JP5107724B2 - Vla−4阻害薬 - Google Patents
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Description
VLA−4とVCAM−1との接着を阻害した場合の効果としては、例えば、抗α4モノクロナール抗体を用いた抗炎症作用(非特許文献3)、抗α4抗体を用いたモルモット肺炎症モデルにおける抗原惹起の際の気道過敏性抑制作用及び気道内肺胞分泌液中への白血球浸潤抑制作用(非特許文献4)を挙げることができる。
これらの研究結果は、VLA−4と、VCAM−1及び/又はFNの細胞接着の阻害が、炎症疾患の治療手段となることを示している。しかしながら、VLA−4阻害作用を示す低分子化合物は(特許文献1〜特許文献7、及び非特許文献6)、現時点では医薬として用いられていない。
また、炎症性疾患治療薬としては経口剤が好ましいが、それらの化合物の多くは、経口吸収性が低い、あるいは血中での滞留時間が低いことが知られており、経口投与で十分な効果を示す報告は少ない。
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
さらに、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するVLA−4阻害薬を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の予防方法及び/又は治療方法を提供するものである。
(1)低級アルキル基とは、C1〜C8、好ましくはC1〜C6の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、およびn−ヘキシル基等が挙げられる。
(2)ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
(3)低級アルコキシ基とは、C1〜C8、好ましくはC1〜C6の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基からなる低級アルキルオキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、およびn−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
(4)1又は複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシ基とは、無置換ベンジルオキシ基、あるいはベンゼン環上に1又は複数個の置換基を有するベンジルオキシ基を意味し、当該ベンジルオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基及びフェニル基等が挙げられる。
(5)窒素原子を結合部位とする単環性の含窒素複素環基とは、少なくとも1個の窒素原子を環の構成原子として含む4〜7員の飽和もしくは不飽和の単環性複素環基であり、窒素原子で一般式(I)中のピロリジン環に結合する基を意味する。具体例としては、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、イソオキサゾリジン−2−イル基、イソチアゾリジン−2−イル基、イミダゾリン−1−イル基、イミダゾリン−3−イル基、インダゾリン−1−イル基、インダゾリン−2−イル基、トリアゾール−1−イル基、トリアゾール−2−イル基、トリアゾール−3−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基、チアモルホリン−4−イル基、チアモルホリン−1,1−ジオキシド−4−イル基、[1,2]チアジナン−2−イル基、[1,2]チアジナン−1,1−ジオキシド−2−イル基、ホモピペリジン−1−イル基、[1,4]オキサゼパン−4−イル基、[1,4]チアゼパン−4−イル基、[1,4]オキサゼパン−1,1−ジオキシド−4−イル基、および[1,4]ジアゼパン−1−イル基等が挙げられる。上記の基に置換してもよい基としては、ハロゲン原子、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、1もしくは2個の置換基を有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、1もしくは2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、1もしくは2個の置換基を有していてもよいスルファモイル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル基、オキソ基、および水酸基等が挙げられる。
1若しくは2個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル基とは、C1〜C7、好ましくはC1〜C5のアルキル基とカルボニル基から形成されるアシル基を意味し、無置換低級アルカノイル基の他に、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、及びフェニルから選ばれる1又は複数個の基で置換されたアルカノイル基を意味する。
(8)二環性芳香族複素環基とは、環の構成原子として少なくとも1個の酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子を含み、6員環と5〜6員環の2つの環が、縮合型に結合した芳香族複素環基を意味する。具体例としては、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、オキサゾロ[4,5−b]ピリジル基、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル基、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジル基、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジル基、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジル基、チエノ[2,3−b]ピリジル基、チエノ[2,3−c]ピリジル基、チエノ[3,2−c]ピリジル基、チエノ[3,2−b]ピリジル基、フロ[2,3−b]ピリジル基、フロ[2,3−c]ピリジル基、フロ[3,2−c]ピリジル基、フロ[3,2−b]ピリジル基、ピラゾロ[3,4−b]ピリジル基、ピラゾロ[3,4−c]ピリジル基、ピラゾロ[4,3−c]ピリジル基、ピラゾロ[4,3−b]ピリジル基、イソキノリニル基、キノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、及びシンノリニル基等が挙げられる。上記の二環性芳香族複素環基に置換してもよい基としては、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、及びイソプロポキシ基等が挙げられる。
ロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、及びn−ヘプチル基等が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、及びtert−ブチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
R2としては、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基、及び1若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジルオキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、及び無置換ベンジルオキシ基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
A1がC−R3dであるときのR3dとしては、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基、及びC1〜C6のアルキル基等が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、及びメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
を好ましい基として挙げることができる。
さらに具体的には、下記の一般式(iii−a)から(iii−h)
で表される基を好ましい例として挙げることができる。
これらの中で、一般式(iii−a)、(iii−b)、(iii−c)、(iii−d)、及び(iii−g)がより好ましく、一般式(iii−a)、(iii−b)、及び(iii−c)が特に好ましい。
一般式(I)中のQは、具体的には下記の一般式(iv−a)から(iv−x)
R9a及びR9bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示し、R10aは、水素原子又は低級アルキル基を示し、R10bは、低級アルキル基を示し、
R11は、置換基を有する低級アルキル基を示し、
R12aは、水素原子又は低級アルキル基を示し、R12b及びR12cは、それぞれ独立して、
低級アルキル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を示すか、R12b及びR12cが結合する窒素原子と一緒になって形成する、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいアゼチジン−1−イル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジン−1−イル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−1−イル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−1−イル基を示し、
R13a及びR13bは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシメチル基を示し、
R14a及びR14bは、それぞれ独立して低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を示し、
R15は、水素原子、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、又は1若しくは2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
R16aは、低級アルキル基を示し、R16b及びR16cは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、
R17は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は1若しくは2個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
R18a及びR18bは、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、
R19a及びR19bは、それぞれ独立してハロゲン原子、又はR19a及びR19bが結合するピロリジン環上の炭素原子と一緒になって形成する、C3〜C6のシクロアルキル環を示し、R20aは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示し、A5aは、窒素原子又はC−R20b(ここで、R20bは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す)を示し、A5bは、窒素原子又はC−R20c(ここで、R20cは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す)
を示し、A5cは、窒素原子又はC−R20d(ここで、R20dは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す)を示し、
R21は、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A6は、酸素原子、硫黄原子、又はS(O)2を示し、
R22aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A7a及びA7cは、直接結合、酸素原子又はCH2を示し、A7bは、1)A7a及びA7cがともにCH2である場合は、酸素原子、硫黄原子、又はS(O)2を示し、2)A7a及びA7cがともに直接結合である場合は、CH2を示し、3)A7a及びA7cがともに酸素原子である場合は、C(−R22b)−R22c(ここで、R22b及びR22cは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す)を示し、
R23は、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A8は、酸素原子、硫黄原子、S(O)2、又はCF2を示し、
R24aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R24bは、低級アルキル基を示し、
R26は、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A9は、酸素原子又はS(O)2を示し、
R27aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R27bは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
R28aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R28bは、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
R29aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A10は、C(O)又はS(O)2を示し、R29bは、低級アルキル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、又は1若しくは2個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
R30aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R30bは、水素原子、低級アルキル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、R31aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A11は、酸素原子、CH−R31b(ここで、R31bは、水素原子又は低級アルキル基を示す)、又はN−R31c(ここで、R31cは、水素原子、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基を示す)を示し、
A12は、酸素原子又はN−R32(ここで、R32は、水素原子、低級アルキル基、又は低級シクロアルキル基を示す)を示す]
で表される基を挙げることができる。
R10aとしては、水素原子、メチル基、エチル基、及びn−プロピル基が好ましい。
R10bとしては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、及びイソプロピル基が好ましい。
R11は、置換基を有する低級アルキル基を示すが、低級アルキル基の置換基としては、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、1若しくは2個の置換基を有していてもよいアミノ基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−4−イル基、及び1若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−1−イル基等が挙げられ、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、n−プロポキシメチル基、フルオロメチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2−(n−プロポキシ)エチル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリン−4−イルメチル基、2,5−ジメチルモルホリン−4−イルメチル基、及びピペリジン−1−イルメチル基等が好ましい。
R12aとしては、水素原子、メチル基、及びエチル基が好ましい。
R13a及びR13bにおいて、低級アルコキシメチル基とは、上記の低級アルコキシ基が置換したメチル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、n−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、n−ブトキシメチル基、イソブチルオキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、n−ペンチルオキシメチル基、及びn−ヘキシルオキシメチル基等が挙げられる。R13a及びR13bとしては、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、及びn−プロポキシメチル基が好ましい。
R15としては、水素原子、C1〜C6のアルキル基、及び1若しくは2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、及びジメチルカルバモイル基がより好ましい。
R16bとしては、水素原子又はC1〜C6のアルコキシ基が好ましく、水素原子、メトキシ基、及びエトキシ基がより好ましい。R16cとしては、水素原子、ハロゲン原子、及びC1〜C6のアルコキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、及びエトキシ基がより好ましい。
R17としては、ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基、及び1若しくは2個の置換基を有していてもよいアミノ基が好ましく、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、及びアセチルアミノ基等がより好ましい。
R19a及びR19bは、ともにフッ素原子であるか、置換するピロリジン環上の炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成するものが好ましい。
A5aは、窒素原子又はC−R20bを示すが、A5aがC−R20bであるときのR20bは、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、及びC1〜C6のアルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
A5bは、窒素原子又はC−R20cを示すが、A5bC−R20cであるときのR20cは、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、及びC1〜C6のアルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
A5cは、窒素原子又はC−R20dを示し、A5cがC−R20dであるときのR20dは、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、及びC1〜C6のアルコキシ基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
A6としては、酸素原子及びS(O)2が好ましい。
R22aとしては、水素原子及びC1〜C6のアルキル基が好ましく、水素原子及びメチル基がより好ましい。
A7a及びA7cは、ともにCH2及び酸素原子が好ましい。A7bは、1)A7a及びA7cがともにCH2である場合は、酸素原子が好ましく、3)A7a及びA7cがともに酸素原子である場合は、R22b及びR22cはともに水素原子及びメチル基が好ましい。
R23としては、水素原子及び1若しくは2個のC1〜C6のアルキル基が好ましく、水素原子、メチル基、及びジメチル基がより好ましい。
R24aとしては、水素原子又はC1〜C6のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
R24bとしては、メチル基及びエチル基が好ましい。
R25bで、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基とは、上述の無置換低級アルコキシメチル基、あるいは低級アルコキシ基上に1又は複数個の置換基を有する低級アルキルオキシメチル基を意味し、当該低級アルコキシメチル基の置換基としては、ハロゲン原子、メトキシ基、及びエトキシ基等が挙げられる。1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基とは、上記の低級アルコキシ基が置換したエチル基を意味し、例えば2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2−(n−プロポキシ)エチル基、2−イソプロポキシエチル基、2−(n−ブトキシ)エチル基、2−イソブチルオキシエチル基、2−(tert−ブトキシ)エチル基、2−(n−ペンチルオキシ)エチル基、及び2−(n−ヘキシルオキシ)エチル基等が挙げられる。当該低級アルコキシエチル基の置換基としては、ハロゲン原子、メトキシ基、及びエトキシ基等が挙げられる。1又は複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基とは、無置換フェノキシ基あるいはベンゼン環上に1又は複数個の置換基を有するフェニルオキシ基を意味し、当該フェノキシ基の置換基としてはハロゲン原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ニトロ基、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、及びフェニル基等が挙げられる。R25bは、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシメチル基、C1〜C6のアルコキシエチル基、C1〜C6のアルコキシ基、無置換フェノキシ基、ジメチルカルバモイル基、C1〜C6のアルキルスルホニル基、ジ(低級アルキル)アミノ基、及びモルホリン−4−イル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、無置換フェノキシ基、ジメチルカルバモイル基、モルホリン−4−イル基、及び2,6−ジメチルモルホリン−4−イル基等がより好ましい。
A9としては、酸素原子が好ましい。
R27aとしては、水素原子及び1若しくは2個のC1〜C6のアルキル基が好ましく、
水素原子、メチル基、及びジメチル基がより好ましい。
R27bで、フルオロ低級アルキル基とは、上述の低級アルキル基上に1又は複数個のフッ素原子が置換した低級アルキル基を意味し、具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−フルオロプロピル基、2,2−ジフルオロプロピル基、2,2,2−トリフルオロプロピル基、2−フルオロブチル基、2,2−ジフルオロブチル基、2,2,2−トリフルオロブチル基、2−フルオロヘプチル基、2,2−ジフルオロヘプチル基、及び2,2,2−トリフルオロヘプチル基等が挙げられる。R27bは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、及び低級アルコキシエチル基等が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、n−プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基及び無置換ベンジル基等がより好ましい。
R28bとしては、C3〜C6のシクロアルキル基、2−ピリジル基、及び4−ピリジル基が好ましく、シクロプロピル基、(1−メチル)シクロプロパン−1−イル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、2−ピリジル基、及び4−ピリジル基がより好ましい。
A10としては、C(O)及びS(O)2が好ましい。
R30aとしては、水素原子及び1若しくは2個のC1〜C6のアルキル基が好ましく、水素原子、メチル基、及びジメチル基がより好ましい。
R30bとしては、水素原子、C1〜C6のアルキル基、及び1若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基が好ましく、メチル基、エチル基、及び無置換ベンジル基が好ましい。
A11としては、酸素原子及びN−R31cが好ましく、R31cは、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のシクロアルキル基、及びC1〜C6のアルキルスルホニル基が好ましく、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、及びメタンスルホニル基がより好ましい。
A12がN−R30基であるときのR30は、C1〜C6のアルキル基及びC1〜C6のシクロアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、及びシクロプロピル基がより好ましい。
式(iv−a)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−1)〜(iv−8)
式(iv−b)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−9)〜(iv−15)
式(iv−c)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−16)〜(iv−22)
式(iv−d)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−23)〜(iv−30)
式(iv−f)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−41)〜(iv−45)
式(iv−g)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−46)〜(iv−51)
式(iv−h)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−52)〜(iv−64)
式(iv−i)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−65)〜(iv−72)
式(iv−j)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−73)〜(iv−80)
式(iv−l)の具体例としては、下記の下記の式(iv−83)〜(iv−86)
式(iv−m)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−87)〜(iv−89)
式(iv−n)の具体例としては、下記の式(iv−90)〜(iv−96)
式(iv−o)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−97)〜(iv−103)
式(iv−p)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−104)〜(iv−107)
式(iv−q)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−108)〜(iv−126)
式(iv−r)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−127)〜(iv−128)
式(iv−s)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−129)〜(iv−149)
式(iv−t)の好ましい具体例として、下記の式(iv−150)〜(iv−156)
式(iv−u)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−157)〜(iv−164)
式(iv−v)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−165)〜(iv−167)
式(iv−w)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−168)〜(iv−171)
式(iv−x)の好ましい具体例としては、下記の式(iv−172)〜(iv−174)
また、一般式(I)中のQは、下記の(1)、(2)、及び(3)
(1)Qが、式(iv−j)であって、式(iv−j)中のR18a及びR18bが、ともにメチル基及びエチル基である、下記式
(3)Qが、式(iv−s)であって、式(iv−s)中のR27aが水素原子、R27bがフルオロ低級アルキル基である、下記式
で表される基のものが特に好ましい。
で表される立体配置を有する化合物が好ましく、
下記の一般式(I−b)
で表される立体配置を有する化合物がより好ましい。
さらに、下記の一般式(I−c)
で表される立体配置を有する化合物が特に好ましい。
で表される基が、下記の式(v−1)から(v−110)
特に好ましい化合物としては、下記の(A群)、(B群)、又は(C群)で表される化合物、その塩、又はその低級アルキルエステルを挙げることができる。
カルボン酸誘導体(1)とピロリジン誘導体(2)又はそれらの塩類(例えば塩酸塩等)との縮合反応においては、公知の縮合方法を用いればよい。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物が挙げられ、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましい。反応溶媒は塩化メチレン等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒、又はN,N’−ジメチルホルムアミド等の不活性極性溶媒等が使用でき、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。反応温度としては、−20℃〜溶媒の沸点の範囲であり、0℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常1〜24時間程度である。
[スキーム1A]
上記の製造法で使用したカルボン酸誘導体(1)は、下記の方法で製造可能である。
上記のカルボン酸誘導体(1A−1)、酸クロリド誘導体(1A−2)、及びアニリン誘導体(1A−3)は、市販品であるか、又は公知の方法で製造できる。
上記の製造法で使用したピロリジン誘導体(2)のうち、Yが酸素原子であり、1,4−トランス−シクロヘキサンカルボン酸構造を持つピロリジン誘導体(2A−5)は、化合物(2A−1)を、接触還元して4−ヒドロキシピロリジン誘導体(2A−2)に変換し、引き続いて4−ヒドロキシピロリジン誘導体(2A−2)から、下記の(A)〜(C)の方法で製造できる。
アミン体(2A−5)又はその塩は、化合物(2A−2)を酸化して、4−オキソピロリジン体(2A−3)に導き、次に、4−オキソピロリジン体(2A−3)とアミン体Q−H(Qは前記と同義を意味する。)との反応より生成するイミンを還元して2,4−シス特異的に化合物(2A−4)に変換し、引き続いて化合物(2A−4)の保護基を除去することにより、製造できる。
(a)Swern酸化[Giordano,C.らの方法;J.Org.Chem.,56(21),6114−6118(1991)、Konradi,A.W.らの方法;J.Org.Chem.,57(1),28−32(1992).]、
(b)次亜塩素酸−tempo(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ,フリー ラジカル)を用いるラジカル反応による酸化[Jurczak,J.らの方法;Tetrahedron Letters,34(44),7107−7110(1993)]、
(c)DMSO−塩化シアヌルを用いた酸化[De Luca,L.らの方法;J Org.Chem.,66(23),7907−7909,(2001)、De Luca,L.らの方法;Org Letters,3(19),3041−3043(2001)]、
(d)サルファー トリオキシド ピリジン コンプレックスを用いる酸化[Konradi,A.W.らの方法;J.Org.Chem.,55(15),4506−4508(1990)]、及び
(e)[Takemoto,Y.らの方法;Chem.Pharm.Bull.,39(9),2425−2428(1991)]等の方法。
アミン体(2A−5)又はその塩は、4−ヒドロキシピロリジン誘導体(2A−2)を、塩基の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は塩化メタンスルホニルと処理して化合物(2A−6)に変換し、引き続いて化合物(2A−6)を、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、アミン体Q−Hと処理して、化合物(2A−4)に導いた後、化合物(2A−4)の保護基を除去することにより、製造できる。
アミン体(2A−5)又はその塩は、上記と同様に4−ヒドロキシピロリジン誘導体(2A−2)から変換した化合物(2A−6)を、アジド体(2A−7)を経由して、アミノ体(2A−8)に導き、アミノ体(2A−8)から、ピペリジン環等の含窒素複素環基(Q)を形成して、化合物(2A−4)に変換した後、化合物(2A−4)の保護基を除去することにより、製造できる。
上記の[スキーム2A]で使用した化合物(2A−1)は、下記の方法で製造できる。
引き続き、シス:トランス=約4:1の混合物である化合物(2B−5)を、塩基を用いて異性化して、シス:トランス=約1:1の混合物に変換した後、クロマトグラフィーで分離精製して、トランス−シクロヘキサン誘導体(2A−1)に導くことができる。
一般式(I)の原料の一つであるピロリジン誘導体(2)のうち、Yが酸素原子であり、R2が低級アルコキシ基であるトランス−シクロヘキサン構造を有するピロリジン誘導
体(2C−10)は、以下の[スキーム2C]に示した方法で製造できる。
以下に、上述の反応で使用したアミン体(Q−H)の一般的製造方法について述べる。[スキーム3A−1]
アゼチジン誘導体(3A−3、3A−7、又は3A−12)の製造方法について以下に示す。
(1)3−アルコキシアゼチジン誘導体(3A−3)又はその塩は、Arthur,G.らの方法〔J.Org.Chem.,37,3953−3955(1972)〕にしたがい、3−ヒドロキシ−1−ベンズヒドリルアゼチジン(3A−1)を、塩基の存在下にアルキル化して化合物(3A−2)に変換し、続いて接触還元してベンズヒドリル基を除去することにより、製造できる。
上記のアルキル化に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物が好ましい。使用するアルキル化試薬としては、ヨードメタン、ヨードエタン等のハロゲン化アルキル類が好ましい。反応温度としては、−20〜60℃の範囲であり、0℃〜室温が好ましい。反応時間は、通常1〜5時間程度である。接触還元に使用する触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、又は水酸化パラジウムを挙げることができ、パラジウム−炭素又は水酸化パラジウムが好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、エタノールあるいはメタノールが好ましい。水素圧としては、常圧〜10Mpaの範囲であり、常圧〜1.5Mpaの範囲が好ましい。反応温度としては、0〜100℃の範囲であり、20〜60℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常3〜24時間程度である。接触還元においては、反応溶媒中に塩酸等の無機酸類、酢酸あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸類を共存させて実施することにより、3−アルコキシアゼチジン誘導体(3A−3)の無機酸塩あるいは有機酸塩を得ることができる。また、3−アルコキシアゼチジン誘導体(3A−3)又はその塩は、Sassaman,M.B.らの還元的エーテル化反応[J.Org.Chem.,52,4314−4319(1987)]を用いたアルキル化し、続いて接触還元しても製造できる。
(3)3−(2−アルコキシ)エチルアゼチジン誘導体(3A−12)又はその塩は、Matassa,V.G.らの方法(WO93/18029)に従って、3−ヒドロキシ−1−ベンズヒドリルアゼチジン(3A−1)から、Swern酸化によりケトン体(3A−8)に変換し、次いで、Wittig−Horner−Emmons反応によりα,β−不飽和エステル体(3A−9)に導き、化合物(3A−9)を、水素化アルミニウムリチウム還元により、アルコール体(3A−10)とし、これを上記の3−ヒドロキシ−1−ベンズヒドリルアゼチジン(3A−1)のアルキル化と同様に処理して、3−(2−アルコキシエチル)誘導体(3A−11)に変換した後、(3A−11)を接触還元することにより、製造することができる。
上記の[スキーム3A−1]で示したアルコール体(3A−1、3A−5、又は3A−10)の水酸基を、[スキーム2A]に示した(A)〜(C)法の条件を用いて、置換基を有していてもよいアミノ基、ピペリジニル基、あるいはモルホリニル基に変換することにより、アゼチジン誘導体(3A−15a、3A−15b、又は3A−15c)を製造することができる。
[スキーム3B]
2−アルコキシメチルアゼチジン誘導体(3B−4)は、下記の方法で製造可能である。
[スキーム3C]
アゼチジン誘導体(3C−3)は、下記の方法で製造できる。
ピロリジン誘導体誘導体(4A−3)は、以下の方法で製造することができる。
ピロリジン誘導体(4A−3)の鏡像異性体は、市販品であるアルコール体(4A−1)の鏡像異性体から、同様に製造できる。
ピロリジン誘導体(4B−3)は、以下の方法で製造することができる。
ピロリジン誘導体(4BA−3)の鏡像異性体は、市販品であるアルコール体(4A−1)の鏡像異性体から、上記と同様に製造できる。
[スキーム4C]
ピロリジン誘導体(4C−4又は4C−6)は、以下の方法で製造できる。
化合物(4C−4及び4C−6)の鏡像異性体は、市販品であるプロリン誘導体(4C−1)の鏡像異性体から、同様に製造できる。
ピロリジン誘導体(4D−5、4D−10、4D−14、又は4D−19)は、下記の[スキーム4D]に示した方法で製造できる。
(1)ピロリジン誘導体(4D−5)又はその塩は、市販品であるヒドロキシプロリン誘導体(4D−1)を、上記[スキーム3A−1]に示した3−ヒドロキシ−1−ベンズヒドリルアゼチジン(3A−1)のアルキル化と同様に処理して、化合物(4D−2)を製造する。化合物(4D−2)をアルカリ加水分解した後に、ジボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元して、アルコール体(4D−3)を製造する。アルコール体(4D−3)をヒドロキシプロリン誘導体(4D−1)のアルキル化と同様の条件でアルキル化した後、酸処理することにより、ピロリジン誘導体(4D−5)を製造することができる。
(2)4S−配位のピロリジン誘導体(4D−10)又はその塩は、4R−配位である化合物(4D−1)を、Seki,M.らの方法[Biotech.Biochem.59,1161−1162(1995)]に従って、4S−配位のアルコール体(4D−6)に導いた後、上記のピロリジン誘導体(4D−5)の製造におけるアルキル化と酸処理をすることにより、製造できる。
(3)ピロリジン誘導体(4D−14)又はその塩は、アルコール体(4D−1)を、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(DAST)等の親電子的フッ素化試薬を用いてフッ素化して、フッ素体(4D−11)に誘導した後、ピロリジン誘導体(4D−5)の製造と同様に処理することにより、製造できる。
(4)ピロリジン誘導体(4D−19)又はその塩は、市販品である化合物(4D−15)を、ピロリジン誘導体(4D−5)の製造と同様に処理することにより、製造できる。
上記のピロリジン誘導体(4D−5、4D−10、4D−14及び4D−19)の立体異性体は、市販品である化合物(4D−1及び4D−15)の立体異性体から、同様に製造できる。
ピロリジン誘導体(4E−4又は4E−8)は、以下の方法で製造できる。
同様に、ピロリジン誘導体(4E−8)も、化合物(4E−5)から製造することができる。
ピロリジン誘導体(4E−8)の鏡像異性体は、上記のYamamoto,Y.らの文献に記載された化合物(4E−5)の鏡像異性体から、同様に製造できる。
[スキーム4F]
ピロリジン誘導体(4F−3又は4F−7)は、以下の方法で製造できる。
上記のジオール体(4F−5)は、市販品である3,4−デヒドロピロリジン誘導体(4F−4)から、Goli,D.M.らの方法[Carbohydr.Res.,259,219−241(1994)]に従って、N−メチルモルホリン−N−オキシドを共酸化剤として用いる四酸化オスミウム酸化により、製造することができる。
ピロリジン誘導体(4F−3)の鏡像異性体は、市販品であるジオール体(4F−1)の鏡像異性体から、同様に製造できる。
アミン体(4G−2)は、下記の方法で製造できる。
上記の反応条件は、下記(1)〜(4)の文献を参照すればよい。
(1)Gras J.−L.らの方法[Synth.Commun.,1992,22(3),405−409.]、Baum K.らの方法[Tetrahedron Lett.,1992,33(16),2141−2144.]、(2)Bradshaw J.S.らの方法[J.Org.Chem.,1992,57(23),6112−6118.]、(3)Boynton J.A.らの方法[J.Chem.Res.,1992,(11),378−379.]、又は(4)Nazhaoui M.らの方法[Tetrahedron Lett.,1993,34(8),1287−1290.]
ピペリジン誘導体(5A−4)は、下記の方法で製造例できる。
[スキーム5A−2]
ピペリジン誘導体(5A−7a、5A−7b、及び5A−7c)は、下記の方法で製造できる。
ピペリジン誘導体(5B−4)は、下記の方法で製造できる。
ピペリジン誘導体(5B−4)又はその塩は、市販品である3−ヒドロキシピペリジン(5B−1)をcbz化又はBoc化して化合物(5B−2)に変換し、次に、上記[スキーム3A−1]に示した3−ヒドロキシ−1−ベンズヒドリルアゼチジン(3A−1)のアルキル化と同様に処理して化合物(5B−3)に導いた後、接触還元又は酸処理することにより、製造できる。
上記の化合物(5B−4)の鏡像異性体又はその塩は、市販品である化合物(5B−1)の鏡像異性体から、同様に製造できる。
ピペリジン誘導体(5C−5又は5C−6)は、下記の方法で製造できる。
ピペリジン誘導体(5D−3)は、下記の方法で製造できる。
ピペラジン誘導体(6A−3)は、下記の方法で製造できる。
また、化合物(6A−2)は、Florent,J.−C.らの方法[J.Med.Chem.36,1364−1368(1993)]に従って、市販品である3,4−デヒドロピロリジン誘導体(6A−6)を、四酸化オスミニウム又はメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、ジアルデヒド誘導体(6A−7)に変換し、次に、第一級アルキルアミン(R61−NH2)とイミンを形成させた後、還元することによっても製造できる。反応条件は、[スキーム2A]の(A)法を準用すればよい。
ピペラジン誘導体(6B−5又は6B−7)は、下記の方法で製造できる。
ピペラジン誘導体(6B−5又は6B−7)は、Shiau C.−Y.らの方法[J.Heterocycl Chem.,1990,27(5),1467−1472.]、又はWinter J.らの方法[Synthesis,1994,(3),245−246.]を参考にして、ピペラジン誘導体(6A−1)をアルキルイソシアネートあるいは塩化ジアルキルスルファモイルと処理しても、製造することができる。
ピペラジン誘導体(6C−3)は、下記の方法で製造できる。
ピペラジン誘導体(6D−3)は、下記の方法で製造できる。
ピペラジン誘導体(6D−3)又はその塩類は、市販品である化合物(6D−1)を、上記[スキーム3A−1]に示した3−ヒドロキシ−1−ベンズヒドリルアゼチジン(3A−1)のアルキル化と同様に処理して化合物(6D−2)に変換した後、接触還元することにより、製造できる。
ホモピペラジン誘導体(7A−2、7A−3、又は7A−4)は、下記の方法で製造できる。
また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れかの方法によっても投与できる。
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.77−2.03(total 3H,series of m,including 1H,broad s,at δ 1.91),2.96−3.00(1H,m),3.11−3.15(1H,m),3.81−3.99(3H,m),4.34(2H,q,J=7.1Hz),4.49−4.51(1H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.98(2H,d,J=8.8Hz).
NMR(CDCl3)δ:1.22−2.04(total 21H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.25,and including 9H,s,at δ 1.46),2.10−2.31(2H,m),3.20(1H,m),3.44−3.74(total 5H,series of m),4.08−4.15(total 3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.12),4.46−4.52(1H,m).
4−[(4R)−(ベンジルオキシ)メチルオキシ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステルをDMF/エタノール(210mL,20:1,v/v)に溶解し、0℃で攪拌下に水素化ナトリウム(60%油性,2.43g,60.8mmol)を徐々に加えた後、反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応液を1N−塩酸(200mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル(3:1,v/v)]にて精製し、さらに、カラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:150L)[n−ヘキサン/酢酸エチル(6:1〜1:1)]にて精製し、標記化合物(7.47g,37%;2工程の収率)を油状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.28(total 5H,m),1.40−1.50(total 11H,including 9H,s,at δ 1.46),1.97−2.23(total 7H,series of m),3.17−3.19(1H,m),3.48−3.58(total 4H,series of m),3.96−4.15(total 3H,series of m),4.34−4.40(1H,m),4.56−4.61(2H,m),4.77(2H,s),7.28−7.37(5H,m).
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.31(total 5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.40−1.50(total 11H,including 9H,s,at δ 1.47),1.97−2.05(5H,m),2.12−2.26(2H,m),3.17−3.22(1H,m),3.43−3.66(total 5H,series of m),4.00−4.15(total 3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.11),4.46−4.48(1H,m).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.30(6H,m,including 1.24,3H,t,J=7.1Hz),1.33−1.51(11H,m,including 1.45,9H,s),1.78−2.28(7H,m),2.81−2.93(3H,m),3.00−3.09(1H,m),3.16−3.27(4H,m,including 3.25,3H,s),3.36−4.30(8H,m).
MS(ESI)m/z:441(M++1).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.33(5H,m),1.37−1.52(2H,m),1.49(9H,s),1.91−2.76(8H,m),3.14−3.23(1H,m),3.45(1H,dd,J=9.4,2.1Hz),3.59−3.95(3H,m),4.11(2H,q,J=6.9Hz).
MS(ESI)m/z:370(M++1).
得られた化合物の各種機器データは<環状アミノ基の導入法−1>で得たものと完全に一致した。
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.17g,2.66mmol)を4N−塩酸/ジオキサン(50mL)に溶解し、室温で2日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液にてpHを10に調整し、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標記化合物(750mg,83%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.30(7H,m),1.44−1.44(2H,m),2.11−2.12(6H,m),2.75−2.93(6H,m),3.18−3.28(5H,m),3.40−3.72(5H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:341(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.29(7H,m),1.37−1.54(2H,m),1.86−2.33(6H,m),2.79−3.02(3H,m),3.16−3.25(1H,m),3.27(3H,s),3.88−3.88(7H,m),3.88(3H,s),3.96−4.22(4H,m),7.32−7.45(4H,m),7.80(1H,d,J=2.9Hz),8.11−8.18(1H,m),8.29(1H,s),8.49(1H,dd,J=12.0,8.8Hz).
MS(ESI)m/z:683(M++1),685(M++3)
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.55(4H,m),1.91−2.37(7H,m),3.04−3.37(7H,m,including 3.22 and 3.28,total 3H,each s,amide isomers),3.41−3.93(10H,m),4.05−4.35(2H,m),7.31−7.43(4H,m),7.81(1H,s),8.09−8.16(1H,m),8.29(1H,d,J=3.2Hz),8.49(1H,t,J=11.4Hz).
MS(ESI)m/z:655(M++1),657(M++3)
IR(ATR)cm-1:2933,2856,1720,1643,1518.
Anal.Calcd for C34H40ClFN4O6・0.25HCl・0.5EtOH・1.5H2O:C,58.85;H,6.53;Cl,6.22;F,2.66;N,7.84.
Found:C,58.89;H,6.38;Cl,6.03;F,2.53;N,7.45.
また、以下の実施例は、特に記載のないものについては実施例1に準処した方法で製造した。
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.51(9H,m),1.87−2.33(6H,m),2.80−3.01(3H,m),3.16−3.25(1H,m),3.26(0H,s),3.26(3H,s),3.43−3.83(7H,m),3.87(3H,s),3.92−4.25(4H,m),7.32−7.44(4H,m),7.78−7.81(1H,m),8.10−8.17(1H,m),8.23(1H,s),8.77(1H,dd,J=6.7,1.1Hz).
MS(ESI)m/z:699(M++1),701(M++3).
MS(ESI)m/z:671(M++1),672(M++3).
IR(ATR)cm-1:2933,2854,1718,1647,1533,1500.
Anal.Calcd for C34H40Cl2N4O6・0.25HCl・1H2O:C,58.44;H,6.09;Cl,11.42;N,8.02.
Found:C,58.06;H,6.20;Cl,11.42;N,7.64.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.55(9H,m),1.88−2.34(6H,m),2.80−3.01(3H,m),3.15−3.25(1H,m),3.26 and 3.27(total 3H,each s,amide isomers),3.44−3.85(7H,m),3.97−4.21(4H,m),7.39−7.55(3H,m),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.10(1H,d,J=5.9Hz),8.34(1H,d,J=7.4Hz),8.39−8.51(2H,m).
