CN1237055C - 三唑衍生物 - Google Patents

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森田琢磨
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Abstract

本发明涉及可作为医药品使用的具有甘氨酸转运剂抑制活性的三唑衍生物和新颖的三唑衍生物。本发明的三唑衍生物具备优良的甘氨酸转运剂抑制活性，作为治疗药物有用。

Description

三唑衍生物
技术领域
本发明涉及作为甘氨酸转运剂活性抑制剂的以三唑衍生物为有效成分的医药组合物，以及具有甘氨酸转运剂活性抑制剂作用的新颖的三唑衍生物。
背景技术
已知在中枢和未稍神经系统中，甘氨酸是兴奋性和抑制性神经传递物质。这些功能介导两种不同的受体，在这些受体介导的神经传递的调节上与甘氨酸转动剂有关系。抑制性神经传递物的功能主要是介导存在于脊髓、脑干的马钱子碱敏感性甘氨酸受体。另一方面，作为兴奋性神经传递物质的功能介导已知作为谷氨酸受体亚型的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。在NMDA受体上的甘氨酸己发现是作为激动剂(Johnson，J.W.和Asher，P.，Glycine potentiates theNMDA response in clutured mouse bra in neurons，Nature，325，529-531，(1987))。NMDA受体广泛分布在脑内，特别多存在于大脑皮炎和海马。
神经传递物质转动剂通过从细胞内获得神经传递物质在突触间隙中对神经传递物质浓度的调节起很大的作用。并且，通过从前突触末端获取将有助于它的再利用。神经传递物质转运剂功能的调节通过调节突触间隙中的神经传递物质浓度对起因于神经功能异常的各种病症的治疗有用。
甘氨酸转运剂(GLYT)于1992年被首次克隆(Guastella，J.等，Cloning，expression，and localization of a rat brain high-affinity glycinetransporter，Proc.Natl.Acad.Sci.，89，7189-93，1992)，迄今为止已确认GLYT1和GLYT2两种(Liu，Q.R.，等，Cloning and expression of a spinalcord-and brain-specific glycine transporter with novel structuralfeatures，J.Biol.Chem.，268，22802-8，1993)。此外，据报道在GLYT1中有几个接合变异体(Kim，K.M.等，Cloning of the human glycine transporter type1：molecular and pharmacological characterization of novel isoformvariants and chromosomal localization of the gene in the human and mousegenomes，Mol.Pharmacol.，45，608-17，1994)。
发现GLYT1在脊髓、小脑、间脑和网膜中密度较高，同时发现在嗅球和大脑半球中的密度较低，能够调节NMDA受体的功能(Smith，K.E.，等，Cloning andexpression of a glycine transporter reveal colocalization with NMDAreceptors，Neuron，8，927-35，1992，Guastella，J.等，Guastella，J.等，Cloning，expression，and localization of a rat brain high-affinityglycine transporter，Proc.Natl.Acad.Sci.，89，7189-93，1992，以及Bergeron，R.等，Modulation of NMDA receptor function by glycinetransporter，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，15730-15734，1998)。Jayitt等报道作为甘氨酸转运剂的抑制剂的甘氨酸十二烷基酰胺(GDA)抑制由NMDA受体抑制剂phencyclidine(PCP)诱发的小鼠运动亢进(Javitt，D.C.，等Reversal ofphencyclidine-induced hyperactivity by glycine and the glycine uptakeinhibitor glycinedodecylaminde，Neuropsychophamacology，17，202-4，1997)。
另一方面，由于GLYT2仅存在于脊髓、脑干和小脑中(Goebel，D.J.，Quantitative gene expression of two type of glycine transporter in therat central nervous system，Mol.Brain Res.，40，139-42，1996，Zafra，F.，等，Glycine transporter are differentially expressed among CNS cell，J.Neurosci.，15，3952-69，1995)，所以认识到GLYT2与马钱子碱敏感性甘氨酸受体的功能调节有关。GLYT2的抑制可介导马钱子碱敏感性甘氨酸受体功能的增强作用，引起脊髓痛觉传送的减弱(Yaksh，T.L.，Behavioral and autonomiccorrelates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycineinhibition：effects of modulatory receptor systems and excitatory aminoacid antagonists，Pain，37，111-123，1989)。
而且，脊髓马钱子碱敏感性受体功能的增强对痉挛、肌阵挛、癫痫等肌肉收缩异常的治疗有用(Truong，D.D.，等，Glycine involvement in DDT-inducedmyoclonus.Movement Disorders.377-87，1988，以及Becker，C.M.，等，Discorders of the inhibitory glycine receptor：the spastic mouse，FASEB J.42767-2774，1990)。痉挛与癫痫、脑血营损害、头部外伤、多发性硬化症、脊髓损伤、张力障碍等神经障碍及损伤有关。
已知NMDA受体与种种病症有关，还暗示NMDA受体的功能低下和精神分裂症相关(Javitt，D.C.和Zukin，S.R.Recent advances in the phencyclidinemodel of schizophrenia，American Journal of Psychiatry，148，1301-8，1991)。据报道，让精神分裂症患者服用大量甘氨酸，可改善阴性症状(Heresco-Levy U.等，Double-blind，placebo-controlled，crossover trial ofglycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia，Br JPsychiatry，169，610-7，1996)。
并且，记忆、学习的神经细胞水平的模型的长期增强与NMDA受体的活化有关(Collingridge，G.L.和Bliss，T.V.，NMDA receptors-their role in long-term potentiation.Trends.Neurosci.，10，288-93，1987)，NMDA受体拮抗剂可使动物出现健忘的现象(Morris，R.G.，Andersen，E.，Lynch，G.S.和Braudy，M.，Selective impairment of learning and blockade of long-termpotentiation by an NMDA receptor antagonist，AP5，Nature，319，774-6，1986以及Benvenga，M.J.，和Theodore，C.S.，Annesic effect of the novelanticonvulsant MK-801，Pharmacol Biochen Behav.，30，205-207，1988)。由此可知，NMDA受体在记忆、学习上起着非常重要的作用。
另有报道，阿耳茨海默型痴呆患者的NMDA受体的功能低下(Ninomiya，H.等，[3H]N-[1-(2-噻吩基)-环己基]-3，4-哌啶([3H]TCP)bind in human frontalcortex：decreases in Alzheimer-type dementia.，J.Neurochem.，54，526-32，1990，以及Tohgi，H.，等，A selective reduction of excitatory aminoacids in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer type dementiacompared with vasculardementia of the Binswanger type.，Neurosci.lett.，141，5-8，1992)。
另一方面，有几篇关于动物模型的甘氨酸部位激动剂的抗健忘作用的报道(Matsuoka，N.和Aigner，T.G.，D-Cycloserine，apartial agonist at theglycine site coupled to NMDA receptors，improves visual recognitionmemory in rhesus monkeys，J.Exp.Pharmacol.Ther.，278，891-7，1996，Ohno，M.等，Intrahippocampal administration of a glycine site antagonist impairsworking memory performance of rates.Eur.J.Pharmacol.，253，183-7，1994，以及Fishkin，R.J.，等，D-cycloserine attenuates scopolamine-inducedlearning and memory deficits in rats.，Behav.Neural.Biol.，59，150-7，1993)。从上述情况可见，抑制甘氨酸转运剂活性并通过它使NMDA受体的功能活化的药剂，作为痴呆、精神分裂症和其他障碍症的治疗剂是有用的。
作为甘氨酸转运剂的抑制剂已报道的除甘氨酸十二烷基酰胺(GDA)以外，还包括公开了叔胺化合物的WO97/45115、公开了哌啶衍生物的WO97/45423(TROPHIX PHARMACEUTICALS INC.)、公开了氨基酸衍生物的WO99/34790、公开了三环缩合化合物WO99/41227(ALLELIX NEUROSCIENCEINC.)、公开了哌啶衍生物的WO99/44596和WO99/45011(JANSSENPHARMACEUTICA N.V.)、公开了氨基甲基羧酸衍生物的WO/00/07978(AKZO NOBELN.V.)。
另外，作为1，2，4-三唑衍生物，已公开的包括DE4302051(Dr.Karl ThomasG.m.b.H.，凝集抑制作用)、Iran.J.Chem.Chem.Eng.(1998)，17，14(A.Shafiee等、抗菌和抗真菌作用)、DE3808283(Boehringer Ingelheim K.G.，血小板活化因子拮抗作用)、WO97/32873(Pfizer Research and Development CompanyN.V.，NMDA受体拮抗作用)、DD251345(VEB Chemiekombinat Bitterfeld Ger.Dem.Rep.，杀菌作用)、Eur.J.Med.Chem.(1985)，20，257(F.Clemence等，镇痛、抗炎症作用)、Sci.Pharm.(1978)，46，298(A.A.B.Hazzaa等，抗痉挛作用)等.但是，没有一篇报道提到这些化合物可抑制甘氨酸转运剂的活性。
发明的揭示
在以上背景下，本发明的发明者对具有甘氨酸转运剂高度抑制作用的化合物进行了认真研究，结果发现本发明的三唑衍生物对甘氨酸转运剂活性显现出高度抑制作用，从而完成本发明。
本发明涉及以下述通式(1)表示的三唑衍生物或其制药学上允许的盐为有效成分的具有甘氨酸转运剂抑制作用的医药组合物，
式中符号的含义如下所述：
