CN1531527A - 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了其中R1－R6和m如说明书中所定义的式(I)化合物。本发明还描述了它们的制备方法及其作为NPY5抑制剂的用途。

Description

咔唑衍生物及其作为神经肽Y5受体配体的用途
本发明涉及能拮抗神经肽Y(NPY)与神经肽Y5(NPY-5)受体亚型之间相互作用的化合物。本发明还涉及生产NPY-5受体拮抗剂或激动剂、其可药用盐的方法，以及含NPY-5受体拮抗剂或激动剂的新颖药物组合物。
NPY是一种含36个氨基酸的多肽，它是胰多肽调节肽家族成员，广泛分布于哺乳动物体系中。NPY是中枢和外周神经系统中最丰富的神经肽，并且已经被证明对进食、焦虑、近昼夜节律、生殖、垂体-肾上腺皮质轴机能、记忆保持、癫痫发作、体温调节、以及心血管和胃肠道功能具有强大且复杂的作用。NYP与至少六种受体亚型-Y1-Y6，的异型群体相互作用，这些亚型通过G-蛋白激活腺苷酸环化酶。有关NPY的述评参见：CRC Critical Reviews in Neurobiology.(1988)4，97-135；Regulatory Pepteides(1996)62，1-11。
NPY的最显著作用之一是在各种不同种类脊椎动物中诱导进食。直接注射NPY到饱足大鼠丘脑下部可以在4小时内提高摄食量达10倍，而且NPY是唯一能诱导动物进食直至它们达到肥胖的已知肽。关于NPY的最新研究集中在鉴定对进食调控起作用的NPY受体。NPY-5受体已经被鉴定为与所提出的食欲受体最密切匹配的受体。这一受体的功能作用是采用受体阻断试验确定。大鼠脑室内注射NPY-5受体反义寡脱氧核苷酸能防止限制摄食期间下丘脑NPY水平升高、抑制禁食诱导的摄食[Schaffhauser等(1997)Diabetes 46，1792-1798]。因此，NPY-5受体是调控进食障碍疾患如肥胖症的有效药理学靶标。关于NPY和进食之间关系的论述参见：Zimanyi等(1998)Current Pharm Des4，349-66；Heinrichs等(1998)Vitamins and Hormones 54，51-66。
肥胖症是富足社会广泛存在并且一直在扩大的难题，已经达到流行病流行比例。据美国医学会(US Institute of Medicine)估计，59％的美国人属于临床肥胖或者超过其理想体重的至少20％。肥胖症与多种其它病症的易感性有关，如非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、血脂异常(dyslipidaemia)和冠心病。这些疾病导致预期寿命缩短，生活质量降低。肥胖症的总财政负担难以估量，但据估计在美国可能要占到总保健费用的6-8％。
因此，需要能有效治疗进食障碍疾患如肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛及相关疾病的药剂。“相关疾病”的实例有糖尿病、血脂失调、高血压和睡眠障碍，特别是糖尿病。
通过拮抗NPY-5受体对NPY的活性进行调控能够提供一种药理学介入这些疾病的潜在靶标。
WO00/63171公开了用作NPY抑制剂的三环化合物。令人惊奇的是，本发明人现已发现这些化合物中特殊的一类是强有效的NPY5抑制剂，而且它们还具有有益的毒理学性质，从而使得它们特别适合于施予温血动物如人。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物：
Figure A0182282500111
其中：
R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R7取代；
R2和R3均为甲基，或者R2和R3一起形成-(CH2)4-或-(CH)4-；其中所述-(CH2)4-或-(CH)4-可任选被R8取代；
R4为C1-4烷基；
R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；
R6和R8独立选自卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基和C1-4烷氧基；
R7为卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，碳环基或杂环基；
R9和R10独立地为氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-4烷氧基，碳环基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成任选在碳上被一个或多个R13取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，C1-4烷酰基氨基，C2-6链烯氧基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环基羰基氨基，杂环氧基羰基，杂环硫基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基，碳环基羰基氨基，碳环氧基羰基和碳环硫基；其中R11和R13可独立地在碳上被一个或多个R15任选取代；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R16取代；
R12，R14和R16独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，碳环基，碳环基C1-4烷基，碳环基羰基，碳环基磺酰基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基羰基，杂环基磺酰基；其中R12，R14和R16可独立地在碳上被一个或多个R17任选取代；
R15选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，C1-4烷酰基氨基，C2-6链烯氧基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环基甲基氧基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基，碳环基甲基氧基和碳环氧基羰基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R18取代；
R17和R18选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；
m为0-2；其中R6的含义可以相同或不同。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，但提及单个烷基基团如“丙基”时则专指直链形式。例如，“C1-10烷基”和“C1-4烷基”包括丙基，异丙基和叔丁基。但是，当提及单个烷基基团如“丙基”时则专指直链形式，而提及单个支链烷基基团如“异丙基”时则专指支链形式。类似的约定也适用于其它基团，例如“苯基C1-4烷基”将包括苯基C1-4烷基，苄基，1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，则应当理解该定义包括所有取代基选自指定基团中的一个，或者取代基选自指定基团中的两个或多个。
“杂环基”是指含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，并且除另有说明外，该基团可以通过碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选地被氧化形成S-氧化物形式。优选的“杂环基”是指含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，并且除另有说明外，它们可以是通过碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选地被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例与适当含义包括噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯烷酮基，2，5-二氧代吡咯烷基，2-苯并噁唑啉酮基，1，1-二氧四氢噻吩基，2，4-二氧代咪唑烷基，2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)，2-噁唑烷酮基，5，6-二氢尿嘧啶基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，1，2，4-噁二唑基，2-氮杂二环[2.2.1]庚基，4-噻唑烷酮基，吗啉代，2-氧代四氢呋喃基，四氢呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，四氢吡喃基，哌啶基，1-氧代-1，3-二氢异吲哚基，哌嗪基，硫代吗啉代，1，1-二氧硫代吗啉代，四氢吡喃基，1，3-二氧戊环基，高哌嗪基，噻吩基，异噁唑基，咪唑基，吡咯基，噻二唑基，异噻唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-三唑基，吡喃基，吲哚基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，4-吡啶酮基，喹啉基和1-异喹诺酮基。优选术语“杂环基”指哌啶基、四氢呋喃、吗啉代、哌嗪基、1，1-二氧四氢噻吩基、三唑基、2-吡咯烷酮、四氢吡喃和吡啶基。
“碳环基”是指含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环碳环；其中的-CH2-基团可任选被-C(O)-置换。优选的“碳环基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的二环。“碳环基”的适当含义包括环丙基，环丁基，1-氧代环戊基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。“碳环基”特别是指环己基。
“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-和叔-丁氧基羰基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷基磺酰基氨基”的实例包括甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基，二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-10链烯基”和“C2-4链烯基”的实例包括乙烯基，烯丙基和1-丙烯基。“C2-10炔基”和“C2-4炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C2-6链烯氧基羰基”的实例是烯丙氧基羰基和2-丁烯氧基羰基。“C1-4烷氧基羰基氨基”的实例是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正-和叔-丁氧基羰基氨基。“C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基”的实例是甲氧基羰基-N-甲基氨基，乙氧基羰基-N-乙基氨基，正-和叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基。“杂环氧基”的实例是吡啶氧基和噻唑氧基。“杂环基羰基”的实例是嘧啶基羰基和吗啉代羰基。“杂环氧基羰基”的实例是吡咯烷氧基羰基和吡喃氧基羰基。“碳环氧基”的实例是苯氧基和环丙氧基。“碳环基羰基”的实例是苯甲酰基和环己基羰基。“碳环氧基羰基”的实例是苯氧基羰基和2，3-二氢化茚氧基羰基。“杂环基羰基氨基”的实例为吗啉代羰基氨基、吡啶基羰基氨基和噻吩基羰基氨基。“杂环硫基”的实例是吡啶硫基、吡喃硫基和吡咯烷硫基。“碳环基羰基氨基”的实例是苯甲酰基氨基和环丙基羰基氨基。“碳环硫基”的实例是苯硫基和环己基硫基。“杂环基甲基氧基”的实例是吡啶基甲基氧基和哌啶基甲基氧基。“碳环基甲基氧基”的实例是苄氧基和环戊基甲基氧基。“碳环基C1-4烷基”的实例是苯乙基、苄基和环丙基甲基。“碳环基磺酰基”的实例是苯磺酰基和环己基磺酰基。“杂环基C1-4烷基”的实例是吡啶基甲基和吡咯烷酮基乙基。“杂环基磺酰基”的实例是吡嗪基磺酰基和吗啉代磺酰基。
式(I)化合物的适宜可药用盐是：例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。此外，具有足够强酸性的本发明化合物的适当可药用盐是碱金属盐，如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐、铵盐，或者是与能提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)化合物可以前药形式给药，这种前药在人或动物体内能裂解生成式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解酯。
各种不同形式的前药是本领域已知的。关于这些前药衍生物的实例可参见：
a)H.Bundgaard编辑的《前药设计》(Design of Prodrugs)，(Elsevier，1985)和K.Widder等编辑的《酶学方法》(Methods inEnzymology)，Vol. 42，p.309-396，(Academic Press，1985)；
b)Krogsgarrd-Larsen和H.Bundgaard编辑的《药物设计与研制手册》(A Textbook of Drug Design and Development)，第5章“前药的设计与应用”(H.Bundgaard)，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews， 8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences， 77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem.Pharm Bull， 32，692(1984).
包含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯例如是在人或动物体内能水解产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基而言，适宜的可药用酯包括C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙酯；1，3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲酯和C1-6烷氧基羰氧基乙酯如1-甲氧基羰氧基乙酯，并且可以在本发明化合物的任何羧基基团上成酯。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酸酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚以及通过酯的体内水解而能裂解产生母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对羟基而言，可选择的能形成体内可水解酯的基团包括链烷酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧基羰基(生成碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基实例包括吗啉代和哌嗪子基，这些取代基由环氮原子通过亚甲基连接到苯甲酰基环上的3-或4-位。
某些上述式(I)化合物可能因存在一个或多个不对称碳原子而以光学活性体或外消旋形式存在，因此应当理解，本发明在其定义范围内包括所有这些在神经肽Y5受体上具有激动剂或拮抗剂特性的光学活性体或外消旋体。光学活性体的合成可以用本领域公知的有机化学标准技术进行，例如采用光学活性原料合成，或者拆分外消旋体。同样，与神经肽Y5受体的结合也可以使用下文所述的标准实验技术评价。
本发明还涉及具有神经肽Y5受体激动剂或拮抗剂活性的式(I)化合物的任何一种或所有的互变异构形式。
还应当晓得，某些本发明化合物可以溶剂化物(例如水合物)和非溶剂化物的形式存在。因此应当理解，本发明包括所有这些具有与神经肽Y5受体相互作用性质的溶剂化物形式。
各可变基团的优选含义如下。这些含义在适当情况下可以与上下文中所描述的定义、权利要求或实施方案中的任何一种一起使用。
优选R1选自在碳上任选被一个或多个R7取代的C1-4烷基，其中R7为C1-4烷氧基。
更优选R1选自乙基、异丙基或2-甲氧基-1-甲基乙基。
在本发明的一个方案中，R1具体为乙基。
在本发明的另一个方案中，R1具体为异丙基。
在本发明的一个方案中，优选R2和R3都为甲基。
在本发明的另一个方案中，优选R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-。
在本发明的再一个方案中，优选R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH)4-。
优选R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-或-(CH)4-，其中R8选自卤素或C1-4烷基。
优选R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-或-(CH)4-，其中R8选自氟、溴或甲基。
优选R4为甲基或异丙基。
在本发明的一个方案中，更优选R4为甲基。
在本发明的另一个方案中，更优选R4为异丙基。
在本发明的一个方案中，优选R5为-C(O)NR9R10。
在本发明的另一个方案中，优选R5为-C(O)R9。
在本发明的再一个方案中，优选R5为-C(O)C(O)R9。
优选R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中：
R9和R10独立地为C1-10烷基，C1-4烷氧基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氨基甲酰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基氨基，杂环基，碳环基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，杂环基；
R15选自羟基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基。
更优选R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中：
R9和R10独立地为C1-4烷基，C1-4烷氧基，哌啶基或四氢呋喃；其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的吗啉代、哌啶-1-基、哌嗪-1-基；其中哌嗪-1-基可任选在氮上被R14取代；
R11和R13独立地选自氯，羟基，氨基甲酰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基氨基，1，1-二氧四氢噻吩基，三唑基，2-吡咯烷酮，四氢吡喃，吡啶基，环己基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，吡啶基；
R15选自羟基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基。
特别是R5选自叔丁氧基羰基，吗啉代，四氢呋喃-3-基羰基，2-(1，1-二氧四氢噻吩-3-基)乙酰基，3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，2，2，2-三氯乙酰基，4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基，3-(吡啶-4-基)丙酰基，N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-N-甲基氨基羰基，N-(吡啶-3-基甲基)-N-甲基氨基羰基，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-甲基氨基羰基，4-羟甲基哌啶-1-基羰基，4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基羰基，4-羟基乙基哌啶-1-基羰基，3-甲氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基，2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酰基，四氢吡喃-4-基羰基，2-[3-(叔丁氧羰基氨基)环己基]乙酰基，3-甲氧基-2-氨基丙酰基，2-(3-氨基环己基)乙酰基，4-吡啶-4-基哌啶-1-基草酰基，4-吡啶-2-基哌嗪-1-基草酰基，4-羟基哌啶-1-基，2-羟基乙基氨基羰基和N-甲氧基-N-甲基氨基羰基。
R5尤其选自叔丁氧基羰基，吗啉代羰基，四氢呋喃-3-基羰基，2-(1，1-二氧四氢噻吩-3-基)乙酰基，3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，2，2，2-三氯乙酰基，4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基，3-(吡啶-4-基)丙酰基，N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-N-甲基氨基羰基，N-(吡啶-3-基甲基)-N-甲基氨基羰基，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-甲基氨基羰基，4-羟甲基哌啶-1-基羰基，4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基羰基，4-羟基乙基哌啶-1-基羰基，3-甲氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基，2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酰基，四氢吡喃-4-基羰基，2-[3-(叔丁氧羰基氨基)环己基]乙酰基，3-甲氧基-2-氨基丙酰基，2-(3-氨基环己基)乙酰基，4-吡啶-4-基哌啶-1-基草酰基，4-吡啶-2-基哌嗪-1-基草酰基，4-羟基哌啶-1-基，2-羟基乙基氨基羰基和N-甲氧基-N-甲基氨基羰基。
在本发明的另一个方案中，优选R5为-C(O)NR9R10或-C(O)R9；
R9和R10独立地为氢，C1-10烷基，碳环基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的杂环；其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a，杂环基，杂环氧基或碳环基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基和碳环基C1-4烷基；
R15选自羟基，C1-4烷氧基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，杂环基。
