性剂，例如拉匹氯铵、laureth 4，即α-十二烷基-ω-羟基-聚(氧基-1,2-亚乙基)醚或聚乙二醇单十二烷基醚。
根据本发明，药物组合物可以是无菌注射制剂，例如无菌注射含水或含油悬浮液形式。该悬浮液可根据现有技术中已知的技术使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的赋形剂和溶剂可以是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成单或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物与天然可药用的油，例如橄栏油或蓖麻油一样用于注射制剂，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Rh、HCIX或类似的醇。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂量形式口服给药，包括，但不限于，胶囊、片剂、含水悬浮液或溶液。在用于口服的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。当以胶囊口服给药时，有用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当口服需要含水悬浮液时，活性组分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，还可加入某些增甜、增香或着色剂。此外，本发明的药物组合物可以用于直肠给药的栓剂形式给药。它们可通过混合药物和合适的非刺激性赋形剂制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下是液体。因而在直肠中熔化以释放药物，该物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以局部给药，尤其是在治疗的目标包括通过局部施用容易接受的部位或器官的情况下，包括眼睛、皮肤或下端的肠道的疾病，合适的局部制剂容易地制备用于每种这些部位或器官。
用于下端肠道的局部施用可以如上所述的直肠栓剂的形式或以合适的灌肠制剂进行，还可以使用局部活性的贴剂。
对于局部应用，药物组合物可配制成含有悬浮或分散在一种或多种载体中的活性组分的合适软膏。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括，但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。此外，药物组合物可配制成含有悬浮或分散在一种或多种可药用的载体中的活性组分的合适洗剂或乳膏剂。合适的载体包括，但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯、十六烷基酯蜡、硬脂(cetearyl)醇、2-辛基十二烷基醇、苄醇和水。
用于眼科时，药物组合物可配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选作为在等渗、pH调节的无菌盐水中含有或不含防腐剂，例如苯扎氯铵的溶液。此外，用于眼科时，药物组合物可配制成软膏，例如凡士林软膏。
本发明的药物组合物还可通过鼻腔气溶胶或通过使用喷雾器、干粉吸入器或计量剂量吸入器吸入给药。该组合物根据药物制剂领域中已知的技术制备，可作为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适防腐剂、用于提高生物可利用率的吸收促进剂、氢氟烃和/或其它常规增溶或分散剂制备。
可与载体材料混合以产生单一剂量形式的活性组分的数量将随所治疗的宿主和特定给药方式变化。然而，应理解用于任何具体患者的特定剂量和治疗方法将取决于许多因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和治疗医生的判断和所治疗的具体疾病的严重程度。活性组分的数量还将取决于治疗或预防药物，和如果存在的话，同时给药的组分。
本发明的化合物有效用于预防、抑制、禁止或降低细胞粘连和VLA-4介导的随之发生的或有关的病理过程剂量和剂量率将取决于各种因素，例如抑制剂的性质、患者的大小、治疗的目标、所治疗的病理性质、所使用的特定药物组合物和治疗医生的观察和判断。
例如当剂量形式是口服使用的，例如片剂或胶囊时，式(1.0.0)化合物的合适剂量范围是约1.0μg-约10.0mg/kg体重/天，优选约5.0μg-约5.0mg/kg体重/天，更优选约10.0μg-约1.0mg/kg体重/天，最优选约20.0μg-约0.5mg/kg体重/天活性组分。
当剂量形式是向支气管和肺局部给药时，例如通过粉末吸入器或喷雾器时，式(1.0.0)化合物的合适剂量范围是约0.1μg-约1.0mg/kg体重/天，优选约0.5μg-约0.5mg/kg体重/天，更优选约1.0μg-约0.1mg/kg体重/天，最优选约2.0μg-约0.05mg/kg体重/天活性组分。
使用10kg和100kg的代表性体重以说明可使用的如上所述的日局部剂量范围，式(1.0.0)化合物的合适剂量范围是约1.0-10.0μg-约10.0-100.0mg/kg体重/天，优选约5.0-50.0μg-约5.0-50.0mg/kg体重/天，更优选约10.0-100.0μg-约1.0-10.0mg/kg体重/天，最优选约20.0-200.0μg-约0.5-5.0mg/kg体重/天含有式(1.0.0)化合物的活性组分。这些剂量数量范围表示对于给定患者每天活性组分的总剂量，给药剂量每天的次数将取决于药理学和药动学因素，例如活性组分的半衰期，它影响分解代谢和清除的速率，以及所述活性组分在患者上获得的最小和最佳血浆或其它体液含量，这对于治疗效率是需要的。
在决定给药的每天剂量数量和每剂量活性组分的数量时还必须考虑其它因素，比较重要的其它因素是所治疗的患者的个体响应。因此，例如在活性组分用于治疗或预防哮喘，和由分散装置的调节(acuation)，即吸入器的“喷气”组成的1-4个剂量经气溶胶吸入局部给药肺的情况下，将每天给药，每个剂量含有约50.0μg-约10.0mg活性组分。
包括在本发明的范围内的是包括组合物的实施方案，除了本发明的化合物作为活性组分之外，它含有其他治疗剂活性组分，其选自消炎皮质类固醇、支气管扩张药、止喘药、非甾族消炎剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗代谢药物、治牛皮癣药和治糖尿病药。每一类中的具体化合物可选自如下文献的合适标题下所列出的物质，Comprehensive Medicinal Chemistry,Pergamon Press,Oxford,England,970-986页(1990)和Goodman and Gilman’sThe Pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed.Hardman,J.G.and Limbird,L.E.,eds.,Mcgraw-Hill,1996，公开的内容全部列为本文参考内容。与式(1.0.0)化合物结合使用的尤其优选的活性组分是消炎化合物，例如茶叶碱、柳氮磺胺吡啶和对氨基水杨酸盐；免疫抑制剂，例如环孢菌素、FK-506和雷帕霉素；抗代谢药物，例如环磷酰胺和甲氨蝶呤；和免疫调节剂，例如干扰素。
本发明的另一实施方案涉及通过抑制细胞粘连和由VLA-4介导的随之发生的或相关的病理过程治疗或预防炎性、自身免疫或呼吸疾病。如上所述，VLA-4有关的细胞粘连在各种炎性、免疫和自身免疫疾病中起主要作用。因此通过本发明的化合物抑制细胞粘连可用于治疗或预防炎性、自身免疫或呼吸疾病的方法。用本发明的方法治疗的优选疾病选自哮喘、关节炎、牛皮癣、移植排斥、多发性硬化、糖尿病和肠炎疾病。
本发明的上述治疗方法可以单治疗的形式使用式(1.0.0)化合物，但所述方法还可以多重治疗的形式使用，其中一种或多种式(1.0.0)化合物与已知的消炎、免疫调节、免疫刺激或免疫抑制药物结合同时给药。用于本文的术语“同时给药”是指治疗利用式(1.0.0)的一种或多种化合物与一种或多种其他治疗剂结合，包括但不限于，以单一剂量形式或相同或不同给药途径的多次剂量形式给药治疗活性药物的组合，所述多次剂量形式可基本上同时或在不同时间内给药。
在本发明的上述任何优选物质或在本发明的范围内的任何其它化合物合成后，所述化合物与VLA-4特异性有关的生物活性可用一种或多种体外和体内试验测定，所述方法在有关领域的技术文献中描述。例如某些非常好的已确定的试验方法和模型涉及通过测定阻断VLA-4表达的细胞与纤连蛋白-或CS-1涂覆的板的结合所需的试验候选抑制剂的浓度测量VLA-4活性。在该试验中，微滴板孔涂覆纤连蛋白(含有CS-1序列)、CS-1肽或水溶性VCAM-1，在孔涂完后，不同浓度的试验化合物随后与合适标记的VLA-4表达细胞一起加入孔中。此外，首先加入试验化合物，在加入细胞之前用涂覆的孔培养，使细胞在孔中培养至少30分钟。在培养后，将孔排空并洗涤。对于试验化合物的不同浓度以及对于不含试验化合物的对照组，结合抑制通过定量与板结合的荧光或放射性测定。然而，上述试验与下文描述的测定式(1.0.0)化合物的VLA-4活性的其它试验方法相比是不太优选的。
可用于该试验的VLA-4表达的细胞包括Ramos细胞、Jurkat细胞、A375黑瘤素细胞以及人体末梢血淋巴细胞(PBL)。用于该试验的细胞可以是荧光或放射性标记的。
为测试试验化合物的VLA-4抑制特异性，可进行其它主组整合蛋白，即β2和β3，以及其它β1整合蛋白，例如VLA-5、VLA-6和α4β7的试验。这些试验可以与上述粘连抑制和直接结合试验相似，代替合适的整合蛋白表达的细胞和相应配体。例如多形核细胞(PMNs)在其表面表达β2整合蛋白和结合于ICAM，而β3整合蛋白包含在血小板凝聚中，抑制作用可在标准血小板凝聚试验中测定。VLA-5特异结合Arg-Gly-Asp序列，而VLA-6结合昆布氨酸。此外α4β7是近年来发现的VLA-4的同系物，它同样结合纤连蛋白和VCAM和MAdCAM-1。与α4β7有关的特异性在利用CS-1、VCAM或MAdCAM-1以及表达α4β7而不表达VLA-4的细胞系，例如PRMI-8866细胞的结合试验中测定。
一旦VLA-4特异抑制剂被确定，它们还可以在体内试验表征，一种方法测试导气管反应过强和细胞注入诱导的变态原的抑制，参见例如Henderson等在“在肺内，但不是循环白血球上CD49d(α4整合蛋白)的阻断抑制哮喘小鼠模型中的导气管炎症和反应过强”，J.Clin.Invest.,100(12),3083-92页(1997)。在该试验中小鼠通过iP暴露于刺激剂如卵白蛋白。在恢复期后，小鼠通过用气溶胶暴露于变态原而攻击，在气溶胶暴露之前，小鼠通过气管内注射给药不同剂量的VLA-4抑制剂。体内与炎症有关的细胞粘连的抑制通过测量在支气管小泡灌洗液中细胞和细胞因子的数量测定。以该方法，人们可确定本发明的这些抑制剂最适合于抑制炎症。
另一体内试验采用灵长类哮喘试验，该试验基本上如Turner,C.R，等“使用抗变态反应/抗哮喘药的哮喘灵长类模型的表征”，Inflammation Research,45(5),239-45页(1996)中所述，其公开的内容全部列为本文参考文献。该试验测定在变态反应的灵长类动物中在给药抗变态反应/抗哮喘药后蛔虫(Ascaris)抗原诱导的晚期状态的导气管响应和导气管反应过强的抑制。
本发明的化合物可配制成药物组合物，它可口服、肠胃外、通过吸入(计量剂量吸入器、干粉吸入器或喷雾器)、局部、直肠、鼻腔、眼内、颊、阴道或以植入的储器给药。用于本文的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或输注技术。
式(1.0.0)化合物可根据用于进行在性质上是非肽基或半肽基的有机化合物合成的已知方法制备，可使用许多不同的方法，它们充分公开于技术文献中，是本领域技术人员熟悉的。如下若干合成方案的描述仅仅是代表性的，不是限制性的。在所述描述中使用的许多缩写是为了节省篇幅，尽管这些缩写同样是技术人员已知的，但如下将它们列出是为了清楚和方便。BOP    苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷翁六氟磷酸盐DAST   二乙基氨基三氟化硫DIEA   二异丙基乙基胺DMF    二甲基甲酰胺EDCI   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐HOBT   1-羟基苯并三唑THF    四氢呋喃
如上已描述了式(1.0.0)化合物的一组优选A组分，由部分结构式(Ⅳb)-(Ⅳu)说明。这些组分的最基本的部分是式(Ⅳc)，即4-(N’-苯基脲基)-苯基甲基。如下示意合成方案说明式(1.4.0)-(1.4.20)化合物的一般制备方法。合成方案Ⅰ-步骤A
Figure A9980813400751
起始物料Ar-NCO是异氰酸酯，其中“Ar”具有式(1.0.0)的A组分的相同定义，是指被0-3个R10取代的芳基、杂芳基和杂环基部分。由部分结构式(1.4.1)-(1.4.20)中表示的用于制备组分A的异氰酸酯起始物料是市场上可得到的，例如如下由Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI 53233)得到的：苯基异氰酸酯            (1.4.1)；(1.4.2)2-甲氧基苯基异氰酸酯    (1.4.4)邻甲苯基异氰酸酯        (1.4.3)；(1.4.5)；(1.4.7)；(1.4.16)；(1.4.20)2-氟苯基异氰酸酯        (1.4.12)2-氯苯基异氰酸酯        (1.4.13)；(1.4.14)4-异丙基苯基异氰酸酯    (1.4.15)
上述苯基异氰酸酯的吡啶基类似物可用于制备其中A组分含有吡啶基团的式(1.0.0)相应化合物。
上述异氰酸酯之一与在4-位上带有氨基的芳基-、杂芳基-或杂环基-乙酸反应。在异氰酸酯中加入氨基是已知的反应，它以容易的方法得到取代的脲。反应可以在溶剂，例如二氯甲烷与三乙胺中在稍高的温度下进行。用于产生部分结构式(1.4.1)-(1.4.20)所述的大多数A组分的反应物是4-氨基苯基乙酸，市场上由上述Aldrich Chemical Company得到。
如上所述反应方案制备的二取代的脲(2.1.2)是最终产生式(1.0.0)化合物的组分A的反应物，它随后与最终产生组分B的反应物，部分式(1.1.0)-(1.1.14)之一反应。例如B组分反应物可以是如下式(Ⅲo-a)中所述的部分结构式(1.7.0)的化合物：
Figure A9980813400761
在式(Ⅲo-a)中说明的类型的组分B反应物可根据相关技术文献中已知的方法制备。例如参见Bhatt,U.；Mohamed,N.；Just,G.；Tetrahedron Lett.,1997,38(21),3679-3682和Sugihara,H.等，J.Med.Chem.,1998,41,489-502。