A环表示(1)可取代的芳香族烃环，(2)可取代的苯环或可与杂环缩合的脂肪族烃环，(3)可取代的具有1或2个作为成环杂原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的5元杂环，或(4)可取代的具有1个作为成环原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的6元杂环，
B环和D环可以相同也可以不同，表示可取代的芳香族烃环、可取代的脂肪族烃环或可取代的杂环，
R表示H、卤代低级烷基、可取代的芳基、可取代的杂环、可取代的环烷基或-[AlK1]m-X-[AlK2]n-Y-R1，
R1表示H、OH、氰基、可取代的芳基、可取代的杂环、可取代的环烷基或低级烷氧基，
X表示键、氧原子、-S(O)q-或-N(R2)-，
Y表示键、-C(O)-、-C(O)-N(R3)-、-Z1-AlK3-或-N(R3)-AlK3-C(O)-，
但是，Y为键时，R1表示OH及低级烷氧基以外的基团，
AlK1和AlK2可以相同也可以不同，表示低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，
m及n可以相同也可以不同，表示0或1，
但是，X为键时，m+n＝1，
Z1表示-S(O)q-、-N(R3)-、-C(O)-或-C(O)-N(R3)-，
AlK3表示低级亚烷基，
R2和R3可以相同也可以不同，表示H或低级烷基，
q表示0、1或2。
本发明还涉及可改善学习障碍的通式(1)表示的医药组台物。
本发明还涉及以下通式(1a)表示的新颖的三唑衍生物及其盐，
Figure C0180961600121
式中符号的含义如下所述：
A′环表示(1)式
Figure C0180961600122
表示的基团，(2)可被1或2个选自Rf表示的基团的取代基取代的萘，(3)可被1或2个选自Rf表示的基团的取代基取代的苯环或可与杂环缩合的脂肪族烃环，(4)可被1或2个选自Rf表示的基团的取代基取代的具有1或2个作为成环杂原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的5元杂环，或(5)可被1或2个选自Rf表示的基团的取代基取代的具有1个作为成环原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的6元杂环，
B′环表示苯或含氮单杂环，
D′环表示苯或杂环，
但是，A′、B′和D′不能同时表示苯环，
Ra表示卤代低级烷基、可取代的杂环、可取代的环烷基或-[AlK1]m-X-[AlK2]n-Y-R1，
R1表示H、OH、氰基、可取代的芳基、可取代的杂环、可取代的环烷基或低级烷氧基，
X表示键、氧原子、-S(O)q-或-N(R2)-，
Y表示键、-C(O)-、-C(O)-N(R3)-、-Z1-AlK3-或-N(R3)-AlK3-C(O)-，
但是，Y为键时，R1表示OH及低级烷氧基以外的基团，
AlK1和AlK2可以相同也可以不同，表示低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，
m及n可以相同也可以不同，表示0或1，
但是，X为键时，m+n＝1，
Z1表示-S(O)q-、-N(R3)-、-C(O)-或-C(O)-N(R3)-，
AlK3表示低级亚烷基，
R2和R3可以相同也可以不同，表示H或低级烷基，
Rb表示卤原子、可被以下所示的取代基取代的低级烷基、低级炔基、卤代低级烷基、杂环(通过环中的碳原子结合)、杂环-O-、氰基、硝基、卤代低级烷基-O-、低级烷氧基、-O-低级亚烷基-N(R3)-低级亚烷基-C(O)O-R6、Z2-R6或Z3-R7，低级烷基的取代基包括OH、氰基、低级烷氧基或可被低级烷基取代的氨基，
Z2表示-S(O)q-、-N(R3)-、-C(O)-、-C(O)-N(R3)-、-N(R3)-C(O)-、-C(O)-S(O)q-、-N(R3)-S(O)q-或-C(O)O-，
Z3表示-N(R3)-或-N(R3)-C(O)-，
R6表示H、低级烷基或芳基，
R7表示OH或低级烷氧基，
P表示0或1，
q表示0、1或2，
Rc表示低级烷基或卤原子，
Rd和Re可以相同也可以不同，表示H、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、OH、卤代低级烷基、苯基、卤代低级烷基-O-或-N(R8)C(O)-R9，
R8和R9可以相同也可以不同，表示H或低级烷基，
Rf表示Rb表示的基团、羰基或芳基，
但是，A′环表示被低级烷氧基取代的苯时、B′环为苯环时，Rd表示H以外的基团。
本发明还涉及以下通式(1b)表示的新颖的三唑衍生物或其盐，
Figure C0180961600131
式中符号的含义如下所述：
Ra、Rc和p与上述式(1a)表示的化合物中的基团含义相同，
Rb’表示卤原子、可被以下所示的取代基取代的低级烷基、卤代低级烷基、杂环(通过环中的碳原子结合)、杂环-O-、氰基、硝基、卤代低级烷基-O-、低级烷氧基、-O-低级亚烷基-N(R3)-低级亚烷基-C(O)O-R6、-N(R3)-R7、Z2′-R6或Z3-R7，低级烷基的取代基包括OH、氰基、低级烷氧基或可被低级烷基取代的氨基，
Z2′：-S(O)q-、-C(O)-、-C(O)-N(R3)-、-N(R3)-C(O)-、-C(O)-S(O)q-、-N(R3)-S(O)q-或-C(O)O-，
R3、Z3、R6、R7和q与上述式(1a)表示的化合物中的基团含义相同，
Rd′表示H、低级烷氧基、OH或低级烷基，
Re′表示H、卤原子、低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷基-O-或N(R8)C(O)-R9，
R8和R9与上述式(1a)表示的化合物中的基团含义相同，
但是，(1)Ra为低级烷基、p＝0时，Rb′为低级烷基、低级烷氧基或卤原子时，Rd′或Re′中的至少一个表示H以外的基团、Re′为H时，Rd′表示低级烷基以外的基团，(2)Ra为α-苯乙烯基、Rd’及Re’为H、且p＝0时，Rb’表示低级烷基、低级烷氧基以外的基团，(3)Ra为2-呋喃基、Rd’及Re’为H、且p＝0时，Rb’表示低级烷基以外的基团。
通式(1a)所示的三唑衍生物中，较好的是B′环为含氮单杂环，D′环为苯环，Rf为卤原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、氰基、氨基甲酰基或羰基的三唑衍生物或其盐。
更好的是B′环为吡啶环，D′环为苯环，且A′环为2，1，3-苯并噁二唑或可被1个或2个选自低级烷基、卤原子、氰基的取代基取代的苯的通式(1a)表示的三唑衍生物或其盐。
最好的是5-[4-(2，6-二氟苯基)-5-异丙基-1，2，4-4H-三唑-3-基]-2-苯基吡啶、4-[3-异丙基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，1，3-苯并噁二唑、3-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲基苯甲腈、3-[3-乙基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲基苯甲腈、2-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4基}苯甲腈或4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基-胺或其盐。
此外，还涉及以通式(1a)或通式(1b)表示的三唑衍生物为有效成分的医药组合物。
对本发明的三唑衍生物进行进一步的说明。
对取代基无特别说明的“可取代”中的取代基具体包括Rb′、Rf、Rd、Re表示的基团或通过氮原子结合的杂环基等。
本说明书中的“低级”表示碳原子数1～6的直链或支链烃。
“低级烷基”表示直链或支链状饱和烃的1价基团，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基等。
“低级炔基”表示具有1个以上碳原子数2～6的三键的直链或支链状不饱和烃的1价基团，例如，乙炔基和1-丙炔基等。
“低级亚烷基”表示上述饱和烃的两端具有游离原子的2价基团。
“低级亚烯基”表示具有1个以上碳原子数2～6的双键的直链或支链状不饱和烃的两端具有游离原子的2价基团，例如，亚乙烯基、亚丙烯基等。
“低级亚炔基”表示具有1个以上碳原子数2～6的三键的直链或支链状不饱和烃的两端具有游离原子的2价基团。
“低级烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或异己氧基等。
“卤原子”包括氟、氯、溴或碘原子。
“卤代低级烷基”表示前述低级烷基被1个以上的卤原子取代的基团，较好的是三氟甲基或三氟乙基。
“芳香族烃环”表示苯或萘，芳香族烃环的1价基团以“芳基”表示。
“脂肪族烃环”表示3～8元单环式饱和烃环，其1价基团以“环烷基”表示，较好的是环丙基、环戊基或环己基。
“可与苯环缩合的脂肪族烃环”表示脂肪族烃环与苯环缩合而形成的环，通过脂肪族烃环上的碳原子与其他基团结合，较好的是茚满、1，2，3，4-四氢萘。
“可与杂环缩合的脂肪族烃环”表示上述脂肪族烃环与下式杂环缩合而形成的环，通过脂肪族烃环上的碳原子与其他基团结合，较好的是5，6，7，8-四氢喹啉。
“杂环”表示芳香族杂环、饱和杂环及不饱和杂环。
“芳香族杂环”表示包含1～3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5或6元单环或缩合的芳香族杂环，通过环中的碳原子或氮原子与其他基团结合，较好的是呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉环等。
但是，以Rb或Rb′表示的杂环表示通过环中的碳原子与苯环结合而形成的环。
“饱和杂环”表示包含1～3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5或6元饱和杂环，通过环中的碳原子或氮原子与其他基团结合，较好的是吡咯烷、哌啶、吗啉环等。
“不饱和杂环”表示杂环中含有双键、除芳香族杂环以外的5或6元不饱和杂环。
“含氮单杂环”表示在上述“杂环”中，必定含有作为成环原子的1个以上的氮原子，还含有1～3个选自氧原子或硫原子的其他杂原子的饱和或芳香族5或6元单杂环，通过环中的碳原子或氮原子与其他基团结合，较好的有吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、呋咱、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。更好的是作为成环原子的杂原子只是氮原子，含有1～3个氮原子的5或6元单杂环。
A环的(3)表示的“具有1或2个作为成环杂原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的5元杂环”是指上述杂环中含有作为成环原子的2个以内的氮原子，除此以外还可含有1个氧原子或硫原子的5元杂环及与苯环缩合的5元杂环。
上述5元杂环包括噻唑、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、呋咱、噻二唑、吡唑烷、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噁二唑、苯并噻二唑、吲哚、异吲哚、吲唑。
A环的(4)表示的“具有1个作为成环原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的6元杂环”是指上述杂环中含有作为成环原子的1个氮原子、除此以外还可含有1个氧原子或硫原子的6元杂环及与苯环缩合的6元杂环。
上述6元杂环包括吗啉、吡啶、哌啶、喹啉、异喹啉、1，2-二氢异喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉。
作为本发明的医药组合物的有效成分使用的化合物可与无机酸或有机酸成盐的情况下，其盐对甘氨酸转运剂活性也具有抑制作用。这些盐包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸形成的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸缘酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸形成的盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱形成的盐，与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱形成的盐，与赖氨酸、乌氨酸等碱性氨基酸形成的盐。此外，与低级烷酰卤、低级烷基三甲苯磺酸、低级烷基甲苯磺酸或苯甲酰卤等反应可形成季铵盐，较好的季铵盐为与碘甲烷或苯甲酰氯等形成的盐。
