CN1653067A - 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体拮抗剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式(I)化合物在制备用于治疗温血动物神经肽Y5受体介导的疾病的药物中的应用，和其中R1，R2，R3和X1－X6如说明书中定义的式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物。本发明也描述了药物组合物、使用方法和制备式(I)化合物的方法。

Description

咔唑衍生物及其作为神经肽Y5受体拮抗剂的应用
本发明涉及能拮抗神经肽Y(NPY)与神经肽Y5(NPY-5)受体亚型之间相互作用的化合物。本发明还涉及生产NPY-5受体拮抗剂或激动剂、其可药用盐的方法，以及含NPY-5受体拮抗剂或激动剂的新的药物组合物。
NPY是一种含36个氨基酸的多肽，它是胰多肽调节肽家族成员，广泛分布于哺乳动物体系中。NPY是中枢和外周神经系统中最丰富的神经肽，并已经显示出对进食、焦虑、近昼夜节律、生殖、垂体-肾上腺皮质轴机能、记忆保持、癫痫发作、体温调节、以及心血管和胃肠道功能具有强大且复杂的作用。NYP与至少六种受体亚型，Y1-Y6，的异型群体相互作用，这些亚型通过G-蛋白激活腺苷酸环化酶。有关NPY的述评参见：CRC Critical Reviews in Neurobiology.(1988)4，97-135；Regulatory Pepteides(1996)62，1-11。
NPY的最显著作用之一是诱导各种不同种类脊椎动物中进食。直接注射NPY到饱食大鼠丘脑下部可以在4小时内提高摄食量达10倍，而且NPY是唯一能诱导动物进食直到肥胖的已知肽。NPY的最新研究集中在鉴定对进食调控起作用的NPY受体。NPY-5受体已被鉴定为与所提议的食欲受体最密切匹配的受体。这一受体的功能作用采用受体阻断试验确定。大鼠脑室内注射NPY-5受体反义寡脱氧核苷酸能防止限制摄食期间下丘脑NPY-5水平升高、抑制禁食诱导的摄食[Schaffhauser等(1997)Diabetes 46，1792-1798]。因此，NPY-5受体是调控进食障碍疾患如肥胖症的有效药理学靶标。关于NPY和进食之间关系的论述参见：Zimanyi等(1998)Current Pharm Des 4，349-66；Heinrichs等(1998)Vitamins and Hormones 54，51-66。
肥胖症是富足社会广泛存在并且一直在扩展的难题，已经达到流行病的比例。据美国医学会(US Institute of Medicine)估计，59％的美国人属于临床肥胖或者超过其理想体重的至少20％。肥胖症与多种其它病症的易感性有关，如非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、脂血失调(dyslipidaemia)和冠心病。这些疾病导致平均寿命缩短，生活质量降低。肥胖症的总财政负担难以估量，但据估计在美国可能要占到总保健支出的6-8％。
因此需要能有效治疗进食障碍疾患如肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛及相关疾病的药剂。“相关疾病”的实例有糖尿病、脂血失调、高血压和睡眠失调，特别是糖尿病。
通过拮抗NPY-5受体对NPY的活性进行调控能够提供一种药理学介入这些疾病的潜在靶标。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物：
Figure A0282146500101
其中：
X1，X2，X3，X4，X5和X6中之一为氮，其余的为CR4；
R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基或N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R5取代；
R2为C1-4烷基；
R3为-C(O)NR6R7，-C(O)R6或基团(IA)：
R4独立地为氢，卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基和C1-4烷氧基；
R5为卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，碳环基或杂环基；
R6和R7独立地为氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，碳环基或杂环基，其中R6和R7独立地可在碳上被一个或多个R9任选取代；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选在碳上被一个或多个R10取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R11取代；
R8为氢，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基，其中R8可在碳上被一个或多个R12任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R13取代；和
R9和R10独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，C1-4烷酰基氨基，C2-6链烯氧基羰基，C1-4烷氧基羰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基，碳环氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基；其中R9和R10可独立地在碳上被一个或多个R14任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R15取代；
R11，R13和R15独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯甲酰基，苯磺酰基和苯基；
R12和R14独立选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，甲氧基，甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基和碳环氧基羰基；
m为0-3；其中R8的含义可以相同或不同；
条件是所述化合物不能为4-甲基-6-乙酰氨基-9-乙酰基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚。
为避免产生疑问，对于本说明书中的吡啶并吲哚化合物，使用下列命名与编号方式：
Figure A0282146500121
   9H-吡啶并[2，3-b]吲哚                               9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
   5H-吡啶并[4，3-b]吲哚                               5H-吡啶并[3，2-b]吲哚
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，但提及单个烷基基团如“丙基”时则专指直链形式。例如，“C1-10烷基”和“C1-4烷基”包括丙基，异丙基和叔丁基。但是，当提及单个烷基基团如“丙基”时则专指直链形式，而提及单个支链烷基基团如“异丙基”时则专指支链形式。类似的约定也适用于其它基团，例如“苯基C1-4烷基”将包括苯基C1-4烷基，苄基，1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，则应理解该定义包括所有取代基选自指定基团中的一个，或者取代基选自指定基团中的两个或多个。