形成组分A的反应物与形成组分B的反应物之间的反应是技术人员已知的，如包括用羧酸酰化胺，通过使用偶合剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)、二环己基碳化二亚胺(DCCI)、N,N’-羰基二咪唑、POCl3、TiCl4、SO2ClF、Ti(OBu)4、P2I4、Bu3N、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、N,N,N’N’-四甲基(琥珀酰亚胺)尿翁四氟硼酸盐；优选二异丙基乙基胺(DIEA)和苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)磷翁六氟磷酸盐(BOP)，该反应能够以良好的收率在室温或稍高的温度下进行。该反应可由如下示意合成方案说明，它提供了制备式(1.0.0)化合物的一般方法：合成方案Ⅰ-步骤B组分B的哌嗪反应物(2.1.3)以酸的(C1-C4)烷基酯形式使用，它用作保护基团以避免羧酸基团与在反应混合物中存在的其它反应物(2.1.3)的形成哌嗪部分的仲胺基团反应。偶合剂促进反应物(2.1.2)和(2.1.3)的缩合反应以得到中间体(2.1.4)，它是其中R定义为O(C1-C6)烷基的式(1.0.0)化合物。为制备式(1.0.0)的酸形式的最终化合物，需要如下反应方案中所述的附加步骤：
                        合成方案Ⅰ-步骤C
Figure A9980813400771
如简要说明的，含水氢氧化物皂化作用在醇溶剂，优选叔丁醇中进行。随后的中和作用优选使用1N盐酸作为含水无机酸进行，反应方便地在室温下进行。
上述合成方法广泛地适用于式(1.0.0)的化合物。为使所述合成方法更清楚，对于本发明的具体化合物提出了如下合成方案1-α，步骤A-C：
                    合成方案1-α
Figure A9980813400781
其中B组分是部分结构式(1.1.4)，即异噁唑基的部分的式(1.0.0)化合物可通过其中最后两个步骤与合成方案Ⅰ中所述方法的最后两个步骤，步骤B和C类似的方法制备。产生部分结构式(1.4.4)的组分B的胺反应物的制备方法在如下合成方案Ⅱ-步骤A中对于式(1.0.0)的化合物一般说明：
                          合成方案Ⅱ-步骤A
Figure A9980813400791
在该合成方法的步骤A中，起始物料是带有保护基团R和具有所需R2和R3取代基的式：ROC(=O)NHC(R2)(R3)CH(=O)的氨基甲酸的1-甲酰基衍生物。该醛起始物料与盐酸胲和乙酸钠在合适溶剂，例如水和甲醇中根据已知的方法反应，包括羰基加成和脱水，其中保持约4的最佳pH以制备相应肟。
                         合成方案Ⅱ-步骤B
Figure A9980813400792
肟(羟基亚氨基甲基)中间体(2.1.7)通过用次氯酸钠在合适溶剂，例如THF或二氯甲烷中氧化(2.1.7)为其相应腈-氧化物，和就地使腈N-氧化物与合适的端部链烯酸烷基酯反应转化为所需部分结构式(Ⅲe)的含有异噁唑基的B组分，中间体(2.1.8)。该[2+3]环加成反应作为制备异噁唑环结构的方法在文献中是已知的，参见例如Synthesis,508-9,1982。
                         合成方案Ⅱ-步骤C
氨基甲酸苄酯(2.1.8)通过利用如下试剂之一用公开的文献方法转化为伯胺(2.1.9):H2/Pd-C(Ber.,65,1192页，1932)；HBr,AcOH(J.Org.Chem.,17,1564页，1952)；70％HF，吡啶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,451页，1976)或CF3SO3H(J.Chem.Soc.,Chem.commun.,107页，1974)。
上述合成方法广泛地用于式(1.0.0)的化合物，为使所述合成方法更清楚，对于本发明的具体化合物，提出如下方案Ⅱ，步骤A-D(其中步骤D类似于方案Ⅰ的步骤B和C)：
                         合成方案Ⅱ-α
Figure A9980813400802
Figure A9980813400811
其中B组分是部分结构式(1.1.6)，即异噁唑基的部分的式(1.0.0)化合物可通过其中最后两个步骤与合成方案Ⅰ中所述方法的步骤B和C类似的方法制备。产生部分结构式(1.1.6)的组分B的胺反应物的制备方法在如下合成方案中对于式(1.0.0)的化合物一般说明：
                         合成方案Ⅲ-步骤A
肟(羟基亚氨基甲基)中间体(2.1.7)通过用次氯酸钠在合适溶剂，例如THF或二氯甲烷中氧化(2.1.7)为其相应腈-氧化物，和就地使腈N-氧化物与合适的端部炔酸烷基酯反应转化为所需的部分结构式(1.1.6)的含有异噁唑基的B组分，中间体(2.1.11)。该[2+3]环加成反应作为制备异噁唑环结构的方法在文献中是已知的，参见例如Synthesis,508-9,1982。
                         合成方案Ⅲ-步骤B
Figure A9980813400821
氨基甲酸苄酯(2.1.11)通过利用如下试剂之一用公开的文献方法转化为伯胺(2.1.12):H2/Pd-C(Ber.,65,1192页，1932)；HBr,AcOH(J.Org.Chem.,17,1564页，1952)；70％HF，吡啶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,451页，1976)或CF3SO3H(J.Chem.Soc.,Chem.commun.,107页，1974)。
上述合成方法广泛地用于式(1.0.0)的化合物，为使所述合成方法更清楚，对于本发明的具体化合物，提出如下合成方案Ⅲ，步骤A-C(其中步骤C类似于方案Ⅰ的步骤B和C)：
                         合成方案Ⅲ-α
Figure A9980813400831
其中B组分是部分结构式(1.1.0)，即噁唑啉基团部分的式(1.0.0)化合物可通过如下合成方案中一般描述的方法制备：
                         合成方案Ⅳ-步骤A
Figure A9980813400832
羧酸(2.1.2)和胺(2.1.14)的缩合得到叔丁基酯(2.1.15)的方法在步骤A中说明，它类似于合成方案1，步骤B的反应。叔丁基酯通过使其在酸性条件，例如盐酸，在溶剂，例如二噁烷中在或接近室温下反应转化为其相应酸(2.1.16)。(2.1.15)向(2.1.16)的转变过程在如下步骤B中说明。
                         合成方案Ⅳ-步骤B
Figure A9980813400833
中间体酸(2.1.16)与胺(2.1.17)如下面步骤C中所示缩合得到酰胺(2.1.18)，它类似于合成方案1，步骤B中的反应，中间体酰胺19(2.1.18)如下面步骤D中所示用文献方法在二乙基氨基三氯化硫(DAST)存在下环化得到噁唑啉(2.1.19)(Pinto等，Tetrahedron Lett.30,3349页，1989；Jones等，Tetrahedron Lett.31,3649页，1989)。
                        合成方案Ⅳ-步骤C
Figure A9980813400841
                        合成方案Ⅳ-步骤D
最后，由酯(2.1.9)在含水碱存在下如下面步骤E中所述得到所需的酸(2.1.20)，它类似于合成方案1，步骤C中的反应：
                          合成方案Ⅳ-步骤E
Figure A9980813400851
上述合成方法广泛地用于式(1.0.0)的化合物，为使所述合成方法更清楚，对于本发明的具体化合物，提出如下方案Ⅳ，步骤A-E：
                           合成方案Ⅳ-α
Figure A9980813400852
Figure A9980813400861
其中B组分是部分结构式(1.1.2)，即噁唑基团部分的式(1.0.0)化合物可通过如下合成方案中一般描述的方法制备：
                        合成方案Ⅴ-步骤A
Figure A9980813400862
中间体酸(2.1.22)与胺(2.1.23)如下面步骤A中所示缩合得到酰胺(2.1.24)，它类似于合成方案1，步骤B中的反应，中间体酰胺(2.1.24)如下面步骤B中所示在氧氯化磷存在下在溶剂，例如甲苯中在室温-110℃的温度下环化得到噁唑(2.1.25)(J.Org.Chem.55,386页，1990)。
                           合成方案Ⅴ-步骤B
Figure A9980813400871
氨基甲酸苄酯(2.1.25)通过利用如下试剂之一用公开的文献方法转化为伯胺(2.1.26):H2/Pd-C(Ber.,65,1192页，1932)；HBr,AcOH(J.Org.Chem.,17,1564页，1952)；70％HF，吡啶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,451页，1976)或CF3SO3H(J.Chem.Soc.,Chem.commun.,107页，1974)。胺中间体(2.1.26)用类似于合成方案Ⅰ，步骤B和C的反应转化为式(1.0.0)化合物。
                           合成方案Ⅴ-步骤C
上述合成方法广泛地用于式(1.0.0)的化合物，为使所述合成方法更清楚，对于本发明的具体化合物，提出如下方案Ⅴ，步骤A-C：
                      合成方案Ⅴ-α
Figure A9980813400881
其中B组分是部分结构式(1.1.2)，即噻啉基团部分的式(1.0.0)化合物可通过如下合成方案中一般描述的方法制备：
                     合成方案Ⅵ-步骤A
Figure A9980813400891
中间体酰胺(2.1.24)如步骤A中所示用Lawesson试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫代-2,4-二磷杂环丁烷(diphosphetane)-2,4-二硫化物]的文献条件下在溶剂，例如甲苯中在室温至110℃的温度下环化得到噻唑(2.1.27)。氨基甲酸苄酯(2.1.27)如步骤B中所示通过利用如下试剂之一用公开的文献方法转化为伯胺(2.1.28):H2/Pd-C(Ber.,65,1192页，1932)；HBr,AcOH(J.Org.Chem.,17,1564页，1952)；70％HF，吡啶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,451页，1976)或CF3SO3H(J.Chem.Soc.,Chem.commun.,107页，1974)。胺中间体(2.1.28)用类似于合成方案Ⅰ，步骤B和C的反应转化为式(1.0.0)化合物。
                          合成方案Ⅵ-步骤B
上述合成方法广泛地用于式(1.0.0)的化合物，为使所述合成方法更清楚，对于本发明的具体中间体化合物，提出如下方案Ⅵ，步骤A-B：
                           合成方案Ⅵ-α
其中B组分是部分结构式(1.3.0)，即吡咯烷-2-基-噻唑-5-基基团部分的式(1.0.0)化合物可通过如下合成方案中一般描述的方法制备：
                    合成方案Ⅶ-步骤A
以保护的二酯吡咯烷二羧酸(2.3.0)在类似于上述合成方案Ⅰ，步骤B中的反应条件与胺(2.3.1)缩合得到酰胺(2,3,2)。酰胺(2.3.2)随后用Lawesson试剂在现有技术中已知的，并在下文详细描述的条件下环化为噻唑(2.3.3)。该反应在如下方案Ⅶ，步骤B中说明：
                          合成方案Ⅶ-步骤B
Figure A9980813400911
如上所述制备的噻唑(2.3.3)含有吡咯烷-2-基-噻唑-5-基组分，它是其中B组分是部分结构式(1.3.0)部分的式(1.0.0)化合物的关键部分。式(1.0.0)化合物的其余组分在如下说明的步骤中制备。吡咯烷基的氮原子脱保护以形成吡咯烷基-噻唑(2.3.4)，随后(2.3.4)与邻甲苯基-脲基-苯基乙酸反应物(2.3.5)缩合，它提供了本发明的化合物的左侧。从而如如下合成方案Ⅶ，步骤C中所示形成式(1.0.0)化合物的“R”酯：
                          合成方案Ⅶ-步骤C
Figure A9980813400912
在最后步骤中，根据已知的方法酯(2.3.6)还原得到相应羧酸(2.3.7)，该步骤如如下合成方案Ⅶ，步骤D中说明：
                      合成方案Ⅶ-步骤D
Figure A9980813400921
                  优选实施方案的实施例
如下实施例进一步说明本发明的化合物、组合物和治疗方法，但不是限制本发明范围。用于如下实施例中的许多缩写是为了节省篇幅，尽管这些缩写是技术人员已知的，但如下将它们列出是为了清楚和方便。BOP    苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)磷翁六氟磷酸盐DAST   二乙基氨基三氟化硫DIEA   二异丙基乙基胺DMF    二甲基甲酰胺EDCI   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐HOBT   1-羟基苯并三唑THF    四氢呋喃
                                实施例1A．3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸
Figure A9980813400922
将3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯(20mg,0.038mmol)在1ml0.1N氢氧化钠和1ml叔丁醇的混合物中的溶液在室温下搅拌16小时。随后减压浓缩反应混合物，溶解在水(5ml)中，用乙醚(5ml×2)提取。含水部分用1N盐酸酸化至pH＜3，用乙酸乙酯提取。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到16mg标题化合物，为黄色粘稠的油状物。MS[M+1]+509.3；1H nmr(400Mhz,CD3OD)δ0.88-1.70(m,12H),2.25(s,3H),2.34-4.96(m,10H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),7.11-7.40(m,6H),7.59(d,J=7.5Hz,1H)。B．3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯
向搅拌的[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸(55mg,0.19mmol)、二异丙基乙基胺(0.17ml)、BOP(86mg,0.19mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入3-(3-异丁基-2-氧代-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯(50mg,0.19mmol)。在室温下搅拌16小时后，溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的有机物用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。在硅胶上进行柱色谱分离，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱得到20mg标题化合物，黄色无定形固体，MS[M+1]+523.3。C．[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸
向搅拌的4-氨基苯基乙酸(15.0g)和异氰酸邻甲苯基酯(10.2ml)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中加入三乙胺(13.8ml)。1小时后，减压浓缩生成的均匀溶液，溶解在水(100ml)中，用1H盐酸酸化至pH2。过滤出灰白的沉淀，悬浮在THF(200ml)中，加入10ml浓盐酸。减压浓缩得到的均匀溶液，用乙酸乙酯(800ml)重结晶得到22g标题化合物，白色固体。 MP 221-2℃；MS[M+1]+285.2；元素分析，计算值(C16H16N2O3):C(67.59),H(5.67),N(9.85)；实验值：C(67.22),H(5.78),N(9.69)。D．3-(3-异丁基-2-氧代-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯：MS[M+1]+257.3
Figure A9980813400941
标题化合物可根据如下文献之一由本领域技术人员制备：(a)Bhatt,U.；Mohamed,N.；Just,G.Tetrahedron Lett.1997,38(21),3679-82；或(b)Sugihara,H.等，J.Med.Chem.1998,41,489-502。
                            实施例2A．3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813400942
将3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯(17mg)在叔丁醇(1ml)和0.1N氢氧化钠(1ml)中的混合物在室温下搅拌。20小时后，减压浓缩反应混合物，溶解在水(5ml)中，用乙酸乙酯(5ml×3)提取。水层用1N盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯提取。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物，为白色无定形固体。MP=?；MS[M+1]+493.2；1H nmr(400Mhz,CD3OD)δ0.87(d,3H),0.91(d,3H),1.53-1.66(m,3H),2.26(s,3H),2.64(t,J=7.4Hz,2H),2.97(t,J=7.5Hz,2H),3.44(s,2H),5.08(m,1H),6.00(s,1H),6.99(t,1H),7.11-7.36(m,6H),7.59(d,J=7.9Hz,1H)。B．3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯
向搅拌的[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸(305mg,1.07mmol)、DIEA(1.3ml)、HBOT(120mg,0.89mmol)和EDCI(120mg,0.89mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中在室温下加入3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯氢溴酸盐(272mg,0.85mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液。在室温下搅拌16小时后，混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，倾入水中。分层，水层用二氯甲烷(20ml×3)提取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残余物用硅胶柱进行快速40色谱法纯化，用65％乙酸乙酯/己烷洗脱得到220mg标题化合物的白色无定形固体。MP 153-4℃；MS[M+1]+507.2；1H nmr(400Mhz,CDCl3)δ0.88(d,J=6.4Hz,6H),1.53-1.66(m,3H),2.21(s,3H),2.66(t,J=7.6Hz,2H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),3.49(s,2H),3.68(s,3H),5.15(dt,J=6.2和8.7Hz,1H),5.85(s,1H),6.11(d,J=8.5Hz,1H),6.65(s,1H),7.00(s,1H),7.05-7.24(m,7H),7.53(d,1H)；元素分析，计算值(C28H34N4O5):C(66.39),H(6.76),N(11.05)；实验值：C(66.29),H(7.11),N(11.11).C.3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯氢溴酸盐
Figure A9980813400961
将搅拌的3-[3-(1-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯(320mg,0.85mmol)在30％ HBr/AcOH(3ml)中的的悬浮液缓慢加热直至均匀。在室温下4小时后，浓缩橙色溶液得到275mg标题化合物，为浅橙色无定形固体。MS[M+1]+241.2。D．3-[3-(1-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯
向搅拌的[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(6.0g,22.7mmol)和戊-4-炔酸甲酯(3.8g,34mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中加入三乙胺(0.2ml)和Clorox漂白剂(80ml)。在室温下4小时后，分离出有机相，水相用二氯甲烷(25ml×3)提取。合并的有机物用硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩得到黄色油状物。用硅胶柱进行快速40色谱法纯化，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.5g标题化合物，蜡状浅黄色固体。MS[M+1]+375.3；1H nmr(400Mhz,CDCl3)δ0.91(m,6H),1.51-1.76(m,3H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),3.02(t,J=7.5Hz,2H),3.67(s,3H),4.89(m,1H),5.08(m,3H),5.92(s,1H),7.31(m,5H).E．[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯
Figure A9980813400963
将(1-甲酰基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯(2.13g,8.5mmol)、盐酸胲(0.71g,10.2mmol)和乙酸钠(2g,24.4mmol)在甲醇(20ml)和水(20ml)中的混合物剧烈搅拌。在24小时后，混合物用水(60ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用硅胶柱进行快速40色谱法纯化，用15-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.5g标题化合物，白色蜡状固体。MS[M+1]+265。
                           实施例3A．[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-4,5-二氢噁唑-5-基]-乙酸
Figure A9980813400971
[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-4,5-二氢噁唑-5-基]-乙酸苄酯(120mg)和氢氧化钯(40mg)在10ml THF和10ml甲醇中的混合物在Parr装置中在30psiH2下振荡2小时。通过塞力特硅藻土过滤混合物，滤液减压浓缩，残余物悬浮在乙酸乙酯中减压浓缩。用热乙酸乙酯研制得到93mg标题化合物，为浅粉红色固体。MS[M+1]+481.3；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.77-0.87(m,6H),1.39-1.59(m,3H),2.10-2.33(m,4H，包括s，在2.21,3H),2.40-5.08(m,7H，包括q，在3.36,J=14.2Hz,2H),6.90(t,J=7.4Hz,1H),7.08-7.14(m,4H),7.35(d,J=6.8Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.95-8.45(m,2H),9.13-9.23(m,1H)。B．[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-4,5-二氢噁唑-5-基]-乙酸苄酯
向搅拌的3-羟基-4-(4-甲基-2-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-戊酰基氨基)-丁酸苄酯(0.73g)在二氯甲烷(100ml)和THF(100ml)中的悬浮液中在室温下加入DAST(0.245ml)，2小时后，加入附加的0.245mlDAST。2小时后生成的均匀溶液用二氯甲烷(600ml)稀释，用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用硅胶柱进行快速色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到固体，它由乙酸乙酯中重结晶得到0.255g标题化合物，为浅黄色固体。MS[M+1]+571.2；1H nmr(400MHz,DMSO-d6)δ0.73-0.81(m,6H),1.42-1.51(m,3H),2.18(s,3H),2.59-2.70(m,2H),3.26-3.42(m,3H),3.81(m,1H),4.44(m,1H),4.85(m,1H),5.08(s,2H),6.88(t,1H),7.06-7.13(m,4H),7.27-7.33(m,6H),7.79(d,1H),7.83(s,1H),8.27-8.30(m,1H),8.91(s,1H).C．3-羟基-4-(4-甲基-2-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-戊酰基氨基)-丁酸苄酯
Figure A9980813400981
在室温下向搅拌的4-甲基-2-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-戊酸(3.6g)、4-氨基-3-羟基丁酸苄酯盐酸盐(1.6g)、三乙胺(1ml)和HOBT(1.06g)在DMF(50ml)中的溶液中加入EDCI(1.63g)。在搅拌16小时后，将混合物倾入1500ml冰水中，搅拌20分钟。过滤出生成的沉淀，干燥得到乳白色固体。由乙酸乙酯中重结晶得到2.1g标题化合物，为白色固体。MS[M+1]+589.2；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.73-0.81(m,6H),1.37-1.49(m,3H),2.19(s,3H),2.20-2.28(m,1H),2.46-2.49(m,1H),2.99-3.09(m,2H),3.33(q,J=13.8Hz,2H),3.90(m,1H),4.19-4.23(m,1H),5.05(s,2H),6.88(t,1H),7.06-7.12(m,4H),7.26-7.34(m,6H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.92(dt,1H),8.06(s,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),9.13(s,1H)。D．氨基-3-羟基丁酸苄酯盐酸盐
Figure A9980813400991
将4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基丁酸苄酯(2.1g)在4N HCl/二噁烷中的混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩混合物得到1.6g标题化合物，为白色无定形固体。MS[M+1]+210.1；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ2.44-2.50(m,1H),2.61-2.74(m,2H),2.88(dd,1H),4.11(m,1H),5.09(s,2H),5.59(d,J=5.6Hz,1H),7.35(m,5H),8.01(bs,3H).E．叔丁氧基羰基氧基-3-羟基丁酸苄酯