MS(ESI)m/z:685(M++1),687(M++3).
MS(ESI)m/z:658(M++1),660(M++3).
IR(ATR)cm-1:2935,2858,1718,1672,1637.
Anal.Calcd for C33H37ClFN3O6S・1.75H2O:C,57.47;H,5.92;Cl,5.14;F,2.75;N,6.09;S,4.65.
Found:C,57.68;H,5.73;Cl,5.25;F,2.58;N,5.70;S,4.89.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.52(8H,m),1.91−2.29(6H,m),2.79−3.01(3H,m),3.17−3.26(1H,m),3.26(0H,s),3.27(3H,s),3.44−3.82(8H,m),3.91−4.26(4H,m),7.55−7.40(3H,m),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.09(1H,d,J=4.2Hz),8.29(1H,d,J=5.1Hz),8.48(1H,d,J=8.1Hz),8.70(1H,d,J=6.9Hz).
MS(ESI)m/z:701(M++1),703(M++3).
MS(ESI)m/z:673(M++1),675(M++3).
IR(ATR)cm-1:2933,2858,1718,1637,1572.
Anal.Calcd for C33H37Cl2N3O6S・1.25H2O:C,56.85;H,5.71;Cl,10.17;N,6.03;S,4.60.
Found:C,56.80;H,5.63;Cl,9.75;N,5.72;S,4.52.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.36−1.36(9H,m),1.89−2.37(6H,m),2.80−3.03(3H,m),3.15−3.29(4H,m),3.43−3.87(7H,m),3.94−4.30(4H,m),7.39−7.48(3H,m),7.57−7.65(1H,m),8.03−8.10(1H,m),8.26−8.34(2H,m),8.38−8.47(1H,m).
MS(ESI)m/z:670(M++1),672(M++3).
MS(ESI)m/z:642(M++1),644(M++3).
IR(ATR)cm-1:2935,2858,1678,1626,1587,1558.
Anal.Calcd for C33H37ClFN3O7・0.25HCl・2.5H2O:C,56.93;H,6.12;Cl,6.36;F,2.73;N,6.03.
Found:C,57.31;H,5.83;Cl,6.11;F,2.52;N,5.63.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.56(7H,m),1.68−2.36(6H,m),2.80−3.02(3H,m),3.16−3.31(5H,m),3.43−3.83(7H,m),3.89−4.36(5H,m),7.39−7.45(3H,m),7.56−7.63(1H,m),8.02−8.08(1H,m),8.24(1H,d,J=3.2Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz),8.67(1H,d,J=7.3Hz).
MS(ESI)m/z:686(M++1),688(M++3).
MS(ESI)m/z:658(M++1),660(M++3).
IR(ATR)cm-1:2933,2858,1678,1637,1572,1508.
Anal.Calcd for C33H37Cl2N3O7・H2O:C,58.58;H,5.81;Cl,10.48;N,6.21.
Found:C,58.72;H,5.83;Cl,10.22;N,5.91.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−(イソキノリン−1―イルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.32(5H,m),1.33−1.56(2H,m),1.85−2.34(7H,m),2.57−3.02(3H,m),3.13−3.26(2H,m),3.26 and 3.27(total 3H,each s,amide isomers),3.65−3.87(7H,m),3.89−4.34(4H,m),7.41(1H,d,J=7.4Hz),7.71−7.79(2H,m),7.87−7.92(2H,m),8.52−8.61(2H,m),9.73−9.67(1H,m),11.09(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:681(M++1),683(M++3).
MS(ESI)m/z:653(M++1),655(M++3).
IR(ATR)cm-1:3288,2935,2860,1718,1691,1647,1622.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−(イソキノリン−1−イルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.54(7H,m),1.85−2.32(7H,m),2.78−3.03(3H,m),3.13−3.31(5H,m),3.47−3.89(7H,m),4.09−4.09(4H,m),7.42(1H,d,J=1.7Hz),7.71−7.80(2H,m),7.87−7.94(2H,m),8.58(1H,d,J=5.4Hz),8.84(1H,d,J=8.1Hz),9.74−9.67(1H,m),11.07(1H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:697(M++1),699(M++3).
MS(ESI)m/z:669(M++1),671(M++3).
IR(ATR)cm-1:3286,2933,2860,1718,1691,1643,1601.
Anal.Calcd for C34H38Cl2N4O6・0.5HCl・0.5H2O:C,58.60;H,5.71;Cl,12.72;N,8.04.
Found:C,58.40;H,5.70;Cl,12.94;N,7.63.
トランス−4−[(4S)−(アゼチジン−1−イル)−1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.31(5H,m),1.41−1.50(10H,m),1.73−2.35(8H,m),2.76−2.86(1H,m),2.95−3.30(7H,m),3.31−3.97(4H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:411(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.58(8H,m),1.87−2.36(8H,m),2.52−3.01(5H,m),3.14−3.35(4H,m),3.43−3.59(2H,m),4.05−4.27(2H,m).
MS(ESI)m/z:311(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.57(7H,m),1.64−2.36(9H,m),2.84−2.97(1H,m),3.05−3.32(6H,m),3.49−3.88(5H,m),4.04−4.22(3H,m),7.40−7.44(1H,m),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,dd,J=5.6,1.0Hz),8.34(1H,d,J=7.1Hz),8.42 and 8.44(total 1H,each dd,J=12.0,1.2 and 11.5,1.0Hz respectively,amide isomers),8.48(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:656(M++1),658(M++3).
MS(ESI)m/z:628(M++1),630(M++3).
IR(ATR)cm-1:3415,3070,2937,2860,1720,1676,1620.
Anal.Calcd for C32H35ClFN3OyS・1HCl・1H2O:C,54.86;H,5.75;Cl,10.12;F,2.71;N,6.00;S,4.58.
Found:C,54.54;H,5.77;Cl,10.14;F,2.65;N,5.98;S,4.78.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3−メチルアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d,J=6.6Hz),1.21−1.30(6H,m),1.42−1.49(11H,m),1.54−1.85(1H,m),1.86−2.15(6H,m),2.16−2.30(1H,m),2.41−2.83(3H,m),2.94−3.08(1H,m),3.16−3.92(6H,m),4.07−4.15(3H,m).
MS(ESI)m/z:425(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.09−1.28(8H,m),1.37−1.52(4H,m),1.54−1.86(1H,m),1.86−2.31(6H,m),2.48−2.97(6H,m),3.17−3.27(1H,m),3.36−3.56(4H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:324(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.33(10H,m),1.36−1.55(2H,m),1.59−2.15(5H,m),2.16−2.32(1H,m),2.42−2.58(1H,m),2.60−2.77(2H,m),2.83−2.94(1H,m),3.14−3.84(9H,m),3.88(3H,s),4.10(2H,q,J=7.3Hz),4.15−4.23(1H,m),7.32−7.44(4H,m),7.79(1H,d,J=2.2Hz),8.17−8.11(1H,m),8.23(1H,d,J=3.2Hz),8.77(1H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z:683(M++1),685(M++3).
MS(ESI)m/z:655(M++1),655(M++3).
IR(ATR)cm-1:2935,2860,1716,1643,1568,1533,1500.
Anal.Calcd for C34H40Cl2N4O5・1.5H2O:C,59.82;H,6.35;Cl,10.39;N,8.21.
Found:C,60.25;H,6.40;Cl,10.16;N,7.73.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(3−メチルアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.01−1.73(11H,m),1.77−2.34(7H,m),2.40−2.96(4H,m),3.01−3.91(10H,m),4.06−4.22(3H,m),7.38−7.48(2H,m),7.56−7.65(1H,m),8.02−8.09(1H,m),8.27−8.34(2H,m),8.40(1H,dd,J=11.5,7.8Hz).
MS(ESI)m/z:653(M++1),655(M++3).
MS(ESI)m/z:626(M++1),628(M++3)
IR(ATR)cm-1:3413,3132,3070,2935,2860,1678,1637,1587.
Anal.Calcd for C33H37ClFN3O6・H2O:C,61.53;H,6.10;Cl,5.50;F,2.95;N,6.10.
Found:C,61.62;H,6.12;Cl,5.32;F,2.78;N,6.18.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[3−(2−メトキシエチル)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
水素化リチウムアルミニウム(889mg,23.4mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に懸濁し、窒素気流下、0℃で攪拌下に(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)酢酸 エチル エステル(2.40g,7.81mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を20分間かけて滴下した。反応液を同温度で2時間攪拌後、氷冷しながら、水(889μl)、1N−水酸化ナトリウム(889μl)、水(8.57mL)の順に加え、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別後、母液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1〜酢酸エチル)、標記化合物(1.58g,76%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.83(2H,dq,J=1.5,6.6Hz),2.50−2.60(1H,m),2.87−2.92(2H,m),3.28−3.33(2H,m),3.70(2H,dt,J=1.7,6.3Hz),4.33(1H,s),7.16−7.21(3H,m),7.45−7.35(5H,m),7.36−7.45(7H,m).
MS(ESI)m/z:268(M++1).
1−ベンズヒドリル−3−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン(1.58g,5.91mmol)をDMF(30mL)に懸濁し、窒素気流下、0℃で攪拌下にヨウ化メチル(0.37mL,5.91mmol)および、60%水素化ナトリウム(355mg,8.87mmol)を加えた。反応混合液を同温度で2時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル:n−ヘキサン=5:95)にて精製し、標記化合物(700mg,42%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.80(2H,dd,J=13.9,6.6Hz),2.48−2.58(1H,m),2.73(2H,t,J=7.6Hz),3.27(3H,s),3.29(2H,t,J=6.3Hz),3.36(2H,t,J=7.6Hz),4.30(1H,s),7.47−7.12(10H,m).
MS(ESI)m/z:282(M++1).
1−ベンズヒドリル−3−(2−メトキシエチル)アゼチジン(700mg,2.49mmol)を酢酸エチル(50mL)に溶解し、室温でBoc2O(543mg,2.49mmol)および10%水素化パラジウム炭素(700mg)を加え、水素気流下17時間攪拌した。触媒をろ別し、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル:n−ヘキサン=5:95)にて精製し、標記化合物(430mg,61%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),3.43(2H,q,J=6.8Hz),3.82(2H,ddd,J=9.3,4.2,1.0Hz),4.04−4.10(2H,m),4.18−4.24(1H,m).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2−メトキシエチル)アゼチジン(0.82g,4.07mmol)を4N−塩酸/ジオキサン(10mL)に溶解し、室温で2日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた無色油状物を次の反応に供した。
MS(ESI)m/z:469(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.31(6H,m),1.37−1.55(2H,m),1.77(1H,q,J=7.1Hz),1.84−1.93(1H,m),1.95−2.16(6H,m),2.23(1H,tt,J=11.7,3.7Hz),2.43−2.56(1H,m),2.62−2.93(4H,m),3.15−3.53(11H,m),3.66(1H,d,J=1.5Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:368(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.29(5H,m),1.36−1.58(1H,m),1.57−1.86(3H,m),1.88−2.13(4H,m),2.16−2.31(1H,m),2.34−3.02(3H,m),3.13−3.88(16H,m),4.06−4.20(3H,m),7.40−7.45(1H,m),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,t,J=8.1Hz),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.09(1H,d,J=5.9Hz),8.33(1H,d,J=7.1Hz),8.40−8.50(2H,m).
MS(ESI)m/z:714(M++1),716(M++3).
MS(ESI)m/z:686(M++1),688(M++3).
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
水素化リチウムアルミニウム(1.14g,29.93mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(100mL)に1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−カルボン酸 メチル エステル(Oakwood社:コード番号,W07L)(2.00g,7.16mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を、氷冷撹拌下に10分間をかけて滴下し、反応混合液を3.5時間攪拌した。再び氷冷下で撹拌中、反応液に水(1.14mL)、4N−水酸化ナトリウム水溶液(1.14mL)および水(4.50mL)を加え20分間攪拌した。析出した不溶物をろ別で除去し、得られた母液を減圧下に濃縮し、標記化合物(1.97g,over yield)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.52−2.62(1H,m),3.00−3.07(2H,m),3.24(2H,t,J=7.5Hz),3.68−3.77(1H,m),3.80(2H,d,J=5.1Hz),4.34(1H,s),7.13−7.42(11H,m).
MS(ESI)m/z:254(M++1).
(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)メタノール(1.81g,7.16mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、室温で 酢酸(0.82mL,14.32mmol)および10%水酸化パラジウム/炭素(1.2g)を加え、常圧水素下に3日間攪拌した。触媒をろ別し、反応液を減圧下に濃縮し、標記化合物を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.30(7H,m),1.39−1.51(11H,m),1.77−2.31(7H,m),2.50−2.63(1H,m),2.79−2.90(1H,m),2.95−3.34(4H,m),3.34−3.60(1H,m),3.93−3.62(4H,m),3.99(1H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:441(M++1).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−1−[(3−フルオロメチル)アゼチジニル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(0.92g,2.09mmol)のジクロロエタン溶液(50mL)に、窒素気流下、−78℃にて撹拌下にジエチルアミノサルファー トリフルオリド(DAST)(0.33mL,2.51mmol)を加えた。反応液を徐々に室温まで昇温しながら23時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:25S,酢酸エチル〜メタノール/酢酸エチル=1/3)にて精製し、標記化合物(0.74g,80%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.30(7H,m),1.39−1.51(11H,m),1.71−2.30(7H,m),2.63−3.94(8H,m),3.99(2H,s),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.49(2H,dd,J=47.7,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:443(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.57(7H,m),1.87−2.33(7H,m),2.16−2.31(1H,m),2.70−3.77(7H,m),3.99(4H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.49(2H,dd,J=47.4,5.5Hz).
MS(ESI)m/z:343(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.55(7H,m),1.89−2.32(8H,m),2.66−3.41(7H,m),3.47−3.87(5H,m),4.06−4.23(3H,m),4.50(2H,dt,J=47.5,5.2Hz),7.41−7.46(3H,m),7.58−7.64(1H,m),8.03−8.08(1H,m),8.27(1H,d,J=5.9Hz),8.30 and 8.31(total 1H,each s,amide isomers),8.43 and 8.45(total 1H,each d,each J=11.8Hz,amide isomers).
MS(ESI)m/z:672(M++1),674(M++3).
MS(ESI)m/z:644(M++1),646(M++3).
IR(ATR)cm-1:3415,2941,2858,1707,1676,1635,1587,1558.
Anal.Calcd for C34H39ClFN3O6・1.75H2O:C,58.66;H,5.89;Cl,5.25;F,5.62;N,6.22.
Found:C,59.07;H,5.65;Cl,5.57;F,5.19;N,5.88.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.31(11H,m),1.37−1.53(11H,m),1.72−2.29(7H,m),2.80−3.10(4H,m),3.14−3.47(3H,m),3.55−3.94(4H,m),4.06−4.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:439(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.31(11H,m),1.36−1.55(2H,m),1.82−2.48(8H,m),2.90−3.06(2H,m),3.07−3.19(4H,m),3.22−3.31(1H,m),3.36−3.69(4H,m),4.08(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:339(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.09−1.34(12H,m),1.35−1.77(2H,m),1.81−2.35(7H,m),2.73−2.98(4H,m),3.40−3.40(8H,m),4.02−4.28(3H,m),7.23−7.27(1H,m),7.33−7.33(2H,m),7.53−7.71(1H,m),7.81(1H,d,J=1.7Hz),8.01−8.19(1H,m),8.30(1H,s),8.50(1H,dd,J=12.0,9.3Hz).
MS(ESI)m/z:681(M++1),683(M++3).
MS(ESI)m/z:653(M++1),655(M++3).
IR(ATR)cm-1:3419,2935,2860,1716,1644,1583,1518.
Anal.Calcd for C35H42ClFN4O5・1.5H2O:C,61.80;H,6.67;Cl,5.21;F,2.79;N,8.24.
Found:C,61.91;H,6.48;Cl,5.11;F,2.76;N,7.96.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.50(13H,m),1.84−2.31(7H,m),2.79−2.98(4H,m),3.16−3.56(3H,m),3.62−4.00(7H,m),4.05−4.26(3H,m),7.31−7.49(4H,m),7.53−7.70(1H,m),7.81(1H,t,J=2.1Hz),8.10−8.17(1H,m),8.24(1H,d,J=2.9Hz),8.78(1H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:697(M++1),699(M++3).
MS(ESI)m/z:669(M++1),671(M++3).
IR(ATR)cm-1:3419,2937,2861,1720,1645,1568,1533.
Anal.Calcd for C35H42Cl2N4O5・1.5H2O:C,60.34;H,6.51;Cl,10.18;N,8.04.
Found:C,60.47;H,6.34;Cl,10.33;N,7.62.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン(530mg,1.94mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、窒素気流下、0℃にてヨウ化メチルマグネシウム(0.84Mエーテル溶液)(4.62mL,3.88mmol)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(20mL)を加え15分攪拌した後、反応液をセライト濾過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別したのち、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,酢酸エチル/n−ヘキサン=1/4〜酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(511mg,quant.)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),2.98(2H,d,J=8.1Hz),3.19(2H,dd,J=7.1,1.7Hz),4.35(1H,s),7.31−7.14(6H,m),7.43−7.38(4H,m).
MS(ESI)m/z:254(M++1)
1−ベンズヒドリル−3−メチルアゼチジン−3−オール(123mg,0.486mmol)のDMF(2mL)溶液に、窒素気流下、0℃にてヨウ化メチル(33.2μl,0.534mmol)および60%水素化ナトリウム(29mg,0.729mmol)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、氷水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去した後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=10/1,v/v)にて精製し、標記化合物(38mg,29%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,s),3.01(2H,d,J=7.3Hz),3.10(2H,dd,J=8.3,1.7Hz),3.18 and 3.19(total 3H,each s),3.19(3H,s),4.38(1H,s),7.14−7.22(2H,m),7.23−7.29(4H,m),7.45−7.40(4H,m).
MS(ESI)m/z:268(M++1).
1−ベンズヒドリル−3−メトキシ−3−メチルアゼチジン(1,72g,6.43mmol)を酢酸エチル(50mL)に溶解し、室温でBoc2O(2.11g,9.65mmol)および10%水素化パラジウム/炭素(1.72g)を加え、常圧水素気流下で2日間攪拌した。触媒をろ別し、得られた反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,酢酸エチル/n−ヘキサン=1/9〜3/7)にて精製し、標記化合物(1.20g,93%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),1.45(9H,s),3.24(3H,s),3.66(2H,d,J=8.8Hz),3.91(2H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI)m/z:202(M++1).
1−(tert−ブトキシカルボニル)3−メトキシ−3−メチルアゼチジン(1.20g,5.96mmol)を4N−塩酸/ジオキサン(10mL)に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、標記化合物(831mg,定量的)を固体として得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.45(3H,s),3.17(3H,s),3.57(1H,s),3.70−3.80(2H,m),3.84−3.97(2H,m),9.64−9.03(1H,m).
MS(ESI)m/z:102(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.24−1.27(6H,m),1.42−1.49(5H,m),1.58(9H,s),2.85−3.28(8H,m),3.34−4.00(5H,m),3.74−3.74(7H,m),4.08−4.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:455(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.32(5H,m),1.36−1.52(4H,m),1.78−2.14(10H,m),2.15−2.29(1H,m),2.45−2.75(1H,m),2.83−3.06(4H,m),3.18(3H,s),3.19−3.29(2H,m),3.41(0H,s),3.68−3.44(1H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:355(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.29(5H,m),1.38−1.54(5H,m),1.85−2.37(7H,m),2.86−3.07(3H,m),3.09−3.30(7H,m),3.54(1H,dd,J=9.7,4.8Hz),3.59−3.83(2H,m),3.86 and 3.86(total 3H,each s,amide isomers),4.03−4.38(4H,m),7.30−7.44(4H,m),7.79(1H,d,J=3.2Hz),8.10−8.16(1H,m),8.27(1H,d,J=3.7Hz),8.49(1H,dd,J=12.0,8.1Hz).
MS(ESI)m/z:697(M++1),699(M++3)
MS(ESI)m/z:669(M++1),671(M++3).
IR(ATR)cm-1:3421,3109,3051,2935,2858,1720,1645.
Anal.Calcd for C35H42Cl2FN4O6・1.25H2O:C,60.77;H,6.48;N,8.10.
Found:C,61.03;H,6.54;N,7.65
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)―(3−エチル−3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン(3.23g,13.61mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、窒素気流下、−78℃にて1M−臭化エチルマグネシウム テトラヒドロフラン溶液(13.61mL,27.22mmol)を加え、5時間かけて−10℃まで昇温した。反応液に飽和重曹水(20mL)を加えて15分間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別したのち、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル/n−ヘキサン=1/9〜6/4)にて精製し、標記化合物(2.18g,60%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.80(2H,q,J=7.4Hz),2.89−3.00(2H,m),3.17−3.25(2H,m),4.36(1H,s),7.31−7.09(7H,m),7.32−7.52(4H,m).
MS(ESI)m/z:268(M++1).
1−ベンズヒドリル−3−エチルアゼチジン−3−オール(2.18g,8.15mmol)のDMF(50mL)溶液に、窒素気流下、0℃にてヨウ化メチル(0.51mL,8.15mmol)および60%水素化ナトリウム(0.65g,16.31mmol)を加え同温にて1.5時間攪拌した。この反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、氷水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別したのち、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:25S,酢酸エチル/n−ヘキサン=1/9〜4/6)にて精製し、標記化合物(1.18g,52%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.4Hz),1.86(2H,q,J=7.4Hz),2.97(2H,d,J=8.6Hz),3.11(2H,dd,J=6.9,1.7Hz),3.14(3H,s),4.39(1H,s),7.00−7.30(7H,m),7.39−7.44(4H,m).
MS(ESI)m/z:282(M++1).
1−ベンズヒドリル−3−エチル−3−メトキシアゼチジン(1.18g,4.19mmol)を酢酸エチル(50mL)に溶解し、室温でBoc2O(0.92g,4.19mmol)および10%水素化パラジウム/炭素(0.50g)を加え、水素気流下で2日間攪拌した。触媒をろ別し、得られた反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,酢酸エチル/n−ヘキサン=1/9〜4/6)にて精製し、標記化合物(0.44g,49%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.4Hz),1.44(9H,s),1.78(2H,q,J=7.4Hz),3.18(3H,s),3.66(2H,d,J=9.3Hz),3.85(2H,d,J=9.1Hz).
MS(ESI)m/z:216(M++1).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−エチル−3−メトキシアゼチジン(0.44g,2.04mmol)を4N−塩酸/ジオキサン(30mL)に溶解し、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、標記化合物を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(0.75g,2.04mmol)および3−エチル−3−メトキシアゼチジン 塩酸塩(2.04mmol)のジクロロエタン溶液(40mL)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.30g,6.12mmol)を加え、2日間攪拌した。反応液に飽和重曹水(20mL)を加えて15分間攪拌した後に、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル〜メタノール/酢酸エチル=1/9)にて精製し、標記化合物[0.95g,99%(2工程)]を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.83−0.92(3H,m),1.12−1.32(6H,m),1.45(9H,s),1.57−2.30(10H,m),2.85−3.25(10H,m),3.27−4.02(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:469(M++1).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)―(3−エチル−3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(0.95g,2.03mmol)を4N−塩酸/ジオキサン溶液(40mL)に溶解し、2日間攪拌した。反応液に少量のエタノールを加え減圧下に濃縮し、標記化合物を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:369(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.85−0.93(3H,m),1.05−1.58(7H,m),1.66−2.35(8H,m),3.07−3.07(9H,m),3.47−3.88(5H,m),3.98−4.50(3H,m),7.12−7.72(5H,m),7.91(1H,d,J=8.1Hz),7.99−8.05(1H,m),8.26−8.50(3H,m).
MS(ESI)m/z:714(M++1),716(M++3).
MS(ESI)m/z:686(M++1),688(M++3).
IR(ATR)cm-1:2933,2858,1718,1672,163 7,1624.
トランス−4−[[1−[2−[4−[(1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)―(2S)―ピロリジニル]メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
1−ベンズヒドリル−3−ヒドロキシアゼチジン(3.0g,12.6mmol)をメタノール(60mL)に溶解し、TFAを10mLと10%水酸化パラジウム(1.0g)を加え、常圧の水素気流下で、24時間攪拌した。触媒をろ過にて除去し、ろ液に水(100mL)を加えて、エーテルにて3回洗浄した。水層を減圧下に濃縮し、標題物(2.33g,99%)をアモルファスとして得た。
NMR(CD3OD)δ:3.30−3.32(2H,m),3.87−3.93(2H,m),4.18−4.24(2H,m),4.65−4.72(1H,m).
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.55−2.27(15H,m),3.08−3.92(8H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.46(1H,s).
MS(ESI)m/z:427(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.17−2.29(12H,m),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),2.88−3.91(10H,m),4.08−4.15(2H,m),4.98−5.18(1H,m).
MS(ESI)m/z:429(M++1).
IR(ATR)cm-1:2937,2859,1637,1504,1079.
MS(ESI)m/z:662(M++1).
Anal.Calcd for C32H34Cl2FN3O5S・0.5H2O:C,57.23;H,5.25;Cl,10.56;F,2.83;N,6.26;S,4.77.
Found:C,57.17;H,5.27;Cl,10.93;F,2.65;N,5.95;S,4.72.
トランス−4−[[1−[2−[4−[(1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニル]メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.27(5H,m),1.46(9H,s),1.63−4.47(22H,m).
次に、得られたトランス−4−[(4S)−(3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル 2塩酸塩、[2−[4−[(1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]]酢酸(142.6mg,0.38mmol)、HOBt(50.7mg,0.38mmol)およびトリエチルアミン(313.6mL,2.25mmol)をDMF(5mL)に溶解し、室温攪拌下にEDC・HCl(86.3mg,0.45mmol)を加えて、室温で24時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(10mL)と水(20mL)の混合溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー(モリテックス社製のPurifパック:直径26mm、全長100mm、ヘキサン/酢酸エチル、4:1〜1:1)にて精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒(5mL、2:1)に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液(4.5mL)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、1N−塩酸水溶液(4.5mL)を加えて攪拌後に、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(山善株式会社製のHigh−Flash−L:直径26mm、全長100mm、クロロホルム/メタノール、99:1〜9:1)にて精製し、得られた標題化合物の分画を濃縮した。得られた油状の標題化合物を1,4−ジオキサンに溶解して凍結乾燥して、標題化合物(39mg,15.3%)を非晶質固体として得た。
IR(ATR)cm-1:2935,2857,1637,1504,1209.
MS(FAB)m/z:680.1569(Calcd.for C32H34Cl2F2N3O5S:680.1564).
Anal.Calcd for C32H33Cl2F2N3O5S:C,56.47;H,4.89;N,6.17;S,4.71.
Found:C,56.66;H,5.28;N,5.69;S,4.56.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3−エトキシアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.30(8H,m),1.42−1.49(10H,m),1.58−1.70(2H,m),1.78−2.37(7H,m),2.79−2.93(2H,m),2.99−3.11(1H,m),3.16−3.27(1H,m),3.31−3.98(9H,m),4.02−4.16(3H,m).
MS(ESI)m/z:455(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.31(8H,m),1.39−1.53(4H,m),1.87−2.14(5H,m),2.15−2.30(1H,m),2.68−3.02(5H,m),3.19−3.29(1H,m),3.37−3.52(5H,m),3.54−3.64(1H,m),4.02−4.17(4H,m).
MS(ESI)m/z:355(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.09−1.56(10H,m),1.69−2.36(8H,m),2.76−3.07(4H,m),3.16−3.28(2H,m),3.38−3.85(8H,m),3.87(3H,s),4.03−4.27(4H,m),7.30−7.44(3H,m),7.78(1H,d,J=2.9Hz),8.11−8.15(1H,m),8.22(1H,d,J=3.9Hz),8.76(1H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z:713(M++1),715(M++3).
MS(ESI)m/z:685(M++1),687(M++3).
IR(ATR)cm-1:3419,2935,2858,1722,1641,1568.
Anal.Calcd for C35H42Cl2N4O6・1.5H2O:C,58.99;H,6.36;Cl,9.95;N,7.86.
Found:C,58.28;H,6.45;Cl,9.64;N,7.44.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(2S,4S)−ジメチルアゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[(2S,4S)−ジメチルアゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:0.93−1.31(13H,m),1.38−1.45(2H,m),1.46(9H,s),1.59−2.31(8H,m),2.87−3.28(3H,m),3.34−3.66(3H,m),3.66−3.92(2H,m),4.07−4.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:439(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.51(13H,m),1.64−2.30(12H,m),2.93−3.00(1H,m),3.16−3.68(5H,m),3.82(1H,br s),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:338(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.58(13H,m),1.68−2.38(7H,m),3.02−3.32(4H,m),3.47−3.82(6H,m),3.88(3H,s),3.93−4.02(1H,m),4.03−4.22(4H,m),7.31−7.44(4H,m),7.789 and 7.794(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.16(1H,m),8.22 and 8.23(total 1H,each s,amide isomers),8.75−8.82(1H,m).
MS(ESI)m/z:697(M++1),699(M++3).
MS(ESI)m/z:669(M++1),671(M++3).
IR(ATR)cm-1:2937,2856,1720,1643,1568,1533,1500,1468,1425.
Anal.Calcd for C35H42Cl2N4O5・1.5H2O:C,60.34;H,6.51;Cl,10.18;N,8.04.
Found:C,60.78;H,6.42;Cl,10.20;N,7.51.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(2S)−メトキシメチルアゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
500mLのナス型フラスコに(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジンカルボン酸(10.42g,49.4mmol)を入れ、テトラヒドロフラン(200mL)を加えて溶解後、0℃で10Mボランジメチルスルフィド錯塩テトラヒドロフラン溶液(9.87mL,98.7mmol)を徐々に加え、攪拌下に2時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、減圧濃縮した。氷水(100mL)を注ぎ、酢酸エチル(200mL×2)にて抽出した。抽出液を飽和食塩水(200mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物(8.03g,42.9mmol,87%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.93(1H,br s),2.13−2.22(1H,m),3.67−3.81(3H,m),3.87(1H,q,J=8.8Hz),4.21(1H,br s),4.44(1H,br s).
MS(ESI)m/z:188(M++1).
200mLのナス型フラスコに(S)−1−(tertブトキシカルボニル)アゼチジン−2−メタノール(5)(8.03g,42.9mmol)を入れ、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)を加えて溶解し、ヨウ化メチル(5.34mL,85.8mmol)を加えた。氷冷攪拌下に水素化ナトリウム(市販、純度55%)(2.81g,64.3mmol)を徐々に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチル(250mL×2)にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮、トルエン共沸し、得られた濃縮残渣をBiotage社製のフラッシュカラムクロマトグラフィー(カラムサイズ40M)に付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(4:1,v/v)溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物(8.05g,40.0mmol,93%)を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.11−2.27(2H,m),3.41−3.41(3H,m),3.55(1H,d,J=3.1Hz),3.62−3.69(1H,m),3.82(2H,t,J=8.1Hz),4.27−4.34(1H,m).
MS(ESI)m/z:102(M++1−Boc).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−メトキシメチルアゼチジン(8.05g,40.0mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、TFA(40mL)を加えて室温で25時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えて共沸した後、乾燥して標記化合物(12.0g,quant)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.52−2.67(2H,m),3.45(3H,s),3.62(2H,ddd,J=21.4,11.2,3.4Hz),3.94−4.16(2H,m),4.67−4.76(1H,m),7.62(1H,br s),9.12(1H,br s).
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.29(total 5H,m,including 3H t,J=7.0Hz,δ 1.24),1.38−1.49(total 11H,m),1.83−1.91(1H,m),1.95−2.10(total 7H,series of m),2.23(1H,t,J=10.8Hz),2.78−3.04(3H,m),3.18−3.60(total 10H,series of m,including 3H s,δ 3.36),3.67−3.90(2H,m),4.11(2H,q,J=6.9Hz).
MS(ESI)m/z:455(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.28(total 5H,m,including 3H t,J=7.1Hz,δ 1.25),1.38−1.50(2H,m),1.97−2.05(total 4H,series of m),2.24(1H,tt,J=11.7,3.2Hz),2.32−2.43(1H,m),2.53−2.67(2H,m),3.29(1H,tt,J=10.5,3.7Hz),3.41(3H,s),3.58−3.65(total 3H,m),3.78−4.04(5H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.24−4.56(total 3H,m),9.01(1H,br s).
MS(ESI)m/z:355(M++1−2TFA).
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.32(total 5H,series of m),1.36−1.54(2H,m),1.79−2.35(total 10H,series of m),2.71−3.91(total 18H,series of m),4.03−4.18(total 3H,m),7.31−7.42(total 4H,series of m),7.78 and 7.79(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.16(1H,m),8.25−8.29(1H,m),8.47 and 8.49(total 1H,each d,each J=12.1Hz,amide isomers).
IR(ATR)ν:2935,2862,1726,1643cm-1.
MS(ESI)m/z:697[(M++1),35Cl].
Anal.Calcd for C37H46ClFN4O6・2H2O:C,60.61;H,6.87;N,7.64.
Found:C,60.96;H,6.53;N,7.70.
IR(ATR)ν:2933,2860,1639,1583cm-1.
MS(ESI)m/z:669[(M++1),35Cl],671[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C35H42ClFN4O6・3 H2O:C,58.13;H,6.69;N,7.75.
Found:C,58.11;H,6.58;N,7.58.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[3−(N,N−ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.07g,2.89mmol) をメタノール(20mL)に溶解し、3−(N,N−ジメチルアミノ)−1−アゼチジン 塩酸塩(0.999g,5.78mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(272mg,4.34mmol)を加えて、室温で6時間攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレン(20mL)で希釈し、飽和重曹水を加えた後、飽和食塩水を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:25M,ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜酢酸エチル〜ジクロロメタン/メタノール5/95〜1/9)にて精製して、標題物(920mg,71%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.29(6H,m),1.45(9H,s),1.78−2.29(13H,m),2.77−3.89(13H,m),4.11(2H,q,J=7.1 Hz).
MS(ESI)m/z:454(M++1).
MS(FAB)m/z:687.2201(Calcd for C34H41Cl2N4O5S:687.2175).