“杂环基”是指含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，并且除另有说明外，该基团可以通过碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选地氧化形成S-氧化物形式。优选的“杂环基”是指含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，并且除另有说明外，它们是通过碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选地氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例与适当含义包括噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，1，1-二氧化四氢噻吩基，2-吡咯烷酮基，2-唑烷酮基，4-噻唑烷酮基，吗啉代，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，硫吗啉代，1，1-二氧化硫吗啉代，高哌嗪基，噻吩基，异唑基，咪唑基，吡咯基，噻二唑基，异噻唑基，三唑基，吡喃基，吲哚基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，4-吡啶酮基，喹啉基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基和1-异喹啉酮。优选术语“杂环基”是指吡啶基。
当R6和R7一起形成“杂环”时，该“杂环”是指含有4-12个原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或二环，其中一个原子是与R6和R7连接的氮原子，其余原子或全部是碳原子，或者它们为碳原子和1-3个选自氮、硫或氧的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换，或者环硫原子可任选地氧化形成S-氧化物。应当理解，当R6和R7与它们所键连的氮原子一起形成“杂环”时，该氮原子不能被季铵化，亦即形成中性化合物。“杂环”的适当含义包括氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。优选的“杂环”为吗啉代。
“碳环基”是指含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环碳环。优选的“碳环基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的二环。“碳环基”的适当含义包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，萘基，四氢萘基或2，3-二氢化茚基。“碳环基”特别是指苯基。
“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-和叔-丁氧基羰基。“C1-4烷氧基羰基氨基”包括甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，正-和叔-丁氧基羰基氨基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷基磺酰基氨基”的实例包括甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例二-N-甲基氨基，二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-10链烯基”和“C2-4链烯基”的实例包括乙烯基，烯丙基和1-丙烯基。“C2-10炔基”和“C2-4炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“杂环氧基”的实例是吡啶氧基和噻唑氧基。“杂环基羰基”的实例是嘧啶基羰基和吗啉代羰基。“杂环氧基羰基”的实例是吡咯烷氧基羰基和吡喃氧基羰基。“碳环氧基”的实例是苯氧基和环丙氧基。“碳环基羰基”的实例是苯甲酰基和环己基羰基。“碳环氧基羰基”的实例是苯氧基羰基和2，3-二氢化茚氧基羰基。“(氮-连接杂环)羰基”的实例是吗啉代羰基、咪唑烷-1-基羰基和吡唑-1-基羰基。
式(I)化合物的适宜可药用盐例如是具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。此外，具有足够强酸性的本发明化合物的适当可药用盐是碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，铵盐，或者是与能提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)化合物可以以前药形式给药，这种前药在人或动物体内能裂解生成式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解酯。
各种不同形式的前药是本领域已知的。关于这些前药衍生物的实例可参见：
a)H.Bundgaard编辑的《前药设计》(Design of Prodrugs)，(Elsevier，1985)和K.Widder编辑的《酶学方法》(Methods inEnzymology)，Vol. 42，p.309-396，(Academic Press，1985)；
b)Krogsgarrd-Larsen和H.Bundgaard编辑的《药物设计与研制手册》(A Textbook of Drug Design and Development)，第5章“前药的设计与应用”(H.Bundgaard)，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews， 8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，Journal of Pharmaceutical Sciences， 27，285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem.Pharm Bull， 32，692(1984)。
包含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯例如是在人或动物体内能水解产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基而言，适宜的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂戊环烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲氧基羰氧基乙基，并且可以在本发明化合物的任何羧基基团上成酯。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酸酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚以及通过酯的体内水解而能裂解产生母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对羟基而言，可选择的能形成体内可水解酯的基团包括链烷酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧基羰基(生成碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基实例包括吗啉代和哌嗪子基，这些取代基由环氮原子通过亚甲基连接到苯甲酰基的3-或4-位。
某些上述式(I)化合物可能因存在一个或多个不对称碳原子而以旋光体或外消旋形式存在，因此应当理解，本发明在其定义范围内包括所有这些在神经肽Y5受体上具有激动剂或拮抗剂特性的旋光体或外消旋体。旋光体的合成可以用本领域公知的有机化学标准技术进行，例如采用旋光活性原料合成，或者拆分外消旋体。同样，与神经肽Y5受体的结合也可以使用下文所述的标准实验技术评价。
本发明还涉及具有神经肽Y5受体激动剂或拮抗剂活性的式(I)化合物的任一种或所有的互变异构形式。
还应当晓得，本发明的某些化合物可以以溶剂化物(例如水合物)和非溶剂化物的形式存在。因此应当理解，本发明包括所有这些具有与神经元Y5受体相互作用性质的溶剂化物形式。
R1，R2，R3，X1，X2，X3，X4，X5和X6的进一步含义如下。这些含义在适当情况下可以与上下文中所描述的定义、权利要求或实施方案中的任何一种一起应用。
在本发明的一个方案中，X1为氮。
在本发明的另一个方案中，X2为氮。
在本发明的再一个方案中，X3为氮。
在本发明的另一个方案中，X4为氮。
在本发明的一个进一步方案中，X5为氮。
在本发明的另一个进一步方案中，X6为氮。
R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R5取代；其中R5为杂环基。
R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基(被吡啶基取代)或C1-4烷基磺酰基。