作为本发明的医药组合物的有效成分使用的化合物中由于存在手性碳原子，所以还包括其光学异构体；由于存在双键和环己烷，所以还包括几何异构体；由于单键周围的旋转受阻，所以还包括由此产生的被限旋光异构体(有机立体化学P92-96，1993(株)化学同人京都)。具有2个以上手性碳原子时，还存在非对映异构体。本发明的化合物包括这些异构体的分离物或这些异构体的混合物。此外，本发明的化合物还包括水合物、各种溶剂化物或互变异构体等。另外，作为本发明的医药的有效成分使用的化合物还包括多晶型化合物，作为本发明的医药的有效成分使用的化合物包括所有结晶型。
本发明化合物还包括药理学上允许的药物前体。形成本发明化合物的药理学允许的药物前体的基团包括在Prog.Med.5，2157-2161(1985)上记载的基团，广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷、分子设计163页～198页上记载的基团。具体包括因水解、溶剂分解或在生理学条件下能够转换成本发明的伯胺、仲胺、OH、COOH等的基团。作为OH基的前体，包括-OCO-可取代的低级亚烷基-COORX(RX表示H或低级烷基，以下同样)、-OCO-可取代的低级亚烯基-COORX、-OCO-可取代的芳基、-OCO-低级亚烷基-O-低级亚烷基-COORX、-OCO-CORX、-OCO-可取代的低级烷基、-OSO2-可取代的低级亚烷基-COORX、-O-呋喃基、5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基-甲氧基等。
本发明的用途发明中包含的众所周知的化合物的具体例子如下所示。例如，特开2000-63363号公报公开的化合物如下所示。2-[3-(联苯-4-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]酚、3-(联苯-4-基)-4-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-(联苯-4-基)-5-甲基-4-(2-丙氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑、3-(联苯-4-基)-5-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑、4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(2′-甲基联苯-4-基)-4H-1，2，4-三唑及3-(联苯-4-基)-4-(2-碘苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑。
除上述以外，还包括由德国ラボテスト公司正在市场出售的3-(联苯-4-基)-5-(呋喃-2-基)-4-苯基-4H-1，2，4-三唑(LTPBP42，CD-ROM目录1996年版)和3-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(LTPB20，CD-ROM目录1996年版)等。
(制造方法)以下，对本发明的化合物的制造方法进行说明。
利用以下方法合成3，4，5-三取代-1，2，4-三唑衍生物，但本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法。
制法1～制法3
Figure C0180961600181
(式中，L1表示氧原子或硫原子，R10表示低级烷基等，其他符号如前所述，以下同样)
下述的制法1、2和3与公开公报(特开2000-63363号)所记载的方法基本相同，能够制得作为目的产物的3，4，5-三取代-1，2，4-三唑衍生物。
制法1与市售或特开2000-63363所记载的方法基本上相同，使所得的酰肼(1)与化合物(2)进行亲核取代反应和脱水环化反应，制得本发明的化合物。
制法2与特开2000-63363所记载的方法基本上相同，使所得化合物(4)与酰肼(5)进行亲核取代反应和脱水环化反应，制得本发明的化合物。
制法3是使二酰肼发生脱水环化反应而得的1，3，4-噁二唑(7)与适当的胺衍生物(8)反应，制得本发明的化合物
制法4和制法5
制法4
制法5
Figure C0180961600192
(式中、L2和L3表示卤原子、三氟甲磺酰氧基等烷基和芳基磺酰氧基、被低级烷氧基取代的磷酰氧基，M1和M2表示镁、锌、硼、锡等金属，M2-Q表示迁二郎所著《过渡金属的有机合成、P25-P37(1997)》中记载的有机金属化合物、金属卤化物等，B”表示芳香族烃环或芳香族杂环，D”表示芳香族烃环或芳香族杂环)
B、D环为芳香环的1，2，4-三唑衍生物(11)除上述制法1、2和3以外，还可用下述制法4和5合成。
制法4是使具有芳基或杂芳环B′上的取代基L2为卤原子或烷基磺酰氧基的3，4，5-三取代-1，2，4-三唑衍生物与适当的芳基金属或杂芳基金属化合物(10)进行紧耦合反应的方法。另外，制法5是由1，2，4-三唑衍生物(9)制得的芳基金属或杂芳基金属化合物(13)与具有适当的卤原子或烷基磺酰基的芳基或杂芳基化合物(14)进行紧耦合反应的方法。
下述制法4和制法5的紧耦合反应是在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等适当的溶剂中，在钯化合物或镍化合物(例如，四(三苯基膦)合钯)存在下及根据需要有碱存在或无碱存在下，以含有镁、锌、硼、锡等的芳基金属或杂芳基金属化合物(10或13)及具有适当的卤原子或烷基磺酰氧基的芳基或杂芳基化合物(9或14)为原料，在冷却乃至加热条件下进行。
制法6
Figure C0180961600201
(式中，L5表示卤原子等的游离基，X表示NR2或氧原子)
按照Walser等的方法(Journal of Heterocyclic Chemistry，12，717(1975))，使前述制法2制得的1，2，4-三唑衍生物(16)变换成化合物(17)后，再使其与胺或醇衍生物(18)在无溶剂或适当的溶剂(例如，二甲苯等)中，在碱存在下或无碱存在的条件下，在50℃～200℃下反应2～72小时，制得5位上具有通过氮原子或氧原子结合的取代基的1，2，4-三唑衍生物(19)。
制法7
(式中、碱表示氢氧化钠等碱、L4表示卤原子等游离基)
以市售品或与特开2000-63363上所记载的方法基本相同的方法获得的酰肼(1)为原料，按照Maxwell等的方法(Journal of Medicinal Chemistry 27，1565(1984))，能够制得5位上具有通过硫原子结合的取代基的1，2，4-三唑衍生物(24)。
此外，如前所述，本发明化合物还包括外消旋体、光学活性体、非对映异构体等异构体的分离物或混合物。外消旋化合物通过使用适当的原料化合物或通过一般的外消旋分割法(例如，与一般的光学活性酸(酒石酸等)形成的非对映异构体盐的光学分割法)，能够形成立体化学上纯粹的异构体。并且，非对映异构体的混合物能够通过常规方法，例如，分别结晶或层析法等进行分离。
药理试验
以下对本发明化合物所具有的药理作用通过试验例加以说明。
本发明化合物对甘氨酸转运剂活性的抑制作用可通过以下试验方法得到确认。
1.对甘氨酸转运剂的抑制作用
(细胞培养)
使用C6神经胶质瘤细胞(参考Gomeza-J.，Zafra-F.，Olivares-L.，Gimenez-C.，Aragon-C.，Regulation by phorbol esters of the glycinetransporter(GLYT1)in glioblastoma cells.，Biochim-Biophys-Acta.，1233，41-46，1995)，该细胞中存在甘氨酸转运剂的亚型GLYT1。
采用含10％胎牛血清、100单位/毫升的青霉素G、0.1毫克/毫升的链霉素的DMEM，在5％CO2、37℃的条件下，于CO2培养箱内培养C6神经胶质瘤细胞(American Type Culture Collection)。
([3H]甘氨酸摄取)
[3H]甘氨酸摄取按照Gomeza等的方法进行。
将C6神经胶质瘤细胞以2×104细胞/孔的浓度接种于96孔板(Culturplate，Packard公司)，培养2天后，进行[3H]甘氨酸摄取试验。细胞用缓冲液(150mM的NaCl、5mM的KCl、1mM的CaCl2、1mM的MgCl2、10mM的葡萄糖、5mM的L-丙氨酸和10mM的Hepes-Na，pH7.4)洗涤1次，之后再次加入缓冲液，在37℃培养10分钟。
培养后，将上述缓冲液换成加入了[3H]甘氨酸(约0.2μM，41Ci/mmol，NewEngland Nuclear)和评估用化合物的反应缓冲液，再于37℃培养20分钟。20分钟反应后，用冰冷的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)洗净。细胞用0.1N的NaOH溶液溶解，摄取的放射性能量通过液体闪烁计数器测定。特异性摄取部分是全摄取量中被3mM的肌氨酸取代的部分。试验化合物通过涉及特异性摄取的摄取抑制率进行评估。
其结果确认本发明化合物对[3H]甘氨酸摄取具有抑制作用。
  试验化合物   GLYT1抑制活性IC50(μM)
  化合物1   1.0
  化合物2   4.6
  化合物3   0.35
  制造例1   0.36
  实施例1   0.14
  实施例2   0.10
  实施例5   0.41
  实施例6   0.26
  实施例8   0.25
  实施例9   0.33
  实施例10   0.20
  实施例112   1.0
  实施例157   1.5
  实施例202   1.6
  实施例236   0.94
  实施例256   0.086
  实施例279   4.6
化合物1：3-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(特开2000-63363号，实施例33)、化合物2：3-(联苯-4-基)-5-(呋喃-2-基)-4-苯基-4H-1，2，4-三唑((德国ラボテスト公司)LTBP42，CD-ROM目录1996年版)、化合物3：3-(联苯-4-基)-5-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑(特开2000-63363号，实施例23)。
2、(+)-HA966诱发的小鼠运动亢进试验方法
按照J Neural Transm，97：175-185，1994报道的方法的改进方法进行试验。
动物：ICR系雄性小鼠(日本SLC，5-7周令)
药物：利血平(注射1mg/ml、日本第一制药、(+)-HA966(Proc.Nat，Acad.SciU.S.A.，87，347-351，1990)、α-甲基-对酪氨酸甲酯(Sigma.Inc)
试验装置：Supermex(室町机械)
试验方法：
(1)药物处理组按以下设定(每组16只)。
ACSF+赋形剂组、{(+)-HA966 80微克/小鼠iCV+赋形剂}组、{(+)-HA96680微克/小鼠iCV+评估化合物}组；
(2)(+)-HA966给药前19小时利血平(10毫克/毫升)腹腔给药；
(3)(+)-HA966给药前0.5小时α-甲基-对酪氨酸甲酯(250毫克/公斤)腹腔给药；
(4)(+)-HA966给药前20分钟评估化合物口服给药；
(5)在侧脑室内两侧性给药(+)-HA966(2号针徒手进行)后把每只小鼠置于运动量测定装置的测定用笼内。
(6)然后，用运动量测定装置测定1小时的运动量。
(7)采用1小时运动量的累计值作为数据。效果的判定以(+)-HA966引起的运动亢进{((+)HA966+赋形剂)给药组和(ACSF+赋形剂)给药组的差}为100％，使体药物给药组的运动量{((+)HA966+评估化合物)给药组和(ACSF+赋形剂)给药组的差}标准化(根据以下算式进行运算)。标准化运动量未满50％时可判定药物有效。
运动量标准化的公式：
{((+)HA966+评估化合物)给药组的运动量-(ACSF+赋形剂)给药组的运动量}÷{((+)HA966+赋形剂)给药组的运动-(ACSF+赋形剂)给药组的运动量}×100(％)
制造例1的化合物以10毫克/公斤口服给药时，按上式求出的标准化运动量是43％。
3.(+)-HA966诱发的学习障碍(小鼠被动回避反应试验)
动物：采用ddy系雄性小鼠(SLC、训练时7-9周龄)，每组16-32只。
(试验顺序)
药物配制
(1)评估化合物口服给药时悬浊于0.5％的甲基纤维素水溶液中，腹腔内给药时，悬浮于生理盐水中含0.5％的甲基纤维素的溶液中。给药容量每公斤体重为10毫升。作为评估化合物的赋形剂，在口服给药时，按每公斤体重10毫升的0.5％甲基纤维素水溶液给药，腹腔内给药时，按每公斤体重10毫升的0.5％甲基纤维素溶液给药。
脑室内插管安装
在训练开始前7-14天，小鼠在麻醉下安装脑室内给药用插管。
训练
(1)在学习试验第1天时将小鼠放置在试验室1小时以上；
(2)评估化合物或赋形剂口服或腹腔内给药；
(3)在20分钟后(+)-HA96660微克经脑室内给药用插管向小鼠的脑室内给药；
(4)(+)-HA966给药15分钟后，将小鼠放入被动回避反应试验装置的明室，放置30秒钟后，取下侧刀门，将小鼠引入暗室，受到电休克(强度60V，延缓1秒，持续2秒)后回到明室，关闭侧刀门，在明室放置30秒；
