CN1585752A - 4,4－二氟－1,2,3,4－四氢－5h－1－苯并氮杂䓬衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有优良的精氨酸加压素V<sub>2</sub>活性、可用于治疗中枢性尿崩症及/或夜间尿频的由通式(I)表示的4，4－二氟－1，2，3，4－四氢－5H－1－苯并氮杂䓬衍生物， 式中符号具有以下含义。R<sup>1</sup>：－OH、－O－低级烷基或可被取代的氨基。R<sup>2</sup>：可被1个以上的卤素取代的低级烷基或卤素。R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>：一方为－H、低级烷基或卤素，另一方为可被取代的非芳香族环状胺基或可被取代的芳香族环状胺基。R<sup>5</sup>：－H、低级烷基或卤素。

Description

4,4－二氟－1,2,3,4－四氢－5H－1－苯并氮杂䓬衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及医药品，具体涉及作为中枢性尿崩症、夜间尿频治疗药有用的新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其盐以及以该化合物为有效成分的医药品。
背景技术
精氨酸加压素(AVP)是下丘脑-垂体系统生物合成、分泌的由9个氨基酸组成的肽。AVP的受体可分为V1a、V1b和V23个亚型，已知AVP对末稍的主要药理作用为经V1a受体介导的血管收缩作用和经V2受体介导的抗利尿作用。作为选择性刺激V2受体的药物合成了作为肽的去氨加压素(除去AVP的1位的半胱氨酸的氨基、并将8位的精氨酸变为d型的肽)，用于中枢性尿崩症的治疗(日本内分议学会杂志，54，676-691，1978)。然而，去氨加压素的口服剂型的生物利用度非常低，为得到效果需要用高剂量。因此，去氨加压素制剂价格高昂，并且常常由于个体间的吸收差异而产生副作用。因此期待着开发出选择性刺激V2受体的生物利用度高的非肽类抗利尿药。
另一方面，随着医疗的多样化和高龄化，药物单独使用在变少，很多场合同时给予多个药物，或错开时间给予多个药物，在刺激AVP的药物的领域也同样如此。药物在肝脏中受到药物代谢酶的作用而失活，转变成代谢产物，而在这类药物代谢酶中最重要的是细胞色素氧化酶P450(CYP)。CYP存在多种同工型，如经同一同工型的CYP代谢的多个药物在该代谢酶上竟争，则认为根据这些药物对CYP的亲和性会发生不同的、某种程度的代谢抑制。结果出现血中浓度上升和血中半衰期延长等药物相互作用。
这样的药物相互作用，除了企图得到相加作用、协同作用而使用的场合，都是不良的作用，有时会出现意外的副作用。因此希望研制对CYP亲和性低、药物相互作用的可能性小的医药品。
以前，作为显示选择性刺激V2受体的抗利尿作用的非肽类化合物，在国际专利公开WO 99/06409号、WO 99/06403号和WO 00/46224号中记载有通式(A)、通式(B)或通式(C)表示的三环化合物。
(式中的符号，参照各公报)
此外，国际专利公开WO 01/49682号记载有通式(D)表示的稠合氮杂衍生物。
(式中的符号，参照该公报)
此外，国际专利公开WO 97/22591号及日本专利2926335号公报记载有通式(E)表示的苯并氮杂衍生物，日本专利3215910号公报、日本专利特开平11-349570号公报及特开2000-351768号公报记载有通式(F)或通式(G)表示的苯并杂环化合物。
(式中的符号，参照各公报)
然而，这些公报均未揭示4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物。
此外，关于4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，虽在国际专利公开WO 95/06035号、WO 98/39325号、日本专利特开平9-221475号公报中分别有所记载，但只是对其作为对AVP受体或催产素受体具有拮抗作用的化合物有所揭示，并未对任何V2受体的激动作用以及中枢性尿崩症及夜间尿频有关的方面记载。
在此状况下，迫切希望开发以治疗中枢性尿崩症及/或夜间尿频为目的的生物利用度高的非肽类抗利尿药。
发明的揭示
本发明者对于预期对中枢性尿崩症及/或夜间尿频有效的具有V2受体激动作用的化合物进行深入研究，发现新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物具有良好的效果，从而完成了本发明。此外，发现本发明化合物与以前已知的具有V2受体激动作用的苯并氮杂衍生物相比，对药物代谢酶CYP3A4及CYP2C9的抑制作用极低，从而完成了本发明。
即，本发明提供了作为中枢性尿崩症及/或夜间尿频治疗药有用的下列通式(I)表示的新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐，以及以这些化合物中的任一种为有效成分的医药品，特别提供了作为中枢性尿崩症治疗剂或夜间尿频治疗剂的医药品，作为精氨酸加压素V2受体激动剂的医药品。
Figure A0282260400071
[式中符号具有以下含义。
R1：-OH、-O-低级烷基或可被取代的氨基。
R2：可被1个以上的卤素取代的低级烷基或卤素。
R3、R4：一方为-H、低级烷基或卤素，另一方为可被取代的非芳香族环状胺基或可被取代的芳香族环状胺基。
R5：-H、低级烷基或卤素。]
本发明化合物在化学结构上有下列特征，即在被取代的亚甲基取代的苯并氮杂环碳原子的相邻环碳原子上有二氟基。本发明化合物由于存在二氟基，所以不发生与羰基共轭的双键的异构化，因而在体内也十分稳定。
这些化合物中，较好的是R1为通式(II)所示的基或通式(III)所示的基的由上述通式(I)表示的新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐。
[式中符号具有以下含义。
A：单键、低级亚烷基或-低级亚烷基-C(＝O)-。
R11：可被选自-OH、-O-低级烷基、-CO2H、-CO2-低级烷基及可被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基的基团取代的低级烷基或-H。
R12：(1)A表示单键或低级亚烷基时，为可分别被取代的芳基、环烷基、芳香族杂环或非芳香族杂环，或-H、-OH、-O-低级烷基、-CO2H、-CO2-低级烷基，或可被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基。(2)A表示-低级亚烷基-C(＝O)-时，为式(III)表示的基，或式(IV)表示的基。
B：单键或低级亚烷基。
R13、R14：与相邻的氮原子形成一体的可被取代的非芳香族环状胺基。]
这些化合物中，更好的是R1为通式(II)表示的基或通式(III)表示的基的上述通式(I)表示的新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍物或其制药学上允许的盐；进一步好的是R1为通式(II)表示的基或通式(III)表示的基，R3为可被取代的非芳香族环状胺基或可被取代的芳香族环状胺基，R4为-H、低级烷基或卤素，R5为-H的上述通式(I)表示的新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐；特别好的是R1为通式(II)表示的基或通式(III)表示的基，R3为可被取代的非芳香族环状胺基或可被取代的芳香族环状胺基，R4为-H，R5为-H的上述通式(I)表示的新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐；最好的是R1为通式(II)表示的基或通式(III)表示的基，R3为甲基吡唑基、吡咯烷基或甲基吡咯烷基，R4为-H，R5为-H的上述通式(I)表示的新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐；进一步最好的是选自A组化合物和B组化合物的化合物或其制药学上允许的盐；更加好的是选自A组化合物的化合物或其制药学上允许的盐。
这里，A组化合物包括下列化合物。
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-[1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基]乙酰胺；
(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-{2-氯-4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰}-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基)乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-{2-氯-4-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰}-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基)乙酰胺；
(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[4-(3，4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；以及
(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺。
B组化合物包括下列化合物。
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[3-(羟基甲基)苯基]乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[4-(羟基甲基)苯基]乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺；
3-[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰)氨基]苯甲酰胺；
4-{[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰)氨基]甲基}苯甲酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[3-(3-甲氧基甲基)苯基]乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[3-(1-羟基乙基)苯基]乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[3-(甲基磺酰)苯基]乙酰胺；
(2Z)-N-(3-乙酰苯基)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(3-甲基苯基)乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[3-(2-羟基乙基)苯基]乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)乙酰胺；
1-((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰)哌啶-3-甲酰胺；
(2Z)-N-[4-(氨基磺酰)苄基]-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-羟基环己基)乙酰胺；
(2Z)-N-[3-(2-氨基2-氧代乙基)苯基]-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰)氨基]苯基}丙酰胺；
(2E)-3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰)氨基]苯基}丙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
3-[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰)氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-{2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-{2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；
(2Z)-N-[3-(乙酰氨基)苯基]-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-氧代四氢噻吩-3-基)乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[2-氯-4-(3-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[2-氯-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[2-氯-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-5-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；以及
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]乙酰胺。
此外，本发明提供了能成为制造作为中枢性尿崩症及/或夜间尿频治疗药有用的上述通式(I)表示的新颖的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐时有用的中间体，即通式(V)所示的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐。
[式中符号具有以下含义。
R21：低级烷基。
R22：氯或三氟甲基。
R23、R24：一方为-H，另一方为可被保护的肼基。]
另外，R21较好为甲基或乙基，更好为甲基。
以下对本发明化合物进行进一步的说明。
本说明书中，“低级烷基”指C1-6的直链或支链的碳链的1价基，具体可例举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或异丙基、叔丁基等结构异构体，较好是C1-3烷基的甲基、乙基、丙基、异丙基。
“低级链烯基”指C2-6的直链或支链的有不饱和键的碳链的1价基，具体可例举乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-己烯基或3-己烯基，或2-甲基烯丙基等结构异构体，较好是乙烯基、烯丙基。
“低级亚烷基”指C1-6的直链或支链的碳链的2价基，具体可例举亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚甲基、甲基亚乙基、二甲基亚甲基等。
“环烷基”指可有部分的不饱和键的C3-8的非芳香族烃环的1价基，具体可例举环丙基、环戊基、环己基、环辛基、环己烯基、环辛二烯基等。
“芳基”指单环至3环的C6-14的芳香族烃环的1价基，具体可例举苯基、萘基等，较好是苯基。
“芳香族杂环”指单环至3环的含氮、氧、硫等杂原子的芳香环的1价基，具体可列举吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、嘧啶基、苯并噻唑基、吡唑基、吲唑基、吡咯基、噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基等，较好是吡啶基。