R1选自3-吡啶-4-基丙酰基，乙基，甲磺酰基和异丙基。
在本发明的另一个方案中，R1为C1-4烷基。
R1选自异丙基。
R2为甲基或乙基。
R2为乙基。
R2为甲基。
在本发明的一个方案中，R3为-C(O)NR6R7。
在本发明的另一个方案中，R3为-C(O)R6。
在本发明的再一个方案中，R3为基团(IA)(如上所述)。
R3为-C(O)NR6R7，-C(O)R6或基团(IA)(如上所述)；其中：
R6为任选被一个或多个R9取代的C1-10烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮一起形成杂环；
R8为氨基甲酰基；
n为1；和
R9为杂环基。
R3为-C(O)NR6R7，-C(O)R6或基团(IA)(如上所述)；其中：
R6为任选被一个或多个R9取代的C1-4烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮一起形成吗啉代；
R8为氨基甲酰基；
n为1；和
R9为吡啶基或1，2，4-三唑基。
R3为3-吡啶-4-基丙酰基，吗啉代羰基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基，新戊酰基或6-氨基甲酰基哒嗪-3-基。
R4为氢。
R8为氨基甲酰基或N，N-二甲基氨基甲酰基。
因此，本发明的另一个方面提供了(如上所述的)式I化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中：
X1，X2，X3，X4，X5和X6中之一为氮，其余的为CH；
R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R5取代；其中R5为杂环基；
R2为C1-4烷基；
R3为-C(O)NR6R7，-C(O)R6或基团(IA)(如上所述)；其中：
R6为任选被一个或多个R9取代的C1-10烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮一起形成杂环；
R8为氨基甲酰基；
n为1；和
R9为杂环基。
所以，本发明的另一方面提供了(如上所述的)式(I)化合物或其可药用盐，其中：
X1，X2，X3，X4，X5和X6中之一为氮，其余的为CH；
R1选自3-吡啶-4-基丙酰基，乙基，甲磺酰基和异丙基；
R2为乙基；和；
R3为3-吡啶-4-基丙酰基，吗啉代羰基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酰基，新戊酰基或6-氨基甲酰基哒嗪-3-基。
在本发明的优选方案中，本发明的优选化合物为任一实施例的化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
本发明的其它方案为涉及式(I)化合物或其可药用盐的那些方案。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或其可药用的盐或体内可水解酯的方法，该方法(其中除另有说明外R1，R2，R3，X1，X2，X3，X4，X5和X6均如式(I)中所定义)包括：
方法a)：对于其中R3为-C(O)R6的式(I)化合物；使式(II)胺：
Figure A0282146500181
与式(III)酸：
Figure A0282146500182
或其活化衍生物反应；或者
方法b)：对于其中R3为-C(O)NR6R7的式(I)化合物；使式(IV)化合物：
其中L为可置换基团；与式(V)胺反应：
             HNR6R7
              (V)
方法c)：对于其中R4为-C(O)NR6R7的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A0282146500192
方法d)：对于其中R3为-C(O)NR6R7并且R6和R7之一为氢的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(VII)的异氰酸酯反应：
Figure A0282146500193
其中Ra为R6或R7，但不代表氢；
方法e)：对于其中R3为式(IA)基团的式(I)化合物；使式(II)胺与式(VIII)的哒嗪反应：
Figure A0282146500201
其中Y为可置换基团；
方法f)：使式(IX)化合物：
Figure A0282146500202
与式(X)化合物反应：
               R1-Z
                (X)
其中Z为可置换基团，或者当R1为C1-4烷酰基时，Z可以为羟基；
方法g)：对于其中R3为-C(O)NR6R7的式(I)化合物；使式(XI)化合物：
Figure A0282146500203
与式(V)胺反应；
随后根据需要，
i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用的盐或体内可水解的酯。
L是可置换基团。L的适当含义是酚类，例如对-硝基苯酚或五氟苯酚。
Y是可置换基团。Y的适当含义是卤素，例如氯或溴。
上述各反应的具体反应条件如下：
方法a)：式(II)胺和式(III)酸可以在适当偶联剂存在下一起偶联。可以使用本领域已知的标准肽偶联剂作为合适的偶联剂，或者例如任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶存在下，且任选在碱例如三乙胺、吡啶、或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下使用羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应适宜在-40至40℃的温度下进行。
适当的活化酸衍生物包括酰卤(例如酰氯)和活性酯(例如五氟苯基酯)。这些不同种类化合物与胺的反应是本领域中公知的，例如它们可以在如上文所述的碱存在下在适当溶剂(如上文所述的那些溶剂)中进行。反应宜在-40至40℃的温度下进行。
式(II)胺和式(III)酸是市售品，或者它们是已知化合物，或者它们可以按照本领域已知的方法制备，例如参见制备式(II)化合物的实施例中描述的那些方法。
方法b)  式(IV)化合物与式(V)胺可以在适当溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中，在合适的碱例如三乙胺、吡啶、或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶，或过量的(V)存在下一起反应。反应宜在-40至50℃的温度下进行。
式(IV)化合物可以以式(II)胺为原料用本领域已知的标准方法制备。式(V)化合物为市售品，或者它们是已知化合物，或者它们也可以用本领域已知的方法制备。
方法c)式(II)化合物与式(VI)化合物的反应可以在碱(如上述所述的那些碱)存在下在适当溶剂如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中进行。该反应宜在-40至100℃的温度下进行。
式(VI)化合物为市售品，或者它们是已知化合物，或者它们也可以用本领域已知的方法制备。
方法d)式(II)化合物与式(VII)化合物的反应可以在适当溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃存在下进行。
式(VII)化合物可以是市售品，或是已知化合物，或者可以用本领域已知的方法制备。
方法e)式(II)化合物与式(VIII)化合物可以在适当溶剂存在下进行，例如在甲苯、二氯甲烷、乙醇或四氢呋喃中进行。反应宜在25-100℃的温度下(优选在或接近回流温度下)进行，其中任选存在有钯催化剂。
式(VIII)化合物为市售品，或是已知化合物，或者它们可以用本领域已知的方法制备。
方法f)式(IX)化合物与式(X)化合物可以在适当碱例如氢化钠、六甲基二硅烷基氨化钾、三乙胺、吡啶、或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下，在合适溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中一起反应。反应宜在25℃至回流温度下进行。当R1为C1-4烷酰基和Z为羟基时，式(IX)化合物和式(X)化合物可以在如上面方法a)所述的条件下一起反应。
式(IX)化合物可以用上文制备式(I)化合物所描述的方法制备，但其中R1为氢。本领域技术人员也可以认识到用于该氮的保护基是否是必需的。所以式(IX)化合物也可以通过脱保护其中R1为氮保护基的式(I)化合物来制备。