(5)取出小鼠，回到总笼内；
(6)训练结束后，在试验室放置60分钟以上后回到培育室。
试验(训练24小时后)
(1)在试验室内放置动物1小时以上。
(2)将小鼠引入明室放置30秒后，取下侧刀门。
(3)取下侧刀门之后，记录小鼠穿过暗室的传感器的时间(分级潜伏时间)。最长测定时间达300秒。
(4)采用分级潜伏时间作为学习形成的指标。由(+)-HA966引发的学习障碍可在(ACSF+赋形剂)给药组和((+)-HA966+赋形剂)给药组的2组之间通过Wilcoxon rank sum试验根据比较而判定。评估化合物的学习障碍改善作用可在((+)-HA966+赋形剂)给药组和((+)-HA966+评估化合物)给药组的多组之间通过两侧Steel检测根据比较而判定。在p＜0.05时判定为有显著的差别。
制造例1的化合物在腹腔内给药时的最小有效用量为3毫克/公斤。
4.电击痉挛休克(ECS)诱发的学习障碍(小鼠被动回避反应试验)
以已经报道的文献(Eur J Pharmacology，321273-278，1997)为参考进行以下的评估。
(试验顺序)
药物配制
评估化合物口服给药时悬浊于0.5％甲基纤维素水溶液中，腹腔内给药时悬浊于0.5％甲基纤维素溶液中。给药容量每公斤体重为10毫升。作为评估化合物的赋形剂在口服给药时，每公斤体重给予10毫升的0.5％甲基纤维素水溶液，在腹腔内给药时，每公斤体重给予10毫升的0.5％甲基纤维素溶液。
训练
(1)试验第1天将小鼠放置在试验室1小时以上。
(2)将小鼠引入被动回避反应试验装置的明室内，放置30秒后，取下侧刀门。小鼠一进入暗室内就受到电休克(强度60V、迟缓1秒，持续20秒)，如果小鼠回到明室，则关闭侧刀门，在明室内放置30秒。
(3)取出小鼠，极快地(1分钟以内)在两耳装上电极，给予电击痉挛休克(ECS)。
(4)评估化合物可口服或腹腔内给药。
(5)小鼠回到总笼内。
(6)训练结束后，在试验室放置60分钟以上后回到培育室。
试验(训练24小时后)
(1)试验室内放置小鼠1小时以上。
(2)将小鼠引入明室，放置30秒后，取下侧刀门。
(3)取下侧刀门后，记录小鼠穿过暗室传感器的时间(分级潜伏时间)。最长测定时间达600秒。
(4)采用分级潜伏时间作为学习形成的指标。由ECS引发的学习障碍可在(ECS未负荷+赋形剂给药)组和(ECS负荷+赋形剂给药)组的2组之间通过Wilcox on ank sum试验根据比较进行判定。评估化合物的学习障碍改善作用可在(ECS负荷+赋形剂)给药组和(ECS负荷+评估化合物)给药物的多组之间通过两侧Steel检测，根据比较而判定。在P＜0.05时判定为有显著的差别。
制造例1的化合物在腹腔内给药时的最小有效用量是10毫克/公斤。
5、在水迷路课题中评估化合物对老龄大鼠学习障得的作用
[试验方法]
试验方案参考BaxterM.等的方法(Neurobiol.Aging 15，207-213，1994)设定。
在试验中使用24±1月龄(老龄)F344雄性大鼠。在直径130厘米、高度40厘米的圆形池内放入深度为25厘米的水(25℃)，在水面下约1厘米处设置直径10厘米高度为24厘米的塑料制平台。在试验期间用黑墨水使池水不透明。
操作：在训练开始前对全部大鼠实施3分钟的处理二次。
定形：在处理结束后实施。在上述的水池中设置宽15厘米、高(离水面35厘米)、长100厘米的通道。在通道的一端设置平台。平台在水面下约1厘米处，放入上述的黑色不透明的水。通道内的平台上，前足被挡在平台上位置，离平台25厘米的位置上分别设置一圈大鼠。如大鼠登上平台的话，让其停留10秒。
直接游泳：定形结束后实施。大鼠在通道的末端(平台的对侧)，使其游泳三次。如到达平台，让其特征平台上停留10秒。
搜索任务：在直接游泳后实施(在定形和直接游泳所用的通道拆除)。平台的位置在训练期间固定。大鼠面对水池壁安静地放置在水中，开始训练。大鼠从入水后直至到达平台的潜泳时间(latency)通过影象自动追迹装置记录在计算机中(彩色摄象、频率跟踪·系统Comp ACT VAS)。平训练时间最大为60秒，在60秒以内大鼠不能到达平台的情况下，试验者诱导大鼠使其登上平台。大鼠到达平台后让其停留10秒。试验的间隔设定为约2分钟。每次试验都要随机变更起始位置(7处)。训练实施强度最大5次/天，最长8天(在获得训练时实施最大训练合计40次)。训练开始日大鼠以不合药物的状态让其游泳，根据它的潜泳时间均等地分组。从第二天起实施7天的训练。在各次训练时测定潜泳时间。
变换任务：在最终训练约4小时后，在平台不存在的条件下让大鼠在水池中游泳(50秒)。测定4个目标分割区(水池的4分割部分之内，平台存在部分)的滞留时间。
药物处理：评估化合物悬浊于0.5％甲基纤维素生理食盐水溶液，作为对照药按每公斤体重给予1毫升/公斤的0.5％甲基纤维素生理食盐水溶液(以下、赋形剂)。给药容量是每公斤1毫/公斤评估化合物和赋形剂分别在训练前30分钟腹腔内给药。在变换任务之前评估化合物和赋形剂都不给药。
采用搜索任务的潜泳时间和变换任务的4个目标分割区的滞留时间作为指标。评估化合物和对照药之间差用2元配置分散分析或Student t-test进行比较。在P＜0.05的情况下判定药物有效。
本发明化合物在水迷路课题上对以学习能力为指标的老龄大鼠学习障碍能够确认其有效性。
另外，例如先前报道(Pharmacological Research，36(6)；463-469，1997)所示的，本发明化合物在物品认识试验中对以学习能力为指标的老龄大鼠学习障碍也能确认其有效性。
以1神或2种以上通式(1)所示的化合物和其制药学上允许的盐或水合物等为有效成分的医药组合物使用制剂上常用的载体和赋形剂及其他添加剂，调制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴敷剂等，可口服或非口服给药。
本发明化合物对人的临床给药量可根据适用患者的症状、年龄、性别、体重等，根据各自的情况作决定。通常成人每天口服0.1～500毫克，分1次或数次给药，给药量因各种条件而有所不同，有时服用比上述给药范围小的量就可起到很好的效果。
本发明的通过口服给药的固体组合物包括片剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体组合物中，1种或1种以上的活性物质至少与1种惰性稀释剂，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁等混合。
按照常规方法，组合物中还可含有惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等溶剂或助溶剂，片剂或丸剂根据需要也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等胃溶性或肠溶性膜进行包膜。
口服给药的液体组合物包含药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆、酏剂等，还包含常用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。这种组合物除惰性稀释剂以外，还可含有溶剂或助溶剂、湿润剂、悬浊剂等辅助剂、甘味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
非口服给药的注射剂包含无菌的水性或非水性溶液剂、悬浊剂及乳浊剂。作为水性溶液剂、悬浊剂的稀释剂包含注射剂用蒸馏水和生理盐水。作为非水溶性溶液剂、悬浊剂，包含丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类和聚山醇80(商品名)等表面活性剂等。这种组合物还可包含等张剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、溶剂或助溶剂(如谷氨酸、天冬氨酸)等添加剂。这些辅料可通过细菌截留过滤器过滤、杀菌剂的配合或照射使其无菌化。这些辅料还能制成无菌的固体组合物，使用前用无菌水或无菌的注射用溶剂溶解之后使用。
实施例
以下通过制造例和实施例，对本发明的新颖性化合物进行更详细的说明，但本发明并不只限于这些化合物。而且，如果本发明所用的原料为新原料，则以参考例的形式进行说明。
(参考例1)
N-(2-氟苯基)-2-甲硫丙酰亚氨酸甲酯
(1)2-氟苯胺(5.07克)和三乙胺(9.54毫升)溶于四氢呋喃(50毫升)，在冰冷下加入异丁酰氯(5.02毫升)的四氢呋喃(20毫升)，室温下搅拌4小时。反应溶液减压浓缩后，于所得的残渣中加水200毫升，室温下搅拌1小时。生成的固形物过滤后，用水洗净，得到淡黄色固形物N-(2-氟苯基)异丁酰胺7.08g(86％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.50-2.64(1H，m)，6.99-7.15(3H.m)，7.37(1H，brs)，8.32-8.38(1H，m).
(2)N-(2-氟苯基)异丁酰胺(7.08克)溶于甲苯(90毫升)，加入Lawesson试剂(8.15克)，加热回流1小时。反应溶液放冷至室温后，减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，获得呈黄色油状物的N-(2-氟苯基)硫异丁酰胺7.74克(定量)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，2.94-3.08(1H，m)，7.11-7.25(3H，m)，8.53-8.65(2H，m).
(3)N-(2-氟苯基)硫异丁酰胺(7.71克)溶于乙腈(150毫升)，加入碳酸钾(16.2)克和碘甲烷(7.30毫升)，于50℃搅拌30分钟。反应溶液放冷至室温后减压浓缩。于所得残渣中加水(100毫升)和饱和食盐水(200毫升)，用乙酸乙脂抽提。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣用硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)，获得呈淡黄色油状物的作为标题化合物的N-(2-氟苯基)-2-甲硫丙酰亚氨酸甲酯7.84克(95％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(CDCl3)d：1.16(6H，brs)，2.38(3H，s)，2.81-2.96(1H，m)，6.74-6.80(1H，m)，6.95-7.09(3H，m).
(制造例1)
3-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑
使参考例1所得的N-(2-氟苯基)-2-甲硫丙酰亚氨酸甲酯(7.84克)和联苯-4-羧酰肼(5.52克)溶于N，N-二甲酰胺(50毫升)后，加入对甲苯磺酸的一水合物(941毫升)，在120℃搅拌59小时。反应温度放冷至室温后，减压浓缩。所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：氯仿-氯仿/甲醇＝100/1-50/1-20/1)，获得呈淡黄色固形物的3-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑5.98克(68％)。取其一部分用乙酸乙酯重结晶，获得呈淡黄色结晶的标题化合物。该化合物的物性值如下所述。
mp：201-204℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)，2.72-2.82(1H，m)，7.36-7.54(7H，m)，7.66-7.71(5H，m)，7.83(1H，ddd，J＝1.4Hz，7.8Hz，7.8Hz).
(参考例2)
N-(2-溴苯基)-6-苯硫基烟碱亚氨酸甲酯
(1)使6-苯基烟酸(10.1克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中，然后加入1-羟基苯并三唑(7.54克)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(10.7克)和2-溴苯胺(8.72克)，室温下搅拌13小时，60℃下搅拌4小时，100℃下搅拌2小时。反应溶液放冷至室温后，减压浓缩，加入水和氯仿。分取有机层，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣用正己烷-二异丙醚混合溶剂洗净，获得呈白色固体的N-(2-溴苯基)-6-苯基烟酰胺11.3克(63％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.23-7.31(1H，m)，7.42-7.63(5H，m)，7.75(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，8.13-8.23(3H，m)，8.42(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，9.24(1H，dd，J＝2.0Hz)，10.32(1H，s).