在本发明的另一个方案中，更优选R5为-C(O)NR9R10或-C(O)R9；
R9和R10独立地为氢，C1-6烷基，环丙基，2-H-5，6-二氢吡喃基，4-H-5，6-二氢吡喃基，2-氧代四氢呋喃基，四氢呋喃基，吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，吡嗪基，1，2，5，6-四氢吡啶基，异噁唑基，1，2，4-三唑基，四氢噻吩基，四氢吡喃基或哌啶基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的下列杂环基：哌啶基、吡咯烷基、高哌嗪基、4-氧代高哌嗪基、吗啉代、2-氧代哌嗪基或哌嗪基；其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a，哌啶基，2，4-二氧代咪唑烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃氧基，4-氧代-1，4-二氢吡啶基，吡嗪基，环己基或苯基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基和苄基；
R15选自羟基，C1-4烷氧基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，吡咯啉基。
在本发明的另一个方案中，R5尤其为3-乙氧基羰基哌啶-1-基羰基，3-羟基甲基哌啶-1-基羰基，4-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，4-乙氧基羰基哌啶-1-基羰基，1-乙酰基哌啶-4-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，1-乙酰基哌啶-3-基羰基，3-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基，1-N-甲基氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，1-氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，3-N，N-二甲基氨基甲酰基吡咯烷-1-基羰基，1-氨基甲酰基哌啶-4-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-4-基羰基，1-乙酰基吡咯烷-3-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基吡咯烷-3-基羰基，1-N-甲基氨基甲酰基吡咯烷-3-基羰基，1-羟基-3-甲基戊-2-基氨基羰基，3-羟基-3-苯基丙-2-基氨基羰基，(1-羟基环己-1-基)甲基氨基羰基，N-甲基-N-(3-苯基-3-羟基丙-2-基)氨基羰基，2-羟甲基哌啶-1-基羰基，2-羟甲基吡咯烷-1-基羰基，3-羟基哌啶-1-基羰基，3-环己基-1-羟基丙-2-基氨基羰基，3-羟基丙-2-基氨基羰基，3-羟基吡咯烷-1-基羰基，4-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，4-N-甲基氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，3-羟基戊-3-基羰基氨基，N，N-二甲基氨基乙酰基，甲氧基乙酰基，乙氧基乙酰基，2-羟基丁-2-基羰基，N-甲基吡咯烷-2-基羰基，2-氧代四氢呋喃-5-基羰基，四氢呋喃-2-基羰基，2-羟基-1-乙酰氨基乙基，3-甲氧基丙酰基，2-甲氧基乙氧基乙酰基，3-乙氧基丙酰基，3-甲硫基丙酰基，2-三氟甲基-2-羟基丙酰基，2-苯基-2-甲氧基丙酰基，哌啶-1-基乙酰基，四氢呋喃-3-基氧基乙酰基，四氢噻吩-2-基羰基，3-羟基丙酰基，(3-羟甲基四氢吡喃-3-基)羰基，(1-氨基甲酰基环丙-1-基)羰基，3-乙酰氨基丙酰基，2-H-5，6-二氢吡喃-3-基羰基，3-乙硫基丙-2-基羰基，2，3-4-H-二氢吡喃-2-基羰基，1-羟基-3-甲基丁基羰基，3-N，N-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基，2-甲基-2-羟基丙酰基，N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基羰基，N，N-二-(2-羟基乙基)氨基羰基，四氢呋喃-2-基甲基氨基羰基，2，6-二甲基哌嗪-4-基羰基，4-羟基哌啶-1-基羰基，N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基羰基，2-甲氧基丙-2-基氨基羰基，2-羟基丙基氨基羰基，2-甲氧基乙基氨基羰基，2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基羰基，2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基羰基，3-羟基哌啶-1-基羰基，N-甲基-N-(3-N，N-二甲基氨基丙基)氨基羰基，N，N-二-(2-甲氧基乙基)氨基羰基，1-乙酰基哌嗪-4-基羰基，3-乙酰氨基吡咯烷-1-基羰基，3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基羰基，N-甲基-N-(N-甲基吡咯烷-3-基)氨基羰基，N-甲基高哌嗪-4-基羰基，1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基羰基，1-羟基丙-2-基氨基羰基，2，6-二甲基吗啉代羰基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基，N-甲基-N-(N-苄基吡咯烷-3-基)氨基羰基，2-氧代高哌嗪-4-基羰基，3-甲磺酰基吡咯烷-1-基羰基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)哌啶-1-基，N-乙酰基高哌嗪-4-基羰基，N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基，高哌嗪-1-基羰基，2-(N-甲基氨基)乙基氨基羰基，2-羟基甲基吡咯烷-1-基羰基，3-N，N-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基，N-甲基-N-(3-N，N-二甲基氨基乙基)氨基羰基，2-4-二氧代咪唑烷-5-基乙酰基，2-氧代吡咯烷-5-基羰基，吡嗪-2-基羰基，N，N-二甲基氨基乙酰基，2-乙酰氨基丙酰基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙酰基，甲磺酰基乙酰基，N-甲基-1，2，5，6-吡啶基羰基，5-甲基异噁唑-4-基羰基，3-羟基丙酰基，3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基乙酰基，四氢呋喃-3-基氧基乙酰基，4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基乙酰基，3-吡嗪-2-基丙酰基，4-羧基哌啶-1-基羰基，哌啶-4-基羰基，哌啶-3-基羰基，1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基羰基和吡咯烷-3-基羰基。
在本发明的再一个方案中，优选R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中：
R9和R10独立地为氢，C1-10烷基，C1-4烷氧基，碳环基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氨基甲酰基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a，杂环基，杂环氧基或碳环基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，杂环基和碳环基C1-4烷基；
R15选自羟基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷氧基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，杂环基。
在本发明的又一个方案中，更优选R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中：
R9和R10独立地为氢，C1-6烷基，C1-4烷氧基，环丙基，2-H-5，6-二氢吡喃基，4-H-5，6-二氢吡喃基，2-氧代四氢呋喃基，四氢呋喃基，吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，吡嗪基，1，2，5，6-四氢吡啶基，异噁唑基，1，2，4-三唑基，四氢噻吩基，四氢吡喃基或哌啶基；其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的下列杂环基：哌啶基、吡咯烷基、高哌嗪基、4-氧代高哌嗪基、吗啉代、2-氧代哌嗪基或哌嗪基；其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，羧基，氨基甲酰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a，1，1-二氧代四氢噻吩基，三唑基，2-吡咯烷酮，四氢吡喃，吡啶基，哌啶基，2，4-二氧代咪唑烷基，四氢呋喃基，四氢呋喃氧基，4-氧代-1，4-二氢吡啶基，吡嗪基，环己基或苯基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，吡啶基和苄基；
R15选自羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基和吡咯啉基。
在本发明的又一个方案中，R5尤其为3-乙氧基羰基哌啶-1-基羰基，3-羟甲基哌啶-1-基羰基，4-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，4-乙氧基羰基哌啶-1-基羰基，1-乙酰基哌啶-4-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，1-乙酰基哌啶-3-基羰基，3-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基，1-N-甲基氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，1-氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，3-N，N-二甲基氨基甲酰基吡咯烷-1-基羰基，1-氨基甲酰基哌啶-4-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-4-基羰基，1-乙酰基吡咯烷-3-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基吡咯烷-3-基羰基，1-N-甲基氨基甲酰基吡咯烷-3-基羰基，1-羟基-3-甲基戊-2-基氨基羰基，3-羟基-3-苯基丙-2-基氨基羰基，(1-羟基环己-1-基)甲基氨基羰基，N-甲基-N-(3-苯基-3-羟基丙-2-基)氨基羰基，2-羟甲基哌啶-1-基羰基，2-羟甲基吡咯烷-1-基羰基，3-羟基哌啶-1-基羰基，3-环己基-1-羟基丙-2-基氨基羰基，3-羟基丙-2-基氨基羰基，3-羟基吡咯烷-1-基羰基，4-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，4-N-甲基氨甲酰基哌啶-1-基羰基，3-羟基戊-3-基羰基氨基，N，N-二甲基氨基乙酰基，甲氧基乙酰基，乙氧基乙酰基，2-羟基丁-2-基羰基，N-甲基吡咯烷-2-基羰基，2-氧代四氢呋喃-5-基羰基，四氢呋喃-2-基羰基，2-羟基-1-乙酰氨基乙基，3-甲氧基丙酰基，2-甲氧基乙氧基乙酰基，3-乙氧基丙酰基，3-甲硫基丙酰基，2-三氟甲基-2-羟基丙酰基，2-苯基-2-甲氧基丙酰基，哌啶-1-基乙酰基，四氢呋喃-3-基氧基乙酰基，四氢噻吩-2-基羰基，3-羟基丙酰基，(3-羟甲基四氢吡喃-3-基)羰基，(1-氨基甲酰基环丙-1-基)羰基，3-乙酰氨基丙酰基，2-H-5，6-二氢吡喃-3-基羰基，3-乙硫基丙-2-基羰基，2，3-4-H-二氢吡喃-2-基羰基，1-羟基-3-甲基丁基羰基，3-N，N-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基，2-甲基-2-羟基丙酰基，N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基羰基，N，N-二-(2-羟基乙基)氨基羰基，四氢呋喃-2-基甲基氨基羰基，2，6-二甲基哌嗪-4-基羰基，4-羟基哌啶-1-基羰基，N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基羰基，2-甲氧基丙-2-基氨基羰基，2-羟基丙基氨基羰基，2-甲氧基乙基氨基羰基，2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基羰基，2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基羰基，3-羟基哌啶-1-基羰基，N-甲基-N-(3-N，N-二甲基氨基丙基)氨基羰基，N，N-二-(2-甲氧基乙基)氨基羰基，1-乙酰基哌嗪-4-基羰基，3-乙酰氨基吡咯烷-1-基羰基，3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基羰基，N-甲基-N-(N-甲基吡咯烷-3-基)氨基羰基，N-甲基高哌嗪-4-基羰基，1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基羰基，1-羟基丙-2-基氨基羰基，2，6-二甲基吗啉代羰基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基，N-甲基-N-(N-苄基吡咯烷-3-基)氨基羰基，2-氧代高哌嗪-4-基羰基，3-甲磺酰基吡咯烷-1-基羰基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)哌啶-1-基，N-乙酰基高哌嗪-4-基羰基，N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基，高哌嗪-1-基羰基，2-(N-甲基氨基)乙基氨基羰基，2-羟基甲基吡咯烷-1-基羰基，3-N，N-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基，N-甲基-N-(3-N，N-二甲基氨基乙基)氨基羰基，2-4-二氧代咪唑烷-5-基乙酰基，2-氧代吡咯烷-5-基羰基，吡嗪-2-基羰基，N，N-二甲基氨基乙酰基，2-乙酰氨基丙酰基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙酰基，甲磺酰基乙酰基，N-甲基-1，2，5，6-吡啶基羰基，5-甲基异噁唑-4-基羰基，3-羟基丙酰基，3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基乙酰基，四氢呋喃-3-基氧基乙酰基，4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基乙酰基，3-吡嗪-2-基丙酰基，4-羧基哌啶-1-基羰基，哌啶-4-基羰基，哌啶-3-基羰基，1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基羰基，吡咯烷-3-基羰基，叔丁氧羰基吗啉代羰基，四氢呋喃-3-基羰基，2-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)乙酰基，3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，2，2，2-三氯乙酰基，4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基，3-(吡啶-4-基)丙酰基，N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-N-甲基氨基羰基，N-(吡啶-3-基甲基)-N-甲基氨基羰基，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-甲基氨基羰基，4-羟甲基哌啶-1-基羰基，4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基羰基，4-羟基乙基哌啶-1-基羰基，3-甲氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基，2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酰基，四氢吡喃-4-基羰基，2-[3-(叔丁氧羰基氨基)环己基]乙酰基，3-甲氧基-2-氨基丙酰基，2-(3-氨基环己基)乙酰基，4-吡啶-4-基哌啶-1-基草酰基，4-吡啶-2-基哌嗪-1-基草酰基，4-羟基哌啶-1-基，2-羟基乙基氨基羰基和N-甲氧基-N-甲基氨基羰基。
在本发明的再一个方案中，R5特别为3-乙氧基羰基哌啶-1-基羰基，3-羟甲基哌啶-1-基羰基，4-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，4-乙氧基羰基哌啶-1-基羰基，1-乙酰基哌啶-4-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，1-乙酰基哌啶-3-基羰基，3-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基，1-N-甲基氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，1-氨基甲酰基哌啶-3-基羰基，3-N，N-二甲基氨基甲酰基吡咯烷-1-基羰基，1-氨基甲酰基哌啶-4-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-4-基羰基，1-乙酰基吡咯烷-3-基羰基，1-N，N-二甲基氨基甲酰基吡咯烷-3-基羰基，1-N-甲基氨基甲酰基吡咯烷-3-基羰基，1-羟基-3-甲基戊-2-基氨基羰基，3-羟基-3-苯基丙-2-基氨基羰基，(1-羟基环己-1-基)甲基氨基羰基，N-甲基-N-(3-苯基-3-羟基丙-2-基)氨基羰基，2-羟甲基哌啶-1-基羰基，2-羟甲基吡咯烷-1-基羰基，3-羟基哌啶-1-基羰基，3-环己基-1-羟基丙-2-基氨基羰基，3-羟基丙-2-基氨基羰基，3-羟基吡咯烷-1-基羰基，4-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，4-N-甲基氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，3-羟基戊-3-基羰基氨基，N，N-二甲基氨基乙酰基，甲氧基乙酰基，乙氧基乙酰基，2-羟基丁-2-基羰基，N-甲基吡咯烷-2-基羰基，2-氧代四氢呋喃-5-基羰基，四氢呋喃-2-基羰基，2-羟基-1-乙酰氨基乙基，3-甲氧基丙酰基，2-甲氧基乙氧基乙酰基，3-乙氧基丙酰基，3-甲硫基丙酰基，2-三氟甲基-2-羟基丙酰基，2-苯基-2-甲氧基丙酰基，哌啶-1-基乙酰基，四氢呋喃-3-基氧基乙酰基，四氢噻吩-2-基羰基，3-羟基丙酰基，(3-羟甲基四氢吡喃-3-基)羰基，(1-氨基甲酰基环丙-1-基)羰基，3-乙酰氨基丙酰基，2-H-5，6-二氢吡喃-3-基羰基，3-乙硫基丙-2-基羰基，2，3-4-H-二氢吡喃-2-基羰基，1-羟基-3-甲基丁基羰基，3-N，N-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基，2-甲基-2-羟基丙酰基，N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基羰基，N，N-二-(2-羟基乙基)氨基羰基，四氢呋喃-2-基甲基氨基羰基，2，6-二甲基哌嗪-4-基羰基，4-羟基哌啶-1-基羰基，N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基羰基，2-甲氧基丙-2-基氨基羰基，2-羟基丙基氨基羰基，2-甲氧基乙基氨基羰基，2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基羰基，2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基羰基，3-羟基哌啶-1-基羰基，N-甲基-N-(3-N，N-二甲基氨基丙基)氨基羰基，N，N-二-(2-甲氧基乙基)氨基羰基，1-乙酰基哌嗪-4-基羰基，3-乙酰氨基吡咯烷-1-基羰基，3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基羰基，N-甲基-N-(N-甲基吡咯烷-3-基)氨基羰基，N-甲基高哌嗪-4-基羰基，1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基羰基，1-羟基丙-2-基氨基羰基，2，6-二甲基吗啉代羰基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基，N-甲基-N-(N-苄基吡咯烷-3-基)氨基羰基，2-氧代高哌嗪-4-基羰基，3-甲磺酰基吡咯烷-1-基羰基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)哌啶-1-基，N-乙酰基高哌嗪-4-基羰基，N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基，高哌嗪-1-基羰基，2-(N-甲基氨基)乙基氨基羰基，2-羟基甲基吡咯烷-1-基羰基，3-N，N-二甲氨基吡咯烷-1-基羰基，N-甲基-N-(3-N，N-二甲基氨基乙基)氨基羰基，2-4-二氧代咪唑烷-5-基乙酰基，2-氧代吡咯烷-5-基羰基，吡嗪-2-基羰基，N，N-二甲基氨基乙酰基，2-乙酰氨基丙酰基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙酰基，甲磺酰基乙酰基，N-甲基-1，2，5，6-吡啶基羰基，5-甲基异噁唑-4-基羰基，3-羟基丙酰基，3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基乙酰基，四氢呋喃-3-基氧基乙酰基，4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基乙酰基，3-吡嗪-2-基丙酰基，4-羧基哌啶-1-基羰基，哌啶-4-基羰基，哌啶-3-基羰基，1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基羰基，吡咯烷-3-基羰基，叔丁氧羰基、吗啉代羰基，四氢呋喃-3-基羰基，2-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)乙酰基，3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，2，2，2-三氯乙酰基，4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基，3-(吡啶-4-基)丙酰基，N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-N-甲基氨基羰基，N-(吡啶-3-基甲基)-N-甲基氨基羰基，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-甲基氨基羰基，4-羟甲基哌啶-1-基羰基，4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基羰基，4-羟基乙基哌啶-1-基羰基，3-甲氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基，2-(2-吡咯烷酮-1-基)乙酰基，四氢吡喃-4-基羰基，2-[3-(叔丁氧羰基氨基)环己基]乙酰基，3-甲氧基-2-氨基丙酰基，2-(3-氨基环己基)乙酰基，4-吡啶-4-基哌啶-1-基草酰基，4-吡啶-2-基哌嗪-1-基草酰基，4-羟基哌啶-1-基，2-羟基乙基氨基羰基，N-甲氧基-N-甲基氨基羰基，3-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶-1-基羰基，3-N-甲基氨基甲酰基哌啶-1-基羰基和3-羧基哌啶-1-基羰基。