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3−メトキシメチルアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アゼチジンカルボン酸(2.0g,9.94mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、室温にて10M−ボランジメチルスルフィド錯体(2.98mL,29.8mmol)を加え14時間攪拌した。反応液を氷水(100mL)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,2%メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(1.83g,98%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.63−2.76(1H,m),3.69(2H,dd,J=8.4,5.2Hz),3.79(2H,d,J=4.6Hz),4.00(2H,t,J=8.5Hz).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシメチルエトキシアゼチジン(1.83g,9.77mmol)をDMF(50mL)に溶解し、窒素気流下、0℃で攪拌下にヨウ化メチル(.182mL,29.3mmol)、次いで40%水素化ナトリウム(508mg,12.7mmol)を加えた。反応混合液を同温度で1時間攪拌後、氷水(100mL)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,酢酸エチル:n−ヘキサン=1/3)にて精製し、標記化合物(1.16g,59%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.69−2.79(1H,m),3.36(3H,s),3.51(2H,d,J=6.9Hz),3.65(2H,dd,J=8.8,5.4Hz),3.99(2H,t,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:224(M++Na).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシメチルアゼチジン(1.16g,5.76mmol)を4N塩酸/ジオキサン(10mL)に溶解し、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた無色油状物を次の反応に供した。
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.32(7H,m),1.49−1.43(4H,m),1.49(9H,s),1.71−1.82(1H,m),1.95−2.11(4H,m),2.14−2.30(1H,m),2.65(1H,dd,J=14.3,6.0Hz),2.99−3.09(1H,m),3.15−3.27(2H,m),3.34(3H,s),3.43(1H,d,J=6.1Hz),3.60−3.70(5H,m),4.06−4.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:455(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.54(8H,m),1.94−2.32(8H,m),2.59−2.73(2H,m),2.85−3.06(2H,m),3.21−3.31(1H,m),3.34(3H,s),3.41−3.62(5H,m),3.68(2H,d,J=4.9Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:355(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.29(7H,m),1.35−1.54(2H,m),1.58−1.77(1H,m),1.83(2H,dt,J=13.2,4.9Hz),1.93−2.11(4H,m),2.15−2.42(2H,m),2.57−2.77(2H,m),3.05−3.33(2H,m),3.34 and 3.34(total 3H,each s,amide isomers),3.42−3.46(2H,m),3.51−3.75(3H,m),3.75−3.87(2H,m),3.88(3H,s),3.98−4.28(3H,m),7.30−7.46(4H,m),7.80(1H,d,J=4.9Hz),8.11−8.17(1H,m),8.29(1H,s),8.50(1H,dd,J=12.0,10.0Hz).
MS(ESI)m/z:697(M++1),699(M++3).
MS(ESI)m/z:669(M++1),671(M++3).
IR(ATR)cm-1:2933,2860,1712,1643,1626,1583,1518.
Anal.Calcd for C35H42ClFN4O6・1HCl・1H2O:C,58.09;H,6.27;Cl,9.80;F,2.63;N,7.74.
Found:C,58.24;H,6.24;Cl,9.50;F,2.62;N,7.47.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[3−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
3−メタンスルフォニルオキシ−1−ベンズヒドリルアゼチジン(3.84g,12.1mmol)とシス−2,6−ジメチルモルホリン(6.97mL,60.5mmol)をスクリューバイアルに入れ、IPA(10mL)とジオキサン(3mL)を加え、100℃で4時間放置した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水を加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製して標題物(2.63g,65%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.4Hz),1.55(2H,t,J=10.8Hz),2.56(2H,d,J=10.8Hz),2.85−2.97(2H,m),3.60−3.70(2H,m),3.61−3.70(2H,m),4.41(1H,s),7.16−7.20(2H,m),7.23−7.29(4H,m),7.37−7.42(4H,m).
MS(ESI)m/z:337(M++1).
シス−4−(1−ベンズヒドリル−3−アゼチジニル)−2,6−ジメチルモルホリン(2.63g,7.82mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム(wet)(500mg)、1N塩酸水溶液(5mL)を加え、常圧水素下、室温で24時間攪拌した。触媒をろ過にて除去し、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣に1N塩酸水溶液(10mL)を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃縮して標題物(1.9g,100%)をアモルファスとして得た。
NMR(D2O)δ:1.26(6H,d,J=6.4Hz),2.76(2H,dd,J=12.4,11.2Hz),3.51(2H,dd,J=10.2,1.8Hz),3.98−4.07(2H,m),4.47−4.56(5H,m).
NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,d,J=6.1Hz),1.24(3H,t,J=7.4Hz),1.45(9H,s),1.55−1.65(5H,m),1.62(6H,s),1.78−4.00(21H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
IR(ATR)cm-1:2935,2863,1644,1500,1373.
MS(FAB)m/z:754.3123(calcd for C39H50Cl2N5O6:754.3138).
Anal.Calcd for C39H49Cl2N5O6・0.75H2O:C,60.97;H,6.63;Cl,9.23;F,0.00;N,9.12.
Found:C,61.29;H,6.84;Cl,8.98;F,0.00;N,8.63.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[3−(N,N−ジシクロプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
3−アミノ−1−ベンズヒドリルアゼチジン(1.86g,7.80mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(3.94mL,19.5mmol)、酢酸(0.94mL,15.6mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.09g,15.6mmol)を加えて24時間還流した。濃縮して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水と重曹を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,ヘキサンからヘキサン/酢酸エチル=9:1)で精製して標題物(1.46g,59%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.94−1.16(1H,m),1.58−1.76(6H,m),2.92−2.98(2H,m),3.42−3.59(6H,m),4.30(1H,s),7.16−7.43(10H,m).
MS(ESI)m/z:319(M++1).
1−ベンズヒドリル−3−(N,N−ジシクロプロピルアミノ)−3−アゼチジン(1.46g,4.58mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム(500mg)、1N塩酸水溶液(5mL)を加え、常圧水素下、室温で24時間攪拌した。触媒をろ過にて除去し、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣に1N塩酸水溶液を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃縮して標題物(1.05g,102%)をアモルファスとして得た。
NMR(CD3OD)δ:0.93(4H,q,J=6.9Hz),1.20−1.26(4H,m),2.85−2.92(2H,m),3.30−3.31(2H,m),3.35(1H,s),4.31−4.39(2H,m),4.76−4.84(1H,m).
MS(ESI)m/z:153(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.36−0.44(8H,m),1.24(3H,t,J=6.9Hz),1.45(9H,s),1.70−2.23(11H,m),2.76−3.89(13H,m),4.08−4.15(1H,m),4.11(2H,q,J=5.9Hz).
MS(ESI)m/z:506(M++1).
IR(ATR)cm-1:2933,2857,1637,1504,1079.
MS(FAB)m/z:739.2488(Calcd for C38H45Cl2N4O5S:739.2488).
Anal.Calcd for C38H44Cl2N4O5S・0.5HCl・H2O:C,58.82;H,6.04;N,7.22;S,4.13.
Found:C,58.72;H,5.67;N,6.87;S,4.32.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[3−(4−モルホリニル)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.29(2H,m),1.24(2H,t,J=7.4Hz),1.39−1.51(2H,m),1.45(9H,s),1.73−2.32(13H,m),2.84−3.78(15H,m),4.11(2H,q,J=7.4Hz).
MS(ESI)m/z:496(M++1).
IR(ATR)cm-1:2940,2856,1637,1519,1114.
MS(FAB)m/z:713.2573(Calcd for C36H43ClFN4O6S:713.2576).
Anal.Calcd for C36H42ClFN4O6S・0.4HCl・2.7H2O:C,55.69;H,6.20;Cl,6.39;F,2.45;N,7.22;S,4.13.
Found:C,56.13;H,5.72;Cl,6.07;F,2.62;N,6.69;S,4.38.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[3−(ピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.24−1.26(7H,m),1.45(9H,s),1.58−2.49(20H,m),2.93−3.95(9H,m),4.12(2H,dq,J=3.2,7.4Hz).
IR(ATR)cm-1:2935,2857,1639,1517,1402.
MS(FAB)m/z:711.2797(Calcd for C37H45ClFN4O5S:711.2783).
Anal.Calcd for C37H44ClFN4O5S・0.4HCl・H2O:C,59.74;H,6.29;Cl,6.67;F,2.55;N,7.53;S,4.31.
Found:C,59.44;H,6.13;Cl,6.53;F,2.61;N,7.46;S,4.37.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[3−(N,N−ジメチルアミノメチル)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.30(6H,m),1.45(9H,s),1.74−2.12(6H,m),2.18−2.20(2H,m),2.21(6H,s),2.33−3.28(8H,m),3.30−3.59(4H,m),3.62−3.97(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:468(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.52(7H,m),1.90−2.33(15H,m),2.46(2H,d,J=7.4Hz),2.56−2.97(6H,m),3.19−3.32(2H,m),3.41−3.55(4H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:368(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.07−1.54(7H,m),1.84−2.32(7H,m),2.38(3H,d,J=2.5Hz),2.64−2.97(5H,m),3.10−3.30(3H,m),3.35−3.81(7H,m),3.85(2H,s),3.87(3H,s),4.03−4.23(3H,m),7.30−7.43(4H,m),7.76−7.82(1H,m),8.10−8.16(1H,m),8.27(1H,s),8.47(1H,dd,J=12.0,3.7Hz).
MS(ESI)m/z:710(M++1),712(M++3).
MS(ESI)m/z:681(M++1),683(M++3).
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[3−(4−モルホリニルメチル)アゼチジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
MS(ESI)m/z:471(M++33).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(3−ホルミルアゼチジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.11g,2.52mmol)およびモルホリン(0.88mL,10.08mmol)のジクロロエタン(50mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.07g,5.04mmol)を加え、4日間攪拌した。反応液に飽和重曹水(100mL)を加え、15分間攪拌した後、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,メタノール/クロロホルム=5/95〜1/9)にて精製し、標記化合物(1.14g,89%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.30(5H,m),1.39−1.51(11H,m),1.75−2.29(8H,m),2.30−2.89(9H,m),2.96−3.08(1H,m),3.16−3.27(1H,m),3.33−3.92(10H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:510(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.32(5H,m),1.38−1.53(2H,m),1.93−2.31(7H,m),2.33−2.83(7H,m),2.96−3.09(2H,m),3.10−3.35(1H,m),3.42−3.77(13H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:410(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.55(7H,m),1.62−1.81(1H,m),1.86−2.32(6H,m),2.35−2.58(6H,m),2.58−2.98(3H,m),3.08−3.88(13H,m),4.05−4.21(3H,m),7.40−7.47(3H,m),7.58−7.64(1H,m),8.02−8.09(1H,m),8.28(1H,d,J=6.6Hz),8.31(1H,d,J=4.4Hz),8.43(1H,d,J=11.6Hz),8.44(1H,d,J=11.8Hz).
MS(ESI)m/z:739(M++1),741(M++3).
MS(ESI)m/z:711(M++1),713(M++3).
IR(ATR)cm-1:2937,2856,1678,1587,1558,1522.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(ピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.22−1.28(total 6H,series of m,including 3H of t,J=7.2Hz,at δ 1.24),1.39−1.46(total 11H,series of m),1.78−2.06(total 8H,series of m),2.23(2H,m),2.51−2.54(total 5H,series of m),3.05(1H,t,J=9.6Hz),3.20(1H,m),3.41−3.85(total 4H,series of m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:425(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.32(total 5H,series of m),1.46(2H,q,J=12.0Hz),1.99−2.28(total 8H,series of m),2.68(1H,m),3.16−3.40(total 4H,series of m),3.63−3.86(total 6H,series of m),4.08−4.13(total 4H,series of m),4.22(1H,m),9.30(1H,m),10.64(1H,m),12.02(1H,m).
MS(ESI)m/z:325(M+−72).
NMR(CDCl3)δ:0.82−1.52(total 7H,series of m),1.71−2.47(total 11H,series of m),2.59−2.84(total 5H,series of m),3.11−4.37(total 10H,series of m),7.23−7.64(total 3H,series of m),7.84 and 7.89(total 1H,each d,each J=8.1Hz,amide isomers),8.09−8.13(1H,m),8.38(1H,s),8.48(1H,d,J=8.1Hz),8.60 and 8.63(total 1H,each s,amide isomers).
IR(ATR)ν:2931,1724,1639,1569cm-1.
MS(ESI)m/z:687(M++1).
Anal.Calcd for C35H41N3Cl2O5S:C,61.22;H,6.02;N,6.12.
Found:C,61.12;H,6.22;N,6.47.
IR(ATR)ν:2933,2859,1639,1569cm-1.
MS(ESI)m/z 658(M++1).
Anal.Calcd for C33H37N3Cl2O5S・ 0.75 H2O:C,58.97;H,5.77;N,6.25.
Found:C,58.99;H,5.72;N,6.33.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3R)−メトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.22−1.28(total 5H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz at δ 1.24),1.41−1.51(total 11H,series of m),1.84−2.11(total 6H,series of m),2.18−2.27(total 2H,series of m),2.39−2.76(total 6H,series of m),3.09(1H,dd,J=10.3,8.8Hz),3.16−3.30(total 4H,series of m,including 3H,s at δ 3.20),3.38−3.58(total 1H,m),3.64−3.95(total 4H,series of m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:455(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.53(total 7H,series of m,including 3H,t,J=7.2Hz at δ 1.24),1.60−2.89(total 9H,series of m),3.08−4.73(total 17H,series of m,including 2H,q,J=7.2Hz at δ 4.10),9.32−9.58(total 1H,m),10.36−10.59(total 1H,m),11.49 and 12.23(total 1H,each br s).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.52(total 7H,series of m),1.58−2.81(total 16H,series of m),3.11−3.34(total 4H,series of m),3.40−4.26(total 8H,series of m),7.39−7.55(total 3H,series of m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.09 and 8.12(total 1H,each s,amide isomers),8.33−8.50(3H,m).
IR(ATR)ν:2933,1724,1674,1639cm-1.
MS(ESI)m/z:700[(M++1),35Cl].
Anal.Calcd for C36H43ClFN3O5S・0.25H2O:C,61.35;H,6.22;N,5.96;S,4.55.
Found:C,61.15;H,6.02;N,5.78;S,4.43.
IR(ATR)ν:2933,1718,1672,1639 1585cm-1.
MS(ESI)m/z:672[(M++1),35Cl],674[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C34H39ClFN3O6S・0.75 H2O:C,59.55;H,5.95;N,6.13;S,4.68.
Found:C,59.29;H,5.67;N,6.06;S,4.74.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3R)−メトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.30(total 5H,series of m),1.35−1.52(2H,m),1.63−2.48(total 10H,series of m),2.56−2.79(total 4H,series of m),3.12−3.33(total 5H,series of m),3.48−3.97(total 9H,series of m),4.06−4.23(total 3H,series of m),7.28−7.36(total 4H,series of m),7.73 and 7.74(total 1H,each s,amide isomers),8.09−8.19(2H,m),8.70 and 8.73(total 1H,each s,amide isomers).
IR(ATR)ν:2935,1724,1641cm-1.
MS(ESI)m/z:713[(M++1),35Cl],715[(M++3),37Cl].
IR(ATR)ν:2931,1718,1641cm-1.
MS(ESI)m/z:685[(M++1),35Cl],687[(M++1),37Cl].
Anal.Calcd for C35H42Cl2N4O6・0.75 H2O:C,60.13;H,6.27;N,8.01.
Found:C,60.25;H,6.30;N,7.71.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3R)−エトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.28(total 8H,series of m,including 3H,t,J=6.8Hz δ1.19,and 3H,t,J=7.1Hz δ 1.24),1.46(11H,s),1.72−2.27(total 9H,series of m),2.43−2.75(total 5H,series of m),3.08(1H,t,J=9.5Hz),3.15−3.25(1H,m),3.36−3.86(total 6H,series of m),4.01−4.01(1H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:469(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.54(total 10H,series of m),1.85−2.86(total 7H,series of m),3.23−4.44(total 16H,series of m,including 2H,q,J=7.2Hz,δ 4.11),9.35(1H,s),10.27 and 10.58(total 1H,each s),11.41 and 12.24(total 1H,each s).
MS(ESI)m/z:369(M+−73).
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.29(total 8H,series of m),1.34−1.48(2H,m),1.73−2.75(total 15H,series of m),3.11−3.33(2H,m),3.38−3.87(6H,m),3.98−4.23(4H,m),7.41 and 7.42(total 1H,each d,each J=7.3Hz,amide isomers),7.45(1H,td,J=7.3,1.0Hz),7.52(1H,tdd,J=7.1,2.2,1.2Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),8.09 and 8.12(total 1H,each s,amide isomers),8.34 and 8.37(total 1H,each br s,amide isomers),8.42 and 8.44(total 1H,each d,each J=11.7Hz,amide isomers),8.46−8.50(1H,m).
IR(ATR)ν:2937,2863,1724,1676,1637cm-1.
MS(ESI)m/z:714[(M++1),35Cl],716[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C37H45ClFN3O5S・0.5H2O:C,61.44;H,6.41;N,5.81;S,4.43.
Found:C,61.35;H,6.20;N,5.86;S,4.58.
IR(ATR)ν:2935,2861,1718,1672,1641cm-1.
MS(ESI)m/z:686[(M++1),35Cl],687(M++2).
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O6S・0.5 H2O:C,60.47;H,6.09;N,6.04;S,4.61.
Found:C,60.25;H,5.84;N,5.89;S,4.71.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3S)−メトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.31(total 5H,series of m,including δ 1.24 t,J=7.0Hz),1.42−1.46(total 11H,series of m),1.63−2.31(total 11H,series of m),2.40−2.76(total 4H,series of m),3.08(1H,t,J=9.8Hz),3.20(1H,t,J=9.8Hz),3.28(3H,s),3.33−3.97(total 4H,series of m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:455(M++1).
MS(ESI)m/z:427(M++1),355(M+−2HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.52(total 7H,series of m),1.74−2.12(total 7H,series of m),2.16−2.79(total 7H,series of m,including 3H,s,δ 3.28),3.11−3.34(total 5H,series of m),3.48−3.96(total 9H,series of m,including 3H,s,δ 3.82),4.06−4.25(3H,m,including 2H,q,J=7.0Hz,δ 4.09),7.28−7.38(total 4H,series of m),7.74 and 7.75(total 1H,each s,amide isomers),8.10−8.14(1H,m),8.18 and 8.19(total 1H,each s,amide isomers),8.72 and 8.74(total 1H,each s,amide isomers).
IR(ATR)ν:2935,2862,1726,1641cm-1.
MS(ESI)m/z:713[(M++1),35Cl],715[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C37H46Cl2N4O6・0.75 H2O:C,61.11;H,6.58;N,7.70.
Found:C,61.31;H,6.30;N,7.41.
IR(ATR)ν:2933,2862,1720,1641cm-1.
MS(ESI)m/z:685[(M++1),35Cl],687[(M++1),37Cl].
Anal.Calcd for C35H42Cl2N4O6・H2O:C,59.74;H,6.30;N,7.96.
Found:C,59.61;H,6.05;N,7.79.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3S)−エトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.28(total 8H,series of m,including 3H,t,J=6.8Hz δ 1.19,and 3H,t,J=7.1Hz δ 1.24),1.46(11H,s),1.72−2.27(total 9H,series of m),2.43−2.75(total 5H,series of m),3.08(1H,t,J=9.5Hz),3.15−3.25(1H,m),3.36−3.86(total 6H,series of m),4.01−4.01(1H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:469(M++1).
トランス−4−[(4S)−[(3S)−エトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル 2塩酸塩
NMR(CDCl3)δ:0.88−1.52(total 9H,series of m),1.62−2.99(total 9H,series of m),3.17−4.70(total 16H,series of m),9.46(1H,br s),10.39−10.82(1H,m),11.49−12.49(1H,m).
MS(ESI)m/z:369(M+−2HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.31(total 8H,series of m),1.34−1.53(2H,m),1.73−2.77(15H,series of m),3.12−3.78(8H,series of m),3.87(3H,s),3.93−4.24(4H,series of m),7.31−7.43(total 4H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ4.09),7.785 and 7.793(total 1H,each s),8.10−8.16(1H,m),8.21−8.24(1H,m),8.76 and 7.78(total 1H,each s).
IR(ATR)ν:2937,2864,1726,1641cm-1.
MS(ESI)m/z:727[(M++1),35Cl],729[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C38H48Cl2N4Oy・0.5H2O:C,61.95;H,6.70;N,7.60.
Found:C,62.04;H,6.64;N,7.43.
IR(ATR)ν:2937,2860,1714,1643cm-1.
MS(ESI)m/z:699[(M++1),35Cl],701[(M++1),37Cl].
Anal.Calcd for C36H44Cl2N4O6・1.25 H2O:C,59.87;H,6.49;N,7.76.
Found:C,59.96;H,6.47;N,7.82.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3S)−フルオロピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.31(total 7H,series of m),1.45−1.47(total 11H,series of m),1.87−2.28(total 9H,series of m),2.40−2.93(total 4H,series of m),3.07(1H,dd,J=8.8,10.5Hz),3.16−3.96(total 4H,series of m),4.08−4.17(2H,m),5.07−5.26(1H,m).
MS(ESI)m/z:443(M++1).
NMR(DMSO−d6)δ:1.13−1.39(total 7H,series of m),1.84−2.04(total 5H,series of m),2.11−2.57(total 5H,series of m),3.24−3.76(total 10H,series of m),4.00−4.36(total 3H,series of m),5.38−5.51(1H,m),9.40(1H,s),10.25(1H,s).
MS(ESI)m/z:343(M+−72).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.52(total 7H,series of m),1.71−1.84(total 3H,series of m),1.93−2.37(total 8H,series of m),2.39−2.52(1H,m),2.63−2.98(total 3H,series of m),3.12−3.33(2H,m),3.50−3.90(total 7H,series of m),4.05−4.25(total 3H,series of m),5.07−5.28(1H,m),7.32−7.44(total 4H,series of m),7.80−7.83(1H,m),8.12−8.17(1H,m),8.30(1H,br s),8.47−8.55(1H,m).
IR(ATR)ν:2937,1724,1643cm-1.
Anal.Calcd for C36H43ClF2N4O5・0.75 H2O:C,61.88;H,6.42;N,8.02.
Found:C,61.92;H,6.15;N,7.98.
IR(ATR)ν:2937,1729,1643,1585cm-1.
MS(ESI)m/z:657[(M++1),35Cl],659[(M++3),37Cl]
Anal.Calcd for C34H39ClF2N4O5・H2O:C,60.48;H,6.12;N,8.30.
Found:C,60.46;H,6.20;N,8.05.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.04−1.31(total 5H,series of m,including 3H,t,J=7.2Hz,δ 1.24),1.41−1.49(total 10H,series of m),1.60−2.35(total 6H,series of m),2.65−4.36(total 7H,series of m).
MS(ESI)m/z:461(M+1).
NMR(CDCl3)δ:1.06−1.56(total 7H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,δ 1.24),1.60−2.39(total 6H,series of m),3.11−2.46(2H,m),3.19−4.42(total 13H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ 4.10),4.51−4.88(1H,m),9.21−10.54(total 2H,series of m).
MS(ESI)m/z:361(M++H−2HCl).
NMR(CDCl3)δ:0.77−1.46(total 7H,series of m),1.48−4.47(total 24H,series of m),7.23−7.32(1H,m),7.34(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,t,J=8.1Hz),7.81(1H,d,J=8.1Hz),8.00−8.04(1H,m),8.27−8.33(total 2H,m),8.39(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:706[(M++1),35Cl],708[(M++3),37Cl].
IR(ATR)ν:2937,2862,1724,1676,1641cm-1.
Anal.Calcd for C35H39ClF3N3O5S・0.25H2O:C,59.15;H,5.60;N,5.91;S,4.51.
Found:C,59.20;H,5.66;N,5.75;S,4.23.
MS(ESI)m/z:678[(M++1),35Cl],680[(M++3),37Cl].
IR(ATR)ν:2937,2860,1722,1677,1621cm-1.
Anal.Calcd for C33H35ClF3N3O5S・1.25 H2O:C,56.57;H,5.39;N,6.00;S,4.47.
Found:C,56.63;H,5.33;N,5.78.
トランス−4−[(4S)−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:0.57(4H,d,J=8.3Hz),1.26(5H,t,J=7.0Hz),1.47(11H,s),1.76−2.11(7H,m),2.17−2.31(2H,m),2.46−2.66(3H,m),2.69−2.81(2H,m),3.08(1H,t,J=9.8Hz),3.15−3.30(1H,m),4.01−3.32(4H,m),4.13(2H,q,J=7.0Hz).
MS(ESI)m/z:451(M++1)
NMR(CDCl3)δ:0.52−0.56(4H,m),1.08−1.54(8H,m),1.82(1H,t,J=6.8Hz),1.94−2.35(7H,m),2.50(2H,s),2.65−2.93(4H,m),3.03(1H,dd,J=10.4,7.0Hz),3.12−3.79(4H,m),4.11(2H,q,J=7.3Hz).
MS(ESI)m/z:351(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.54−0.62(4H,m),1.11−1.31(5H,m),1.33−1.55(2H,m),1.68−2.12(7H,m),2.15−2.40(2H,m),2.46−2.85(4H,m),3.06−3.37(2H,m),3.44−3.91(6H,m),4.04−4.26(3H,m),7.41(1H,d,J=7.1Hz),7.45(1H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,tt,J=7.8,1.0Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),8.10(1H,dd,J=8.1,0.7Hz),8.35(0H,s),8.37(1H,s),8.41 and 8.43(total 1H,each d,J=11.7 and 11.5Hz respectively,amide isomers),8.48(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:696(M++1),698(M++3).
MS(ESI)m/z:668(M++1),670(M++3)
IR(ATR)cm-1:2933,2860,1716,1641,1585,1516.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(2−メチルピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.03−1.11(4H,m),1.24(5H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.72−2.54(14H,m),2.74−3.93(8H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:439(M++H).
IR(ATR)cm-1:3409,3060,2933,2859,1639,1517,1402.
MS(ESI)m/z:656(M++H),MS(FAB)m/z:656(M++H).
MS(FAB)m/z:656.2360(Calcd.for C34H40ClFN3O5S:656.2361).
Anal.Calcd for C34H39ClFN3O5S・0.4HCl・0.2H2O:C,60.55;H,5.95;Cl,7.36;F,2.82;N,6.23;S,4.35.
Found:C,60.20;H,5.85;Cl,7.16;F,2.81;N,5.96;S,4.61.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(2S)−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.28(3H,m),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.44(9H,s),1.77−2.07(10H,m),2.36−2.45(3H,m),2.80−3.37(6H,m),3.46−3.95(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.11−4.17(1H,m).
MS(ESI)m/z:493(M++H).
IR(ATR)cm-1:2935,2863,1500,1375,1099.
MS(ESI)m/z:723(M++1).
Anal.Calcd for C35H39Cl2F3N4O5・0.5H2O:C,57.38;H,5.50;Cl,9.68;F,7.78;N,7.65.
Found:C,57.19;H,5.61;Cl,9.66;F,7.46;N,7.35.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−]−(4S)−[(2S)−ジメチルカルバモイルピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.29(3H,m),1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.45(9H,s),1.61−2.33(12H,m),2.92−3.87(10H,m),2.98(3H,s),3.07(3H,s),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:496(M++1).
IR(ATR)cm-1:2933,2859,1631,1517,1402.
MS(ESI)m/z:713(M++H).
Anal.Calcd for C36H42ClFN4O6S・0.5HCl・2.5H2O:C,55.68;H,6.17;Cl,6.85;F,2.45;N,7.21;S,4.13.
Found:C,55.81;H,5.67;Cl,6.71;F,2.39;N,7.06;S,4.31.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[(2S)−エトキシメチルピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.31(4H,m),1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,s),1.59−2.47(15H,m),2.89−3.86(11H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
IR(ATR)cm-1:2933,2861,1637,1504,1079.
MS(ESI)m/z:716(M++1).
Anal.Calcd for C36H43Cl2N3OyS・0.2H2O:C,60.03;H,6.07;Cl,9.84;N,5.83;S,4.45.
Found:C,59.91;H,6.17;Cl,9.36;N,5.61;S,4.40.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(2R)−メトキシメチルピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.53(5H,m),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),1.67−2.55(10H,m),2.84−3.88(15H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:469(M++H).
IR(ATR)cm-1:3415,3064,2931,2859,1637,1517,1402.
MS(ESI)m/z:686(M++H).
Anal.Calcd for C34H40ClFN4O5S・0.3HCl・1.5H2O:C,58.05;H,6.17;Cl,6.36;F,2.62;N,5.80;S,4.43.
Found:C,58.07;H,6.02;Cl,6.27;F,2.51;N,5.50;S,4.18.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(4S)−フルオロ−(2S)−メトキシメチルピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
100mLのナス型フラスコに1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−フルオロ−(2S)−ヒドロキシメチルピロリジン(2.01g,9.18mmol)を入れ、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えて溶解後、ヨウ化メチル(857μl,13.8mmol)を加え、氷冷攪拌下にて水素化ナトリウム(55%)(801mg,18.3mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水(80mL)を加えてトルエン(80mL×2)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(60mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(4:1,v/v)溶出部より得た分画を減圧濃縮、乾燥して標記化合物(2.00g,8.59mmol,94%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.98−2.17(1H,m),2.39(1H,dd,J=20.3,15.0Hz),3.31(1H,ddd,J=9.8,8.6,1.5Hz),3.37(3H,s),3.53−3.73(total 3H,series of m),4.02−4.15(1H,m),5.13−5.29(1H,m).
100mLのナス型フラスコに1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−フルオロ−(2S)−メトキシメチルピロリジン(2.00g,8.59mmol)を入れ、4N−塩酸/1,4−ジオキサン(10.0mL,40.0mmol)を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物(1.46g,quant)を固体として得た。
NMR(DMSO−d6)δ:2.20(1H,dd,J=21.7,15.4Hz),2.57−2.40(1H,m),3.45(3H,s),3.54−3.90(total 4H,series of m),4.07−4.16(1H,m),5.30−5.47(1H,m),9.51(1H,br s),10.51(1H,br s).
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.28(total 5H,seDMSO−d6ries of m,including 2H,q,J=7.2Hz,δ 1.25),1.38−1.50(total 11H,series of m),1.87−2.33(total 9H,series of m),2.66−2.75(1H,m),2.93−3.37(total 9H,series of m,including 3H,s,δ 3.36),3.45−3.92(total 5H,series of m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),5.05−5.21(1H,m).
MS(ESI)m/z:486(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.88−1.55(total 7H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,δ 1.24),1.96−2.29(total 5H,series of m),2.58−3.08(2H,m),3.33−3.58(total 5H,series of m),3.70(3H,s),3.71−4.43(total 8H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ 4.12),4.71−4.89(2H,m),5.41−5.61(1H,m),9.45(1H,br s),10.23(1H,br s),11.41(1H,br s).
MS(ESI)m/z:387(M+−2HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.52(total 7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,δ 1.22),1.76−2.46(total 10H,series of m),2.63−2.82(1H,m),3.00−3.36(total 8H,series of m),3.44−3.97(total 9H,series of m),4.06−4.28(total 3H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ 4.09),5.04−5.24(1H,m),7.30−7.41(total 4H,series of m),7.77 and 7.78(total 1H,each s,amide isomers),8.10−8.15(1H,m),8.20 and 8.22(total 1H,each s,amide isomers),8.74 and 8.76(total 1H,each s,amide isomers).
MS(ESI)m/z:745[(M++1),35Cl],747[(M++3),37Cl].
IR(ATR)ν:2937,2864,1726,1641cm-1.
Anal.Calcd for C38H47Cl2FN4O6・H2O:C,59.76;H,6.47;N,7.34.
Found:C,59.53;H,6.39;N,7.32.
MS(ESI)m/z:717[(M++1),35Cl],719[(M++1),37Cl].
IR(ATR)ν:2933,2864,1724,1641cm-1.
Anal.Calcd for C36H43Cl2FN4O6・0.25 H2O:C,59.87;H,6.07;N,7.76.
Found:C,60.05;H,6.40;N,7.40.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(2S)−メトキシメチル−(4S)−メトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
200mLのナス型フラスコに1−ベンジルオキシカルボニル−シス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(10.03g,37.8mmol)を入れ、氷冷攪拌下でテトラヒドロフラン(60mL)を加えて溶解後、ボランジメチルスルフィド錯塩(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)(37.8mL,75.6mmol)を徐々に加え、その後室温で2.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して氷水にあけ、酢酸エチル(200mL×2)にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物(9.93g,q.y.)を油状物として得た。
200mLのナス型フラスコに1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ヒドロキシメチル−(4S)−ヒドロキシピロリジン(9.43g,37.8mmol)を入れ、N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)を加えて溶解後、ヨウ化メチル(1.18mL,189mmol)を加え、氷冷攪拌下にて水素化ナトリウム(純度55%)(2.59g,75.6mmol)を徐々に加え、室温で18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル(250mL×2)にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル(2:1→1:1,v/v)溶出部より得た分画を減圧濃縮および乾燥し、標記化合物(8.95g,19.5mmol,85%)を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.95−2.03(1H,m),2.14−2.19(1H,m),3.27−3.46(total 7H,series of m,including 3H,s,δ 3.28),3.53−3.70(total 2H,m),3.88−3.93(1H,m),3.99−4.09(1H,m),5.05−5.16(2H,m),7.27−7.36(total 5H,series of m).
MS(ESI)m/z:280(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.24(total 5H,series of m,including 3H,t,J=7.2Hz,δ 1.21),1.37−1.52(total 11H,series of m,including 9H,s,δ 1.42),1.74−2.26(total 10H,series of m),2.60(1H,s),2.88(1H,s),2.98−3.33(total 10H,series of m,including each 3H,each s,δ 3.26 and 3.32),3.40−3.83(total 6H,series of m),4.08(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:499(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.55(total 7H,series of m),1.95−2.29(total 7H,series of m),2.61−2.80(total 3H,series of m),3.30−4.21(total 19H,series of m),4.68(1H,br s),9.62(1H,br s),10.46(1H,br s),11.23(1H,br s).
MS(ESI)m/z:399(M++1−2HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.27(total 5H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,δ 1.22),1.36−1.54(2H,m),1.71−2.43(total 10H,series of m),2.62 and 2.68(total 1H,each dd,each J=10.0,5.1Hz,amide isomers),2.91−3.95(total 20H,series of m),4.03−4.31(3H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ 4.09),7.09−7.40(total 5H,series of m),7.70−7.78(1H,m),8.09−8.22(2H,m),8.71−8.77(1H,m).
MS(ESI)m/z:757[(M++1),35Cl],759[(M++3),37Cl].
IR(ATR)ν:2933,2864,2821,1724,1641cm-1.
Anal.Calcd for C39H50Cl2N4O7・0.25H2O:C,61.45;H,6.68;N,7.35;Cl,9.30.
Found:C,61.34:H,6.62;N,7.13;Cl,9.17.