(2)使N-(2-溴苯基)-6-苯基烟酰胺(11.3克)溶于甲苯(200毫升)中，然后加入Lawesson试剂(7.12克)，加热回流3小时。反应溶液放冷至室温后，减压浓缩。所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：甲苯-甲苯/丙酮＝20/1)，获得油状物。接着，使该油状物溶于乙醇(70毫升)，加入0.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液(130毫升)和碘甲烷(3.0毫升)，室温下搅拌2小时。于反应溶液中加入乙酸乙酯，分取有机层后，用饱和食盐水洗净，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，获得呈黄色油状的作为标题化合物的N-(2-溴苯基)-6-苯硫基烟碱亚氨酸甲酯8.46克(69％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.85(3H，brs)，6.60-8.20(11H，m)，8.52(1H，brs).
(制造例2)
5-[4-(2-溴辛基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-苯基吡啶
使参考例2所得的N-(2-溴苯基)-6-苯硫基烟碱亚氨酸甲酯(8.46克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，然后加入甲酰肼(2.65克)和对甲苯磺酸的一水合物(420毫克)，于140℃搅拌23小时。反应溶液放冷至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿抽提，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：氯仿/甲醇＝100/1)，获得呈黄色固体的作为标题化合物的8.34克(定量)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：377(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.30-7.69(5H，m)，7.79-7.91(3H，m)，8.00-8.12(3H，m)，8.66(1H，brd，J＝2.1Hz)，8.96(1H，s).
(制造例3)
5-[5-溴-4-(2-溴苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-苯基吡啶
使制造例2所得的5-[4-(2-溴苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-苯基吡啶溶于四氯化碳(100毫升)-乙酸(100毫升)的混合溶剂中，再加入N-溴琥珀酰亚胺(5.90克)，加热回流3小时。反应溶液放冷至室温后，减压浓缩。于所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿抽提后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：甲苯/乙酸乙酯＝3/1)，获得呈黄色固体的标题化合物6.96克(69％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：454(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.43-7.52(3H，m)，7.62(1H，ddd，J＝2.0，7.8，7.8Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7.8，7.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.5，8.3Hz)，7.92-7.98(2H，m)，8.05(1H，dd，J＝1.0，8.3Hz)，8.06-8.11(2H，m)，8.67(1H，dd，J＝1.0，2.5Hz).
(参考例3)
N-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-苯硫基烟碱亚氨酸甲酯
与参考例1相同，由2，1，3-苯并噁二唑-4-基-胺和6-苯基烟酰氯得到呈黄色油状的标题化合物。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(3H，s)，6.53-6.55(1H，m)，7.20-7.96(9H，m)，8.65-8.72(1H，m).
(制造例4)
4-[3-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，1，3-苯并噁二唑
与制造例2相同，由参考例3获得的N-(2，1.3-苯并噁二唑-4-基)-6-苯硫基烟碱亚氨酸甲酯(2.96克)得到呈黄色固体的标题化合物2.80g(96％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：341(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.45-7.53(3H，m)，7.78(1H，m)，7.88(1H，d，J＝7.0Hz)，7.91-8.05(4H，m)，8.26(1H，d，J＝9.0Hz)，8.81(1H，m)，9.15(1H，s).
(制造例5)
4-[3-溴-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，1，3-苯并噁二唑
与制造例3同样，由制造例4获得的4-[3-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基-2，1，3-苯并噁二唑(1.80克)得到呈黄色固体的标题化合物1.01克(46％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：419(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.45-7.53(3H，m)，7.85-7.91(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03-8.08(2H，m)，8.18(1H，d，J＝6.9Hz)，8.41(1H，d，J＝9.3Hz)，8.76(1H，d，J＝1.9Hz).
以同样的方法合成以下表(1)所示化合物。
表中符号含义如下所述。PrEx：制造例编号、Ph：苯基、Me：甲基、Et：乙基、iPr：异丙基、cPr：环丙基、cHex：环己基、Ac：乙酰基、Bz：苯甲酰基、Py：吡啶基、Qin：喹啉基、Im：咪唑基。此外，在取代基有多种可能取代的位置时，在取代基前记载取代位置(例如，6-Br)。另外，在杂环前记载杂环的结合位置(例如，4-Py，2-Qin)。
Figure C0180961600321
(1)-1
  PrEx.   Ra   A环         A环的取代基   B环   D环   DATA：MS m/z
  6   Me   Ph   2-OMe   -   Ph   3-thiophen   M++H：348(ESI)
  7   Me   Ph   2-OMe   -   Ph   2-benzofuran   M++H：382(ESI)
  8   Me   Ph   2-F   -   Ph   Ph   M++H：330(FAB)
  9   Et   Ph   2-F   -   Ph   Ph   M++H：344(FAB)
  10   Me   Ph   2-NH2   -   Ph   Ph   M++H：327(FAB)
  11   Me   Ph   1H-lm-1-yl   -   Ph   Ph   M++H：378(FAB)
  12   Me(CH2)2-   Ph   2-F   -   Ph   Ph   M++H：358(FAB)
  13   Me(CH2)3-   Ph   2-F   -   Ph   Ph   M++H：372(FAB)
  14   Me(CH2)4-   Ph   2-F   -   Ph   Ph   M++H：386(FAB)
  15   Me(CH2)5-   Ph   2-F   -   Ph   Ph   M++H：400(FAB)
  16   Me2CHCH2-   Ph   2-F   -   Ph   Ph   M++H：372(FAB)
  17   Me   Ph   2-OMe   6-Me   Ph   Ph   M++H：356(FAB)
  18   Me   Ph   5-NO2   2-OMe   Ph   Ph   M++H：387(FAB)
  19   Me   Ph   5-CF3   2-OMe   Ph   Ph   M++H：410(FAB)
  20   Me   Ph   4-F   -   Ph   Ph   M++H：330(FAB)
  21   Et   Ph   2-F   6-F   Ph   Ph   M++H：362(FAB)
  22   Et   Ph   2-F   3-F   Ph   Ph   M++H：362(FAB)
  23   Et   Ph   2-Cl   6-Cl   Ph   Ph   M++H：394(FAB)
  24   Et   Ph   2-Cl   3-Cl   Ph   Ph   M++H：394(FAB)
  25   Et   Ph   2-Me   -   Ph   Ph   M++H：340(FAB)
  26   Me   Ph   2-NHMe   -   Ph   Ph   M++H：341(FAB)
(1)-2
  PrEx. Ra A环 A环的取代基 B环   B环的取代基 D环   D环的取代基 DATA：MS m/z
  27   Me   Ph   2-OMe   -   Ph   H   Ph   3，5-di-Cl   M+：410(ESI)
  28   Me2CH-   Ph   H   -   Ph   H   Ph   H   M++H：340(FAB)
  29   Me3C-   Ph   2-F   -   Ph   H   Ph   H   M++H：372(FAB)
  30   Br-   Ph   2-F   -   Ph   H   Ph   H   M++H：394(FAB)
  31   Me   Ph   2-Et   -   Ph   H   Ph   H   M++H：340(FAB)
  32   Me   Ph   2-Me(CH2)2-   -   Ph   H   Ph   H   M++H：354(FAB)
  33   Et   Ph   2-OH   -   Ph   H   Ph   H   M++H：342(FAB)
  34   Me   Ph   2-F   -   Ph   H   Ph   3，5-di-CF3   M++H：466(FAB)
  35   Me   Ph   3-F   -   Ph   H   Ph   H   M++H：330(FAB)
  36   Me   Ph   3-CF3   -   Ph   H   Ph   3，5-di-CF3   M++H：516(FAB)
  37   Et   Ph   3-CF3   2-F   Ph   H   Ph   H   M++H：412(FAB)
  38   Et   Ph   2-Me   3-CF3   Ph   H   Ph   H   M++H：408(FAB)
  39   Et   Ph   2-Me   3-Me   Ph   H   Ph   H   M++H：354(FAB)
  40   Et   Ph   2-Me   3-F   Ph   H   Ph   H   M++H：358(FAB)
  41   Et   Ph   2-Me   3-Cl   Ph   H   Ph   H   M++H：374(FAB)
  42   Et   Ph   2-Me   3-Br   Ph   H   Ph   H   M++H：418(FAB)
  43   Et   Ph   2-Me   3-NH2   Ph   H   Ph   H   M++H：355(FAB)
  44   Et   Ph   2-Me   3-NMe2   Ph   H   Ph   H   M++H：383(FAB)
  45   Et   Ph   2-Me   3-OH   Ph   H   Ph   H   M++H：356(FAB)
  46   Et   Ph   2-Me   3-OMe   Ph   H   Ph   H   M++H：370(FAB)
  47   Et   Ph   2-Me   3-CN   Ph   H   Ph   H   M++H：365(FAB)
  48   Et   Ph   3-C≡CH   2-Me   Ph   H   Ph   H   M++H：364(FAB)
  49   Et   Ph   2-Me   3-NO2   Ph   H   Ph   H   M++H：385(FAB)
  50   Et   Ph   2-Cl   3-CN   Ph   H   Ph   H   M++H：385(FAB)
  51   Et   Ph   2-F   3-CN   Ph   H   Ph   H   M++H：369(FAB)
  52   Et   Ph   2-OH   3-CN   Ph   H   Ph   H   M++H：367(FAB)
  53   Et   Ph   2-F   -   Ph   2-Cl   Ph   H   M++H：378(FAB)
  54   Et   Ph   2-F   -   Ph   3-Cl   Ph   H   M++H：378(FAB)
(参考例4)
N-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基丙酰亚氨酸甲酯
与参考例1同样，由6-二氟苯胺得到呈无色油状的标题化合物。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：230(M++H)
实施例1
5-[4-(2，6-二氟苯基)-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-苯基吡啶
使6-苯基烟酸(6.42克)溶于四氢呋喃(200毫升)，再加入肼基甲酸叔丁酯(5.11克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(9.27克)，室温搅拌14小时。反应溶液减压浓缩后加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1)，获得呈淡黄色油状的N′-(6-苯基吡啶-3-羰基)肼羧酸叔丁酯9.16克(91％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：314(M++H).1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，6.85(1H，brs)，7.43-7.54(3H，m)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96-8.06(2H，m)，8.17(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.55(1H，brs)，9.08(1H，brd，J＝1.7Hz).
使N’-(6-苯基吡啶-3-羰基)肼羧酸叔丁酯(9.16克)溶于乙醇(140毫升)，冰冷下加入4摩尔/升的盐酸-乙酸乙酯溶液(420毫升)后，室温搅拌3小时。反应溶液减压浓缩后，于所得残渣中加入水(70毫升)、1摩尔/升的氢氧化钠水溶液(60毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)。所得固形物过滤后，用水洗净，获得呈淡黄色固体的6-苯基烟酰肼5.27克(85％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.58(2H，brs)，7.46-7.55(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13-8.16(2H，m)，8.26(dd，1H，J＝2.0Hz，8.3Hz)，9.07(1H，d，J＝2.4Hz)10.03(1H，brs).