“非芳香族杂环”指可含有部分不饱和键、可与芳基或芳香族杂环稠合的含氮、氧、硫等杂原子的5至7元环的1价基，具体可例举吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等，较好是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基。
“芳香族环状胺基”指可含氮、氧、硫的5至7元环的芳香族环状胺的1价基，具体可例举苯并咪唑基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、吡咯基、咪唑基等，较好是吡唑基。
“非芳香族环状胺基”指可有部分的不饱和键、可含氮、氧、硫的3至10元环的非芳香族环状胺，较好为5至7元环的非芳香族环状胺的1价基，具体可例举吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢吡咯基、吡咯啉基、二氢吡咯啉基等，较好是吡咯烷基、哌啶基、二氢吡咯基。
“卤素”指卤素原子的1价基，具体可例举氟、氯、溴、碘等。
本说明书中“可被取代”一词所允许的取代基只要是通常用作各基的取代基的取代基即可，各基还可有1个以上的取代基。R1中“可被取代的氨基”具体可例举上述通式(II)及(III)表示的基。R12中“可分别被取代的芳基、环烷基、芳香族杂环或非芳香族杂环”，以及R13、R14、R3、R4中“可被取代的非芳香族环状胺基”、“可被取代的芳香族环状胺基”中所允许的取代基可例举以下(a)至(h)表示的基。另外，RA表示可被选自-OH、-O-低级烷基、可被1个或2个低级烷基取代的氨基、可被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基、芳基、芳香族杂环及卤素的1个以上的基取代的低级烷基。
(a)卤素；(b)-OH、-O-RA、-O-芳基、-OCO-RA、氧代(＝O)；(c)-SH、-S-RA、-S-芳基、-SO-RA、-SO-芳基、-SO2-RA、-SO2-芳基、可被1个或2个RA取代的氨磺酰基；(d)可被1个或2个RA取代的氨基、-NHCO-RA、-NHCO-芳基、NHSO2-RA、-NHSO2-芳基、硝基；(e)-CHO、-CO-RA、-CO2H、-CO2-RA、可被1个或2个RA取代的氨基甲酰基、氰基；(f)可被选自-OH、-O-低级烷基、可被1个或2个低级烷基取代的氨基、可被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基、芳基、芳香族杂环、卤素及RA的1个以上的基分别取代的芳基或环烷基；(g)可被选自-OH、-O-低级烷基、可被1个或2个低级烷基取代的氨基、可被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基、芳基、芳香族杂环、卤素及RA的1个以上的基分别取代的芳香族杂环或非芳香族杂环；(h)可被1个以上选自上述(a)至(g)所表示的取代基分别取代的低级烷基或低级链烯基。
作为R23及R24中“可被保护的肼基”中允许的保护基，只要是通常用作氨基的保护基的保护基即可，可参照Greene及Wuts著的《Protective Groupsin Organic Synthesis(third edition)》。具体可例举乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基，较好是叔丁氧基羰基。
通式(I)表示的本发明化合物中，根据取代基的种类有时含有手性碳原子，因此可能存在光学异构体。本发明包括这些光学异构体的混合物和分离的光学异构体。此外，本发明化合物中有时存在互变异构体，本发明包括这些异构体的分离体以及它们的混合物。
本发明的化合物有时形成盐，这样的盐只要是制药学上允许的盐都包括在本发明中。具体可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与包含钠、钾、钙、镁等金属的无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐和铵盐等。此外，本发明也包括本发明化合物及其制药学上允许的盐的各种水合物和溶剂合物以及具有多晶型的物质。而且，本发明化合物中包括所有在机体内代谢而转化为具有上述通式(I)的化合物或其盐的化合物，即所谓前体药物。作为形成本发明的前体药物的基团，可列举Prog.Med.，5；2157-2161，1985.中记载的基团，以及广川书店1990年出版的《医药品的开发》第7卷分子设计163-198页记载的基团。
(制造法)
本发明化合物及其制药学上允许的盐可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，适用各种公知的合成法制造。以下例举代表性的制法。但有时根据官能团的种类，在原料乃至中间体阶段将该官能团用适当的保护基，即可容易转化成该官能团的基取代，这在制造技术上也是有效的。此后，根据需要除去保护基，可得到所需的化合物。这样的官能团可例举羟基、羧基和氨基等，这样的保护基可例举Greene及Wuts著《Protective Groups in OrganicSynthesis(third edition)》中记载的保护基，可根据反应条件适当使用。
制法1
工序1
(式中，R2、R3、R4的含义如前所述，X及Y的一方为-H、低级烷基或卤素，另一方为离去基团或氨基，下同)
本工序是用可被取代的非芳香族环状胺或芳香族环状胺(“(1b)”)取代化合物(1a)的离去基团X或Y制造化合物(1c)的工序，或使氨基X或Y转化为吡咯-1-基的工序。这里，作为离去基团X或Y，可列举卤素原子、甲硫基、1H-苯并三唑-1-基氧、甲磺酰氧、对甲苯碘酰氧、三氟甲磺酰氧。
R3或R4的一方表示吡咯时，X或Y的一方表示氨基，这时可参考J.Med.Chem.，28(10)，1405，1985.合成化合物(1c)。
X或Y表示离去基团时，较好为I、Br、三氟甲磺酰氧基的情况下，可通过使用了Pd(O)的偶合反应合成化合物(1c)。此反应可参考TetrahedronLetters，Vol.38，No.66，pp.6359-6362，1997.。
X表示离去基团时，较好为F、Cl的情况下，可经置换反应合成化合物(1c)。此反应可在无溶剂时或在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷等醚类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜(DMSO)，乙酸乙酯(EtOAc)等酯类，乙腈等对反应惰性的溶剂或甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、2-丙醇等醇类溶剂中，使用等摩尔或者一方过量的化合物(1a)与化合物(1b)，于室温至加热回流下进行。根据不同化合物有时在有机碱(较好为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)或金属盐类碱(较好为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠)的存在下进行更有利。在R3或R4的一方表示可被取代的吡唑基时，也可不用化合物(1b)而用可被保护的肼，较好是用一叔丁氧基羰基保护的肼进行取代反应，然后根据需要除去保护基，经酰基乙醛的醛保护体(例如乙酰乙醛缩二甲醇)作用而形成可被取代的吡唑环。在形成此吡唑环时，于室温至加热下并在酸(较好为盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等)存在下进行更有利。
工序2
Figure A0282260400171
本工序是将制法1的工序1中所得化合物(1c)水解而制造化合物(1d)的工序。
对化合物(1c)的水解反应可在芳香族烃类、醚类、卤代烃类、醇类溶剂、DMF、DMA、DMSO、吡啶、水等对反应惰性的溶剂中，在硫酸、盐酸、氢溴酸等无机酸，甲酸、乙酸等有机酸或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨等碱存在下，于冷却至加热回流下进行。反应温度可根据化合物适当选择。
工序3
Figure A0282260400172
(式中，R5的含义如前所述，下同。)
本工序是经化合物(1e)与制法1的工序2所得的化合物(1d)或其反应性衍生物的酰胺化反应制造本发明化合物(1f)的方法。
作为化合物(1d)的反应性衍生物，可列举甲酯、乙酯、叔丁酯等通常的酯，酰氯、酰溴等酰卤，酰胺，与N-羟基苯并三唑，对硝基酚和N-羟基琥珀酰亚胺等的活性酯，对称型酸酐，与烷基碳酰卤等卤代羟酸烷基酯、三甲基乙酰卤、对甲苯磺酰氯等的混合酸酐，与二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉反应而得到的磷酸类混合酸酐等的混合酸酐等。
化合物(1d)与游离酸进行反应时或活性酯不分离而进行反应时，最好使用二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基双-1H-咪唑(CDI)、二苯基磷酰叠氮(DPPA)、二乙基磷酰腈和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)等缩合剂。
特别在本发明中，酰氯法、活性酯化剂与缩合剂共存而反应的方法、通常的酯以胺处理的方法可简便容易地制得本发明化合物，较为便利。
根据反应使用的反应性衍生物和缩合剂的不同，可在卤代烃类、芳香族烃类、醚类、酯类、乙腈、DMF和DMSO等对反应惰性的有机溶剂中，在冷却下、冷却至室温下或室温至加热下进行反应。
反应时如果使用过量的化合物(1e)，并在N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱存在下进行反应，则对反应的顺利进行有时更有利。也可使用吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、N，N-二甲基苯胺盐酸盐等弱碱与强酸形成的盐。可用吡啶作为溶剂。
特别好的是在乙腈、DMF等溶剂中，在吡啶、N，N-二甲基苯胺等碱或吡啶盐酸盐等盐的存在下使反应进行。
工序4
Figure A0282260400181
(式中，NRR′表示可被取代的氨基，较好为上述式(II)或(III)，下同。)
本工序是将制法1的工序3所得的本发明化合物(1f)水解，制得本发明化合物(1g)，再经化合物(1h)与化合物(1g)或其反应性衍生物的酰胺化反应制造本发明化合物(I)的工序。
各反应可按制法1的工序2或工序3进行。
制法2
本制法是将化合物(1e)在工序1中水解形成化合物(2a)，然后使化合物(1h)与所得的化合物(2a)或其反应性衍生物通过工序2的酰胺化反应形成化合物(2b)，再使所得的化合物(2b)与化合物(1d)或其反应性衍生物通过工序3的酰胺化反应制造化合物(I)的方法。
工序1的反应可参照制法1的工序2进行，工序2及工序3的反应可参照制法1的工序3进行。
制法3
Figure A0282260400201
本制法是使制法2的工序2所得的化合物(2b)与化合物(3a)或其反应性衍生物通过工序1的酰胺化反应形成化合物(3b)，然后在工序2中以化合物(1b)取代工序1所得的化合物(3b)的离去基团X或Y，或如制法1的工序1所示，以可被保护的肼基进行取代，形成可被取代的吡唑环，制造本发明化合物(I)的方法。这里，离去基团X或Y与制法1的工序1所述相同。
工序1的反应可参照制法1的工序3进行，工序2的反应可参照制法1的工序1进行。
制法4
Figure A0282260400211
本制法是使化合物(1e)与化合物(3a)或其反应性衍生物通过工序1的酰胺化反应得到化合物(4a)，然后在工序2中将化合物(4a)水解形成化合物(4b)，再使化合物(1h)与所得的化合物(4b)或其反应性衍生物通过工序3的酰胺化反应形成化合物(3b)，接着在工序4中以化合物(1b)取代工序3所得的化合物(3b)的离去基团X或Y，或如制法1的工序1所示，以可被保护的肼进行取代，构成可被取代的吡唑环，制造本发明化合物(I)的方法。这里，离去基团X或Y与制法1的工序1所述相同。
工序1及工序3的反应可参照制法1的工序3进行，工序2的反应可参照制法1的工序2进行，工序4的反应可参照制法1的工序1进行。
制法5
本制法是在工序1中以化合物(1b)取代制法4的工序1所得的化合物(4a)的离去基团X或Y，或如制法1的工序1所示，以可被保护的肼进行取代，构成可被取代的吡唑环，形成本发明化合物(1f)后，在工序2中将化合物(1f)水解，形成本发明化合物(1g)，再使化合物(1h)与化合物(1g)或其反应性衍生物通过工序3中的酰胺化反应制造本发明化合物(I)的方法。这里，离去基团X或Y与制法1的工序1所述相同。
工序1的反应可参照制法1的工序1进行，工序2的反应可参照制法1的工序2进行，工序3的反应可参照制法1的工序3进行。
这样制造的本发明化合物可作为游离体分离精制，或依常法进行成盐处理，作为盐分离精制。分离、精制可采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可利用异构体之间的物理化学性质的差异用常法分离。例如，外消旋混合物可通过与酒石酸等通常的光学活性酸形成的非对映异构体盐的光学拆分法等一般的消旋体拆分法，得到光学纯的异构体。非对映异构体混合物可通过分步结晶或各种色谱等进行分离。此外，光学活性化合物可用适当的光学活性原料来制造。
产业上利用的可能性
本发明的化合物及其盐对精氨酸加压素V2受体有良好的刺激作用。因此，本发明化合物具有基于此作用特点的抗利尿作用、释放凝血VIII因子及冯威勒布兰特(von Willebrand)因子的作用，对各种排尿障碍、尿崩或出血状态有用，可有效地诊断、预防及治疗尿频、尿失禁、遗尿、中枢性尿崩症、夜间尿频、夜尿症、自发性出血、血友病、冯威勒布兰特病、尿毒症、先天性或后天性血小板功能障碍、外伤性及手术时出血、肝硬化等。
此外，本发明化合物对药物代谢酶CYP3A4及CYP2C9的抑制作用极小，因而与经CYP3A4或CYP2C9代谢的其他药物产生相互作用的可能性比以前所知的具有精氨酸加压素V2受体激动作用的苯并氮杂衍生物少，在可安全地用于与多种药物的合并疗法这一点上是令人满意的。
作为经CYP3A4代谢的药物，可例举辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、咪达唑仑、硝苯地平、氨氮地平、尼卡地平等，作为经CYP2C9代谢的药物，可例举双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲苯磺丁脲、格列本脲、氯沙坦等(综合临床，48(6)，1427-1431，1999.)。
本发明化合物的药理作用通过以下试验方法被确认。
(1)V2受体结合试验
参照田原等的方法(British Journal of Pharmacology，Vol 125，p.1463-1470，1998)，制备表达人V2的CHO细胞膜标本。将膜标本2ug与[3H]-精氨酸加压素(以下简称“[3H]-加压素”，0.5nM，比活度＝75Ci/mmol)及试验化合物
(10-10～10-5M)一起在含有10mM MgCl2、0.1％牛血清白蛋白(BSA)的总量250ul的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH＝7.4)中于25℃培养60分钟。其后用细胞收集器分离游离型[3H]-加压素与受体结合型[3H]-加压素，使受体结合型[3H]-加压素吸着在单滤板GF/B的玻璃滤器上。充分干燥后，与微量培养板闪烁混合物混合，用顶部计数器(top counter)测定受体结合型[3H]-加压素的量，再用下式算出抑制率。
抑制率(％)＝100-(C1-B1)/(C0-B1)×100
C1：在已知浓度的试验化合物与[3H]-加压素共存而处理受体膜标本时，与膜标本结合的[3H]-加压素的量。
C0：在试验化合物不存在时处理[3H]-加压素与受体膜标本的情况下，与膜标本结合的[3H]-加压素的量。