在室温下向搅拌的4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基丁酸(2.0g)在无水DMF(30ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.8g)，15分钟后，加入苄基溴(1.7g)。16小时后，将混合物倾入200ml水中，用乙酸乙酯(200ml×2)提取。合并的有机物用1N氢氧化钠(40ml)、水(40ml×2)和盐水(40ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到油状物。用硅胶柱进行快速40色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.1g标题化合物，为无色油状物。1H nmr(400Mhz,CDCl3)δ1.43(s,9H),2.53(m,2H),3.07-3.14(m,1H),3.30-3.34(m,1H),4.09-4.13(m,1H),4.95(bs,1H),5.14(s,2H),7.34(m,5H).F．叔丁氧基羰基氨基-3-羟基丁酸
Figure A9980813400993
在室温下搅拌4-氨基-3-羟基-丁酸2.9g和碳酸二叔丁酯(di-tertbutyldocarbonate)(6.6g)在二噁烷(72ml)中的混合物，16小时后，将混合物倾入200ml水中，用乙酸乙酯(200ml×2)提取。水层用3N盐酸酸化至pH4，用二氯甲烷(200ml×2)提取。合并的有机物用水(40ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到2.05g标题化合物，为无色油状物。MS(M-1)218.2；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ1.33(s,9H),2.07(dd,1H),2.30(dd,J=4.1和15.3Hz,1H),2.87(t,J=5.9Hz,2H),3.79(m,1H),6.70(bt,1H)。G．甲基-2-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-戊酸
4-甲基-2-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-戊酸苄酯(4.0g)和载于碳上的氢氧化钯(1.0g)在20ml甲醇和200mlTHF中的混合物在Parr装置中在30psiH2下振荡，2小时后通过塞力特硅藻土过滤混合物，滤液减压浓缩，得到3.6g标题化合物，为白色固体。MS[M+1]+398.3；1H nmr(400MHz,DMSO-d6)δ0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),1.44-1.63(m,3H),2.21(s,3H),3.36-3.40(m,2H),4.15-4.20(m,1H),6.91(t,1H),7.09-7.14(m,4H),7.33(d,2H),7.81(d,1H),7.89(s,1H),8.26(d,1H),8.97(s,1H).H．甲基-2-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-戊酸苄酯
在室温下向搅拌的[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸(3.0g)、L-亮氨酸苄酯(4.2g)、三乙胺(1.6ml)和HOBT(1.6g)在无水DMF(50ml)中的溶液中加入EDCI(2.4g)，16小时后，将混合物倾入水(400ml)中，用乙酸乙酯(400ml×2)提取。合并的有机物用5％柠檬酸(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到约100ml。得到的悬浮液经过滤得到4.0g标题化合物，白色固体。MS[M+1]+488.2；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),1.45-1.63(m,3H),2.21(s,3H),3.37(s,2H),4.26-4.31(m,1H),5.07(s,2H),6.91(t,1H),7.09-7.15(m,4H),7.29-7.37(m,7H),7.81(d,1H),7.86(s,1H),8.44(d,1H),8.93(s,1H)。实施例4A．(3-苄基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸
Figure A9980813401011
将3-(3-苄基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸叔丁基酯(0.7g)在10ml4NHCl/二噁烷中的溶液在室温下搅拌。2小时后减压浓缩溶液，残余物溶解在1N氢氧化钠(50ml)中，用乙酸乙酯(20ml×2)提取。水相用6N盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到0.54g标题化合物，为白色无定形固体。MP=103-5℃；MS(M-1)527。B．(3-苄基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸叔丁基酯
Figure A9980813401012
用实施例1B的类似方法，用3-(3-苄基-2-氧代-哌嗪-1-基)-丙酸叔丁基酯作为胺反应物制备标题化合物(白色无定形固体；MS(M-1)583.4)，所述胺反应物可由本领域的技术人员用实施例1D中的方法制备。实施例53-苯并[1,3]二氧戊环-5-基-3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基}-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸
用实施例4的类似方法，在B部分用3-苯并[1,3]二氧戊环-5-基-3-(3-异丁基-2-氧代-哌嗪-1-基)-丙酸叔丁基酯作为胺反应物制备标题化合物(白色无定形固体；MS(M+1)615)，所述胺反应物可由本领域的技术人员用实施例1D中的方法制备。实施例63-[5-(2-羧基-乙基)-3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401022
用实施例2的类似方法，在D部分用[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯和4-亚甲基庚二羧酸二乙酯作为起始物料制备标题化合物，白色无定形固体。MP173-5℃；MS[M+1]+567.2；元素分析，计算值(C30H38N4O7):C(63.59),H(6.76),N(9.88)；实验值：C(63.07),H(7.21),N(9.70)。实施例73-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401031
用实施例2的类似方法，在D部分用[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯和4-戊烯酸甲酯作为起始物料制备标题化合物，浅琥珀色固体。1Hnmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.79(d,J=6.0Hz,3H),0.84(d,J=5.8Hz,3H),1.48-1.67(m,5H),2.19-2.24(m,2H),2.20(s,3H),2.46-2.54(m,1H),2.93(dt,J=10.6和17.1Hz,1H),3.32(s,2H),4.43(m,1H),4.62(m,1H),6.90(t,J=7.5Hz,1H),7.08-7.13(m,4H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.85(s,1H),8.22-8.25(m,H),8.93(s,1H)；MS(M+)495.2。实施例8A．[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401032
用3-[2-(1-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸甲酯作为起始物料，以实施例2 A-C的类似方法制备标题化合物，白色固体。MP 168-170℃；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.83(d,J=6.6Hz,3H),1.44-1.63(m,3H),2.19(s,3H),2.50(t,J=7.4Hz,2H),2.79(t,J=7.3Hz,2H),3.34(d,2H),4.92(q,J=8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.89(t,J=7.4Hz,1H),7.07-7.13(m,4H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.84(s,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.91(s,1H)；MS(M+)493.2。B．[2-(1-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure A9980813401041
将5-(2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-4-氧代-戊酸甲酯(300mg)和POCl3(351mg)在甲苯(10ml)中的混合物加热回流3小时，随后再加入附加的351mgPOCl3，混合物再回流加热2小时。将混合物冷却至室温，倾入含水碳酸氢钠中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并的有机物用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤用硫酸镁干燥。过滤得到的混合物，减压浓缩得到油状物。用硅胶柱进行快速色谱法纯化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到100mg标题化合物油状物。MS(M+)375。C．(2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-4-氧代-戊酸甲酯
Figure A9980813401042
在室温下向搅拌的2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸(1.3g)、5-氨基-4-氧代-戊酸甲酯盐酸盐(0.90g)和HOBT(0.67g)在DMF(15ml)中的溶液中加入TEA(0.7ml)和EDCI(1.05g)。在搅拌16小时后，将混合物倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并的有机物用5％柠檬酸(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到油状物。用硅胶柱进行快速色谱法纯化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.53g标题化合物油状物。MS[M+1]+393。实施例93-[3-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-环戊基)-异噁唑-5-基]-丙酸
用实施例2的类似方法，在D部分用[1-(肟基-甲基)-环戊基]-氨基甲酸苄酯和戊-4-炔酸甲酯作为起始物料制备标题化合物，白色固体。MP 195-7℃；MS[M+1]+491.3；元素分析，计算值(C27H30N4O5):C(66.11),H(6.16),N(11.42)。实验值：C(65.85),H(6.22),N(11.24)。
                           实施例10A．[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401052
用实施例2的类似方法，在B部分用[4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基]-乙酸制备标题化合物，白色固体。MP 159-161℃；1H nmr(400Mhz,CD3OD)δ0.87(d,J=6.0Hz,3H),0.91(d,J=6.2Hz,3H),1.56-1.73(m,3H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),2.98(t,J=7.3Hz,2H),3.47(s,2H),5.06-5.10(m,1H),6.01(s,1H),6.96-6.99(m,1H),7.14(d,1H),7.22(d,2H),7.45(d,2H),7.67-7.72(m,1H),8.25(m,1H)；MS[M+1]+480.3。B．(3-吡啶-2-基脲基)苯基]-乙酸
Figure A9980813401061
用实施例1C中的类似方法，用异氰酸2-吡啶基酯和4-氨基苯基乙酸作为起始物料制备标题化合物。MS[M+1]+272.2。实施例11A．[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401062
用实施例2A-C的类似方法，在2B部分用[4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基]-乙酸和在2C中用3-[2-(1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯制备标题化合物，灰白色固体。MP173-5℃；1H nmr(400Mhz,CD3OD)δ0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),1.60-1.77(m,3H),2.59(t,J=7.3Hz,2H),3.05(t,J=7.3Hz,2H),3.50(s,2H),5.19(q,1H),6.96-6.99(m,1H),7.14(d,1H),7.24(d,2H),7.38(s,1H),7.46(d,2H),7.67-7.71(m,1H),8.25(d,1H),8.69(d,1H)；MS[M+]+496.2。B．[2-(1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure A9980813401071