优选R6和R8独立地选自卤素或C1-4烷基。
更优选R6和R8独立地选自氟、氯、溴或甲基。
优选R6为2-甲基。
优选R6为2-甲基和R4为甲基。
在本发明的一个方案中，优选m为0。
在本发明的另一个方案中，优选m为1。
优选m为0或1。
当m为1时，优选取代基R6位于2-位，亦即在-NHR5取代基的邻位。
因此，在本发明的优选方案中，提供了(如上所示的)式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自在碳上任选被一个或多个R7取代的C1-4烷基，其中R7为C1-4烷氧基；
R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-或-(CH)4-；其中R8选自卤素或C1-4烷基；
R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-或-(CH)4-；其中R8选自氟、溴或甲基；
R4为甲基或异丙基；
R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中：
R9和R10独立地为C1-10烷基，C1-4烷氧基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氨基甲酰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基氨基，杂环基，碳环基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，杂环基；
R15选自羟基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基；
R6和R8独立地选自卤素或C1-4烷基。
因此，在本发明的优选方案中提供了(如上所示的)式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自在碳上任选被一个或多个R7取代的C1-4烷基，其中R7为C1-4烷氧基；
R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-或-(CH)4-；其中R8选自氟、溴或甲基；
R4为甲基或异丙基；
R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中：
R9和R10独立地为C1-10烷基，C1-4烷氧基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的杂环；其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氨基甲酰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基氨基，杂环基，碳环基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，杂环基；
R15选自羟基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基；
R6和R8独立地选自卤素或C1-4烷基；
m为0或1。
因此，在本发明的进一步优选方案中，提供了(如上所示的)式(I)化合物或其可药用盐，前药或溶剂化物，其中：
R1选自在碳上任选被一个或多个R7取代的C1-4烷基，其中R7为C1-4烷氧基；
R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-或-(CH)4-；其中R8选自卤素或C1-4烷基；
R4为甲基或异丙基；
R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中：
R9和R10独立地为氢，C1-10烷基，C1-4烷氧基，碳环基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上任选被一个或多个R13取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氨基甲酰基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a，杂环基，杂环氧基或碳环基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，杂环基和碳环基C1-4烷基；
R15选自羟基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷氧基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，杂环基；和
R6为2-甲基；
m为0或1。
在本发明的另一方案中，优选的本发明化合物是实施例中的任何一个化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
本发明的另一方面提供了选自以下的式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物：
3-(吗啉代羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(1，1-二氧四氢噻吩-3-基甲基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(吗啉代羰基氨基)-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(4-羟基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑；
3-[3-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑；和
3-[4-羟基哌啶-1-基羰基氨基]-2-甲基-9-异丙基-9H-咔唑。
本发明的优选方案为涉及式(I)化合物或其可药用盐的那些方案。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物的方法，该方法(其中各变量基团除另有说明外均如式(I)中所定义)包括：
方法a)：对于其中R5为-C(O)R9的式(I)化合物；使式(II)胺：
Figure A0182282500301
与式(III)酸：
Figure A0182282500311
或其活化衍生物反应；或者
方法b)：对于其中R5为-C(O)NR9R10的式(I)化合物；使式(IV)化合物：
其中L为可置换基团；与式(V)胺反应：
                        HNR9R10
                          (V)
方法c)：对于其中R5为-C(O)NR9R10的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A0182282500313
方法d)：对于其中R5为-C(O)NR9R10并且R9和R10之一为氢的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(VII)异氰酸酯反应：
Figure A0182282500321
其中Ra为R9或R10，但不等于氢；
方法e)：使式(VIII)化合物：
Figure A0182282500322
与式(IX)化合物反应：
                           R1-Z
                           (IX)
其中Z为可置换基团，或者当R1为C1-4烷酰基时，Z可以为羟基；
方法f)：对于其中R5为-C(O)NR9R10的式(I)化合物；使式(X)化合物：
与式(V)胺反应；
随后根据需要，
i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成其可药用的盐、前药或溶剂化物。
L是可置换基团。L的适当含义是酚类，例如对-硝基苯酚或五氟苯酚。
Y是可置换基团。Y的适当含义是卤素，例如氯、溴或三氟甲基磺酰氧基。
上述各反应的具体反应条件如下：
方法a)：式(II)胺和式(III)酸可以在适当偶联剂存在下一起偶联。可以使用本领域已知的标准肽偶联剂作为合适的偶联剂，或者例如羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺，任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，且任选在碱例如三乙胺、吡啶、或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应适宜在-40至40℃的温度下进行。
适当的活化酸衍生物包括酰卤(例如酰氯)和活性酯(例如五氟苯酯)。这些类型的化合物与胺的反应是本领域中公知的，例如它们可以在如上文所述的碱存在下在适当溶剂(如上文所述的那些溶剂)中进行。反应宜在-40至40℃的温度下进行。
式(II)胺和式(III)酸是市售品，或者它们是已知化合物，或者它们可以按照本领域已知的方法制备，参见例如制备式(II)化合物的实施例中所述的那些方法。
另外，式(II)化合物也可以按照下述方案制备：
Figure A0182282500341
                        方案1
Figure A0182282500342
                        方案2
其中Y为如上定义的离去基团，并且当需要其中R2和R3一起形成-(CH2)4-的式(II)化合物时，方案2最后一步中的步骤ii)可以省略。
专业读者应当理解，方案2可以加以改造，即为了得到R8可使用取代的环己烷为原料，同样也可以使用2-氧代-3-氯丁基作为原料来制备其中R2和R3都为甲基的式(II)化合物。此外，在方案2中，化合物(IId)可以带有代表氢的R4，则R4基团可以在合成的以后阶段按照例如方案1所示的路线引入。
对于其中R6为1-甲基和R4为甲基的式(II)化合物：
其中Y为如上定义的离去基团。
专业读者应当注意，方案3可以加以改造以形成R4和R6的其它含义，但除R6位于1位且等于R4的情形外，所述合成的第一步都将产生需要进行分离的两种可能产物。
Figure A0182282500352
                       方案4
其中Y为如上定义的离去基团，并且当需要其中R2和R3一起形成-(CH2)4-的式(II)化合物时，方案4最后一步中的步骤ii)被省略。
专业读者应当理解，方案4可以使用取代环己烷为原料加以改造，以生成R8，同样也可以使用2-氧代丁基作为原料来制备其中R2和R3都为甲基的式(II)化合物。
式(IIa)，(IIc)，(IId)，(IIf)，(IIg)和(IIj)化合物是市售品，或者它们是已知化合物，或者它们可以按照本领域已知的方法制备。
方法b)式(IV)化合物与式(V)胺可以在适当溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中，在合适的碱如三乙胺、吡啶、或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶，或过量的(V)存在下一起反应。反应宜在-40至50℃的温度下进行。
式(IV)化合物可以以式(II)胺为原料用本领域已知的标准方法制备。式(V)化合物为市售品，或者它们是已知化合物，或者它们也可以用本领域已知的方法制备。
方法c)式(II)化合物与式(VI)化合物的反应可以在如上所述的那些碱存在下，在适当溶剂如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中进行。该反应宜在-40至100℃的温度下进行。
式(VI)化合物为市售品，或者它们是已知化合物，或者它们也可以用本领域已知的方法制备。
方法d)式(II)化合物与式(VII)化合物的反应可以在适当溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃存在下进行。
式(VII)化合物是市售品，或是已知化合物，或者它们可以用本领域已知的方法制备。
方法e)式(VIII)化合物和式(IX)化合物可以在适当碱例如氢化钠、六甲基二硅氮烷钾、三乙胺、吡啶、或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下，在合适溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中一起反应。反应宜在25℃至回流温度下进行。当R1为C1-4烷酰基和Z为羟基时，式(VIII)化合物和式(IX)化合物可以在例如上面方法a)所述的条件下一起反应。
式(VIII)化合物可以用上文制备式(I)化合物所描述的方法制备，但其中R1为氢。本领域技术人员也可以认识到用于该氮的保护基是否是必需的。因此，式(VIII)化合物也可以通过脱保护其中R1为氮保护基的式(I)化合物来制备。
式(IX)化合物为市售品，或者是已知化合物，或者也可以用本领域已知的方法制备。
方法f)式(X)化合物和式(V)胺可以在方法d)所述的类似条件下一起反应。
式(X)化合物可以按照方案5制备：
                        方案5
式(Xa)化合物为市售品，或者它们是已知化合物或者它们可用本领域已知的方法制备，参见例如实施例中描述的方法。
应当理解，本发明化合物中存在的各种不同环取代基中的某一些可以利用标准的芳族取代反应引入，或者利用常规官能团修饰方法生成，这些反应可以在上述方法之前或之后随即进行，而且这些方法本身也包括在本发明方法的方案中。这样的反应和修饰包括，例如，利用芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化等手段引入取代基。用于此类方法的试剂与反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在弗瑞德-克来福特条件下，利用，例如，酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德-克来福特条件下利用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤素基团。修饰反应的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在和加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。关于反应条件与试剂的通用指南，读者请参阅《高等有机化学》(Advanced OrganicChemistry)，第4版，Jerry March，John Wiley & Sons出版，1992。
还应当理解，在上述某些反应中，可能需要/必须保护化合物中的敏感基团。需要或必须加以保护的情形以及保护用的适当方法是本领域技术人员已知的。根据实际情况可以使用常规保护基(例如参见T.W.Green.Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基之类基团，则可能在某些上述反应中需要对这些基团加以保护。
用于氨基或烷基氨基的合适保护基例如是酰基，如链烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基，或芳酰基如苯甲酰基。用于上述保护基的脱保护条件必然随所选保护基而变化。因此，例如酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以通过用适当碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者，酰基如叔丁氧羰基也可以通过用适当酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去，诸如苄氧基羰基之类的芳基甲氧基羰基例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去，或者用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理除去。用于伯氨基的其它适当保护基例如是邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理除去。
用于羟基的适当保护基例如是酰基，例如链烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基，或芳基甲基如苄基。用于上述保护基的脱保护条件必然随所选的保护基而变化。因此，例如，酰基如链烷酰基或芳酰基例如可以通过用适当碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，芳基甲基如苄基例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去。
用于羧基的适当保护基例如是酯化基团，例如甲基或乙基(它们可以通过例如用碱如氢氧化钠水解除去)，或者例如是叔丁基(它可以通过例如用酸如有机酸像三氟乙酸处理而除去)，或者例如是苄基(它可以例如利用催化剂如钯-碳氢化除去)。
保护基可以在合成的任何适宜阶段使用化学领域中公知的常规方法除去。
生物试验
本发明化合物的活性用下文所述的神经肽Y5受体结合试验测定。在结合试验中还测试本发明化合物对神经肽Y1和神经肽Y2受体的活性，对这两种受体的活性是神经肽Y5拮抗剂所禁忌的。
a)人神经肽Y5受体在High 5 TM 昆虫细胞中的表达
High 5TM昆虫细胞购自Invitrogen(产品目录N°B855-02)，液氮中贮存。复苏贮存在液氮下的细胞，放置在Innova 4330定轨振荡器(New Brunswick Scientific)上、于140rpm搅拌的250ml圆锥烧瓶(Corning)中，在100ml ExCell 405(JRH Biosciences)无血清介质中于28℃培养。培养物每3-4天常规传代培养。
High 5TM昆虫细胞按下文所述用人NPY5受体转染：针对Genbank登记号为U56097[Gerald等，(1996)Nature 382，168-171]的huNPY5受体序列[但从56位碱基开始至1393位碱基]设计PCR引物，以表达在氨基末端少10个氨基酸残基的蛋白质[参见Borowsky等，(1998)Regulatrory Peptides 75-76，45-53]。这些引物通过PCR用于从人胚胎基因组DNA扩增huNPY5受体。这种受体然后亚克隆到pZERO2(得自Invitrogen)上用于测序，并且再克隆到pFASTBAC1(得自GIBCOBRL Life Technologies)上用于表达。人NPYr分离自BamHI片断上的pZERO2，并且亚克隆到BamHI限制位点上的pFasbac1内。测定连接序列以在表达前确保准确。
然后利用Bac-to-BacTM杆状病毒表达系统[Anderson等(1996FASEB Journal 10(6)，727-726](得自GIBCO BRL LifeTechnologies)，按照GIBCO BRL Life Technologies提供的关于这种表达系统的方案形成含pFASTBAC1的杆状病毒。
按下述用杆状病毒感染High 5TM昆虫细胞以用人神经肽Y5受体转染细胞：通过在7L Bioreactor(FT-Applikon)中用1.75×109对数中期(mid log)High 5TM细胞接种5L Excell 405TM培养基，培养用于膜制备的每批料液。在28℃培养2-3天后，对数中期培养物用表达人NPY5受体的杆状病毒以1.0的感染复数(MOI)感染。感染后48小时通过离心(Heraeus Omnifuge 2.0RS 30分钟，296g，4℃)收获细胞(典型地为1×1010)，在液氮中骤冷，-80℃下贮存。
b)膜制备步骤
每天制备下述缓冲液，4℃贮存。50mM Tris HCl pH7.4，5mMEDTA和10％w.v.蔗糖。按照生产厂家说明向两种缓冲液中加入蛋白酶抑制剂混合物(Boehringer Mannheim)。在三倍于它们包装细胞体积的低渗缓冲液(3∶1的水与缓冲剂混合物)中迅速解冻细胞，使用五级振动细胞超声发生器(five Vibra Cell Sonicator)(Sonic andMaterials Inc.)在冰上常规裂解，对于High 5TM昆虫细胞需10秒钟。将细胞溶胞产物(典型地为10-15ml)小心加载到10ml 41％蔗糖垫层上，以裂解缓冲液覆盖，用Beckman Optima LE-80K Ultracentrifuge于4℃以150,000g离心1小时。从内相(inter-phase)中小心移出膜部分，用裂解缓冲液至少稀释四倍。于4℃用Beckman Optima LE-80KUltracentrifuge以150,000g离心20分钟回收膜沉淀，以每ml 5×107细胞当量再悬浮。将再悬浮膜分装成等分工作液，通常为1ml，在液氮中骤冷，并于-80℃冻存备用。
在使用1ml High 5TM膜制品之前先融化，然后再悬浮于8ml结合缓冲液(见下)。膜以大约7μg/ml孵育物蛋白质的量使用。
c)神经肽Y5受体结合试验
使用下列试剂：
结合缓冲液：50mM HEPES，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，0.5％BSA，
            pH＝7.4
结合洗涤缓冲液：50mM HEPES，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，0.5M NaCl，
            0.5％BSA，pH＝7.4
Unifilter GFC滤板：向每孔中加入50μl 0.5％聚乙烯亚胺，用前平
            衡4小时
培养板：96孔聚丙烯板，用前先硅氧烷化
试验化合物：化合物溶于DMSO，浓度1mM。试验过程中DMSO的终浓度
            不高于1％.