B1：在过量的加压素(10-6M)与[3H]-加压素共存而处理受体膜标本时，与膜标本结合的[3H]-加压素的量。
由上式算出抑制率为50％时的试验化合物的浓度(IC50值)，由此用下式计算试验化合物对受体的亲和性，即解离常数(Ki)。
解离常数(Ki)＝IC50/(1+[L]/Kd)
[L]：[3H]-加压素的浓度，Kd：由饱和结合实验求得的[3H]-加压素对受体的解离常数。
               表1对V2受体的亲和性
  化合物     Ki(nm)   化合物   Ki(nM)
  实施例72     3.7   实施例58   4.8
  实施例76     2.2   实施例74   5.6
  实施例119     5.6   比较化合物   68
比较化合物是指国际专利公开WO 97/22591号记载的实施例32的化合物(化合物名：2-[(5R)-1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-基]-N-异丙基乙酰胺)。
如表1所示，本发明化合物对V2受体具有高亲和性。
(2)抗利尿试验(静脉给药)
实验使用10～12周龄的Wistar系雄性大鼠，每组5只。A组给予实施例135的化合物0.3mg/kg，B组给予实施例201的化合物0.3mg/kg，C组给予含DMSO的生理食盐水1ml/kg作为比较，均为静脉内给药，15分钟后经口强制给予蒸馏水30ml/kg(水负荷)。给予水负荷2小时后在代谢笼中采集尿，以水负荷量作为100％，计算尿量作为尿排泄率。为了进行评价，采用各组的1小时后的尿排泄率和2小时后的尿排泄率的平均值。其结果见表2。
       表2抗利尿作用(静脉内给药)
化合物      尿排泄率(％)
  1小时后   2小时后
 A组 实施例135   0   1.1
 B组 实施例201   0   13.3
 C组 DMSO   49.9   58.4
由表2可知，本发明化合物具有优良的抗利尿作用。
(3)抗利尿试验(口服)
实验使用10～12周龄的Wistar系雄性大鼠。使其口服试验化合物，15分钟后强制口服蒸馏水30ml/kg(水负荷)。给予水负荷4小时后在代谢笼中采集尿，将水负荷量作为100％，计算尿量作为尿排泄率。评价采用使尿排泄率减少50％所必需的试验化合物的剂量(ED50)。结果见表3。
               表3抗利尿作用(口服给药)
化合物  ED50(mg/kg) 化合物  ED50(mg/kg)
实施例139  0.14 实施例174  0.17
实施例76  0.22 实施例173  0.16
实施例175  0.38
由表3可知，本发明化合物不仅可静脉内给药，在口服时也有优良的抗利尿作用。
(4)细胞色素P450(3A4)酶抑制试验
参照Crespi等的方法(Analytical Biochemistry，248，188-190，1997)进行试验。
用96孔板将底物7-苄氧基-4-(三氟甲基)香豆素(5×10-5M)、试验化合物(4.9×10-8～5×10-5M)及酶(5×10-9M)，在总量200μl的含8.2μM NADP+、0.41mM葡萄糖-6-磷酸盐、0.41mM MgCl2及0.4单位/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的200mM磷酸缓冲液(pH＝7.4)中，于37℃培养30分钟。此后，加含80％乙腈的0.5M 2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇水溶液使反应停止，用荧光读板器测定荧光强度(激发波长409nm，荧光波长530nm)。用下式计算抑制率，求出抑制率为50％时的试验化合物浓度(IC50)。其结果见表4。
抑制率(％)＝100-(C1-B1)/(C0-B1)×100
C1：存在已知浓度的试验化合物、酶和底物时的荧光强度；
C0：不加试验化合物，仅存在酶和底物时的荧光强度；
B1：空白孔的荧光强度。
(5)细胞色素P450(2C9)酶抑制试验
参照Crespi等的方法(Analytical Biochemistry，248，188-190，1997)进行试验。
用96孔板将底物7-甲氧基-4-(三氟甲基)香豆素(7.5×10-5M)、试验化合物(4.9×10-8～5×10-5M)及酶(10-8M)，在总量200μl的含8.2μM NADP+、0.41mM葡萄糖-6-磷酸盐、0.41mM MgCl2及0.4单位/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的200mM磷酸缓冲液(pH＝7.4)中，于37℃培养45分钟。此后加含80％乙腈的0.5M 2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇水溶液使反应停止，用荧光读板器测定荧光强度(激发波长409nm，荧光波长530nm)。再用与上述(4)相同的公式计算抑制率，求出抑制率为50％时的试验化合物浓度(IC50)。其结果见表4。
表4对CYP(3A4及2C9)的抑制作用
化合物      IC50(μM)
CYP3A4 CYP2C9
实施例8 ＞20 13
实施例190 16 6.5
实施例220 10 11
比较化合物 ＜0.091 ＜0.091
如表4所示，本发明化合物对药物代谢酶CYP3A4及CYP2C9显示出极低的抑制作用。其中的比较化合物与表1中所说明的相同。
本发明的医药品可用1种以上通式(I)所示的本发明化合物与通常用于制剂的药剂用单体、赋形剂及其他添加剂以常规方法制备。给药可采用下列任何形式，即以片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等口服，静注、肌注等注射剂或栓剂、经鼻、经粘膜、经皮等非经口给药等。
本发明的用于口服的固体组合物包括片剂、散剂、颗粒剂等。这类固体组合物中将1种以上的活性物质与至少1种惰性稀释剂，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁等混合。根据常法，组合物中可含有惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂等。片剂或丸剂必要时可包以蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等的糖衣或者胃溶性或肠溶性薄膜。
口服的液体组合物包括药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有常用的惰性稀释剂，例如精制水、乙醇。该组合物可含有惰性稀释剂以外的湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
非口服的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂和乳浊剂。水性溶液剂、悬浮剂可含注射用蒸馏水及生理盐水。非水性的溶液剂、悬浮剂有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、EtOH等醇类、聚山梨酯80等。这类组合物还可含防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸和天冬氨酸等助溶剂等助剂。它们可经滤菌器过滤、配合杀菌剂或照射等方法而无菌化。它们也可制成无菌的固体组合物，在使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解后使用。
通常口服时的日剂量，按体重约0.0001～50mg/kg，较好约为0.001～10mg/kg，更好为0.01～1mg/kg，它们可1次或分2～4次给药。静脉给药时，日剂量按体重约0.0001～1mg/kg，较好约为0.0001～0.1mg/kg，1日1次或分数次给药。剂量宜考虑症状、年龄、性别等不同情况决定。但剂量会随各种条件变动，有时比上述剂量小时已足够。
实施发明的最佳方式
以下用实施例具体说明本发明，但本发明不仅限于这些实施例。实施例中使用的原料化合物也包括新化合物，这些原料化合物从公知化合物制备的方法作为参考例加以说明。
参考例1
将2-氯-4-氟苯甲酸甲酯20.85g溶解于N-甲基吡咯烷酮150ml，向其中加入碳酸钾30.68g及3-甲基吡唑9.38ml，于120℃搅拌3小时。再加入3-甲基吡唑1.79ml，于120℃搅拌3小时。将反应液冷却后加水，以EtOAc进行萃取。有机层用水和盐水洗涤后，以硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以己烷-EtOAc(20∶1)洗脱，得9.25g的2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯。
与参考例1同样制得参考例2～40的化合物。
参考例41
将4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯2.0g溶于乙酸10ml，向其中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃2.0ml，加热回流15分钟。反应液冷却后蒸除溶剂，在所得残渣中加入EtOAc及饱和NaHCO3水溶液进行萃取。有机层以盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以己烷-EtOAc(4∶1)洗脱，得2.1g的2-氯-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯。
与参考例41同样制得参考例42的化合物。
参考例43
将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯2.0g溶于甲苯20ml，向其中加入吡咯烷1.08ml、碳酸铯4.0g，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)200mg及(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘200mg，加热回流6小时。反应液冷却后加水和EtOAc进行萃取。有机层用水、盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以己烷-EtOAc(25∶1)洗脱，得0.784g的2-甲基-4-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯。
与参考例43同样制得参考例44的化合物。
参考例45
将参考例1的化合物9.25溶于乙酸10ml和6M HCl水溶液10ml中，加热回流13小时。反应液冷却后注入冰水中，滤取析出的结晶，得8.56g的2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸。
参考例46
将参考例2的化合物10.7g溶解于MeOH 60ml和5M NaOH水溶液20ml，加热回流2小时。反应液冷却后，以2M HCl水溶液中和，蒸除溶剂。向所得残渣中加水，滤取析出的结晶，得10.17g的2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酸。
与参考例46同样制得参考例47～88的化合物。
表5～8所示为上述参考例化合物的结构和物理化学数据。表中符号的含义如下所述。
Rf：参考例编号，MS：质谱分析数据(未特别说明时为FAB-MS(M+H)+，MM、MN、ME分别表示FAB-MS(M)+、FAB-MS(M-H)+、EI-MS(M)+，Rb、Rc、Rd：通式中的取代基(Me：甲基，Et：乙基，iPr：异丙基，cPr：环丙基，tBu：叔丁基，Ph：苯基，pra：吡唑基，pyrr：吡咯烷基，mor：吗啉基，the：噻吩基，imid：咪唑基，bimid：苯并咪唑基，pige：哌啶基，di：二，取代基前的数字表示取代位置。因此，例如3-Me-1-pra表示3-甲基吡唑-1-基，3，3-diMe-1-pyrr表示3，3-二甲基吡咯烷-1-基，3-(2-the)-1-pra表示3-噻吩-2-基吡唑-1-基。
                        表5
  Rf   Rb     Rc   MS
  1   Cl     3-Me-1-pra   251.
  2   Cl     1-pyrr   240.
  3   Cl     1-pra   237.
  4   Cl     4-mor   ME：255.
  5   Cl     3-Ph-1-pra   313.
  6   Cl     4-Br-1-pra   315，317.
  7   Cl     3-(2-the)-1-pra   319.
  8   Cl     吲唑-1-基   287.
  9   Cl     3，5-diMe-1-pra   265.
  10   Cl     2-Me-imid   251.
  11   Cl     1-bimid   287.
  12   Cl     5-Me-1-pra   251.
  13   Cl     2-Me-1-pyrr   254.
  14   Cl     3-(R)-Me-1-pyrr   254.
  15   Cl     3-(S)-Me-1-pyrr   254.
  16   Cl     3，3-diMe-1-pyrr   MM：267.
                     表5续
  Rf   Rb     Rc     MS
  17   Cl     3-F-1-pyrr     258.
  18   Cl     3-Ph-1-pyrr     316.
  19   Cl     3-Me-3-Et-1-pyrr     282.
  20   Cl     3，5-diMe-1-pipe     282.
  21   Cl     3-Me-1-pipe     268.
  22   Cl     3-Et-1-pra     265.
  23   Cl     3-iPr-1-pra     279.
  24   Cl     3-cPr-1-pra     277.
  25   CF3     1-pyrr     274.
  26   CF3     3-Me-1-pra     285.
  27   CF3     3-(R)-Me-1-pyrr     288.
  28   CF3     3-(S)-Me-1-pyrr     288.
  29   CF3     3，4-diMe-1-pyrr     302.
  30   CF3     3，3-diMe-1-pyrr     MM：301.
  31   CF3     2，5-二氢吡咯-1-基     272.
  32   CF3     3-iPr-1-pra     313.
  33   CF3     3-F3C-1-pra     339.
  34   CF3     3，5-diMe-1-pra     299.
  35   CF3     4-Me-1-pra     285.
  36   CF3     3-tBu-1-pra     327.
  37   CF3     5-Me-1-pra     285.
  39   Cl     1-pipe     ME：253.
  40   Cl     氮杂-1-基     ME：267.
  41   Cl     吡咯-1-基     236.
  42   Cl     2，5-diMe-吡咯-1-基     MM：263.
  43   Me     1-pyrr     220.
                    表6
  Rf     Rc     Rd     MS
  38     3-Me-1-pra     F     269.