将5-(2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰氨基)-4-氧代-戊酸甲酯(0.96g)和Lawesson试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二苯膦酸-2,4-二硫化物](2.4g)在20ml无水甲苯中的混合物回流加热，5小时后，将混合物倾入水(200ml)中，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。合并的有机物用水(40ml)和盐水(40ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩至油状物。用硅胶柱进行快速色谱纯化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.39g标题化合物，为无色油状物。MS[M+1]+391。实施例124-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丁酸
Figure A9980813401072
以实施例2的类似方法，在D部分用[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯和己-5-炔酸甲酯作为起始物料制备标题化合物，白色固体。1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.81(d,J=5.8Hz,3H),0.85(d,J=5.8Hz,3H),1.50-1.82(m,5H),2.21(s,3H),2.25(t,J=7.3Hz,2H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),3.35(s,2H),4.92-4.98(m,1H),6.10(s,1H),6.91(t,1H),7.09-7.15(m,4H),7.34(d,2H),7.81(d,1H),7.86(s,1H),8.43(d,1H),8.94(s,1H)；MS[M+1]+507.3。                                实施例133-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401081
用合适的起始物料和试剂，以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.81(d,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),1.56-1.74(m,3H),2.21(s,3H),2.53(t,J=7.3Hz,2H),2.96(t,J=7.3Hz,2H),3.36(d,J=14Hz,1H),3.41(d,J=14Hz,1H),5.03(q,1H),6.91(t,1H),7.09-7.15(m,4H),7.35(d,2H),7.39(s,1H),7.81(d,1H),7.87(s,1H),8.69(d,1H),8.95(s,1H)；MS[M+1]+509.2。实施例143-{3-[3-甲基-1-(2-{4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-丁基]-异噁唑-5-基}-丙酸
以实施例2的类似方法，在B部分使用{4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-乙酸制备标题化合物，白色固体；MS[M-1]+492。实施例153-{2-[1-2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP173-5℃；MS[M-1]+527；元素分析，计算值(C26H29CIN4O4S):C(59.03),H(5.52),N(10.59)。实验值：C(58.89),H(45.60),N(10.49)。实施例163-{2-[1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸(原文第80页上结构式，空7行)
Figure A9980813401092
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP197-198℃；MS[M-1]+523；元素分析，计算值(C27H32N4O5S):C(62.90),H(6.26),N(10.87)；实验值：C(62.09),H(6.33),N(9.91)。实施例173-{2-[1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸
Figure A9980813401093
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP83-85℃；MS[M-1]+511.1。实施例18A．3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙烯酸
以实施例2的类似方法，在C部分用3-[3-(1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙烯酸乙酯作为起始物料制备标题化合物，白色固体；MP136-138℃；MS[M-1]+489。B．3-[3-(1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙烯酸乙酯
将搅拌的[1-(5-甲酰基-异噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(4.7mg,1.3mmol)、吡啶(10ml)和丙二酸氢乙酯(255mg,1.9mmol)的混合物温热到55℃，2天后，将混合物冷却到室温，倾入水中，用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机物用1N盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到480mg黄色油状物。用快速40(小)色谱法纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱得到220mg标题化合物，为浅黄色油状物。MS[M+1]+387。C．[1-(5-甲酰基-异噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯
Figure A9980813401111
将搅拌的[1-(5-二乙氧基甲基-异噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(920mg,2.4mmol)、丙酮(50ml)和硫酸(10滴)的混合物加热至回流，35分钟后，将混合物冷却至室温，用固体碳酸氢钠中和，减压浓缩。将生成的浆状物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到浅黄色油状物。用快速40(小)色谱法纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱得到407mg标题化合物，为浅黄色油状物。MS[M+1]+317。D．[1-(5-二乙氧基甲基-异噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯
将[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(1.2g,4.5mmol)、3,3-二乙氧基-丙炔(1.5g,11.4mmol)、二氯甲烷(40ml)和TEA(6滴)的混合物搅拌直至均匀，随后加入Clorox漂白剂(20ml)。在剧烈搅拌12小时后，分层，水层用二氯甲烷(3x)提取，合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到黄色油状物。用快速40(小)色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到920mg标题化合物，为无色油状物。MS[M+1]+391。实施例193-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP148-50℃；MS[M+1]+561。实施例203-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸
Figure A9980813401122
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP125-7℃；MS[M-1]+521。实施例213-{2-[1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP160-2℃；MS[M-1]+541。实施例223-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙烯酸
Figure A9980813401131
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP146-8℃；MS[M+1]+495.3。实施例23N-羟基-3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酰胺
Figure A9980813401132
将盐酸胲(6.96g)悬浮在甲醇(35ml)中，加热到90℃，将该溶液加入溶解在甲醇(21ml)中的氢氧化钾(8.34g)中。在搅拌15分钟后，过滤溶液，加入3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯(0.80g,1.53mmol)。反应混合物在室温下搅拌15分钟，加入1N盐酸(50ml)，真空除去甲醇。残余物在乙酸乙酯和盐酸(1N)之间分配，有机部分在硫酸钠上干燥，真空除去溶剂。通过由乙酸乙酯和甲醇的混合物中重结晶分离标题化合物(0.175g,17％)。MS[M+1]524.1。实施例243-{3-[1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-异噁唑-5-基}-丙酸
Figure A9980813401141
用合适的起始物料和试剂以实施例2的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP143-5℃；MS[M-1]+511.2。实施例253-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁-3-烯基)-噻唑-5-基]-丙烯酸
Figure A9980813401142
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色无定形固体；MS[M+1]+493。实施例263-{3-[1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-异噁唑-5-基}-3-氯代-丙酸乙酯
Figure A9980813401151
用步骤B中的3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯盐酸盐，以实施例2的类似方法制备标题化合物。白色固体；MP150-2℃；MS[M+1]+555.5。B．3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯盐酸盐
Figure A9980813401152
在室温下搅拌3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯(1.4g,3.9mmol)在4M盐酸/二噁烷(5ml)中的溶液，3小时后，减压浓缩混合物得到标题化合物，为浅黄色固体。MS[M+1]+269.0。C．3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯
Figure A9980813401153
如Angew.Chem.Int Ed.Eng.,18(1979),72页中所述，用碳基二咪唑，随后用丙二酸单乙酯镁盐处理3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-羧酸制备标题化合物。实施例273-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401161
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色无定形固体；MS[M-1]+493。实施例28N-3-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基-丁基}-2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰胺
Figure A9980813401162
在室温下搅拌3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸(实施例13)(91mg,0.2mmol)、DMF(5ml)、EDCI(48mg,0.2mmol)和DMAP(26mg,0.2mmol)的混合物，10分钟后，加入甲磺酰胺(51mg,0.5mmol)。在搅拌16小时后，溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸(2x)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。得到的固体用快速12色谱法纯化，用10％乙酸/乙酸乙酯洗脱得到30mg标题化合物，为2无定形固体。MS[M-1]+584。实施例292-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基)-苯基}-N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基-丁基}-乙酰胺
以实施例28的类似方法由3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸制备标题化合物。无色油状物；MS[M+1]+607。实施例303-[2-({2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-噻唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401172