式(X)化合物为市售品，或者是已知化合物，或者也可以用本领域已知的方法制备。
方法g)式(XI)化合物和式(V)胺可以在方法d)所述的类似条件下一起反应。
式(XI)化合物可以按照方案1制备：
Figure A0282146500231
                         方案1
式(XIa)化合物为市售品，或者它们是已知化合物或者它们可用本领域已知的方法制备，参见实施例中描述的方法。
应当理解，本发明化合物中存在的各种不同环取代基中的某一些可以利用标准芳族取代反应引入，或者利用常规官能团修饰方法生成，这些反应可以在上述方法之前或之后随即进行，而且这些方法本身也包括在本发明方法的方案中。这些反应和修饰包括，例如，利用芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化等手段引入取代基。用于此类方法的试剂与反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在弗瑞德-克来福特条件下，利用，例如，酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德-克来福特条件下利用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤素基团。修饰反应的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在和加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。有关反应条件与试剂的一般指南，读者请参阅《高等有机化学》(Advanced OrganicChemistry)，第4版，Jerry March，John Wiley & Sons出版，1992。
还应当理解，在上述某些反应中，可能需要/必须保护化合物中的敏感基团。需要或必须加以保护的情形以及保护用的合适方法是本领域技术人员已知的。根据实际情况可以使用常规保护基(例如参见T.W.Green.Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基之类基团，则在上述某些反应中需要对这些基团加以保护。
用于氨基或烷基氨基的合适保护基例如有酰基(例如链烷酰基如乙酰基)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基)，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)，或芳酰基如苯甲酰基。用于上述保护基的脱保护条件必然随所选保护基而变化。因此，对于例如酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基，可以通过用适当碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者，对于诸如叔丁氧羰基类的酰基也可以通过用适当酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去，诸如苄氧基羰基之类的芳基甲氧基羰基例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去，或者用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理除去。用于伯氨基的其它适当保护基例如有邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理除去。
用于羟基的适当保护基例如是酰基，例如链烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。用于上述保护基的脱保护条件必然随所选的保护基而变化。例如，酰基如链烷酰基或芳酰基例如可以通过用适当碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，芳基甲基如苄基例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去。
用于羧基的适当保护基例如是酯化基团，例如甲基或乙基(它们可以通过例如用碱像氢氧化钠水解除去)，或者例如是叔丁基(它可以通过例如用酸如有机酸像三氟乙酸处理而除去)，或者例如是苄基(它可以例如利用催化剂如钯-碳氢化除去)。
保护基可以在合成的任何适宜阶段使用化学领域中公知的常规方法除去。
生物试验
本发明化合物的活性用下文所述的神经肽Y5受体结合试验测定。在结合试验中也测试了本发明化合物对神经肽Y1和神经肽Y2受体的活性，对这两种受体的活性是神经肽Y5拮抗剂所禁忌的。
a)人神经肽Y5受体在High 5 TM 昆虫细胞中的表达
High 5TM昆虫细胞购自Invitrogen(产品目录N°B855-02)，液氮中贮存。复苏贮存在液氮下的细胞，在Innova 4330定轨振荡器上(New Brunswick Scientific)，在250ml圆锥烧瓶(Corning)中，以140rpm搅拌在100ml ExCell 405(JRH Biosciences)无血清介质，28℃培养。培养物每3-4天发生常规传代培养。
High 5TM昆虫细胞按下文所述用人NYP5受体转染：针对Genbank登记号为U56097[Gerald等，(1996)Nature 382，168-171]的huNPY5受体序列[但从56位碱基开始至1393位碱基]设计PCR引物，以表达在氨基末端少10个氨基酸残基的蛋白质[参见Borowsky等，(1998)Regulatrory Peptides 75-76，45-53]。这些引物通过PCR用于从人胚胎基因组DNA扩增huNPY5受体。这种受体然后亚克隆到pZERO2(购自Invitrogen)上用于测序，并且再克隆到pFASTBAC1(购自GIBCOBRL Life Technologies)上用于表达。人NPYr分离自BamHI片断上的pZERO2，并且亚克隆到BamHI限制位点上的pFasbac1内。测定连接序列以便在表达前确保准确。
然后利用Bac-to-BacTM大肠杆菌表达系统[Anderson等(1996)FASEB Journal 10(6)，727-726](购自GIBCO BRL LifeTechnologies)，按照GIBCO BRL Life Technologies提供的关于这种表达系统的方法形成含pFASTBAC1的大肠杆菌。
按下所述用大肠杆菌感染High 5TM昆虫细胞以便用人神经肽Y5受体转染细胞：通过在7L Bioreactor(FT-Applikon)中用1.75×109对数中期High 5TM细胞接种5L Excell 405TM培养基，培养用于膜制备的每批料液。在28℃培养2-3天后，对数中期培养物用表达人NPY5受体的大肠杆菌以1.0的感染复数(MOI)感染。感染后48小时通过离心(Heraeus Omnifuge 2.0RS 30分钟，296g，4℃)收获细胞(典型的为1×1010)，在液氮中冷冻，-80℃下贮存。
b)膜制备步骤
每天都制备下述缓冲液，4℃贮存.50mM Tris HCl pH7.4，5mMEDTA和10％w.v.蔗糖。按照生产厂家说明向两种缓冲液中加入蛋白酶抑制剂混合物(Boehringer Mannheim)。在三倍于它们包装细胞体积的低渗缓冲液(3∶1的水与缓冲液混合物)中迅速融化细胞，使用五级振动细胞超声发生器(five Vibra Cell Sonicator)(Sonic andMaterials Inc.)在冰上常规裂解，对于High 5TM昆虫细胞需10秒钟的裂解时间。将细胞裂解物(典型为10-15ml)小心加载到10ml 41％蔗糖垫层上，以裂解缓冲液覆盖，用Beckman Optima LE-80KUltracentrifuge于4℃以150,000g旋转1小时。从内相(inter-phase)中小心移出膜组分，用裂解缓冲液至少稀释四倍。于4℃用Beckman Optima LE-80K Ultracentrifuge以150,000g离心20分钟回收膜沉淀，以每ml 5×107细胞当量再悬浮。将再悬浮膜分装成等分工作液，通常为1ml，在液氮中骤冷，并于-80℃冻存备用。
在使用1ml High 5TM膜制品之前先融化，然后再悬浮于8ml结合缓冲液(见下)。膜以大约7μg/ml孵育物蛋白质的量使用。
c)神经肽Y5受体结合试验