  44     H     1-pyrr     240.
                         表7
Figure A0282260400311
  Rf   Rb     Rc     MS
  45   Cl     3-Me-1-pra     MN：235.
  46   Cl     1-pyrr     226.
  47   Cl     1-pra     223.
  48   Cl     4-mor     MN：241.
  49   Cl     3-Ph-1-pra     MN：297.
  50   Cl     4-Br-1-pra     MN：299，301.
  51   Cl     3-(2-the)-1-pra     MN：303.
  52   Cl     吲唑-1-基     MN：271.
  53   Cl     3，5-diMe-1-pra     MN：249.
  54   Cl     吡咯-1-基     MN：220.
  55   Cl     2-Me-1-imid     237.
  56   Cl     1-bimid     273.
  57   Cl     5-Me-1-pra     MN：235.
  58   Cl     2-Me-1-pyrr     240.
  59   Cl     3-(R)-Me-1-pyrr     240.
  60   Cl     3-(S)-Me-1-pyrr     240.
  61   Cl     3，3-diMe-1-pyrr     254.
  62   Cl     3-F-1-pyrr     244.
  63   Cl     3-Ph-1-pyrr     MN：300.
  64   Cl     3-Me-3-Et-1-pyrr     268.
  65   Cl     3，5-diMe-1-pipe     MN：266.
  66   Cl     3-Me-1-pipe     MN：252.
  67   Cl     3-Et-1-pra     251.
  68   Cl     3-iPr-1-pra     265.
  69   Cl     3-cPr-1-pra     263.
  70   Cl     2，5-diMe-吡咯-1-基     MN；248.
  71   CF3     1-pyrr     258.
  72   CF3     3-Me-1-pra     271.
  73   CF3     3-(R)-Me-1-pyrr     274.
  74   CF3     3-(S)-Me-1-pyrr     MN；272.
  75   CF3     3，4-diMe-1-pyrr     288.
  76   CF3     3，3-diMe-1-pyrr     288.
                  表7续
  Rf   Rb     Rc     MS
  77   CF3     2，5-二氢吡咯-1-基     258.
  78   CF3     3-iPr-1-pra     299.
  79   CF3     3-F3C-1-pra     MN：323.
  80   CF3     3，5-diMe-1-pra     285.
  81   CF3     4-Me-1-pra     271.
  82   CF3     3-tBu-1-pra     313.
  83   CF3     5-Me-1-pra     271.
  84   Me     1-pyrr     206.
  85   Cl     1-pipe     MN：238.
  86   Cl     氮杂-1-基     MN：252.
                    表8
Figure A0282260400321
  Rf     Rc     Rd     MS
  87     3-Me-1-pra     F     255.
  88     H     1-pyrr     226.
参考例89
将(2Z)-(4，4二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基)乙酸甲酯8.0g溶解于MeOH 20ml和THF 20ml，向其中加入1M NaOH水溶液45ml，于室温搅拌15小时。反应液在减压下浓缩，在残渣中加入1M HCl水溶液中和。然后，向其中加入氯仿进行萃取。有机层以盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得4.57g羧酸中间体。将此羧酸中间体4.57g溶解于DMF 45ml，加入-2-吡啶甲基胺2.22ml、1-羟基苯并咪唑(HOBt)3.6g及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCL)5.6g，于室温搅拌18小时。接着，在反应液中加入水、EtOAc进行萃取。有机层以盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以氯仿-MeOH(25∶1)洗脱，得6.849g的(2Z)-2-(4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺。
FAB-MS；330.([M+H]+)
参考例90
在实施例6的化合物1.37g、HOBt 0.45g、EDCI·HCl 0.63g、DMF 15ml的溶液中加入肌氨酸甲酯盐酸盐0.46g及三乙胺0.47g，于室温彻夜搅拌。然后，在反应液中加入饱和NaHCO3水溶液及EtOAc进行萃取。有机层以水、盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后将所得的酯中间体溶解于MeOH20ml，加1M NaOH水溶液5ml，于室温搅拌1小时。蒸除溶剂后，在所得的粗生成物中加入1M HCl水溶液，滤取析出的白色结晶，以水洗涤后减压干燥，得1.43g的[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰(甲基)氨基)乙酸。
FAB-MS；529.([M+H]+)
实施例1
室温下在1，2-二氯乙烷200ml与2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸21.0g的悬浮液中加入亚硫酰氯15ml和DMF3滴后，于70℃搅拌2小时。反应液冷却至室温后蒸除溶剂，干燥得酰氯。向其中加入(2Z)-(4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1苯并氮杂-5-亚基)乙酸甲酯22.5g，于冰冷却下加吡啶200ml，于室温搅拌20小时。反应结束后蒸除溶剂，加稀盐酸水和EtOAc进行萃取。有机层以盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以己烷-EtOAc(9∶1～4∶1)洗脱，得38.0g的(2Z)-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酸甲酯。
实施例2
冰冷却下在4-溴-2-甲基苯甲酸3.0g、THF 20ml、DMF1滴的溶液中加入草酰氯1.9ml，于室温搅拌2小时。然后，反应液在减压下浓缩，在残渣中加入甲苯3ml，再次浓缩。在所得残渣中加入吡啶20ml、(2Z)-(4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基)乙酸甲酯3.5g，于室温搅拌12小时。反应液浓缩后，加入氯仿及1M HCl水溶液进行萃取处理。有机层以水、盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，再以己烷-EtOAc(6∶1)洗脱，得5.94g的(2Z)-[1-(4-溴-2-甲基苯甲酰)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基]乙酸甲酯。
实施例3
冰冷却下在2-(三氟甲基)苯甲酸4.62g、硫酸30ml的溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲3.48g。于室温搅拌15小时后，将反应液滴入冰水中。向其中加入5M NaOH水溶液将反应液的pH值调整为12后，加氯仿进行萃取。在水层中加浓盐酸将溶液的pH值调整为1后，加氯仿进行萃取。有机层以水、盐酸洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，在残渣中加THF20ml、DMF1滴，于冰冷却下加草酰氯2.5ml后，于室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，在残渣中加甲苯10ml再次浓缩。在所得的残渣中加吡啶20ml、(2Z)-(4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基)乙酸甲酯6.2g，于室温搅拌12小时。反应液浓缩后，加氯仿及1M HCl水溶液进行萃取。有机层用水、盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以己烷-EtOAc(6∶1)洗脱，减压浓缩所得的残渣以EtOH结晶，得3.66g的(2Z)-{1-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酸甲酯。
实施例4
在实施例2的化合物2.0g、甲苯30ml的溶液中加入肼甲酸叔丁酯22.35g、碳酸铯1.43g、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)400mg及1，1’-双(二苯基膦)二茂铁740mg，于100℃搅拌4小时。反应液冷却后，滤除不溶物，在滤液中加EtOAc及10％柠檬酸水溶液进行萃取。有机层以水、盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以己烷-EtOAc(2∶1)洗脱，得1.0g的1-(4-{[(5Z)-4，4-二氟-5-(2-甲基-2-氧代亚乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1苯并氮杂-1-基]羰基}-3-甲基苯基)肼甲酸叔丁酯。
实施例5
在实施例4的化合物1.0g、EtOAc 10ml的溶液中加入4M HCl-EtOAc溶液10ml，于室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，在残渣中加入饱和NaHCO3水溶液及氯仿进行萃取。有机层用水、盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，在残渣中加MeOH 40ml及乙酰乙醛缩二甲醇275mg，加热回流1.5小时。在反应液中加浓盐酸3滴，再加热回流30分钟。反应液冷却后减压浓缩。在残渣中加饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿进行萃取。有机层以水、盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以己烷-EtOAc(4∶1)洗脱，得561mg的(2Z)-{4，4-二氟-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酸甲酯。
实施例6
使38.0g实施例1的化合物溶解于MeOH 120ml、THF 120ml中，于室温向其中加入1M NaOH水溶液100ml，搅拌10小时。减压下整除反应液中约200ml的溶剂，在冰冷却下向残存的反应液中加0.5M HCl水溶液，搅拌1小时。滤出析出的白色沉淀物，干燥得36.5g粉状的(2Z)-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酸。
实施例7
向实施例6的化合物229mg、HOBt 71mg、EDCI·HCl 101mg、DMF3ml的溶液加噻吩-2-基甲胺35mg，于室温彻夜搅拌。然后，在反应液中加饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿进行萃取。有机层以无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后残渣用硅胶柱色谱进行分离，以氯仿-MeOH(30∶1)洗脱，减压浓缩，所得的残渣以2-丙醇-二异丙基醚混合溶剂结晶，得61mg(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺。
实施例8
使210mg实施例6的化合物溶解于20ml二氯乙烷，向其中加亚硫酰氯2ml，于室温搅拌30分钟。反应液减压浓缩，在残渣中加甲苯再次浓缩。将所得酰氯溶解于30ml乙腈，于室温滴入30ml氨水中。室温搅拌12小时后，滤出所析出的白色物质，干燥得259mg粉状的(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-苯并氮杂)乙酰胺。
实施例9
将实施例14的化合物915mg溶解于MeOH 20ml中，向其中加1M NaOH水溶液3ml，于室温搅拌15.5小时。减压蒸馏反应液后，以1M HCl水溶液使之呈酸性，用氯仿萃取。有机层用水、盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将所得的羧酸中间体溶于DMF 10ml，加2-吡啶甲基胺0.24ml、HOBt0.39g和EDCI·HCl 0.61g，于室温搅拌84小时，在反应液中加水及EtOAc进行萃取。有机层以盐水洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以氯仿-MeOH(35∶1)洗脱，减压浓缩将所得残渣溶解于EtOAc，加4M HCl-EtOAc溶液0.4ml，减压下蒸除溶剂。将所得残渣以EtOH结晶，得0.456g的(2Z)-2-[1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰)-4，4-二氯-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺盐酸盐。
实施例10
将实施例93的化合物0.25g溶解于MeOH 10ml，加1MNaOH水溶液10ml，于室温搅拌16小时。反应液中加1M HCl水溶液进行中和，再向其中加氯仿进行萃取。有机层以水、盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，残渣以EtOAc-己烷混合溶剂结晶，得116mg的[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰)氨基]乙酸。
实施例11
在实施例10的化合物258mg、HOBt71mg、EDCI·HCl 101mg、THF 5ml的溶液中加2.0M甲胺-THF溶液0.5ml，于室温彻夜搅拌。在反应液中加饱和NaHCO3水溶液及氯仿进行萃取。有机层以无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂所得的粗生成物用硅胶色谱进行分离，以氯仿-MeOH(30∶1)洗脱，减压浓缩将所得残渣以2-丙醇-己烷混合溶剂结晶，得51mg的(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-[2-(甲基氨基)2-氧代乙基]乙酰胺。
实施例12
在参考例90的化合物265mg的THF5ml的溶液中加1，1’-羰基双-1H-咪唑82mg，于室温搅拌1小时后加氨水，于室温再搅拌22小时。在反应溶液中加水及EtOAc进行萃取。有机层用水、盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂将所得的粗生成物用硅胶色谱进行分离，以氯仿-MeOH(100∶1)洗脱，减压浓缩将所得残渣以2-丙醇-二异丙醚混合溶剂结晶，得41mg的(2Z)-N-[2-氨基-2-氧代乙基]-N-甲基-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺。
实施例13
冰冷却下在参考例85的化合物0.35g、THF10ml、DMF1滴的溶液中加入亚硫酰氯0.22ml，于室温对反应液搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，在残渣中加甲苯3ml，再次浓缩。将所得残渣溶解于乙腈20ml，加入参考例89的化合物0.4g、吡啶0.4ml，于80℃搅拌17小时。反应液冷却后蒸除溶剂，所得残渣中加入氯仿及10％柠檬酸水溶液进行萃取。有机层以饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐酸洗涤后，以无水硫酸钠干燥。溶剂蒸除后，残渣用硅胶柱色谱进行分离，以氯仿-MeOH-氨水(25∶0∶0.1)洗脱，减压浓缩将所得残渣溶解于EtOAc，加4M的HCl-EtOAc溶液0.18ml，减压蒸除溶剂，所得残渣以EtOH结晶，得0.176g的(2Z)-2-[1-(2-氯-4-哌啶-1-基苯甲酰)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺盐酸盐。
上述实施例化合物的结构和物理化学数据见表X。用与这些实施例化合物同样的制造法得到的实施例化合物的结构与物理数据见表9～表16。表中符号的含义如下所述。