Anal.Calcd for C38H47Cl2N3O8・0.75H2O:C,60.20;H,6.45;N,5.54;Cl,9.35.
Found:C,60.33:H,6.33;N,5.40;Cl,9.72.
MS(ESI)m/z:729[(M++1),35Cl],731[(M++3),37Cl].
IR(ATR)ν:2931,2862,2825,1720,1643cm-1.
Anal.Calcd for C37H46Cl2N4O7・0.75H2O:C,59.80;H,6.44;N,7.54;Cl,9.54.
Found:C,59.89;H,6.38;N,7.50;Cl,9.57.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(2R,5R)−ジメチルピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
MS(ESI)m/z:453(M++1).
MS(ESI)m/z:353(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.96−1.54(17H,m),1.69−2.65(8H,m),2.85−3.94(9H,m),3.98−4.48(3H,m),7.40−7.47(3H,m),7.56−7.64(1H,m),8.03−8.10(1H,m),8.26−8.34(2H,m),8.39−8.48(1H,m).
MS(ESI)m/z:682(M++1),684(M++3).
MS(ESI)m/z:654(M++1),656(M++3)
IR(ATR)cm-1:2935,2860,1676,1587,1558,1522,1448.
Anal.Calcd for C34H41ClFN3O6・2H2O:C,60.91;H,6.57;Cl,5.14;F,2.75;N,6.09.
Found:C,61.12;H,6.29;Cl,5.36;F,2.60;N,5.66.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[シス−2,5−ビス(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.30(5H,m),1.39−1.50(11H,m),1.53−1.72(2H,m),1.73−1.89(3H,m),1.93−2.10(4H,m),2.30−2.12(2H,m),2.95(1H,t,J=10.3Hz),3.92−3.02(18H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:513(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.32(5H,m),1.34−1.52(2H,m),1.55−1.71(2H,m),1.75−2.09(7H,m),2.15−2.28(2H,m),3.05−3.30(8H,m),3.33(6H,d,J=5.1Hz),3.46−3.84(6H,m),3.89(3H,s),4.04−4.26(3H,m),7.45−7.33(4H,m),7.82(1H,d,J=4.9Hz),8.17−8.12(1H,m),8.30(1H,s),8.52(1H,d,J=12.0Hz).
MS(ESI)m/z:755(M++1),757(M++3).
MS(ESI)m/z:727(M++1),729(M++3).
Anal.Calcd for C38H48ClFN4O7・0.25H2O:C,62.37;H,6.68;N,7.66;Cl,4.84;F,2.60.
Found:C,62.07;H,6.84;N,7.33;Cl,4.81;F,2.64.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(2R,5R)−ビス(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.25(total 6H,series of m,including 3H,t,J=7.2Hz,δ 1.21),1.39−1.44(total 11H,series of m),1.68−1.74(total 3H,series of m),1.83−2.05(total 6H,series of m),2.16−2.43(2H,m),2.98−3.20(total 6H,series of m),3.27−3.86(total 12H,series of m),4.08(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:513(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.41(total 7H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,δ 1.30),1.72−2.44(total 9H,series of m),2.69−2.77(1H,m),3.31(6H,s),3.49−3.54(2H,m),3.59(2H,s),3.65−3.90(total 8H,series of m),3.96−4.38(total 4H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ 3.98),9.31(1H,br s),10.39(1H,br s),11.81(1H,br s).
MS(ESI)m/z:413(M++1−2HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.02−1.19(total 5H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,δ1.12),1.25−1.43(2H,m),1.57−1.73(2H,m),1.80−1.99(total 7H,series of m),2.05−2.50(2H,m),2.98−3.28(total 14H,series of m),3.40−3.76(total 5H,series of m),3.95−4.26(total 3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ 3.98),7.28−7.36(2H,m),7.40(1H,tt,J=8.0,1.2Hz),7.80(1H,d,J=8.3Hz),8.01 and 8.04(total 1H,each s,amide isomers),8.26−8.33(2H,m),8.39(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:758[(M++1),35Cl],760[(M++3),37Cl].
IR(ATR)ν:2935,2868,1724,1676,1637cm-1.
MS(ESI)m/z:730[(M++1),35Cl],732[(M++3),37Cl].
IR(ATR)ν:2929,2864,1720,1676,1622cm-1.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3S)−メトキシ−(2R)−メトキシメチルピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
1−(tert−ブトキシカルボニル)−(3S)−ヒドロキシプロリン メチル エステル(1.97g,8.03mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、ヨードメタン(1.00mL,16.06mmol)を加え、0℃に冷却した。反応溶液に、攪拌下で水素化ナトリウム(55%油性,0.53g,12.05mmol)を加え、徐々に室温まで昇温、18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S、溶出溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜3:1)で精製し、標記化合物(2.00g,96%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.41 and 1.46(total 9H,each s),1.96−2.10(2H,m),3.38(3H,s),3.41−3.68(2H,m),3.74 and 3.75(total 3H,each s),3.88−3.91(1H,m),4.26 and 4.42(total 1H,each s).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−(3S)−メトキシプロリン メチル エステル(2.00g,7.71mmol)をトルエン(30mL)に溶解し、0℃で攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム(0.73g,19.28mmol)を加えた。反応液にメタノール(3.71mL,115.70mmol)を0℃にて滴下し、室温まで昇温しつつ18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S、溶出溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製し、標記化合物(1.76g,99%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.95(2H,broad s),3.31−3.93(total 9H,series of m,including 3H,s,at δ 3.34).
MS(ESI)m/z:254(M++Na).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−(3S)−メトキシ−(2R)−ピロリジンメタノール(1.76g,7.61mmol)とヨードメタン(0.95mL,15.22mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、0℃で攪拌下に水素化ナトリウム(0.50g,11.41mmol,55%油性)を加え、室温まで昇温し、16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜3:1)で精製し、標記化合物(1.65g,88%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.96(2H,broad s),3.15−3.55(total 10H,series of m,including 3H,s,at δ 3.33,and including 3H,s,at δ 3.36),3.85 and 3.96(total 2H,each broad s).
MS(ESI)m/z:268(M++Na),146(M++1−Boc).
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.29(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.40−1.47(11H,m,including 9H,s,at δ 1.45),1.77−2.06(7H,m),2.20−2.26(2H,m),2.64−2.70(1H,m),2.84−2.87(1H,m),2.93−3.38(total 13H,series of m,including 3H,s,at δ 3.29,and including 3H,s,at δ 3.35),3.46−3.85(4H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:499.6(M++1).
エステル 塩酸塩
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.52(total 7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.96−2.73(9H,m),3.33−4.13(total 20H,series of m,including 3H,s,at δ 3.35,and including 3H,s,at δ 3.43,and including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.11),4.40−4.44(1H,m).
MS(ESI)m/z:399(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.21),1.37−1.48(2H,m),1.76−2.07(7H,m),2.18−2.37(2H,m),2.66−2.72(1H,m),2.88−3.37(total 13H,series of m,including 3H,s,at δ 3.30,and including 3H,s,at δ 3.35),3.48−4.27(total 12H,series of m,including 3H,s,at δ 3.89,and including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.33−7.43(4H,m),7.81 and 7.82(total 1H,each s),8.13−8.16(1H,m),8.30(1H,s),8.48−8.53(1H,m).
MS(ESI)m/z:741(M++1).
IR(ATR)cm-1:1643,1518,1404,1099,744.
MS(ESI)m/z:713(M++1).
Anal.Calcd for C37H46ClFN4O7・1/2H2O:C,61.53;H,6.56;N,7.76;Cl,4.91;F,2.63.
Found:C,61.60;H,6.60;N,7.35;Cl,4.91;S,2.57.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3S,4S)−ジメトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.31(5H,m),1.46(6H,s),1.50−1.61(11H,m),1.94−2.08(4H,m),2.14−2.29(1H,m),2.45−2.68(2H,m),2.82−2.91(2H,m),3.02−3.58(6H,m),3.59−3.98(4H,m),4.06−4.17(3H,m).
MS(ESI)m/z:485(M++1).
MS(ESI)m/z:385(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.08−1.60(7H,m),1.89−2.36(7H,m),2.48−3.03(5H,m),3.12−3.42(9H,m),3.46−3.99(9H,m),4.04−4.25(3H,m),7.31−7.45(4H,m),7.79 and 7.80(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.17(1H,m),8.24(1H,s),8.75−8.81(1H,m).
MS(ESI)m/z:743(M++1),745(M++3).
MS(ESI)m/z:714(M++1),716(M++3).
IR(ATR)cm-1:3417,2933,2860,1825,1722,1645,1568,1533.
Anal.Calcd for C36H44Cl2N4O7・1.75H2O:C,57.87;H,6.41;Cl,9.49;N,7.50.
Found:C,57.83;H,6.25;Cl,9.53;N,7.04.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3S,4S)−ジメトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.06−1.53(7H,m),1.71−2.36(7H,m),2.48−2.78(3H,m),2.86−2.93(2H,m),3.11−3.35(2H,m),3.36(3H,s),3.37(3H,s),3.46−3.89(6H,m),4.01−4.25(4H,m),7.38−7.54(3H,m),7.91(1H,d,J=7.8Hz),8.09 and 8.11(total 1H,each s,amide isomers),8.35(1H,d,J=8.8Hz),8.39−8.50(2H,m).
MS(ESI)m/z:730(M++1),732(M++3).
MS(ESI)m/z:702(M++1),704(M++3).
IR(ATR)cm-1:3408,2931,2858,2821,1722,1674,1624.
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O7S・1.5H2O:C,57.64;H,6.08;Cl,4.86;F,2.61;N,5.76;S,4.40.
Found:C,57.49;H,5.73;Cl,4.89;F,2.48;N,5.53;S,4.50.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3S,4S)−ジメトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.04−1.55(7H,m),1.89−2.11(5H,m),2.14−2.37(2H,m),2.46−2.78(3H,m),2.86−2.93(2H,m),3.10−3.44(8H,m),3.47−3.88(7H,m),4.01−4.28(3H,m),7.39−7.47(3H,m),7.57−7.63(1H,m),8.02−8.10(1H,m),8.27 and 8.29(total 1H,each s,amide isomers),8.30 and 8.31(total 1H,each d,each J=2.0Hz,amide isomers),8.43 and 8.45(total 1H,each dd,J=11.7,1.5 and 11.7,1.7Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:714(M++1),716(M++3).
MS(ESI)m/z:686(M++1),688(M++3).
IR(ATR)cm-1:3288,3132,3086,2935,2856,1676,1635,1585.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3S,4S)−ジメトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.53(7H,m),1.72−1.83(2H,m),1.91−2.36(7H,m),2.48−3.05(4H,m),3.12−3.44(7H,m),3.46−3.82(5H,m),4.04−4.27(4H,m),7.41−7.47(4H,m),7.57−7.65(1H,m),8.03−8.09(1H,m),8.22 and 8.30(total 1H,each s,amide isomers),8.31(1H,s),8.70 and 8.72(total 1H,each s,amide isomers).
MS(ESI)m/z:730(M++1),732(M++3).
MS(ESI)m/z:702(M++1),703(M++3).
IR(ATR)cm-1:3278,3130,3080,2931,2854,2823,1676,1635.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.31(5H,m),1.37−1.48(11H,m),1.80−2.31(7H,m),2.52−2.87(3H,m),2.96−3.26(4H,m),3.41(6H,s),3.44−3.97(6H,m),4.16−4.07(3H,m).
MS(ESI)m/z:485(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.09−1.33(5H,m),1.34−1.54(2H,m),1.72−2.35(7H,m),2.57−2.68(2H,m),2.75−3.31(5H,m),3.40−3.43(6H,m),3.48−3.78(5H,m),3.81−3.87(2H,m),3.89(3H,s),4.24−4.04(3H,m),7.45−7.32(4H,m),7.82(1H,d,J=3.9Hz),8.17−8.11(1H,m),8.30(1H,s),8.50(1H,dd,J=11.8,9.6Hz).
MS(ESI)m/z:727(M++1),729(M++3).
Anal.Calcd for C36H44ClFN4O7・0.5H2O:C,61.05;H,6.43;N,7.81;Cl,5.01;F,2.68.
Found:C,61.01;H,6.43;N,7.81;Cl,5.18;F,2.67.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.33(5H,m),1.36−1.54(2H,m),1.72−2.36(6H,m),2.59−2.70(2H,m),2.76−3.33(5H,m),3.36−4.02(16H,m),4.06−4.27(3H,m),7.30−7.48(4H,m),7.80−7.85(1H,m),8.11−8.19(1H,m),8.23−8.30(1H,m),8.84−8.77(1H,m).
MS(ESI)m/z:743(M++1),745(M++3),747(M++5).
MS(ESI)m/z:715(M++1),717(M++3),719(M++5).
Anal.Calcd for C36H44Cl2N4O7・H2O:C,58.93;H,6.32;N,7.64.
Found:C,59.18;H,6.38;N,7.37.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.09−1.53(5H,m),1.73−2.36(7H,m),2.60−2.68(2H,m),2.77−3.31(5H,m),3.39−3.44(6H,m),3.49−3.89(7H,m),4.04−4.24(3H,m),7.39−7.55(3H,m),7.92(1H,d,J=8.2Hz),8.11(1H,d,J=9.8Hz),8.50−8.32(3H,m).
MS(ESI)m/z:730(M++1),732(M++3).
MS(ESI)m/z:702(M++1),704(M++3).
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O7S・H2O:C,59.10;H,5.95;N,5.91;S,4.51.
Found:C,58.81;H,5.80;N,5.66;S,4.51.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.32(5H,m),1.35−1.54(2H,m),1.72−2.35(7H,m),2.60−2.69(2H,m),2.82−3.30(5H,m),3.38−3.46(6H,m),3.47−4.00(7H,m),4.05−4.26(3H,m),7.41−7.56(3H,m),7.90−7.94(1H,m),8.08−8.12(1H,m),8.28−8.31(1H,m),8.46−8.50(1H,m),8.74−8.71(1H,m).
MS(ESI)m/z:746(M++1),748(M++3),750(M++5).
MS(ESI)m/z:718(M++1),720(M++3),722(M++5).
Anal.Calcd for C35H41Cl2N3O7S・H2O:C,57.06;H,5.88;N,5.70;S,4.35.
Found:C,56.86;H,5.65;N,5.45;S,4.32.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.31(5H,m),1.32−1.54(2H,m),1.71−2.37(7H,m),2.59−2.69(2H,m),2.76−3.32(5H,m),3.39−3.43(6H,m),3.47−3.78(5H,m),3.80−3.88(2H,m),4.04−4.24(3H,m),7.39−7.46(3H,m),7.57−7.63(1H,m),8.03−8.09(1H,m),8.27−8.33(2H,m),8.38−8.46(1H,m).
MS(ESI)m/z:714(M++1),716(M++3).
MS(ESI)m/z:686(M++1),688(M++3).
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O8:C,61.26;H,6.02;N,6.12;Cl,5.17;F,2.77.
Found:C,60.90;H,6.19;N,5.67;Cl,5.03;F,2.63.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.31(5H,m),1.34−1.53(2H,m),1.74−2.10(5H,m),2.12−2.37(2H,m),2.59−2.68(2H,m),2.76−3.33(5H,m),3.40−3.43(6H,m),3.44−4.01(7H,m),4.05−4.26(3H,m),7.39−7.45(3H,m),7.56−7.62(1H,m),8.01−8.08(1H,m),8.25(1H,d,J=4.6Hz),8.31(1H,d,J=4.0Hz),8.68(1H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:730(M++1),732(M++3),734(M++5).
MS(ESI)m/z:702(M++1),704(M++3),706(M++5).
Anal.Calcd for C35H41Cl2N3O8:C,59.83;H,5.88;N,5.98;Cl,10.09.
Found:C,59.48;H,6.03;N,5.65;Cl,9.81.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.48(7H,m),1.93−2.23(7H,m),2.61−2.63(2H,m),2.78−3.24(5H,m),3.40−3.41(6H,m),3.47−3.83(6H,m),3.72−3.72(7H,m),4.05−4.19(4H,m),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.40−7.44(3H,m),7.59−7.61(1H,m),8.07−8.09(1H,m),8.24−8.31(2H,m),8.50(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696(M++1).
IR(ATR)cm-1:2933,2859,1635,1515,1448,1305.
MS(ESI)m/z:668(M++1).
Anal.Calcd for C35H42ClN3O8・0.5H2O:C,62.08;H,6.40;Cl,5.24;N,6.21.
Found:C,61.83;H,6.42;Cl,5.23;N,6.05.
トランス−4−[1−[[4−[(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.28(5H,m),1.37−1.52(2H,m),1.93−2.29(7H,m),2.58−2.65(2H,m),2.92−3.05(2H,m),3.12−3.24(2H,m),3.40−3.41(6H,m),3.56−3.74(4H,m),3.80−3.86(2H,m),4.05−4.17(7H,m),7.19(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.31−7.38(2H,m),7.46−7.47(2H,m),8.41(1H,d,J=8.1Hz),8.56−8.61(1H,m),9.45−9.46(1H,m).
MS(ESI)m/z:710(M++1).
IR(ATR)cm-1:2933,2859,1639,1521,1396,1108.
MS(ESI)m/z:682(M++1).
Anal.Calcd for C35H44ClN5O7・0.75H2O:C,60.42;H,6.59;Cl,5.10;N,10.07.
Found:C,60.85;H,6.73;Cl,4.66;N,9.50.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(3,4−シス−ジエトキシピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
シス−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3,4−ジヒドロキシピロリジン(3.00g,12.64mmol)およびヨウ化エチル(5.08mL,63.2mmol)をDMF(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム(1.66g,37.9mmol)を攪拌下に少量づつ加え、同温にて12時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて弱酸性にした後、酢酸エチル(200mL)にて抽出した。抽出液を飽和食塩水(2x200mL)洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(4:1〜2:1,v/v)]で精製して、標記化合物(3.13g,84%)を油状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,td,J=7.1,1.2Hz),3.41−3.48(1H,m),3.51−3.66(7H,m),3.91−3.96(2H,m),5.10 and 5.13(1H,ABq,J=12.5Hz,each),7.39−7.27(5H,m).
MS(ESI)m/z:294(M++1).
シス−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3,4−ジエトキシピロリジン(3.13g,10.7mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(3.00g)を加え、常圧水素気流下で24時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液に4N−HCl/1,4−ジオキサン(10mL)を加えた後、減圧下に濃縮および乾燥し、標記化合物(2.12g,100%)を油状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,t,J=6.8Hz),3.33−3.53(4H,m),3.55−3.67(4H,m),4.03−4.10(2H,m),4.44−4.77(2H,m),9.51(1H,br s),9.76(1H,br s).
MS(ESI)m/z:160(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.27(11H,m),1.41−1.49(11H,m),1.81−1.90(1H,m),1.94−2.08(4H,m),2.12−2.28(2H,m),2.50−2.59(2H,m),2.69−2.81(1H,m),2.96−3.11(3H,m),3.25−3.15(1H,m),3.95−3.37(10H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:513(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.28(11H,m),1.36−1.53(2H,m),1.64−2.10(5H,m),2.12−2.32(2H,m),2.55−2.63(2H,m),2.73−2.90(1H,m),2.94−3.29(4H,m),3.46−3.78(9H,m),3.88−3.94(5H,m),4.05−4.23(3H,m),7.32−7.45(4H,m),7.81(1H,d,J=3.2Hz),8.11−8.17(1H,m),8.23−8.26(1H,m),8.78(1H,d,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:771(M++1),773(M++3),775(M++5).
MS(ESI)m/z:743(M++1),745(M++3),747(M++5).
Anal.Calcd for C38H48Cl2N4O7・0.5H2O:C,60.63;H,6.56;N,7.44;Cl,9.42.
Found:C,60.68;H,6.58;N,7.31;Cl,9.50.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3R,4R)−ジメトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
1,4−ジ−O−トシル−2,3−O−イソプロピリデン−L−トレイトール(10.0g,21.25mmol)のエタノール(100mL)懸濁液に、p−トルエンスルホン酸・モノ水和物(0.40g)を加え、攪拌下に4日間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られ残渣に飽和重曹水(50mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標記化合物を固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
1,4−ジ−O−トシル−D−トレイトール(9.15g,21.25mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液にベンジルアミン(9.29mL,85.0mmol)を加え、窒素気流中で攪拌下に4日間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和重曹水(50mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[NH(塩基性)−シリカゲル100g,酢酸エチル〜クロロホルム/メタノール(10/1)]にて精製し、標記化合物(1.88g,46%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:2.49(2H,dd,J=10.4,3.3Hz),3.01(2H,dd,J=10.0,5.4Hz),3.68(2H,s),4.08−4.13(2H,m),7.35−7.27(5H,m).
(3R,4R)−1−ベンジルピロリジン−3,4−ジオール(1.88g,9.73mmol)、ジ−tert−ブチル ジカルボネイト(4.25g,19.46mmol)および5% 水酸化パラジウム/炭素(1.0g)を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、常圧水素気流下、室温で15時間攪拌した。触媒をろ別した後、反応液を減圧下に濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル/エーテルにて固形化し、標記化合物(0.95g,48%)を固形物として得た。さらに母液を濃縮後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=1:9)にて精製し、標記化合物(0.22g,11%)を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.79−1.91(2H,m),3.36(2H,dd,J=27.0,11.8Hz),3.72−3.62(2H,m),4.19(2H,s).
MS(ESI)m/z:204(M++1).
(3S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−ジヒドロキシピロリジン(1.33g,6.52mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、窒素気流下、0℃で攪拌下にヨウ化メチル(0.86mL,14.34mmol)および、55%水素化ナトリウム(油性:0.71g,16.30mmol)を加えた。反応混合液を0℃で4時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を氷水および飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4〜2:3)にて精製し、標記化合物(1.19g,79%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),3.37(6H,s),3.52−3.44(3H,m),3.78(2H,s).
MS(ESI)m/z:254(M++Na).
MS(ESI)m/z:131(M++1−HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.30(7H,m),1.38−1.62(11H,m),1.84−2.31(7H,m),2.43−2.67(3H,m),2.82−3.11(3H,m),3.36(6H,s),3.62−3.95(4H,m),4.08−4.16(3H,m).
MS(ESI)m/z:485(M++1).
MS(ESI)m/z:385(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.51(7H,m),1.71−1.86(1H,m),1.93−2.34(7H,m),2.47−2.77(3H,m),3.04−3.32(3H,m),3.36 and 3.37(total 6H,each s,amide isomers),3.82−3.48(6H,m),3.89(3H,s),4.03−4.32(3H,m),7.31−7.47(5H,m),7.80 and 7.81(total 1H,each s,amide isomers),8.16−8.10(1H,m),8.27−8.23(1H,m),8.80(1H,t,J=8.2Hz).
MS(ESI)m/z:743(M++1),745(M++3).
MS(ESI)m/z:714(M++1),716(M++3).
IR(ATR)cm-1:2933,2860,2823,1718,1641,1568,1533.1500.
Anal.Calcd for C36H44Cl2N4O7・H2O:C,58.93;H,6.32;Cl,9.66;N,7.64.
Found:C,59.14;H,6.25;Cl,9.48;N,7.55.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3R,4R)−ジメトキシピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.56(7H,m),1.90−2.37(7H,m),2.48−2.78(3H,m),2.85−3.00(2H,m),3.06−3.40(7H,m),3.42−3.86(7H,m),4.05−4.34(3H,m),7.41−7.46(3H,m),7.54−7.70(2H,m),8.02−8.08(1H,m),8.22 and 8.23(total 1H,each s,amide isomers),8.29 and 8.30(total 1H,each s,amide isomers),8.71 and 8.72(total 1H,each s,amide isomers).
MS(ESI)m/z:730(M++1),732(M++3).
MS(ESI)m/z:702(M++1),703(M++3).
IR(ATR)cm-1 :2933,2860,2823,1718,1682,1637,1572,1508.
Anal.Calcd for C35H41Cl2N3O8・H2O:C,58.33;H,6.01;Cl,9.84;N,5.83.
Found:C,58.77;H,5.91;Cl,9.36;N,5.91.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3S)−アセトアミドピロリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.25−2.26(41H,m),4.37−4.53(1H,m),5.62−5.98(1H,m).
MS(ESI)m/z:482(M++H).
IR(ATR)cm-1:3278,3064,2935,2861,1637,1517.
MS(ESI)m/z:699(M++H).
Anal.Calcd for C35H40ClFN4O6S・0.5H2O:C,59.36;H,5.83;Cl,5.01;F,2.68;N,7.91;S,4.53.
Found:C,59.21;H,5.96;Cl,4.86;F,2.53;N,7.57;S,4.56.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(イミダゾール−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
MS(ESI)m/z:422(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.52(7H,m),1.90−2.68(7H,m),3.12−3.22(1H,m),3.50−4.72(10H,m),7.06(1H,s),7.11(1H,s),7.43−7.54(3H,m),7.61(1H,s),7.92(1H,J=8.1Hz),8.12(1H,s),8.36(1H,s),8.45−8.48(2H,m).
IR(ATR)cm-1:2935,1643,1513,1402,1216,1085,765.
MS(ESI)m/z:639(M++1),641(M++3).
Anal.Calcd for C32H32ClFN4O5S・0.5H2O:C,59.30;H,5.13;N,8.64.
Found:C,59.31;H,5.38;N,8.59.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(イミダゾール−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.52(7H,m),1.90−2.68(7H,m),3.12−3.22(1H,m),3.50−4.72(10H,m),7.06(1H,s),7.11(1H,s),7.43−7.54(3H,m),7.61(1H,s),7.92(1H,J=8.1Hz),8.12(1H,s),8.31(1H,s),8.48(1H,d,J=8.1Hz),8.75(1H,s).
IR(ATR)cm-1:2859,1643,1502,1211,1081,765.MS(ESI)m/z:655(M++1),657(M++3).
Anal.Calcd for C32H32Cl2N4O5S・0.5H2O:C,57.83;H,5.00;N,8.43.
Found:C,57.88;H,5.12;N,8.28.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(イソオキサゾリジン−2−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.30(6H,m),1.45(11H,s),1.75−2.40(10H,m),2.46−2.82(2H,m),3.03−3.29(2H,m),3.31−3.62(1H,m),3.62−4.02(4H,m),4.06−4.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:427(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.33−1.33(7H,m),1.65−2.78(10H,m),2.86−3.38(4H,m),3.40−3.57(2H,m),3.72−3.98(2H,m),4.11(2H,q,J=8.2Hz).
MS(ESI)m/z:327(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.04−1.52(8H,m),1.90−2.75(9H,m),3.09−3.34(4H,m),3.47−4.01(8H,m),4.01−4.44(5H,m),7.32−7.47(4H,m),7.81 and 7.81(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.17(1H,m),8.29(1H,s),8.49 and 8.51(total 1H,each d,J=12.2 and 12.0Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:669(M++1),671(M++3).
MS(ESI)m/z:641(M++1),643(M++3).
IR(ATR)cm-1:3049,2937,2862,1720,1641,1624,1585.
Anal.Calcd for C33H38ClFN4O6・H2O:C,60.13;H,6.12;Cl,5.38;F,2.88;N,8.50.
Found:C,59.82;H,6.10;Cl,5.15;F,2.78;N,8.07.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
エチル エステル
トランス−4−[(4S)−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.75g,4.72mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.79mL,5.67mmol)を加えて0℃に冷却した。その溶液に3−クロロプロピルスルホニル クロリド(0.57mL,4.72mmol)を0℃で加え、室温まで昇温しつつ2日間攪拌した。反応液に1N−塩酸を加えて弱酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)で精製し、標記化合物(1.71g,71%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.22−1.53(total 16H,m,including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.24 and including 9H,s,at δ 1.46),1.85−2.46(total 9H,series of m),3.14(2H,t,J=7.4Hz),3.28−3.31(1H,m),3.43−3.71(5H,m),3.95−4.15(5H,m,including 2H,q,J=7.2Hz at δ 4.11),6.87−6.89 and 7.05−7.08(total 1H,each m).
MS(ESI)m/z:411(M++1−Boc),533(M++Na).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(3−クロロプロピルスルホニル)アミノ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.71g,3.35mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(2.50mL,16.73mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S、溶出溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:3)で精製し、標記化合物(1.44g,91%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.29(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.40−1.50(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.97−2.39(total 9H,series of m),3.16−3.28(7H,m),3.66−3.90(4H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:375(M++1−Boc),497(M++Na).
NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.26(5H,m,including 3H,t J=7.1Hz,at δ 1.17),1.32−1.42(2H,m),1.75−2.02(5H,m),2.20−2.30(4H,m),3.14−3.35(7H,m),3.69(3H,broad s),3.98−4.07(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.04),9.37(1H,broad s).
MS(ESI)m/z:375(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.08−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.21),1.34−1.48(2H,m),1.92−2.43(9H,m),3.10−3.37(5H,m),3.44−4.37(total 10H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.39−7.46(3H,m),7.58−7.62(1H,m),8.05−8.08(1H,m),8.29−8.32(2H,m),8.45(1H,d,J=11.5Hz).
MS(ESI)m/z:704(M++1).
IR(ATR)cm-1:1522,1450,1406,1304,1124,1103.
MS(LC−ESI)m/z:676(M++1).
Anal.Calcd for C32H35ClFN3O8S・3/4H2O:C,55.73;H,5.33;N,6.09;Cl,5.14;F,2.75;S,4.65.
Found:C,55.74;H,5.10;N,6.11;Cl,5.12;F,2.83;S,4.74.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:0.28−0.36(1H,m),0.61−0.68(1H,m),1.19−1.29(5H,m),1.30−1.35(2H,m),1.42−1.48(11H,m),1.76−1.86(1H,m),1.92−2.15(3H,m),2.18−2.35(3H,m),2.58−2.68(1H,m),2.89−3.04(3H,m),3.26−3.15(1H,m),3.99−3.28(5H,m),4.16−4.07(3H,m).
MS(ESI)m/z:437(M++1).
MS(ESI)m/z:682(M++1),683(M++3).
MS(ESI)m/z:654(M++1),655(M++3).
Anal.Calcd for C34H37ClFN4O5S・0.5H2O:C,61.58;H,5.78;Cl,5.35;F,2.86;N,6.34.
Found:C,61.74;H,5.72;Cl,6.04;F,2.77;N,6.06.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3a,6a−シス)−ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロール]−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.40−1.54(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.82−1.89(1H,m),1.98−2.07(4H,m),2.23−2.34(4H,m),2.53−2.56(1H,m),2.69−2.80(4H,m),3.01−3.06(1H,m),3.18−3.24(1H,m),3.42−3.88(total 8H,series of m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:467(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.31(5H,m,including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.24),1.42−1.51(2H,m),1.64−1.72(1H,m),1.98−2.37(8H,m),2.73−2.90(5H,m),3.01−3.06(1H,m),3.25−3.34(2H,m),3.56−3.64(5H,m),3.75−3.79(2H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:367(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.22),1.38−1.49(2H,m),1.74−2.03(5H,m),2.14−2.39(4H,m),2.56−2.80(5H,m),3.11−3.27(2H,m),3.50−3.84(9H,m),3.89(3H,s),4.06−4.18(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.34−7.43(4H,m),7.81 and 7.82(total 1H,each s),8.13−8.16(1H,m),8.29−8.30(1H,m),8.48−8.53(1H,m).
MS(ESI)m/z:709(M++1).
IR(ATR)cm-1:1644,1516,1404,1219,1099,744.MS(ESI)m/z:681(M++1).
HRMS(FAB)Theoretical m/z:681.2855.Observed m/z:681.2864
Anal.Calcd for C36H42ClFN4O6・3/4H2O:C,62.24;H,6.31;N,8.06;Cl,5.10;F,2.73.
Found:C,62.27;H,6.19;N,7.72;Cl,5.51;S,2.70.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3a,6a−シス)−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.28(5H,m),1.41−1.47(total 11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.87−2.47(9H,m),3.07−4.22(total 12H,series of m),4.57−4.58 and 4.88−4.89(total 2H,each m),5.05−5.12(1H,m).
MS(ESI)m/z:469(M++1).
NMR(DMSO−d6)δ:1.14−1.26(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.16),1.31−1.40(2H,m),1.51−1.54 and 1.88−2.02(total 5H,each m),2.16−2.29 and 2.41−2.45(total 4H,each m),3.02−4.06(total 12H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz at δ 4.03),4.34−5.18(total 3H,series of m).
MS(ESI)m/z:369(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.32(5H,m),1.38−1.51(2H,m),1.83−2.61(9H,m),3.01−4.39(total 14H,series of m),4.58−4.60 and 4.86−4.90(total 2H,each m),5.10−5.27(1H,m),7.39−7.48(3H,m),7.58−7.61(1H,m),8.04−8.07(1H,m),8.25−8.31(2H,m),8.68−8.71(1H,m).
MS(ESI)m/z:714(M++1).
IR(ATR)cm-1:1637,1572,1508,1448,1377,1304,1078,750.
MS(ESI)m/z:686(M++1).
Anal.Calcd for C34H37Cl2N3O8・1/4H2O:C,59.09;H,5.47;N,6.08;Cl,10.26.
Found:C,58.97;H,5.47;N,5.95;Cl,10.14.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3a,6a−シス)−テトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.29(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.22),1.38−1.49(2H,m),1.85−2.60(9H,m),3.07−4.37(total 14H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.09),4.57−4.62 and 4.86−4.90(total 2H,each m),5.09−5.24(1H,m),7.42−7.44(3H,m),7.58−7.61(1H,m),8.05−8.07(1H,m),8.27−8.32(2H,m),8.41−8.47(1H,m).
MS(ESI)m/z:698(M++1).
IR(ATR)cm-1:1522,1448,1404,1120,1103,748.MS(ESI)m/z:670(M++1).
Anal.Calcd for C34H37ClFN3O8・1/4H2O:C,60.53;H,5.60;N,6.23;Cl,5.26;F,2.82.
Found:C,60.35;H,5.63;N,5.95;Cl,5.36;F,2.81.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3a,6a−シス)−2,2−ジメチルテトラヒドロ[1,3]ジオキソ[4,5−c]ピロール−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸 ベンジル エステル(2.0g,8.43mmol)および2,2−ジメトキシプロパン(2.07mL,16.86mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸・1水和物(150mg,0.84mmol)を加え、室温で4日間攪拌した。反応液に、飽和重曹水(30mL)を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9〜4:6)にて精製し、標記化合物(1.89g,81%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.44(3H,s),3.32−3.42(2H,m),3.81(2H,t,J=13.2Hz),4.69−4.74(2H,m),5.14(2H,s),7.28−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:278(M++1).