使用下列试剂：
结合缓冲液：50mM HEPES，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，0.5％BSA，pH＝7.4
结合洗涤缓冲液：50mM HEPES，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，0.5M NaCl，0.5％ BSA，pH＝7.4
Unifilter GFC滤板：向每孔中加入50μl 0.5％聚乙烯亚胺，使用前平衡4小时
培养板：96孔聚丙烯板，邻用前硅烷化
试验化合物：化合物溶于DMSO，浓度1mM。试验过程中DMSO的终浓度不高于1％。
神经肽PYY(胰多肽Y)-10μM贮存液/结合缓冲液。
125I PYY-10μCi/ml贮存液，以1∶10的稀释度稀释到结合缓冲液中。
试验在96孔微量滴定板中进行。在板的每孔中加入10μl稀释过的试验化合物，接着加入80μl膜制品和10μl放射性标记的125I PYY(0.01μCi/孔)。每块板都包括总结合和非特异性结合对照孔。非特异性结合孔加入10μl 10μM贮存液的神经肽PYY，而总结合孔则加入10μl结合缓冲液。对于每次试验，均包括一式两份的肽PYY剂量反应，最高浓度1μM。
搅拌下，室温温育平板2小时，然后过滤到预处理过的滤板上。温育板每孔用150μl冷结合洗涤缓冲液洗涤两遍，之后将滤板进一步用大约2.5ml/孔洗涤。在室温下干燥滤板过夜，密封底部，向每孔中加入20μl Scintillant(Microscint 40，Canberra Packard)。密封板顶部，在96孔平板液体闪烁计数仪(Top Count，CanberraPackard)上按照用于125I的规定方式对板计数1分钟。
如果化合物在10μM浓度下能抑制超过50％的结合，则认为它们具有活性。对所有化合物进行剂量反应测试，发现它们都具活性(8点曲线，一式二份)。
正如所预期的那样，虽然式(I)化合物的药理学性质随结构改变而变化，但总的来讲，式(I)化合物在上述试验中具有例如0.0002-200μM范围内的IC50值。
为了使用式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物对包括人在内的哺乳动物进行治疗处理(包括预防性处理)，通常依照标准制药实践将它们配制成药物组合物。
本发明的组合物可以是适合口服给药的形式(例如片剂，锭剂，硬或软胶囊，水性或油性悬浮液，乳液，可分散粉剂或颗粒剂，糖浆剂或酏剂)，局部施用形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细碎粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细碎粉剂)或非肠道给药形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的水性或油性无菌溶液，或直肠给药的栓剂形式)。
本发明的组合物可以按常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂制得。因此，用于口服使用的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
对于片剂而言，适宜的可药用赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒与崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯，以及抗氧剂，如抗坏血酸。片剂可以是未包衣的，或者给以包衣以改善它们的崩解性，进而改善活性成分在胃肠道中的吸收，或者用以改善它们的稳定性和/或外观，这两种情况下都采用常规包衣剂和本领域公知的方法完成。
口服用组合物可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者也可以是软明胶胶囊形式，其中的活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含有细碎粉末形式活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧化乙烯酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的缩合产物(例如聚乙烯山梨糖醇单油酸酯)。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸的乙基或丙基酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中，可以加工制得油悬浮剂。油悬浮剂也可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了获得可口的口服制剂，可以加入甜味剂(如上文所述的那些)和调味剂。这些组合物的防腐可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸实现。
适合于加水制备水悬浮剂用的可分散粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。适宜的分散或湿润剂以及悬浮剂的实例见上文早已描述过的那些。其中也可以存在有其它赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或为矿物油，例如液体石蜡或这些油的任何混合物。适宜的乳化剂例如可以是天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄耆胶，天然存在的磷脂如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳液中也可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖加以配制，并且也可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水性或油性无菌注射悬浮液，其制备可以按照已知方法使用一种或多种上文所述的适当分散剂或湿润剂和悬浮剂来进行。无菌注射剂也可以是处于胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁烷二醇的溶液。
栓剂可以通过将活性成分与适当的非刺激性赋形剂混合制得，这种赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下会变为液体，因此能够在直肠中熔化释出药物。适宜的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制剂，如霜剂、软膏剂、凝胶剂以及水性或油性溶液或悬浮液，通常可以使用本领域公知的常规方法配制活性成分与局部给药可接受的常规赋形剂或稀释剂进行制备。
用于吹入法给药的组合物可以是含有平均直径为例如30μm或更小之颗粒的细碎粉末形式，粉末本身可以仅包括活性成分本身或者也可以被一种或多种生理上可接受的载体如乳糖所稀释。用于吹入给药的粉末随后可以很方便地装入含有例如1-50mg活性成分的胶囊中，与涡轮吸入器装置一起配合使用，例如像吹入已知药物色甘氨酸钠用的那种装置。
用于吸入法给药的组合物可以是常规的加压气雾剂形式，这种形式能够使活性成分以含细碎固体的烟雾剂形式或液体微滴形式给药。可以使用常规的气雾剂推进剂如挥发性氟化烃或烃类，而且气雾剂装置能很方便地给药计量活性成分。
有关制剂的进一步资料，读者可参见《综合药物化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷第25.2章节(CorwinHansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990.
与一种或多种赋形剂组合制备单一剂型用的活性成分的量必然随受治疗宿主以及具体给药途径而变。例如，欲用于人口服给药的制剂通常含有例如0.5mg-2g活性物质以及与之混合的适当量赋形剂，后者的量可以为组合物总重量的大约5-大约98％。剂量单位形式通常含有约1mg-约500mg的活性成分。关于给药途径与剂量方案(DosageRegimes)的进一步资料，读者可参阅《综合药物化学》(ComprehensiveMedicinal Chemistry)第5卷第25.3章节(Corwin Hansch；Chairmanof Editorial Board)，Pergamon Press 1990.