Ex：实施例编号，Salt：盐(HCl：盐酸盐，无记载：游离体)，Syn：制造法(数字表示同样制造的实施例编号)，RA、RB、RC、RD、R1A：通式中的取代基(nPen：正戊基，cHex：环己基，Ac：乙酰基，Ms：甲磺酰基，Boc：叔丁氧基羰基，py：吡啶基，fur：呋喃基，thia：噻唑基，bthia：苯并噻唑基，例如-NH2CH2-(2-py)表示吡啶-2-基甲基氨基，-NH2CH2-(4-HO-3-MeO-Ph)表示4-羟基-3-甲氧基苄基氨基，2-HOCH2-1-pipe表示2-羟基甲基哌啶-1-基。
                                  表9
    Ex(盐)     RA   RB   RC   MS     Syn
    1     -OMe   Cl   3-Me-1-pra   472.     1
    2     -OMe   Me   -Br   452.     2
    3     -OMe   CF3   -Br   504.     3
    4     -OMe   Me   -N(Boc)NH2   502.     4
    5     -OMe   Me   3-Me-1-pra   452.     5
    6     -OH   Cl   3-Me-1-pra   458.     6
    7     -NHCH2-(2-the)   Cl   3-Me-1-pra   553.     7
    8     -NH2   Cl   3-Me-1-pra   457.     8
    9(HCI)     -NHCH2-(2-py)   Cl   1-pyrr   538.     9
    10     -NHCH2CO2H   Cl   3-Me-1-pra   515.     10
    11     -NHCH2CONHMe   Cl   3-Me-1-pra   528.     11
    12     -N(Me)CH2CONH2   Cl   3-Me-1-pra   528.     12
    13(HCI)     -NHCH2-(2-py)   Cl   1-pipe   551.     13
                      表10
    Ex(盐)   RB     RC     MS   Syn
    14   Cl     1-pyrr     461.   1
    15   Cl     2-Me-1-pyrr     475.   1
                           表10续
  Ex(盐)   RB   RC   MS   Syn
  16   Cl   3-Me-1-pyrr   475.   1
  17   Cl   3-(R)-Me-1-pyrr   MM；474.   1
  18   Cl   3-(S)-Me-1-pyrr   475.   1
  19   Cl   3，3-diMe-1-pyrr   489.   1
  20   Cl   3-Me-3-Et-1-pyrr   503.   1
  21   Cl   3-F-1-pyrr   479.   1
  22   Cl   3-Ph-1-pyrr   538.   1
  23   CF3   1-pyrr   495.   1
  24   CF3   3-(R)-Me-1-pyrr   509.   1
  25   CF3   3-(S)-Me-1-pyrr   509.   1
  26   CF3   3，4-diMe-1-pyrr   523.   1
  27   CF3   3，3-diMe-pyrr   523.   1
  28   Me   1-pyrr   441.   1
  29   Cl   1-pra   458.   1
  30   Cl   5-Me-1-pra   472.   1
  31   Cl   3-Et-1-pra   486.   1
  32   Cl   3-iPr-1-pra   500.   1
  33   Cl   3-cPr-1-pra   498.   1
  34   Cl   3，5-diMe-1-pra   486.   1
  35   Cl   4-Br-1-pra   536，538.   1
  36   Cl   3-Ph-1-pra   534.   1
  37   Cl   3-(2-the)-1-pra   540.   1
  38   CF3   3-Me-1-pra   506.   1
  39   CF3   3-Me-1-pra   506.   5
  40   CF3   4-Me-1-pra   506.   1
  41   CF3   5-Me-1-pra   506.   1
  42   CF3   3-iPr-1-pra   534.   1
  43   CF3   3-F3C-1-pra   560.   1
  44   CF3   3-tBu-1-pra   548.   1
  45   CF3   3，5-diMe-1-pra   520.   1
  46   Cl   3-Me-1-pipe   565.   1
  47   Cl   3，5-diMe-1-pipe   579.   1
  48   Cl   4-mor   477.   1
  49   Cl   吡咯-1-基   457.   1
  50   Cl   2，5-diMe-吡咯-1-基   485.   1
51 CF3   2，5-二氢-1H-吡咯-1-基 493. 1
  52   Cl   2-Me-咪唑-1-基   472.   1
                    表10续
  Ex(盐)   RB     RC     MS   Syn
  53   Cl     1-bimid     508.   1
  54   Cl     吲唑-1-基     508.   1
  55   CF3     -N(Boc)NH2     556.   4
                           表11
    Ex(盐)  RA RB  MS   Syn
    56  3-HO-1-pyrr Cl  527.   7
    57  3-HO-1-pipe Cl  541.   7
    58  3-H2NOC-1-pipe Cl  568.   7
    59  4-H2NOC-1-pipe Cl  568.   7
    60  2-HOCH2-1-pipe Cl  555.   7
    61  3-HOCH2-1-pipe Cl  555.   7
    62  -NH-(2-HO-cHex) Cl  555.   7
    63  -NHPh Cl  533.   7
    64  -NH-(2-HO-Ph) Cl  549.   7
    65  -NH-(3-HO-Ph) Cl  549.   7
    66  -NH-(4-HO-Ph) Cl  549.   7
    67  -NH-(3-Ac-Ph) Cl  575.   7
    68  -NH-(3-HO2C-Ph) Cl  577.   7
    69  -NH-(3-MeO2C-Ph) Cl  591.   7
    70  -NH-(2-H2NOC-Ph) Cl  576.   7
    71  -NH-(3-H2NOC-Ph) Cl  576.   7
    72  -NH-(4-H2NOC-Ph) Cl  576.   7
    73  -NH-(3-MeNHCO-Ph) Cl  590.   7
    74  -NH-(3-Me-Ph) Cl  547.   7
    75  -NH-(2-HOCH2-Ph) Cl  563.   7
    76  -NH-(3-HOCH2-Ph) Cl  563.   7
    77  -NH-(4-HOCH2-Ph) Cl  563.   7
                                表11续
Figure A0282260400411
                                表11续
  Ex(盐) RA RB  MS   Syn
  109 -NHCH2-(4-H2NO2S-Ph) Cl  626.   7
  110(HCI) -NHCH2-(2-py) Cl  548.   7
  111 -NHCH2-(6-HO-2-py) Cl  564.   7
  112 -NHCH2-(5-MeO-2-py) Cl  578.   7
  113(HCI) -NHCH2-(6-MeO-2-py) Cl  578.   7
  114 -NHCH2-(6-iPrO-2-py) Cl  606.   7
  115 -NHCH2-(6-H2NOC-2-py) Cl  591.   7
  116 -NHCH2-(6-Me2NOC-2-py) Cl  619.   7
  117 -NHCH2-(6-氰基-2-py) Cl  573.   7
  118 -NHCH2-(5-Me-2-py) Cl  562.   7
  119(HCI) -NHCH2-(6-Me-2-py) Cl  562.   7
  120(HCI) -NHCH2-(6-HOCH2-2-py) Cl  578.   7
  121(HCI) -NHCH2-(6-H2N-2-Me-3-py) Cl  577.   7
  122(HCI) -NHCH2-(6-H2N-2-py) Cl  563.   7
  123 -NHCH2-(6-Me2N-2-py) Cl  591.   7
  124 -NHCH2-(6-F-2-py) Cl  566.   7
  125 -NHCH2-(6-Cl-2-py) Cl  582.   7
  126(HCI) -NHCH2-(3-py) Cl  548.   7
  127 -NHCH2-(3-the) Cl  553.   7
  128 -NHCH2-(2-fur) Cl  537.   7
  129 -NHCH2-(2-thia) Cl  554.   7
  130 -NHCH2-(4-thia) Cl  554.   7
  131(HCI) -NHCH2-(吡唑-2-基) Cl  549.   7
  132 -NHCH2-(哒嗪-3-基) Cl  549.   7
  133 -NHCH2-(嘧啶-4-基) Cl  549.   7
  134 -NHCH2-(哒嗪-4-基) Cl  549.   7
  135(HCI) -NHCH2-(2-bimid) Cl  587.   7
  136(HCI) -NHCH2-(1-Me-2-bimid) Cl  601.   7
  137 -NHCH2-(2-bthia) Cl  604.   7
  138 -NHCH(CONH2)2 Cl  557.   7
  139 -NH(CH2)2OH Cl  501.   7
  140 -(R)-NHCH(Me)CH2OH Cl  515.   7
  141 -(S)-NHCH(Me)CH2OH Cl  515.   7
  142 -(R)-NHCH2CH(Me)OH Cl  515.   7
  143 -(S)-NHCH2CH(Me)OH Cl  515.   7
  144 -NHC(Me)2CH2OH Cl  529.   7
  145 -NHCH2C(Me)2OH Cl  529.   7
  146 -NH(CH2)2OMe Cl  515.   7
                          表11续
    Ex(盐) RA  RB  MS   Syn
    147 -NH(CH2)2CONH2  Cl  528.   7
    148 -NHCH(CO2Me)CH2OH  Cl  559.   7
    149 -NHCH(CONH2)CH2OH  Cl  544.   7
    150 -NHCH(Ph)CH2OH  Cl  577.   7
    151 -NH(CH2)3OH  Cl  515.   7
    152 -NHCH2CH(OH)CH2OH  Cl  531.   7
    153 -NHCH(CH2OH)2  Cl  531.   7
    154 -NH(CH2)4OH  Cl  529.   7
    155 -NHnPen  Cl  527.   7
    156 -NMe2  Cl  485.   7
    157 -N(Me)(CH2)2OH  Cl  515.   7
    158 -N((CH2)2OH)2  Cl  545.   7
    159 -N(CH2CONH2)((CH2)2OH)  Cl  558.   7
    160 -N(CH2-2-py)((CH2)2OH)  Cl  592.   7
    161 -N(CH2CONH2)2  Cl  571.   7
    162 -NH2  CF3  491.   9(8)
    163 -NH(CH2)2OH  CF3  535.   9
    164 -NHCH2CONH2  CF3  548.   9
    165(HCI) -NHCH2-(2-py)  CF3  582.   9
    166 -NHCH2CONH2  Me  494.   9
    167 -NH2  Me  437.   9(8)
                           表12
  Ex(盐)   RB     RC   MS   Syn
  168   Cl     1-pyrr   446.   9(8)
  169   Cl     3，3-diMe-1-pyrr   474.   9(8)
  170   Cl     3-F-1-pyrr   464.   9(8)
  171   Cl     3-Ph-1-pyrr   522.   9(8)
  172   Cl     3-Me-3-Et-1-pyrr   488.   9(8)
  173   Cl     3-(S)-Me-1-pyrr   460.   9(8)
  174   Cl     3-(R)-Me-1-pyrr   460.   9(8)
  175   CF3     1-pyrr   480.   9(8)
  176   CF3     3-(R)-Me-1-pyrr   494.   9(8)
  177   CF3     3-(S)-Me-1-pyrr   494.   9(8)
  178   CF3     3，3-diMe-1-pyrr   508.   9(8)
  179   CF3     3，4-diMe-1-pyrr   508.   9(8)
  180   CF3     4-Me-1-pra   491.   9(8)
  181   CF3     5-Me-1-pra   491.   9(8)
  182   CF3     3-iPr-1-pra   519.   9(8)
  183   CF3     3-tBu-1-pra   533.   9(8)
  184   CF3     3-F3C-1-pra   545.   9(8)
  185   CF3     3，5-diMe-1-pra   505.   9(8)
                           表13
Figure A0282260400451
 Ex(盐) RB     RC   MS   Syn
 186(HCI) Cl     2-Me-1-pyrr   551.   9
 187(HCI) Cl     3-Me-1-pyrr   551.   9
 188(HCI) Cl     3，3-diMe-1-pyrr   565.   9
 189(HCI) Cl     3-F-1-pyrr   555.   9
 190(HCI) Cl     1-pra   534.   9
 191(HCI) Cl     5-Me-1-pra   547.   9
 192(HCI) Cl     3-Et-1-pra   562.   9
 193(HCI) Cl     3-iPr-1-pra   576   9
 194(HCI) Cl     3-cPr-1-pra   574.   9
 195(HCI) Cl     3，5-diMe-1-pra   562.   9
 196 Cl     4-Br-1-pra   612，614.   9
 197 Cl     3-Ph-1-pra   610.   9
 198 Cl     3-(2-the)-1-pra   616.   9
 199(HCI) Cl     3-Me-1-pipe   565.   9
 200(HCI) Cl     3，5-diMe-1-pipe   579.   9
 201(HCI) Cl     4-mor   553.   9
 202(HCI) Cl     azepin-1-yl   565.   13
 203(HCI) Cl     pyrrol-1-yl   533.   9
 204(HCI) Cl     2，5-diMe-吡咯-1-基   561.   9
 205 Cl     2-Me-1-imid   548.   9
 206(HCI) Cl     1-bimid   584.   9
 207(HCI) Cl     吲唑-1-基   584.   9
 208(HCI) CF3     1-pyrr   571.   9
 209(HCI) Me     1-pyrr   517.   9
                                 表14
Figure A0282260400461