(3a,6a−シス)−2,2−ジメチルテトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−カルボン酸 ベンジル エステル(1.89g,6.82mmol)および10%水酸化パラジウム/炭素(0.50g)をエタノール(100mL)に懸濁し、常圧水素気流中、室温で17時間攪拌した。触媒をろ別した後、溶媒を減圧下に濃縮して標記化合物(0.93g,95%)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:144(M++1).
トランス−4−[1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.31g,3.25mmol)および(3a,6a−シス)−2,2−ジメチルテトラヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール(0.93g,6.50mmol)のジクロロエタン溶液(50mL)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.75g,12.99mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(50mL)を加え、15分間攪拌した後に、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル/n−ヘキサン=1:9〜酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(1.70g,99%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.22−1.28(7H,m),1.30(3H,s),1.35−1.46(2H,m),1.49(3H,s),1.85−2.29(8H,m),2.57−2.66(1H,m),2.96−3.30(4H,m),3.47−3.86(2H,m),3.88−4.19(3H,m),4.60−4.65(2H,m),5.07−5.21(2H,m),7.28−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:531(M++1).
トランス−4−[1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−[(3a,6a−シス)−2,2−ジメチルテトラヒドロ[1,3]ジオキソ[4,5−c]ピロール−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.70g,3.20mmol)および10%水酸化パラジウム/炭素(0.50g)をエタノール(50mL)に懸濁し、常圧水素気流下、室温にて20時間攪拌した。触媒をろ別した後、溶媒を減圧下に濃縮、乾燥して標記化合物(1.10g,87%)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:397(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.54(13H,m),1.91−2.29(7H,m),2.62−2.75(2H,m),2.98−3.82(8H,m),3.94−4.23(4H,m),4.61−4.68(2H,m),7.43(1H,s),7.46(1H,d,J=7.4Hz),7.49−7.55(1H,m),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.09 and 8.10(total 1H,each s,amide isomers),8.28 and 8.30(total 1H,each s,amide isomers),8.49(1H,d,J=8.1Hz),8.70 and 8.72(total 1H,each s,amide isomers).
MS(ESI)m/z:758(M++1),760(M++3).
MS(ESI)m/z:730(M++1),732(M++3).
IR(ATR)cm-1:2935,2862,2797,1722,1637,1572,1504,1454.
Anal.Calcd for C36H41Cl2N3O7S・H2O:C,57.75;H,5.79;Cl,9.47;N,5.61;S,4.28.
Found:C,57.90;H,5.66;Cl,9.49;N,5.71;S,4.55.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(3a,6a−シス)−ヘキサヒドロチエノ[3,4−c]ピロール−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス 4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(400mg,1.08mmol)と(3a,6a−シス)−ヘキサヒドロチエノ[3,4−c]ピロール 塩酸塩(215mg,1.30mmol)を1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解し、0℃で攪拌下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(688mg,3.25mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温し、16時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、標記化合物(514mg,98%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.40−1.48(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.72−2.23(9H,m),2.53−2.63(3H,m,including 2H,d,J=11.5Hz,at δ 2.54),2.86−3.04(7H,m),3.17−3.24(1H,m),3.39−3.57(1H,m),3.67−3.89(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(LC−ESI)m/z:483(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.29(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.41−1.56(3H,m),1.99−2.28(9H,m),2.54(2H,d,J=12.0Hz),2.83−3.29(10H,m),3.46−3.54(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:383(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.22),1.36−1.51(2H,m),1.91−2.32(9H,m),2.53−2.67(3H,m),2.87−3.25(8H,m),3.49−4.20(11H,m,including 3H,s,at δ 3.89,and including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.34−7.43(4H,m),7.80 and 7.81(total 1H,each s),8.12−8.16(1H,m),8.30(1H,s),8.48−8.53(1H,m).
MS(ESI)m/z:725(M++1).
IR(ATR)cm-1:1647,1518,1404,1099,744.
MS(ESI)m/z:697(M++1).
Anal.Calcd for C36H42ClFN4O5S・1/2H2O:C,61.22;H,6.14;N,7.93;Cl,5.02;F,2.69;S,4.54.
Found:C,61.17;H,6.06;N,7.89;Cl,5.15;F,2.69;S,4.59.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3a,6a−シス)−ヘキサヒドロ−2,2−ジオキソ−2λ6−チエノ[3,4−c]ピロ―ル−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(3a,6a−シス)−ヘキサヒドロチエノ[3,4−c]ピロール 塩酸塩(180mg,1.09mmol)をアセトニトリル(10mL)および水(10mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(183mg,2.17mmol)およびジ−tert−ブチル ジカーボネート(285mg,1.30mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を水(20mL)で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:25S、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜4:1)で精製し、標記化合物(240mg,96%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.73(2H,dd,J=10.9,4.0Hz),2.97(2H,broad s),3.06(2H,dd,J=10.9,7.2Hz),3.23−3.27(2H,m),3.58(2H,broad s).
MS(ESI)m/z:252(M++Na).
NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.97−3.02(2H,m),3.07−3.17(2H,m),3.29−3.42(4H,m),3.70−3.75(2H,m).
MS(ESI)m/z:262(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.25),1.43−1.50(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.81−1.88(1H,m),1.99−2.07(4H,m),2.18−2.27(2H,m),2.55−2.69(5H,m),2.88−3.03(5H,m),3.21−3.26(3H,m),3.45−3.84(4H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:515(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.52(7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.25),1.99−2.09(7H,m),2.21−2.28(1H,m),2.55−2.62(4H,m),2.72−3.06(7H,m),3.20−3.48(6H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).MS(ESI)m/z:415(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.54(7H,m,including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.22),1.92−2.08(5H,m),2.16−2.37(2H,m),2.56−2.75(5H,m),2.86−3.28(total 8H,series of m),3.50−3.87 and 4.06−4.24(total 8H,each m),7.43−7.45(3H,m),7.59−7.62(1H,m),8.05−8.07(1H,m),8.27−8.32(2H,m),8.43−8.47(1H,m).
MS(ESI)m/z:744(M++1).
IR(ATR)cm-1:1522,1448,1404,1304,1120,1103,748.
MS(ESI)m/z:716(M++1).
Anal.Calcd for C35H39ClFN3O8S・1H2O:C,57.25;H,5.63;N,5.72;Cl,4.83;F,2.59;S,4.37.
Found:C,57.12;H,5.42;N,5.69;Cl,4.98;F,2.55;S,4.50.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(モルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.50(7H,m),1.70−1.80(1H,m),1.90−2.30(7H,m),2.32−2.70(4H,m),2.90−3.00(1H,m),3.15−3.25(1H,m),3.35−4.20(19H,m).
MS(ESI)m/z:441(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.55(7H,m),1.85−2.30(7H,m),2.35−2.80(4H,m),3.00−3.30(2H,m),3.50−4.35(16H,m),7.33−7.40(4H,m),7.81 and 7.82(total 1H,each s),8.12−8.14(1H,m),8.30(1H,br s),8.50 and 8.53(total 1H,each d,J=9.3Hz).
IR(ATR)cm-1:2935,1644,1517,1403,1099,873,744.
MS(ESI)m/z:655(M++1).
Anal.Calcd for C34H40ClFN4O6・0.8H2O:C,60.99;H,6.26;N,8.37.
Found:C,61.10;H,6.33;N,8.15.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
MS(ESI)m/z:469(M++1).
IR(ATR)cm-1:2933,2861,1517,1403,1216.
MS(ESI)m/z:686(M++1).
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O6S:C,61.26;H,6.02;Cl,5.17;F,2.77;N,6.12;S,4.67.
Found:C,61.10;H,6.12;Cl,4.86;F,2.61;N,5.87;S,4.70.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2935,2859,1643,1500,1373.
MS(ESI)m/z:699(M++1).
Anal.Calcd for C36H44Cl2N4O6・H2O:C,60.25;H,6.46;Cl,9.88;N,7.81.
Found:C,60.61;H,6.40;Cl,9.80;N,7.60.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2937,2861,1643,1500,1373.
MS(ESI)m/z:683(M++1).
Anal.Calcd for C36H44ClFN4O6・H2O:C,61.66;H,6.61;Cl,5.06;F,2.71;N,7.99.
Found:C,62.12;H,6.60;Cl,5.07;F,2.71;N,7.82.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2935,2859,1637,1504,1079.
MS(ESI)m/z:702(M++1).
Anal.Calcd for C35H41Cl2N3O6S・H2O:C,58.33;H,6.01;Cl,9.84;N,5.83;S,4.45.
Found:C,58.51;H,5.64;Cl,9.65;N,5.62;S,4.47.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2935,2861,1637,1448,1120.
MS(ESI)m/z:686(M++1).
Anal.Calcd for C35H41Cl2N3O7・H2O:C,59.66;H,6.15;Cl,10.06;N,5.96.
Found:C,60.13;H,5.96;Cl,9.46;N,5.49.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2935,2861,1521,1450,1403.
MS(ESI)m/z:670(M++1).
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O7・H2O:C,61.09;H,6.30;Cl,5.15;F,2.76;N,6.11.
Found:C,60.98;H,6.27;Cl,5.22;F,2.80;N,5.97.
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.51(13H,m),1.62−2.41(9H,m),2.45−2.83(2H,m),2.93−3.04(1H,m),3.10−3.28(2H,m),3.39−3.86(6H,m),3.88(3H,s),3.99−4.40(4H,m),7.19(1H,dt,J=8.4,2.1Hz),7.31−7.44(4H,m),7.80 and 7.82(total 1H,each s,amide isomers),8.13−8.19(1H,m),8.27 and 8.28(total 1H,each s,amide isomers),8.57 and 8.58(total 1H,each d,J=8.4 and 8.5Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:693(M++1),695(M++3).
MS(ESI)m/z:665(M++1),667(M++3).
IR(ATR)cm-1:2935,2862,1724,1637,1577,1510,1464.
Anal.Calcd for C36H45ClN4O6・0.25HCl・H2O:C,62.45;H,6.88;Cl,6.40;N,8.09.
Found:C,62.83;H,6.86;Cl,6.60;N,7.67.
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(イソキノリン−1−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.26(11H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 7.2Hz),1.38−1.49(2H,m),1.70−2.04(8H,m),2.18−2.32(2H,m),2.51−3.03(3H,m),3.16−3.89(total 8H,series of m),4.04−4.37(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.06),7.22−7.24(1H,m),7.38 and 7.40(total 1H,each d,J=2.0Hz),7.71−7.78(2H,m),7.87−7.91(2H,m),8.58−8.67(2H,m),9.70−9.73(1H,m),11.00 and 11.02(total 1H,each s).MS(ESI)m/z:691(M++1).
IR(ATR)cm-1:1687,1643,1518,1128,1092.
MS(ESI)m/z:663(M++1).
Anal.Calcd for C36H43ClN4O6・0.25H2O:C,64.76;H,6.57;N,8.39;Cl,5.31.
Found:C,64.84;H,6.67;N,8.06;Cl,5.34.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.23(11H,m),1.30−1.52(2H,m),1.67−2.04(8H,m),2.16−2.37(2H,m),2.51−2.81(3H,m),3.10−3.88(total 8H,series of m),4.05−4.36(3H,m),7.20−7.23(1H,m),7.40−7.45(3H,m),7.59−7.61(1H,m),8.06−8.10(1H,m),8.24−8.32(2H,m),8.51(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:680(M++1).
IR(ATR)cm-1:1516,1450,1308,1120,1103,748.MS(ESI)m/z:652(M++1).
Anal.Calcd for C35H42ClN3O7・1/4H2O:C,64.02;H,6.52;N,6.40;Cl,5.40.
Found:C,63.92;H,6.62;N,6.07;Cl,5.45.
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.09−1.33(11H,m),1.35−1.54(2H,m),1.58−2.10(7H,m),2.15−2.39(2H,m),2.45−2.82(3H,m),2.95−3.27(2H,m),3.40−3.89(7H,m),4.01−4.38(6H,m),7.16−7.22(1H,m),7.30−7.39(2H,m),7.43−7.50(2H,m),8.41(1H,d,J=8.3Hz),8.59(1H,t,J=9.2Hz),9.47−9.43(1H,m).
MS(ESI)m/z:694(M++1),696(M++3).
MS(ESI)m/z:666(M++1),668(M++3).
Anal.Calcd for C35H44ClN5O6・1.25H2O:C,61.04;H,681;N,10.17;Cl,10.09.
Found:C,60.70;H,6.46;N,9.93.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.52(total 13H,series of m),1.76−2.05(total 7H,series of m),2.20−2.45(2H,m),2.55−2.82(3H,m),3.01−3.27(2H,m),3.44−3.95(total 7H,series of m),4.09−4.46(3H,m),7.12−7.48(4H,m),7.78−7.80(1H,s),8.09−8.11(1H,m),8。20−8.23(1H,m),8.67 and 8.71(1H,each s,amide isomers)9.10 and 9.20(total 1H,each s).
IR(ATR)ν:3419,3159,2937,2856,2771,2660,1618,1568cm-1.
MS(FAB)m/z:713(M++1).
Anal.Calcd for C37H46Cl2N4O6:C,62.27;H,6.50;N,7.85.
Found:C,62.03:H,6.35;N,7.81.
IR(ATR)ν:3419,3159,2937,2862,1732,1662,1618,1568cm-1.
MS(FAB)m/z:685(M++1).
Anal.Calcd for C35H42Cl2N4O6・0.5H2O:C,60.51;H,6.24;N,8.07.
Found:C,60.51:H,6.09;N,7.94.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.52(total 13H,series of m),1.76−2.05(total 7H,series of m),2.20−2.45(2H,m),2.55−2.82(3H,m),3.01−3.27(2H,m),3.44−3.95(total 7H,series of m),4.09−4.46(3H,m),7.26−7.44(4H,m),7.71−7.77(total 1H,each m),8.10−8.12(1H,m),8。22−8.42(2H,series of m),8.67 and 8.71(1H,each s,amide isomers),9.35 and 9.50(total 1H,each s).
IR(ATR)ν:3430,3174,2937,2862,1728,1658,1618,1583,1510cm-1.
MS(FAB)m/z:697(M++1).
Anal.Calcd for C37H46ClFN4O6・1.0HCl:C,60.57;H,6.46;N,7.64.
Found:C,60.53:H,6.34;N,7.30.
IR(ATR)ν:3425,3215,3172,2937,2864,1730,1660,1618,1585,1510cm-1.
MS(FAB)m/z:669(M++1).
Anal.Calcd for C35H42ClFN4O6・0.5H2O:C,61.99;H,6.39;N,8.26.
Found:C,62.18:H,6.26;N,8.11.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸(モルホリン部位の2,6−シス/トランス異性体の混合物)
2,6−ジメチルモルホリン(アルドリッチ)(シス/トランス異性体の混合物)(25.02g,217.24mmol)のテトラヒドロフラン溶液(500mL)に、室温にてトリエチルアミン(51.48mL,369.31mmol)を加え15分間攪拌した後、ベンジル ブロミド(43.93mL,369.31mmol)を30分間かけて滴下し4日間攪拌した。反応液に飽和重曹水(200mL)を加え、30分間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:65i,n−ヘキサン〜酢酸エチル/n−ヘキサン1:1)にて精製して標記化合物(10.7g,24%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,d,J=6.6Hz),2.14(2H,dd,J=11.0,5.6Hz),2.46(2H,dd,J=10.5,2.9Hz),3.43(2H,dd,J=31.9,13.2Hz),3.97−4.06(2H,m),7.41−7.21(5H,m).
4−ベンジル−2,6−ジメチルモルホリン(10.72mg,45.76mmol)を酢酸(10mL)およびエタノール(200mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(5g)を加え、常圧水素気流下、室温で2日間攪拌した。触媒をろ別した後、反応液を減圧下に濃縮、乾燥して標記化合物(7.36g,92%)を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(4.43g,12.0mmol)および2,6−ジメチルモルホリン 酢酸塩(7.01g,40.0mmol)をジクロロエタン(200mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.72g,60.0mmol)を加えて14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(100mL)を加え、15分間攪拌した後に、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル/n−ヘキサン=1:9〜4:6)にて精製して標記化合物(5.81g,quant.)を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(5.81g,12.40mmol)に、4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液(100mL)を加えて14時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、エーテルにて固形化して標記化合物を固体として得た。
MS(ESI)m/z:369(M++1).
MS(ESI)m/z:727(M++1),729(M++3).
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.51(total 13H,series of m),1.59−2.05(total 7H,series of m),2.16−2.38(2H,m),2.46−2.81(3H,m),2.96−3.27(2H,m),3.42−3.87(total 7H,series of m),4.04−4.38(3H,m),7.22(1H,dt,J=8.4,1.8Hz),7.38−7.40(1H,m),7.44(1H,tt,J=8.1,1.5Hz),7.51(1H,tt,J=8.1,1.5Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),8.09 and 8.12(total 1H,each s),8.30 and 8.34(total 1H,each s),8.47−8.51(2H,m).
IR(ATR)ν:2935,2862,1724,1672,1635cm-1.
MS(ESI)m/z:696[(M++1),35Cl],698[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C37H46ClN3O6S・0.25H2O:C,63.41;H,6.69;N,6.00;S,4.58;Cl,5.06.
Found:C,63.25:H,6.46;N,5.93;S,4.75;Cl,5.05.
IR(ATR)ν:2939,2860,1637,1577cm-1.
MS(ESI)m/z:668[(M++1),35Cl].
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(シス−3,5−ジメチルモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(2S)−アミノ−1−プロパノール(アルドリッチ)(10.0g,133.14mmol)およびヒドリキシアセトン(10.94mL,159.77mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、二酸化白金(100mg)を加え、常圧水素気流下に、室温で23時間攪拌した。触媒をろ別した後、反応液を減圧下に濃縮して標記化合物(410mg,83%)を固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:133(M++1).
2−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ]プロパン−1−オール(17.73g,133.14mmol)に攪拌しながら、0℃にて濃硫酸(20mL)を1時間かけて滴下した。反応液を1時間かけて室温に戻した後、180℃に加温し17時間加熱した。反応液を室温に戻した後、4N−水酸化カリウム水溶液(200mL)を加え、30分間攪拌した。析出した不溶物をろ別し、得られた母液に1,4−ジオキサン(500mL)を加え、さらにジ−tert−ブチル ジカーボネート(43.6g,200mmol)を加えて7時間攪拌した。反応液に、炭酸水素カリウム(50g)およびジ−tert−ブチル ジカーボネート(21.8g,100mmol)をさらに添加し14時間攪拌した。不溶物をろ別し、得られた母液を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S;溶出液、n−ヘキサン〜酢酸エチル/n−ヘキサン6:4)にて精製し、低極性分画としてトランス−(2S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジメチルモルホリン[5.33g,19%(2工程)]、および高極性分画としてシス−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジメチルモルホリン[1.76g,7%(2工程)]を、それぞれ油状物として得た。
トランス−(2S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジメチルモルホリン:
NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.4Hz),1.47(9H,s),3.50−3.43(2H,m),3.87−3.77(4H,m).
MS(ESI)m/z:116(M++1−Boc).
[α]D 25=+75.8°(c=0.99,CHCl3).
NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J=7.4Hz),1.466 and 1.474(total 9H,each s,amide isomers),3.55(2H,dd,J=11.5,3.7Hz),3.70(2H,d,J=11.5Hz),3.89−3.97(2H,m).
MS(ESI)m/z:116(M++1−Boc).
シス−4−tert−ブトキシカルボニル−3,5−ジメチルモルホリン(1.76g,8.18mmol)を4N−塩酸/1,4−ジオキサン(50mL)に溶解し、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮、乾燥して標題物を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:1.00−1.34(13H,m),1.46(9H,s),1.65−1.80(1H,m),1.93−2.52(8H,m),2.81−2.99(4H,m),3.14−3.25(2H,m),3.28−4.02(4H,m),4.07−4.17(3H,m).
MS(ESI)m/z:469(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.23(13H,m),1.54−2.57(8H,m),2.66−3.03(2H,m),3.09−3.27(1H,m),3.38−3.83(9H,m),3.87(3H,s),4.02−4.61(4H,m),7.31−7.45(4H,m),7.77−7.81(1H,m),8.10−8.16(1H,m),8.19−8.26(1H,m),8.82−8.75(1H,m).
MS(ESI)m/z:727(M++1),729(M++3).
MS(ESI)m/z:699(M++1),701(M++3).
IR(ATR)cm-1:2935,2858,1720,1641,1568,1533,1500,1466.
Anal.Calcd for C36H44Cl2N4O6・H2O:C,60.25;H,6.46;Cl,9.88;N,7.81.
Found:C,60.37;H,6.40;Cl,9.65;N,7.29.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(ピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.28(total 5H,series of m,including 3H of t,J=7.2Hz,at δ 1.22),1.46(total 12H,m),1.54−1.78(total 5H,series of m),1.98−2.09(total 4H,series of m),2.20−2.55(total 7H,series of m),2.98(1H,m),3.20(1H,m),3.36−3.95(total 5H,series of m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:439(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.28−1.35(total 2H,series of m),1.41−1.53(total 3H,series of m),1.86−2.13(total 9H,series of m),2.25(1H,tt,J=11.4,3.6Hz),2.45(2H,m),2.61(1H,m),2.98−3.11(total 2H,series of m),3.39(1H,m),3.56(1H,d,J=12.0Hz),3.64−3.85(total 3H,series of m),4.05−4.33(total 5H,series of m,including 2H of q,J=7.2Hz,at δ 4.11),9.32(1H,m),10.59(1H,m),11.62(1H,m).
MS(ESI)m/z:339(M++1−2×HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.28(total 5H,series of m,including 3H of t,J=7.2Hz,at δ 1.22),1.37−1.62(total 9H,series of m),1.90−2.03(total 4H,series of m),2.17−3.25(total 9H,series of m),3.44−3.88(total 4H,series of m),4.06−4.41(total 3H,series of m,including 2H of q,J=7.2Hz,at δ 4.08),7.41(2H,d,J=7.2Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,d,J=8.0Hz),8.09 and 8.11(total 1H,each s,amide isomers),8.33−8.35(1H,m),8.42−8.49(total 2H,series of m).
MS(ESI)m/z:684(M++1).
IR(ATR)ν:2935,1724,1676,1637,1517cm-1.
Anal.Calcd for C36H43ClFN3O5S・0.25H2O:C,62.78;H,6.37;N,6.10.
Found:C,62.76;H,6.42;N,5.90.
MS(LC−MS)m/z:656(M++1).
IR(ATR)ν:2935,1639,1585,1518cm-1.
Anal.Calcd for C34H39ClFN3O5S・0.5H2O:C,61.39;H,6.06;N,6.32.
Found:C,61.36;H,6.08;N,6.11.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(ピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.28(total 5H,series of m,including 3H of t,J=7.2Hz,at δ 1.23),1.37−1.62(total 6H,series of m),1.88−2.01(total 7H,series of m),2.17−2.71(total 7H,series of m),3.14−3.99(total 7H,series of m),4.07−4.45(total 3H,series of m,including 2H of q,J=7.2Hz,at δ 4.09),7.42(1H,m),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,d,J=8.0Hz),8.09 and 8.10(total 1H,each s,amide isomers),8.28−8.30(1H,m),8.48(1H,t,J=8.0Hz),8.70 and 8.72(total 1H,each s,amide isomers).
MS(ESI)m/z:700(M++1).
IR(ATR)ν:2931,1726,1672,1637cm-1.
Anal.Calcd for C36H43Cl2N3O5S・H2O:C,61.16;H,6.31;N,5.85.
Found:C,60.16;H,6.12;N,5.91.
MS(ESI)m/z:672(M++1).
IR(ATR)ν:2933,1641,1570cm-1.
Anal.Calcd for C34H39Cl2N3O5S・0.5H2O:C,59.91;H,5.91;N,6.16.
Found:C,60.08;H,5.91;N,5.86.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(ピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.71(total 12H,series of m),1.81−2.08(total 6H,series of m),2.16−2.70(total 7H,series of m),2.88−3.99(total 10H,series of m,including 3.87,3H,s),4.04−4.43(total 3H,series of m ,including 4.09,2H,q,J=7.2Hz),7.32−7.37(2H,m),7.38−7.42(2H,m),7.78−7.80(1H,m),8.11−8.16(1H,m),8.23(1H,s),8.78(1H,s).
MS(ESI)m/z:697(M++1).
IR(ATR)ν:2933,1726,1639cm-1.
Anal.Calcd for C37H46Cl2N4O5・1.5 H2O:C,61.32;H,6.81;N,7.73.
Found:C,61.00;H,6.48;N,7.56.
MS(ESI)m/z:669(M++1).
IR(ATR)ν:2937,1670,1641,1508cm-1.
Anal.Calcd for C35H42Cl2N4O5・0.25 H2O:C,62.36;H,6.35;N,8.31.
Found:C,62.31;H,6.27;N,8.36.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(3R)−エトキシ−(4R)−(ピペリジン−1−イル)−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
1,2−O−イソプロピリデン−5−O−(p−トルエンスルホニル)−α−D−キシロフラノース
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,s),1.47(3H,s),2.28(1H,d,J=3.4Hz),2.46(3H,s),4.13(1H,dd,J=13.5,8.3Hz),4.30−4.37(3H,m),4.51(1H,d,J=3.6Hz),5.87(1H,d,J=3.4Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:363(M++1+H2O)
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.50(3H,s),2.15(1H,d,J=5.1Hz),3.59(1H,dd,J=12.7,5.6Hz),3.64(1H,dd,J=12.7,5.6Hz),4.24−4.28(1H,m),4.30(1H,dd,J=6.9,2.9Hz),4.52(1H,d,J=3.7Hz),5.96(1H,d,J=3.9Hz).
MS(FAB)m/z:216(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=6.8Hz),1.33(3H,s),1.51(3H,s),3.46−3.50(1H,m),3.52(2H,d,J=6.8Hz),3.70(1H,dq,J=6.8,1.9Hz),3.82(1H,d,J=3.2Hz),4.58(1H,dt,J=6.6,3.2Hz),4.58(1H,d,J=3.9Hz),5.91(1H,d,J=3.7Hz).
α−アノマー
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=6.8Hz),2.70(1H,d,J=7.3Hz),3.41(1H,d,J=2.7Hz),3.43(1H,d,J=1.7Hz),3.46−3.57(4H,m),3.73−3.81(1H,m),3.87(1H,dd,J=5.9,3.9Hz),4.16(1H,dd,J=5.9,3.9Hz),4.31(1H,q,J=5.9Hz),4.96(1H,d,J=4.6Hz).
MS(FAB)m/z:218(M++1)
β−アノマー
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=6.8Hz),2.17(1H,m),3.37−3.58(6H,m),3.65−3.72(1H,m),3.91(1H,dd,J=6.6,3.4Hz),4.21(1H,s),4.43(1H,dq,J=7.6,1.7Hz),4.81(1H,d,J=1.7Hz).
MS(FAB)m/z:218(M++1).
α−アノマー
NMR(CDCl3)δ:1.23 and 1.24(total 3H,each t,J=7.1 and 6.9Hz respectively,amide isomers),3.45(2H,s),3.47(2H,s),3.48(1H,q,J=7.4Hz),3.51−3.76(2H,m),4.18 and 4.47(total 1H,dd and q,J=6.4,2.0 and 6.1Hz respectively,amide isomers),4.35(1H,m),5.02 and 5.07(total 1H,t and d,J=4.6 and 4.4Hz respectively,amide isomers),5.05 and 5.14(total 1H,each s,amide isomers).
α−アノマー
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.18(3H,m),1.69(2H,t,J=5.9Hz),3.29(1H,t,J=9.5Hz),3.34 and 3.37(total 3H,each s,amide isomers),3.40−3.69(3H,m),4.19 and 4.31(total 1H,each dd,J=8.8,2.3 and 12.0,2.3Hz,amide isomers),4.23 and 4.53(total 1H,each s,amide isomers),5.16(2H,ABq,J=13.2Hz),7.16−7.56(5H,m).
MS(ESI)m/z:308(M++1)
β−アノマー
NMR(CDCl3)δ:1.159 and 1.162(total 3H,each t,J=6.8 and 7.1Hz respectively,amide isomers),3.37 and 3.41(total 3H,each s,amide isomers),3.44−3.67(4H,m),3.92−3.95 and 4.51(total 1H,m and s,amide isomers),4.33 and 4.38(total 1H,d and s,J=12.5Hz,amide isomers),5.02 and 5.07(total 1H,each d,J=1.5 and 1.7Hz respectively,amide isomers),5.11−5.22(3H,m),7.24−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:308(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.198 and 1.203(total 3H,each t,J=6.9 and 7.1Hz respectively,amide isomers),3.39−4.40(8H,m),5.11−5.22(2H,m),7.26−7.39(5H,m),9.50 and 9.60(total 1H,each s,amide isomers).
MS(ESI)m/z:294(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=6.9Hz),1.65(1H,br),3.49−3.62(3H,m),3.65−4.26(6H,m),5.12(2H,m),7.26−7.52(5H,m).
MS(ESI)m/z:296(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,t,J=6.6Hz),3.25(1H,d,J=9.3Hz),3.46(2H,t,J=6.1Hz),3.58(1H,d,J=11.5Hz),3.62−4.00(5H,m),4.05−4.15(1H,m),4.95 and 5.06(total 1H,each d,J=12.7 and 11.8Hz respectively,amide isomers),5.11 and 5.18(total 1H,each d,J=12.0 and 12.7Hz respectively,amide isomers),7.14−7.46(20H,m).
MS(ESI)m/z:561(M++1+Na)
NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.1Hz),3.20(1H,t,J=8.1Hz),3.43−4.20(6H,m),4.38(1H,m),4.40(1H,s),4.96−5.08(2H,m),7.13−7.47(25H,m).
MS(ESI)m/z:628(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,t,J=6.9Hz),3.49−4.04(9H,m),4.54(2H,s),5.14(2H,s),7.25−7.43(10H,m).
MS(ESI)m/z:386(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.15 and 1.17(total 3H,each t,each J=7.6Hz,amide isomers),1.39(3H,m),3.44−3.83(4H,m),4.02(1H,d,J=4.4Hz),4.08−4.52(6H,m),4.54−4.60(2H,m),5.09−5.24(2H,m),6.80 and 6.99(total 2H,each d,each J=8.5Hz,amide isomers),7.23−7.38(10 H,m),7.85 and 7.99(total 2H,each d,J=8.7 and 8.5Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:534(M++1)
4−[(4R)−ベンジルオキシ−N−ベンジルオキシカルボニル−(3R)−エトキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]安息香酸 エチル エステル(14.67g,27.5mmol)にエタノール/酢酸(500mL,4:1)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(14.7g)を加えて、常圧水素気流下、室温にて3日間攪拌した。触媒をろ別し、母液を減圧下に濃縮して標記化合物を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:310(M++1)
4−[(3R)−エトキシ−(4R)−ヒドロキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]安息香酸 エチル エステル(27.5mmol)にエタノール/酢酸(600mL,5:1)、濃塩酸(10mL)および5%ロジウム/アルミナ(10g)を加え、室温で4kg/cm2 の水素気流下で18時間攪拌した。触媒をろ別、母液を減圧下に濃縮し、4−[(3R)−エトキシ−(4R)−ヒドロキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(シス/トランス異性体の混合物)を油状物として得た。
上記4−[(3R)−エトキシ−(4R)−ヒドロキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(シス/トランス異性体の混合物)(27.5mmol)を1,4−ジオキサン(500mL)に溶解し、飽和重曹水(500mL)およびジtert−ブチル ジカーボネート(6.00g,27.5mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応液中の不溶物をろ別後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(200g,酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2,v/v)にて精製して標記化合物[7.09g,62%(3工程)]を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:416(M++1)
4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(3R)−エトキシ−(4R)−ヒドロキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(シス/トランス異性体の混合物)(7.09g,17.1mmol)をエタノール(300mL)に溶解し、ナトリウム エトキシド(11.6g,171mmol)を加えて攪拌下に17時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧下に反応液を濃縮した。得られた残渣を水および酢酸エチルにて希釈し、1N−塩酸を加えpHを2とした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮し、乾燥して4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(3R)−エトキシ−(4R)−ヒドロキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸(シス/トランス異性体の混合物)を得た。
4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(3R)−エトキシ−(4R)−ヒドロキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸(シス/トランス異性体の混合物)をDMF(150mL)に溶解し、室温にて炭酸水素カリウム(17.1g,171mmol)およびヨウ化エチル(6.84mL,85.5mmol)を加え、50℃で18時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(150g,酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2,v/v)にて精製し、引き続いてリサイクルHPLC(クロロホルム)にてそれぞれの異性体を分離して標記化合物(低極性分画)を[3.77g,53%(2工程)]を油状物として得、さらにシス−異性体(高極性分画)を[3.22g,45%(2工程)]を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.35(8H,m),1.39−1.56(11H,m),1.94−2.11(4H,m),2.19−2.29(1H,m),3.32(1H,m),3.43(1H,t,J=12.0Hz),3.48−3.71(5H,m),3.75−3.77(total 1H,each s,amide isomers),3.84−4.20(4H,m),4.65 and 4.93(total 1H,each d,each J=11.8Hz,amide isomers).
MS(ESI)m/z:416(M++1).
トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(3R)−エトキシ−(4R)−ヒドロキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(480mg,1.16mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、0℃にて攪拌下にトリフェニルホスフィン(304mg,1.16mmol)、ギ酸(43.8μl,1.16mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボン酸(228mL,1.16mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した後、さらに60℃で1時間攪拌した。反応液を再度0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(304mg,1.16mmol)、ギ酸(43.8μl,1.16mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボン酸(228mL,1.16mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2,v/v)にて精製し、不純物を含むトランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(3R)−エトキシ−(4S)−ホルミルオキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル(210mg)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.45−0.45(23H,m),1.91−2.31(5H,m),3.15−3.94(5H,m),4.11(2H,q,J=7.3Hz),5.33−5.45(1H,m),9.22(1H,s).
MS(ESI)m/z:444(M++1).
上記、トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(3R)−エトキシ−(4S)−ホルミルオキシ−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(210mg)をエタノール(10mL)に溶解し、室温にて炭酸水素カリウム(237mg,2.37mmol)を加え14時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2,v/v)にて精製し、標記化合物[180mg,92%(2工程)]を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.35(10H,m),1.43(9H,s),1.94−2.07(4H,m),2.24(1H,m),2.64 and 2.70(total1H,each d,J=7.8 and 8.1Hz respectively,amide isomers),3.17−3.28(2H,m),3.35−3.65(6H,m),3.83 and 3.88(total 1H,each m,amide isomers),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.31(1H,m).
MS(ESI)m/z:444(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.39−1.16(8H,m),1.46(9H,s),1.91−2.10(4H,m),2.15−2.32(1H,m),2.97−3.31(5H,m),3.66−3.66(8H,m),4.05−4.19(3H,m),5.18−5.26(1H,m).