与制造例1同样，由参考例4所得的N-(2，6-二氟苯基)-2-甲硫基丙酰亚氨酸甲酯(2.32克)和6-苯基烟酰肼(750毫克)得到呈白色结晶(用乙酸乙脂重结晶)的标题化合物467毫克(35％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：183-185℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(6H，d，J＝8Hz)，2.76-2.85(1H，m)，7.44-7.56(5H，m)，7.76-7.85(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06-8.12(2H，m)，8.64(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例5
N-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-2-甲硫基丙酰亚氨酸甲酯
与参考例1同样，由2，1，3-苯并噁二唑-4-基-胺得到呈黄色油状的标题化合物。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，2.91(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝0.6，6.8HZ)，7.35(1H，dd，J＝9.2，6.9HZ)，7.47(1H，dd，J＝0.7，9.0Hz).
实施例2
4-[3-异丙基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，1，3-苯并噁二唑
与制造例1同样，由参考例5所得的N-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-2-甲硫基丙酰亚氨酸甲酯(323毫克)和6-苯基烟酰肼(500毫克)得到呈白色结晶(用正己烷-甲苯的混合溶剂重结晶)的标题化合物126毫克(22％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：107-108℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，2.86-2.98(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.78-7.86(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，8.01-8.05(2H，m)，8.12(1H，d，J＝6.8Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例3
5-(3-联苯-4-基-5-乙基-4H-1，2，4-三唑-4-基)异喹啉
在150℃对2-联苯-4-基-5-乙基-1，3，4-噁二唑(3.00克)、5-氨基异喹啉(3.00克)和对甲苯磺酸一水合物(0.65克)的混合物搅拌2小时后，加入对甲苯磺酸一水合物(0.65克)，在180℃搅拌6小时。反应混合物放冷至室温，加入水和氯仿后，再加入碳酸钾配成碱性。分离有机层，水层用氯仿抽提后，合并有机层，再用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，所得残渣用氧化铝柱层析法精制(层开溶剂：氯仿)，接着用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝20/1)精制，再用乙酸乙酯重结晶，得到呈无色针状结晶的标题化合物1.45克(32％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：228-230℃.1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.41-2.61(2H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.30-7.48(9H，m)，7.69(1H，dd，J＝1.1，7.3Hz)，7.77(1H，t，J＝7.7Hz)，8.21(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.59(1H，brd，J＝5.9Hz)，9.43(1H，brs).
参考例6
3-氨基-2-甲基苯甲酰胺
使2-甲基-3-硝基苯甲酰胺(8.85克)溶于乙醇(300毫升)-四氢呋喃(200毫升)的混合溶剂中，加入10％的钯黑(800毫克)后，在常压下的氢氛围气中于室温搅拌6小时。滤去不溶物，滤液减压浓缩。所得残渣用二异丙醚洗净，得到呈白色固体的标题化合物6.73克(91％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.04(3H，s)，4.91(2H，s)，6.51(1H，dd J＝1.0Hz，7.5Hz)，6.64(1H，dd，J＝1.0Hz，7.5Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.0Hz，7.5Hz)，7.18(1H，s)，7.51(1H，s).
参考例7
5-[5-(3-甲氧基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基吡啶
(1)使肼基甲酸叔丁酯(9.21克)溶于吡啶(120毫升)中，加入4-甲氧基丁酸(9.06克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(20.0克)，在室温搅拌64小时。反应溶液减压浓缩后加入乙酸乙酯，依次用1摩尔/升的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到呈黄色油状的N′-(4-甲氧基丁酰)肼羧酸叔丁酯9.30克(57％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(9H，s)，1.65-1.78(2H，m)，2.07-2.12(2H，m)，3.21(3H，s)，3.30-3.34(2H，m)，8.64(1H，s)，9.46(1H，s).
(2)使N′-(4-甲氧基丁酰)肼羧酸叔丁酯(9.30克)溶于乙酸乙酯(50毫升)中，冰冷下加入4摩尔/升的盐酸-乙酸乙酯溶液(150毫升)后，室温搅拌2小时。反应溶液减压浓缩后，所得残渣用正己烷洗净，得到呈淡褐色固体的4-甲氧基丁酰肼盐酸盐5.99克(89％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.71-1.80(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.5Hz)，3.22(3H，s)，3.31(2H，t，J＝6.3Hz)，10.43(3H，brs)，11.04(1H，s).
(3)使6-苯基烟酸(5.90克)溶于吡啶(150毫升)中，再加入4-甲氧基丁酰肼盐酸盐(5.99克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(8.51克)，于60℃搅拌10小时。反应溶液放冷至室温后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用水洗净，得到呈淡黄色固体的6-苯基烟酸N′-(4-甲氧基丁酰)肼6.06克(65％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.84(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.4Hz)，3.25(3H，s)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz)，7.43-7.57(3H，m)，8.11-8.19(3H，m)，8.31(1H，dd，J＝2.7Hz，8.3Hz)，9.10-9.12(1H，m)，9.96(1H，brs)，10.53(1H，brs).
(4)在6-苯基烟酸N′-(4-甲氧基丁酰)肼(6.06克)中加入氯氧化磷(100毫升)，100℃搅拌3小时。反应溶液放冷至室温减压浓缩后，冰冷下在所得残渣中加入1摩尔/升的氢氧化钠水溶液后，用氯仿抽提，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1～1/2～1/5)，再用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂洗净，获得作为标题化合物的5-[5-(3-甲氧基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基吡啶3.72克(65％)。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.01-2.10(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7.4Hz)，3.28(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，7.46-7.56(3H，m)，8.13-8.22(3H，m)，8.40(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，9.22-9.23(1H，m).
实施例4
3-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-二唑-4-基]-2-甲基苯甲酰胺
使参考例7所得的5-[5-(3-甲氧基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]2-苯基吡啶(1.0克)溶于1，3-二甲基-2-咪唑二酮(10毫升)，然后加入参考例6获得的3-氨基-2-甲基苯甲酰胺(1.53克)和D-10-茨磺酸(290毫克)，在200℃搅拌16小时。反应溶液放冷至室温后加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物812毫克(56％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：428(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.86-1.93(2H，m)，1.89(3H，s)，2.46-2.54(2H，m)，3.17(3H，s)，3.34-3.37(2H，m)，7.43-7.53(4H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.67(1H，brd，J＝7.3Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，7.96-8.00(2H，m)，8.06-8.09(2H，m)，8.60(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例5
3-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲基苯甲腈
在实施例4所得的3-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(6-苯基吡啶-3-基)-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲基苯甲酰胺(770毫克)中加入氯氧化磷(8毫升)，加热回流3小时。反应溶液放冷至室温后减压浓缩。在所得残渣中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得固形物用乙酸乙酯重结晶，得到呈白色结晶的标题化合物386毫克(52％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：144-145℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.84-1.92(2H，m)，2.08(3H，s)，2.45-2.61(2H，m)，3.17(3H，s)，3.35(2H，t，J＝6.4Hz)，7.43-7.52(3H，m)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.97-8.02(2H，m)，8.06-8.12(3H，m)，8.64(1H)，d，J＝2.5Hz).
参考例8
5-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基吡啶
与参考例7同样，由丙酸得到呈淡黄色固体的标题化合物。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，2.99(2H，q，J＝7.6Hz)，7.43-7.58(3H，m)，8.16-8.21(3H，m)，8.41(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，9.22-9.24(1H，m).
实施例6
3-[3-乙基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲基苯甲腈
与实施例4同样，由参考例8所得的5-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基吡啶(630毫克)和参考例6所得的3-氨基-2-甲基苯甲酰胺(1.13克)，得到呈黄色固体的3-[3-乙基-5(-6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-二唑-4-基]-2-甲基苯甲酰胺550毫克(57％)。
接着，与实施例5同样，由3-[3-乙基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲基苯甲酰胺(550毫克)得到呈白色结晶的标题化合物242毫克(46％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：162-163℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz1)，2.08(3H，s)，2.41-2.59(2H，m)，7.43-7.52(3H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.8，8.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.5，8.3Hz)，7.98-8.02(2H，m)，8.05-8.12(3H，m)，8.64(1H，d，J＝2.5Hz)
实施例7
[4-(2-溴苯基)-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺
封管中，在制造例3所得的5-[5-溴-4-(2-溴苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-苯基吡啶(1.0克)中加入N-(2-甲氧基乙基)甲胺(3毫升)，于180℃搅拌13小时，200℃搅拌24小时。反应溶液放冷至室温后加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣用乙酸乙酯洗净，得到呈白色固体的标题化合物711毫克(70％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：464(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.77(3H，s)，3.15(3H，s)，3.15-3.31(4H，m)，7.43-7.52(4H，m)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.0，8.3HZ)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96-7.98(2H，m)，8.04-8.07(2H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例8
2-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基}苯甲腈
使实施例7所得的[4-(2-溴苯基)-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺(436毫克)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)中，然后加入氰化锌(121毫克)，氢氧化钙(76毫克)和四(三苯基膦)合钯(326毫克)，在180℃搅拌3小时。反应溶液放冷至室温后加入氯仿，滤去不溶物。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得固形物用乙酸乙酯重结晶，得到呈白色结晶的标题化合物242毫克(63％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：148-149℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.79(3H，s)，3.11(2H，t，J＝5.8Hz)，3.14(3H，s)，3.25-3.33(2H，m)，7.43-7.52(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.79(1H，dt，J＝1.0Hz，7.8Hz)，7.96-8.02(2H，m)，8.04-8.12(4H，m)，8.56(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例9
4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基-胺
封管中，在制造例5所得的4-[3-溴-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，1，3-苯并噁二唑(336毫克)中加入N-(2-甲氧基乙基)甲胺(3毫升)和水(3毫升)，于160℃搅拌6小时。反应溶液放冷至室温后加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得固形物用乙酸乙酯重结晶，得到呈白色结晶的标题化合物66毫克(19％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：133-134℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.76(3H，s)，3.00(3H，s)，3.05-3.25(4H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.75-7.82(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00-8.10(3H，m)，8.30(1H，d，J＝9.3Hz)，8.67(1H，d，J＝2.5Hz).
参考例9
N-(2-氟苯基)硫代乙酰亚氨酸甲酯
与参考例1同样，由2-氟苯胺得到呈淡黄色固体的标题化合物。该化合物的物性值如下所述。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(3H，brs)，2.02(3H，brs)，6.78-6.85(1H，m)，6.98-7.11(3H，m).
参考例10
3-(4-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑
与制造例1同样，由参考例9所得的N-(2-氟苯基)硫代乙酰亚氨酸甲酯(500毫克)和4-溴苯甲酰肼(705毫克)，得到呈白色固体的标题化合物810毫克(89％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：332(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.25(3H，s)，7.28-7.75(8H，m).
实施例10
4-(2-氟苯基)-3-甲基-5-(4-噻吩-2-基苯基)-4H-1，2，4-三唑
使参考例10所得的3-(4-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(150毫克)溶于1，2-二甲氧基乙烷中，再加入四(三苯基膦)合钯(26毫克)，室温搅拌15分钟。然后，加入2-噻吩硼酸(150毫克)的乙醇溶液(0.5毫升)和2摩尔/升的碳酸钠水溶液(0.45毫升)，加热回流4小时。反应溶液放冷至室温后，滤去不溶物，在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯抽提。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：氯仿/甲醇＝99/1～97/3)，再用乙醇重结晶，得到呈白色固体的标题化合物100毫克(66％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：336(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.24(3H，s)，7.12(1H，dd，J＝3.5，4.5Hz)，7.38-7.68(10H，m).