肽PYY(胰多肽Y)-10μM储备液/结合缓冲液.
125I PYY-10μCi/ml储备液，以1∶10的稀释度稀释到结合缓冲液中。
试验在96孔微量滴定板中进行。在板的每孔中加入10μl稀释过的试验化合物，接着加入80μl膜制品和10μl放射性标记125I PYY(0.01μCi/孔)。每块板都包括总结合和非特异性结合对照孔。非特异性结合孔接收10μl 10μM储备液的肽PYY，而总结合孔则接收10μl结合缓冲液。对于每次试验，均包括一式两份的肽PYY剂量反应，最高浓度1μM。
搅拌下，室温温育平板2小时，然后过滤到预处理过的滤板上。温育板每孔用150μl冷结合洗涤缓冲液洗涤两遍，之后将滤板进一步用大约2.5ml/孔洗涤。在室温下干燥滤板过夜，密封底部，向每孔中加入20μl Scintillant(Microscint 40，Canberra Packard)。密封板顶部，在96孔平板液体闪烁计数仪(Top Count，CanberraPackard)上按照用于125I的规定方案对板计数1分钟。
如果化合物在10μM浓度下能抑制超过50％的结合，则认为它们具有活性。对所有化合物进行剂量反应测试，发现它们都具活性(8点曲线，一式二份)。
正如所预期的那样，虽然式(I)化合物的药理学性质随结构改变而变化，但总的来讲，式(I)化合物在上述试验中具有例如0.0002-200μM范围内的IC50值。
为了使用式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物对包括人在内的哺乳动物进行治疗处理(包括预防性处理)，通常按照标准药物惯例将它们配制成药物组合物。
本发明的组合物可以是适合口服给药形式(例如片剂，锭剂，硬或软胶囊，水性或油性悬浮液，乳液，可分散粉剂或颗粒剂，糖浆剂或酏剂)，局部施用形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细碎粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细碎粉剂)或非肠道给药形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的水性或油性无菌溶液，或直肠给药的栓剂形式)。
本发明的组合物可采用本领域公知的常规药物赋形剂按常规方法制得。因此，用于口服使用的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
对于片剂而言，适宜的可药用赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯，以及抗氧剂，如抗坏血酸。片剂可以是未包衣的，或者给以包衣以改善它们的崩解性，进而改善活性成分在胃肠道中的吸收，或者用以改善它们的稳定性和/或外观，这两种情况下都采用常规包衣剂和本领域公知的方法。
口服用组合物可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者还可以是软明胶胶囊形式，其中的活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含有细碎粉末形式活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧化乙烯酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)内，可以加工制得油悬浮剂。油悬浮剂还可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了获得可口的口服制剂，可以加入甜味剂(如上文所述的那些)和调味剂。这些组合物的防腐可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸实现。
适合于加水制备水悬浮剂用的可分散粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散或湿润剂以及悬浮剂的实例为上文早已描述过的那些。其中还可以存在有其它赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或为矿物油，例如液体石蜡或这些油的任何混合物。适宜的乳化剂例如可以是天然存在的树胶如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂中还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水性或油性无菌注射悬浮液，其制备可以按照已知方法利用一种或多种上文所述的适当分散剂或湿润剂和悬浮剂来进行。无菌注射剂也可以是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁二醇的溶液。
栓剂可以通过将活性成分与适当的非刺激性赋形剂混合制得，这种赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下会变为液体，因此能够在直肠中熔化释出药物。适宜的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制剂，如霜剂、软膏剂、凝胶剂以及水性或油性溶液或悬浮液，通常可以应用本领域公知的常规方法配制活性成分和局部给药可接受的常规赋形剂或稀释剂而制成。
用于吹入法给药的组合物可以是含有平均直径为例如30μm或更小之颗粒的细碎粉末形式，粉末本身可以只包括活性成分本身或者也可以被一种或多种生理上可接受的载体如乳糖所稀释。用于吹入给药的粉末然后可以很方便地装入含有例如1-50mg活性成分的胶囊中，与涡轮吸入器装置一起配合使用，例如象吹入已知药物色甘氨酸钠用的那种装置。
用于吸入法给药的组合物可以是常规的加压气雾剂形式，这种形式能够使活性成分以含细碎固体的气雾剂形式或液体微滴形式给药。可以使用常规的气雾剂推进剂如挥发性氟化烃或烃类，而且气雾剂装置能很方便地给药计量活性成分。
有关制剂的进一步资料，读者可参见《综合药物化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷第25.2章节(CorwinHansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990.
与一种或多种赋形剂组合制备单一剂型用的活性成分的量必然随受治疗宿主以及具体给药途径而变。例如，欲用于人口服给药的制剂通常含有例如0.5mg-2g活性物质以及与之混合的适当量赋形剂，后者的量可以为组合物总重量的大约5％～98％。剂量单位形式通常含有约1mg～500mg的活性成分。关于给药途径(Routes of Administration)与剂量方案(Dosage Regimes)的进一步资料，读者可参阅《综合药物化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷第25.3章节(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990.
对于以治疗或预防为目的，式(I)化合物的剂量大小必然随疾病的性质与严重程度、动物或患者的年龄与性别以及给药途径按照公知的用药原则而变。
在使用式(I)化合物用于治疗或预防时，所给予的日剂量通常为例如每千克体重0.5mg～75mg，需要时可以以分剂量形式给予。一般来讲，通过非肠道途径给药时给药剂量较低。例如，对于静脉给药，通常使用的剂量范围例如为每千克体重0.5mg～30mg。类似地，对于吸入给药，所用剂量范围则为例如每千克体重0.5mg～25mg。但优选口服给药，特别是以片剂形式。单位剂量形式典型地含有约1mg～500mg本发明化合物。
本发明化合物可以与得益于神经肽Y5受体拮抗作用的疾病治疗所使用的其它药物和治疗联用。例如，式(I)化合物可以和治疗进食障碍疾患用的药物和疗法联用。
如果配制成固定剂型，这种联用产品使用落在本文上述剂量范围内的本发明化合物以及其它在其批准剂量范围内的药物活性剂。当联合制剂不适宜时，考虑相继使用。
虽然式(I)化合物的主要价值是作为用于温血动物如人的治疗剂，但当需要拮抗神经肽Y5受体上的结合时它们也是有用的。因此，它们可作为药理学标准用于开发新的生物学试验和用于寻找新的药物。
本发明的再一方面提供了药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的另一个特征是提供式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物作为药物的应用。
本发明的另一方面提供了作为治疗药物用于温血动物治疗方法中的式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
本发明的另一方面提供了用于治疗需要治疗神经肽Y5受体介导之疾患的温血动物的药物组合物，其包含式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
“神经肽Y5受体介导的疾患”的实例是进食障碍疾患。进食障碍疾患的实例包括肥胖症、食欲过盛或厌食症。进食障碍疾患的进一步实例包括：肥胖症及相关疾病，食欲过盛或厌食症。“相关疾病”的实例是糖尿病，血脂异常，高血压和睡眠障碍，“相关疾病”优选指糖尿病。
本发明的再一方面提供了用于治疗温血动物进食障碍疾患的药物组合物，其包括式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了用于促进体重减轻的药物组合物，其包括式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
促进重量减轻优选是指促进温血动物的体重减轻。优选的温血动物是人。
本发明的再一方面提供了式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗温血动物进食障碍疾患的药物中的应用。
本发明的另一特征是提供了式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物在制备用于促进体重减轻的药物中的应用。
式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物在治疗温血动物进食障碍疾患方面的用途。
式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物在促进体重减轻方面的应用。
本发明的再一方面提供了治疗温血动物进食障碍疾患的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物。
本发明的又一方面提供了促进体重减轻的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物。
实施例
本发明现用下列非限制性实施例加以说明，其中除另有说明外：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温即环境温度即18-25℃的温度下进行；
(ii)有机溶液是用无水硫酸镁干燥的，另有说明除外；溶剂蒸发是在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)和最高达60℃的浴温下利用旋转蒸发器进行；
(iii)色谱是指硅胶(Merck Keiselgel ART 9385)快速色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；当提及“Bond Elut”柱时，是指以“ISOLUTE”商品名购自International Sorbent Technology、含有20g硅胶的柱子，硅胶装在70ml一次性注射器中，由54孔径的多孔板支承；“ISOLUTE”系注册商标；当提及Biotage柱体时，是指含有KP-SILTM硅胶，60，粒度32-63mm的柱体，由Dyax公司的Biotage分公司(1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA)提供；
(iv)通常，反应进程用TLC跟踪，而且所给出的反应时间仅为说明性的；
(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)所给出的收率仅为说明性，不是对方法精心改造所获得的收率；如果需要更多物质，重复进行制备；
(vii)当给出NMR数据时，对于主要的诊断质子，这些数据是以δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)给出，测定是在300MHz下使用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行，除非另有说明；s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；tt，三重三重峰q，四重峰；tq，三重四重峰；sep，七重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(viii)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比例是以体积：体积(v/v)比例给出的；和
(x)质谱利用70电子伏特的电子能量以化学电离(CI)方式进行，使用直接曝光探针；当有指示时，离子化作用通过电子轰击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ES)方式进行；给出m/z值；通常只报道指示母体质量的离子；除另有说明外，所给出的均是(M+H)+值；
(xi)除非另有说明，含不对称取代碳和/或硫原子的化合物未拆分；
(xii)当合成被描述成类似前一实施例所述的情况下，所用各物质量的毫摩尔比与前一实施例中使用的相同。
(xvi)使用下列缩写词：
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
EDAC     1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DDQ      2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；
EtOH     乙醇；
MeOH     甲醇；
EtOAc    乙酸乙酯；和
DCM      二氯甲烷.
实施例1
2，4-二甲基-3-吗啉代羰基氨基-9-异丙基-9H-咔唑
氩气氛围中，向3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(方法14；308mg，1.22mmol)和三乙胺(170μl，1.22mmol)在DCM(10ml)中的溶液内缓慢加入4-吗啉碳酰氯(142μl，1.22mmol)，在室温下搅拌该混合物。分别在16小时和18小时后再加入4-吗啉碳酰氯(142μl，1.22mmol)和三乙胺(170μl，1.22mmol)。进一步加热回流反应混合物64小时，然后经Bond Elut柱体层析纯化(洗脱剂-50％EtOAc/异己烷-75％EtOAc/异己烷)，得白色固体产物.Rf(50％EtOAc/异己烷)0.10；NMR(CDCl3)8.18(d，1H)，8.52(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(m，2H)，5.90(s，1H)，4.96(sep，1H)，3.75(m，4H)，3.50(m，4H)，2.76(s，3H)，2.44(s，3H)，1.70(d，6H)；m/z 366.76。
实施例2-12
按照实施例1的方法，使用适当原料制备下列化合物。
Figure A0182282500481
Figure A0182282500491
实施例13
3-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑
向3-(2，2，2-三氯乙酰氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例26；0.86g，2.13mmol)的EtOAc(30ml)溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶(26mg，0.21mmol)。搅拌10分钟后，在20分钟内分批加入3-哌啶甲酰胺(300mg，2.34mmol)。搅拌反应混合物2小时，预吸收到硅胶上，加载到抽吸(suction)柱上。柱先用EtOAc洗脱，继用10％MeOH/EtOAc洗脱。合并需要的馏分，干燥，真空浓缩，得标题化合物(0.77g，93％)。
                                         NMR 8.15-8.20(m，2H)，7.7(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.15-7.20(m，2H)，6.8(brs，1H)，5.1(sep，1H)，4.0-4.20(m，2H)，2.75-2.95(m，2H)，2.6(s，3H)，2.2-2.4(m，1H)，1.9-1.95(m，1H)，1.35-1.70(m，9H).