  Ex(盐)   RA   RB   RC   MS   Syn
  210   -NH(CH2)2OH   Cl   1-pyrr   490.   9
  211   -NH(CH2)2OH   Cl   3-(R)-Me-1-pyrr   504.   9
  212   -NH(CH2)2OH   Cl   3-(S)-Me-1-pyrr   504.   9
  213   -NH(CH2)2OH   Cl   3，3-diMe-1-pyrr   518.   9
  214   -NH(CH2)2OH   CF3   1-pyrr   524.   9
  215   -NH(CH2)2OH   CF3   3-(R)-Me-1-pyrr   538.   9
  216   -NH(CH2)2OH   CF3   3-(S)-Me-1-pyrr   538.   9
  217   -NH(CH2)2OH   CF3   3，3-diMe-1-pyrr   552.   9
  218   -NH(CH2)2OH   CF3   3，4-diMe-1-pyrr   552.   9
  219   -NH(CH2)2OH   CF3   4-Me-1-pra   535.   9
  220   -NHCH2CONH2   Cl   1-pyrr   503.   9
  221   -NHCH2CONH2   Cl   3-(R)-Me-1-pyrr   517.   9
  222   -NHCH2CONH2   Cl   3-(S)-Me-1-pyrr   517.   9
  223   -NHCH2CONH2   Cl   3，3-diMe-1-pyrr   531.   9
  224   -NHCH2CONH2   Cl   3-Ph-1-pyrr   579.   9
  225   -NHCH2CONH2   Cl   3-Me-3-Et-1-pyrr   545.   9
  226   -NHCH2CONH2   CF3   1-pyrr   537.   9
  227   -NHCH2CONH2   CF3   3-(R)-Me-1-pyrr   551.   9
  228   -NHCH2CONH2   CF3   3-(S)-Me-1-pyrr   551.   9
  229   -NHCH2CONH2   CF3   3，3-diMe-1-pyrr   565.   9
  230   -NHCH2CONH2   CF3   3，4-diMe-1-pyrr   565.   9
  231   -NHCH2CONH2   CF3   3-F3C-1-pra   602.   9
  232   -NHCH2CONH2   CF3   4-Me-1-pra   548.   9
  233   -NHCH2CONH2   CF3   3-tBu-1-pra   590.   9
  234   -NHCH2CONH2   CF3   2，5-二氢吡咯-1-基   535.   9
                                    表15
  Ex(盐)   RA RB   RC   RD   MS   Syn
  235   OMe Cl   H   1-pyrr   461.   1
  236   OMe Cl   3-Me-1-pra   F   490.   1
  237(HCI)   -NHCH2-(2-py) Cl   H   1-pyrr   537.   9
  238   -NH2 Cl   3-Me-1-pra   F   474.   9(8)
                              表16
  Ex(盐)    R1A   RB   RC   MS   Syn
  239    -NMe2   Cl   3-Me-1-pra   542.   11
  240    -NH(CH2)2OH   Cl   3-Me-1-pra   558.   11
  241    1-pyrr   Cl   3-Me-1-pra   568.   11
  242    1-pipe   Cl   3-Me-1-pra   582.   11
  243    2-HOCH2-1-pipe   Cl   3-Me-1-pra   612.   11
  244    3-HOCH2-1-pipe   Cl   3-Me-1-pra   612.   11
表17所示为一些实施例化合物的NMR数据。表中“NMR”表示以(CH3)4Si为内标、未特别说明时以DMSO-d6为测定溶剂的1H-NMR中的峰的δ(ppm)。
                                          表17
  Ex                                      NMR
58 1.22-1.78(3H，m)，1.86-2.01(1H，m)，2.22(3H，s)，2.26-2.42(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，3.02-3.28(2H，m)，3.88(1H，d，J＝12.2Hz)，4.42(1H，d，J＝12.2Hz)，4.70-4.93(1H，br)，6.32(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(1H，s)，6.85-6.98(1H，m)，7.00-7.12(2H，m)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22-7.29(1H，m)，7.35-7.50(2H，m)，7.54-7.62(1H，m)，7.81(1H，s)，8.37(1H，s).
62 1.12-1.32(4H，m)，1.56-1.72(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，2.22(3H，s)，2.36-2.45(1H，br)，2.54-2.79(1H，br)，3.04-3.23(1H，br)，3.29-3.38(1H，m)，3.44-3.57(1H，br)，4.52(1H，d，J＝4.9Hz)，4.68-4.94(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.5Hz)，6.36(1H，s)，6.93-7.09(2H，m)，7.16(1H，dt，J＝1.2，7.8Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，s)，8.09-8.18(1H，br)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz).
67 2.22(3H，s)，2.55-2.90(1H，br)，2.60(3H，s)，3.10-3.35(1H，br)，3.50-3.65(1H，br)，4.80-4.95(1H，br)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(1H，s)，7.00-7.96(10H，m)，8.20(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.6Hz)，10.57(1H，s).
71 2.22(3H，s)，2.41-2.47(1H，br)，2.60-2.78(1H，br)，3.12-3.28(1H，br)，4.69-4.98(1H，br)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.63(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05-7.14(1H，br)，7.20(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34-7.41(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(2H，t，J＝7.8Hz)，7.83-7.88(2H，m)，7.95(1H，s)，8.07(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，10.47(1H，s).
72 2.22(3H，s)，2.28-2.39(1H，br)，2.58-2.79(1H，br)，3.22-3.40(1H，br)，4.50-4.83(1H，dr)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.06-7.13(1H，br)，7.21(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.24-7.33(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83-7.91(4H，m)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，10.56(1H，s).
73 2.23(3H，s)，2.34-2.47(1H，br)，2.54-2.69(1H，br)，2.79(3H，d，J＝4.4Hz)，3.00-3.28(1H，br)，4.71-4.90(1H，br)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.63(1H，s)，6.96-7.14(2H，m)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52-7.64(2H，m)，8.07(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，8.41-8.49(1H，m)，10.50(1H，s).
74 2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，2.55-2.90(1H，br)，3.10-3.35(1H，br)，3.50-3.65(1H，br)，4.80-4.95(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，s)，6.90-7.61(10H，m)，7.84(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.27(1H，s).
76 2.22(3H，s)，2.60-2.90(1H，br)，3.05-3.35(1H，br)，3.50-3.65(1H，br)，4.51(2H，d，J＝5.1Hz)，4.76-4.90(1H，br)，5.23(1H，t，J＝5.6Hz)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.61(1H，s)，6.98-7.39(7H，m)，7.51-7.63(3H，m)，7.84(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.33(1H，s).
77 2.22(3H，s)，2.60-2.95(1H，br)，3.00-3.30(1H，br)，3.50-3.65(1H，br)，4.47(2H，d，J＝5.5Hz)，4.75-4.95(1H，br)，5.13(1H，t，J＝5.6Hz)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.61(1H，s)，6.99-7.39(7H，m)，7.56-7.61(3H，m)，7.84(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，10.32(1H，s).
                                             表17(续)
  Ex                                         NMR
78 2.22(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.0Hz)，2.55-2.90(1H，br)，3.10-3.35(1H，br)，3.50-3.65(1H，br)，3.58-3.66(2H，m)，4.66(1H，t，J＝5.2Hz)，4.80-4.95(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，s)，6.95-7.61(10H，m)，7.84(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.29(1H，s).
79 1.33(3H，d，J＝6.4Hz)，2.22(3H，s)，2.55-2.90(1H，br)，3.05-3.30(1H，br)，3.50-3.65(1H，br)，4.67-4.76(1H，m)，4.75-4.90(1H，br)，5.20(1H，d，J＝4.0Hz)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，s)，7.00-7.39(7H，m)，7.52-7.61(3H，m)，7.84(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.33(1H，s).
81 2.22(3H，s)，2.45-2.55(1H，br)，2.70-2.80(1H，br)，3.15-3.25(1H，br)，3.42(2H，t，J＝6.1Hz)，4.51(1H，q，J＝5.4Hz)，4.69(1H，t，J＝5.9Hz)，4.75-4.95(1H，br)，5.18(1H，d，J＝3.9Hz)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.61(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03-7.15(1H，br)，7.20(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.25-7.35(3H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.8，1.5)，7.55-7.61(3H，m)，7.85(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.3(1H，s).
82 2.22(3H，s)，2.55-2.90(1H，br)，3.10-3.35(1H，br)，3.32(3H，s)，3.50-3.65(1H，br)，4.42(2H，s)，4.80-4.95(1H，br)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.61(1H，s)，7.00-7.39(7H，m)，7.55-7.64(3H，m)，7.85(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.37(1H，s).
83 2.22(3H，s)，2.42-2.48(1H，br)，2.66-2.93(1H，br)，3.09-3.27(1H，br)，3.38(2H，s)，4.69-5.00(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.51(1H，s)，6.91(1H，s)，7.02(2H，d，J＝7.8Hz)，7.04-7.15(1H，br)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24-7.33(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46-7.63(4H，m)，7.84(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.35(1H，s).
84 2.22(3H，s)，2.37(2H，t，J＝7.8Hz)，2.43-2.48(1H，br)，2.63-2.74(1H，br)，2.80(2H，t，J＝7.8Hz)，3.19-3.24(1H，br)，4.75-4.94(1H，br)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，s)，6.77(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.06-7.14(1H，br)，7.17-7.34(5H，m)，7.37(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，7.44-7.52(1H，m)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，10.31(1H，s).
85 2.22(3H，s)，2.42-2.48(1H，br)，2.69-2.82(1H，br)，3.22-3.29(1H，br)，4.74-5.02(1H，br)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.62-6.67(2H，m)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05-7.16(2H，m)，7.22(1H，dt，J＝1.4，7.8Hz)，7.27-7.33(2H，m)，7.36-7.44(3H，m)，7.51-7.65(3H，m)，7.84(1H，s)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.43(1H，s).