实施例11
3-{4-[4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基}吡啶
使参考例10所得的3-(4-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(500毫克)溶于四氢呋喃(15毫升)中，在-78℃加入正丁基锂(1.57摩尔/升-己烷溶液1.2毫升)，同一温度下搅拌20分后，加入硼酸三甲酯(0.50毫升)，室温搅拌3小时。然后，在冰冷下加入2摩尔/升的盐酸水溶液将pH值调整为4，再用氯仿抽提，有机层用饱和食盐水洗净，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到呈黄色油状的硼酸衍生物660毫克。
使3-溴吡啶(0.15毫升)溶于1，2-二甲氧基乙烷(5毫升)中，再加入四(三苯基膦)合钯(87毫克)，室温下搅拌15分钟。将以上所得的硼酸衍生物的乙醇溶液(2毫升)和2摩尔/升的碳酸钠水溶液(1.5毫升)加至本反应溶液中，加热回流3小时。反应溶液放冷至室温，滤去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：氯仿/甲醇＝98/2)后，用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂洗净，得到呈白色固体的标题化合物140毫克(28％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：331(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.26(3H，s)，7.44-7.56(5H，m)，7.63-7.70(1H，m)，7.74-7.79(3H，m)，8.07-8.11(1H，m)，8.56-8.60(1H，m)，8.88-8.92(1H，m).
实施例12
3-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-5-甲基磺胺基-4H-1，2，4-三唑
(1)使联苯-4-羧酰肼(10.0克)溶于乙醇(250毫升)中，然后加入2-氟苯基异硫氰酸酯(5.8毫升)，室温下搅拌2小时。过滤析出物，得到呈白色固体的1-(联苯-4-羰基)-4-(2-氟苯基)氨基硫脲12.3克(72％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：366(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.15-7.45(5H，m)，7.50(2H，t，J＝7.5Hz)，7.75(2H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)，9.64(1H，s)，9.89(1H，s)，10.66(1H，s).
(2)使1-(联苯-4-羰基)-4-(2-氟苯基)氨基硫脲(12.1克)悬浮于2摩尔/升的氢氧化钠水溶液(300毫升)中，加热回流3小时。反应溶液放冷至室温后，在冰冷下用浓盐酸中和。过滤析出物后用水洗净，得到呈淡黄色固体的5-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇11.2克(97％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：348(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.33-7.52(8H，m)，7.53-7.70(6H，m).
(3)使5-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(2.7克)溶于乙腈(50毫升)中，再加入碘甲烷(0.967毫升)和碳酸钾(1.07克)，室温搅拌3小时。在反应溶液中加水，用氯仿抽提后，有机层用饱和食盐水洗净，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得固形物用乙腈-乙酸乙酯的混合溶液重结晶，获得呈淡黄色结晶的作为标题化合物的3-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-5-甲基磺胺基-4H-1，2，4-三唑2.03克(72％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：199-200℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.65(3H，s)，7.35-7.56(7H，m)，7.65-7.72(5H，m)，7.77(1H，dt，J＝2.0，7.8Hz).
实施例13
3-苄氧基甲基-5-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-4HG-1，2，4-三唑
(1)使联苯-4-羧酰肼(6.4克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中，然后依次加入四氢呋喃(100毫升)、苄氧基乙酸(5.0克)、1-羟基苯并三唑(0.30克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(6.3克)，室温搅拌2小时。反应溶液减压浓缩后，在所得残渣中加水，过滤析出物，依次用0.15摩尔/升的盐酸水溶液和水洗净，得到呈淡黄色固体的联苯-4-羧酸N′-(2-苄氧基乙酰)肼10.8克(定量)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：361
(2)在联苯-4-羧酸N′-(2-苄氧基乙酰)肼(9.38克)中加入氯氧化磷(30毫升)，于100℃搅拌1小时。反应溶液放冷至室温后减压浓缩。在所得残渣中加入乙酸乙脂，用1摩尔/升的氢氧化钠水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得油状物。然后，在所得油状物中加入2-氟苯胺(5毫升)和对甲苯磺酸一水合物(200毫克)，于140℃搅拌4小时。反应溶液放冷至室温后加入乙酸乙脂，再用1摩尔/升的氢氧化钠水溶液洗净，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣经硅胶色谱法精制(展开溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)，获得呈淡黄色固体的作为标题化合物的3-苄氧基甲基-5-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑6.60克(58％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：436(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.35(1H，d，J＝11.9HZ)，4.40(1H，d，J＝11.9Hz)，7.06-7.12(2H，m)，7.23-7.52(10H，m)，7.62-7.73(5H，m)，7.81(1H，ddd，J＝1.7，8.0，9.5Hz).
实施例14
[5-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲醇
使3-苄氧基甲基-5-联苯-4-基-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑(6.00克)溶于氯仿(200毫升)中，在-44℃滴入三氯化硼-己烷溶液(30毫升)，同一温度下搅拌30分钟后，室温搅拌1小时。反应溶液中加入甲醇(5毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，减压浓缩。所得残渣中加入四氢呋喃(100毫升)、2摩尔/升的氢氧化钠水溶液(100毫升)和四丁基硫酸氢铵(0.10克)，室温下搅拌12小时。反应溶液用乙酸乙脂抽提，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：氯仿/甲醇＝96/4)后，用正己烷-乙酸乙酯-乙醇的混合溶液重结晶，得到呈白色结晶的标题化合物2.09克(44％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：220-223℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.47(1H，dd，J＝5.5，13.2Hz)，4.53(1H，dd，J＝5.5，13.2Hz)，5.46(1H，t，J＝5.5Hz)，7.34-7.50(7H，m)，7.59-7.75(5H，m)，7.79(1H，ddd，J＝1.5，8.2，9.7Hz).
实施例15
3-联苯-4-基-5-氯甲基-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑
使[5-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲醇(1.81克)悬浮于甲苯(25毫升)中，再加入氯化亚硫酰(1.5毫升)和氯仿(25毫升)，在60℃搅拌5小时。反应溶液减压浓缩后加乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗净。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，所得固形物用正己烷-乙酸乙酯的混合溶液洗净，得到呈白色固体的标题化合物1.54克(81％)。该化合物的物性值如下所述。
FAB-MS m/z：364(M++H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.80(1H，d，J＝13.0HZ)，4.87(1H，d，J＝13.0Hz)，7.34-7.54(7H，m)，7.66-7.75(5H，m)，7.91(1H，ddd，J＝1.6，6.2，9.2Hz).
实施例16
4-{[5-联苯-4-基-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}吗啉
使吗啉(0.599毫升)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)，冰冷下加入氢化钠(60％、275毫克)，同一温度下搅拌30分钟。然后，同样在冰冷下在反应溶液中加入3-联苯-4-基-5-氯甲基-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4三唑(599毫克)，室温下搅拌17小时。反应溶液减压浓缩后加入饱和碳酸氢钠，用氯仿抽提，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣经硅胶柱色谱法精制(展开溶剂：甲苯/丙酮＝3/2～1/1)后，用正己烷-乙酸乙酯的混合溶液重结晶，得到呈白色结晶的标题化合物211毫克(74％)。该化合物的物性值如下所述。
mp：129-131℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.13-2.26(4H，m)，3.29-3.34(4H，m)，3.50(1H，d，J＝14.2Hz)，3.63(1H，d，J＝14.2Hz)，7.36-7.51(7H，m)，7.60-7.70(5H，m)，7.81-7.85(1H，m).
利用与上述同样的方法合成以下表(2)和表(3)所示的化合物。这些化合物的结构式和物理化学性质同样示于上述表中。
表中的Ex表示实施例，其他符号如前所述。
Figure C0180961600461
(2)
Figure C0180961600462
Figure C0180961600471
Figure C0180961600481
Figure C0180961600491
Figure C0180961600501
Figure C0180961600511
Figure C0180961600522
(3)-1
  Ex   Ra   Rb′  (Rc)p   Rd′   Re′   DATA：MS m/z
  128   MeOCH2-   2-F   -   H   H   M++H：360(FAB)
  129   HO2CCH2N(Me)CH2-   2-F   -   H   H   M++H：417(FAB)
  130   MeO2CCH2N(Me)CH2-   2-F   -   H   H   M++H：431(FAB)
  131   呋喃-2-基   2-F   -   H   H   M++H：382(FAB)
  132   MeS-   2-OMe   -   H   H   M++H：374(FAB)
  133   EtS-   2-OMe   -   H   H   M++H：388(FAB)
  134   Me(CH2)2S-   2-F   -   H   H   M++H：390(FAB)
  135   Me(CH2)4S-   2-F   -   H   H   M++H：418(FAB)
  136   Me(CH2)6S-   2-F   -   H   H   M++H：446(FAB)
  137   CH2＝CHCH2S-   2-F   -   H   H   M++H：388(FAB)
  138   CH≡CCH2S-   2-F   -   H   H   M++H：386(FAB)
  139   cHex-CH2-S-   2-F   -   H   H   M++H：444(FAB)
  140   cPr-CH2-S-   2-F   -   H   H   M++H：402(FAB)
  141   NCCH2S-   2-F   -   H   H   M++H：387(FAB)
  142   PhCH2S-   2-F   -   H   H   M++H：438(FAB)
  Ex   Ra   Rb′  (Rc)p   Rd′   Re′   DATA：MS m/z
  143   (2，6-di-Cl-Ph-Ph)CH2S-   2-F   -   H   H   M++H：506(FAB)
  144   (2-OMe-5-NO2-Ph)CH2S-   2-F   -   H   H   M++H：513(FAB)