实施例14
3-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔 唑
在DMSO(5ml)中加入3-(2，2，2-三氯乙酰氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例24；0.200g，0.5mmol)、3-哌啶甲酰胺(0.0966g，0.75mmol)和碳酸钠(0.32g，3.02mmol)，于80℃搅拌过夜。冷却后，将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并有机层，干燥，蒸发得到粘性黄色固体。该固体经柱层析(100％EtOAc-1％MeOH/EtOAc)纯化，得一粘性白色固体，进而用乙醚研制，得奶油色固体(0.142g，69.5％)。
                                                            NMR 1.40-1.50(m，1H)，1.60(m，8H)，1.85-1.95(m，1H)，2.30(m，4H)，2.60(s，3H)，2.70-2.95(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，5.00-5.15(m，1H)，6.80(brs，1H)，7.10(t，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.65(d，1H)，7.90(s，1H)，8.10(d，1H)；m/z 405(M-H)-.
实施例15-21
按照实施例14的方法，使用3-(2，2，2-三氯乙酰氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例24)和适当胺制备下列化合物。
Figure A0182282500511
Figure A0182282500521
1胺：J.Am.Chem.Soc.，1931，53，，277
2胺：Cam.J.Chem.，1978，56，3072
实施例22
3-新戊酰氨基-4-甲基-9-乙基-9H-咔唑
在氩气流下冷却3-新戊酰氨基-9-乙基-9H-咔唑(1.18g，4.0mmol)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液到-30℃。在10分钟内向搅拌混合物中小心加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(5.15ml，8.8mmol)，30分钟内温热混合物至0℃，然后再冷却至-30℃。缓慢加入碘甲烷(596mg，4.2mmol)，在室温下搅拌混合物3小时，然后真空蒸发。残留物经色谱纯化，以1∶3 EtOAc/异己烷洗脱，得标题化合物(214mg)。
NMR 8.94(s，1H)，8.05(d， 1H)，7.84(s，1H)，7.54(d，1H)，7.43(s，1H)，7.38(t，1H)，7.12(t，1H)，4.38(q，2H)，2.31(s，3H)，1.27(m，12H)；m/z 309.
实施例23
3-新戊酰基氨基-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
0℃、搅拌下，在氩气氛围中向3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(方法14；117mg，0.46mmol)和三乙胺(66μl，0.47mmol)在DCM(10ml)中的溶液内缓慢加入新戊酰氯(58μl，0.47mmol)。温热反应混合物到室温，搅拌1小时，然后用DCM萃取，继用水洗涤。干燥有机层，真空除去溶剂，得灰白色固体；154mg(100％)。Rf(乙醚)0.60；
                                                             NMR 8.87(s，1H)，8.12(d，1H)，7.66(d，1H)，7.38(m，2H)，7.15(t，1H)，5.10(sep，1H)，2.58(s，3H)，2.30(s，3H)，1.63(d，6H)，1.30 (s，9H)；m/z 337.44.
实施例24-26
按照实施例23的方法，使用适当原料制备下列化合物。
Figure A0182282500531
实施例  R1  R2  NMR  M/z  SM
 24  -CCl3  Me (CDCl3)1.70(d，6H)，2.45(s，3H)，2.75(s.3H)，5.0(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.45(t，1H)，7.55(d，1H)，8.00(brs，1H)，8.20(d，1H)  397(M-H)-  方法14
 25  t-Bu  H 9.04(s，1H)，8.17(d，1H)，7.69(d，1H)，7.49(d， 1H)，7.40(t，1H)，7.17(m，2H)，5.10(sep，1H)，2.59(s，3H)，1.62(d，6H)，1.27(s，9H)  323.50  方法21
 26  -CCl3  H (CDCl3)1.70(d，6H)，2.80(s，3H)，4.95-5.05(m，1H)，7.25(t，1H)，7.40-7.60(m，4H)，8.25(d，1H)，8.30(brs，1H).  397  方法21
实施例27
3-(四氢呋喃-3-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
将3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(方法14；.25g，0.99mmol)、二甲氨基吡啶(0.3394g，2.77mmol)和四氢-3-呋喃甲酸(0.115g，0.99mol)溶于DCM(15ml)和DMF(1ml)中。向此搅拌溶液中加入EDAC(0.2853g，1.48mmol)，在室温下搅拌反应过夜。真空除去溶剂，将残留物溶于EtOAc，用水充分洗涤。干燥所得溶液，真空除去溶剂。将所得金色油状物通过柱层析纯化(50％-80％EtOAc/己烷)，得白色固体(0.249g，72％)。
          NMR 1.60(d，6H)，2.15(q，1H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，3.25(m，2H)，3.70-3.80(m，3H)，4.00(t，1H)，5.20(m，1H)，7.15(t，1H)，7.25-7.4(m，2H)，7.70(d，1H)，8.10(d，1H)，9.35(s，1H)；m/z 349(M-H)-.
实施例28-36
按照实施例27的方法，使用适当原料(市售品，另有说明除外)制得下列化合物。
Figure A0182282500541
Figure A0182282500542
实施例37
3-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基草酰氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑
向DMSO(10ml)中加入3-三氯乙酰氨基-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例26；400mg，1.03mmol)、3-哌啶酰胺(119.2mg，1.56mmol)和碳酸钠(659.9mg，6.22mmol)，加热反应混合物到80℃过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并有机层，干燥，蒸发得到深棕色油状物。柱层析(50％ EtOAc/己烷)纯化得272.2g(43.5％)深黄色固体。
          NMR 1.35-1.60(m，2H)，1.60(d，6H)，1.75(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.65(m，3H)，2.70-2.85(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.20-4.40(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，6.90(brs，1H)，7.20(t，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.55(d，1H)，7.70(m，1H)，8.20(d，1H)；m/z ESP 421.
实施例38-39
按照实施例37的方法，并使用实施例26的化合物和适当胺制备下列化合物。
Figure A0182282500562
1胺：J.Am.Chem.Soc.，1931，53，，277
实施例40
3-(3-甲氧基-2-氨基丙酰氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑
将3-[3-甲氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基]-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例30；270.9mg，0.62mmol)溶于DCM(10ml)，冷却到0℃。逐滴加入三氟乙酸(0.5ml，6.5mmol)，温热混合物到室温，在氩气氛下搅拌12h。向反应混合物中加入水(20ml)，然后用碳酸钾水溶液碱化。含水混合物用DCM(3×20ml)萃取。干燥合并的有机萃取物，真空浓缩得标题化合物(0.2016g，96％)。
                                                           NMR 8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.18(t，1H)，5.0-5.20(m，1H)，3.50-3.62(m，3H)，3.35(s，3H)，2.65(s，3H)，1.6(d，6H)；m/z 340.59.
实施例41
3-[2-(3-氨基环己基)乙酰氨基]-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑
标题化合物以3-{2-[3-(叔丁氧羰基氨基)环己基]乙酰氨基}-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例34)为原料按实施例40的方法制得。
NMR 9.40(s，1H)，8.19(d，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(t，1H)，7.10-7.25(m，2H)，5.10(sep，1H)，3.30(brs，2H)，3.00-3.05(m，1H)，2.65(s，3H)，2.20-2.30(m，2H)，1.70-1.95(m，2H)，1.65(d，6H)，1.10-1.50(m，6H)，0.9-1.0(m，1H)；m/z 378.65.
实施例42
3-(4-羟基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑
在氩气氛围中，30分钟内向搅拌着的三光气(115mg，0.35mmol)的DCM(5ml)溶液内加入3-氨基-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑(方法17；256mg，1mmol)在含二异丙基乙胺(197μl，1.1mmol)的DCM(4.5ml)中形成的溶液，进-步搅拌所得溶液5分钟，之后移出2.5ml等分液样，在氩气氛下加到搅拌着的4-羟基哌啶(30mg，0.3mmol)的DCM(2ml)(其中含有47μl(0.27μmol)二异丙基乙胺)溶液中，搅拌过夜。溶液加EtOAc(20ml)稀释，继用水(10ml)、3M柠檬酸(10ml)、水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，然后干燥，蒸发至干。经乙醚研制和过滤后得到白色固体标题化合物(92mg)。
NMR(CDCl3)1.5(m，2H)，1.6(d，6H)，1.9(m，2H)，2.7(s，3H)，3.2(m，2H)，3.9(m，3H)，4.9(m，1H)，6.3(s，1H)，7.2(t，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H)，7.9(d，1H)，：m/z 384(M+).
实施例43-45
按照实施例42的方法，使用3-氨基-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑(方法17)和适当胺制备下列化合物。
Figure A0182282500582
实施例46-99
55℃下，在干燥四氢呋喃(2ml)中一同搅拌3-(苯氧基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(方法48；100mg，0.28mmol)和合适的胺(0.28mmol)以及三乙胺(0.28mmol)共计64小时。冷却到室温后，加入水(6ml)，滤出产生的沉淀物，用2M氢氧化钠溶液(2×2ml)、水(2ml)依次洗涤。
按照上述方法，使用3-(苯氧基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(方法48)或3-(苯氧基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑(方法49)制备下列化合物。
Figure A0182282500611
Figure A0182282500621
Figure A0182282500631
Figure A0182282500632
Figure A0182282500641
Figure A0182282500651
实施例100-103
向3-(4-硝基苯氧基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(方法50；300mg，0.72mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶(9mg，0.074mmol)，在室温下搅拌10分钟。加入相关胺(0.792mmol)，搅拌反应混合物3小时。加入乙酸乙酯(10ml)，混合物用碳酸钾溶液(3×20ml)洗涤。真空浓缩乙酸乙酯，将粗产物溶于二氯甲烷(10ml)，之后加入TBD-甲基聚苯乙烯(0.72mmol)。搅拌12小时，过滤、干燥、真空浓缩，得到需要产物。
实施例104
3-(4-羧基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑
搅拌下，向3-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例87；1.6g，3.8mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入2M NaOH溶液(30ml)。混合物在室温下共搅拌2小时40分钟，之后用2M HCl溶液酸化，继用EtOAc(2×200ml)萃取和水(2×200ml)洗涤。干燥，除去溶剂，得棕色树胶状产物(1.47g，98％)。
                         NMR 1.54(m，2H)，1.62(d，6H)，1.84(m，2H)，2.60(s，3H)，2.93(m，2H)，3.29(m，1H)，4.03(m，4H)，5.09(sept，1H)，7.17(m，2H)，7.41(m，2H)，7.67(d，1H)，8.17(m，2H)；m/z 394.30.
实施例105
3-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基氨基]-4-甲基-9-异丙 基-9H-咔唑
在干燥THF(4ml)中一起搅拌3-(3-羧基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例104；200mg，0.51mmol)与EDAC(108mg，0.56mmol)以及4-二甲氨基吡啶(10mg)。加入二甲胺(2M THF溶液，280μl)，在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用EtOAc(2×200ml)萃取，继用水洗(2×200ml)。除去溶剂，层析(洗脱剂-MeOH/EtOAc 1∶9)得白色固体产物(65mg，30％)。
NMR 1.50(m，2H)，1.62(d，6H)，1.67(m，1H)，2.60(s，3H)，2.83(s，3H)，2.90(m，4H)，3.05(s，3H)，4.15(m，2H)，5.09(sept，1H)，7.17(m，2H)，7.41(m，2H)，7.67(d，1H)，8.17(m，2H)；m/z 421.33.
实施例106
3-[3-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基氨基]-4-甲基-9-异丙基- 9H-咔唑
室温下，在干燥THF中一起搅拌3-(3-羧基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例104；177mg，0.45mmol)和三乙胺(70μl，0.5mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(48μl，0.5mmol)，然后搅拌1小时。加入甲胺(2M THF溶液，1ml)，在室温下搅拌混合物3小时。反应混合物用EtOAc(2×200ml)萃取并以饱和碳酸钾溶液洗涤。然后有机层用2M HCl溶液回洗，之后用硫酸钠干燥。除去溶剂，得浅棕色固体产物(77mg，42％)。
                              NMR 1.50(m，2H)，1.62(d， 6H)，1.68(m，2H)，2.32(m，1H)，2.59(m，6H)，2.80(m，2H)，4.12(m，2H)，5.09(sept，1H)，7.17(m，2H)，7.41(m，2H)，7.67(d，1H)，8.17(m，2H)；m/z 407.29.
实施例107
3-(3-羧基吡咯烷-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
按照实施例104的方法水解3-(3-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例103)。
                                                                         NMR 1.62(d，6H)，2.0-2.25(m，3H)，2.36(s，3H)，2.65(s，3H)，3.05-3.22(m，1H)，3.26-3.72(m，5H)，5.10(sept，1H)，7.16(t，1H)，7.3-7.5(m，2H)，7.62(s，1H)，7.66(d，1H)，8.15(d，1H)；m/z 394.24.
实施例108
3-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基羰基氨基]-2，4-二甲基- 9-异丙基-9H-咔唑
按照实施例105的方法偶联3-(3-羧基吡咯烷-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例107)和二甲胺。
                                                                                 NMR(CDCl3)1.70(d，6H)，2.10-2.22(m，1H)，2.25-2.42(m，1H)，2.46(s，3H)，2.80(s，3H)，3.0(s，3H)，3.10(s，3H)，3.25-3.42(m，1H)，3.47-3.6(m，1H)，3.66-3.87(m，3H)，5.0(sept，1H)，5.72(s，1H)，7.19(t，1H)，7.23(s，1H)，7.4(t，1H)，7.5(d，1H)，8.2(d，1H)；m/z 421.24.