MS(ESI)m/z:494(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.32(8H,m),1.43−1.56(11H,m),1.96−2.10(4H,m),2.20−2.29(1H,m),3.21−3.32(2H,m),3.47−3.88(6H,m),3.96−3.98(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:441(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.31(8H,m),1.42−1.69(11H,m),1.91−2.30(5H,m),3.07(1H,m),3.38(1H,m),3.53−4.05(6H,m),4.07−4.31(3H,m),4.54(1H,m).
MS(ESI)m/z:415(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.01−1.38(10H,m),1.39−1.73(12H,m),1.92−2.13(6H,m),2.25(1H,m),2.35−2.57(2H,m),2.70−2.80(1H,m),3.08(1H,m),3.24(1H,m),3.40−3.98(8H,m),4.08−4.14(3H,m).
MS(ESI)m/z:483(M++1).
トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(3R)−エトキシ−(4R)−(ピペリジン−1−イル)−(2R)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(654mg,1.36mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸(2mL)を加えて14時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンにて希釈し、1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを10とした後、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を濃縮し、標記化合物(488mg,94%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.76(20H,m),1.97−2.12(4H,m),2.25(1H,m),2.32−2.57(1H,m),2.72−2.97(2H,m),3.10−3.30(3H,m),3.36−3.78(5H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:383(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.99−1.72(17H,m),1.86−2.73(9H,m),2.91 and 3.07(total 1H,q and t,J=6.1 and 10.5Hz respectively,amide isomers),3.15−3.90(11H,m),4.02−4.42(4H,m),7.38−7.42(4H,m),7.80 and 7.81(total 1H,each s,amide isomers),8.13−8.15(1H,m),8.29(1H,s),8.49 and 8.51(total 1H,each d,J=12.0 and 12.2Hz respectively,amide isomers).
MS(FAB)m/z:725(M++1),727(M++3).
MS(FAB)m/z:697(M++1),699(M++3).
IR(ATR)cm-1:3419,3107,3051,2933,2860,1722,1647,1585.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メチルピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:0.91(1H,d,J=6.4Hz),1.15−1.23(7H,m),1.30−1.50(11H,m),1.70−1.80(1H,m),1.90−2.60(7H,m),2.80−3.95(7H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
NMR(CDCl3)δ:0.92−0.93(3H,m),1.13−1.66(8H,m),1.85−2.31(7H,m),2.53−3.25(4H,m),3.44−4.42(15H,m),7.39−7.55(3H,m),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.09−8.11(1H,m),8.33−8.49(3H,m).
IR(ATR)cm-1:2927,1720,1641,1517,1403,1214.
MS(ESI)m/z:670(M++1).
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O5S・0.6H2O:C,61.73;H,6.25;N,6.17.
Found:C,61.53;H,5.96;N,6.22.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(4−メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.33(3H,m),1.24(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,s),1.65−2.58(13H,m),2.85−3.96(13H,m),3.33(3H,s),4.11(2H,q,J=7.4Hz).
MS(ESI)m/z:483(M++1).
IR(ATR)cm-1:2929,2859,1641,1517,1402.
MS(ESI)m/z:700(M++1).
Anal.Calcd for C36H43ClFN3O6S・1.5H2O・0.3HCl:C,58.57;H,6.32;Cl,6.24;F,2.57;N,5.69;S,4.34.
Found:C,58.42;H,6.11;Cl,6.22;F,2.42;N,5.51;S,4.16.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
MS(ESI)m/z:457(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.29(5H,m),1.32−1.53(2H,m),1.80−2.81(14H,m),3.08−3.31(1H,m),3.45−3.89(5H,m),4.06−4.40(3H,m),4.58−4.79(1H,m),7.40−7.55(3H,m),7.92(1H,d,J=7.6Hz),8.11(1H,d,J=10.3Hz),8.34(1H,d,J=10.3Hz),8.42−8.50(2H,m).
MS(ESI)m/z:702(M++1),704(M++3).
MS(ESI)m/z:674(M++1),676(M++3).
Anal.Calcd for C34H38ClF2N3O5・H2O:C,58.99;H,5.82;N,6.07.
Found:C,58.78;H,5.68;N,6.23.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.30(6H,m),1.46(9H,br s),1.72−1.83(2H,m),1.89−2.10(8H,m),2.16−2.38(3H,m),2.44−2.77(4H,m),2.92−3.03(1H,m),3.15−3.26(1H,m),3.36−3.64(1H,m),3.68−4.01(3H,m),4.12(2H,dq,J=14.3,3.6Hz).
MS(ESI)m/z:475(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.32(5H,m),1.34−1.56(3H,m),1.74−2.33(11H,m),2.48−2.66(4H,m),2.81−2.97(2H,m),3.12−3.31(2H,m),3.33−3.60(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:375(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.33(6H,m),1.33−1.73(2H,m),1.83−2.09(10H,m),2.13−2.48(2H,m),2.48−3.04(5H,m),3.12−3.27(1H,m),3.43−3.95(7H,m),3.97−4.45(3H,m),7.34−7.43(4H,m),7.81 and 7.82(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.18(1H,m),8.29 and 8.30(total 1H,each s,amide isomers),8.50 and 8.52(total 1H,each d,J=11.8 and 12.0Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:718(M++1),720(M++3)
MS(ESI)m/z:689(M++1),691(M++3).
IR(ATR)cm-1:937,2858,1720,1643,1624,1585.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.30(3H,m),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),1.74−2.29(12H,m),2.64−3.96(9H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.26−4.63(1H,m),6.89−7.00(3H,m),7.23−7.31(4H,m).
ESI−MS m/z:531(M++1).
IR(ATR)cm-1:2931,2859,1517,1403,1220.
MS(ESI)m/z:748(M++1).
Anal.Calcd for C40H43ClFN3O6S・0.25H2O:C,63.82;H,5.82;Cl,4.71;F,2.52;N,5.58;S,4.26.
Found:C,63.65;H,5.88;Cl,4.60;F,2.43;N,5.39;S,4.35.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.29(5H,m),1.37−1.50(11H,m),1.52−2.36(13H,m),2.47−2.88(3H,m),2.92−3.03(1H,m),3.11−3.26(2H,m),3.33(3H,s),3.46−3.99(4H,m),4.07−4.15(2H,m).
MS(ESI)m/z:469(M++1).
NMR(DMSO−d6)δ:0.99−1.27(5H,m),1.29−1.44(2H,m),1.62−2.55(12H,m),2.94−3.17(2H,m),3.22−3.77(12H,m),3.90−4.10(3H,m),9.43(1H,br s),10.42(1H,br s),11.84(1H,br s).
MS(ESI)m/z:369(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.06−1.29(5H,m),1.32−1.50(2H,m),1.53−1.69(2H,m),1.81−2.33(9H,m),2.38−3.90(16H,m),4.00−4.42(3H,m),7.36−7.55(3H,m),7.92(1H,d,J=7.6Hz),8.11(1H,d,J=9.5Hz),8.30−8.51(3H,m).
MS(ESI)m/z:714(M++1),716(M++3).
MS(ESI)m/z:686(M++1),688(M++3),691(M++5).
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O6・0.75H2O:C,60.08;H,6.12;N,6.00.
Found:C,60.05;H,5.91;N,5.93.
トランス−4−[2−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニル]エチル]シクロヘキサンカルボン酸(4R)−ベンジルオキシ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジン−2−カルバルデヒド
(4R)−ベンジルオキシ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジン−2−メタノール(6.70g,21.8mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、0℃で攪拌下、トリクロロイソシアヌル酸(5.57g,24.0mmol)、次いで、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル,フリーラジカル(TEMPO,341mg,2.18mmol)を加えた。同温にて2時間攪拌後、反応液をセライトを用い、不溶物を減圧ろ過で除去した。ろ液を酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和重曹水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(4:1)]にて精製し、標記化合物(2.72g,41%)を油状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.43 and 1.47(total 9H,s,due to double bond character of the C(O)−N bond in amide),2.02−1.90(1H,m),2.34−2.19(1H,m),3.42−3.86(2H,m),4.59−4.08(4H,m),7.28−7.39(5H,m),9.43 and 9.55(total 1H,d,J=3.7,2.7Hz,respectively,due to double bond character of the C(O)−N bond in amide).
MS(ESI)m/z:306(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.28−1.50(9H,m),1.89−2.00(1H,m),2.22−2.37(1H,m),3.48−3.57(1H,m),3.74−3.84(1H,m),3.91(3H,s),4.11−4.19(1H,m),4.43−4.61(3H,m),6.07−6.32(1H,m),6.39−6.55(1H,m),7.27−7.42(7H,m),7.97(2H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:338(M+−99(tert−ブトキシカルボニル)).
NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.59−1.89(2H,m),2.02−2.43(2H,m),2.53−2.74(2H,m),3.37−3.74(3H,m),3.89−3.94(4H,m),4.38−4.46(1H,m),7.23−7.30(2H,m),7.95(2H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:250(M+−99(Boc)).
本トランス体(430mg,0.904mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、水酸化パラジウム(400mg)を加え、常圧水素気流下に、室温で12時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[クロロホルム−酢酸エチル(4:1)]にて精製して、標記化合物(256mg,79%)を得た。
NMR(CDCl3)δ:0.83−0.99(2H,m),1.07−2.11(23H,m),2.17−2.28(1H,m),3.32−3.62(2H,m),3.66(3H,s),3.82−3.95(1H,m),4.34−4.42(1H,m).
MS(ESI)m/z:258(M++1−Boc).
トランス−4−[2−[−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4R)−ヒドロキシ−(2S)−ピロリジニル]エチル]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル(256mg,0.716mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、0℃で攪拌下にトリクロロイソシアヌル酸(183mg,0.788mmol)、次いで、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル,フリーラジカル(TEMPO,11mg,0.0716mmol)を加えた。同温にて1時間攪拌後、反応液を減圧下にセライトを用いて不溶物をろ過で除去した。ろ液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重曹水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(4:1)]にて精製し、標記化合物(280mg,quant)を油状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.84−0.99(2H,m),1.11−1.86(19H,m),1.92−2.01(2H,m),2.17−2.30(2H,m),2.67−2.80(1H,m),3.56−3.62(1H,m),3.67(3H,s),3.81−4.03(1H,m),4.24−4.37(1H,m).
MS(ESI)m/z:254(M+−Boc).
トランス−4−[2−[−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−(2S)−ピロリジニル]エチル]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル(270mg,0.763mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)で溶解し、室温で攪拌下に4−メトキシピペリジン 塩酸塩(347mg,2.29mmol)、次いでトリアセトキシ水素下ホウ素ナトリウム(485mg,2.29mmol)を加えた。12時間撹拌後、飽和重曹水(100mL)を加えて塩基性とし、酢酸エチル(200mL)にて抽出した。抽出液を飽和食塩水(100mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(1:3)]にて精製し、標記化合物(215mg,62%)を油状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.80−0.98(2H,m),1.01−2.36(27H,m),2.44−3.02(4H,m),3.17−3.26(1H,m),3.32−3.34(4H,m),3.60−3.85(5H,m),3.92−4.01(1H,m).
MS(ESI)m/z:453(M++1).
トランス−4−[2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニル]エチル]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル(200mg,0.442mmol)に4N−HCl(10mL)を加え、12時間攪拌後、減圧下に濃縮して脱Boc体の塩酸塩を固体として得た。次いで、これをDMF(10mL)に溶解し、[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(167mg,0.442mmol)、EDC・HCl(127mg,0.663mmol)、HOBt(90mg,0.663mmol)、トリエチルアミン(0.61mL,4.42mmol)を加え、12時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和食塩水(2x100mL)洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮し、さらに、トルエン共沸によりDMFを除いた。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[クロロホルム−酢酸エチル(4:1)〜クロロホルム−酢酸エチル−メタノール(5:5:1)]にて精製し、標記化合物(260mg,83%)を油状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.81−0.97(2H,m),1.07−2.36(20H,m),2.39−3.00(4H,m),3.13−3.37(5H,m),3.53−3.92(8H,m),3.93−4.08(1H,m),7.29−7.47(4H,m),7.81(1H,s),8.10−8.17(1H,m),8.25(1H,s),8.81−8.78(1H,m).
NMR(DMSO−d6)δ:0.84−2.76(26H,m),3.08−3.25(5H,m),3.63−4.11(6H,m),7.19−7.31(2H,m),7.49−7.58(2H,m),7.89(1H,s),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.29−8.32(1H,m),9.37−9.41(1H,m).
MS(ESI)m/z:697(M++1),699(M++3),701(M++5).
Anal.Calcd for C37H46Cl2N4O5・H2O:C,62.09;H,6.76;N,7.83.
Found:C,61.97;H,6.85;N,7.59.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−エトキシピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−エトキシピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.28(total 10H,series of m),1.41−1.60(total 13H,series of m),1.71−2.33(total 10H,series of m),2.52−3.02(total 4H,series of m),3.16−3.41(2H,m),3.49(2H,q,J=7.2Hz),3.71−3.96(3H,m),4.11(2H,q,J=7.3Hz).
MS(ESI)m/z:483(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.38(total 8H,series of m),1.40−1.54(2H,m),1.97−2.15(total 6H,series of m),2.25(2H,tt,J=11.2,3.4Hz),2.41−2.61(total 3H,m),3.12−3.29(2H,m),3.35−3.71(total 6H,series of m),3.86(2H,d,J=4.9Hz),4.01−4.22(total 6H,series of m,including 2H,q,δ 4.11),9.20(1H,br s),10.49−10.81(1H,m),11.73−12.01(1H,m).
MS(ESI)m/z:383(M++1−2HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.27(total 8H,series of m),1.35−1.66(total 4H,series of m),1.85−2.30(total 10H,series of m),2.36−2.88(total 4H,series of m),2.93−3.35(total 3H,series of m),3.44−3.97(total 7H,series of m),4.06−4.39(total 3H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ 4.09),7.37−7.42(total 3H,series of m),7.55−7.60(1H,m),8.02−8.07(1H,m),8.28−8.32(2H,m),8.58−8.63(1H,m).
IR(ATR)ν:2973,2862,1726,1680,1635 cm-1.
MS(ESI)m/z:728[(M++1),35Cl],730[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C38H47Cl2N3O7・0.75H2O:C,60.20;H,6.45;N,5.54;Cl,9.35.
Found:C,60.33:H,6.33;N,5.40;Cl,9.72.
IR(ATR)ν:2935,2862,1718,1682,1629,1571 cm-1.
MS(ESI)m/z:700[(M++1),35Cl],702[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C36H43Cl2N3O7・0.5 H2O:C,60.93;H,6.25;N,5.92.
Found:C,60.94;H,6.26;N,5.89.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[(3R)−メトキシピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(4S)−[(3R)−メトキシピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.27(total 5H,m,including t,J=7.1Hz,3H,at δ 1.24),1.42−1.55(total 12H,m,including s,9H,at δ 1.45),1.72−2.26(total 12H,series of m),2.63−2.80(3H,m),3.01(1H,t,J=10.2Hz),3.20−3.51(6H,m),3.66−3.96(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:469(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.54(total 9H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.22),1.77−2.03(7H,m),2.17−2.29(4H,m),2.60−2.77(3H,m),3.12−3.38(6H,m),3.46−3.74(4H,m),3.83−3.87(1H,m),4.06−4.38(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.40−7.54(3H,m),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.09 and 8.12(total 1H,each s),8.33−8.35(1H,m),8.42−8.50(2H,m).
MS(ESI)m/z:714(M++1).
IR(ATR)cm-1:1518,1404,1215,1095,766.
MS(ESI)m/z:686(M++1).
Anal.Calcd for C35H41ClFN3O6S・3/4H2O:C,60.08;H,6.12;N,6.00;S,4.58;Cl,5.07;F,2.72.
Found:C,59.73;H,5.75;N,5.99;S,4.85;Cl,5.15;F,2.67.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(4S)−[4−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.29(5H,m),1.35−1.93(14H,m),1.93−2.11(8H,m),2.17(2H,s),2.19−2.26(1H,m),2.42−2.69(2H,m),2.94 and 3.01(total 6H,each s,amide isomers),3.04(2H,s),3.15−4.00(5H,m),4.07−4.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:510(M++1).
MS(ESI)m/z:727(M++1),729(M++3).
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−メタンスルホニルピペリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−メタンスルホニルピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
MS(EI)m/z:517(M+1)+.
NMR(CDCl3)δ:8.80(1H,s),8.25(1H,br s),8.16−8.11(1H,m),7.81(1H,s),7.44−7.34(4H,m),4.28−4.16(1H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),3.89(3H,s),3.83(1H,dd,J=9.8,6.8Hz),3.77−3.63(4H,m),3.57−3.45(1H,m),3.25−3.14(2H,m),3.10−2.94(1H,m),2.83(5H,br s),2.30−1.79(14H,m),1.45(2H,dd,J=14.2,10.5Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz).
MS(EI)m/z:775(M+).
MS(EI)m/z:747(M+).
Anal.Calcd for C36H44N4O7Cl2S・0.25EtOH,1.5 H2O,0.25 HCl:C,55.12;H,6.18;N,7.04;Cl,10.03;S,4.03.
Found:C,54.90;H,5.90;N,6.91;Cl,9.76;S,4.13.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(N,N−ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(4S)−[4−(N,N−ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.22−1.27(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.43−1.62(13H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.72−2.06(10H,m),2.20−2.39(8H,m,including 6H,s,at δ 2.37),2.58−2.60(1H,m),2.92−3.21(4H,m),3.39−3.54(1H,m),3.71−3.82(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:482(M++1)
MS(ESI)m/z:382.6(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.26(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.22),1.37−1.62(4H,m),1.81−2.29(total 18H,m,including 6H,s,at δ 2.29),2.40−2.69(1H,m),2.87−3.23(4H,m),3.45−3.89(8H,m,including 3H,s,at δ 3.89),4.06−4.39(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.34−7.43(4H,m),7.80 and 7.82(total 1H,each s),8.13−8.15(1H,m),8.30(1H,s),8.47−8.53(1H,m).
MS(ESI)m/z:724(M++1).
IR(ATR)cm-1:1639,1518,1232,1099,746.
MS(ESI)m/z:696(M++1).
HRMS(FAB)m/z:Theoretical 696.3328;Observed 696.3347.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[(4S)−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.31(4H,m),1.46(9H,s),1.61−2.23(19H,m),2.50−2.58(4H,m),2.78−3.97(11H,m),4.08−4.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:524(M++1).
IR(ATR)cm-1:2933,2857,2811,1517,1402.
MS(ESI)m/z:741(M++H).
MS(FAB)m/z:741(M++H).
MS(High Resolution FAB)m/z:741.2922(Calcd.For C38H47O6N4ClFS:741.2889).
Anal.Calcd for C38H46ClFN4O6S・0.25HCl・2.5H2O:C,57.38;H,6.49;Cl,5.57;F,2.39;N,7.04;S,4.03.
Found:C,57.11;H,6.07;Cl,5.89;F,2.22;N,6.66;S,3.99.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メチルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−メチルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.71−2.72(19H,m),3.12−4.01(10H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:454(M++1).
IR(ATR)cm-1:3423,2927,2856,1635,1521.
MS(ESI)m/z:671(M++1);MS(FAB)m/z:671(M++1);MS(FAB)m/z:671.2455(Calcd.for C34H41ClFN4O5S:671.2470).
Anal.Calcd for C34H40ClFN4O5S・0.5HCl・2.5H2O:C,55.60;H,6.24;Cl,7.24;F,2.59;N,7.63;S,4.37.
Found:C,55.39;H,5.62;Cl,7.13;F,2.54;N,7.55;S,4.47.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−メチルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−メチルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.71−2.72(19H,m),3.12−4.01(10H,m),4.11(2H,q,J=7.1 Hz).
MS(ESI)m/z:454(M++1).
IR(ATR)cm-1:2935,2857,1639,1502,1371.
MS(ESI)m/z:684(M++1).
Anal.Calcd for C35H43Cl2N5O5・0.5HCl・3.0H2O:C,55.54;H,6.59;Cl,11.71;N,9.25.
Found:C,55.96;H,6.42;Cl,11.30;N,8.45.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.05(6H,d,J=10.0Hz),1.23−1.26(2H,m),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.41−1.46(1H,m),1.46(9H,s),1.61−3.95(24H,m),4.11(2H,q,J=8.2Hz).
IR(ATR)cm-1:2935,2857,1643,1500,1371.
MS(ESI)m/z:712(M++1).
Anal.Calcd for C37H47Cl2N5O5・HCl・3.0H2O:C,55.33;H,6.78;Cl,13.24;N,8.72.
Found:C,55.49;H,6.55;Cl,13.05;N,8.02.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(4S)−[4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.07(8H,s),1.15−1.33(5H,m),1.41−1.55(11H,m),1.68−2.10(7H,m),2.12−3.06(11H,m),3.11−4.03(4H,m),4.07−4.17(3H,m).
MS(ESI)m/z:496(M++1).
MS(ESI)m/z:396(M++1−3HCl).
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.49(16H,m),1.82−2.47(7H,m),2.49−3.01(7H,m),3.09−3.27(3H,m),3.56−3.98(4H,m),4.04−4.43(3H,m),7.37−7.46(3H,m),7.54−7.63(1H,m),8.01−8.08(1H,m),8.20−8.32(2H,m),8.69 and 8.70(total 1H,each s,amide isomers).
MS(ESI)m/z:741(M++1),743(M++3).
MS(ESI)m/z:713(M++1),714(M++3).
IR(ATR)cm-1:2937,2856,1670,1641,1570,1508,1448.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(4−シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[(4−シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:0.06−0.12(2H,m),0.47−0.54(2H,m),0.80−0.90(1H,m),1.20−1.27(5H,m),1.41−1.47(11H,m),1.70−2.73(17H,m),2.93−3.03(1H,m),3.14−3.25(1H,m),3.32−3.58(1H,m),3.67−4.15(6H,m).
MS(ESI)m/z:494(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.07−0.13(2H,m),0.48−0.54(2H,m),0.80−0.90(1H,m),1.18−1.27(5H,m),1.36−1.51(2H,m),1.80−3.05(18H,m),3.15−3.25(2H,m),3.42−4.44(11H,m),7.32−7.45(4H,m),7.81(1H,d,J=2.9Hz),8.11−8.16(1H,m),8.26−8.23(1H,m),8.79(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:752(M++1),754(M++3),756(M++5).
MS(ESI)m/z:724(M++1),726(M++3),728(M++5).
Anal.Calcd for C38H47Cl2N5O5・0.75H2O:C,61.83;H,6.62;N,9.49;Cl,9.60.
Found:C,62.01;H,6.77;N,9.02;Cl,9.60.
トランス−4−[(4S)−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[(4S)−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.70−2.65(16H,m),2.91−3.98(10H,m),3.49(2H,s),4.11(2H,q,J=7.1Hz),7.23−7.31(5H,m).
MS(ESI)m/z:530(M++H).
IR(ATR)cm-1:3423,2935,2854,1637,1523.
MS(ESI)m/z:747(M++H).
Anal.Calcd for C40H44ClFN4O5S・0.4HCl・1.25H2O:C,61.25;H,6.03;Cl,6.33;F,2.42;N,7.14;S,4.09.
Found:C,61.02;H,5.62;Cl,6.09;F,2.39;N,7.17;S,4.16.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.31(5H,m),1.38−1.50(11H,m),1.70−1.82(1H,m),1.93−2.08(4H,m),2.17−2.37(2H,m),2.40−2.76(11H,m),2.94−3.04(1H,m),3.15−3.26(1H,m),3.34−3.61(1H,m),4.01−3.68(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.57(2H,dt,J=47.6,4.9Hz).
MS(ESI)m/z:486(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.31(5H,m),1.36−1.53(2H,m),1.85−2.09(7H,m),2.16−2.32(2H,m),2.35−2.78(11H,m),3.15−3.26(2H,m),3.42−4.26(9H,m),4.57(2H,dt,J=47.6,4.9Hz),7.32−7.45(4H,m),7.80−7.83(1H,m),8.11−8.17(1H,m),8.27−8.23(1H,m),8.79(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:744(M++1),746(M++3),748(M++5).
MS(ESI)m/z:716(M++1),718(M++3),720(M++5).
Anal.Calcd for C36H44Cl2FN5O5・0.75H2O:C,59.22;H,6.28;N,9.59.
Found:C,58.94;H,6.41;N,8.94.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.32(5H,m),1.34−1.54(2H,m),1.83−2.09(7H,m),2.15−2.31(2H,m),2.35−2.81(11H,m),3.12−3.27(2H,m),3.45−3.87(4H,m),3.89(3H,s),4.04−4.13(2H,m),4.57(2H,dt,J=47.7,4.8Hz),7.32−7.45(4H,m),7.82(1H,d,J=4.6Hz),8.11−8.17(1H,m),8.28−8.32(1H,m),8.50(1H,dd,J=12.0,9.8Hz).
MS(ESI)m/z:728(M++1),730(M++3).
MS(ESI)m/z:700(M++1),703(M++3).
Anal.Calcd for C36H44ClF2N5O5・1.75H2O:C,59.09;H,6.54;N,9.57.
Found:C,59.23;H,6.35;N,9.21.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(1,1−ジメチル−2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
4−(1,1−ジメチル−2−フルオロエチル)ピペラジン−1−カルボン酸 ベンジル エステル
ビス−(2−オキソエチル)カルバミン酸 ベンジル エステル(0.81g,3.45mmol)および1,1−ジメチル−2−フルオロエチルアミン 塩酸塩(0.40g,3.14mmol)をジクロロエタン(50mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.99g,9.41mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和重曹水(20mL)を加え、30分間攪拌した後に、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)にて精製し、一部不純物を含む標記化合物(370mg,29%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=2.0Hz),2.55−2.65(4H,m),3.49(4H,t,J=5.0Hz),5.13(2H,s),5.74−5.84(2H,m),7.41−7.27(5H,m).
MS(ESI)m/z:295(M++1).
4−(1,1−ジメチル−2−フルオロエチル)ピペラジン−1−カルボン酸 ベンジル エステル(270mg,0.92mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(100mg)を加え、常圧水素気流下、室温にて2日間攪拌した。触媒をろ別した後、反応液を減圧下に濃縮、乾燥して標記化合物(97mg,66%)を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:1.09(6H,d,J=1.7Hz),2.89−2.95(4H,m),3.14−3.22(4H,m),4.26(2H,d,J=47.8Hz),7.36−8.01(1H,m).
NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=1.5Hz),1.13−1.51(7H,m),1.57−2.09(7H,m),2.12−2.31(2H,m),2.36−2.76(7H,m),3.87−2.92(9H,m),3.89(3H,s),4.25−4.25(3H,m),7.30−7.46(4H,m),7.80 and 7.81(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.17(1H,m),8.24(1H,s),8.78 and 8.80(total 1H,each s,amide isomers).
MS(ESI)m/z:772(M++1),774(M++3).
MS(ESI)m/z:744(M++1),746(M++3).
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.29(5H,m),1.39−1.50(11H,m),1.69−1.89(1H,m),1.94−2.08(4H,m),2.17−2.35(2H,m),2.41−2.67(9H,m),2.73(2H,td,J=15.0,4.4Hz),2.93−3.02(1H,m),3.15−3.25(1H,m),3.32−3.60(1H,m),3.68−3.98(3H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),5.87(1H,tt,J=56.4,4.6Hz).
MS(ESI)m/z:504(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.32(5H,m),1.36−1.52(2H,m),1.83−2.34(7H,m),2.33−2.81(11H,m),2.95−3.27(2H,m),3.43−3.84(4H,m),3.89(3H,s),3.92−4.41(4H,m),5.87(1H,tt,J=55.9,4.4Hz),7.32−7.45(4H,m),7.81(1H,d,J=2.9Hz),8.11−8.17(1H,m),8.26−8.23(1H,m),8.79(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:762(M++1),764(M++3),766(M++5).
MS(ESI)m/z:734(M++1),736(M++3),738(M++5).
Anal.Calcd for C36H43Cl2F2N5O5・H2O:C,57.45;H,6.03;N,9.30.
Found:C,57.72;H,6.11;N,9.01.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.34(5H,m),1.35−1.51(2H,m),1.82−2.10(5H,m),2.16−2.30(2H,m),2.37−2.81(11H,m),2.93−3.27(2H,m),3.44−3.85(4.5H,m),3.89−3.90(3H,m),4.04−4.39(3.5H,m),5.71−6.04(1H,m),7.33−7.45(4H,m),7.82(1H,d,J=4.6Hz),8.12−8.17(1H,m),8.30(1H,br s),8.51(1H,dd,J=12.1,9.6Hz).
MS(ESI)m/z:746(M++1),748(M++3).
MS(ESI)m/z:718(M++1),720(M++3).
Anal.Calcd for C36H43ClF3N5O5・2H2O:C,57.33;H,6.28;N,9.29.
Found:C,57.40;H,6.28;N,9.01.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.2−1.3(2H,m),1.2(3H,t,J=7.1Hz),1.4(9H,s),1.8(1H,q,J=10.5Hz),1.9−2.1(6H,m),2.2−2.7(12H,m),3.0(2H,q,J=9.6Hz),3.2−4.0(5H,m),4.1−4.2(2H,m).
MS(ESI)m/z:522(M++1).
IR(ATR)cm-1:2937,2857,1643,1500,1099.
MS(FAB)m/z:752.2593(calcd for C36H43Cl2F3N5O5:752.2593).
Anal.Calcd for C36H42Cl2F3N5O5・H2O:C,56.11;H,5.75;N,9.09.
Found:C,56.11;H,5.73;N,8.65.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2935,2861,1517,1403,1095.
MS(FAB)m/z:739.2317(calcd for C35H40ClF4N4O5S:739.2344).
Anal.Calcd for C35H39ClF4N4O5S・0.5hexane・0.7H2O:C,57.49;H,5.89;Cl,4.47;F,9.57;N,7.06;S,4.04.
Found:C,57.11;H,5.61;Cl,4.61;F,9.04;N,6.89;S,4.56.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2937,2859,1646,1517,1099.
MS(FAB)m/z:736.2927(calcd for C36H43ClF4N5O5:736.2889).
Anal.Calcd for C36H42ClF4N5O5・0.5hexane・0.2HCl・0.2H2O:C,58.49;H,5.94;Cl,5.57;F,9.95;N,9.17.
Found:C,58.11;H,6.09;Cl,5.68;F,9.68;N,8.82.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2937,2859,1508,1450,1103.
MS(FAB)m/z:739.2267(calcd for C35H40Cl2F3N4O6:736.2889).
Anal.Calcd for C35H39Cl2F3N4O6・0.45H2O:C,56.22;H,5.38;Cl,9.48;F,7.62;N,7.49
Found:C,56.69;H,5.64;Cl,9.24;F,7.13;N,7.27.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2937,2859,1521,1450,1405.
MS(FAB)m/z:723.2599(calcd for C35H40ClF4N4O6:723.2573).
Anal.Calcd for C35H39ClF4N4O6・0.45H2O:C,57.74;H,5.61;Cl,4.79;F,10.26;N,7.57.
Found:C,57.96;H,5.67;Cl,4.82;F,9.78;N,7.47.
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(イソキノリン−1−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(イソキノリン−1−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.31(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.20),1.38−1.62(2H,m),1.84−2.04(5H,m),2.18−2.70(total 11H,series of m),2.92−3.21(4H,m),3.43−3.88 and 4.04−4.38(total 8H,each m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.06),7.21−7.25(1H,m),7.37−7.39(1H,m),7.71−7.78(2H,m),7.88−7.91(2H,m),8.58−8.66(2H,m),9.70−9.72(1H,m),10.99 and 11.01(total 1H,each s).
MS(ESI)m/z:744(M++1).
IR(ATR)cm-1:1637,1522,1421,1271,1149,1128,1107,1092.
MS(LC−ESI)m/z:716(M++1).
Anal.Calcd for C36H41ClF3N5O5・1/2H2O:C,59.62;H,5.84;N,9.66;Cl,4.89;F,7.86.
Found:C,59.87;H,5.77;N,9.34;Cl,4.91;F,7.80.
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.31(5H,m),1.36−1.52(2H,m),1.81−2.09(5H,m),2.16−2.63(6H,m),2.65−2.75(4H,m),2.87−3.27(4H,m),3.40−3.88(5H,m),4.04−4.40(7H,m),7.16−7.22(1H,m),7.31−7.39(2H,m),7.44−7.53(2H,m),8.41(1H,d,J=8.3Hz),8.59(1H,t,J=8.8Hz),9.47−9.44(1H,m).
MS(ESI)m/z:747(M++1),749(M++3).
MS(ESI)m/z:719(M++1),721(M++3).
Anal.Calcd for C36H44ClF3N4O7・1.5H2O:C,59.54;H,6.52;N,7.71.
Found:C,59.22;H,6.08;N,7.27.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.72(7H,m),1.82−2.08(6H,m),2.20−2.90(9H,m),2.93−3.08(2H,m),3.25−3.34(2H,m),3.50−3.94(5H,m),4.10−4.48(3H,m),7.10−7.16(3H,m),7.18−7.22(1H,m),7.64 and 7.67(1H,each d,each J=2.9Hz),8.02−8.07(1H,m),8.12 and 8.17(1H,each s),8.57 and 8.62(1H,each s),9.71 and 9.80(1H,each broad s).
MS(EI)m/z:765(M+).
IR(ATR)cm-1:3170,2943,1732,1664,1616,1568,1500.
MS(FAB)m/z:738(M++1).
Anal.Calcd for C35H40Cl2F3N5O5:C,56.91;H,5.46;N,9.48.
Found:C,56.68;H,5.41;N,9.32.
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[3−クロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.07−1.72(7H,m),1.82−2.10(6H,m),2.13−2.82(9H,m),2.90−3.02(2H,m),3.08−3.27(2H,m),3.41−3.87(5H,m),3.89(3H,s),4.00−4.39(3H,m),7.16−7.21(1H,m),7.32−7.45(4H,m),7.80 and 7.82(total 1H,each s,amide isomers),8.02(1H,s),8.13−8.19(1H,m),8.27(1H,s),8.56 and 8.58(total 1H,each d,J=8.4 and 8.3Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:746(M++1),748(M++3).
MS(ESI)m/z:718(M++1),720(M++3).
IR(ATR)cm-1:2937,2860,1724,1639,1577,1512,1466.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.65(7H,m),1.84−2.08(6H,m),2.18−2.80(9H,m),2.90−3.08(2H,m),3.20−3.35(2H,m),3.50−3.88(5H,m),4.08−4.45(3H,m),7.25−7.35(2H,m),7.47(1H,n),7.86 and 7.89(1H,each d,each J=2.7Hz),8.02(1H,broad s),8.13(1H,m),8.29 and 8.31(1H,each broad s),8.43 and 8.48(1H,each m),8.92 and 9.00(1H,each broad s).