86 2.22(3H，s)，2.55-2.90(1H，br)，3.10-3.35(1H，br)，3.50-3.65(1H，br)，4.80-4.95(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.64(1H，s)，6.91-7.66(10H，m)，7.84(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.57(1H，s).
87 2.22(3H，s)，2.55-2.90(1H，br)，3.10-3.35(1H，br)，3.24(3H，s)，3.50-3.65(1H，br)，4.80-4.95(1H，br)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.66(1H，s)，7.00-7.40(5H，m)，7.57-7.69(3H，m)，7.84(1H，s)，7.95-8.00(1H，m)，8.26(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，10.75(1H，s).
88 2.05(3H，s)，2.22(3H，s)，2.32-2.47(1H，br)，2.55-2.78(1H，br)，2.99-3.28(1H，br)，4.70-4.98(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04-7.15(1H，br)，7.17-7.39(6H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.98(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，9.99(1H，s)，10.37(1H，s).
                                         表17(续)
  Ex                                     NMR
90 1.77-1.91(1H，m)，2.22(3H，s)，2.32-2.47(2H，m)，2.69-2.83(1H，br)，3.19-3.27(3H，m)，4.32-4.50(1H，m)，4.75-4.92(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.42(1H，s)，6.91-7.07(2H，m)，7.17(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.91(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65-8.76(1H，m).
91 2.22(3H，s)，2.32-2.47(1H，br)，2.62-2.90(1H，br)，3.09-3.23(1H，br)，3.25-3.31(2H，m)，4.22-4.30(1H，br)，4.37-4.44(1H，m)，4.61-5.00(2H，m)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.45(1H，s)，6.93-7.07(2H，m)，7.18(1H，dt，J＝1.4，7.8Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，8.74-8.98(1H，br).
92 1.04-1.12(1H，m)，2.07-2.19(2H，m)，2.22(3H，s)，2.34-2.45(1H，br)，2.57-2.93(1H，br)，3.02-3.27(1H，br)，3.33-3.51(1H，m)，4.62-4.97(2H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.45(1H，s)，6.90-7.08(2H，m)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59(1H，d，J＝7.3H2)，7.84(1H，s)，8.38(1H，s)，8.71-8.83(1H，br).
105 2.22(3H，s)，2.55-2.90(1H，br)，3.05-3.30(1H，br)，3.50-3.65(1H，br)，4.45(2H，d，J＝5.9Hz)，4.75-4.90(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.47(1H，s)6.95-7.58(9H，m)，7.82-7.95(4H，m)，8.37(1H，d，J＝2.6Hz)，8.94(1H，s).
109 2.22(3H，s)，2.41-2.47(1H，br)，2.55-2.64(1H，br)，3.09-3.26(1H，br)，4.46(2H，d，J＝4.9Hz)，4.74-4.90(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.49(1H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.17(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.25(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.29-7.36(3H，m)，7.48-7.60(3H，m)，7.77-7.84(3H，m)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，9.00(1H，s)
110 2.22(3H，s)，2.40-2.50(1H，br)，2.67-2.89(1H，br)，3.11-3.23(1H，br)，4.73(2H，d，J＝5.4Hz)，4.76-4.90(1H，br)，6.34(1H，d，J＝2.5Hz)，6.41(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝6.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79-7.88(3H，m)，8.35-8.45(2H，m)，8.79(1H，d，J＝4.8Hz)，9.30(1H，s).
119 2.22(3H，s)，2.35-2.55(1H，br)，2.70(3H，s)，2.70-2.85(1H，br)，3.12-3.30(1H，br)，4.67(2H，brs)，4.75-4.90(1H，br)，6.34(1H，d，J＝2.5Hz)，6.53(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.12(1H，br)，7.19(1H，td，J＝7.8，1.5Hz)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.70(3H，m)，7.84(1H，s)，8.23-8.33(1H，br)，8.39(1H，d，J＝2.5Hz)，9.23(1H，brs).
144 1.27(6H，s)，2.22(3H，s)，2.34-2.55(1H，br)，2.55-2.80(1H，br)，3.21-3.28(1H，br)，3.45(2H，s)，4.70-4.96(1H，br)，4.86(1H，t，J＝5.9Hz)，6.32(1H，s)，6.33(1H，d，J＝2.5Hz)，6.87-7.07(1H，br)，6.96(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.3Hz)，7.22(1H，t，J＝7.3Hz)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)7.74(1H，s)，7.83(1H，s)，837(1H，d，J＝3.5Hz).
                                          表17(续)
  Ex                                      NMR
162 2.24(3H，s)，2.34-2.45(1H，br)，2.57-2.70(1H，br)，3.06-3.20(1H，br)，4.69-4.99(1H，br)，6.36(1H，d，J＝2.5Hz)，6.46(1H，s)，6.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.24(1H.dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.36(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.91(1H，s)，8.09(1H，d，J＝1.5Hz)，8.46(1H，d，J＝2.5Hz).
163 2.22(3H，s)，2.37-2.45(1H，br)，2.71-2.87(1H，br)，3.08-3.29(3H，m)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，4.70-4.92(1H，br)，6.36(1H，d，J＝2.5Hz)，6.48(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.25(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝1.5Hz)，8.47(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，t，J＝5.3Hz).
167 2.22(3H，s)，2.41(3H，s)，2.43-2.46(1H，br)，2.57-2.64(1H，br)，3.00-3.21(1H，br)，4.71-4.99(1H，br)，6.24-6.31(1H，br)，6.37(1H，s)，6.57-6.87(2H，m)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.39(3H，m)，7.58(1H，s)，7.84(1H，s)，8.27(1H，s).
169 1.04(6H，s)，1.70(2H，t，J＝6.3Hz)，2.43-2.48(1H，br)，2.53-2.57(1H，br)，2.86-2.96(2H，br)，3.17-3.26(3H，m)，4.62-5.02(1H，br)，6.12-6.19(1H，m)，6.25(1H，s)，6.36-6.40(1H，br)，6.64-6.72(1H，br)，6.86-6.92(1H，br)，7.13-7.35(4H，m)，7.79(1H，s).
171 1.94-2.09(1H，m)，2.26-2.45(2H，m)，2.53-2.73(1H，br)，3.04-3.19(3H，m)，3.28-3.51(2H，m)，3.57-3.68(1H，m)，4.57-5.04(1H，br)，6.21-6.30(2H，br)，6.47(1H，s)，6.65-6.75(1H，m)，6.84-6.91(1H，m)，7.12-7.37(9H，m)，7.76-7.83(1H，br).
172 0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，s)，1.33-1.44(2H，m)，1.60-1.77(2H，m)，2.33-2.47(1H，br)，2.54-2.71(1H，br)，2.85-2.98(2H，m)，3.16-3.26(3H，m)，4.72-5.03(1H，br)，6.13-6.20(1H，m)，6.25(1H，s)，6.33-6.42(1H，br)，6.60-6.72(1H，br)，6.81-6.92(1H，br)，7.12-7.29(3H，m)，7.33(1H，s)，7.75-7.84(1H，br).
176 1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，1.48-1.60(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.24-2.47(2H，m)，2.54-2.80(2H，m)，3.10-3.38(4H，m)，4.72-4.93(1H，br)，6.35(1H，s)，6.38-6.43(1H，m)，6.61(1H，s)，6.64-6.75(2H，m)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，s)，7.85(1H，s).
180 2.06(3H，s)，2.32-2.44(1H，br)，2.61-2.79(1H，br)，2.98-3.20(1H，br)，4.78-4.99(1H，br)，6.45(1H，s)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.25(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.37(1H，s)，7.60(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.92(1H，s)，8.09(1H，d，J＝1.5Hz)，8.36(1H，s).
188 1.07(6H，s)，1.71(2H，t，J＝6.4Hz)，2.36-2.47(1H，br)，2.55-2.68(1H，br)，2.88-2.96(2H，br)，3.02-3.16(1H，br)，3.17-3.28(2H，br)，4.63-4.82(3H，m)，6.13-6.25(1H，m)，6.33-6.42(1H，br)，6.47(1H，s)，6.67-6.77(1H，m)，6.83-6.94(1H，m)，7.13-7.38(3H，m)，7.79-7.80(2H，m)，8.41(1H，t，J＝7.8Hz)，8.79(1H，d，J＝4.9Hz)，9.20-9.29(1H，m).
                                                表17(续)
  Ex                                            NMR
213   1.04(6H，s)，1.69(2H，t，J＝6.8Hz)，2.42-2.48(1H，br)，2.53-2.70(1H，br)，2.87-2.95(2H，br)，3.18-3.25(5H，m)，3.43-3.50(2H，m)，4.71(1H，t，J＝5.4Hz)，4.73-4.86(1H，br)，6.10-6.19(1H，m)，6.27(1H，s)，6.34-6.40(1H，br)，6.61-6.71(1H，br)，6.80-6.92(1H，br)，7.12-7.32(3H，m)，8.31-8.40(1H，br).
215   1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.47-1.60(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.25-2.47(2H，m)，2.57-2.82(2H，m)，3.14-3.50(8H，m)，4.73(1H，t，J＝5.4Hz)，4.76-4.92(1H，br)，6.34-6.44(2H，m)，6.62(1H，s)，6.66-6.72(2H，m)，7.16(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43(1H，s).
216   1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.60(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.41-2.55(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.20-3.40(7H，m)，3.47(2H，q，J＝5.9Hz)，4.75-4.90(1H，br)，6.37(1H，s)，6.37-6.42(1H，m)，6.62(1H，s)，6.63-6.75(2H，m)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.32(1H，d，J＝7.3Hz)，8.42(1H，s).
220   1.81-1.96(4H，m)，2.32-2.41(1H，br)，2.54-2.67(1H，br)，3.06-3.17(4H，m)，3.27-3.49(1H，br)，3.78(2H，s)，4.62-5.01(1H，br)，6.13-6.22(1H，m)，6.34(1H，s)，6.37-6.45(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，6.82-6.91(1H，m)，7.10-7.35(5H，m)，5.50-8.64(11H，br).
221   1.02(3H，d，J＝5.9Hz)，1.45-1.55(1H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.25-2.50(3H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.00-3.35(3H，m)，3.70-3.80(2H，m)，4.70-4.95(1H，m)，6.15-6.20(1H，m)，6.34(1H，s)，6.39(1H，s)，6.60-6.70(1H，br)，6.80-6.90(1H，br)，7.10-7.40(5H，m)，8.50-8.60(1H，br).
222   1.02(3H，d，J＝5.9Hz)，1.45-1.55(1H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.25-2.60(3H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.05-3.35(3H，m)，3.70-3.80(2H，m)，4.65-4.80(1H，m)，6.10-6.20(1H，m)，6.34(1H，s)，6.39(1H，s)，6.60-6.70(1H，br)，6.80-6.90(1H，br)，7.10-7.40(5H，m)，8.50-8.60(1H，br).
223   1.04(6H，s)，1.69(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44-2.47(1H，br)，2.53-2.69(1H，br)，2.87-2.95(2H，br)，3.17-3.27(3H，m)，3.71-3.77(2H，m)，4.77-4.98(1H，br)，6.11-6.19(1H，m)，6.34(1H，s)，6.35-6.41(1H，br)，6.62-6.73(1H，br)，6.83-6.92(1H，br)，7.10-7.36(5H，m)，8.58(1H，s).
224   1.95-2.09(1H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.42-2.48(1H，br)，2.52-2.58(1H，br)，3.11-3.20(1H，m)，3.23-3.33(2H，m)，3.35-3.51(2H，m)，3.58-3.66(1H，m)，3.74(2H，d，J＝3.9Hz)，4.48-5.11(1H，br)，6.21-6.26(1H，m)，6.34(1H，s)，6.44-6.52(1H，br)，6.65-6.76(1H，br)，6.83-6.92(1H，m)，7.12(1H，s)，7.16-7.34(9H，m)，8.54-8.63(1H，br).