实施例109
3-(哌啶-4-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
室温下，在干燥THF(30ml)中一同搅拌3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基咔唑(方法14；1.44g，5.73mmol)和EDAC(1.208，6.30mmol)、4-二甲氨基吡啶(70mg，0.57mmol)以及1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羧酸(1.312g，5.73mmol)共计19小时。混合物然后用DCM萃取、水洗，继而干燥有机物并除去溶剂。将残留物溶于DCM(30ml)，加入三氟乙酸(6ml)。在室温下搅拌反应混合物3.5小时，然后用饱和碳酸钾溶液碱化。以EtOAc萃取，然后水洗，接着用硫酸钠干燥并除去溶剂，得棕色树胶状标题化合物(1.599g，77％)，m/z 364.44。
实施例110-112
采用实施例109的方法制备下列化合物。实施例111略去水解叔丁氧羰基步骤。
Figure A0182282500701
实施例113
3-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔 唑
在水/乙醇(30ml/30ml)中搅拌回流3-(哌啶-4-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例109；647mg，1.82mmol)和氰化钾(534mg，6.594mmol)共计16小时。冷却反应混合物，先后加水、2M HCl溶液稀释。含水混合物用DCM和EtOAc萃取，然后合并有机物，硫酸钠干燥，随后除去溶剂。层析(洗脱剂-EtOAc-EtOAc/MeOH7∶3)得棕色树胶状标题化合物(255mg，35％)。
                       NMR(CDCl3)1.58(d，6H)，1.74(m，6H)，2.22(s，3H)，2.41(m，1H)，2.50(s，3H)，2.76(m，2H)，3.90(m，1H)，4.72(m，1H)，4.86(sept，1H)，7.09(m，3H)，7.28(m，1H)，7.41(m，1H)，8.00(m，1H)；m/z 405.40.
实施例114-115
采用实施例113的方法制备下列化合物。
Figure A0182282500711
实施例116
3-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9- 异丙基-9H-咔唑
在DCM(12ml)中搅拌3-(哌啶-4-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例109；411mg，1.132mmol)和吡啶(1.6ml)。向反应混合物中加入二甲基氨基甲酰氯(125μl，1.358mmol)，搅拌16小时。加入2M HCl溶液，混合物用DCM/MeOH(19∶1)萃取。有机物用硫酸钠干燥，之后除去溶剂。层析(洗脱剂-EtOAc-EtOAc/MeOH 9∶1)得到黄色固体标题化合物(115mg，23％).
                                 NMR(CDCl3)1.68(d，6H)，1.74(m，1H)，1.95(m，2H)，2.07(m，2H)，2.22(s，3H)，2.41(s，3H)，2.72(s，3H)，2.82(m，2H)，2.87(s，6H)，3.78(m，2H)，4.96(sept，1H)，6.84(brs，3H)，7.19(t，1H)，7.27(s，1H)，7.41(t，1H)，7.54(d，1H)，8.17(d，1H)；m/z 435.30.
实施例117-118
采用实施例116的方法制备下列化合物。
Figure A0182282500721
实施例119
3-[1-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-3-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙 基-9H-咔唑
在氩气氛围和冰浴冷却下，在干燥THF(3ml)中搅拌光气(0.8ml，1.55mmol，20％甲苯溶液)。逐滴加入N-(3-羧基哌啶)-3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基咔唑(实施例110；511mg，1.41mmol)的干燥THF(3ml)溶液，继而加入三乙胺(0.2ml，1.1mmol)。搅拌1小时后，加入甲胺(1.41ml，2.82mmol，2M THF溶液)，任反应混合物的温度回升到室温，搅拌16小时。反应混合物用DCM萃取，继用饱和碳酸钾溶液和水洗涤。有机物用硫酸钠干燥并且除去溶剂。用biotage体系层析(洗脱剂-DCM-DCM/MeOH 19∶1)，得白色固体标题化合物(112mg，19％)。
                                                                             NMR(CDCl3)1.62(m，3H)，1.70(d，6H)，2.00(m，1H)，2.14 (m，1H)，2.38(s，3H)，2.70(s，3H)，2.79(d，3H)，3.29(m，1H)，3.44(m，1H)，3.75(d，2H)，4.80(m，1H)，4.96(sept，1H)，7.19(t，1H)，7.25(s，1H)，7.40(t，1H)，7.53(d，1H)，7.73(s，1H)，8.16(d，1H)；m/z 421.29.
实施例120
采用实施例119的方法制备下列化合物。
实施例121
3-(1-乙酰基吡咯烷-3-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
搅拌下，向3-[1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例111；500mg)的冰醋酸(2.2ml)溶液中加入乙酐(239mg，2.34mmol)。加热混合物到120℃持续5小时。真空浓缩混合物，残留物经层析纯化(洗脱剂i)乙酸乙酯，ii)5％甲醇/二氯甲烷)，得标题化合物(150mg，35％).
NMR(CDCl3)1.60-1.75(m，6H)，2.08-2.22(m，1H)，2.28-2.38(m，3H)，2.39-2.48(m，1H)，2.52-2.62(m，3H)，3.70-3.80(m，1H)，2.92-3.18(m，1H)，3.25-3.95(m，4H)，4.85-5.05(m，1H)，7.06-7.6(m，4H)，8.02-8.15(m，1H)；m/z 390.30.
实施例122
3-(1-乙酰基哌啶-4-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
将3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基咔唑(方法14；250mg，0.99mmol)溶于无水DMF(15ml)，在室温下搅拌10分钟。向该溶液中加入六氟磷酸邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(437mg，0.987mmol)、N，N-二异丙基乙胺(255mg，1.974mmol)和1-乙酰基哌啶-4-羧酸(169mg，0.987mmol)，在室温下搅拌反应混合物6小时。然后真空浓缩，进而加入水(150ml)。以氯仿(3×100ml)萃取，干燥，真空浓缩得浅棕色固体(348mg，87％)。
                                            NMR 1.43-1.77 (m，8H)，1.80-1.98(m，2H)，2.02(s，3H)，2.30(s，3H)，2.58(s，3H)，3.03-3.19(m，1H)，3.82-3.95(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，5.10(sept，1H)，7.15(t，1H)，7.32-7.43(m，2H)，7.66(d，1H)，8.12(d，1H)，9.20(s，1H)；m/z 406.30.
实施例123
采用实施例122的方法制备下述化合物。
实施例124-164
将六氟磷酸邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(6.34g，16.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.3ml，30.43mmol)溶于DMF(95.4ml)，得到溶液A。在DMF(40ml)中溶解3-氨基-4-甲基-9-异丙基咔唑(方法21；5.5g，23.11mmol)得到溶液B。将溶液A(2.65ml)加到适当酸中，在室温下搅拌所得混合物15分钟。然后向此混合物中加入溶液B(0.74ml)，在室温下搅拌反应混合物40小时。每个实施例取1ml反应液，利用制备LC/MS-HPLC仪纯化，得到需要化合物。
在实施例150-164中，在溶液B中使用等当量的3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基咔唑(方法14)。
Figure A0182282500781
Figure A0182282500791
Figure A0182282500801
实施例165
5-甲基-6-吗啉代羰基氨基-9-异丙基-9H-1，2，3，4-四氢咔唑
标题化合物以9-异丙基-1，2，3，4-四氢-5-甲基-6-氨基咔唑(方法53)为原料按照实施例1所述的类似方法制备。
                                                                             NMR(300MHz)；7.94(s，1H)，7.17(d，1H)，6.73(d，1H)，4.59(m，1H)，3.60(m，4H)，3.40(m，4H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.34(s，3H)，1.75(m，4H)，1.48(d，6H)；m/z 356.5.
实施例166
3-(3-羧基哌啶-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
以与实施例104所述类似的方法水解3-[3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例100)，制得标题化合物。
                           NMR(300MHz；CDCl3)1.3-1.85(m，4H)，1.60(d，6H)，1.80(m，3H)，2.29(s，3H)，2.4(1H，m)，2.62(s，3H)，3.1-3.7(m，4H)，4.90(sep，1H)，5.3(1H，brs)，6.00(brs，1H)，7.10(t，1H)，7.18(s，1H)，7.30(t，1H)，7.42(d，1H)，8.05(d，1H)；m/z 408.24.
实施例167
3-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9- 异丙基-9H-咔唑
标题化合物以3-(3-羧基哌啶-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例166)为原料按照实施例105所述的类似方法制备。
                 NMR(300MHz；CDCl3)1.62(d，6H)，1.80(m，3H)，2.38(s，3H)，2.69(5，3H)，2.73-3.05(m，4H)，2.88(s，3H)，3.01(s，3H)，3.87(m，1H)，4.15(m，1H)，4.90(sep，1H)，6.00(brs，1H)，7.10(t，1H)，7.16(s，1H)，7.32(t，1H)，7.44(d，1H)，8.10(d，1H)；m/z 435.40.
实施例168
3-[3-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙 基-9H-咔唑
标题化合物以3-(3-羧基哌啶-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(实施例166)为原料，按照实施例105所述的类似方法制备，只是其中使用甲胺。
                                            NMR(300MHz；CDCl3)1.63(d，6H)，1.65(m，3H)，2.03(m，1H)，2.30(m，1H)，2.36(s，3H)，2.64(s，3H)，2.66(s，3H)，3.40(m，2H)，3.52(m，1H)，3.73(m，1H)，4.90(sep，1H)，6.10(brs，1H)，6.63(brs，1H)，7.13(t，1H)，7.19(s，1H)，7.34(t，1H)，7.46(d，1H)，8.09(d，1H)；m/z 421.30.
起始原料的制备
上述实施例用的起始原料或者是市售品，或者可以很容易地使用已知物质按标准方法制得。例如，下列反应是举例说明而非限制上述反应中使用的某些起始物质的制备。
方法1
1，2，3，4-四氢-5，7-二甲基咔唑
将2-氯环己酮(6.9ml，60.4mmo)的EtOH(40ml)溶液缓慢加到回流着的3，5-二甲基苯胺(15ml，120.8mmol)的EtOH(40ml)溶液中。搅拌回流反应混合物20小时，浓缩，进而再溶于乙醚/水(50/50)中。含水层用乙醚洗涤，合并的有机层依次用5M盐酸、水和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥、除去溶剂，得棕色固体标题化合物。Rf(乙醚)0.82；
NMR 10.31(s，1H)，6.80(s，1H)，6.44(s，1H)，2.88(m，2H)，2.63(m，2H)，2.50(s，3H)，2.28(s，3H)，1.77(m，4H).
方法2
1，2，3，4-四氢-5，7-二甲基-6-硝基咔唑
0℃、搅拌下，向1，2，3，4-四氢-5，7-二甲基咔唑(方法1；8.24g，41.4mmol)在浓硫酸(100ml)中的溶液内单批加入4.19g(41.4mmol)硝酸钾。搅拌反应混合物2小时，然后倒在冰/水上。过滤黄色沉淀物，用10％氨水、水洗涤，之后溶于EtOAc。干燥、然后层析纯化(洗脱剂-DCM)，得橙色固体标题化合物，收率5.193g(51％)；
                                                            Rf(DCM)0.55；1H NMR 10.96(s，1H)，7.03(s，1H)，2.98(m，2H)，2.67(m，2H)，2.45(s，3H)，2.25(s，3H)，1.77(m，4H)；m/z243.63.