用合适的起始物料和试剂以实施例11的类似方法制备标题化合物。白色固体；MS[M+1]+453。实施例313-{2-[(2-{4-[3(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-丙酸
Figure A9980813401173
用合适的起始物料和试剂以实施例2的类似方法制备标题化合物。白色固体；MS[M+1]+473。实施例32A．3-[2-({1-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸
Figure A9980813401181
制备3-[2-({1-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯(0.33g,0.65mmol)在甲醇(4ml)、四氢呋喃(8ml)和含水氢氧化锂(2M,4ml)中的溶液。将该溶液搅拌4小时，在盐酸水溶液(1N,30ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。含水部分用乙酸乙酯(50ml)提取，合并的有机部分用盐水(20ml)提取，真空除去溶剂得到标题化合物(0.3g,94％)。1HNMR(400Mhz,CD3OD):δ7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.46(s,0.3H),7.39(d,J=8.5Hz,2.7H),7.29(d,J=8.5Hz,0.6),7.18(m,3H),6.99(m,1.4H),5.40(d,J=7.0Hz,0.3H),5.34(d,J=6.0Hz,0.7H)3.4-3.8(m,4H),3.05(m,2H),2.60(m,2H),2.27(s,3H),1.9-2.2(m,4H).MS：计算值(C25H26N4O4S)：492.18，实验值：(M+1)492.9。B．3-[2-({1-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure A9980813401182
制备3-(2-吡咯烷-2-基-噻唑-5-基)-丙酸甲酯(约1.09mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液，向该溶液中加入[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸(0.38g,1.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.33g,1.7mmol)和1-羟基苯并三唑(0.24g,1.8mmol)。反应混合物搅拌1小时，加入三乙胺(0.15g,1.46mmol)。在反应混合物搅拌过夜(约16小时)后，将其倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的有机部分用饱和碳酸氢钠(30ml)、水(2×15ml)和盐水(20ml)洗涤，随后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱分离，用甲醇∶乙酸∶乙酸乙酯(1∶1∶98)洗脱，得到标题化合物(0.33g,65％)。MS:C26H28N4O4S计算值：506.20。实验值：(M+1)507.2和(M-1)505.3。C．3-(2-吡咯烷-2-基-噻唑-5-基)-丙酸甲酯
Figure A9980813401191
在室温下搅拌2-[5-(2-甲氧基羰基-乙基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.37g,1.09mmol)在盐酸/二噁烷(4M,10ml)中的溶液1小时，真空除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中。真空除去二氯甲烷，残余物重新溶解在二氯甲烷中，真空除去溶剂，残余物无需纯化就使用。MS:C11H16N2O2S计算值：240.09。实验值：(M+1):241.2。D．2-[5-(2-甲氧基羰基-乙基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
制备2-(4-甲氧基羰基-2-氧代-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.57g,1.66mmol)在甲苯(15ml)中的溶液，随后加入Lawesson试剂(0.405g,1.0mmol)。反应混合物回流加热3小时，倾入水(150ml)中，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并的有机部分用饱和碳酸氢钠(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤，随后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用Biotage 40s柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得到标题化合物(0.37g,65％)。1HNMR(400Mhz,CDCl3):δ7.37(s,1H,噻唑),5.18(m,0.4),5.05(m,0.6H),3.67(s,3H),3.35-3.60(m,2H),3.10(m,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),2.20(m,2H),1.90(m,2H),1.62(bs,1H),1.46(bs,4H),1.31(bs,5H).MS：计算值(C16H24N2O4S)：340.15。实验值(M+1)：341.0。E．2-(4-甲氧基羰基-2-氧代-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure A9980813401201
将吡咯烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯1-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(1.03g,3.3mmol)溶解在DMF(30ml)中，加入5-氨基-4-氧代-戊酸甲酯盐酸盐(0.60g,3.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，加入三乙胺，持续搅拌过夜(约16小时)。将反应混合物倾入水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×70ml)，合并的有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)、水(2×30ml)和盐水(50ml)洗涤，有机部分用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。得到的黄色油状物用Biotage 40s柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱得到标题化合物(0.57g,50％)。1HNMR(400Mhz,CDCl3):δ4.2(m,3H),3.65(s,3H),3.43(m,1.5H),3.35(m,0.5H),2.70(m,2H),2.62(m,2H),2.25(bs,0.25H),2.15(bs,0.75H),1.88(m,2H),1.70(bs,1H),1.25(bs,9H).MS：计算值(C11H18N2O4)(M-BOC):242.13.实验值(M-BOC+1):243.0。实施例33生物素化的CS-1与分离的VLA-4的结合
本文如下所述的VLA-4/bCS-1受体配体结合试验测试化合物特异性抑制与VLA-4有关的结合的能力。A．VLA-4涂覆板的制备
在进行试验之前制备VLA-4涂覆的板。根据Makarem等的记录(J.Biol.Chem.,269,4005-4011(1994))，由Jurkat细胞分离VLA-4表达的原液，在50mM碳酸氢钠(pH8.8)中稀释到0.4mg/ml的最终浓度。该原液溶液的100ml等分试样加入96孔Microfluor“B”U-bottom板(Dynatech No.0010107205)的每个孔中，在4℃下培养过夜。通过抽吸除去涂覆溶液，用PBS和含有1％非脂干奶的1mMMnCl(200ml/孔)猝灭0.5小时。在加入生物素化的CS-1之前通过抽吸除去干奶。B．生物素化的CS-1与分离的VLA-4的结合
制备生物素化的肽(bCS-1)，该肽用PBS和含有1％非脂干奶(PBSB)的1mMMnCl稀释到5mg/ml最终浓度。将200ml的等分试样加入含有在含有0.1％DMSO的PBSB中的化合物(32、10、3.2、1、0.32和0.1mM)、赋形剂和抗体(0.5mg/ml)的96孔聚丙烯转移板的孔中60分钟(37℃)。该板用200ml/孔PBSB洗涤三次以除去未结合的bCS-1。随后在每个孔中加入100ml在PBSB中的链霉抗生物素蛋白多-HRP的1∶5000稀释液60分钟(37℃)。通过抽吸除去未结合的链霉抗生物素蛋白多-HRP。该板用PBSB(200ml/孔)洗涤三次。在最后的洗涤后，将100mlTMB酶作用物加入每个孔中与结合的链霉抗生物素蛋白多-HRP反应，用Emax板阅读器(650)测定板上每个孔的OD，结果基于重复测试的平均值。
                          实施例34与VLA-4有关的THP1细胞与杆状病毒sVCAM的结合
THP1杆状病毒sVCAM细胞结合试验测试化合物抑制与VLA-4有关的结合sVCAM的能力。A．sVCAM涂覆的板的制备
在进行试验之前制备杆状病毒sVCAM涂覆的板。由PanVera得到的杆状病毒sVCAM原液在50mM碳酸氢钠(pH8.8)中稀释到5mg/ml的最终浓度。该原液溶液的50ml等分试样加入96孔Microfluor“B”U型板(DynatechNo.0010107205)的每个孔中，在4℃下培养过夜。通过抽吸除去涂覆溶液，用含有5％非脂干奶的PBS(150ml/孔，4℃)猝灭1小时。在加入生物素化的CS-1之前通过倾倒振动除去干奶。B．THP1细胞的标记和结合
THP1细胞由American Type Culture Collection(ATCC,Rockville,MD)得到，在含有10％MnCl2的RPMI1640培养基中生长20分钟(37℃)。在MnCl2活化后，将细胞离心沉降(约500g,5分钟)，在无血清基本培养基(EBM,37℃)中重新悬浮两次。随后在无血清培养基中的细胞(2×106/ml)在37℃用5mM钙黄绿素AM培养30分钟。在标记后，将所有细胞离心沉降(约500g,5分钟)，在含有10％FBS的RPMI1640中重新悬浮两次以切割任何游离钙黄绿素AM。细胞在含有1mg/mlBSA的DPBS(+1mMCaCl2和1mMMgCl2)(DPBSB)中重新悬浮两次，稀释到667000细胞/ml。将200ml等分试样加入含有在含有0.1％DMSO的DPBSB中的试验化合物(10、5、1和0.1mM)、赋形剂和抗体(0.5mg/ml)的96孔聚丙烯转移板的孔中30分钟(37℃)，从每个孔中除去下一150ml(100000细胞)，转移入猝灭的杆状病毒sVCAM涂覆的板的合适孔中45分钟(37℃)。通过拉吸除去未结合的细胞，板用DPBSB(100ml/孔)洗涤三次。在最后洗涤后，在每个孔中加入100mlDPBSB，板用CytoflourⅡ荧光板阅读器阅读，在480激发和530发射时每个孔读取三个读数。结果基于重复测定的平均值。由每个样品中减去空白孔的平均背景荧光，得到每个样品校准的荧光强度。

Claims (26)

1．式(1.0.0)的化合物和其可药用的盐和其它前药衍生物：
Figure A9980813400021
其中：
A是本文定义的芳基、杂芳基、杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0-3个R10取代，或是选自如下的二价基团：-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-，其中A1和A2分别选自H、本文定义的芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0-3个R10取代；
B是分别选自如下的基团：
其中符号“*”表示由每个部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分与式(1.0.0)中的“Y”部分的连接点；符号“→”表示由每个部分结构式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分与式(1.0.0)中的“E”部分的连接点；
E是单键、-O-、-CH=CH-或式(1.9.0)的部分：
Figure A9980813400031
其中当R1具有单价取代基的含义时，R1 a是H；和当R1具有二价取代基的含义时，R1 a是单键；
X是-O-、-S(=O)q-或-N(R14)-；
Y是-C(=O)-、-C(S=)-、-S(=O)2-或-CH(Ra)-；
m是分别选自0、1和2的整数；
n是分别选自1和2的整数；
p是分别选自1和2的整数；其条件是当B选自部分结构式(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.5)、(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)、(1.1.9)、(1.1.10)、(1.1.11)、(1.1.12)、(1.1.13)或(1.1.14)时P必须是1；
q是分别选自0和2的整数；
R是分别选自四唑基、-C(=O)-OR5、-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5、-C(=O)NO、-C(=O)-NH-S(=O)2R5、-S(=O)2-NR14R5、-C(=O)NHS(=O)2R6；和部分结构式(3.0.0)的部分：
Figure A9980813400032
其中：
k是分别选自0、1和2的整数；
R1是分别选自H、=O、=S、F、被0-3个R10取代的(C1-C6)烷基、被0-3个R10取代的(C2-C6)烯基、被0-3个R10取代的(C2-C6)炔基、被0-3个R12取代的(C3-C14)碳环环系、被0-3个R12取代的芳基，和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R12取代、被0-3个R12取代的本文定义的杂环基、本文定义的杂环基(C1-C4)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R12取代、C(=O)NR8R9和C(=O)R8；