对于治疗或预防目的，式I化合物的剂量大小必然随疾病的性质与严重程度、动物或患者的年龄与性别以及给药途径按照公知的用药原则而变。
在使用式(I)化合物用于治疗或预防目的时，所给予的日剂量通常为例如每千克体重0.5mg-75mg，需要时可以以分剂量形式给予。一般来讲，通过非肠道途径给药时给药剂量较低。因此，对于静脉给药，通常使用的剂量范围例如为每千克体重0.5mg-30mg。类似地，对于吸入给药，所用剂量范围则为例如每千克体重0.5mg-25mg。但优选口服给药，特别是以片剂形式。单位剂量典型地含有约1mg-500mg本发明化合物。
本发明化合物可以与裨益于神经肽Y5受体拮抗作用的疾病治疗使用的其它药物和治疗物联用。例如，式(I)化合物可以和治疗进食障碍疾患用的药物和治疗剂联用。
如果配制成固定剂型，这种复剂产物使用落在本文上述剂量范围内的本发明化合物以及在其批准剂量范围内的其它药物活性剂。当复剂不适宜时，考虑相继使用。
虽然式(I)化合物的主要价值是作为用于温血动物如人的治疗剂，但当需要拮抗神经肽Y5受体上的结合时它们也是有用的。因此，它们可用作药理学标准用于开发新的生物学试验和用于寻找新的药物。
本发明的再一方面提供了药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的另一个特征是提供式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物作为药物的应用。
本发明的另一方面提供了作为治疗物用于温血动物治疗方法中的式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
本发明的另一方面提供了用于治疗需要这种治疗的温血动物体中神经肽Y5受体介导之疾病的药物组合物，其包含式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
“神经肽5受体介导的疾病”的实例是进食障碍疾患。进食障碍疾患的实例包括肥胖症、食欲过盛或厌食症。进食障碍疾患的进一步实例包括：肥胖症及相关疾病，食欲过盛或厌食症。“相关疾病”的实例是糖尿病，脂血失调(dyslipidaemia)，高血压和睡眠失调，“相关疾病”优选指糖尿病。
本发明的再一方面提供了用于治疗温血动物进食障碍疾患的药物组合物，其包括式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了用于促进重量减轻的药物组合物，其包括式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
促进重量减轻优选是指促进温血动物的重量减轻。优选温血动物是人。
本发明的再一方面提供了式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗温血动物进食障碍疾患的药物中的应用。
本发明的另一特征提供了式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物在制备用于促进重量减轻的药物中的应用。
本发明的再一方面提供了治疗温血动物进食障碍疾患的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物。
本发明的又一方面提供了促进重量减轻的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物。
对于本发明的药物组合物，治疗方法和用途这些方案，应当理解式(I)化合物包括4-甲基-6-乙酰氨基-9-乙酰基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚及其可药用的盐、前药和溶剂化物。
实施例
本发明现用下列非限制性实施例加以说明，其中除另有说明外：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温即18-25℃的温度下进行；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)和最高达60℃的浴温下利用旋转蒸发器进行；
(iii)色谱是指硅胶(Merck Keiselgel ART 9385)快速色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；当提及“Bond Elut”柱时，是指以“ISOLUTE”商品名购自International Sorbent Technology、含有20g硅胶的柱子，硅胶装在70ml一次性注射器中，堆积在54_孔径的多孔板上；“ISOLUTE”系注册商标；
(iv)通常，反应进程用TLC跟踪，而且所给出的反应时间仅为说明性的；
(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；
(vi)所给出的收率仅为说明性，不是对方法精心改造所获得的收率；如果需要更多物质，重复进行制备；
(vii)当给出NMR数据时，对于主要的诊断质子，这些数据是以δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)给出，测定是在300MHz下使用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行，另有说明除外；s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；tt，三重三重峰q，四重峰；tq，三重四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(viii)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比是以体积：体积(v/v)比例给出的；和
(x)质谱利用70电子伏特的电子能量以化学电离(CI)方式进行，使用直接曝光探针；当有指示时，离子化作用通过电子轰击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ES)方式进行；给出m/z值；通常只报道指示母体质量的离子；除另有说明外，所给出的均是(M+H)+值；
(xi)除非另有说明，含不对称取代碳和/或硫原子的化合物未拆分；
(xii)当合成被描述成类似前一实施例所述的情况下，所用各物质量的毫摩尔比与前一实施例中使用的相同。
(xvi)使用下列缩写词：
EDAC        1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DMAP        4-二甲氨基吡啶；
DMF         N，N-二甲基甲酰胺；
DCM         二氯甲烷.
MeOH       甲醇；
MeCN       乙腈；
TFA         三氟乙酸；
EtOAc      乙酸乙酯；
EtOH       乙醇；和
Ether       乙醚
实施例1
3-(3-吡啶-4-基丙酰氧基)-4-乙基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲 哚
向3-氨基-4-乙基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(方法5；0.03g，0.12mmol)、DMAP(0.007g，0.06mmol)和3-(吡啶-4-基)丙酸(方法6；0.027g，0.18mmol)在DMF(10ml)中的溶液内加入EDAC(0.035g，0.18mmol)。室温搅拌混合物18小时。真空除去溶剂，将残留物分配到二氯甲烷与碳酸氢钠饱和溶液之间。分出有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后真空蒸发至干。粗产物经快速色谱纯化，以0-10％MeOH/DCM梯度洗脱。NMR(CDCl3)8.72(2，1H)，8.51(m，2H)，8.19(d，1H)，7.59(d，2H)，7.47(s，1H)，7.29(m，1H)，7.20(m，2H)，5.05(m，1H)，3.12(m，4H)，2.78(m，2H)，1.73(d，6H)，1.31(t，3H)；m/z 388.