方法3-4
按照方法2的操作程序，使用适当原料制备下列化合物。
方法 化合物 NMR SM
 3 6-硝基-1-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑 (CDCl3)1.3(d，3H)，1.6(m，1H)，1.8(m，1H)，2.0-2.1(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0(m，1H)，7.3(d，1H)，8.0(d，1H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)
 4 1，2，3，4-四氢-8-氯-5-甲基-6-硝基咔唑 NMR(CDCl3)8.18(brs，1H)，7.79(s，1H)，3.00(m，2H)，2.84(s，3H)，2.78(m，2H)，1.90(m，4H). 方法23
11-甲基-1，2，3，4-四氢-咔唑：Can.J.Chem.vol 43，p300，1965
方法5
2，4-二甲基-3-硝基-9H-咔唑
室温、搅拌下，向1，2，3，4-四氢-5，7-二甲基-6-硝基咔唑(方法2；14g，57.4mmol)的1，4-二噁烷(200ml)溶液内分批加入DDQ(26g，114.8mmol)。反应混合物于100℃搅拌4小时，之后真空浓缩。层析(洗脱剂-20％EtOAc/异己烷-50％EtOAc/异己烷)得到橙色固体标题化合物。收率6.62g(48％).Rf(20％EtOAc/异己烷)0.24；NMR11.75(s，1H)，8.17(d，1H)，7.56(d，1H)，7.46(t，1H)，7.34(s，1H)，7.24(t，1H)，2.74(s，3H)，2.42(s，3H)；m/z 239.59。
方法6-7
按照方法5的操作程序，使用适当原料制备下列化合物。
方法 化合物 NMR SM
 6 1-氯-9-异丙基-4-甲基-3-硝基咔唑 (CDCl3)8.34(d，1H)，8.09(s，1H)，7.80(d，1H)，7.54(t，1H)，7.36(t，1H)，6.32(sep，1H)，3.10(s，3H)，1.77(d，6H). 方法11
 7 3-硝基-8-甲基-9H-咔唑 2.6(s，3H)，7.2(t，1H)，7.3(d，1H)，7.6(d，1H)，8.2(d，1H)，8.3(d，1H)，9.1(s，1H)，11.9(s，1H) 方法3
方法8
2，4-二甲基-9-异丙基-3-硝基-9H-咔唑
室温、氩气氛下，在干燥DMF(100ml)中搅拌2，4-二甲基-3-硝基咔唑(方法5；6.62g，27.6mmol)和碳酸铯(18g，55.2mmol)。向该反应混合物中加入2-碘丙烷(5.51ml，55.2mmol)，之后在85℃下加热。分别在3.5小时和5.5小时再加入碳酸铯(9g，27.6mmol)和2-碘丙烷(2.76ml，27.6mmol)。真空除去反应溶剂，将残留物萃取到EtOAc内，用水和盐水洗涤。干燥有机层，真空除去溶剂。层析(洗脱剂-10％EtOAc/异己烷-20％EtOAc/异己烷)得到黄色固体标题化合物6.18g。收率79％。Rf(50％EtOAc/异己烷)0.65；NMR 8.20(d，1H)，7.78(d，1H)，7.62(brs，1H)，7.48(t，1H)，7.25(t，1H)，5.17(sep，1H)，2.72(s，3H)，2.42(s，3H)。
方法9-13
按照方法8的操作程序，使用适当原料制备下列化合物。
方法 化合物 NMR M/z SM
 9 1，2，3，4-四氢-5，7-二甲基-6-硝基-9-异丙基咔唑 7.83(s，1H)，4.65(sep，1H)，2.90(m，2H)，2.73(m，2H)，2.48(s，3H)，2.30(s，3H)，1.76(m，4H)，1.48(d，6H). 287.27 方法2
 10 3-氟-9-异丙基-9H-咔唑 (CDCl3)1.7(d，6H)，5.0(m，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.8(d，1H)，8.0(d，1H). 227(M′)
 11 1，2，3，4-四氢8-氯-9-异丙基-5-甲基-6-硝基咔唑 (CDCl3)7.79(s，1H)，6.15(sep，1H)，3.07(m，2H)，2.91(m，2H)，2.84(s，3H)，1.90(m，4H)，1.55(d，6H) 方法4
 12  3-硝基-8-甲基-9-乙基-咔唑 (CDCl3)1.6(t，3H)，2.8(s，3H)，4.6(q，2H)，7.2(m，2H)，7.4(d，1H)，8.0(d，1H)，8.4(d，1H)，9.0(s，1H) 方法7
 13 8-甲基-3-硝基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑 1.8(d，6H)，2.8(s，3H)，5.5(m，1H)，7.1(m，1H)，7.6(m，2H)，8.3(d，1H)，8.9(s，1H) 方法35
13-氟-9H-咔唑(参见Kapil等J.Med.Chem.1973，v.16 n.4 p.427)
方法14
3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
搅拌下，在氩气氛围中，向2，4-二甲基-9-异丙基-3-硝基咔唑(方法8；6.18g，21.9mmol)的EtOAc(200ml)溶液中加入10％钯/碳(800mg)。室温下，在氢气氛围中搅拌反应混合物。64小时和88小时后再加入10％钯/碳(800mg)。催化剂通过硅藻土滤除，以EtOAc洗涤。浓缩滤液，层析(洗脱剂-20％EtOAc/异己烷-50％EtOAc/异己烷)得到5.294g(96％)白/黄色固体标题化合物。Rf(20％EtOAc/异己烷)0.19；
NMR(CDCl3)8.24(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(t，1H)，7.16(m，2H)，4.95(sep，1H)，2.76(brs，3H)，2.42(brs，3H)，1.68(d，6H)；m/z 253.74。
方法15-19
按照方法14的操作程序，使用适当原料制备下列化合物。
方法 化合物 NMR M/z SM
15 1，2，3，4-四氢-5，7-二甲基-6-氨基-9-异丙基咔唑 7.01(s，1H)，4.50(sept，1H)，3.32(brs，2H)，3.00(m，2H)，2.68(m，2H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)，1.84(m，4H)，1.53(d，6H). 257.73 方法9
16 3-氨基-4，8-二甲基-9-乙基咔唑 (CDCl3)1.6(t，3H)，2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，4.5(q，2H)，7.0(d，1H)，7.1-7.2(m，3H)，8.1(d，1H) 239 方法28
17 3-氨基-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑 (CDCl3)1.6(d，6H)，2.3(s，3H)，4.9(m，1H)，6.9(d，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.4(d，1H)，7.9(d，1H) 257 方法27
18 3-氨基-4，8-二甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑 1.6(d，6H)，2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，5.4(m，1H)，6.9(d，2H)，7.2(d，1H)，7.8(d，1H) 271 方法30
19 3-氨基-9-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-甲基咔唑 1.55(d，3H)，2.55(s，3H)，3.3(s，3H)，3.75(m，1H)，3.95(m，1H)，4.55(brs，2H)，5.0(m，1H)，6.9(d，1H)，7.1(t，1H)，7.25(dd，2H)，7.55(d，1H)，8.15(d，1H). 方法38
方法20
3-氨基-4，9-二异丙基-9H-咔唑
在10％钯/碳(100mg)存在下，于一大气压氢气压下室温氢化在EtOH(20ml)中的3-硝基-4，9-二异丙基-9H-咔唑(方法25；0.55g，1.86mM)。催化剂通过硅藻土滤除，浓缩滤液。层析(己烷-DCM梯度洗脱剂)得0.55g浅棕色泡沫状标题化合物。Rf(Et2O)0.41；NMR(CDCl3)8.29(d，1H)，7.53(d，1H)，7.41(t，1H)，7.27(d，1H)，7.16(t，1H)，6.90(d，1H)，4.98(sep，1H)，4.43(brm，1H)，1.71(d，6H)，1.63(d，6H)；m/z 267.14。
方法21
按照方法20的方法，使用适当原料制备下述化合物，但产物通过层析纯化(洗脱剂-50％EtOAc/异己烷)。
方法 化合物 NMR M/z  SM
21 9-异丙基-4-甲基-3-氨基-9H-咔唑 8.15(d，1H)，7.53(d，1H)，7.28(m，2H)，7.05(t，1H)，6.85(d，1H)，4.97(sep，1H)，4.50(brs，2H)，2.55(s，3H)，1.56(d，6H). 239.71 方法26
方法22
二苯酮(2-氯-5-甲基苯基)腙
室温、氩气氛下，在干燥甲苯(25ml)中一同搅拌3-溴-4-氯甲苯(6.45ml，48.7mmol)、二苯酮腙(9.54g，48.7mmol)、乙酸钯(112mg，0.5mmol)和(S)-(-)-2，2，’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(311mg，0.5mmol)。单批加入叔丁醇钠(6.55g，68.2mmol)，接着再加入干燥甲苯(25ml)。80℃加热反应混合物24小时，之后冷却到室温，继用乙醚稀释。滤出沉淀物，用乙醚洗涤，然后真空除去滤液溶剂。层析(洗脱剂-10％EtOAc/异己烷)得到橙/黄色固体标题化合物。Rf(10％EtOAc/异己烷)0.53；NMR 7.89(s，1H)，7.68-7.09(m，12H)，6.63(dd，1H)，2.29(s，3H)；m/z 321.44。
方法23
1，2，3，4-四氢-8-氯-5-甲基咔唑
将二苯酮(2-氯-5-甲基苯基)腙(方法22；48.7mmol)、对-甲苯磺酸一水合物(19g，0.1mmol)和环己酮(7.55ml，73mmol)在EtOH(250ml)中搅拌回流40小时。真空除去EtOH后，残留物用EtOAc稀释，继而依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后用碳酸钾干燥。真空除去溶剂，层析(洗脱剂-20％DCM/异己烷)得到8.19g(77％)标题化合物，为一油状物。Rf(20％DCM/异己烷)0.39；NMR 10.80(brs，1H)，6.85(d，1H)，6.62(d，1H)，2.86(m，2H)，2.69(m，2H)，2.51(s，3H)，1.75(m，4H)。
方法24
3-氨基-1-氯-4-甲基-9-异丙基咔唑盐酸盐
搅拌下，向1-氯-9-异丙基-4-甲基-3-硝基咔唑(方法6；123mg，0.41mmol)在EtOH(10ml)和水(5ml)中的溶液内加入亚硫酸氢钠(428mg，2.46mmol)。加热回流反应混合物2小时。真空除去EtOH之后，残留液用EtOAc萃取，水洗并干燥。真空除去溶剂，接着层析(洗脱剂-20％EtOAc/异己烷)得一树胶状物。随后用氯化氢(2M乙醚溶液)处理，过滤分离得到标题化合物。Rf(50％EtOAc/异己烷)0.47；NMR10.15(brs，2H)，8.30(d，1H)，7.90(d，1H)，7.58(s，1H)，7.55(t，1H)，7.30(t，1H)，6.10(sep，1H)，2.75(s，3H)，1.69(d，6H)；m/z 273.67。
方法25
3-硝基-4，9-二异丙基-9H-咔唑
在-15℃下，向3-硝基-9-异丙基-9H-咔唑(方法31；1.13g，4.45mM)/四氢呋喃(20ml)中加入异丙基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)(2.23ml，4.46mM)。1小时后加入DDQ(2.22g，9.79mM)，然后温热至室温保持18小时。混合物用DCM稀释，继用碳酸钾水溶液洗涤，硫酸钠干燥、浓缩。层析(己烷-DCM梯度洗脱)得到黄色固体标题化合物0.56g(46％)。Rf[DCM∶己烷(2∶3)]0.29；NMR(CDCl3)8.20(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45(t，1H)，7.32(d，1H)，7.24(t，1H)，4.97(sep，1H)，4.16(sep，1H)，1.66(d，6H)，1.56(d，6H)；m/z 297.18。
方法26-30
按照方法25的操作程序，使用适当原料制备下述化合物。
方法 化合物 NMR M/z SM
26 9-异丙基-4-甲基-3-硝基-9H-咔唑 8.32(d，1H)，8.04(d，1H)，7.87(d，1H)，7.73(d，1H)，7.53(t，1H)，7.30(t，1H)，5.22(sep，1H)，3.02(s，3H)，1.65(d，6H) 269.1 方法31
27 3-硝基-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑 (CDCl3)1.7(d，6H)，3.1(s，3H)，5.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，8.0(d，1H)，8.1(d，1H) 287 方法34
28 3-硝基-4，8-二甲基-9-乙基咔唑 (CDCl3)1.4(t，3H)，2.8(s，3H)，3.1(s，3H)，4.6(q，2H)，7.2-7.3(m，3H)，8.1(d，1H)，8.2(d，1H) 269 方法12
29 3-基-4-甲基-9H-咔唑 11.88(brs，1H)，8.29(d，1H)，8.02(d，1H)，7.60(m，1H)，7.48(m，2H)，7.28(m，1H)，3.02(s，3H).
30 3-硝基-4，8-二甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑 1.7(d，6H)，2.8(s，3H)，3.0(s，3H)，5.5(m，1H)，7.0(d，1H)，7.5(d，1H)，7.8(d，1H)，8.0(d，1H)；m/z 301 方法13
方法31
3-硝基-9-异丙基-9H-咔唑
室温、惰性气氛下，向NaH(60％/油，281mg，7.02mM)/DMF(35ml)中依次加入3-硝基-9H-咔唑(Synth.Commun.；24(1994)，1；0.99g，4.68mM)、异丙基溴(0.66ml，7.02mM)，加热反应混合物到60℃并持续18小时。一旦冷却到室温后，立刻将混合物用DCM稀释，水洗、硫酸钠干燥并浓缩。层析(己烷-DCM梯度洗脱)得到标题化合物0.98g(79％)；Rf(70％DCM/异己烷)0.24；NMR(CDCl3)9.16(d，1H)，8.40(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.82(d，1H)，7.54(t，1H)，7.30(t，1H)，5.20(sept，1H)，1.62(d，6H)。
方法32
6-溴-1，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
向18-冠-6(0.4g)的DMF(25ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(2.8g，14mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟。在10分钟内分批加入6-溴-1，4-二甲基咔唑(Chem.Pharm.Bull.，1987，35(1)，425-8；3.5g，13mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。单批加入2-碘丙烷(1.4ml，14mmol)，加热混合物到90℃并持续18小时。真空除去溶剂，将残留物分配到DCM(50ml)和1M HCl(50ml)之间。分出有机层，盐水(50ml)洗涤，干燥，真空蒸发，得红色油。粗产物经快速层析法纯化，以5∶1的异己烷∶EtOAc混合物洗脱，得无色固体产物(1.0g).NMR(CDCl3)8.2(d，1H)，7.4(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.8(d，1H)，5.4(m，1H)，2.7(s，3H)，2.65(s，3H)，1.6(d，6H)。
方法33
6-溴-1，4-二甲基-9-异丙基-3-硝基-9H-咔唑
将6-溴-1，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(方法32；1.0g，3.2mmol)溶于冰醋酸(20ml)，在冰浴中冷却所得溶液。于5分钟内逐滴加入浓硝酸(d＝1.42，0.4ml)，在冰浴中搅拌混合物1小时。将混合物倒入水(50ml)中，过滤收集固体。该固体用水(2×25ml)和MeOH(2×25ml)洗涤。产物在空气中自然干燥，得黄色固体。NMR(CDCl3)8.35(d，1H)，7.8(s，1H)，7.55(d，1H)，7.5(dd，1H)，5.4(m，1H)，2.95(s，3H)，2.75(s，3H)，1.7(d，6H)。
方法34-35
按照方法33的操作程序，使用适当原料制备下列化合物。
方法 化合物 NMR SM
 34 3-硝基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑 1.7(d，6H)，5.0(m，1H)，7.3(d，1H)，7.5(m，2H)，7.8(d，1H)，8.4(d，1H)，9.0(s，1H) 方法10
 35 8-甲基-3-硝基-6-氟-9H-咔唑 2.6(s，3H)，7.2(d，1H)，7.6(d，1H)，8.0(d，1H)，8.3(d，1H)，9.2(s，1H)，12.0(s，1H) 方法42
方法36
3-氨基-1，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
方法37
3-氨基-6-溴-1，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
向6-溴-1，4-二甲基-9-异丙基-3-硝基-9H-咔唑(方法33；0.49g，1.4mmol)的EtOAc(25ml)溶液中加入钯-碳(10％wt/wt，0.4g)。在氢气氛围中室温搅拌混合物72小时。混合物通过硅藻土过滤，将残留物用DCM(2×25ml)洗涤。真空蒸发溶剂，残留物用制备HPLC纯化，以30-95％MeCN/水(0.1％TFA)洗脱，得(i)3-氨基-1，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(第一洗脱物)，为无色固体(95mg)。NMR 10.15(brs，3H)，8.25(d，1H)，7.8(d，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，2H)，5.5(m，1H)，2.8(s，3H)，2.75(s，3H)，1.65(d，6H)；m/z 253；和(ii)3-氨基-6-溴-1，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑(第二洗脱物)，为无色固体(33mg)。NMR(CDCl3)8.25(s，1H)，7.4(d，1H)，7.35(d，1H)，5.35(m，1H)，2.65(s，3H)，2.55(s，3H)，1.6(d，6H)。
方法38
3-硝基-9-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-甲基-9H-咔唑
搅拌下，向4-甲基-3-硝基-9H-咔唑(方法29；450mg，1.99mM)的DMF(6ml)溶液中依次加入碳酸铯(1.3g，3.98mM)和甲苯-4-磺酸2-甲氧基-1-甲基-乙基酯(方法39；550mg，2.39mM)。加热所得悬浮液至85℃，搅拌5天。然后将混合物倒入凉水(50ml)中，用EtOAc(3×40ml)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(3×50ml)、1M HCl、盐水(2×50ml)洗涤，干燥、减压浓缩。所得棕色油经10g Bond Elut柱层析(使用DCM作为洗脱剂)，得黄色固体标题化合物305mg(1.0mmol)。NMR 1.6(d，3H)，3.0(s，1H)，3.75(m，1H)，4.05(m，1H)，5.25(m，1H)，7.3(t，1H)，7.55(t，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，1H)，8.0(d，1H)，8.3(d，1H)；m/z 299。
方法39
甲苯-4-磺酸2-甲氧基-1-甲基乙基酯
搅拌下，在5分钟内分数批向1-甲氧基-2-丙醇(3.91ml，40mmol)的吡啶(25ml)溶液中加入甲苯磺酰氯(6.94g，36.4mmol)。在室温下搅拌反应物24小时，然后倒入1M HCl(100ml)中，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机层用1M HCl(3×75ml)、饱和NaHCO3(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，干燥，减压浓缩，得7.2g(31mmol)白色固体标题化合物。NMR 1.2(d，3H)，2.35(s，3H)，3.15(s，3H)，2.3(m，2H)，4.6(m，1H)，7.25(d，2H)，7.7(d，2H)。
方法40
4-氟-2-甲基-苯肼盐酸盐
标题化合物采用J.Het.Chem 1995 v.32 p.5中描述的方法制备，其中使用4-氟-2-甲基-苯胺替代邻甲基苯胺。NMR 2.2(s，3H)，7.0(m，3H)，7.7(s，1H)，10.15(s，3H)。
方法41
6-氟-8-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑
向4-氟-2-甲基-苯肼盐酸盐(方法40；10.75g，50mmol)的EtOH(160ml)溶液中加入环己酮(4.9g，50mmol)，加热回流混合物过夜。蒸发所得浆液至干，将残留物溶于EtOAc，依次用水、盐水洗涤，干燥，蒸发至干，经Merck 60H硅胶真空快速色谱纯化(以甲苯洗脱)，得标题化合物7.2g。NMR(CDCl3)1.9(m，4H)，2.3(s，3H)，2.7(m，2H)，2.8(m，2H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.5(s，1H)。
方法42
1-甲基-3-氟-9H-咔唑
标题化合物采用J.Med.Chem.1973 v.16 n.4 p.427中描述的方法制备，但其中使用6-氟-8-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑(方法41)替代6-氟-1，2，3，4-四氢咔唑。NMR(300MHz，CDCl3)2.6(s，3H)，7.0(d，1H)，7.2(t，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.0(d，1H)。
方法43
3-氨基-4-甲基-9-甲磺酰基-9H-咔唑
在氢气氛围中搅拌4-甲基-9-甲磺酰基-3-硝基-9H-咔唑(方法44；245mg，0.80mmol)的EtOAc(10ml)溶液和10％钯/碳(138mg)共计2小时。过滤反应混合物，蒸发滤液至干，得到183mg几乎无色的树胶状物。NMR(CDCl3)8.18(d，1H)，8.15(d，1H)，7.84(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.38(dd，1H)，2.83(s，3H)，2.62(s，1H)；m/z275.35。
方法44
4-甲基-9-甲磺酰基-3-硝基-9H-咔唑
搅拌下，向4-甲基-3-硝基-9H-咔唑(方法29；165mg，0.73mmol)的无水DMF(4ml)溶液中加入氢化钠(32mg，60％矿物油分散物，0.80mmol)。搅拌形成的深红色混合物30分钟，然后逐滴加到甲磺酰氯(63μl，0.80mmol)的无水DMF(4ml)搅拌溶液内。搅拌混合物1小时，进而分配到EtOAc和水之间。EtOAc溶液用盐水洗涤，干燥，蒸发得到一黄色固体(245mg)，其无需纯化直接使用。NMR 8.38(d，1H)，8.16(d，1H)，8.10(s，2H)，7.66(dd，1H)，7.54(dd，1H)，3.45(s，3H)，2.94(s，3H).