MS(EI)m/z:749(M+).
IR(ATR)cm-1:3427,3172,2935,2860,1716,1658,1583,1512.
MS(FAB)m/z:722(M++1).
Anal.Calcd for C35H40ClF4N5O5・2HCl:C,52.87;H,5.32;N,8.81.
Found:C,52.70;H,5.14;N,8.55.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.59(7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.21),1.85−2.03(5H,m),2.17−2.71(total 11H,series of m),2.93−3.00(2H,m),3.09−3.20 and 3.43−3.47(total 2H,each m),3.52−3.86 and 4.05−4.38(total 8H,each m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.20−7.22(1H,m),7.39−7.45(3H,m),7.58−7.61(1H,m),8.06−8.09(1H,m),8.24−8.32(2H,m),8.50(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:733(M++1).
IR(ATR)cm-1:1518,1450,1308,1271,1120,1105,748.
MS(ESI)m/z:705(M++1).
Anal.Calcd for C35H40ClF3N4O6・1/4H2O:C,59.24;H,5.75;N,7.89;Cl,5.00;F,8.03.
Found:C,59.18;H,5.78;N,7.61;Cl,5.03;F,8.20.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−メトキシフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−メトキシフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.06−1.32(5H,m),1.32−1.52(2H,m),1.80−2.09(5H,m),2.14−2.38(2H,m),2.39−2.63(4H,m),2.66−2.74(4H,m),2.91−3.25(4H,m),3.40−3.85(5H,m),3.91−3.92(3H,m),4.03−4.39(4H,m),6.84−7.00(2H,m),7.53−7.41(2H,m),7.90(1H,d,J=8.1Hz),8.04(1H,d,J=7.3Hz),8.49−8.38(3H,m).
MS(ESI)m/z:745(M++1).
MS(ESI)m/z:717(M++1).
Anal.Calcd for C36H43F3N4O6S:C,60.32;H,6.05;N,7.82;S,4.47.
Found:C,60.10;H,6.09;N,7.56;S,4.48.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.59(total 7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,δ 1.21),1.71−2.07(total 6H,m),2.17−2.71(total 10H,m),2.88−3.21(total 4H,m),3.43−3.86(total 5H,m),4.05−4.37(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,δ 4.07),7.19−7.23(1H,m),7.38 and 7.39(total 1H,each d,each J=2.0Hz),7.42−7.47(1H,m),7.51(1H,ddd,J=7.8,7.6,1.2Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),8.08 and 8.12(total 1H,each s),8.29 and 8.33(total 1H,each br s),8.49(2H,d,J=8.5Hz).
IR(ATR)ν:2939,2862,1724,1672,1635 cm-1.
MS(ESI)m/z:749[(M++1),35Cl],750(M++2).
Anal.Calcd for C37H44ClF3N4O5S・0.25H2O:C,58.96;H,5.95;N,7.43;S,4.25;Cl,4.70;F,7.56.
Found:C,58.84:H,5.78;N,7.41;S,4.36;Cl,4.81;F,7.54.
IR(ATR)ν:2939,2862,2819,1724,1672,1635 cm-1.
MS(ESI)m/z:721[(M++1),35Cl],723[(M++3),37Cl].
Anal.Calcd for C35H40ClF3N4O5S・H2O:C,56.87;H,5.73;N,7.58;S,4.34.
Found:C,57.13;H,5.61;N,7.27;S,4.34.
トランス−4−[1−[[3−メトキシ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[3−メトキシ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:0.99−1.67(9H,m),1.70−2.08(7H,m),2.15−2.35(2H,m),2.38−2.61(4H,m),2.63−2.74(4H,m),2.95(2H,q,J=9.6Hz),3.10−3.24(2H,m),3.39−3.84(2H,m),3.87(3H,s),3.88−4.01(2H,m),4.00−4.40(4H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.90 and 6.95(total 1H,each s,amide isomers),7.30−7.42(3H,m),7.78 and 7.79(total 1H,each s,amide isomers),8.06−8.12(1H,m),8.42(1H,s),8.51−8.46(1H,m).
MS(ESI)m/z:742(M++1).
MS(ESI)m/z:714(M++1).
IR(ATR)cm-1:3427,2937,2858,1718,1639,1610,1597,1522,1454.
Anal.Calcd for C37H46F3N6O6・0.5Na・0.5EtOH:C,60.99;H,6.60;F,7.62;N,9.36.
Found:C,60.78;H,6.66;F,7.36;N,9.03
トランス−4−[1−[[3−メチル−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[3−メチル−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.04−1.52(9H,m),1.82−2.27(7H,m),2.36(3H,s),2.39−2.62(2H,m),2.64−2.74(4H,m),2.87−3.30(4H,m),3.39−3.90(8H,m),4.01−4.54(4H,m),7.06−7.44(5H,m),7.52 and 7.61(total 1H,each s,amide isomers),7.77 and 7.80(total 1H,each s,amide isomers),7.90−8.00(1H,m),8.03 and 8.07(total 1H,each d,J=7.6 and 7.3Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:726(M++1).
MS(ESI)m/z:698(M++1).
IR(ATR)cm-1:2937,2858,1718,1641,1535,1512,1466.
Anal.Calcd for C37H46F3N6O5・H2O:C,62.08;H,6.76;F,7.96;N,9.78.
Found:C,62.21;H,6.68;F,7.76;N,9.51.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.30(2H,m),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.41−1.47(1H,m),1.45(9H,s),1.61−1.80(4H,m),1.94−2.06(4H,m),2.17−2.66(12H,m),2.94−3.02(1H,m),3.15−3.25(1H,m),3.35(3H,s),3.48−3.53(2H,m),3.61−3.99(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:498(M++H).
IR(ATR)cm-1:3417,3114,3048,2931,2819,1641.
MS(ESI)m/z:728(M++H).
Anal.Calcd for C37H47Cl2N5O6・0.75H2O:C,59.87;H,6.59;Cl,9.55;N,9.44.
Found:C,59.77;H,6.98;Cl,9.84;N,8.66.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
MS(ESI)m/z:480(M++1).
IR(ATR)cm-1:2933,2859,2817,1637,1504.
MS(ESI)m/z:713(M++1).
Anal.Calcd for C36H42Cl2N4O5S・0.23HCl・0.63H2O:C,58.95;H,5.98;Cl,10.78;N,7.64;S,4.37.Found:C,59.48;H,6.11;Cl,10.34;N,7.11;S,4.15.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2929,2859,2813,1646,1500.
MS(ESI)m/z:710(M++1).
Anal.Calcd for C37H45Cl2N5O5・0.6hexane・1.2H2O:C,62.29;H,7.03;Cl,9.06;N,8.95.
Found:C,61.90;H,6.96;Cl,9.03;N,8.57.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2935,2859,2817,1506,1448.
MS(ESI)m/z:697(M++1).
Anal.Calcd for C36H42Cl2N4O6・0.5H2O:C,61.19;H,6.13;Cl,10.03;N,7.93.
Found:C,61.19;H,6.33;Cl,9.75;N,7.60.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(1−メチルシクロプロパン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
4−(1−メチルシクロプロパン−1−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 ベンジル エステル
ビス−(2−オキソエチル)カルバミン酸 ベンジル エステル(0.90g,3.81mmol)および1−メチル−シクロプロピルアミン(0.41g,3.81mmol)をジクロロエタン(20mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.23g,15.24mmol)を加え、室温で4日間攪拌した。反応液に飽和重曹水(20mL)を加え20分間攪拌した後、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:25S,n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜酢酸エチル)にて精製して標記化合物(509mg,49%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.34(2H,dd,J=5.6,3.7Hz),0.52−0.57(2H,m),1.02(3H,s),2.53−2.63(4H,m),3.39−3.48(4H,m),5.13(2H,s),7.34−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:275(M++1).
4−(1−メチルシクロプロパン−1−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 ベンジル エステル(509mg,1.86mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(100mg)を加え、常圧水素気流下、室温にて20時間攪拌した。触媒をろ別した後、反応液を減圧下に濃縮、乾燥して標記化合物(193mg,74%)を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:0.30−0.35(2H,m),0.52−0.57(2H,m),1.05(3H,s),2.58−2.63(4H,m),2.86−2.79(4H,m).
MS(ESI)m/z:141(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.30−0.35(2H,m),0.50−0.56(2H,m),1.05(3H,s),1.14−1.30(5H,m),1.32−1.53(11H,m),1.66−2.11(7H,m),2.12−2.79(7H,m),2.93−3.04(1H,m),3.10−4.02(7H,m),4.07−4.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:494(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.30−0.36(2H,m),0.53(2H,s),1.05(3H,s),1.11−1.52(7H,m),1.69−2.32(9H,m),2.32−2.62(4H,m),2.64−2.73(4H,m),2.93−3.28(2H,m),3.41−3.86(3H,m),3.89(3H,s),4.04−4.40(4H,m),7.32−7.45(4H,m),7.80 and 7.82(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.18(1H,m),8.30(1H,s),8.49 and 8.51(total 1H,each d,J=11.5 and 12.0Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:736(M++1),738(M++3).
MS(ESI)m/z:708(M++1),710(M++3).
IR(ATR)cm-1:2941,2856,1711,1668,1637,1583,1512,1466.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−シクロペンチルピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−シクロペンチルピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.08−1.30(2H,m),1.24(3H,t,J=7.4Hz),1.45(9H,s),1.55−3.93(33H,m),4.11(2H,q,J=7.4Hz).
IR(ATR)cm-1:2938,2861,1644,1517,1099.
MS(FAB)m/z:722.3518(calcd for C39H50ClFN5O5:722.3485).
Anal.Calcd for C39H49ClFN5O5・0.5HCl・0.75H2O:C,62.12;H,6.82;Cl,7.05;F,2.52;N,9.29.
Found:C,62.19;H,7.16;Cl,6.66;F,2.42;N,9.36.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−[4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.0−1.3(6H,m),1.2(3H,t,J=6.9Hz),1.4(9H,s),1.7−2.7(24H,m),2.9−4.0(7H,m),4.1(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:522(M++1).
IR(ATR)cm-1:2931,2856,1637,1569,1448.
MS(FAB)m/z:739.396(calcd for C39H49Cl2N4O6:739.3029).
Anal.Calcd for C39H48Cl2N4O6・0.5HCl・2.5H2O:C,58.33;H,6.72;Cl,11.04;N,6.98.
Found:C,58.72;H,6.43;Cl,10.99;N,6.97.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.32(5H,m),1.41−1.46(2H,m),1.47(9H,s),1.75−2.39(7H,m),2.49−2.73(5H,m),2.97−3.28(3H,m),3.34−3.63(4H,m),3.67−4.05(2H,m),4.12(2H,dq,J=14.3,3.6Hz),4.16−4.23(1H,m),6.61−6.67(2H,m),7.45−7.51(1H,m),8.19(1H,dd,J=4.9,1.7Hz).
MS(ESI)m/z:517(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.32(5H,m),1.39−1.70(2H,m),1.94−2.31(6H,m),2.53−2.67(4H,m),2.90−3.07(2H,m),3.25−3.36(2H,m),3.48−3.66(8H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,d,J=7.2Hz),6.64(1H,d,J=7.6Hz),7.47(1H,dd,J=7.6,2.2Hz),7.49(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.17−8.21(1H,m).
MS(ESI)m/z:417(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.55(7H,m),1.90−2.10(7H,m),2.13−2.36(1H,m),2.49−2.82(4H,m),2.97−3.32(2H,m),3.43−3.77(7H,m),3.83−3.90(4H,m),4.04−4.43(4H,m),6.60−6.70(2H,m),7.31−7.51(5H,m),7.79 and 7.80(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.17(1H,m),8.19(1H,dd,J=4.9,2.5Hz),8.28 and 8.29(total 1H,each s,amide isomers),8.49 and 8.52(total 1H,each d,each J=11.8Hz,amide isomers).
MS(ESI)m/z:759(M++1),761(M++3).
MS(ESI)m/z:731(M++1),733(M++3).
IR(ATR)cm-1:3435,2922,2856,1703,1666,1647,1587,1523,1462.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[4−(4−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1(−tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[4−(4−ピリジル)ピペラジン−1−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:0.94−1.53(16H,m),1.62−2.39(7H,m),2.48−2.77(6H,m),2.97−3.28(2H,m),3.31−4.03(7H,m),4.08−4.16(2H,m),6.68−6.73(2H,m),8.21−8.37(2H,m).
MS(ESI)m/z:517(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.22−1.31(5H,m),1.39−1.53(2H,m),1.78−2.30(6H,m),2.52−2.72(4H,m),2.83−2.97(2H,m),3.12−3.61(10H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.66(2H,dd,J=5.1,1.5Hz),8.27(2H,dd,J=5.6,1.2Hz).
MS(ESI)m/z:417(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.07−1.52(7H,m),1.62−2.50(7H,m),2.51−2.88(4H,m),2.99−3.39(6H,m),3.44−3.80(5H,m),3.83−3.87(1H,m),3.88(3H,s),4.03−4.42(3H,m),6.64−6.69(2H,m),7.32−7.44(4H,m),7.81 and 7.82(total 1H,each s,amide isomers),8.17−8.11(1H,m),8.33−8.24(3H,m),8.51(1H,t,J=11.9Hz).
MS(ESI)m/z:759(M++1),761(M++3).
MS(ESI)m/z:731(M++1),733(M++3).
IR(ATR)cm-1:2933,2854,1712,1641,1595,1514,1464.
Anal.Calcd for C39H44ClFN6O5・1.5H2O:C,61.77;H,6.25;Cl,4.68;F,2.51;N,11.08.
Found:C,61.96;H,6.21;Cl,4.54;F,2.57;N,10.63.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(シス−1,2,6−トリメチルピペラジン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(シス−1,2,6−トリメチルピペラジン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.01−1.54(26H,m),1.60−2.15(7H,m),2.15−2.34(4H,m),2.42−2.77(2H,m),2.83(1H,d,J=10.0Hz),2.98(1H,t,J=10.0Hz),3.15−3.26(1H,m),3.31−3.61(1H,m),3.64−3.99(2H,m),4.06−4.28(2H,m).
MS(ESI)m/z:482(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.04−1.55(14H,m),1.57−2.57(13H,m),2.60−3.30(4H,m),3.44−3.93(6H,m),4.03−4.38(3H,m),7.38−7.51(3H,m),7.58−7.64(1H,m),8.03−8.09(1H,m),8.25−8.33(2H,m),8.43 and 8.45(total 1H,each d,J=11.6 and 11.8Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:711(M++1),713(M++3)
MS(ESI)m/z:683(M++1),685(M++3)
IR(ATR)cm-1:2935,2856,2790,1678,1637,1587,1558,1521,1448.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[シス−2,6−ジメチル−1−(2−フルオロエチル)ピペラジン−4−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[シス−2,6−ジメチル−1−(2−フルオロエチル)ピペラジン−4−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−(4S)−(シス−2,6−ジメチルピペラジン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(0.68g,1.46mmol)およびトルエンスルホン酸 2−フルオロエチル エステル(1.59g,7.30mmol)をDMF(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.01g,7.30mmol)を加え、室温で30分間、引続き50℃で2日間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S,クロロホルム〜メタノール/クロロホルム=8/92)にて精製し、標記化合物(0.72g,96%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.00−1.30(4H,m),1.39−1.50(9H,m),1.68−2.35(11H,m),2.45−2.86(6H,m),2.92−3.04(4H,m),3.05−3.98(10H,m),4.21(2H,d,J=7.1Hz),4.29−4.56(2H,m).
MS(ESI)m/z:514(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.24−1.24(13H,m),1.57−2.31(8H,m),2.32−3.27(9H,m),3.40−3.87(6H,m),3.89(3H,s),4.01−4.74(5H,m),7.32−7.44(4H,m),7.80 and 7.81(total 1H,each s,amide isomers),7.98−8.18(1H,m),8.29(1H,s),8.49 and 8.52(total 1H,each d,J=10.7 and 10.5Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:756(M++1),758(M++3).
MS(ESI)m/z:728(M++1),730(M++3).
IR(ATR)cm-1:2937,2858,1718,1645,1585,1516,1464.
Anal.Calcd for C38H48F2ClN5O5・1.5H2O:C,60.43;H,6.81;F,5.03;N,9.27.
Found:C,60.80;H,6.75;F,4.86;N,8.83.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,dt,J=1.2,7.1Hz),1.46(9H,s),1.76−2.63(15H,m),2.09(3H,s),2.94−4.00(11H,m),4.12(2H,dq,J=2.0,7.1Hz).
MS(ESI)m/z:482(M++H).
IR(ATR)cm-1:2933,2859,1623,1517,1421,1402.
MS(ESI)m/z:699(M++H).
MS(FAB)m/z:699(M++H).
MS(FAB)m/z:699.2460(Calcd.for C35H41ClFN4O6S:699.2419).
Anal.Calcd for C35H40ClFN4O6S・HCl・2.5H2O:C,53.84;H,5.94;Cl,9.08;F,2.43;N,7.18;S,4.11.
Found:C,53.90;H,5.29;Cl,8.41;F,2.37;N,7.11;S,4.18.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−ピバロイルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−(4S)−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1−tert−ブトキシカルボニル−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.14g,3.09mmol)および1−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(1.36g,6.17mmol)をメタノール(20mL)と酢酸(1mL)に溶解し、0℃で攪拌下に水素化シアノホウ素ナトリウム(0.58g,9.26mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:3)で精製し、標記化合物(1.47g,83%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.28(5H,m),1.42−1.49(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.73−2.05(5H,m),2.23−2.62(7H,m),2.95−3.01(1H,m),3.18−3.23(1H,m),3.41−3.87(8H,m),4.09−4.15(2H,m),5.13(2H,s),7.30−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:574(M++1).
トランス−4−[(4S)−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(609mg,1.06mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(100mg)を加え、室温にて攪拌下に18時間常圧水素添加した。触媒をろ別し、濾液を減圧濃縮、乾燥して標記化合物(469mg,100%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.40−1.49(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.73−1.81(1H,m),1.98−2.05(4H,m),2.20−2.32(2H,m),2.54−2.63(5H,m),2.95−3.04(5H,m),3.18−3.23(1H,m),3.41−3.85(4H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.77(1H,broad s).
MS(ESI)m/z:440(M++1).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(1−ピペラジニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(469mg,1.07mmol)およびトリエチルアミン(446μl,3.20mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、0℃で攪拌下にピバロイル クロリド(263μl,2.13mmol)を加えた後、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:25S、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:9)で精製し、標記化合物(550mg,98%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.30(14H,m,including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.24,and including 9H,s,at δ 1.27),1.42−1.49(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.75−2.06(5H,m),2.21−2.60(7H,m),2.97−3.02(1H,m),3.18−3.24(1H,m),3.40−3.94(8H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:524(M++1).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−ピバロイルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(550mg,1.05mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して標記化合物(310mg,70%)を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.31(total 14H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24,and including 9H,s,at δ 1.27),1.42−1.63(3H,m),1.99−2.50(total 10H,series of m),2.90−3.02(2H,m),3.27−3.34(2H,m),3.52−3.65(7H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),5.28(1H,broad s).
MS(ESI)m/z:424(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.18−1.28(14H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.23,and including 9H,s,at δ 1.28),1.39−1.48(2H,m),1.88−2.06(5H,m),2.18−2.74(7H,m),2.96−3.04 and 3.16−3.24(total 2H,each m),3.46−4.40(total 15H,series of m,including 3H,s,at δ 3.89,and including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.09),7.34−7.43(4H,m),7.80 and 7.81(total 1H,each s),8.12−8.15(1H,m),8.25(1H,s),8.78 and 8.80(total 1H,each s).
MS(LC−ESI)m/z:782(M++1).
IR(ATR)cm-1:1628,1500,1371,1188,1101,1078,744.
MS(LC−ESI)m/z:754(M++1).
Anal.Calcd for C39H49Cl2N5O6・1/2H2O:C,61.33;H,6.60;N,9.17;Cl,9.28.
Found:C,61.23;H,6.63;N,9.02;Cl,9.37.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.24),1.40−1.50(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.74−1.82(1H,m),1.98−2.06(4H,m),2.20−2.32(2H,m),2.51−2.82(8H,m,including 3H,s,at δ 2.78),2.95−3.00(1H,m),3.21−3.26(5H,m),3.44−3.95(4H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:518(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.51(7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.99−2.11(7H,m),2.20−2.28(1H,m),2.53−2.64(4H,m),2.77(3H,s),2.82−2.94(2H,m),3.09−3.49(total 9H,series of m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:418(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.48(7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.21),1.88−2.04(5H,m),2.17−2.29(2H,m),2.42−3.00(8H,m,including 3H,s,at δ 2.79),3.11−3.27(6H,m),3.48−4.39(8H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.42−7.46(3H,m),7.59−7.63(1H,m),8.04−8.08(1H,m),8.28−8.33(2H,m),8.42−8.46(1H,m).
MS(ESI)m/z:747(M++1).
IR(ATR)cm-1:1523,1450,1325,1163,1124,960.MS(ESI)m/z:719(M++1).
Anal.Calcd for C34H40ClFN4O8S・3/4H2O:C,55.73;H,5.71;N,7.65;S,4.38.
Found:C,55.67;H,5.47;N,7.53;S,4.44.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−N,N−ジメチルスルファモイルピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[(4S)−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.33(7H,m),1.41−1.49(11H,m),1.69−2.11(5H,m),2.14−2.73(6H,m),2.98(1H,t,J=9.2Hz),3.15−3.25(1H,m),3.33−4.01(5H,m),4.08−4.15(3H,m),5.13(2H,s),7.29−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:574(M++1).
トランス−4−[(4S)−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(3.10g,5.41mmol)および10%水酸化パラジウム/炭素(1.0g)にエタノール/酢酸(55mL,10:1)を加え、常圧水素気流下、室温で4日間攪拌した。触媒をろ別した後、減圧下に溶媒を濃縮して標記化合物(2.91g,定量的)を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.30(5H,m),1.43−1.49(11H,m),1.74−2.09(7H,m),2.13−2.37(2H,m),2.47−2.75(4H,m),2.89−3.10(4H,m),3.13−3.31(4H,m),3.36−3.99(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).MS(ESI)m/z:440(M++1).
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(ピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(2.38g,5.41mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、窒素気流中で攪拌下にトリエチルアミン(3.02mL,21.64mmol)およびN,N−ジメチルスルファモイル クロリド(0.87mL,8.12mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(50mL)を加えて30分間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M,酢酸エチル/n−ヘキサン=3/7〜酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(2.12g,72%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.32(5H,m),1.43−1.48(11H,m),1.72−1.83(1H,m),1.91−2.36(6H,m),2.40−2.74(6H,m),2.83(6H,s),3.14−3.62(6H,m),3.65−3.99(2H,m),4.08−4.17(3H,m).
MS(ESI)m/z:547(M++1).
MS(ESI)m/z:447(M++1−2HCl).
NMR(CDCl3)δ:1.09−1.55(7H,m),1.72−2.33(7H,m),2.42−2.81(4H,m),2.83(6H,s),2.95−3.35(6H,m),3.43−3.87(6H,m),3.88 and 3.89(total 3H,each s,amide isomers),3.91−4.42(3H,m),7.32−7.45(4H,m),7.79−7.83(1H,m),8.11−8.16(1H,m),8.24(1H,s),8.76−8.80(1H,m).
MS(ESI)m/z:805(M++1),807(M++3).
MS(ESI)m/z:777(M++1),779(M++3).
IR(ATR)cm-1:2933,2862,1720,1641,1567,1533,1500,1454.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.41−1.48(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.79−1.86(1H,m),1.98−2.04(4H,m),2.19−2.28(2H,m),2.65−3.92(total 16H,series of m,including 3H,s,at δ 2.95),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:468(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.23),1.38−1.51(2H,m),1.91−2.05(5H,m),2.18−2.43(2H,m),2.64−2.80(3H,m),2.96−3.41(total 9H,series of m,including 3H,s,at δ 2.96),3.47−3.97(total 8H,series of m,including 3H,s,at δ 3.89),4.09(2H,q,J=7.1Hz),4.21−4.40(1H,m),7.33−7.44(4H,m),7.80 and 7.81(total 1H,each s),8.13−8.15(1H,m),8.25(1H,s),8.78 and 8.80(total 1H,each s).
MS(ESI)m/z:726(M++1).
IR(ATR)cm-1:1639,1504,1373,1101,1078,744.MS(ESI)m/z:698(M++1).
Anal.Calcd for C35H41Cl2N5O6・1H2O:C,58.66;H,6.05;N,9.77;Cl,9.89.
Found:C,58.69;H,6.00;N,9.54;Cl,10.01.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.30(5H,m),1.37−1.48(2H,m),1.93−2.03(5H,m),2.18−2.41(2H,m),2.64−3.07(7H,m,including 3H,s,at δ 2.96),3.13−3.97(total 10H,series of m),4.06−4.14(2H,m),4.20−4.39(1H,m),7.42−7.54(3H,m),7.91−7.93(1H,m),8.10 and 8.11(total 1H,each s),8.30 and 8.32(total 1H,each s),8.49(1H,d,J=7.6Hz),8.70 and 8.72(total 1H,each s).
MS(ESI)m/z:729(M++1).
IR(ATR)cm-1:1635,1504,1425,1373,1080,768.MS(ESI)m/z:701(M++1).
Anal.Calcd for C34H38Cl2N4O6S・3/4H2O:C,57.10;H,5.57;N,7.83;Cl,9.91;S,4.48.
Found:C,57.14;H,5.34;N,7.54;Cl,9.52;S,4.52.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ヒドロキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
トランス−4−[(4R)−ヒドロキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル 塩酸塩(5.00g,16.24mmol)をアセトニトリル(50mL)および飽和重曹水(50mL)に溶解し、室温攪拌下に塩化ベンジルオキシカルボニル(2.78mL,19.49mmol)を滴下し、室温にて3日間攪拌した。反応液を飽和重曹水(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:9)で精製し、標記化合物(7.10g,108%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.25),1.40−1.53(2H,m),1.95−2.21(7H,m),3.07−3.19(1H,m),3.51−3.69(4H,m),4.08−4.16(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.11),4.49−4.51(1H,m),5.06−5.25(2H,m),7.30−7.36(5H,m).
MS(LC−ESI)m/z:406(M++1).
トランス−4−[1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ヒドロキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(7.10g,17.51mmol)をDMSO(70mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.20mL,87.55mmol)を加えた。この反応溶液にピリジン三酸化硫黄錯体(8.36g,52.53mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製し、標記化合物(6.59g,93%)を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.11−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.37−1.47(2H,m),1.88−1.98(4H,m),2.18−2.24(1H,m),2.42−2.47(1H,m),2.64−2.71(1H,m),3.13−3.18(1H,m),3.42−3.47(1H,m),3.68−3.95(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.46−4.51(1H,m),5.14−5.22(2H,m),7.32−7.36(5H,m).
MS(LC−ESI)m/z:404(M++1).
トランス−4−[1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(3.00g,7.44mmol)および1−エチル−2−オキソピペラジン 2トリフルオロ酢酸塩(3.97g,11.15mmol)を1,2−ジクロロエタン(50mL)に溶解し、0℃で攪拌下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.73g,22.31mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1、次いでクロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標記化合物(2.95g,77%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.27(8H,m,including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.14,and including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.25),1.36−1.44(2H,m),1.82−2.04(5H,m),2.18−2.31(2H,m),2.62−2.78(3H,m),3.06−3.45(total 9H,series of m,including 2H,q,J=7.2Hz,at δ 3.43),3.61−3.64(1H,m),3.75−3.97(2H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),5.06−5.21(2H,m),7.30−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:516(M++1).
トランス−4−[1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−(4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(2.95g,5.72mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素(0.60g)を加え、室温攪拌下に16時間常圧水素添加した。触媒をろ別した後、濾液を濃縮して標記化合物(1.85g,85%)を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.37(8H,m,including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.14,and including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.24),1.43−1.52(2H,m),1.90−2.28(7H,m),2.71−2.78(2H,m),3.07−3.54(total 10H,series of m),3.67−3.71(1H,m),3.82−3.91(2H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),9.06(1H,broad s).
MS(ESI)m/z:382(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.30(8H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.15,and including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.21),1.35−1.51(2H,m),1.67−2.04(5H,m),2.17−2.43(2H,m),2.62−2.85(3H,m),3.02−3.87(total 13H,series of m),4.05−4.37(3H,m,including 2H,q,J=7.2Hz,at δ 4.08),7.41−7.54(3H,m),7.91−7.93(1H,m),8.09 and 8.12(total 1H,each s),8.33−8.49(3H,m).
MS(ESI)m/z:727(M++1).
IR(ATR)cm-1:1635,1516,1404,1217,768.
MS(ESI)m/z:699(M++1).
Anal.Calcd for C35H40ClFN4O6S・3/4H2O:C,58.98;H,5.87;N,7.86;Cl,4.97;F,2.67;S,4.50.
Found:C,58.97;H,5.52;N,7.70;Cl,5.19;F,2.64;S,4.64.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.23),1.36−1.51(2H,m),1.95−2.03(5H,m),2.19−2.42(2H,m),2.64−3.07(7H,m,including 3H,s,at δ 2.96),3.14−3.97(10H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),4.20−4.39(1H,m),7.41−7.45(3H,m),7.58−7.62(1H,m),8.05−8.07(1H,m),8.22 and 8.24(total 1H,each s),8.30 and 8.31(total 1H,each s),8.71 and 8.73(total 1H,each s).
MS(ESI)m/z:713(M++1).
IR(ATR)cm-1:1635,1508,1448,1122,1105,1080,750.
MS(ESI)m/z:685(M++1)
Anal.Calcd for C34H38Cl2N4O7・1/2H2O:C,58.79;H,5.66;N,8.07;Cl,10.21.
Found:C,58.64;H,5.70;N,7.87;Cl,10.23.
トランス−4−[(4S)−(4−ベンジル−3−オキソピペラジン−1−イル)−1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[(4S)−(4−ベンジル−3−オキソピペラジン−1−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.27(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.41−1.53(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.72−2.26(7H,m),2.59−2.75(2H,m),2.98−4.15(14H,m),4.57−4.60(1H,m),7.28−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:544(M++1),444(M++1−Boc).
MS(ESI)m/z:802(M++1).
IR(ATR)cm-1:1645,1500,1373,1101,1078,744.MS(ESI)m/z:774(M++1).
Anal.Calcd for C41H45Cl2N5O6・1/2H2O:C,62.83;H,5.92;N,8.94;Cl,9.05.
Found:C,62.52;H,5.84;N,8.83;Cl,9.30.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−([1,2]オキサジナン−2−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−([1,2]オキサジナン−2−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.16−1.32(4H,m),1.41−1.59(15H,m),1.88−2.28(6H,m),3.13−3.26(3H,m),3.34−4.00(10H,m),4.07−4.15(2H,m).
MS(ESI)m/z:441(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.21−1.31(4H,m),1.38−1.82(13H,m),1.90−2.33(5H,m),2.47−2.89(2H,m),3.24−3.68(3H,m),3.77−3.93(2H,m),4.16−4.08(2H,m).
MS(ESI)m/z:341(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.14−1.35(6H,m),1.35−1.85(8H,m),1.90−2.67(8H,m),2.91−3.38(2H,m),3.40−4.01(9H,m),4.02−4.28(3H,m),7.33−7.46(4H,m),7.81 and 7.82(total 1H,each s,amide isomers),8.11−8.18(1H,m),8.30(1H,s),8.49 and 8.51(total 1H,each d,J=12.0 and 11.7Hz respectively,amide isomers).
MS(ESI)m/z:683(M++1),685(M++3).
MS(ESI)m/z:655(M++1),657(M++3).
IR(ATR)cm-1:3419,2939,2858,1724,1643,1622,1585.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(チオモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(チオモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.19−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.40−1.49(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.71−1.78(1H,m),1.98−2.06(4H,m),2.21−2.26(2H,m),2.65−2.83(9H,m),2.92−2.98(1H,m),3.18−3.24(1H,m),3.38−3.96(4H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:457(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.40−1.49(2H,m),1.98−2.08(5H,m),2.20−2.35(2H,m),2.80−2.81(4H,m),3.00−3.09(4H,m),3.28−3.41(2H,m),3.62−3.78(4H,m),3.84−3.90(1H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:357(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.58(7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.22),1.84−2.44(7H,m),2.70−3.23(total 11H,series of m),3.45−3.92(8H,m,including 3H,s,at δ 3.89),4.05−4.40(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.33−7.43(4H,m),7.81 and 7.82(total 1H,each s),8.13−8.15(1H,m),8.30(1H,s),8.48−8.54(1H,m).
MS(ESI)m/z:699(M++1).
IR(ATR)cm-1:1643,1518,1404,1219,1099,744.MS(ESI)m/z:671(M++1).
Anal.Calcd for C34H40ClFN4O5S・3/4H2O:C,59.64;H,6.11;N,8.18;Cl,5.18;F,2.77;S,4.68.
Found:C,59.60;H,5.78;N,8.17;Cl,5.18;F,2.90;S,4.84.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(チオモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(チオモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.12−1.51(7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.22),1.86−2.42(7H,m),2.69−3.00(9H,m),3.11−3.23(2H,m),3.46−3.86(5H,m),4.06−4.37(3H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.42−7.46(3H,m),7.59−7.63(1H,m),8.04−8.08(1H,m),8.27−8.32(2H,m),8.42−8.47(1H,m).
MS(ESI)m/z:686(M++1).
IR(ATR)cm-1:1522,1450,1406,1122,1103,748.MS(ESI)m/z:658(M++1).
Anal.Calcd for C33H37ClFN3O6S・1/2H2O:C,59.41;H,5.74;N,6.30;Cl,5.31;F,2.85;S,4.81.
Found:C,59.28;H,5.42;N,6.25;Cl,5.22;F,2.95;S,4.98.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.22−1.30(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.25),1.41−1.50(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.78−1.86(1H,m),1.98−2.06(4H,m),2.21−2.27(2H,m),2.97−3.24(11H,m),3.48−3.89(4H,m),4.09−4.15(2H,m).MS(ESI)m/z:489(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.20−1.51(8H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24),1.99−2.08(5H,m),2.20−2.28(1H,m),2.85−2.88(1H,m),2.96−3.34(12H,m),3.38−3.51(2H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:389(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.09−1.31(5H,m,including 3H,t,J=7.2Hz,at δ 1.21),1.36−1.48(2H,m),1.90−2.06(5H,m),2.17−2.45(2H,m),2.91−3.22(12H,m),3.51−3.84(4H,m),3.89(3H,s),4.05−4.14(2H,m),4.20−4.38(1H,m),7.33−7.43(4H,m),7.81 and 7.83(total 1H,each s),8.12−8.15(1H,m),8.30(1H,s),8.49−8.54(1H,m).