起始原料的制备
上述实施例用的起始原料或为市售品，或者易按照标准方法由已知物质制备。例如，下列反应举例而非限制性地说明上述反应中使用的某些起始原料的制备。
方法1
3-乙氧基羰基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
0℃、氩气氛下，5分钟内向搅拌着的3-乙氧基羰基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(6g，25mmol)的THF(60ml)溶液内加入双-(三甲基甲硅烷基)氨化钾(5.48g，27.5mmol)。1小时后，在室温下于10分钟内逐滴加入2-溴丙烷(19ml，0.2mol)，然后加热反应混合物到60℃反应18小时。真空浓缩混合物，将残留物溶于EtOAc。所得溶液用水、盐水依次洗涤。粗产物经快速色谱纯化，以0-70％EtOAc/异己烷梯度洗脱。蒸发适当馏分后，得到黄色固体(2.91g)产物。NMR(300MHz)9.21(s，1H)，8.92(s，1H)，8.41(d，1H)，7.86(d，1H)，7.62(t，1H)，7.33(t，1H)，5.28(m，1H)，4.37(q，2H)，1.69(d，6H)，1.37(t，3H)；m/z 283.5。
方法2
3-羧基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
10分钟内，向3-乙氧基羰基-9-异丙基-9H-吡啶并[j3，4-b]吲哚(方法1；2.9g，10.3mmol)在MeOH/水混合液(100ml，2∶1 v/v)中的搅拌溶液内加入氢氧化钠(21ml，21mmol)溶液(1mol dm-3)，室温搅拌混合物20小时。真空除去甲醇，加HCl(1mol dm-3)酸化混合物。滤出沉淀，水洗，65℃真空干燥2小时，得到亮黄色固体(2.15g)。NMR(300MHz)9.19(s，1H)，8.91(s，1H)，8.41(d，1H)，7.85(d，1H)，7.62(t，1H)，7.31(t，1H)，5.26(m，1H)，1.66(d，6H)；m/z 255。
方法3
3-羧基-4-乙基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
-50℃下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(1.01ml，6mmol)的THF(15ml)溶液中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.2ml，8mmol)和3-羧基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(方法2；504mg，2mmol)。搅拌混合物30分钟使之升温到0℃。然后单批量加入碘甲烷(0.15ml，2.4mmol)，混合物于0℃放置30分钟，进而在室温下再放置16小时。真空浓缩混合物，并将残留物溶于DCM。溶液用1M HCl和水依次洗涤。分出有机相，干燥，真空浓缩。粗产物经制备HPLC纯化，以20-90％MeCN/水(0.1％TFA)梯度洗脱。蒸发适当馏分后得到黄色固体产物(190mg)。NMR(300MHz)9.16(s，1H)，8.39(d，1H)，8.01(d，1H)，7.72(t，1H)，7.43(t，1H)，5.39(m，1H)，3.60(q，2H)，1.67(d，6H)，1.38(t，3H)。
方法4
3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氨基]-4-乙基-9-异丙基-9H-吡 啶并[3，4-b]吲哚
向3-羧基-4-乙基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(方法3；186mg，0.66mmol)和三乙胺(0.1ml，0.69mmol)在甲苯(5ml)中的搅拌溶液内加入二苯基磷酰叠氮(0.15ml，0.69mmol)。加热混合物到80℃反应2小时。然后加入2-三甲基甲硅烷基乙醇(0.19ml，1.32mmol)，混合物于80℃进一步搅拌6小时。真空浓缩混合物，将残留物溶于EtOAc，用1M NaOH和水依次洗涤。分出有机相，干燥，真空蒸发。粗产物经快速色谱纯化，以0-50％MeOH/DCM梯度洗脱。蒸发适当馏分后得到亮棕色油体产物(84mg)。NMR(300MHz，CDCl3)8.70(s，1H)，8.16(d，1H)，7.54(m，2H)，7.21(m，1H)，6.66(s，1H)，4.98(m，1H)，4.22(m，2H)，3.25(q，2H)，1.69(d，6H)，1.38(t，3H)，1.01(m，2H).
方法5
3-氨基-4-乙基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
向3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氨基]-4-乙基-9-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(方法4；80mg，0.2mmol)中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液，5ml，5mmol)，加热混合物到50℃反应1小时。真空浓缩混合物，将残留物溶于DCM，用水洗涤。分出有机相，干燥，真空蒸发。粗产物经快速色谱纯化，以0-2.5％MeOH/DCM梯度洗脱。蒸发适当馏分后得到亮棕色固体产物(34mg)。NMR(300MHz，CDCl3)8.40(s，1H)，8.16(d，1H)，7.48(m，2H)，7.18(t，1H)，4.91(m，1H)，3.13(q，2H)，1.69(d，6H)，1.40(t，3H)；m/z 255。
方法6
3-(吡啶-4-基)丙酸
室温下，向3-吡啶-4-基丙酸乙酯(方法7；103.1g，576mmol)在水(40ml)与EtOH(20ml)中的溶液内加入氢氧化钾(60g，1600mmol)。18小时后加入盐酸(100ml)，产生白色固体62.8g(73％)。NMR(300MHz)8.38(d，2H)，7.21(d，2H)，2.70(t，2H)；m/z 152.2。
方法7
3-吡啶-4-基丙酸乙酯
使用钯-碳5％(9.0g)，在一个大气压的氢气压力下氢化在MeOH(300ml)中的(E)-3-吡啶-4-基丙-2-烯酸乙酯(方法8；102.3g，576mmol)共计72小时。催化剂通过硅藻土滤除，浓缩滤液得到黄色油体。收率103.1g(99％)。NMR(300MHz，CDCl3)8.50(d，2H)，7.15(d，2H)，4.12(q，2H)，2.95(t，2H)，2.64(t，2H)，1.21(t，3H)；m/z 180.4。
方法8
(E)-3-吡啶-4-基丙-2-烯酸乙酯
室温下，向4-吡啶甲醛(67ml，700mmol)和膦酰乙酸三乙酯(152ml，770mmol)在THF(200ml)中的溶液内加入氢氧化锂(32.4g，770mmol)。18小时后，加入乙醚(500ml)，用碳酸氢钠、盐水洗涤所得溶液，浓缩得到白色固体。收率：102.1g(83％)。NMR(300MHz)8.62(d，2H)，7.60(d，1H)，7.35(d，2H)，6.59(d，1H)，4.30(q，2H)，1.35(t，3H)；m/z 178.3。
实施例2
下面举例说明用于人类治疗或预防用途的代表性药物剂型，其中包含式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物(即下文中的化合物X)。
(a)：片剂I  mg/片
化合物X  100
乳糖(欧洲药典)  182.75
交联羧甲基纤维素钠  12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(b)：片剂II  mg/片
化合物X  50
乳糖(欧洲药典)  223.75
交联羧甲基纤维素钠  6.0
玉米淀粉  15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(c)：片剂III  mg/片
化合物X  1.0
乳糖(欧洲药典)  93.25
交联羧甲基纤维素钠  4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  0.75
硬脂酸镁  1.0
(d)：胶囊剂 mg/胶囊
化合物X  10
乳糖(欧洲药典)  488.5
硬脂酸镁  1.5
(e)：注射剂I (50mg/ml)
化合物X 5.0％ w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％ v/v
0.1M盐酸 (调节至pH7.6)
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 加至100％
(f)：注射剂II  10mg/ml
化合物X  1.0％w/v
磷酸钠BP  3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液  15.0％v/v