方法45
顺式-1-氨基-3-(乙氧基羰基甲基)环己烷
在25psi下，于35-40℃下加热1-氨基-3-(乙氧基羰基甲基)苯基(Collect.Czech.Chem.Comm.，60(1995)4，659-66；21g)、冰醋酸(500ml)和Adams Catalyst(2g)共4小时。真空除去溶剂，将残留物分配到饱和碳酸钠水溶液(30ml)和EtOAc(100ml)之间。水相进一步用3×100ml EtOAc萃取。合并有机萃取物，盐水(30ml)洗涤，干燥，蒸发至干，得油状标题化合物(6.02g)。
方法46
顺式-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-(乙氧基羰基甲基)环己烷
向顺式-1-氨基-3-(乙氧基羰基甲基)环己烷(方法45；6.07g)的甲苯(10ml)溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(6.43g)的甲苯(15ml)溶液。待反应平稳后在蒸气浴上加热所形成的透明溶液1小时。然后蒸发溶液至干，得到无色油。进而在真空下蒸馏(11℃，0.5mmHg)，用40/60的汽油研制所得液体，冷却后得到白色固体2.58g.EA：C15H27NO4：计算值C，63.2％；H，9.5％；N，4.9％；实测值C，63.5％；H，9.7％；N，4.8％。
方法47
顺式-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-(羧甲基)环己烷
将顺式-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-(乙氧基羰基甲基)环己烷(方法46；4.47g)、MeOH(100ml)和氢氧化钠(2M，16ml)组成的混合物在室温下放置过夜。真空除去溶剂，所余水溶液用水(15ml)稀释，继用乙醚洗涤。水层然后用浓盐酸酸化(至pH3)，以EtOAc(2×30ml)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发至干，得无色油。将该油状物溶于乙醚(20ml)，用40/60汽油研制。将溶液在冰箱中冷却，滤出产生的白色结晶，空气中自然干燥得到2.82g.EA：C13H23NO4：计算值C，60.7％；H，8.9％；N，5.4％；实测值C，61.0％；H，9.2％；N，5.4％。
方法48
3-(苯氧基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
向氯甲酸苯酯(1.254ml，10mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中加入在无水四氢呋喃(25ml)中的3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基咔唑(方法14；2.52g，10mmol)。接着缓慢加入三乙胺(1.394ml，10mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，反应混合物在氩气氛围中室温搅拌40分钟。滤出白色沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。真空除去滤液溶剂，得棕色油。进而用异己烷研制，得棕色固体标题化合物(3.651g，98％)。Rf 0.3(1∶4；乙酸乙酯∶异己烷)；NMR 1.62(d，6H)，2.47(s，3H)，2.73(s，3H)，5.10(sept，1H)，7.21(m，4H)，7.43(m，4H)，7.71(d，1H)，8.18(d，1H)，9.32(s，1H)；m/z 373.39。
方法49
3-(苯氧基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑
标题化合物按照方法48的操作程序由3-氨基-4-甲基-9-异丙基咔唑(方法21)制备。NMR 1.63(d，6H)，2.75(s，3H)，5.15(sept，1H)，7.24(m，4H)，7.42(m，4H)，7.57(d，1H)，7.73(d，1H)，8.22(d，1H)，9.60(s，1H)；m/z 359.33。
方法50
3-(4-硝基苯氧基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑
向由碳酸钾(1.37g，9.91mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.0g，9.92mmol)在乙酸乙酯(100ml)中形成的悬浮液内分批加入3-氨基-2，4-二甲基-9-异丙基咔唑(方法14；2.27g，9.01mmol)。加毕后剧烈搅拌反应混合物小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(500ml)，然后以水(3×200ml)洗涤。干燥乙酸乙酯层，真空浓缩，得黄色固体。将该固体预吸收到硅胶上，上柱，用1)异己烷2)10％乙醚/异己烷3)50％乙醚/异己烷4)50％乙酸乙酯/异己烷洗脱。合并需要的馏分，真空浓缩，得标题化合物1.6g[含10％未知杂质(根据NMR)]。NMR 1.62(d，6H)，2.73(s，3H)，5.10(sept，1H)，7.18(t，1H)，7.4(t，1H)，7.7(d，1H)，8.05-8.35(m，3H)。
方法51
9-异丙基-1，2，3，4-四氢-6-硝基咔唑
按照方法2所述类似方法硝化9-异丙基-1，2，3，4-四氢咔唑(JCSPerkin 1 573-80，1983)。NMR(300MHz，CDCl3)8.40(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.39(d，1H)，4.64(m，1H)，2.75(m，4H)，1.97(m，2H)，1.88(m，2H)，1.60(d，6H)，0.88(m，1H)；m/z 259.7。
方法52
9-异丙基-1，2，3，4-四氢-5-甲基-6-硝基咔唑
以类似于方法25所述方式，使用甲基溴化镁，由9-异丙基-1，2，3，4-四氢-6-硝基-咔唑(方法51)制备标题化合物。NMR(300MHz)7.58(d，1H)，7.48(d，1H)，4.70(m，1H)，2.96(m，2H)，2.85(m，2H)，2.84(s，3H)，1.78(m，4H)，1.50(d，6H)；m/z 272。
方法53
9-异丙基-1，2，3，4-四氢-5-甲基-6-氨基咔唑盐酸盐
标题化合物按照方法14所述的类似方法由9-异丙基-1，2，3，4-四氢-5-甲基-6-硝基咔唑(方法52)制备。NMR(300MHz)10.0(br，3H)，7.38(d，1H)，7.08(d，1H)，4.64(m，1H)，2.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.53(s，3H)，1.77(m，4H)，1.48(d，6H)；m/z 243.4。
实施例165
下面举例说明用于人类治疗或预防用途的代表性药物剂型，其中包含式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物(即下文中的化合物X)。
(a)：片剂I mg/片
化合物X 100
乳糖(欧洲药典) 182.75
交联羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)：片剂II mg/片
化合物X 50
乳糖(欧洲药典) 223.75
交联羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)：片剂III mg/片
化合物X 1.0
乳糖(欧洲药典) 93.25
交联羧甲基纤维素钠 4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75
硬脂酸镁 1.0
(d)：胶囊剂 mg/胶囊
化合物X 10
乳糖(欧洲药典) 488.5
硬脂酸镁 1.5
(e)：注射剂I (50mg/ml)
化合物X 5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
0.1M盐酸 (调节至pH7.6)
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 加至100％
(f)：注射剂II 10mg/ml
化合物X 1.0％w/v
磷酸钠BP 3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
注射用水 加至100％
(g)：注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X 0.1％w/v
磷酸钠BP 2.26％w/v
柠檬酸 0.38％w/v
聚乙二醇400 3.5％w/v
注射用水 加至100％
附注
上述制剂可采用制药领域公知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可用常规方法包衣，例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物：
Figure A018228250002C1
其中：
R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，其中R1可在碳上被一个或多个R7任选地取代；
R2和R3均为甲基，或者R2和R3一起形成-(CH2)4-或-(CH)4-；其中所述-(CH2)4-或-(CH)4-可任选被R8取代；
R4为C1-4烷基；
R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；
R6和R8独立选自卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基和C1-4烷氧基；
R7为卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，碳环基或杂环基；
R9和R10独立地为氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-4烷氧基，碳环基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上被一个或多个R13任选取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，C1-4烷酰基氨基，C2-6链烯氧基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1- 4烷氧基羰基氨基，C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环基羰基氨基，杂环氧基羰基，杂环硫基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基，碳环基羰基氨基，碳环氧基羰基和碳环硫基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R16取代；
R12，R14和R16独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，碳环基，碳环基C1-4烷基，碳环基羰基，碳环基磺酰基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基羰基，杂环基磺酰基；其中R12，R14和R16独立地可在碳上被一个或多个R17任选取代；
R15选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，C1-4烷酰基氨基，C2-6链烯氧基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环基甲氧基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基，碳环基甲氧基和碳环氧基羰基；其中R15可在碳上被一个或多个R18任选地取代；
R17和R18选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；
m为0-2；其中R6的含义可以相同或不同。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中R1选自在碳上被一个或多个R7任选取代的C1-4烷基，其中R7为C1-4烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-或-(CH)4-；其中R8选自卤素或C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中R4为甲基或异丙基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中：
R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中
R9和R10独立地为氢，C1-10烷基，C1-4烷氧基，碳环基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上被一个或多个R13任选取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氨基甲酰基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a，杂环基，杂环氧基或碳环基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，杂环基和碳环基C1-4烷基；
R15选自羟基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷氧基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，杂环基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中R6为2-甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中m为0，或者m为1，其中R6位于-NHR5取代基的邻位。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自在碳上被一个或多个R7任选取代的C1-4烷基，其中R7为C1-4烷氧基；
R2和R3一起形成任选被R8取代的-(CH2)4-或-(CH)4-；其中R8选自卤素或C1-4烷基；
R4为甲基或异丙基；
R5为-C(O)NR9R10，-C(O)R9或-C(O)C(O)R9；其中
R9和R10独立地为氢，C1-10烷基，C1-4烷氧基，碳环基或杂环基，其中R9和R10独立地可在碳上被一个或多个R11任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R12取代；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成在碳上被一个或多个R13任选取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R14取代；
R11和R13独立地选自卤素，羟基，氨基甲酰基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0或2的C1-4烷基S(O)a，杂环基，杂环氧基或碳环基；其中R11和R13独立地可在碳上被一个或多个R15任选取代；
R12和R14独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，杂环基和碳环基C1-4烷基；
R15选自羟基，氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷氧基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，杂环基；和
R6为2-甲基；
m为0或1。
9.权利要求1所述的式(I)化合物，选自：
3-(吗啉代羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基氨基)-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基甲基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(吗啉代羰基氨基)-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-(4-羟基哌啶-1-基羰基氨基)-4-甲基-6-氟-9-异丙基-9H-咔唑；
3-[3-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑；
3-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基羰基氨基]-2，4-二甲基-9-异丙基-9H-咔唑；和
3-[4-羟基哌啶-1-基羰基氨基]-2-甲基-9-异丙基-9H-咔唑；或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
10.制备权利要求1所述式(I)化合物或其可药用盐或前药或溶剂化物的方法，该方法(其中各变量基团除另有说明外均如权利要求1中所定义)包括：
方法a)：对于其中R5为-C(O)R9的式(I)化合物；使式(II)胺：
与式(III)酸：
或其活化衍生物反应；或者
方法b)：对于其中R5为-C(O)NR9R10的式(I)化合物；使式(IV)化合物：
其中L为可置换基团；与式(V)胺反应：
                                               HNR9R10
                                                (V)
方法c)：对于其中R5为-C(O)NR9R10的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(VI)化合物反应：
方法d)：对于其中R5为-C(O)NR9R10并且R9和R10之一为氢的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(VII)异氰酸酯反应：
Figure A018228250008C1
其中Ra为R9或R10，但不等于氢；
方法e)：使式(VIII)化合物：
Figure A018228250008C2
与式(IX)化合物反应：
R1-Z
(IX)
其中Z为可置换基团，或者当R1为C1-4烷酰基时，Z可以为羟基；
方法f)：对于其中R5为-C(O)NR9R10的式(I)化合物；使式(X)化合物：
Figure A018228250008C3
与式(V)的胺反应；
随后如果需要的话，
i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成其可药用的盐、前药或溶剂化物。
11.一种药物组合物，其包括权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
12.权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物作为药物的应用。
13.治疗温血动物进食障碍疾患的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
14.在制备用于治疗温血动物进食障碍疾患的药物方面使用的权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
15.权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物用于治疗温血动物进食障碍疾患的用途。
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