225   0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，s)，1.34-1.44(2H，m)，1.61-1.76(2H，m)，2.42-2.48(1H，br)，2.52-2.57(1H，br)，2.85-2.97(2H，m)，3.15-3.27(3H，m)，3.74(2H，d，J＝4.4Hz)，4.70-5.03(1H，br)，6.11-6.20(1H，m)，6.34(1H，s)，6.36-6.45(1H，br)，6.62-6.74(1H，br)，6.82-6.95(1H，m)，7.10-7.34(5H，m)，8.53-8.64(1H，br).
                                             表17(续)
  Ex                                           NMR
227   1.03(3H，d，J＝5.8Hz)，1.48-1.60(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.24-2.36(2H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.00-3.42(5H，m)，3.69-3.80(2H，br)，4.78-4.82(1H，br)，6.39(1H，d，J＝7.8Hz)，6.43(1H，s)，6.62(1H，s)，6.65-6.74(2H，m)，7.10-7.29(4H，m)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，8.65(1H，s).
228   1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，1.50-1.60(1H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.20-2.40(2H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.00-3.40(5H，m)，3.70-3.80(2H，br)，4.70-4.95(1H，br)，6.39(1H，d，J＝7.8Hz)，6.43(1H，s)，6.62(1H，s)，6.65-6.75(2H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，8.64(1H，s).
230   0.90(6H，d，J＝5.9Hz)，2.23-2.50(4H，m)，2.55-2.75(1H，br)，2.80-3.00(2H，br)，3.01-3.20(1H，br)，3.25-3.40(1H，m)，3.70-3.80(2H，br)，4.75-4.90(1H，br)，6.30-6.40(1H，m)，6.43(1H，s)，6.60(1H，s)，6.68(1H，d，J＝8.3Hz)，6.72(1H，d，J＝6.8Hz)，7.10-7.30(4H，m)，7.35(1H，d，J＝7.4Hz)，8.63(1H，s).
238   2.23(3H，s)，2.33-2.46(1H，br)，2.54-2.79(1H，br)，2.98-3.27(1H，br)，4.62-4.97(1H，br)，6.24(1H，s)，6.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.07-7.54(6H，m)，7.75-7.92(2H，m)，8.05(1H，s).
243   1.20-1.85(6H，m)，2.22(3H，s)，2.25-2.90(5H，m)，3.00-4.35(5H，m)，4.45-4.70(1H，m)，4.75-4.90(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.5Hz)，6.39(1H，s)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.12(1H，br)，7.16(1H，t，J＝7.1Hz)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.37(1H，d，J＝7.4Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，8.40-8.55(1H，m).
244   1.20-1.75(6H，m)，2.22(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，2.65-3.01(3H，m)，3.20-3.40(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.07(1H，s)，4.54(0.5H，t，J＝5.4Hz)，4.63(0.5H，t，J＝5.4Hz)，4.65-4.80(1H，br)，6.33(1H，d，J＝2.5Hz)，6.40(1H，s)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.10(1H，br)，7.17(1H，dt，J＝1.5，7.8Hz)，7.25(1H，dt，J＝1.0，7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.3Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.5Hz)，8.47-8.60(1H，br).
以下，表18中所示为本发明化合物的结构。它们可用上述制造法、实施例记载的方法以及本领域普通技术人员了解的方法，或上述方法的改良法容易地制得。
表中“No”表示化合物编号。
                                   表18
  No     R1   R2   R3   R4   R5
  A1     -NH-(4-HO2C-Ph)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A2     -NH-(2-HO2C-Ph)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A3     -NH-(4-Me2N-Ph)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A4     -NH-(4-氰基-Ph)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A5     -NH-(3-F3C-Ph)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A6     -NH-(2-MeO-Ph)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A7     -NH-(2-F-Ph)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A8     -NHCH2-(2-H2NOC-Ph)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A9     -NH-(6-HO-3-py)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A10     -NH-(6-Cl-哒嗪-3-基)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A11     -NH-(6-Me-2-py)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A12     -NH-(5-H2NOC-2-py)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A13     -NH-(2-thia)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A14     -NH-(1-Me-2-imid)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A15     -NH-(吡嗪-2-基)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A16     -N(Me)-(6-HO-3-py)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A17     -NHCH2-(4-H2NOC-2-py)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A18     -N(Me)CH2-(3-py)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A19     -NHCH2-(4-F-2-py)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A20     -NHCH2-(嘧啶-2-基)   Cl   3-Me-pra   H   H
  A21     2-H2NOC-pyrr   Cl   3-Me-pra   H   H
  A22     2-H2NOC-pipe   Cl   3-Me-pra   H   H
                        表18(续)
Figure A0282260400551
                            表18(续)
                            表18(续)
Figure A0282260400571
                            表18(续)
                             表18(续)
  No   R1   R2   R3     R4   R5
  A91   -NHCH2-(2-py)   CF3   3-Me-pra     H   7-Me
  A92   -NHCH2-(2-py)   CF3   3-Me-pyrr     H   7-Me
  A93   -NHCH2-(2-py)   CF3   3-Me-pra     H   7-Cl
  A94   -NHCH2-(2-py)   CF3   3-Me-pyrr     H   7-Cl
  A95   -NHCH2-(2-py)   Cl   3-Me-pra     H   8-Me
  A96   -NHCH2-(2-py)   Cl   3-Me-pyrr     H   8-Me
  A97   -NHCH2-(2-py)   Cl   3-Me-pra     H   8-Cl
  A98   -NHCH2-(2-py)   Cl   3-Me-pyrr     H   8-Cl
  A99   -NHCH2-(2-py)   CF3   3-Me-pra     H   8-Me
  A100   -NHCH2-(2-py)   CF3   3-Me-pyrr     H   8-Me
  A101   -NHCH2-(2-py)   CF3   3-Me-pra     H   8-Cl
  A102   -NHCH2-(2-py)   CF3   3-Me-pyrr     H   8-Cl
  A103   -NHCH2-(2-py)   Cl   H     3-Me-pra-   H
  A104   -NHCH2-(2-py)   Cl   H     3-Me-pyrr-   H
  A105   -NHCH2CONH2   Cl   H     3-Me-pyrr-   H
  A106   -NHCH2-(2-py)   Cl   H     pyrr-   H
  A107   -NHCH2-(2-py)   CF3   H     3-Me-pra-   H
  A108   -NHCH2-(2-py)   CF3   H     3-Me-pyrr-   H
  A109   -NHCH2CONH2   CF3   H     3-Me-pyrr-   H
  A110   -NHCH2-(2-py)   CF3   H     pyrr-   H
  A111   -NH(CH2)2OH   Cl   3，3-diF-pyrr     H   H
  A112   -NHCH2CONH2   Cl   3，3-diF-pyrr     H   H
  A113   -NH(CH2)2OH   CF3   3，3-diF-pyrr     H   H
  A114   -NHCH2CONH2   CF3   3，3-diF-pyrr     H   H
  A115   -NH(CH2)2OH   Cl   3-CF3-pyrr     H   H
  A116   -NHCH2CONH2   Cl   3-CF3-pyrr     H   H
  A117   -NH(CH2)2OH   CF3   3-CF3-pyrr     H   H
  A118   -NHCH2CONH2   CF3   3-CF3-pyrr     H   H
                        表18(续)
Figure A0282260400601
                                   表18(续)
  No     R1   R2   R3   R4   R5
  A143     -NHCH2CONH2   CF3   3-Me-pra   Me   H
  A144     -NH2   CF3   3-Me-pra   Me   H
  A145     -NHCH2CONH2   CF3   3-Me-pra   F   H
  A146     -NH2   CF3   3-Me-pra   F   H
  A147     -NHCH2CONH2   CF3   3-Me-pyrr   F   H
  A148     -NH2   CF3   3-Me-pyrr   F   H
  A149     -NH2   CF3   3-Me-pyrr   Me   H
  A150     -NH-(4-H2NOC-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A151     -NH-(3-H2NOC-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A152     -NH-(3-Me-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A153     -NH-(4-HOCH2-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A154     -NH-(3-HOCH2-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A155     -NH-(4-MeOCH2-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A156     -NHCH2-(4-H2NOC-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A157     -NH-(3-Ms-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A158     -NH-(3-Ac-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A159     -NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A160     -NH-(2-HO-cHex)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A161     -NH-(3-H2NOCCH2-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A162     -NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A163     -NH-(3-H2NOC-(E)-CH＝CH-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A164     -NH-(3-AcNH-Ph)   CF3   3-Me-pra   H   H
  A165     -NH-(4-H2NOC-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A166     -NH-(3-H2NOC-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A167     -NH-(3-Me-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A168     -NH-(4-HOCH2-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A169     -NH-(3-HOCH2-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A170     -NH-(4-MeOCH2-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
                                       表18(续)
  No     R1   R2   R3   R4   R5
  A171     -NH-(3-Ms-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A172     -NH-(3-Ac-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A173     -NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A174     -NH-(2-HO-cHex)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A175     -NH-(3-H2NOCCH2-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A176     -NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A177     -NH-(3-H2NOC-(E)-CH＝CH-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A178     -NH-(3-AcNH-Ph)   CF3   3-Me-pyrr   H   H
  A179     -NH-(4-H2NOC-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A180     -NH-(3-H2NOC-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A181     -NH-(3-Me-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A182     -NH-(4-H2OCH2-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A183     -NH-(3-HOCH2-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A184     -NH-(4-MeOCH2-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A185     -NH-(3-Ms-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A186     -NH-(3-Ac-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A187     -NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A188     -NH-(2-HO-cHex)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A189     -NH-(3-H2NOCCH2-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A190     -NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A191     -NH-(3-H2NOC-(E)-CH＝CH-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H
  A192     -NH-(3-AcNH-Ph)   Cl   3-Me-pyrr   H   H

Claims (10)

1、通式(I)所示的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐，
式中符号具有以下含义：
R1：-OH、-O-低级烷基或可被取代的氨基，
R2：可被1个以上的卤素取代的低级烷基或卤素，
R3、R4：一方为-H、低级烷基或卤素，另一方为可被取代的非芳香族环状胺基或可被取代的芳香族环状胺基，
R5：-H、低级烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1为-OH、-O-低级烷基、式(II)所示的基或式(III)所示的基，
式中符号具有以下含义：
A：单键、低级亚烷基或-低级亚烷基-C(＝O)-，
R11：可被选自-OH、-O-低级烷基、-CO2H、-CO2-低级烷基及可被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基的基团取代的低级烷基或-H，
R12：(1)A表示单键或低级亚烷基时，为可分别被取代的芳基、环烷基、芳香族杂环或非芳香族杂环，或-H、-OH、-O-低级烷基、-CO2H、-CO2-低级烷基，或可被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基，(2)A表示-低级亚烷基-C(＝O)-时，为式(III)表示的基或式(IV)表示的基，
B：单键或低级亚烷基，
R13、R14：与相邻的氮原子形成一体的可被取代的非芳香族环状胺基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1为通式(II)表示的基或通式(III)表示的基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R3为可被取代的非芳香族环状胺基或可被取代的芳香族环状胺基，R4为-H、低级烷基或卤素，R5为-H。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，R4为-H。
6.权利要求1～5所述的化合物中的(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-[1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基]乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-{2-氯-4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰}-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-{2-氯-4-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰}-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基)乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[4-(3，4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺或(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-亚基}乙酰胺或其制药学上允许的盐。
7.医药品，其特征在于，以权利要求1所述的任一化合物为有效成分。
8.如权利要求7所述的医药品，其特征还在于，为中枢性尿崩症治疗剂或夜间尿频治疗剂。
9.如权利要求7所述的医药品，其特征还在于，为精氨酸加压素V2受体激动剂。
10.通式(V)所示的4，4-二氟-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其制药学上允许的盐，
式中符号具有以下含义：
R21：低级烷基，
R22：氯或三氟甲基，
R23、R24：一方为-H，另一方为可被保护的肼基。
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