注射用水  加至100％
(g)：注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X  0.1％w/v
磷酸钠BP  2.26％w/v
柠檬酸  0.38％w/v
聚乙二醇400  3.5％w/v
注射用水  加至100％
附注
上述制剂可采用制药领域公知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可用常规方法包衣，例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。

Claims (16)

1.式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物：
其中：
X1，X2，X3，X4，X5和X6中之一为氮，其余的为CR4；
R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基或N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R5取代；
R2为C1-4烷基；
R3为-C(O)NR6R7，-C(0)R6或基团(IA)：
R4独立地为氢，卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基和C1-4烷氧基；
R5为卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，碳环基或杂环基；
R6和R7独立地为氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，碳环基或杂环基，其中R6和R7独立地可在碳上被一个或多个R9任选取代；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选在碳上被一个或多个R10取代的杂环；并且其中如果所述杂环包含-NH-部分，则该氮可任选被R11取代；
R8为氢，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基，其中R8可在碳上被一个或多个R12任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R13取代；和
R9和R10独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰基氧基，C1-4烷酰基氨基，C2-6链烯氧基羰基，C1-4烷氧基羰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基，碳环氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷氧基羰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基磺酰基；其中R9和R10可独立地在碳上被一个或多个R14任选取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则该氮可任选被R15取代；
R11，R13和R15独立地选自C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯甲酰基，苯磺酰基和苯基；
R12和R14独立选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，甲氧基，甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，杂环基，杂环氧基，杂环基羰基，杂环氧基羰基，碳环基，碳环氧基，碳环基羰基和碳环氧基羰基；
m为0-3；其中R8的含义可以相同或不同；
条件是所述化合物不能为4-甲基-6-乙酰氨基-9-乙酰基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中X1为氮。
3.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中X2为氮。
4.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中X3为氮。
5.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中X4为氮。
6.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中X5为氮。
7.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中X6为氮。
8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R5取代；其中R5为杂环基。
9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物，其中R2为甲基或乙基。
10.根据权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，其中：
R3为-C(O)NR6R7，-C(O)R6或基团(IA)(如权利要求1中所定义)；
其中：
R6为任选被一个或多个R9取代的C1-10烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮一起形成杂环；
R8为氨基甲酰基；
n为1；和
R9为杂环基。
11.如权利要求1中所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，其中：
X1，X2，X3，X4，X5和X6中之一为氮，其余的为CH；
R1选自C1-4烷基，C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基，其中R1可任选地在碳上被一个或多个R5取代；其中R5为杂环基；
R2为C1-4烷基；
R3为-C(O)NR6R7，-C(O)R6或基团(IA)(如上所述)；其中：
R6为任选被一个或多个R9取代的C1-10烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮一起形成杂环；
R8为氨基甲酰基；
n为1；和
R9为杂环基。
12.制备权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法，该方法(其中除另有说明外，R1，R2，R3，X1，X2，X3，X4，X5和X6均如权利要求1中所定义)包括：
方法a)：对于其中R3为-C(O)R6的式(I)化合物；使式(II)胺：
Figure A028214650005C1
与式(III)酸：
或其活化衍生物反应；或者
方法b)：对于其中R3为-C(O)NR6R7的式(I)化合物；使式(IV)化合物：
其中L为可置换基团；与式(V)胺反应：
                     HNR6R7
                         (V)
方法c)：对于其中R4为-C(O)NR6R7的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A028214650006C2
方法d)：对于其中R3为-C(O)NR6R7并且R6和R7之一为氢的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(VII)的异氰酸酯反应：
其中Ra为R6或R7，但不代表氢；
方法e)：对于其中R3为式(IA)基团的式(I)化合物；使式(II)胺与式(VIII)的哒嗪反应：
Figure A028214650007C1
其中Y为可置换基团；
方法f)：使式(IX)化合物：
与式(X)化合物反应：
                     R1-Z
                       (X)
其中Z为可置换基团，或者当R1为C1-4烷酰基时，Z可以为羟基；
方法g)：对于其中R3为-C(O)NR6R7的式(I)化合物；使式(XI)化合物：
与式(V)胺反应；
随后根据需要，
i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用的盐或体内可水解的酯。
13.用作药物的权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
14.权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗温血动物进食障碍疾患的药物中的应用。
15.一种治疗温血动物进食障碍疾患的方法，该方法包括给用治疗有效量的权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物，或其可药用的盐、前药或溶剂化物。
16.一种用于促进体重减轻的药物组合物，其包括权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体。
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