  145   (4-CO2Me-Ph)CH2S-   2-F   -   H   H   M++H：496(FAB)
  146   2-Py-CH2-S-   2-F   -   H   H   M++H：439(FAB)
  147   3-Py-CH2-S-   2-F   -   H   H   M++H：439(FAB)
  148   4-Py-CH2-S-   2-F   -   H   H   M++H：439(FAB)
  149   Ph(CH2)2S-   2-F   -   H   H   M++H：452(FAB)
  150   H2NC(O)CH2S-   2-F   -   H   H   M++H：405(FAB)
  151   Et2N(CH2)2S-   2-F   -   H   H   M++H：447(FAB)
  152   Me2CHS-   2-F   -   H   H   M++H：390(FAB)
  153   MeC(O)CH2S-   2-F   -   H   H   M++H：404(FAB)
  154   HO2CH2S-   2-F   -   H   H   M++H：406(FAB)
  155   Et2NC(O)CH2S-   2-F   -   H   H   M++H：461(FAB)
  156   2-Qin-CH2-S-   2-F   -   H   H   M++H：489(FAB)
  157   HO2CCH2N(Me)(CH2)3S-   2-F   -   H   H   M++H：477(FAB)
(3)-2
  Ex.   Ra   Rb′  (Rc)p   Rd′   Re′   DATA：MS m/z
  158   Me   2-HO2CCH2N(Me)(CH2)3O-   -   H   H   M++H：457(FAB)
  159   Me   2-CF3   -   H   H   M++H：380(FAB)
  160   Me   2-OCF3   -   H   H   M++H：396(FAB)
  161   Me   2-CO2H   -   H   H   M++H：356(FAB)
  162   Me   2-CONH2   -   H   H   M++H：355(FAB)
  163   Me   2-CONMe2   -   H   H   M++H：383(FAB)
  164   Me   2-吡咯-1-基   -   H   H   M++H：377(FAB)
  165   Me   2-咪唑-1-基   -   H   H   M++H：378(FAB)
  166   Me   2-(1H-四唑-5-基)   -   H   H   M++H：380(FAB)
  167   Me   2-S(O)Me   -   H   H   M++H：374(FAB)
  168   Me   2-SO2Me   -   H   H   M++H：390(FAB)
  169   Me   2-SO2Ph   -   H   H   M++H：452(FAB)
  170   Me   2-OMe   -   H   3-F   M++H：360(ESI)
  171   Me   2-OMe   -   H   4-F   M++H：360(ESI)
  172   Me   2-OMe   -   H   2-Cl   M++H：376(ESI)
  173   Me   2-OMe   -   H   3-Cl   M++H：376(ESI)
  174   Me   2-OMe   -   H   4-Cl   M++H：376(ESI)
  175   Me   2-OMe   -   H   2-OMe   M++H：372(ESI)
  176   Me   2-OMe   -   H   3-OMe   M++H：372(ESI)
  177   Me   2-OMe   -   H   3-OEt   M++H：386(ESI)
  178   Me   2-OMe   -   H   4-OMe   M++H：372(ESI)
  179   Me   2-OMe   -   H   4-CF3   M++H：410(ESI)
  180   Me   2-OMe   -   H   4-OCF3   M++H：426(ESI)
  181   Me   2-OMe   -   H   3-NHAc   M++H：399(ESI)
(3)-3
Figure C0180961600541
  Ex.   Ra   Rb′  (Rc)p   Rd′   Re′   DATA：MS m/z
  278   Et   3-CONH2   2-Cl   H   H   M++H：403(FAB)
  279   Et   2-(3-Py-O-)   -   H   H   M++H：419(FAB)
  280   Et   2-(2-Py-O-)   -   H   H   M++H：419(FAB)
  281   Et-   2-F   -   2-OMe   H   M++H：374(FAB)
  282   Et-   2-F   -   2-OH   H   M++H：360(FAB)
  283   Et-   2-F   -   3-OMe   H   M++H：374(FAB)
  284   Et-   2-F   -   3-OH   H   M++H：360(FAB)
  285   CF3-   2-F   -   H   H   M++H：384(FAB)
  286   CF3-   2-F   -   2-OMe   H   M++H：414(FAB)
  287   CF3-   2-F   -   3-Me   H   M++H：398(FAB)
  288   CF3CH2-   2-F   -   H   H   M++H：398(FAB)
产业上的利用可能性
本发明的医药品对甘氨酸转运剂的活性显现出抑制作用，可使NMDA受体功能活化，所以可作为痴呆，精神分裂症，认知障碍或伴有阿耳茨海默病、帕金森氏症、亨亭顿氏舞蹈病等各种疾病的认知障碍，或伴有神经变性疾病、脑血管障碍等疾病的痉挛的治疗药使用，特别对于痴呆等学习障碍的改善有用。

Claims (7)

1.下述通式(1)表示的三唑衍生物或其制药学上允许的盐在制备甘氨酸转运剂的抑制剂上的用途，
Figure C018096160002C1
式中符号的含义如下所述：
A环表示(1)可取代的芳香族烃环，(2)可取代的苯环或可与杂环缩合的脂肪族烃环，(3)可取代的具有1或2个作为成环杂原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的5元杂环，或(4)可取代的具有1个作为成环原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的6元杂环，
B环和D环可以相同也可以不同，表示可取代的芳香族烃环、可取代的脂肪族烃环或可取代的杂环，
R表示H、卤代低级烷基、可取代的芳基、可取代的杂环、可取代的环烷基或-[AlK1]m-X-[AlK2]n-Y-R1，
R1表示H、OH、氰基、可取代的芳基、可取代的杂环、可取代的环烷基或低级烷氧基，
X表示键、氧原子、-S(O)q-或-N(R2)-，
Y表示键、-C(O)-、-C(O)-N(R3)-、-Z1-AlK3-或-N(R3)-AlK3-C(O)-，
但是，Y为键时，R1表示OH及低级烷氧基以外的基团，
AlK1和AlK2可以相同也可以不同，表示低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，
m及n可以相同也可以不同，表示0或1，
但是，X为键时，m+n＝1，
Z1表示-S(O)q-、-N(R3)-、-C(O)-或-C(O)-N(R3)-，
AlK3表示低级亚烷基，
R2和R3可以相同也可以不同，表示H或低级烷基，
q表示0、1或2，
A环、B环、D环、R、R1中的取代基为Rb′、Rf、Rd、Re表示的基团或通过氮原子结合的杂环基，
Rd和Re可以相同也可以不同，表示H、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、OH、低级烷基、卤代低级烷基、苯基、卤代低级烷基-O-、可被低级烷基取代的氨基或-N(R8)C(O)-R9，
R8和R9可以相同也可以不同，表示H或低级烷基，
Rf表示Rb表示的基团、羰基或芳基，
Rb表示卤原子、可被以下所示的取代基取代的低级烷基、低级炔基、卤代低级烷基、杂环、杂环-O-、氰基、硝基、卤代低级烷基-O-、低级烷氧基、-O-低级亚烷基-N(R3)-低级亚烷基-C(O)O-R6、Z2-R6或Z3-R7，低级烷基的取代基为OH、氰基、低级烷氧基或可被低级烷基取代的氨基，
Z2表示-S(O)q-、-N(R3)-、-C(O)-、-C(O)-N(R3)-、-N(R3)-C(O)-、-C(O)-S(O)q-、-N(R3)-S(O)q-或-C(O)O-，
Z3表示-N(R3)-或-N(R3)-C(O)-，
R3表示H或低级烷基，
R6表示H、低级烷基或芳基，
R7表示OH或低级烷氧基，
q表示0、1或2，
Rb’表示卤原子、可被以下所示的取代基取代的低级烷基、卤代低级烷基、杂环、杂环-O-、氰基、硝基、卤代低级烷基-O-、低级烷氧基、-O-低级亚烷基-N(R3)-低级亚烷基-C(O)O-R6、-N(R3)-R7、Z2′-R6或Z3-R7，低级烷基的取代基为OH、氰基、低级烷氧基或可被低级烷基取代的氨基，
Z2′：-S(O)q-、-C(O)-、-C(O)-N(R3)-、-N(R3)-C(O)-、-C(O)-S(O)q-、-N(R3)-S(O)q-或-C(O)O-，
R3、Z3、R6、R7和q与上述含义相同。
2.权利要求1所述的三唑衍生物或其制药学上允许的盐在制备改善学习障碍剂上的用途。
3.下述通式(1a)表示的三唑衍生物及其盐，
Figure C018096160004C1
式中符号的含义如下所述：
A′环表示(1)式
Figure C018096160004C2
表示的基团，(2)可被1或2个选自Rf表示的基团的取代基取代的萘，(3)可被1或2个选自Rf表示的基团的取代基取代的苯环或可与杂环缩合的脂肪族烃环，(4)可被1或2个选自Rf表示的基团的取代基取代的具有1或2个作为成环杂原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的5元杂环，或(5)可被1或2个选自Rf表示的基团的取代基取代的具有1个作为成环原子的氮原子、除此之外具有1个作为杂原子的氧原子或硫原子的可与苯环缩合的6元杂环，
B′环表示苯或含氮单杂环，
D′环表示苯或杂环，
但是，A′、B′和D′不能同时表示苯环，
Ra表示卤代低级烷基、可取代的杂环、可取代的环烷基或-[AlK1]m-X-[AlK2]n-Y-R1，
R1表示H、OH、氰基、可取代的芳基、可取代的杂环、可取代的环烷基或低级烷氧基，
X表示键、氧原子、-S(O)q-或-N(R2)-，
Y表示键、-C(O)-、-C(O)-N(R3)-、-Z1-AlK3-或-N(R3)-AlK3-C(O)-，
但是，Y为键时，R1表示OH及低级烷氧基以外的基团，
AlK1和AlK2可以相同也可以不同，表示低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，
m及n可以相同也可以不同，表示0或1，
但是，X为键时，m+n＝1，
Z1表示-S(O)q-、-N(R3)-、-C(O)-或-C(O)-N(R3)-，
AlK3表示低级亚烷基，
R2和R3可以相同也可以不同，表示H或低级烷基，
Rb、Rd、Re、Rf的含义与权利要求1中相同，
p表示0或1，
q表示0、1或2，Rc表示低级烷基或卤原子，
但是，A′环表示被低级烷氧基取代的苯时、B′环为苯环时，Rd表示H以外的基团，
Ra、R1中的取代基为Rb′、Rf、Rd、Re表示的基团或通过氮原子结合的杂环基，其中Rb′、Rf、Rd、Re的定义与权利要求1中相同。
4.下述通式(1b)表示的三唑衍生物或其盐，
式中符号的含义如下所述：
Ra、Rc和p与权利要求3所述的式(1a)的化合物中的基团含义相同，
Rb′的定义与权利要求1中相同，
Rd′表示H、低级烷氧基、OH或低级烷基，
Re′表示H、卤原子、低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷基-O-或N(R8)C(O)-R9，
R8和R9与权利要求3所述的式(1a)的化合物中的基团含义相同，
但是，(1)Ra为低级烷基、p＝0时，Rb′为低级烷基、低级烷氧基或卤原子时，Rd′或Re′中的至少一个表示H以外的基团、Re′为H时，Rd′表示低级烷基以外的基团，(2)Ra为α-苯乙烯基、Rd’及Re’为H、且p＝0时，Rb’表示低级烷基、低级烷氧基以外的基团，(3)Ra为2-呋喃基、Rd’及Re’为H、且p＝0时，Rb’表示低级烷基以外的基团，
但是，以Rb′表示的杂环表示通过环中的碳原子与苯环结合而形成的环。
5.如权利要求3所述的三唑衍生物或其盐，通式(1a)表示的三唑衍生物中，B′环为含氮单杂环，D′环为苯环，Rf为卤原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、氰基、氨基甲酰基或羰基。
6.5-[4-(2，6-二氟苯基)-5-异丙基-1，2，4-4H-三唑-3-基]-2-苯基吡啶、4-[3-异丙基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2，1，3-苯并噁二唑、3-[3-(3-甲氧基丙基)-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲基苯甲腈、3-[3-乙基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲基苯甲腈、2-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-4基}苯甲腈或4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-(6-苯基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基-胺或其盐。
7.以权利要求3或4所述的三唑衍生物为有效成分的医药组合物。
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