R2和R3分别选自H、被0-3个R13取代的(C1-C4)烷基、被0-3个R13取代的(C2-C6)烯基、被0-3个R13取代的(C3-C14)碳环环系、(C1-C4)烷氧羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基氨基羰基-(C1-C4)烷基-和被0-3个R13取代的本文定义的杂环基；其条件是
R2和R3分别是如上定义的；或它们如下文定义连接在一起；或其中之一与如下文定义的R4连接在一起，在该情况下，另一个是H或甲基；
R2和R3连接在一起形成被0-3个R13取代的螺环(C3-C14)碳环；或
R2或R3与R4和它们分别连接的碳和氮原子一起形成被0-3个R12取代的本文定义的杂芳基或杂环基；
R5是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或芳基；
R6是H、(C1-C4)烷基、(CH2)r-(C3-C6)环烷基或(CH2)s-芳基；其中：
r和s是分别选自0、1和2的整数；
R8和R9分别选自H、被0-3个R10取代的(C1-C4)烷基、被0-3个R12取代的(C3-C14)碳环环系、被0-3个R12取代的芳基，和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3个R12取代、被0-3个R12取代的本文定义的杂环基、本文定义的杂环基-(C1-C4)烷基，其中所述杂环基和烷基被0-3个R12取代；
R10分别选自F、Cl、-C(=O)OR14、-OH、硝基、氰基、氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、(C3-C6)环烷氧羰基、(C1-C4)烷基碳基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基脲，和分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；
当是碳原子上的取代基时，R12分别选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(=O)OR14、-OH、分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氧基和5或6元的本文定义的杂芳基或杂环基；或
当两个R12连接碳环、芳环、杂芳环或杂环的相邻碳原子上时，R12可以是3或4个碳的链，形成稠合5或6元环，所述5或6元环选择性地在其脂族碳原子上被F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基单或二取代；或
当R12连接于饱和碳原子时，R12可以是=O或=S；或当R12连接于硫原子时，可以是=O；
当是氮原子上的取代基时，R12分别选自羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基羰基和芳基；
R13分别选自芳基、杂芳基、杂环基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)炔基、-OR14、杂环基羰基、(C1-C4)烷硫基、-NR5R6和-C(=O)NR14R5；和
R14是H、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或芳基。
2．权利要求1的化合物，其中当A是杂芳基时，它选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡喃基、对噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吡唑并[1,5-c]三嗪基。
3．权利要求2的化合物，其中A是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基或喹啉基。
4．权利要求3的化合物，其中A是吡啶基。
5．权利要求1的化合物，其中当A是杂环基时，它选自环氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯并二氧戊环和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
6．权利要求5的化合物，其中A是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
7．权利要求1的化合物，其中A是选自-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-的二价基团，其中A1和A2分别选自H、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基被0或1个取代基R10取代。
8．权利要求7的化合物，其中A1和A2都是芳基或杂芳基。
9．权利要求8的化合物，其中所述芳基是苯基和所述杂芳基是吡啶基，每个分别被0或1个取代基R10取代，它选自F、Cl、F3C-、甲基、甲氧基、羟基、异丙基、环丙氧基和环戊基。
10．权利要求9的化合物，其中n是整数1，得到亚甲基桥。
11．权利要求10的化合物，其中所述组分A和所述与其连接的亚甲基桥包含选自下述基团：4-羟基苯基-、3-甲氧基-4-(N’-苯基脲)-苯基甲基-、4-(N’-苯基脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-甲基苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-甲氧基苯基)-脲)-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(2-甲基苯基)-脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-吡啶基)-脲)-苯基甲基-、6-甲氧基-5-(N’-(2-甲基苯基)脲)-2-吡啶基甲基-、4-(N’-(3-甲基-2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(3-甲基-2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氟苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氯苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氯苯基)脲)-3-甲氧基苯基甲基-、4-(N’-(4-异丙基苯基)脲)-苯基甲基-、6-甲氧基-5-(N’-(邻-甲苯甲酰基)脲)-2-吡啶基甲基-、4-(N’-(3-环戊基-2-吡啶基)-脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-环戊基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(3-环丙氧基-2-吡啶基)脲)-苯基甲基-和4-(N’-(邻-甲苯甲酰基)-脲)-吡啶-5-基甲基-。
12．权利要求9的化合物，其中Y是-C(=O)-。
13．权利要求12的化合物，其中B选自部分结构式(1.1.2)和(1.1.6)：
Figure A9980813400061
其中符号“*”和“→”是如上定义的；和其中X是氧、硫或氮。
14．权利要求13的化合物，其中当R2和R3之一是H时，另一个主要选自异丙基、仲丁基、和叔丁基；E-和Z-异丁烯基和E-和Z-戊烯基、环戊基和环己基、环己烯基和环戊二烯基、苯基、茚基和二氢化茚基、2-(甲硫基)乙基、3-(羟基丙硫基)甲基、2-(甲基磺酰基)乙基、4-(乙酰氨基)丁基、4-(甲基磺酰基氨基)丁基和4-乙氧基羰基氨基丁基。
15．权利要求13的化合物，其中P是1,m是1或2，和E是部分结构式(1.9.0)的桥部分：
Figure A9980813400071
其中当R1具有单价取代基的含义时R1 a是H，当R1具有二价取代基的含义时，R1 a是单键；和其中R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、乙炔基、炔丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯基甲基、苯基乙基和杂环基。
16．权利要求15的化合物，其中R1分别被1或2个取代基R12取代。
17．权利要求15的化合物，其中R1是被1或2个R12取代的杂环基，或杂环基(C1-C4)烷基，其中所述杂环基和烷基被1或2个R12取代。
18．权利要求13的化合物，其中R1分别是部分结构式(1.2.1)、(1.2.2)、(1.2.3)和(1.2.4)的1,3-苯并二氧戊环-5-基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氟苯基或苯并-1,4-二噁烷基：
Figure A9980813400072
19．权利要求13的化合物，其中R是COOH。
20．权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸；
2-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-环戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-乙酸；
4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丁酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噻唑-5-基]-丙酸；
2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噻唑-5-基]-乙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-4,5-二氢-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-5-基]-丙酸；
4-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-5-基]-丁酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-5-基]-丙酸；
2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-5-基]-乙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；
N-羟基-3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酰胺；
3-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁-3-烯基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；
N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基丁基}-2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰胺；
2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基丁基}-乙酰胺；
3-[2-({2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-[(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸；
4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-4-基]-丁酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-4,5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-4-基]-丙酸；
2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-咪唑-4-基]-乙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；
4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丁酸；
2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-5-基]-丙酸；
4-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丁酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；
4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丁酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-4-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-4-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-4-基]-丙酸；
2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-4-基]-乙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；
2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-环戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-乙酸；
4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丁酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；
4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丁酸；
2-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-乙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-乙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；