MS(ESI)m/z:731(M++1),729(M+−1).
IR(ATR)cm-1:1645,1518,1404,1300,1227,1186,1122,1101,746.
MS(ESI)m/z:703(M++1)
Anal.Calcd for C34H40ClFN4O7S・1/4H2O:C,57.70;H,5.77;N,7.92;Cl,5.01;F,2.68;S,4.53.
Found:C,57.47;H,5.70;N,7.77;Cl,5.19;F,2.69;S,4.56.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.49(7H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.21),1.91−2.06(5H,m),2.17−2.47(2H,m),3.01−3.15(11H,m),3.20−3.25(1H,m),3.52−3.85(4H,m),4.05−4.14(2H,m),4.20−4.39(1H,m),7.42−7.46(3H,m),7.59−7.62(1H,m),8.05−8.07(1H,m),8.28−8.33(2H,m),8.43−8.47(1H,m).
MS(ESI)m/z:718(M++1).
IR(ATR)cm-1:1523,1450,1404,1300,1120,858,748.
MS(ESI)m/z:690(M++1).
Anal.Calcd for C33H37ClFN3O8S・1/4H2O:C,57.06;H,5.44;N,6.05;Cl,5.10;F,2.73.
Found:C,56.91;H,5.49;N,5.92;Cl,4.93;F,2.59.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニルアミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:0.80−0.98(2H,m),1.01−2.36(27H,m),2.44−3.02(4H,m),3.17−3.26(1H,m),3.32−3.34(4H,m),3.60−3.85(5H,m),3.92−4.01(1H,m).
MS(ESI)m/z:453(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.17−1.54(7H,m),1.89−3.16(11H,m),3.31−5.03(14H,m),9.03 and 9.30(total 1H,br s,each),10.47 and 10.63(total 1H,br s),12.05 and 12.57(total 1H,s).
MS(ESI)m/z:353(M++1).
NMR(CDCl3)δ:1.15−1.31(5H,m),1.37−1.53(2H,m),1.72−1.87(3H,m),1.92−2.09(4H,m),2.16−2.35(2H,m),2.51−2.63(1H,m),2.88−2.97(1H,m),3.07−3.29(3H,m),3.44−3.80(6H,m),3.89(3H,s),3.94−4.27(5H,m),4.38−4.42(1H,m),7.32−7.33(2H,m),7.39−7.45(2H,m),7.81(1H,d,J=2.2Hz),8.11−8.16(1H,m),8.25(1H,d,J=2.7Hz),8.79(1H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:711(M++1),713(M++3),715(M++5).
MS(ESI)m/z:683(M++1),685(M++3),687(M++5).
Anal.Calcd for C35H40Cl2N4O6・3/4H2O:C,60.30;H,6.00;Cl,10.17;N,8.04.
Found:C,60.49;H,6.13;Cl,10.66;N,7.62.
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−[[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.54(7H,m),1.61−2.37(9H,m),2.50−2.63(1H,m),2.87−2.97(1H,m),3.06−3.30(3H,m),3.43−4.27(14H,m),4.37−4.44(1H,m),7.31−7.47(4H,m),7.82(1H,d,J=3.2Hz),8.10−8.18(1H,m),8.11−8.18(1H,m),8.46−8.55(1H,m).
MS(ESI)m/z:695(M++1),697(M++3).
MS(ESI)m/z:667(M++1),669(M++3).
Anal.Calcd for C35H40ClFN4O6・1/2H2O:C,62.17;H,6.11;Cl,5.24;F,2.81;N,8.29.
Found:C,61.91;H,6.24;Cl,5.39;F,2.84;N,7.96.
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−[(1S,4S)−2−シクロプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(1S,4S)−2−シクロプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルカルボン酸 tert−ブチル エステル
(1S,4S)−(−)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルカルボン酸 tert−ブチル エステル(3.00g,15.13mmol)および[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(3.96g,22.70mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、室温攪拌下に酢酸(0.87mL,5.13mmol)、次いでシアノ水素下ホウ素ナトリウム(1.06g,15.13mmol)を加えた後、21時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和重曹水(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100mL)洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー[クロロホルム−メタノール(10:1)]にて精製し、標記化合物(3.61g,100%)を油状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.38−0.47(4H,m),1.19−1.26(1H,m),1.44−1.48(9H,m),1.80(1H,d,J=9.5Hz),1.89−2.00(1H,m),2.68(0.5H,d,J=9.8Hz),2.81(0.5H,d,J=9.8Hz),2.98(1H,dd,J=23.1,9.9Hz),3.18(1H,t,J=9.0Hz),3.52(1.5H,br s),3.65(0.5H,d,J=10.5Hz),4.23(0.5H,s),4.36(0.5H,s).
MS(ESI)m/z:239(M++1).
(1S,4S)−(−)−2−シクロプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルカルボン酸 tert−ブチル エステル(4.46g,18.71mmol)に4N−HCl/1,4−ジオキサン(10mL)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して、標記化合物(3.34g,85%)を油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:139(M++1).
MS(ESI)m/z:492(M++1).
NMR(CDCl3)δ:0.35−0.48(4H,m),1.13−1.31(5H,m),1.36−1.53(2H,m),1.59−1.78(2H,m),1.90−2.10(6H,m),2.15−2.33(2H,m),2.66−2.80(2H,m),2.86−3.27(4H,m),3.29−3.40(2H,m),3.51−3.81(5H,m),3.88−3.90(3H,m),3.94−4.25(4H,m),7.32−7.45(4H,m),7.81(1H,d,J=2.2Hz),8.11−8.17(1H,m),8.23−8.27(1H,m),8.81−8.77(1H,m).
MS(ESI)m/z:750(M++1),752(M++3),754(M++5).
MS(ESI)m/z:722(M++1),724(M++3),726(M++5).
トランス−4−[1−[[2,5−ジクロロ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]−(4S)−([1,4]−オキサゼパン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−([1,4]−オキサゼパン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:1.13−1.31(2H,m),1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.45(9H,s),1.61(3H,s),1.73−2.34(9H,m),2.60−3.97(14H,m),4.11(2H,q,J=7.0Hz).
MS(ESI)m/z:455(M++H).
MS(ESI)m/z:685(M++H).
IR(ATR)cm-1:3423,3110,2933,2859,1639,1502.
Anal.Calcd for C35H42Cl2N4O6・0.5HCl・2.5H2O:C,56.13;H,6.39;Cl,11.83;N,7.48.
Found:C,56.18;H,6.02;Cl,11.57;N,7.37.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−([1,4]−オキサゼパン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2933,2857,1639,1504,1079.
MS(ESI)m/z:688(M++1).
Anal.Calcd for C34H39Cl2N3O6S・0.75H2O:C,58.16;H,5.81;Cl,10.10;N,5.98;S,4.57.
Found:C,57.96;H,5.51;Cl,9.91;N,5.73;S,4.49.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−([1,4]−オキサゼパン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2935,2859,1635,1508,1448.
MS(FAB)m/z:672.2259(calcd.for C34H40O7N3Cl2:672.2243).
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−([1,4]−オキサゼパン−4−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
IR(ATR)cm-1:2935,2859,1521,1448,1403.
MS(FAB)m/z:656.2540(calcd.for C34H40ClFN3O7:656.2539).
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−シクロプロピル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−シクロプロピル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
NMR(CDCl3)δ:0.7−1.0(4H,m),1.2(3H,t,J=7.1Hz),1.5(9H,s),1.9−2.4(10H,m),2.8−3.9(19H,m),4.1(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:494(M++1).
IR(ATR)cm-1:2931,2857,1639,1504,1079.
MS(FAB)m/z:727.2504(calcd for C37H45Cl2N4O5S:727.2488).
Anal.Calcd for C37H44Cl2N4O5S・0.1hexane・2.0H2O:C,58.48;H,6.42;Cl,9.18;N,7.26;S,4.15.
Found:C,58.18;H,5.66;N,7.30;S,4.23.
トランス−4−[1−[[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]アセチル]−(4S)−(4−メタンスルホニル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−ベンジルオキシカルボニル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
トランス−4−[1−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.20g,3.25mmol)および1−ベンジルオキシカルボニルホモピペラジン(1.52g,6.50mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、0℃で攪拌下に酢酸(1mL)および水素化シアノホウ素ナトリウム(0.61g,9.74mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:9)で精製し、標記化合物(1.48g,78%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.30(5H,m),1.41−1.49(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.75−1.86(3H,m),1.97−2.26(6H,m),2.60−2.75(4H,m),2.92−2.99(2H,m),3.18−3.23(1H,m),3.44−4.15(total 10H,series of m),5.14(2H,s),7.30−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:588(M++1)
トランス 4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−(4−ベンジルオキシカルボニル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.48g,2.52mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化パラジウム炭素触媒(0.30g,20 wt%)を加え、室温にて21時間攪拌した。反応液を吸引濾過して触媒をろ別し、濾液を濃縮して標記化合物(1.13g,99%)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:454(M++1)
トランス−4−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(4S)−([1,4]−ジアゼパン−1−イル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル(1.13g,2.49mmol)およびトリエチルアミン(0.69mL,4.98mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、0℃で攪拌下にメタンスルホニル クロリド(0.29mL,3.74mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40M、溶出溶媒:クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物(1.20g,91%)を油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.23−1.29(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.25),1.41−1.47(11H,m,including 9H,s,at δ 1.46),1.76−2.06(8H,m),2.21−2.27(2H,m),2.71−2.88(7H,m,including 3H,s,at δ 2.84),2.93−3.21(3H,m),3.40−3.51(4H,m),3.70−3.88(3H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:532(M++1)
MS(ESI)m/z:432(M++1)
NMR(CDCl3)δ:1.10−1.28(5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.22),1.35−1.48(2H,m),1.87−2.03(7H,m),2.17−2.39(2H,m),2.75−3.22(10H,m,including 3H,s,at δ 2.84),3.41−4.35(total 12H,series of m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ 4.08),7.42−7.46(3H,m),7.58−7.62(1H,m),8.04−8.08(1H,m),8.27−8.32(2H,m),8.42−8.46(1H,m).
MS(ESI)m/z:761(M++1).
IR(ATR)cm-1:1523,1450,1323,1146,1122,1103,750.
MS(ESI)m/z:733(M++1).
Anal.Calcd for C35H42ClFN4O8S・1/2H2O:C,56.64;H,5.84;N,7.55;Cl,4.78;F,2.56;S,4.32.
Found:C,56.42;H,5.57;N,7.52;Cl,4.76;F,2.59;S,4.43.
[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]酢酸
1−ベンゾフラン−3(2H)−オン(5.45g,39.4mmol)の塩化メチレン(80mL)溶液に、−10℃にてジイソプロピルエチルアミン(7.90mL,45.4mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.90mL,47.0mmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。水(100mL)を加えて分液後、水層を塩化メチレン(50mL)にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社:カラム番号40M,ヘキサン:ジエチルエーテル=95:5)を用いて精製し、標記化合物(10.4g,39.1mmol,99%)を透明オイル状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:7.33−7.38(1H,m),7.38−7.44(1H,m),7.50−7.60(1H,m),7.62(1H,d,J=7.3Hz)7.82(1H,s).
1−ベンゾフラン−3−イル トリフルオロメタンスルホン酸(1.00g,3.76mmol)、1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセン(128mg,231μmol)、および酢酸パラジウム(26.0mg,116 μmol)のDMF(8.0mL)溶液に、室温にてメタノール(3.5mL)およびトリエチルアミン(1.05mL,7.53mmol)を加え、一酸化炭素ガスを20分間バブリングした後、一酸化炭素雰囲気下、60℃にて3時間加熱撹拌した。水(50mL)を加えた後、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせて1N−塩酸(30mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社:カラム番号40M,ヘキサン:ジエチルエーテル=95:5)を用いて精製し、透明オイル状物質として標記化合物(570mg,3.24mmol,86%)を得た。
NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.33−7.40(2H,m),7.50−7.57(1H,m),8.04−8.11(1H,m),8.26(1H,s).
MS(EI)m/z:177(M+H)+.
1−ベンゾフラン−3−カルボン酸 メチル エステル(5.25g,29.8mmol)のメタノール(30mL)溶液に、室温にてテトラヒドロフラン(60mL)、水(30mL)、および水酸化リチウム(2.50g,59.9mmol)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に1N−塩酸(60mL,60mmol)を加えた後、減圧下にメタノールを留去した。得られた水層に1N−塩酸(15mL,15mmol)を加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄後、真空ポンプで50℃にて2日間乾燥することにより標記化合物(4.41g,27.2mmol,91%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.67−7.75(2H,m),7.98−8.04(1H,m),8.27−8.33(1H,m),8.98(1H,s),13.31(1H,br s).
MS(EI)m/z:163(M+H)+.
ベンゾフラン−3−カルボン酸(1.00g,6.17mmol)を塩化メチレン(20mL)に懸濁し、塩化オキサリル(1.08mL,12.34mmol)を滴下した。この反応液に触媒量のDMF(1滴)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去してベンゾフラン−3−カルボン酸 クロリドを固体として得た。得られた酸 クロリドを1,2−ジクロロエタン(20mL)に懸濁し、(4−アミノ−3−クロロフェニル)酢酸 エチル エステル 塩酸塩(1.54g,6.17mmol)を加え、20時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ:40S、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜75:25)で精製し、標記化合物(2.08g,94%)を固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.59(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),7.25−7.28(1H,m),7.40−7.45(3H,m),7.58−7.61(1H,m),8.05−8.09(1H,m),8.24(1H,broad s),8.29(1H,s),8.55(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:358(M++1).
[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]酢酸 エチル エステル(2.08g,5.81mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)とメタノール(5mL)に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液(11.60mL,11.60mmol)を加えて室温にて3時間攪拌した。反応液を氷―1N−塩酸に注いで析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物(1.70g,89%)を固体として得た。
NMR(DMSO−d6)δ:3.65(2H,s),7.28(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.37−7.49(3H,m),7.58(1H,d,J=8.3Hz),7.70−7.72(1H,m),8.08−8.10(1H,m),8.81(1H,s),9.95(1H,s),12.47(1H,broad s).
MS(ESI)m/z:330(M++1).
以下に示す実施例172−173の化合物は、実施例171と同様の方法で製造した。
[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]酢酸
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),3.62(2H,s),4.19(2H,d,J=7.1Hz),7.37(1H,d,J=7.4Hz),7.41−7.46(2H,m),7.58−7.64(1H,m),8.03−8.08(1H,m),8.31−8.26(2H,m),8.48(1H,d,J=11.8Hz).
MS(LC)m/z:376(M++1),398(M++Na).
NMR(DMSO−d6)δ:3.67(2H,s),7.36−7.45(2H,m),7.57−7.62(2H,m),7.69−7.72(1H,m),8.06−8.10(1H,m),8.83(1H,s),10.00(1H,s),12.60(1H,br s).
MS(ESI)m/z:348(M++1).
[4−[(ベンゾ[b]フラン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]酢酸
NMR(CDCl3):1.28(3H,t,J=7.4Hz),3.73(2H,s),4.20(2H,q,J=7.4Hz),7.40(1H,s),7.41−7.46(2H,m),7.58−7.63(1H,m),8.03−8.08(1H,m),8.22(1H,br s),8.29(1H,br s),8.75(1H,s).
MS(ESI)m/z:392(M++1),394(M++3),396(M++5).
NMR(DMSO−d6)δ:3.76(2H,s),7.44(2H,m),7.68(1H,s),7.72(1H,s),7.81(1H,s),8.09(1H,m),8.83(1H,m),10.65(1H,s),12.61(1H,br).
[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロフェニル]酢酸
1−ベンゾチオフェン−3−カルバルデヒド(51.3g,300mmol)のメタノール(500mL)溶液に、室温にてシアン化ナトリウム(22.0g,449mmol)を加えた後、0℃にて二酸化マンガン(89.0g,901mmol)を加えた。反応混合液を室温にて20時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル(200mL)、飽和重曹水(150mL)、および水(150mL)を加え分液した。水層をジエチルエーテル(200mL)で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 300g,ヘキサン:ジエチルエーテル=100:0〜85:15)を用いて精製し、標記化合物(52.1g,90%)を透明オイル状物質として得た。
NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.39−7.45(1H,m),7.47−7.53(1H,m),7.88(1H,d,J=8.5Hz),8.38(1H,s),8.60(1H,d,J=8.3Hz).
MS(EI)m/z:193(M+H)+.
1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸 メチル エステル(20.6g,107mmol)のメタノール(100mL)溶液に、室温にてテトラヒドロフラン(200mL)、水(100mL)、および水酸化リチウム(9.00g,214mmol)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に1N−塩酸(214mL,214mmol)を加えた後、減圧下メタノールを留去した。得られた水層に1N−塩酸(50mL,50mmol)を加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄後、真空ポンプで50℃にて2日間乾燥することにより標記化合物(19.1g,100%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.73−7.83(2H,m),8.38−8.42(1H,m),8.79−8.83(1H,m),8.95(1H,s),13.25(1H,br s).
MS(EI)m/z:179(M+H)+.
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.64(2H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),7.36(1H,d,J=7.3Hz),7.44−7.55(2H,m),7.92(1H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,s),8.34(1H,br s),8.47−8.50(2H,m).
MS(ESI)m/z:392[(M+H)+,35Cl],394[(M+H)+,37Cl].
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.64(2H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),7.36(1H,d,J=7.3Hz),7.44−7.55(2H,m),7.92(1H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,s),8.34(1H,br s),8.47−8.50(2H,m).
MS(ESI)m/z:392[(M +H)+,35Cl],394[(M +H)+,37Cl].
以下に示す実施例175−177の化合物は、実施例174と同様の方法で製造した。
[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−2,5−ジクロロフェニル]酢酸
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),3.73(2H,s),4.20(2H,q,J=7.1Hz),7.39(1H,s),7.44−7.55(2H,m),7.91−7.94(1H,m),8.09(1H,s),8.29(1H,br s),8.47−8.50(1H,m),8.75(1H,s).
MS(ESI)m/z:408[(M+H)+,35Cl+35Cl],410[(M+H)+,37Cl+35Cl,35Cl+37Cl],412[(M+H)+,37Cl+37Cl].
NMR(DMSO−d6)δ:3.78(2H,s),7.48(2H,m),7.68(1H,s),7.80(1H,s),8.10(1H,s),8.45(1H,m),8.65(1H,s),10.17(1H,s),12.61(1H,br).
[4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−クロロフェニル]酢酸
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.59(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),7.25−7.28(1H,m),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz),7.51(1H,ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),8.08(1H,s),8.29(1H,s),8.48(1H,d,J=7.8Hz),8.53(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:374[(M++1),35Cl],376[(M++3),37Cl].
NMR(DMSO−d6)δ:2.81(2H,s),6.45(1H,d,J=8.1Hz),6.58−6.67(3H,m),6.73(1H,d,J=8.1Hz),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.79(1H,s),9.22(1H,s),11.63(1H,br s).
MS(ESI)m/z:345[(M++1),35Cl],347[(M++3),37Cl].
4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−メトキシフェニル酢酸
NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),3.52(2H,s),3.92(3H,s),6.89(1H,d,J=1.7Hz),6.93(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.40−7.52(2H,m),7.88−7.92(1H,m),8.02(1H,s),8.39(1H,br s),8.46(2H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z,398(M++1),420(M++23).
4−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 tert−ブチルエステル(2.12g,5.33mmol)と4N−HClジオキサン溶液(20mL)を混合し、室温で16h、70℃で8時間攪拌した。放冷後、クロロホルム(200mL)で希釈し、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をBiotage社カラム(40S)(5%メタノール−クロロホルム)で精製して、標記化合物(3.47g,94%)を結晶性粉末として得た。
NMR(CDCl3)δ:3.65(2H,s),3.92(3H,s),6.88(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.40−7.52(2H,m),7.88−7.92(1H,m),8.02(1H,s),8.50−8.39(3H,m).
MS(ESI)m/z,342(M++1).
[3−メチル−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸
NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.34 and 2.37(total 3H,each s,amide isomers),3.68(3H,s),3.87(2H,s),7.03−7.54(6H,m),8.06−7.97(1H,m),7.77(1H,s),8.24(1H,d,J=7.3Hz).
NMR(DMSO−d6)δ:2.25(3H,s),3.53(2H,s),3.85(3H,s),3.88(0H,s),7.05−7.36(4H,m),7.53(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),7.99−8.22(3H,m),8.31(1H,s),9.24(1H,s).
MS(ESI)m/z:323(M++1).
以下に示す実施例179−181の化合物は、実施例178と同様の方法で製造した。
[3−メトキシ−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸
NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),3.51(3H,s),3.87(3H,s),3.95(2H,d,J=13.2Hz),6.87−6.95(2H,m),7.30−7.44(3H,m),7.79(1H,s),8.07−8.15(1H,m),8.42(1H,s),8.50(1H,d,J=8.5Hz).
NMR(DMSO−d6)δ:3.05(3H,s),3.55(2H,s),3.86(3H,s),6.78−7.03(1H,m),7.17−7.30(2H,m),7.53(1H,d,J=6.8Hz),7.92(1H,d,J=8.3Hz),8.06−8.37(3H,m),8.74(1H,s),9.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:339(M++1).
[5−クロロ−2−フルオロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.63(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),7.32−7.34(3H,m),7.46−7.49(1H,m),7.91(1H,d,J=2.9Hz),8.13−8.15(1H,m),8.33(1H,broad s),8.51(1H,d,)=11.9Hz),8.82(1H,s),8.55(1H,broad s).
NMR(DMSO−d6)δ:3.66(2H,s),7.17−7.21(2H,m),7.41−7.57(2H,series of m),7.72(1H,d,J=11.3Hz),8.15(1H,d,J=7.3Hz),8.32(1H,d,J=2Hz),9.35(1H,s),11.83(1H,s),12.52(1H,broad s).
MS(EI)m/z:346(M+).
IR(ATR)cm-1:3414,3259,1695,1639,1583,1516.
Anal.Calcd for C17H12ClFN2O3・0.25H2O:C,58.13;H,3.59;N,7.98.
Found:C,58.23;H,3.59;N,7.90.
[2,5−ジクロロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸
上記、[2,5−ジクロロ−4−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸 エチル エステル(5.7g,14.57mmol)をTHF(50mL)およびエタノール(30mL)中、0.25N−水酸化ナトリウム水溶液(120mL)を加え、室温で15時間、さらに60℃で1時間撹拌した。反応混合液を室温に放冷後、氷冷攪拌下に1N−HCl(32mL)を加えた。析出結晶を減圧ろ取、水洗後、乾燥して標題物(4.25g,80%)を固形物として得た。
NMR(DMSO−d6)δ:3.72(2H,s),7.16−7.21(2H,m),7.49(1H,m),7.62(1H,s),7.89(1H,s),8.14(1H,d,J=7.1Hz),8.32(1H,d,J=2.9Hz),9.40(1H,s),11.84(1H,s).
MS(EI)m/z:362(M+).
IR(ATR)cm-1:3408,3267,1701,1655,1612,1568,1510.
Anal.Calcd for C17H12Cl2N2O3:C,56.22;H,3.33;N,7.71.
Found:C,55.81;H,3.19;N,7.44.
被験物質のイン ビトロ(in vitro)評価
hα4とβ1インテグリンを形質導入することにより強制発現したCHO細胞をCostar 3599プレートに播種(3×104細胞/100μl/well)し、2日間培養した。well内の細胞をbuffer A*で2回洗浄後、assay buffer** で2nMに希釈したEu3+−hVCAM−1 D1D7−IgGを50μl/well加えた。2% DMSO−assay buffer(6%のヒト血清アルブミンの共存、あるいは非共存)に希釈した被験物質を50μl/well加え(Scatchard analysisを実施するwellは別途希釈した溶液を添加する。)、プレートミキサーで5分間攪拌後、さらに室温で1時間静置した。Human serum albumin(HSA)存在下での結合阻害活性は、検体を6% HSA(SIGMA、c/n A−1653)添加2% DMSO−assay bufferに希釈し添加した(HSA終濃度3%)。検体添加30〜60分後、4℃のbuffer Aで4回洗浄し、増強試薬(DELFIA社製)を100μl/well添加し、プレートミキサーを用いて5分間振とうした後、時間分解型蛍光強度計(DELFIA Wallac)で蛍光強度を測定した。被験物質のIC50(CHO細胞とEu3+−hVCAM−1 D1D7−IgGとの結合を50%阻害する濃度)は[(FT−FNS)−(FI−FNS)]/[(FT−FNS)]×100の計算式から得られる結合率から求めた。ここで、FTは被験物質を含まないwellの蛍光強度、FNSは被験物質及びhVCAM−1 D1D7−IgGを含まないwellの蛍光強度、FIは被験物質を含むwellの蛍光強度を示す。結合の強さを示すKd値およびBmax(最大結合量)は、Scatchard analysis法に従い、0.06〜20nMの範囲で推定した。被験物質のKi値、および3%HSA存在下でのIC50値の評価結果を表2〜7に示す。
[* buffer A :25mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1mM Ca2+、1mM Mg2+、4mM Mn2+;
** assay buffer:25mM HEPES(pH=7.5)、150mM NaCl、1mM Ca2+、1mM Mg2+、4mM Mn2+、0.1% BSA、20μM DTPA、with/without 6% ALBUMIN,HUMAN SERUM (C/N A−1653,SIGMA)]
比較対照として化合物A(WO 02/053534の代表化合物)を本発明の実施例化合物と同時に評価した。その結果、本発明の実施例化合物のKi値は、化合物AのKi値と同等の高い阻害活性を示した。さらに、本発明の実施例化合物は、3%のヒト血清アルブミン存在下(+3%HSA,nM)における評価(IC50)において、化合物8の阻害活性を上回った。このことより、本発明の実施例化合物は、化合物A(WO 02/053534の代表化合物)と比較して、タンパクへの吸着の影響が少なく、高活性を維持した。
被験物質のイン ビボ(in vivo)評価
アスカリス(ブタ回虫抗原)能動感作惹起のマウス好酸球浸潤試験:
アスカリス能動感作惹起により好酸球性の細胞浸潤が誘導されることが報告されている{Int.Arch.Immunol.,108,11−18,(1995)}。本評価法で被験化合物の評価を実施した。被験物質は、2回/1日、5mg/kgの経口投与を行い、惹起48時間後のBALF中の総細胞数、好酸球数を算出し、被験部物質非投与群とで効果を判定した。結果を表8に示す。
同様に、化合物A(WO 02/053534の代表化合物)の経口投与(5mg/kg、2回/1日)群では、病態コントロール群に比べて、57%の有意な好酸球浸潤数減少効果がみられ、その抑制効果マウス抗VLA−4抗体と同程度であった。
本発明化合物の実施例化合物を経口投与した群では、病態コントロール群に比べて、44%から70%の有意な好酸球浸潤数減少効果がみられ、本発明実施例化合物の抑制効果は、マウス抗VLA−4抗体の投与群、および化合物Aと同等の抑制効果であった。
被験化合物の1回/1日投与による被験物質のイン ビボ(in vivo)評価アスカリス(ブタ回虫抗原)能動感作惹起のマウス好酸球浸潤試験:
評価例2と同様に、被験物質を、1回/1日、化合物A(WO 02/053534の代表化合物)および実施例58の化合物は5mg/kg、実施例161の化合物は0.8mg/kgの経口投与を行い、評価例2と同様に評価した。結果を表9に示す。
溶解性試験
被験物質の日局第1液(JP1、pH=1.2)および日局第2液(JP2、pH=6.8)での溶解性を評価した。結果を表10、11に示す。
体内動態および経口吸収性試験:
被験物質をサルに経口投与(0.5mg/kg、単剤)した時の薬物動態パラメータは次の通りであった。結果を表12に示す。
Claims (32)
- 下記の一般式(I)
で表される化合物又はその塩。 - 一般式(I)中のWが、下記の一般式(i)又は(ii)
R5a及びR5bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示し、A3aは、窒素原子又はC−R5c(ここで、R5cは、水素原子又は低級アルキル基を示す)を示し、A3bは、窒素原子又はC−R5d(ここで、R5dは、水素原子又は低級アルキル基を示す)を示す]で表される基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)中のWが、下記の一般式(iii−a)から(iii−h)
で表される基のいずれか一つの基である請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)中のWが、一般式(iii−a)、(iii−b)、(iii−c)、(iii−d)又は(iii−g)で表される基である請求項3に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中のWが、下記の一般式(iii−a)、(iii−b)又は(iii−c)で表される基である、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中のQが、下記の一般式(iv−a)から(iv−x)
R9a及びR9bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示し、R10aは、水素原子又は低級アルキル基を示し、R10bは、低級アルキル基を示し、
R11は、置換基を有する低級アルキル基を示し、
R12aは、水素原子又は低級アルキル基を示し、R12b及びR12cは、それぞれ独立して、
低級アルキル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を示すか、R12b及びR12cが結合する窒素原子と一緒になって形成する、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいアゼチジン−1−イル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジン−1−イル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジン−1−イル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−1−イル基を示し、
R13a及びR13bは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシメチル基を示し、
R14a及びR14bは、それぞれ独立して低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を示し、
R15は、水素原子、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、又は1若しくは2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
R16aは、低級アルキル基を示し、R16b及びR16cは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基を示し、
R17は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は1若しくは2個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
R18a及びR18bは、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、
R19a及びR19bは、それぞれ独立してハロゲン原子、又はR19a及びR19bが結合するピロリジン環上の炭素原子と一緒になって形成する、C3〜C6のシクロアルキル環を示し、R20aは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示し、A5aは、窒素原子又はC−R20b(ここで、R20bは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す)を示し、A5bは、窒素原子又はC−R20c(ここで、R20cは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す)を示し、A5cは、窒素原子又はC−R20d(ここで、R20dは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を示す)を示し、
R21は、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A6は、酸素原子、硫黄原子、又はS(O)2を示し、
R22aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A7a及びA7cは、直接結合、酸素原子又はCH2を示し、A7bは、1)A7a及びA7cがともにCH2である場合は、酸素原子、硫黄原子、又はS(O)2を示し、2)A7a及びA7cがともに直接結合である場合は、CH2を示し、3)A7a及びA7cがともに酸素原子である場合は、C(−R22b)−R22c(ここで、R22b及びR22cは、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す)を示し、
R23は、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A8は、酸素原子、硫黄原子、S(O)2、又はCF2を示し、
R24aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R24bは、低級アルキル基を示し、
R25aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R25bは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシメチル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいフェノキシ基、1若しくは2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、1若しくは2個の置換基を有していてもよいアミノ基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいモルホリン−4−イル基を示し、
R26は、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A9は、酸素原子又はS(O)2を示し、
R27aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R27bは、水素原子、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルコキシエチル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
R28aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R28bは、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
R29aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A10は、C(O)又はS(O)2を示し、R29bは、低級アルキル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基、又は1若しくは2個の置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
R30aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、R30bは、水素原子、低級アルキル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよいベンジル基を示し、R31aは、水素原子又は1若しくは複数個の低級アルキル基を示し、A11は、酸素原子、CH−R31b(ここで、R31bは、水素原子又は低級アルキル基を示す)、又はN−R31c(ここで、R31cは、水素原子、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキル基、1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、又は1若しくは複数個の置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基を示す)を示し、
A12は、酸素原子又はN−R32(ここで、R32は、水素原子、低級アルキル基、又は低級シクロアルキル基を示す)を示す]
で表される基いずれか一つである請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)中のQが、一般式(iv−a)、(iv−b)、(iv−c)、(iv−d)、(iv−h)、(iv−i)、(iv−j)、(iv−n)、(iv−o)、(iv−p)、(iv−q)、(iv−s)、(iv−t)又は(iv−u)
で表される基である、請求項6に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)中のQが、一般式(iv−b)、(iv−h)、(iv−j)、(iv−o)、(iv−q)、(iv−s)又は(iv−t)
で表される基である請求項6に記載の化合物、又はその塩。 - 一般式(I)中のQが、一般式(iv−j)で表される基である請求項6に記載の化合物又はその塩。
- 式(iv−j)中のR18a及びR18bが、ともにメチル基又はエチル基である請求項9に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中のQが、一般式(iv−o)で表される基である請求項6記載の化合物又はその塩。
- 一般式(iv−o)中のR23が、水素原子、メチル基、又はジメチル基であり、A8が酸素原子又はS(O)2である、請求項11に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中のQが、一般式(iv−s)で表される基である請求項6記載の化合物又はその塩。
- 一般式(iv−s)中のR27aが水素原子であり、R27bがフルオロ低級アルキル基である請求項13に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)が、下記の一般式(I−a)
で表される立体配置である請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)が、下記の一般式(I−b)
- 一般式(I)が、下記の一般式(I−c)
で表される立体配置である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)中のA1が、C−R3d(ここで、R3dは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基を示す)である、請求項1から17のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R3dが水素原子である請求項18に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中、R3aが、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、R3bが、水素原子であり、R3cが、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基又はメチル基である、請求項1又は19のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中の、下記一般式(v)
で表される基が、下記の式(v−1)から(v−110)
で表される基のいずれか一つである請求項1から17のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(I)中、R2が水素原子である請求項1から21のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中、Yが酸素原子である請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中、R1が水素原子である請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 下記の式(vi−1)から(vi−127)
- 式(vi−26)、(vi−27)、(vi−28)、(vi−29)、(vi−30)、(vi−31)、(vi−32)、(vi−35)、(vi−45)、(vi−47)、(vi−48)、(vi−50)、(vi−51)、(vi−53)、(vi−54)、(vi−55)、(vi−58)、(vi−88)、(vi−89)、(vi−90)、(vi−91)、(vi−92)、(vi−93)、(vi−94)、(vi−95)、(vi−96)、(vi−97)、(vi−98)、(vi−99)、(vi−100)、(vi−123)又は(vi−124)で表される請求項25記載の化合物、その塩又はその低級アルキルエステル。
- 請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するVLA−4阻害薬。
- 請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、細胞接着に起因する疾患の予防及び/又は治療薬。
- 請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、VLA−4が関与する細胞接着に起因する疾患の予防及び/又は治療薬。
- 細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植時拒絶反応、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、アレルギー性肉芽腫血管炎、アテローム性動脈硬化、好酸球性膿疱性毛包炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、前転移性乳癌又は悪性黒色腫である請求項29又は30に記載の予防剤及び/又は治療薬。
- 医薬を製造するための請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。
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