4-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丁酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-环戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-乙酸；
4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丁酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-(2-{4-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-丁基]-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙烯酸；
3-{3-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-{3-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-异噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；
4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丁酸；
2-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-乙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；
4-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丁酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；
4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丁酸；
2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-乙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-(3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-2-基]-丙酸；
4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-2-基]-丁酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；
4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丁酸；
2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-乙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；
4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丁酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；
2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-环戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-乙酸；
4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丁酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；
4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丁酸；
2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-乙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；
4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丁酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；
4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丁酸；
2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-乙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；
4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丁酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；
3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
4-(3-异丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；
2-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
4-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-2-氧代-4-{[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
4-(3-异丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；
2-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-甲基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-氟-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
4-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-环戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙氨酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-(3-异丁基-6-氧代-4-{[3-三氟甲基-4-(3-{3-环戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-[2-(1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-丁烯基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙-2-烯酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-1-肟基-丙酸；
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-正丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；
3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-1-甲磺酰基-丙酰胺。
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-2-氧代-丙酸乙酯；
3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙-2-烯酸乙酯；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(5-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-羟基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-羟基-4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(-{[4-(3-邻甲苯基-脲基]-苯基]-乙酰基}-azepan-2-基)-噻唑-5-基丙酸
3-[2-(4-氧代-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(2-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-(3’-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-2’,3’,4’,5’-四氢-[2,4’]联噻唑-5-基)-丙酸；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(2-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氯杂环丁烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氮杂环丁烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-azepan-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(5-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-羟基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-羟基-4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-氧代-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(2-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噻唑烷-4-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌啶-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[2-(2-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)-噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(5-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-azepan-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-并噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(4-羟基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(4-羟基-4-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(4-氧代-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(4-氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(2-甲基-1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(3-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噻唑烷-4-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌啶-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；
3-[3-(2-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；和
3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氮杂环丁烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸。
21．一种药物组合物，其含有权利要求1限定的式(1.0.0)化合物与所述化合物的可药用的载体，其中所述化合物的存在量有效预防、抑制、禁止或减少细胞粘连和由VLA-4介导的随之发生的或相关的病理过程。
22．权利要求21的药物组合物，还含有一种或多种治疗剂。
23．权利要求22的药物组合物，其中所述一种或多种治疗剂主要选自消炎皮质类固醇、非甾族消炎剂、支气管扩张药、止喘药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗代谢药物、治牛皮癣药和治糖尿病药。
24．权利要求23的药物组合物，其中所述治疗剂主要选自茶叶碱、柳氮磺胺吡啶、对氨基水杨酸盐、环孢菌素、FK-506、雷帕霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤和干扰素。
25．通过抑制细胞粘连和由VLA-4介导的随之发生的或相关的病理过程治疗或预防炎性、自身免疫或呼吸疾病的方法，其包括向所需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1中限定的式(1.0.0)化合物或权利要求21中限定的药物组合物。
26．权利要求25的方法，其中所述炎性、自身免疫或呼吸疾病选自哮喘、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、肠炎疾病、牛皮癣、器官移植后的宿主排斥、动脉粥样硬化和其它由VLA-4介导或与其有关的其它疾病
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